KR20090128470A - 항피로제 - Google Patents

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KR20090128470A
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산토리 홀딩스 가부시키가이샤
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Abstract

참깨에 포함되는 성분인 세사민 등의 디옥사비시클로[3.3.0]옥탄 유도체를 함유하는 항피로제 및 이 항피로제를 함유하는 의약 조성물, 기능 식품이 개시되어 있다. 이 화합물은 사람이나 동물 등에게 투여하기에 안전하고, 따라서 계속 섭취가 가능하고, 또한, 지구력의 향상, 체력 증강, 피로 경감, 피로 회복을 촉진시키는 데에 유효하다.

Description

항피로제{ANTI-FATIGUE AGENT}
본 발명은 다음 일반식 (I)
[화학식 1]
Figure 112009061888228-PCT00001
(식 중, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 은 각각 독립적으로 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 3 의 알킬기, 또는 R1 과 R2 및/또는 R4 와 R5 는 함께 메틸렌기 또는 에틸렌기를 나타내고, 그리고 n, m, l 은 0 또는 1 을 나타낸다) 로 나타내는 세사민 등의 디옥사비시클로[3.3.0]옥탄 유도체를 유효 성분으로 하는 항피로제, 및 항피로 작용을 갖는 의약 조성물 (기능성 식품을 포함한다) 에 관한 것이다.
피로는 일반적으로 피로감, 권태감을 주 증상으로 하는데, 그 이외에 수면 장해나 의욕 저하 등 다채로운 증상을 수반하는 질환이다. 피로감이나 권태감은 몸의 이상을 알리는 중요한 알람 신호 중 하나로서, 건강한 정상 상태에서도 격 렬한 운동, 장시간 노동을 한 경우나 과도의 스트레스 상황에 놓인 경우 등에 자각하게 된다. 이러한 생리학적인 피로는 통상적으로 몸을 쉬게 함으로써 원래의 정상적인 상태로 회복되어, 길게 지속되지는 않는다. 1985년 총리부의 「건강에 관한 국민 의식 조사」에서는, 약 6 할의 건강한 사람들이 피로를 호소하고 있는데, 피로를 호소하고 있는 사람의 7 할은 「하룻밤 수면으로 피로는 회복된다」라고 답하였다. 그러나, 현대인은 장시간의 노동이나 과도한 스트레스 상황에 놓이는 경우가 많고, 또 충분한 휴식을 취하는 것이 어렵기 때문에, 피로감이나 권태감의 회복이 곤란해지는 경우도 종종 있다. 1999년 후생성 피로 조사 연구반이 실시한 역학 조사에 의하면, 피로를 자각하고 있는 사람의 비율은 약 6 할로 변함이 없는데, 이 중 6 할의 사람이 6 개월 이상에 걸쳐서 피로를 느끼고 있다는 것이 보고되었다. 즉, 최근 14 년 사이에 만성적인 피로로 고민하는 사람이 증가하여, 피로의 질이 변화되고 있다는 것이다 (비특허 문헌 1).
또, 최근 들어, 만성 피로 증후군 (Chronic Fatigue Syndrome ; CFS) 이 되는 질환이 난치병의 하나로서 화제가 되고 있다. 구미에서는 20년 정도 전부터 발병이 확인되었으나, 일본에서는 겨우 1991년경부터 후생성의 전문 연구반이 실태 조사에 나선 단계이다. 이것은 일상 생활에 지장을 초래할 정도의 장기적인 전신 피로감, 권태감, 미열, 림프절 종창, 근육통, 관절통, 정신 신경 증상 등의 기본적인 증상을 나타낸다. 한편, 과로사가 큰 사회 문제가 되고 있다. 과로사는, 장시간 과밀하고 지나치게 일하는 것에 의한 돌연사라고 정의되고 있다. 과로사 문제는 의학적, 경제적, 사회적으로 매우 중요하다고 인식되고 있는 것이 다.
그래서, 격렬한 운동, 장시간 노동을 한 경우나 과도한 스트레스 상황에 놓인 경우의 피로를 경감시킬 수 있는 물질, 피로로부터 정상적인 상태로 회복을 앞당길 수 있는 물질 등, 이른바 「항피로 물질」이 제안되고 있다. 예를 들어, 어떤 종류의 아미노산 조성물 (특허 문헌 1) 이나, L-카르니틴 및 히스티딘 관련 디펩티드 (특허 문헌 2), 산사나무 추출물 (특허 문헌 3) 등에 체력 증강 작용이 있는 것이 보고되어 있다. 또, 운동 등에 의한 체력의 소모나 피로시 등에 있어서의 영양 보급을 목적으로 하여, 아스코르브산을 함유하는 영양 보급 조성물이 유용하다는 것이 개시되어 있다 (특허 문헌 4).
또한, 상기 아스코르브산은 만성 피로 증후군을 처치하는 대증요법에도 유효하다는 것이 알려져 있고 (비특허 문헌 2), 아세틸-L-카르니틴도 만성 피로 증후군의 처치에 유효하다는 것이 시사되어 있다 (특허 문헌 5).
한편, 세사민 및/또는 에피세사민에 대해서는, 본 출원인에 의해 자율 신경 조절 작용을 갖는 것이 개시되어 있다 (특허 문헌 6). 또, 알코올이나 담배 중독으로부터의 이탈시의 중독 증상을 완화시키는 작용이 개시되어 있다 (특허 문헌 7). 그러나, 이들 어느 문헌에도 항피로 작용에 대해서는 아무런 시사도 개시도 되어 있지 않았다.
특허 문헌 1 : 일본 공개특허공보 평9-124473호
특허 문헌 2 : 일본 공개특허공보 2001-046021호
특허 문헌 3 : 일본 공개특허공보 평8-47381호
특허 문헌 4 : 일본 공개특허공보 평6-327435호
특허 문헌 5 : 일본 공개특허공보 평8-26987호
특허 문헌 6 : 국제 공개 WO2004-105749
특허 문헌 7 : 미국 특허 제4427694호
비특허 문헌 1 : M. Inoue et al. "Hirou no Kagaku (Science on Fatigue)" published by Kodansha on May 20, 2001, p. 222-228
비특허 문헌 2 : In Vivo (1996) Nov-Dec ; 10 (6) : 585-96
발명의 개시
발명이 해결하고자 하는 과제
본 발명은 사람이나 동물 등에 대해 안전하고, 따라서 계속 섭취가 가능하고, 또한 피로의 예방/및 치료에 유효한 조성물, 특히 의약 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
과제를 해결하기 위한 수단
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위하여 예의 검토한 결과, 참깨에 포함되는 성분인 세사민 등의 디옥사비시클로[3.3.0]옥탄 유도체에, 지구력 향상, 체력 증강, 피로 경감, 피로 회복을 촉진시키는 활성이 있다는 것을 알아 내어, 본 발명을 완성시켰다.
즉, 본 발명은 이하에 관한 것이다.
1. 다음 일반식 (I) :
[화학식 2]
Figure 112009061888228-PCT00002
(식 중, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 은 각각 독립적으로 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 3 의 알킬기, 또는 R1 과 R2 및/또는 R4 와 R5 는 함께 메틸렌기 또는 에틸렌기를 나타내고, 그리고 n, m, l 은 0 또는 1 을 나타낸다) 로 나타내는 세사민 등의 디옥사비시클로[3.3.0]옥탄 유도체를 유효 성분으로 하는 항피로제.
2. 상기 디옥사비시클로[3.3.0]옥탄 유도체가 세사민인 상기 1 에 기재된 항피로제.
3. 피로를 수반하는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 상기 1 또는 2 에 기재된 항피로제를 함유하는 의약 조성물.
4. 피로를 수반하는 질환이 만성 피로 증후군인 상기 3 에 기재된 의약 조성물.
5. 상기 1 에 기재된 디옥사비시클로[3.3.0]옥탄 유도체의 피로의 회복 또는 예방을 위한 용도.
6. 상기 디옥사비시클로[3.3.0]옥탄 유도체가 세사민인 상기 5 에 기재된 용도.
7. 피로를 수반하는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 상기 5 또는 6 에 기재된 용도.
8. 피로를 수반하는 질환이 만성 피로 증후군인 상기 7 에 기재된 용도.
발명의 효과
본 발명의 항피로제는 우수한 지구력의 향상, 체력 증강, 피로 경감, 피로 회복의 촉진 작용을 가지고, 또한 사람이나 동물 등에게 투여해도 안전하므로, 계속 섭취가 가능하다. 따라서, 본 발명의 항피로제는 기능성 식품을 포함한 의약 조성물으로서 널리 적용할 수 있다.
도 1 은 부하 강제 수영 시험에 있어서, 세사민 투여에 의한 수영 시간 단축 억제 (피로의 경감) 를 나타내는 그래프이다.
도 2 는 강제 운동 시험에 있어서, 세사민 투여에 의한 래트의 피로 회복 정도를 자발 운동량으로 나타내는 그래프이다.
도 3 은 강제 운동 시험에 있어서, 세사민 투여에 의한 래트의 피로 예방 정도를 자발 운동량으로 나타내는 그래프이다.
도 4 는 혈중 피로 물질의 측정에 있어서, 세사민 투여에 의한 케톤체의 혈청 농도의 상승 억제를 나타내는 그래프이다.
발명의 실시하기 위한 최선의 형태
(디옥사비시클로[3.3.0]옥탄 유도체)
본 발명에서 사용하는 디옥사비시클로[3.3.0]옥탄 유도체로는 세사민, 세사미놀, 에피세사민, 에피세사미놀, 세사몰린, 2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-6-(3-메톡시-4-히드록시페닐)-3,7-디옥사비시클로[3.3.0]옥탄, 2,6-비스-(3-메톡시-4-히드록시페닐)-3,7-디옥사비시클로[3.3.0]옥탄, 2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-6-(3-메톡시-4-히드록시페녹시)-3,7-디옥사비시클로[3.3.0]옥탄, 2-(3-메톡시-4-히드록시페닐)-6-(3,4-디히드록시페닐)-3,7-디옥사비시클로[3.3.0]옥탄, 2,6-비스(3,4-디히드록시페닐)-3,7-디옥사비시클로[3.3.0]옥탄, 2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-6-(3,4-디히드록시페닐)-3,7-디옥사비시클로[3.3.0]옥탄 등을 들 수 있고, 이들 입체 이성체 또는 라세미체를 단독으로, 또는 혼합하여 사용할 수 있는데, 그 중에서도 세사민을 바람직하게 사용할 수 있다.
또한, 본 명세서 중, 세사민이란, 세사민 및/또는 에피세사민을 나타내는 것으로 한다. 또, 일본 공개특허공보 2001-139579호에 기재된 세사민의 대사체도, 본 발명의 효과를 나타내는 한, 본 발명의 디옥사비시클로[3.3.0]옥탄 유도체이고, 본 발명에 사용할 수 있다. 이들 본 발명에서 사용하는 화합물 및 그 화합물을 주성분으로 하는 추출물은 공지된 방법, 예를 들어 일본 특허 제3075358호에 기재된 방법으로 얻을 수 있다.
본 발명에서 사용하는 화합물은 종래 식품 중에서 찾아낸 화합물 또는 그 유연 (類緣) 화합물이므로 안전성 면에서도 우수하다는 것은 분명하다. 이것은 또한, 7 주된 ICR 수컷 마우스에 대해, 세사민 2.14 g/day/㎏ 을 2 주일 연속 투여 (경구 투여) 한 결과, 아무런 비정상인 증상은 확인되지 않았다는 점에서도 알 수 있다.
(항피로 작용 및 제제)
상기 세사민 등의 디옥사비시클로[3.3.0]옥탄 유도체의 섭취에 의해, 현저한 항피로 작용이 얻어진다. 여기서, 피로란, 신체적 또는 정신적 부하를 연속해서 가했을 때에 보이는 일시적인 신체적 및 정신적 퍼포먼스의 저하 현상이고, 퍼포먼스의 저하는 신체적 및 정신적 작업 능력의 질적 또는 양적인 저하를 의미한다. 또, 본 발명의 「피로」에는, 만성 피로 증후군이나 과로사도 포함하는 것으로 한다.
본 발명에 있어서의 「항피로 작용」, 즉 「항피로제」로서의 효과는 상기 피로를 감약시키는 작용이나 피로를 회복시키는 작용을 말하고, 구체적으로는 운동이나 작용한 부위 (뇌를 포함한다) 의 기능 지속 시간을 향상시키는 것, 및 동일한 운동량이나 작용량에서의 피로 물질 증가를 억제하는 것 (지구력 향상·체력 증강), 운동이나 작용한 부위가 피로하지 않음에도 불구하고 뇌나 신경 등이 피로 감지 상태가 되는 것을 개선시키는 것, 그리고 운동이나 작용한 부위의 피로 상태를 통상 상태로 회복시키는 것을 촉진하는 효과를 말한다.
또, 본 발명의 항피로제가 목적으로 하는 만성 피로 증후군이란, 일상 생활에 지장을 초래할 정도의 장기적인 전신 피로감, 권태감, 미열, 림프절 종창, 근육통, 관절통, 정신 신경 증상 등의 기본적인 증상을 의미한다. 본 발명의 항피로제는 이 만성 피로 증후군을 처치, 즉 만성 피로 증후군의 각 증상을 완화시켜, 정상적인 상태로 이행시킬 수 있다. 또한, 본 발명의 항피로제가 목적으로 하 는 과로사란, 중증의 과로 상태에 있어, 신체적 활력을 유지할 수 없음에도 불구하고, 피로를 충분히 느낄 수 없게 되어, 그 결과, 뇌혈관 질환이나 심 질환을 발병시켜 영구적 노동 불능이나 사망에 이른 상태를 의미한다. 본 발명의 항피로제는 만성 피로 증후군을 처치할 수 있고, 이로써 과로사를 예방할 수 있는 것이다.
본 발명의 「항피로제」로서의 효과는 다음 시험에 의해 확인할 수 있다.
첫번째로는, 수침 (水浸) 단면 시험에 있어서의 유영 (遊泳) 시간의 측정이다. 수침 사육과 같이 충분한 수면이나 휴식 자세를 취할 수 없고, 육체적으로도 정신적으로도 휴식할 수 없는 환경에서 사육된 마우스를 사용하고, 추를 부하시킨 상태에서 유영시키며, 10 초 이상 코가 수몰될 때까지의 시간을 측정함으로써, 그 피로도를 확인하는 것이다. 이 동물 모델은 육체적 및 정신적 피로 모델이기 때문에, 피험 물질을 투여함으로써 유영 시간이 연장되면, 신체적 및/또는 정신적 피로가 경감된 것, 피로 상태 하에서 신체적 활력이 유지된 것 (체력이 증강된 것), 지구력이 향상된 것 등, 피로에 대한 저항성이 있는 것이 확인된다.
두번째로는, 강제 운동 시험에 있어서의 자발 운동량의 측정이다. 피험 물질을 투여한 래트를 사용하여 트레드밀에 의한 강제 운동을 실시하고, 그 후, 동물의 암기 (暗期) 의 자발 운동량을 측정하는 것이다. 이 동물 모델은 운동 피로 (육체 피로) 모델이기 때문에, 피험 물질의 투여에 의해 자발 운동량이 증가하면, 피로에 대한 저항성이 있는 것이 확인된다.
세번째로는, 혈중 피로 물질량의 측정이다. 즉, 피험 물질의 투여에 의해 신체적 또는 정신적 부하를 가했을 때의 혈중 피로 물질 농도의 증가를 억제하 는 작용의 유무를 확인하는 것이다. 피로의 원인 물질에 대해 동정되어 있지는 않지만, 후보 물질의 하나로서 케톤체 (아세토아세트산, 3-히드록시부티르산과 아세톤의 총칭) 를 들 수 있다. 케톤체는 당의 이용성이 저하되었을 때, 지방 조직으로부터 동원된 유리 지방산이 β 산화를 받은 결과로서 생성되는 대사 산물인 것이 알려져 있다. 케톤체의 생성이 항진되어, 간외 조직에서의 케톤체의 이용을 상회하였을 경우, 케톤체의 혈중 축적이 발생되어, 케톤 혈증 (케토시스) 이 된다. 아세토아세트산이나 3-히드록시부티르산은 중등도의 강산이기 때문에, 생체의 완충능을 넘어 케톤체가 축적되었을 경우, 혈액이 산성으로 기울어 아시도시스 상태가 초래되어 피로감이 생긴다 (야마모토 타카노부, 의학의 걸음 Vo1.204 No.5 : 325-329, 2003).
디옥사비시클로[3.3.0]옥탄 유도체로서 세사민을 사용한 경우, 상기 항피로 작용의 시험, 즉 수침 단면 시험, 강제 운동 시험, 피로 물질량의 측정 중 어느 것에서도 피로에 대한 저항성이 있다는 것이 확인되었다. 이것은 세사민이 항피로제로서는 물론이거니와, 만성 피로 증후군의 예방이나 치료, 과로사의 예방에도 유용하다는 것을 의미한다. 또, 세사민은 혈중 피로 물질 (케톤체) 의 증가도 억제하기 때문에, 케토시스 개선제로서도 유용하다고 할 수 있다. 알라닌, 아스파르트산, 글루타민에 대해, 생체 내에서 혈중 케톤 농도를 감소시키는 효과가 보고되어 있는데 (Romano Nosadini, Biochem.J., 190, 323-332, 1980, Eugenio Cersosimo, Am.J.Physiol., 250, E248-E252, 1986), 이들 아미노산은 단회 투여했을 경우의 케톤체 감소 효과가 일과성이고, 효과의 지속 시간이 짧기 때문에, 케토 시스 개선에는 단회 투여를 여러 차례로 반복할 필요가 있다는 문제점이 있는데, 본 발명의 세사민 등의 디옥사비시클로[3.3.0]옥탄 유도체를 함유하는 케토시스 개선제는, 1 일 1 회, 2 일간의 연속 섭취로 케톤체 농도 감소 작용이 얻어지는 (실시예 4 참조) 것이며, 섭취의 용이함에서도 우수한 케토시스 개선제라고 할 수 있다.
본 발명의 항피로제는 상기한 바와 같이, 이것을 복용함으로써 잘 피곤해지지 않아지고, 또 피로 회복에도 효과가 있다. 즉, 스포츠 등의 근육 운동시에 육체 피로를 느꼈을 때, 계산 작업 등의 연속 작업시에 정신 피로를 느꼈을 때에 복용하여 피로의 회복을 도모할 수 있다는 것은 말할 필요도 없지만, 미리 복용한 후, 노동, 스포츠 등을 하면 피로를 예방할 수도 있다. 또, 스포츠를 하기 전이나 도중에 섭취함으로써, 지구력 향상을 기대할 수 있다. 또한 일상적으로 섭취함으로써, 정신적인 피로나 그것에 수반되는 질환도 예방할 수 있다.
본 발명의 항피로제는 의약품이나 식품 (기능성 식품, 건강 보조 식품, 영양 기능 식품, 특별 용도 식품, 특정 보건용 식품 등의 경구 투여 가능한 것) 으로서 사용할 수 있다. 본 발명의 항피로제는 포장, 용기 또는 설명서에 유효 성분의 종류, 제제의 용도, 지구력 향상 및 항피로 효과 등의 효능, 및/또는 섭취 방법을 표시하여 사용해도 된다.
본 발명의 항피로제를 의약품으로서 사용하는 경우, 디옥사비시클로[3.3.0]옥탄 유도체를 단독으로, 또는 약리학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제 등과 함께, 액제, 정제, 과립제, 산제, 캡슐제, 드라이 시럽제, 환제 등의 형태로 경구 투여, 또는 주사제 등의 비경구 형태로 투여할 수 있다. 투여량이나 투여 형태는 대상, 병태나 그 진행 상황, 그 밖의 조건에 따라 적절히 선택하면 되는데, 예를 들어, 디옥사비시클로[3.3.0]옥탄 유도체로서 세사민을 선택하고, 사람 (성인) 을 대상에 항피로 작용을 얻는 것을 목적으로 하여 경구 투여하는 경우에는, 일반적으로 1 일당 1 ∼ 200 ㎎, 바람직하게는 5 ∼ 100 ㎎ 정도가 되도록, 1 일에 1 ∼ 2 회 정도의 빈도로 연속 투여하면 된다. 본 발명자들은 마우스나 래트의 피로 동물 모델을 사용하여 검토한 결과, 세사민을 미리 복용시켜 정신적 및 육체적 피로의 경감을 도모하는 경우에는 10 ∼ 100 ㎎/㎏, 바람직하게는 10 ∼ 80 ㎎/㎏, 보다 바람직하게는 12.5 ∼ 80 ㎎/㎏, 더욱 바람직하게는 50 ∼ 80 ㎎/㎏ 정도를 복용함으로써 항피로 작용이 얻어진다는 것을 확인하였다. 또, 발생한 육체 피로에 대해 피로 회복을 촉진시키기 위해서 세사민을 복용하는 경우에는, 100 ㎎/㎏ 이상, 바람직하게는 150 ㎎/㎏ 이상, 보다 바람직하게는 180 ㎎/㎏ 이상을 복용함으로써 항피로 작용이 얻어지는 것을 확인하였다.
한편, 비경구 투여의 경우에는 1 일당 0.1 ∼ 20 ㎎, 바람직하게는 0.5 ∼ 10 ㎎ 정도가 되도록, 1 주간 3 회 정도의 빈도로, 바람직하게는 2 일에 1 회 정도의 빈도로, 정맥 주사에 의해 투여하면 된다.
본 발명의 항피로제를 식품으로서 사용하는 경우, 유효 성분의 함유량은 세사민의 항피로 작용이 얻어지는 양이면 특별히 한정되지 않고, 식품의 형태 (캡슐, 타블렛, 음료 등) 에 따라 적절히 선택하면 된다. 디옥사비시클로[3.3.0]옥탄 유도체의 종류에 따라 상이한데, 통상적으로 0.001 ∼ 5 중량％, 바람직하게는 0.01 ∼ 5 중량％, 더욱 바람직하게는 0.05 ∼ 5 중량％ 이다. 또, 음료 형태인 경우, 바람직하게는 0.0005 ∼ 0.05 중량％, 보다 바람직하게는 0.002 ∼ 0.01 중량％ 로 할 수 있다.
본 발명의 항피로제에는, 디옥사비시클로[3.3.0]옥탄 유도체의 효과를 해치지 않는, 즉 디옥사비시클로[3.3.0]옥탄 유도체와의 배합에 의해 바람직하지 않은 상호 작용을 일으키지 않는 한, 필요에 따라 다른 생리 활성 성분, 미네랄, 비타민, 호르몬, 영양 성분, 향료 등의 다른 첨가물을 혼합할 수 있다. 이들 첨가물은 모두 일반적으로 의약, 식품에 사용되는 것을 사용할 수 있다.
본 발명의 항피로제는 사람 뿐만 아니라 작업용 가축, 사냥개, 경주마, 애완 동물, 그 밖의 동물에도 효과를 갖는다.
실시예
이하 실시예에 의해, 본 발명을 보다 구체적으로 설명하는데, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 수침 단면 시험
피검 샘플로서 (세사민/에피세사민 혼합물, 세사민 : 에피세사민 = 1 : 1 (중량비)) 를 사용하였다.
피로에 대한 효과를 판정하는 시험으로서, Tanaka 들의 방법 (Neurosience, Let.352, 159-162, 2003) 을 일부 개변시킨 방법으로 실시하였다. 즉, 피검 동물로서 Balb/c 계 수컷 마우스 (8 주령) 를 사용하여, 평균 체중이 균등해지도록 마우스를 각 군 12 마리로 이루어지는 5 군으로 나누었다. 그 중에서 4 군은 수침 사육군으로서 상부 (床敷) (페이퍼 칩) 대신에 수온 23 ℃ 의 수돗물을 수심 7 ㎜ 가 되도록 사육 케이지에 넣어 사육함으로써, 마우스를 수침 단면시켰다. 2 일간의 수침 중에, 피검 샘플로서 세사민을 1 일 1 회, 12.5, 50, 200 ㎎/5 ㎖ 올리브유/㎏ 체중으로 2 일간 강제 경구 투여하였다 (수침 사육 세사민 투여군). 대조군에는 1 일 1 회, 올리브유 (5 ㎖/㎏) 를 강제 경구 투여하였다 (수침 사육 대조군). 나머지 1 군은 통상 사육군으로서, 통상적인 상부 (페이퍼 칩) 를 깐 사육 케이지에서 사육하고, 1 일 1 회, 올리브유를 강제 경구 투여하였다 (통상 사육 대조군). 2 일 후, 마우스의 꼬리에 체중의 8 ％ 에 상당하는 추를 메달아, 직경 18 ㎝, 수심 30 ㎝ 의 수조에 유영시키고, 10 초 이상 수몰할 때까지의 시간을 측정하였다.
수침 사육군의 마우스가 통상 사육군의 마우스보다 유영 시간이 단축되었는데, 세사민 투여군 마우스에 있어서 유영 시간의 단축을 얼마나 억제할 수 있는지에 따라 피로에 대한 효과를 판정하였다. 결과를 도 1 에 나타낸다 (도면 중, * 은 스튜던트 t 검정에 의한 위험률 0.05 ％ 의 유의차를 나타낸다).
도 1 의 결과에서 알 수 있는 바와 같이, 수침 사육 대조군의 유영 시간은 통상 사육 대조군에 비해 유의하게 단축되었다. 한편, 수침 사육 세사민 투여군은 유영 시간의 단축이 현저하게 억제되었다. 수침 사육 대조군의 유영 시간을 100 ％ 로 했을 경우, 세사민을 12.5 ㎎/g 부여한 군에서는 유영 시간은 150 ％ 가 되고, 세사민을 50 ㎎/㎏ 부여한 군에서는 유영 시간은 300％ 가 되고, 세사민을 200 ㎎/㎏ 부여한 군에서는 유영 시간은 133％ 가 되어, 유영 시간의 단축이 크 게 억제되었다. 특히, 세사민을 12.5 ∼ 50 ㎎/㎏ 부여한 경우 (보다 바람직하게는 50 ㎎/㎏ 부여한 경우) 에, 유영 시간의 단축이 크게 억제되었다. 이런 점에서, 세사민은 수침 단면 부하에 의한 피로를 유의하게 경감 (잘 피곤해지지 않게 한다) 시켜, 피로 회복 효과가 있는 것을 알 수 있다.
실시예 2. 강제 운동 시험
피검 샘플로서 실시예 1 과 동일한 세사민을 사용하였다.
Sprague Dawley 계 수컷 래트 (6 주령) 를 1 주간 시험 환경에서 순화시킨 후, 순조로운 발육을 보인 동물을 시험에 제공하였다. 시험 개시 전날에 래트를 각 군 8 마리로 이루어지는 5 군으로 나누었다. 모든 동물을 시험 당일 아침부터 절식 상태로 하고, 1 군만 운동 부하를 실시하지 않는 안정군으로 하였다. 그 이외의 4 군의 동물에 대해, 트레드밀 강제 보행 장치 (MK-680, 무로마치 기계 제조) 에 의해 3 시간의 운동 부하를 가하였다. 운동 부하 종료 후, 피검 샘플로서 세사민을 20, 60, 180 ㎎/㎏ 의 용량으로 올리브유 (5 ㎖/㎏) 에 용해한 것을, 존데를 사용하여 강제 경구 투여하였다. 부하 대조군에는, 올리브유를 5 ㎖/㎏ 의 용량으로 존데를 사용하여 강제 경구 투여하였다. 그 후, 동물을 자발 운동 측정 장치 (Supermex, 무로마치 기계 제조) 에 옮겨, 암기의 자발 운동량을 측정하였다.
강제 운동 부하를 가했을 경우에, 래트의 피로가 세사민 투여에 의해 얼마나 회복되는지를 자발 운동량에 의해 판정하였다. 결과를 도 2 에 나타낸다. 도 2 의 결과에서 알 수 있는 바와 같이, 운동 부하 대조군의 자발 운동량은 무부 하 대조군에 비해 크게 감소되었다. 이런 점은 이 래트 모델이 운동 부하 피로 상태를 반영한 모델이라는 것을 나타낸다. 이 모델 동물에 있어서, 세사민 투여군에서는, 180 ㎎/㎏ 을 가했을 경우에, 자발 운동량의 증가가 확인되었다. 세사민 투여에 의해, 운동 피로에 의한 회복을 촉진시킬 수 있는 것이 명확해졌다.
실시예 3. 강제 운동 시험
피검 샘플로서 실시예 1 과 동일한 세사민을 사용하였다.
Sprague Dawley 계 수컷 래트 (10 주령) 를 1 주간 시험 환경에서 순화시킨 후, 순조로운 발육을 보인 동물을 시험에 제공하였다. 래트를 각 군 8 마리로 이루어지는 3 군으로 나눈 후, AIN93G 에 세사민이 최종 농도 0, 0.02, 0.1 ％ (w/w) 가 되도록 혼화한 사료를 조제하고, 각 사료를 1 주간 자유롭게 섭취시켰다. 그 후, 트레드밀 강제 보행 장치 (MK-680, 무로마치 기계 제조) 에 의해 3 시간의 운동 부하를 가하였다. 운동 부하 종료 후, 동물을 자발 운동 측정 장치 (Supermex, 무로마치 기계 제조) 에 옮겨, 암기의 자발 운동량을 측정하였다.
본 실험에 있어서, 세사민을 미리 섭취시켜 둔 경우에 강제 운동 부하에 의해 발생되는 래트의 피로가 얼마나 예방되는지를 래트의 자발 운동량에 의해 판정하였다. 결과를 도 3 에 나타낸다. 세사민을 섭취시키지 않은 운동 피로 컨트롤군의 운동량을 기준으로 하면, 세사민 0.02 ％ 혼이 (混餌) 섭취군에서는 거의 변화가 없는 데에 반해, 세사민 0.1 ％ 혼이 섭취군에서 그 운동량은 항진되었다. 세사민 0.1 ％ 의 혼이 투여는 체중 환산하면 대략 80 ㎎/㎏ 에 상당한다. 이러한 점에서, 미리 세사민을 계속 섭취시킴으로써 육체 피로를 예방할 수 있다는 것이 명확해졌다. 또, 운동 전 세사민 섭취에 의한 육체 피로의 예방에는, 실시예 2 보다 저용량으로 효과가 확인되었다. 이것은 미리 복용해 두거나 피로 후에 복용하거나에 따라 유효량이 상이하다는 것을 시사하고 있다.
실시예 4. 혈중 피로 물질의 측정
생체의 대사물 피로를 케톤체의 변동을 지표로 하여 검토하였다. 마커에 대한 영향을 보기 위해, 실시예 1 을 약간 개변시켜 수침 단면 부하 동물을 제조하였다. 즉, 피검 동물로서 Balb/c 계 수컷 마우스 (8 주령) 를 사용하여 평균 체중이 균등해지도록 마우스를 각 군 7 - 10 마리로 이루어지는 3 군으로 나누었다. 그 중에서 2 군은 수침 사육군으로서 상부 (페이퍼 칩) 대신에 수온 23 ℃ 의 수돗물을 수심 5 ㎜ 가 되도록 사육 케이지에 넣고 사육함으로써, 마우스를 수침시켰다. 3 일간의 수침 중에, 피검 샘플로서 세사민을 1 일 1 회, 50 ㎎/㎏ 체중의 용량을 5 ㎖/㎏ 체중의 올리브유에 녹여 3 일간 강제 경구 투여하였다 (수침 사육 세사민 투여군). 대조군에는 올리브유 (5 ㎖/㎏) 를 세사민 투여군과 동일한 빈도로 강제 경구 투여하였다 (수침 사육 대조군). 나머지 1 군은 통상 사육군으로서 통상적인 상부 (페이퍼 칩) 를 깐 사육 케이지에서 사육하고, 올리브유 (5 ㎖/㎏) 를 세사민 투여군과 동일한 빈도로 강제 경구 투여하였다 (통상 사육 대조군).
3 일 후, 마우스로부터 채혈한 혈액을 사용하여, 혈청 중의 케톤체를 효소법에 의해 생화학 자동 분석 장치 (주식회사 히타치 제작소 7070 형) 로 측정하였다.
케톤체의 측정 결과를 도 4 에 나타낸다. 도면 중, * 은 스튜던트 t 검 정에 의해 위험률 0.05 ％ 이고, 또 ** 은 위험률 0.01 ％ 로 유의한 차이인 것을 나타낸다. 도 4 의 결과에서 알 수 있는 바와 같이, 수침 사육 대조군 (올리브유) 의 혈청 중의 케톤체 농도는 통상 사육 대조군 (Cont) 에 비해 유의하게 증가하였다. 한편, 수침 사육 세사민 투여군 (세사민) 은 케톤체 농도의 증가가 유의하게 억제되었다.
이상의 결과로부터, 세사민은 수침 사육에 의한 케톤체 생산을 억제하고, 피로 경감과 피로 회복 효과, 케토시스의 예방 및 치료 효과가 있다는 것이 시사되었다.

Claims (8)

  1. 다음 일반식 (I) :
    [화학식 1]
    Figure 112009061888228-PCT00003
    (식 중, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 은 각각 독립적으로 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 3 의 알킬기, 또는 R1 과 R2 및/또는 R4 와 R5 는 함께 메틸렌기 또는 에틸렌기를 나타내고, 그리고 n, m, l 은 0 또는 1 을 나타낸다) 로 나타내는 세사민 등의 디옥사비시클로[3.3.0]옥탄 유도체를 유효 성분으로 하는 항피로제.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 디옥사비시클로[3.3.0]옥탄 유도체가 세사민인 항피로제.
  3. 피로를 수반하는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 제 1 항 또는 제 2 항에 기재된 항피로제를 함유하는 의약 조성물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    피로를 수반하는 질환이 만성 피로 증후군인 의약 조성물.
  5. 다음 일반식 (I) :
    [화학식 2]
    Figure 112009061888228-PCT00004
    (식 중, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 은 각각 독립적으로 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 3 의 알킬기, 또는 R1 과 R2 및/또는 R4 와 R5 는 함께 메틸렌기 또는 에틸렌기를 나타내고, 그리고 n, m, l 은 0 또는 1 을 나타낸다) 로 나타내는 세사민 등의 디옥사비시클로[3.3.0]옥탄 유도체의 피로의 회복 또는 예방을 위한 용도.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 디옥사비시클로[3.3.0]옥탄 유도체가 세사민인 용도.
  7. 피로를 수반하는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 제 5 항 또는 제 6 항에 기재된 항피로제를 함유하는 의약 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    피로를 수반하는 질환이 만성 피로 증후군인 용도.
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