CN101264076A - 抗疲劳剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供因对人、动物等给药安全因此可持续摄取且有效促进耐力提高、体力增强、疲劳减轻、疲劳恢复的抗疲劳剂及含有该抗疲劳剂的医药组合物、功能性食品。其是含有芝麻中所含有的成分芝麻素等的二氧杂二环〔3.3.0〕辛烷衍生物的抗疲劳剂及含有该抗疲劳剂的医药组合物、功能食品。

Description

抗疲劳剂
技术领域
本发明涉及以以下通式(I)
Figure A20081008474000041
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、及R6分别独立表示氢原子、碳数1～3的烷基或R1和R2及/或R4和R5同时表示亚甲基或亚乙基，且n，m，l表示0或1)表示的芝麻素等的二氧杂二环(dioxabicyclo)〔3.3.0〕辛烷衍生物为有效成分的抗疲劳剂及具有抗疲劳作用的医药组合物(包括功能性食品)。
背景技术
疲劳一般以疲劳感、倦怠感为主要症状，是伴随其他睡眠障碍、干劲低下等多种症状的疾病。疲劳感、倦怠感是提示身体异常的重要报警信号之一，即使在健康时也可在进行剧烈运动、长时间劳动时、在过度的精神压力下等自我感觉到。这种生理学上的疲劳通常通过使身体休息可恢复到原本的正常状态，不会长久持续。在1985年日本总理府的[(有关健康的民意调查)「日语原名：健康に関する国民意識调查」]中，约6成多的人反映感觉疲劳，反映感觉疲劳的人的7成回答“通过一夜的睡眠可使疲劳恢复”。但是，由于现代人大多是处于长时间的劳动、过度的精神压力状况下且难以得到充分的休息，所以常常发生疲劳感、倦怠感难于恢复的现象。根据1999年厚生省疲劳调查研究班进行的流行病学调查的报道，自我感觉疲劳的人的比例约为6成没有改变，但其中6成的人连续6个月以上感觉疲劳。即此14年间苦于慢性疲劳的人数增加，疲劳已发生了质的变化(非专利文献1)。
最近，慢性疲劳综合症(Chronic Fatigue Syndrome；CFS)的疾病作为疑难病之一已成为讨论的话题。欧美在大约20年前发现了此病，日本终于在1991年左右厚生省的专门研究班才开始进入实态调查的阶段。其显示了给日常生活带来障碍的长期的全身疲劳感、倦怠感、低烧、淋巴结肿大、肌肉痛、关节痛、精神神经症状等的基本症状。另外，过劳死已成为巨大的社会问题。过劳死被定义为由于长时间的过于集中的过度劳动而造成的突然死亡。过劳死的问题被认为是医学、经济、社会上的非常重要的问题。
因此有人提出了所谓的“抗疲劳物质”，即可减轻在剧烈运动、进行长时间劳动时、过度的精神压力状况下的疲劳的物质、可尽快从疲劳恢复到正常状态的物质等。例如有如下报道，某种氨基酸组合物(专利文献1)、左旋肉碱及组氨酸相关二肽(专利文献2)、山楂提取物(专利文献3)等具有增强体力的作用。还有报道显示，以因运动等引起体力消耗及疲劳等时的营养补充为目的，含有抗坏血酸的营养补充组合物行之有效(专利文献4)。
且已知上述抗坏血酸作为治疗慢性疲劳综合症的对症疗法行之有效(非专利文献2)，乙酰左旋肉碱也对治疗慢性疲劳综合症行之有效(专利文献5)。
另外，本申请人证实了芝麻素及/或异芝麻素具有自律神经调节作用(专利文献6)。且证实了具有缓和从酒精、烟中毒中脱离时的中毒症状的作用(专利文献7)。但是，这些文献中均未公开抗疲劳作用。
专利文献1：日本特开平9-124473号公报
专利文献2：日本特开2001-046021号公报
专利文献3：日本特开平8-47381号公报
专利文献4：日本特开平6-327435号公报
专利文献5：日本特开平8-26987号公报
专利文献6：国际公开WO2004-105749
专利文献7：美国专利第4427694号公报
非专利文献1：I.Shimizu，et al.：HEPATOLOGY，29(1)149(1999)
非专利文献2：In Vivo(1996)Nov-Dec；10(6)：585-96
发明内容
本发明以提供对人、动物等安全因此可持续摄取且对疲劳的预防/及治疗有效的组合物、特别是医药组合物为目的。
本发明者为解决上述课题锐意研究的结果，发现了芝麻中所含有的成分芝麻素等的二氧杂二环〔3.3.0〕辛烷衍生物具有促进耐力提高、体力增强、疲劳减轻、疲劳恢复的活性，从而完成了本发明。
即本发明涉及以下内容。
1.抗疲劳剂，其以以下通式(I)：
(式中，R1、R2、R3、R4、R5、及R6分别独立表示氢原子、碳数1～3的烷基或R1和R2及/或R4和R5同时表示亚甲基或亚乙基，且n，m，l表示0或1)表示的芝麻素等的二氧杂二环〔3.3.0〕辛烷衍生物为有效成分。
2.上述1中所述的抗疲劳剂，其中，所述二氧杂二环〔3.3.0〕辛烷衍生物是芝麻素。
3.医药组合物，其用于治疗或预防疲劳引起的疾病，含有上述1或2中所述的抗疲劳剂。
4.上述3中所述的医药组合物，其中，疲劳引起的疾病是慢性疲劳综合症。
5.用途，其是上述1中所述的二氧杂二环〔3.3.0〕辛烷衍生物的用于恢复或预防疲劳的用途。
6.上述5中所述的用途，其中，所述二氧杂二环〔3.3.0〕辛烷衍生物是芝麻素。
7.上述5或6中所述的用途，其用于治疗或预防疲劳引起的疾病。
8.上述7中所述的用途，其中，疲劳引起的疾病是慢性疲劳综合症。
因本发明的抗疲劳剂具有优异的提高耐力、增强体力、减轻疲劳、恢复疲劳的促进作用且对人、动物等给药安全，所以可持续摄取。因此，本发明的抗疲劳剂可作为包括功能性食品的医药组合物广泛应用。
附图说明
图1表示在负荷强制游泳试验中，通过芝麻素给药抑制游泳时间缩短(疲劳的减轻)。
图2表示强制运动试验中，用自发运动量表示通过芝麻素给药的大鼠的疲劳恢复程度。
图3表示强制运动试验中，用自发运动量表示通过芝麻素给药的大鼠的疲劳预防程度。
图4表示在血液中疲劳物质的测定中，通过芝麻素给药抑制血清酮体浓度的上升。
具体实施方式
(二氧杂二环〔3.3.0〕辛烷衍生物)
本发明中使用的二氧杂二环〔3.3.0〕辛烷衍生物，可列举为芝麻素、芝麻酚素(sesaminol)、异芝麻素、异芝麻酚素(episesaminol)、芝麻林酚素(sesamolin)、2-(3，4-亚甲二氧基苯基)-6-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-3，7-二氧杂二环〔3.3.0〕辛烷、2，6-双-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-3，7-二氧杂二环〔3.3.0〕辛烷、2-(3，4-亚甲二氧基苯酚)-6-(3-甲氧基-4-羟基苯氧基)-3，7-二氧杂二环〔3.3.0〕辛烷、2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-6-(3，4-二羟基苯基)-3，7-二氧杂二环〔3.3.0〕辛烷、2，6-双(3，4-二羟基苯基)-3，7-二氧杂二环〔3.3.0〕辛烷、2-(3，4-亚甲二氧基苯基)-6-(3，4-二羟基苯基)-3.7-二氧杂二环〔3.3.0〕辛烷等，可将这些物质的立体异构体或消旋体(raceme)单独或混合使用，其中可优选使用芝麻素。
且本说明书中，芝麻素表示芝麻素及/或异芝麻素。日本特开2001-139579号公报中所述的芝麻素的代谢体，只要显示本发明的效果，即为本发明的二氧杂二环〔3.3.0〕辛烷衍生物，可用于本发明。这些本发明中使用的化合物及以该化合物为主要成分的提取物，可用公知的方法，例如专利第3075358号中所述的方法获得。
本发明中使用的化合物是从以往食品中找到的化合物或其类似化合物，所以显而易见在安全性方面也非常优异。这从以下试验也可证明，对7周龄的ICR雄性小鼠连续2周投给芝麻素2.14g/day/kg(经口给药)时，未发现任何异常症状。
(抗疲劳作用及抗疲劳剂)
通过摄取上述芝麻素等的二氧杂二环〔3.3.0〕辛烷衍生物，可获得显著的抗疲劳作用。此处，疲劳是指连续施加身体上或精神上的负荷时所表现出的身体上及精神上暂时的执行能力降低的现象，执行能力降低指身体上及精神上的工作能力的质或量的降低。本发明的“疲劳”中也包含慢性疲劳综合症和过劳死。
本发明中的“抗疲劳作用”即“抗疲劳剂”的效果，是指上述使疲劳减弱的作用、使疲劳恢复的作用，具体地说，指提高运动、作用部位(包括脑)的工作持续时间及抑制相同运动量、作用量下的疲劳物质的增加(提高耐力·增强体力)，改善即使运动、作用部位不疲劳，脑、神经等也感到疲劳的状态，以及促进运动、作用部位的疲劳状态恢复到通常状态的效果。
且本发明的抗疲劳剂所针对的目的慢性疲劳综合症，是指给日常生活带来障碍的长期的全身疲劳感、倦怠感、低烧、淋巴结肿大、肌肉痛、关节痛、精神神经症状等的基本症状。本发明的抗疲劳剂可治疗此慢性疲劳综合症，即缓和慢性疲劳综合症的各种症状使其向正常状态转移。本发明的抗疲劳剂所针对的目的过劳死，是指在重度的过劳状态下，尽管已不能保持身体的活力，但却不能充分感知疲劳，其结果使脑血管疾病、心脏疾病发病导致永久性不能劳动或死亡的状态。本发明的抗疲劳剂可治疗慢性疲劳综合症，并可预防由此引起的过劳死。本发明的“抗疲劳剂”的效果可通过以下试验证实。
第一，浸水睡眠剥夺试验中游泳时间的测定。使用浸水饲养下不能取得充分的睡眠、休息的姿势，在肉体上精神上均得不到休息的环境下饲养的小鼠，使其在负重状态下游泳，通过测定其游到鼻子没入水中10秒以上为止的时间，确认其疲劳度。由于此动物模型是肉体及精神疲劳的模型，所以，如果可通过投给被测物质延长游泳时间的话，即可确认为减轻了身体上及/或精神上的疲劳、在疲劳状态下维持了身体的活力(增强了体力)、提高了耐力等，对疲劳有抗性。
第二，强制运动试验中自发运动量的测定。使用投给了被测物质的大鼠，使其通过动物跑步机进行强制运动，然后测定动物在暗期的自发运动量。由于此动物模型是运动疲劳(肉体疲劳)模型，所以，如果通过被测物质的投给使自发运动量增加，即可确认为对疲劳有抗性。
第三，血液中疲劳物质量的测定。即通过投给被测物质，确认有无抑制给身体或精神施加负荷时血液中疲劳物质浓度增加的作用。疲劳的起因物质虽未被鉴定，但作为候补物质之一可列举为酮体(乙酰乙酸、3-羟基丁酸和丙酮的总称)。酮体是在糖的利用性降低时，作为从脂肪组织动员出来的游离脂肪酸被β氧化的结果而生成的代谢产物。酮体的生成亢进超过肝外组织对酮体的利用时，会引起酮体在血液中的积累，形成酮血症(酮症)。乙酰乙酸、3-羟基丁酸因是中等程度的强酸，所以超过生物体的缓冲能力、酮体积累时，血液偏向酸性，陷入酸中毒状态，从而产生疲劳感。[山本隆宣，医学进展Vol.204 No.5：325-329，2003(日语原名：山本隆宣，医学のあゆみVol.204 No.5：325-329，2003)]。
二氧杂二环〔3.3.0〕辛烷衍生物使用芝麻素时，可证实在上述抗疲劳作用的试验、即浸水睡眠剥夺试验、强制运动试验、疲劳物质量的测定的任一试验中均对疲劳有抗性。此现象说明芝麻素作为抗疲劳剂不仅是理所应当的，对慢性疲劳综合症的预防、治疗、对过劳死的预防也非常有效。且因芝麻素抑制血液中疲劳物质(酮体)的增加，所以可以说作为酮症改善剂也非常有效。虽有如下报道，丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺在生物体内具有使血液中酮浓度减少的效果(Romano Nosadini，Biochem.J.，190，323-332，1980、Eugenio Cersosimo，Am.J.Physiol.，250，E248-E252，1986)，但因这些氨基酸在单次给药时酮体的减少效果为一过性，效果持续的时间短，所以存在着为改善酮症需频繁反复进行单次给药的问题，而本发明的含有芝麻素等的二氧杂二环〔3.3.0〕辛烷衍生物的酮症改善剂，通过一天一次、连续摄取2天，可得到减少酮体浓度的作用(参照实施例4)，从摄取容易度上可以说是优异的酮症改善剂。
本发明的抗疲劳剂如上所述，通过服用该抗疲劳剂不易感到疲劳，且具有恢复疲劳的效果。即在体育运动等肌肉运动过程中感到肉体疲劳时、在计算操作等的连续作业中感到精神疲劳时服用，可期待疲劳的恢复，在预先服用之后再进行劳动、体育运动等时也可预防疲劳。在通过在体育运动之前或过程中摄取，可期待提高耐力。而且通过日常摄取，也可预防精神疲劳及精神疲劳引起的疾病。
本发明的抗疲劳剂可作为医药品、食品(功能性食品、健康补充食品、营养功能食品、特别用途食品、特定保健用食品等可经口给药的食品)使用。本发明的抗疲劳剂，还可在包装、容器或说明书上表示有效成分的种类、抗疲劳剂的用途、提高耐力及抗疲劳效果等的功能及/或摄取方法后使用。
将本发明的抗疲劳剂作为医药品使用时，可将二氧杂二环〔3.3.0〕辛烷衍生物单独或与药理学允许的载体、稀释剂或赋形剂等一起制成液剂、片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂、干糖浆剂、丸剂等的形态，以经口给药或注射剂等的非经口方式给药。给药量、给药方式可因对象、病状、其发展状况及其他条件适当选择，例如，作为二氧杂二环〔3.3.0〕辛烷衍生物选择芝麻素，以人体(成人)为对象、以获得抗疲劳作用为目的进行经口给药时，一般地，可每天以1～200mg、优选5～100mg左右、以1天1～2次左右的频率连续给药。本发明者使用小鼠、大鼠的疲劳动物模型进行探讨的结果，确认了在预先服用芝麻素以图减轻精神及肉体的疲劳时，通过服用10～100mg/kg、优选10～80mg/kg、更优选12.5～80mg/kg、进一步优选50～80mg/kg左右可获得抗疲劳作用。为了对产生的肉体疲劳起到促进疲劳恢复的作用而服用芝麻素时，通过服用100mg/kg以上、优选150mg/kg以上、更优选180mg/kg以上可获得抗疲劳作用。
另外，非经口给药时，为使每天摄取0.1～20mg、优选0.5～10mg左右，可以1周3次左右的频率，优选2天1次左右的频率通过静脉注射给药。
将本发明的抗疲劳剂作为食品使用时，有效成分的含量，只要是可得到芝麻素的抗疲劳作用的量，无特别限定，可根据食品的形态(胶囊、片剂、饮料等)适当选择。因二氧杂二环〔3.3.0〕辛烷衍生物的种类不同而不同，但通常为0.001～5重量％，优选为0.01～5重量％，进一步优选为0.05～5重量％。为饮料形态时，可优选0.0005～0.05重量％，更优选0.002～0.01重量％。
本发明的抗疲劳剂中，只要不损害二氧杂二环〔3.3.0〕辛烷衍生物的效果即通过与二氧杂二环〔3.3.0〕辛烷衍生物配合不产生不希望的相互作用时，可根据需要与其他的生理活性成分、矿物质、维生素、激素、营养成分、香料等的其他添加物混合。这些添加物一般均可用于医药、食品。
本发明的抗疲劳剂不仅对人，对役用家畜、猎犬、赛马、宠物动物、其他的动物均有效。
实施例
通过以下实施例，更具体地说明本发明，但本发明不限于此。
实施例1.浸水睡眠剥夺试验
被测样品，使用[芝麻素/异芝麻素混合物、芝麻素∶异芝麻素＝1∶1(重量比)]。
作为判定对疲劳的效果的试验，使用将Tanaka等的方法(Neurosience，Let.352，159-162，2003)的一部分改变后的方法实施。即被测动物使用Balb/c系雄性小鼠(8周龄)，将小鼠以各组12只分成5组，使平均体重均等。其中4组作为浸水饲养组，替换地垫(纸片)，通过将水温23℃的自来水放入饲养箱使水深为7mm进行饲养，使小鼠浸水睡眠剥夺。在2天的浸水中，将被测样品芝麻素1天1次、以12.5、50、200mg/5ml橄榄油/kg体重强制经口给药2天(浸水饲养芝麻素给药组)。对照组1天1次、强制经口投给橄榄油(5ml/kg)(浸水饲养对照组)。剩余的1组为通常饲养组，在铺有通常的地垫(纸片)的饲养箱内饲养，1天1次、强制经口投给橄榄油(通常饲养对照组)。2天后，在小鼠的尾部加上相当于体重的8％的重物，使其在直径18cm、水深30cm的水槽中游泳，测定其游到没入水中10秒以上为止的时间。
浸水饲养组的小鼠与通常饲养组的小鼠相比游泳时间缩短，而通过芝麻素给药组小鼠中在何种程度上抑制了游泳时间的缩短，判定对疲劳的效果。结果如图1所示。(图中，*根据student t检验，表示显著性水平为0.05％的显著差异。)
由图1的结果证明，浸水饲养对照组的游泳时间与通常饲养对照组相比显著缩短。而另一方面，浸水饲养芝麻素给药组则显著抑制了游泳时间的缩短。浸水饲养对照组的游泳时间为100％时，芝麻素12.5mg/kg给药组的游泳时间为150％，芝麻素50mg/kg给药组的游泳时间为300％，芝麻素200mg/kg给药组的游泳时间为133％，大大抑制了游泳时间的缩短。特别是芝麻素以12.5～50mg/kg给药时(更优选给药50mg/kg时)，大大抑制了游泳时间的缩短。由此结果可知，芝麻素显著减轻了由浸水睡眠剥夺负荷引起的疲劳(不易感到疲劳)，具有疲劳恢复的效果。
实施例2.强制运动试验
被测样品使用与实施例1相同的芝麻素。
使Sprague Dawley系雄性大鼠(6周龄)在试验环境中驯化1周后，将发育顺利的动物用于试验。试验开始前一日，将大鼠按各组8只分成5组。所有的动物从试验当天清晨起均为绝食状态，只有1组作为不施加运动负荷的安静组。对于其他4组动物，通过动物跑步机强制步行装置(MK-680、室町机械制)施加3小时的运动负荷。终止负荷运动后，作为被测样品，将芝麻素以20、60、180mg/kg的用量溶解到橄榄油(5ml/kg)中，使用探管(sonde)强制经口给药。负荷对照组中，将橄榄油以5ml/kg的用量使用探管强制经口给药。其后，将动物移到自发运动测定装置(Supermex、室町机械制)，测定暗期的自发运动量。
施加强制运动负荷时，通过芝麻素给药，由自发运动量判定大鼠的疲劳恢复了多少。结果如图2所示。图2的结果可表明，运动负荷对照组的自发运动量与无负荷对照组相比大幅度减少。由此表示了此大鼠模型是反映运动负荷疲劳状态的模型。在此动物模型中，芝麻素给药组中给药180mg/kg时，可确认出自发运动量的增加，表明通过芝麻素给药可促进运动疲劳的恢复。
实施例3.强制运动试验
与实施例1相同，被测样品使用芝麻素。
使Sprague Dawley系雄性大鼠(10周龄)在试验环境中驯化1周后，将发育顺利的动物用于试验。将大鼠按各组8只分成3组后，在AIN93G中混合芝麻素制备饲料，使芝麻素的最终浓度为0、0.02、0.1％(w/w)，使大鼠自由摄取各饲料1周。之后，通过动物跑步机强制步行装置(MK-680、室町机械制)施加3小时的运动负荷。终止负荷运动后，将动物移到自发运动测定装置(Supermex、室町机械制)，测定暗期的自发运动量。
本实验中，通过大鼠的自发运动量，判定预先摄取芝麻素能在何种程度上预防由强制运动负荷引起的大鼠的疲劳。结果如图3所示。以未摄取芝麻素的运动疲劳对照组的运动量为基准，0.02％芝麻素混合饲料摄取组基本无变化，而0.1％芝麻素混合饲料摄取组的运动量亢进。0.1％芝麻素的混合饲料给药，以体重换算约相当于80mg/kg。由此可表明，通过预先持续摄取芝麻素，可预防肉体疲劳。且通过运动前摄取芝麻素来预防肉体疲劳，可看出比实施例2低的用量也有效果。由此可说明，预先服用还是疲劳后服用，其有效量也不同。
实施例4.血液中疲劳物质的测定
以酮体的变化为指标探讨生物体的代谢物引起的疲劳。为找寻对标记物的影响，将实施例1进行若干改变后制成浸水睡眠剥夺负荷动物。即被测动物使用Balb/c系雄性小鼠(8周龄)，将小鼠以各组7-10只分成3组，使平均体重均等。其中2组为浸水饲养组，替换地垫(纸片)，通过将水温23℃的自来水放入饲养箱使水深为5mm进行饲养，使小鼠浸水。在3天的浸水中，作为被测样品，将芝麻素1天1次、以50mg/kg体重的用量溶入5ml/kg体重的橄榄油中，强制经口给药3天(浸水饲养芝麻素给药组)。对照组中，将橄榄油(5ml/kg)以与芝麻素给药组相同的频率强制经口给药(浸水饲养对照组)。剩余的1组为通常饲养组，在铺有通常的地垫(纸片)的饲养箱内饲养，将橄榄油(5ml/kg)以与芝麻素给药组相同的频率强制经口给药(通常饲养对照组)。
3天后，使用从小鼠体内采到的血液，将血清中的酮体通过酶法用生化自动分析仪(株式会社日立制作所7070型)测定。
酮体的测定结果如图4所示。图中，*根据student t检验，表示显著性水平为0.05％，**表示显著性水平为0.01％的显著差异。图3的结果表明，浸水饲养对照组(cont)的血清中的酮体浓度与通常饲养对照组(橄榄油)相比显著增加。而另一方面，浸水饲养芝麻素给药组(芝麻素)的酮体浓度的增加受到了显著抑制。
以上结果可说明，芝麻素抑制了由浸水饲养造成的酮体产生，具有减轻疲劳及恢复疲劳的效果，具有预防及治疗酮症的效果。

Claims (8)

1.抗疲劳剂，其以以下通式(I)：
Figure A20081008474000021
(式中，R1、R2、R3、R4、R5、及R6分别独立表示氢原子、碳数1～3的烷基或R1和R2及/或R4和R5同时表示亚甲基或亚乙基，且n，m，l表示0或1)表示的芝麻素等的二氧杂二环〔3.3.0〕辛烷衍生物为有效成分。
2.权利要求1中所述的抗疲劳剂，其中，所述二氧杂二环〔3.3.0〕辛烷衍生物是芝麻素。
3.医药组合物，其用于治疗或预防疲劳引起的疾病，含有权利要求1或2中所述的抗疲劳剂。
4.权利要求3中所述的医药组合物，其中，疲劳引起的疾病是慢性疲劳综合症。
5.用途，其是以下通式(I)：
Figure A20081008474000022
(式中，R1、R2、R3、R4、R5、及R6分别独立表示氢原子、碳数1～3的烷基或R1和R2及/或R4和R5同时表示亚甲基或亚乙基，且n，m，l表示0或1)表示的芝麻素等的二氧杂二环〔3.3.0〕辛烷衍生物的用于恢复或预防疲劳的用途。
6.权利要求5中所述的用途，其中，所述二氧杂二环〔3.3.0〕辛烷衍生物是芝麻素。
7.权利要求5或6中所述的用途，其用于治疗或预防疲劳引起的疾病。
8.权利要求7中所述的用途，其中，疲劳引起的疾病是慢性疲劳综合症。
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