JP6241956B2 - 筋パワー出力を維持又は改善するためのケトン体及びケトン体エステル - Google Patents
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Description
WO2004/108740は、ケトン体の血中濃度の上昇に有効な(R)-3-ヒドロキシ酪酸誘導体を含有する化合物及び組成物並びに該化合物、特に多量体及び組成物を栄養補助食品として又は医学的状態を治療するために使用する方法を開示している。(R)-3-ヒドロキシ酪酸誘導体及びこれらの誘導体を含む組成物は、アセト酢酸(acetoacetate)及び(R)-3-ヒドロキシ酪酸等のケトン体への前駆物質として働くことができ、対象に投与されると、ケトン体の血中濃度上昇をもたらすと言われている。
WO2004/105742は、筋肉、特に心筋又は骨格筋の障害若しくは疲労又はミトコンドリア機能不全の治療又は予防のための、対象の血漿内で循環する遊離脂肪酸を減らす化合物、例えばケトン体、サリチル酸、ニコチン酸、トリアゾリジンジオン及びフィブラートの使用を開示している。水と、糖炭水化物と、血漿内で循環する遊離脂肪酸を減らす化合物とを含んでなる、運動中又は運動後の水分補給のための液体組成物も開示されている。
本明細書で使用する場合、用語「ケトン」、「ケトン体」又は「ケトン体(複数)」は、ケトン又はケトン体前駆物質である化合物又は種、すなわち、ケトンへの前駆物質であり、変換又は代謝されてケトンになり得る化合物又は種を意味する。
本発明は、骨格筋パワー出力を維持又は改善する。本発明は、他のタイプの筋肉、例えば心筋のパワー出力の維持又は改善をもたらすこともできる。筋肉のパワー出力は本明細書の実施例で述べる方法に従って測定可能である。
本発明は、健康人、例えば血液検査をしたときに身体能力に影響し得る医学的原因、例えば鉄欠乏、ヘモグロビン(Hb)、電解質、白血球数(WCC)及び空腹時血糖を示さない人の骨格筋パワー出力を維持又は改善するのに特に有用である。本発明は、身体が元気な対象、特に高レベルのフィットネスを有する対象、例えばアスリート及び軍人、特に既に高レベルのパワー出力からの改善をさらになし得るエリートアスリートの筋能力の維持又は改善に特に有用である。
本発明は好適には本明細書の実施例で述べるように対照試験で測定すると、プラセボに対して少なくとも0.25%、好ましくは少なくとも0.5%、さらに好ましくは少なくとも1%のパワー出力の改善をもたらす。
好ましい実施形態の本発明は、本明細書の実施例で述べるように対照試験で測定すると、プラセボに対して少なくとも1ワット、さらに好ましくは少なくとも2ワット、望ましくは少なくとも5ワットのパワー出力の増加をもたらす。パワー出力の増加は好適には対照試験の30分後、さらに好ましくは15分後に達成される。
ケトン体の非経口投与は、例えばUS-A-6,136,862から知られているが、必要とされ得る塩又は酸の量のため非経口投与又は注射では実現できないであろう、循環するケトン体レベルを迅速に上昇させるためには経口投与が望ましい。経口投与の他の利点には、非経口投与又は注射器具を必要としない便利さ、投与計画への対象のコンプライアンス及び針への嫌悪の可能性がある対象のコンプライアンス並びに特に比較的短い間隔内で複数用量のケトンを摂取すべきであり、かつ用量が消費されて運動能力の改善がもたらされる場合の投与の容易さがある。
摂取されると、ケトン体は、生理作用を与えるために腸から血液へ流れる必要がある。血液中のケトンの濃度は腸から血液へのケトンの取り込みレベルによって決まる。比較的低い取り込みのケトンでは、より高いレベルのケトンが腸内で必要であろう。これは同様にケトンの所定の血中濃度を達成するために摂取すべきケトンの量を増やす必要がある。
我々は、(R)-3-ヒドロキシ酪酸-R-1,3-ブタンジオールモノエステルが驚くべきことに嫌悪感のない味がすることを見い出した。さらに、このモノエステルは驚くべきことに高レベルの取り込みをもたらし、それによって経口用量を消費すると、ヒドロキシ酪酸の高い血中濃度を達成することができる。
さらなる態様では、本発明は、対象の筋パワー出力の維持又は改善に用いるための(R)-3-ヒドロキシ酪酸-R-1,3-ブタンジオールモノエステルを提供する。
特に好ましい実施形態では、ケトンは、特にエナンチオマー的に富化された形態の3-ヒドロキシブチル-(R)-3-ヒドロキシ酪酸を含む。
3-ヒドロキシブチル-(R)-3-ヒドロキシ酪酸は他のケトン及び他の送達形態、例えば非経口を用いるよりずっと少ない量の物質の経口摂取で血中ヒドロキシ酪酸濃度の大きな上昇を達成できるので特に有利である。従って身体運動前又は身体運動中に該物質を摂取する対象は、大量又は苦味若しくは別の嫌悪風味に起因する身体的不快感のリスクなしで生理学的に有益な反応を与えるために十分なケトンをずっと容易に摂取することができる。また高レベルの血中(R)-3-ヒドロキシ酪酸濃度は、上昇した濃度を他のケトンより長い時間維持し、それによって、上昇したレベルを維持するために必要とされるさらなる用量の投与頻度が他のケトンより少ない。
グリセロールモノエステル及びジエステルも嫌悪感のない味がし、血中(R)-3-ヒドロキシ酪酸の上昇をもたらす。本発明は、対象の筋パワー出力の維持又は改善に用いるための(R)-3-ヒドロキシ酪酸グリセロールモノエステル又はジエステルを提供する。モノエステルは好適には1位でエステル化している。ジエステルは好適には1位及び3位でエステル化している。(R)-3-ヒドロキシ酪酸は単量体である。
(R)-3-ヒドロキシ酪酸-R-1,3-ブタンジオールモノエステル、(R)-3-ヒドロキシ酪酸グリセロールモノエステル又はジエステルは単独で、又は互いに組み合わせて利用可能であり、或いは他のケトン体又はケトン体前駆物質をいずれの他の該ケトン体より少ない量で、好ましくはいずれの該他のケトン体より多い量で含んでよい。特に好ましい実施形態では、(R)-3-ヒドロキシ酪酸-R-1,3-ブタンジオールモノエステルが本発明の組成物に存在する唯一のケトン体又はケトン体前駆物質である。
好適には、組成物は、水と、ケトン体又はケトン体エステルとを含む。好ましくは、組成物は、ケトン体又はケトン体前駆物質と、調味料とを含み、任意にタンパク質、炭水化物、糖、脂肪、繊維、ビタミン及びミネラルの1種以上を含んでよい。
異なるケトン体又はケトン体エステルは異なるレベルの取り込みを有する。我々は、ケトンエステルはケトンの他の形態、例えばトリオリド及び多量体より効率的に消化されることを見い出した。消化の相対的容易さから利益を得るため、ケトン体は好ましくはケトンエステルを含む。実益として、血漿ケトンの所定レベルを達成するため、組成物は、別のケトン体を使用する予定の場合より低いレベルのケトンエステルを含有し得るので、運動しながらの物質の摂取において対象が不安又は不快感なしで確実に筋パワー送達を改善できるように運動前又は運動中の素早い摂取と快適さを可能にする。これは運動レベルが激しいか又は長期に及ぶ場合に特に有益である。有利には、このことは対象が運動の直前又は運動中にケトン体又はケトン体エステルの用量を摂取して筋パワー送達を維持又は改善できるようにする。
好ましくは、ケトン体エステルは部分エステル、すなわちヒドロキシル基の一部のみがエステル化しているポリオールを含む。モノエステルが特に好ましく、2つ以上のヒドロキシル基がエステル化しているが、エステル化したヒドロキシル基は「β関係」でない、すなわちこれらのヒドロキシル基は隣接炭素原子に結合していないエステルが好ましい。
ヒドロキシ酪酸エステル、特に部分エステル、例えばヒドロキシ酪酸ブタン-1,3-ジオールモノエステルは驚くべきレベルの取り込みをもたらし、そのため筋パワー出力の維持又は改善を対象に与えるのに特に適している。
好適にはケトン体又はケトン体エステルは1日に体重1kg当たり少なくとも100mgのケトンのレベルで摂取される。ケトンの血漿レベルは個体の体重によって決まるであろう。我々は、体重1kg当たり少なくとも300mgのケトンのケトン用量が約1.5mMのケトンの血漿濃度を与えることを見い出した。望ましくは、ケトン体又はケトン体エステルは、少なくとも0.1mM、好ましくは少なくとも0.2mM、さらに好ましくは少なくとも1mM、最適には少なくとも2mMの血漿ケトンレベルを与えるのに十分なレベルで摂取される。好適にはケトン体又はケトン体エステルは、血漿ケトンレベルが20mMを超えない、好適には10mM又は8mMを超えない、また5mMを超えないかもしれないようなレベルで摂取される。
ケトンの血漿レベルは市販の試験キット、例えばBayer, Inc.から入手可能なKetostixで測定可能である。
さらに好ましい実施形態は、対象の筋パワー出力の維持又は改善に用いるためのヒドロキシ酪酸エステル又は部分エステル、例えば(R)-3-ヒドロキシ酪酸ブタン-1,3-ジオールモノエステルであって、対象の血液中のヒドロキシ酪酸及びアセト酢酸の循環レベルが0.1〜20、好ましくは0.5〜10、最適には1より大きく5mMまでである場合のものを提供する。
本発明は、対象の筋パワー出力の維持又は改善におけるケトン体若しくはケトン体エステル又はケトン体若しくはケトン体エステルを含有する組成物の使用をも提供する。好ましくは対象の血液中のヒドロキシ酪酸及びアセト酢酸のレベルは0.1〜20、好ましくは0.5〜10、最適には1より大きく5mMまでである。
ケトン体及びケトン体エステルは相対的にまずい。我々は、(R)-3-ヒドロキシ酪酸のエステル、特に部分エステルは他のケトン体エステルよりまずくなく、所望効果を与えるのに十分に高いレベルでの対象への所望ケトン体の適正な送達を実現するのに役立つことを見い出した。
ヒドロキシ酪酸エステルを含有するケトン体と、調味料、特に苦味調味料とを含む成分の特定の組み合わせを選択することによって、ケトンを所望レベルで血漿に通せるようにする感覚刺激的に許容できる(organoleptically acceptable)組成物を得ることができ、この組成物は筋パワー出力の改善をもたらす。
「感覚刺激的に許容できる」とは、組成物が味、色、感じ及び匂いの許容できる感覚特性を持たなければならないことを意味する。組成物が感覚刺激的に許容性かそうでないかは、個人的嗜好を含めた外部要因を考慮する、使用者による主観的評価であり、盲検試験により決定可能である。
ケトン体又はケトン体エステルを固体形態の組成物として与える場合、組成物中のケトン体又はケトン体エステルのレベルは好適には、ヒドロキシ酪酸エステルを含めたケトン体を組成物の少なくとも5質量%、さらに好ましくは少なくとも10質量%かつ95質量%まで含む。例えば組成物が液体組成物を作製するために液体と共に使用することを意図した乾燥粉末である場合、乾燥組成物の15〜30質量%のレベルが適切であり得るが、固体棒又は製品形態は好適には組成物の30〜95%、特に50〜95質量%含む。組成物が液体形態の場合、組成物は好適には液体組成物の少なくとも1質量%、例えば3〜40質量%のレベルでケトン体を含むが、所望の血中ケトンレベルに到達するために組成物が単一用量としてか又は複数の少用量で摂取することを意図されるかどうかによっては、組成物の例えば50質量%までのより高いレベルであってもよい。
液体形態の組成物は、好適には適切な液体、例えば水、果汁又はミルクで希釈される乾燥組成物を好ましくは1:1〜1:10、さらに好ましくは1:3〜1:7の乾燥組成物対液体の比で含む。感覚刺激的に許容できるケトン体のレベルは、組成物の正確な組成及びその形態並びに他成分のマスキング効果に応じて異なるであろう。
組成物は固体、例えば、粉末、錠剤、棒、菓子製品又は顆粒であってよく、固体経口投与形として用いることを意図してよい。別の実施形態では、固体組成物を使用前に液体、好ましくは水、果実ベース液体又は乳製品、例えばミルク及びヨーグルトと混合して使用者に液体飲料を与えてよい。組成物の担体としてはミルク、果汁及び水が特に好ましい。所望により、組成物をすぐに消費できる形態の液体製品として又は使用時に希釈するのに適した濃縮物若しくはペーストとして提供してよい。液体組成物と共に使用するための希釈剤はミルク、果汁又は水が好ましい。
−希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、サッカロース、セルロース、トウモロコシデンプン又はジャガイモデンプン;
−潤沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム若しくはステアリン酸カルシウム及び/又はポリエチレングリコール;
−結合剤、例えばデンプン、アラビアガム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、又はポリビニルピロリドン;
−崩壊剤、例えばデンプン、アルギン酸、アルギン酸塩又はデンプングリコール酸ナトリウム;
−起泡剤;
−染料;
−甘味料;
−湿潤剤、例えばレシチン、ポリソルベート、硫酸ラウリル。
被包材料及びその使用量がヒトの安全な消費に適しているという条件で、組成物を被包形態で提供してもよい。しかしながら、被包は好ましくない。
本発明の組成物は、中鎖トリグリセリド(MCT)及び任意にそれらの関連脂肪酸を含有し得る。MCTは、炭素原子が5〜12の鎖長の脂肪酸を含む。MCTに富む食事が高い血中ケトンレベルをもたらすことは知られている。適切な中鎖トリグリセリドは、次式CH2R1-CH2R2-CH2R3(式中、R1、R2及びR3は、5〜12個の炭素原子を有する脂肪酸である)で表される。好ましくは、R1、R2及びR3が6炭素骨格(トリ-C6:0)を含有する脂肪酸であるMCTを利用する。これはトリ-C6:0 MCTは胃腸管によって非常に迅速に吸収されると報告されているからである。
MCTを利用する場合、好適には本発明の組成物は、i)ケトン体、好ましくはケトンモノエステル、さらに好ましくは(R)-3-ヒドロキシ酪酸モノエステル及びii)MCT、好ましくはトリ-C6:0 MCTを含む。
さらなる実施形態では、組成物は、i)ケトン体、好ましくはケトンモノエステル、さらに好ましくは(R)-3-ヒドロキシ酪酸モノエステル、ii)MCT、好ましくはトリ-C6:0 MCT又はトリ-C8:0 MCT及びiii) L-カルニチン又はL-カルニチンの誘導体を含む。
MCT及びL-カルニチン又はその誘導体を利用する場合、好適にはMCTをカルニチンと乳化させる。好ましくは10〜500gの乳化MCTを10〜2000mgのカルニチンと併用する。例えば50gのモノグリセリド及びジグリセリドと乳化した50gのMCT(95%トリC8:0)を500mgのL-カルニチンと併用する。
MCTは、ケトン体より多い量で存在してよいが、好ましくはケトン体のレベルはMCTのレベルより大きい。
組成物は、食物製品、食物サプリメント、食事性サプリメント、機能性食品又は栄養補助食品又はその成分であり得る。
食物製品は、生物の体内で用いられて成長を持続し、損傷を修復し、生命プロセスを援助するか又はエネルギーを供給する1種以上の多量栄養素タンパク質、炭水化物及び脂肪で主に構成される食用物質である。食物製品は、ビタミン若しくはミネラル等の1種以上の微量栄養素、又は調味料及び着色料等の追加の食事性成分をも含有し得る。食物製品という用語は、本明細書で使用する場合、飲料をも包含する。
添加物として組成物を組み込める食物製品の例としては、スナック棒、シリアル、菓子及び生菌配合物、例えばヨーグルトが挙げられる。飲料の例としては、ソフト飲料、アルコール飲料、エネルギー飲料、乾燥飲料ミックス、栄養飲料及び注入用の薬草茶又は水で煎じて飲む薬草ブレンドが挙げられる。
機能性食品は、消費者に純粋な栄養素を供給するという利益を超えて健康上の利益を与えるとして市販されている食品である。機能性食品は典型的に、栄養学的効果以外の特定の医学的又は生理学的利益を与える上記微量栄養素等の成分を組み入れる。機能性食品は典型的に包装に健康強調表示を有している。
好適にはケトン体若しくはケトン体エステル又はそれを含む組成物は消費についての説明書と共に提供される。適宜説明書により、1日当たり1以上の用量の本発明のケトン体若しくはケトン体エステル又はそれを含む組成物を消費するか或いは運動前、好ましくは運動の少なくとも10分、さらに好ましくは少なくとも30分、最適には少なくとも1時間前に用量を消費する。
例えば20分を超える持続性運動では、2以上の用量、さらに好ましくは2〜8用量、例えば3〜6用量を定期的に消費して血漿ケトンレベルを上昇させるか又は上昇した血漿ケトンレベルを維持することができる。使用者は血液をケトンで「刺激する」ようにパワー出力を維持又は改善するための用量を消費してよいが、規則的間隔で用量を消費するとさらに高いレベルの血中ケトン含量を維持するので適している。
以下の非限定例を参照することにより本発明を説明する。
方法:
対象及び募集
国家試験のGB漕艇により定義される資格基準によりアスリートを募集した。全ての体重分類の男女の両アスリートを試験に含め、サブエリート又はエリート力量のアスリートを募集するためにあらゆる努力をした。全てのアスリートは医学的疾患の前歴がなく、健康であった。アスリートは試験前に少なくとも12週間持続的に訓練し、全てのアスリートは、自らの訓練及び競技スケジュール内で規則的にこれらの試験を行なった。参加に伴うリスクの説明後に全てのアスリートから書面によるインフォームドコンセントを得た。全ての試験はヘルシンキ宣言で概説された倫理綱領の基準に従った。
いずれの運動試験前にもベースラインの医学的アンケート、身体検査、体組成分析及びECGを行なった。ベースラインの血液検査を行なって、能力に影響し得る鉄欠乏、Hb、電解質、WCC及び空腹時血糖等の他の可能性のある医学的原因を排除した。
HWM:重量男性;LWMN:軽量男性;HWW:重量女性;LWW:軽量女性
対象は少なくとも8時間の夜間絶食後にOxfordのJohn Radcliffe病院のOCMR部門に現れた。能力に及ぼす日周パターンの影響を減らすため日の同一時刻に試験を行なった。主要競技会前に消費するであろうように、前夜に同一の試験前食事を消費し、かつ毎来診前にこれを繰り返すようにアスリートに頼んだ。各試験の前48時間は激しい運動を行なわず、かつ24時間はアルコールを控えるようにアスリートに頼んだ。同じ3カ月以上(macrocycle)の訓練内でアスリートを確実に試験し、かつ訓練週内の試験のタイミングを統一するようにあらゆる努力をした。
到着したら対象の体重を量り、対象の体組成を記録した後に試験施設の個室に対象を案内した。参加者は、体重調整した用量の飲料を5分にわたって摂取し、摂取後30分及び1時間の毛細管採血以外は60分間平静のままにした。
コンセプトIIローイングエルゴメーター(Model D, Nottingham, UK)を用いて全ての能力試験を行なった。参加者は全て毎日の訓練の一部としてこの試験装置を使用し、この装置の習熟を必要としなかった。注意散漫することなく、自由な空気の流れを受けやすいプライベートな領域で試験を行なった。全ての試験を17〜22℃の周囲条件で行ない、床置き型ファンでさらに冷やして熱的ストレスを最小限にした。各機会に同じ治験担当医師の存在下で個々にアスリートを試験した。要請があれば言葉による激励を行ない、そうでなければ無言で試験を行なった。アスリートが音楽を要求した場合、両試験で同一のプレイリストを確保した。運動完了の30秒以内に全ての毛細管血液サンプルを得た。
能力データを自動収集し、コンセプトIIエルゴメーター(PM3デバイス)に保管し、30分の試験中に5分間隔で、又は2km試験中に500m間隔でオフロードした。データをデータチップに保管し、解析のため研究用ノートパソコンに移した。残りの時間又は距離と共にリアルタイムデータをアスリート前のスクリーンに表示してストローク速度の順守を確実にし、500mのスプリットタイムをも表示した。アスリートがペーシングボート機能を用いることを禁止した。
各アスリートは、フードブレンダー内で2分間1:1.5部の比で水と混合した2.083g/kg(体重)の生飲料粉末を受けた。この活性ケトン飲料は、数日の総絶食に等価な、3mMのβ-ヒドロキシ酪酸のピークケトン血を達成するように計算した用量で生ケトンエステルを含む(R)-3-ヒドロキシ酪酸(R)-1,3-ブタンジオールモノエステルを含有した。プラセボ飲料はケトンと味、粘度及び色が同一であり、プラセボ製剤ではケトンの発熱当量を長鎖トリグリセリドで置き換えた。粉末としてのミルクセーキの(%乾燥質量)組成は以下のとおりだった:炭水化物45%、ケトン30%、タンパク質20%、及び脂肪(活性飲料では5%、プラセボでは35%)。全ての対象に盲検法で飲料を割り当て、5分の時間間隔で飲料を消費させ、その後対象を60分間安静にして消化させ、胃部不快感を最小限にした。
図2は、研究飲料の百分率組成を示す。活性飲料はケトンモノエステルを含有し、プラセボは同一組成の炭水化物とタンパク質を含有した。プラセボ飲料ではケトンモノエステル由来のカロリーを脂肪で置き換えた。
採血:1
動脈血化フィンガープリック(arterialised finger prick)(Accu-chekTM)によって毛細管血液サンプル(10〜50μL)を得、即座にハンドヘルド(handheld)モニター(Optium Xceed(登録商標), Abbott, UK and lactate Pro, Arkray, Japan)を用いてグルコース、ケトン及びラクトースについて分析した。
安静時ケトンのキネティクス:
血中ケトン濃度のプロファイルに及ぼす運動の効果を評価するため、血中ケトン濃度の安静時対運動時の変化を比較できるようにn=7の代表的年齢及び性別対応アスリート対照(n=6の男性及びn=1の女性)を選択して安静坐位状態中にケトン含有飲料の同一の投与及び吸収レジメを受けさせた。
対応スチューデントt検定(両側)を利用して能力結果(mでの距離、及び2km試験を完了するための秒数)を解析した。運動対対照の血中ケトンキネティクスの比較を二元配置反復測定ANOVAで行ない、ボンフェローニポストホック補正(Bonferroni Post hoc correction)を用いて有意な効果を解析した。
SPSS(Version 17, Chicago, IL)を用いてデータ評価を行ない、統計的有意性をp<0.05レベルに設定した。全てのデータを平均±平均の標準誤差として表し、30分試験ではn=22の統合平均、2km時間試験ではn=13の統合平均を示す。
全部で2名の対象を全解析から除外した。介入性疾患に基づいて1名の参加者を排除し、30分試験中の嘔吐とその後の試験装置による機械的干渉のため別の参加者を排除した。含めても結果は研究のいずれのポジティブ又はネガティブな知見をも変えないであろう。
これらの試験の結果を図3〜9に示す。
図3は、プラセボに対する個人の能力プロファイルを示す(%として表す)。WRは世界記録能力、PBはパーソナルベスト能力、SBはシーズンベスト能力である。
図4は、体重分類のサブグループ別の30分試験についてプラセボに対する能力効果を示す(%として表す)。**統合効果p<0.001。データは平均±SEとして表してある。
図5は、30分試験にわたるパワー出力と、プラセボに比べて骨格筋パワー出力を改善する際のケトンの有利な効果とを示す。
図6は、30分試験中の、時間試験の完了した1/3について統合したパワー出力を示す。試験の最初の10分後にプラセボ飲料に対してケトン群に有意差が観察された。データは平均±SEとして表してある。
図7は、各運動試験の持続時間にわたるケトンの血中レベルの変化を示す。ケトンの摂取は、プラセボに比べて血中β-OH酪酸濃度の顕著な上昇をもたらした(*全ての時点についてp<0.0001)。ケトン濃度は、運動前値に比べて運動試験の最後に顕著に低下した(# p<0.0001)。運動中、運動を行なわない安静対照対象と比べてケトン濃度は有意に低下した(α p<0.001)。
図8は、0.5g/kg(体重)のケトンの摂取前及び摂取後90分間の15分毎の血漿遊離脂肪酸濃度の変化を示す(n=4の対象)。
図9は、0.5g/kg(体重)のケトンの摂取前及び摂取後60分の血漿遊離脂肪酸濃度を示す(4名の対象)。
多量体ケトンの血液中への取り込みを測定するための手順を行なった。0.1〜0.2mMの(R)-3-ヒドロキシ酪酸の血中レベルが観察され、生理学的に重大な関わりのある反応をもたらさないようであった。R-1,3-ブタンジオール-トリオリドジエステルは約1.5mMのピークレベルをもたらした。R-1,3ブタンジオール(R)-3-ヒドロキシ酪酸モノエステルは6mMのピーク血中レベルをもたらした。
これらの試験から下記結論を導き出すことができた。
1) 6〜7量体範囲の水溶性直鎖多量体は血中bHBの最小限の上昇しかもたらさない。
2) 8〜9量体範囲の固体の水不溶性直鎖多量体は6時間にわたって血中bHBを0.18mMに上昇させた。
3) どの直鎖多量体も血中ケトンの生理学的に重大な関わりのある上昇を引き起さないようであり、短鎖多量体は胃毒性と関連する。
4) R-1,3-ブタンジオールジトリオリドエステルは機能的に7量体単位長であり、嫌悪を感じる味がする血中レベルをもたらす。
種々のケトン体の風味を試験した。8名のテイスターのテイスティングパネルによって約100マイクロリットルの体積のケトン体を試験した。ケトンの風味を定性的基礎に基づいて評価してそれらの苦味を評価した。下表2は、試験したケトン体を示し、これらのケトンの構造を図10に示す。
・それぞれ2及び3個の(R)-3-ヒドロキシ酪酸を有する多量体(ケトン1、3及び4)は全て苦いと認知され;
・特定単量体(ケトン2及び5)は苦いとみなされ、別の単量体(ケトン7)は苦くないが非常に不快であるとみなされた。これらの単量体はそれぞれテトラエステル、トリエステル及びジエステルであり;
・(R)-1,3-ブタンジオールのエステル(ケトン1及び4)は苦いとみなされ、(R)-1,3-ブタンジオールの別のエステル(ケトン7)は苦くないが非常に不快であるとみなされ、別のエステル(ケトン11)は許容できる風味を有し;
・(R)-1,3-ブタンジオールのモノエステル(ケトン4)は苦いと認知され;
・許容できる風味を有するケトンはケトン6及び8のみであり、それぞれグリセロールモノエステル及び(R)-1,3-ブタンジオールのモノエステルであった。
これらの試験を行なう前には多数の変量(酪酸基の数、アルコールのタイプ、エステル結合の数、特定アルコールの様々なエステル)の考慮に基づいてエステルの苦味の欠如は予測できなかった。結果でさえ、これらの要因の影響が混ざっている。試験したエステルの多量体は全て苦く(より長い鎖のヒドロキシ酪酸は苦味が低減し得るが)、苦いモノエステルもあるが、苦くないモノエステルもあり、(R)-1,3-ブタンジオールのエステルには苦いものがあり、1種のエステルは許容性であり、異なるアルコールのエステルは許容できる風味を有した。
種々のケトンの投与後にラット内の血中(R)-3-ヒドロキシ酪酸濃度を決定するための実験を行なった。試験したケトンを下表4に示す。ケトンは上記ケトン1〜8と同様の味がした。
10mlの水に表3に示す2gのケトンを含むサワークリームミックスをそれぞれラットに与えた。餌を与える直前、餌を与えた後1時間、3時間及び6時間に各ラットから血液サンプルを取って(R)-3-ヒドロキシ酪酸の血中濃度を測定した。ケトンを添加しない同一ミックスを与えることによって2匹の対照(対照A及び対照B)をも試験した。人道的にラットを殺し、目視検査のため解剖して幽門狭窄又は他の可視変化が起こったかどうかを判断した。
血液を抽出し、0.1mlの全血を0.4mlの3.6%過塩素酸に加えてボルテックスに供してから氷内で30分間静止させてから回転させた。次に350ulの酸性上清を新たなチューブに移し、5ulのフェノールレッド(0.05%)、20ulの1MイミダゾールpH7及び3M KHCO3を加えて溶液を中和し、氷内に30分間放置してから回転させた。次に中和血液抽出物のサンプルを(R)-3-ヒドロキシ酪酸についてアッセイした。試験したケトンを下表4に示す。
これらの実験の結果は以下のことを示している。
・3〜8、5〜7及び8〜10量体範囲の多量体(ケトン9、11及び12)は、0.1〜0.2mMの(R)-3-ヒドロキシ酪酸血中レベルをもたらし、生理学的に重大な関わりのある反応を引き起こさないようであり;
・ケトン10(R-1,3-ブタンジオールトリオリドジエステル)は約1.5mMのピークレベルを生じさせたが、嫌悪風味を有し;
・本発明のケトン13(上記ケトン8と同じ)は6mMのピーク血中レベルをもたらし;
・ケトン9(8〜10量体)では、生じたラット糞が黄色であり、これはケトンが分解されずに腸を横断したか又は重大な程度まで血液中に取り込まれたことを示唆しており;
・より短い鎖の多量体は有意な急性胃毒性に関連する。
ケトン9〜13の構造の考慮に基づくと、ケトンの取り込みは予測できなかった。長鎖多量体は無味であり、急性胃毒性の徴候を示さなかったが、生理学的に重大な関わりのある程度には血中に取り込まれなかった。短鎖多量体も重大な程度まで取り込まれず、嫌悪を感じる味がし、急性胃毒性を引き起こした。(R)-1,3-ブタンジオールのトリオリドジエステル(ケトン10)は、生理学的反応をもたらし得る取り込みレベルを示し、この取り込みレベルは試験した他の多量体のレベルの約10倍であった。しかしながら、このケトンは嫌悪を感じる味がした。
ケトン8/13((R)-3-ヒドロキシ酪酸-(R)-1,3-ブタンジオール)は、試験した直鎖多量体(ケトン9、11及び12)の血液への取り込みレベルの30〜40倍及びトリオリドジエステル多量体(ケトン10)の約4倍である血液への取り込みレベルを示す。図11には、この取り込みレベルの非常に大きな差異をグラフにより示してあり、ケトン13の濃度は6mMに上昇する。
(R)-3-ヒドロキシ酪酸-R-1,3ブタンジオールモノエステルを数名の対象に対象の体重1kg当たり固定量に基づいて単一用量で投与した。一定期間にわたって血中(R)-3-ヒドロキシ酪酸濃度を測定して、経口単一用量と(R)-3-ヒドロキシ酪酸の血中濃度との間の用量/反応関係を決定した。この手順を様々な量の(R)-3-ヒドロキシ酪酸-R-1,3-ブタンジオモノエステルで繰り返して、192mg/kg、291mg/kg、395mg/kg及び573mg/kgで投与したときの(R)-3-ヒドロキシ酪酸-R-1,3-ブタンジオールモノエステルについての用量/反応関係についてのデータを提供した。
結果を図12にグラフを使って示してあり、単一用量の少量の(R)-3-ヒドロキシ酪酸-R-1,3-ブタンジオールモノエステルが血中(R)-3-ヒドロキシ酪酸濃度を以前に他のケトンでは報告されていないレベルに上昇させることを実証しており、これはR-1,3-ブタンジオールの(R)-3-ヒドロキシ酪酸多量体で一般的に達成できるより桁違いに大きい。
次に、本発明の態様を示す。
1. 対象の筋パワー出力の維持又は改善に用いるためのケトン体又はケトン体エステル。
2. 骨格筋パワー出力の維持又は改善に用いるための、上記1に従って用いるケトン体又はケトン体エステル。
3. 前記対象が健康人である、上記1又は2に従って用いるケトン体又はケトン体エステル。
4. 本明細書の実施例で述べるように30分にわたって対照試験で測定すると、プラセボに対して少なくとも0.25%のパワー出力の改善をもたらす、上記1〜3のいずれか1項に従って用いるケトン体又はケトン体エステル。
5. 本明細書の実施例で述べるように30分にわたって対照試験で測定すると、プラセボに対して少なくとも1ワットのパワー出力の増加をもたらす、上記1〜4のいずれか1項に従って用いるケトン体又はケトン体エステル。
6. ケトンエステルである、上記1〜5のいずれか1項に従って用いるケトン体又はケトン体エステル。
7. ヒドロキシ酪酸及びその誘導体を含んでなる、上記1〜6のいずれか1項に従って用いるケトン体又はケトン体エステル。
8. ヒドロキシ酪酸エステル又は部分エステルを含んでなり、前記対象の血液中のヒドロキシ酪酸及びアセト酢酸の循環レベルが0mMから1mMより大きく5mMまでである、上記1〜7のいずれか1項に従って用いるケトン体又はケトン体エステル。
9. (R)-3-ヒドロキシ酪酸-R-1,3-ブタンジオールモノエステルを含んでなる、上記1〜8のいずれか1項に従って用いるケトン体又はケトン体エステル。
10. 対象の筋パワー出力の維持又は改善に用いるためのケトン体又はケトン体エステルを含んでなる組成物。
11. 水と、ケトン体又はケトン体エステルとを含み、任意に調味料、タンパク質、炭水化物、糖、脂肪、繊維、ビタミン及びミネラルの1種以上を含んでよい、上記10に記載の組成物。
12. 前記ケトン体又はケトン体前駆物質がケトンエステル及び/又は中鎖トリグリセリドを含む、上記10又は11に記載の組成物。
13. 前記組成物が、式CH 2 R 1 -CH 2 R 2 -CH 2 R 3 (式中、R 1 、R 2 及びR 3 は、5〜12個の炭素原子を有する脂肪酸である)を有する中鎖トリグリセリドを含む、上記12に記載の組成物。
14. ケトン体若しくはケトン体エステル又はケトン体若しくはケトン体エステルを含有する上記10又は11に記載の組成物の、対象の筋パワー出力の維持又は改善における使用。
Claims (11)
- 対象の筋パワー出力の維持又は改善に用いるための組成物であって、(R)-3-ヒドロキシ酪酸のブタンジオールエステル又は(R)-3-ヒドロキシ酪酸のグリセロールエステルを含有するケトン体又はケトン体エステルを含んでなる組成物。
- 骨格筋パワー出力の維持又は改善に用いるための、請求項1に記載の組成物。
- 前記対象が健康人である、請求項1又は2に記載の組成物。
- 30分にわたって対照試験で測定すると、プラセボに対して少なくとも0.25%のパワー出力の改善をもたらす、請求項1〜3のいずれか1項に従って記載の組成物。
- 30分にわたって対照試験で測定すると、プラセボに対して少なくとも1ワットのパワー出力の増加をもたらす、請求項1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
- ヒドロキシ酪酸エステル又は部分エステルを含んでなり、前記対象の血液中のヒドロキシ酪酸エステル及びアセトアセテートの循環レベルが1mMより大きく5mMまでである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の組成物。
- (R)-3-ヒドロキシ酪酸-R-1,3-ブタンジオールモノエステルを含んでなる、請求項1〜6のいずれか1項に記載の組成物。
- さらに、水を含み、任意に調味料、タンパク質、炭水化物、糖、脂肪、繊維、ビタミン及びミネラルの1種以上を含んでよい、請求項1〜7のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記ケトン体又はケトン体前駆物質が、さらに、中鎖トリグリセリドを含む、請求項8に記載の組成物。
- 式CH2R1-CH2R2-CH2R3(式中、R1、R2及びR3は、5〜12個の炭素原子を有する脂肪酸である)を有する中鎖トリグリセリドを含む、請求項9に記載の組成物。
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載の組成物を含有し、さらに、水と糖とを含有することを特徴とする対象の筋パワー出力の維持又は改善に用いるためのエネルギー飲料。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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Families Citing this family (57)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004108740A2 (en) | 2003-06-03 | 2004-12-16 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Nutritional supplements and therapeutic compositions comprising (r)-3-hydroxybutyrate derivatives |
TR201908522T4 (tr) | 2008-01-04 | 2019-07-22 | The Government Of The U S A As Represented By The Secretary Dept Of Health And Human Services | Kan lipidi düşürücü maddeler olarak keton gövdeleri ve keton gövde esterleri. |
US8642654B2 (en) | 2009-04-16 | 2014-02-04 | Isis Innovation Limited | Hydroxybutyrate ester and medical use thereof |
GB201002983D0 (en) | 2010-02-22 | 2010-04-07 | Tdeltas Ltd | Nutritinal composition |
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GB201304467D0 (en) | 2013-03-12 | 2013-04-24 | Tdeltas Ltd | Compound for use in protecting skin |
AU2014230120B2 (en) | 2013-03-14 | 2018-06-21 | Government Of The Usa, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Process for producing (R)-3hydroxybutyl (R)-3hydroxybutyrate |
BR112015024186B1 (pt) | 2013-03-19 | 2023-05-09 | University Of South Florida | Composições e métodos para produção de cetose de elevação e manutenção |
GB201314127D0 (en) * | 2013-08-07 | 2013-09-18 | Tdeltas Ltd | Ketone body and ketone body ester for reducing muscle breakdown |
JP2015141458A (ja) * | 2014-01-27 | 2015-08-03 | 株式会社タニタ | ダイエット支援装置、方法、及びプログラム |
US10137102B2 (en) | 2014-07-21 | 2018-11-27 | Oulun Yliopisto | Oligomeric forms of 3-hydroxybutyrate |
US10736861B2 (en) | 2016-03-11 | 2020-08-11 | Axcess Global Sciences, Llc | Mixed salt compositions for producing elevated and sustained ketosis |
US10973786B2 (en) | 2016-03-11 | 2021-04-13 | Axcess Global Sciences, Llc | R-beta-hydroxybutyrate, S-beta-hydroxybutyrate, and RS-beta-hydroxybutyrate mixed salt compositions |
US10973792B2 (en) | 2019-02-13 | 2021-04-13 | Axcess Global Sciences, Llc | Racemic beta-hydroxybutyrate mixed salt-acid compositions and methods of use |
US11185518B2 (en) | 2017-12-19 | 2021-11-30 | Axcess Global Sciences, Llc | S-beta-hydroxybutyrate compounds and compositions enriched with S-enantiomer |
US10245242B1 (en) * | 2017-11-22 | 2019-04-02 | Axcess Global Sciences, Llc | Non-racemic beta-hydroxybutyrate compounds and compositions enriched with the R-enantiomer and methods of use |
US10245243B1 (en) * | 2017-12-19 | 2019-04-02 | Axcess Global Sciences, Llc | Non-racemic beta-hydroxybutyrate compounds and compositions enriched with the S-enantiomer and methods of use |
US11241403B2 (en) | 2016-03-11 | 2022-02-08 | Axcess Global Sciences, Llc | Beta-hydroxybutyrate mixed salt compositions and methods of use |
US11103470B2 (en) | 2017-11-22 | 2021-08-31 | Axcess Global Sciences, Llc | Non-racemic beta-hydroxybutyrate compounds and compositions enriched with the R-enantiomer and methods of use |
WO2017165445A1 (en) * | 2016-03-21 | 2017-09-28 | Csilla Ari D'agostino | Administration of exogenous ketone to lower blood glucose |
KR102610870B1 (ko) | 2016-12-21 | 2023-12-06 | 우니베르지태츠-킨데르슈피탈 바이더 바젤 | 편두통 예방 및 치료 |
KR20190099469A (ko) * | 2016-12-23 | 2019-08-27 | 카트호리이케 유니버시타이트 로이펜 | 중환자 치료의 처치에서 사용하기 위한 단독으로의 또는 조합으로의 3-히드록시부티레이트 |
CA3058219A1 (en) | 2017-03-31 | 2018-10-04 | Genomatica, Inc. | Aldehyde dehydrogenase variants and methods of use |
CN110691847A (zh) | 2017-03-31 | 2020-01-14 | 基因组股份公司 | 3-羟基丁酰基-CoA脱氢酶变体以及使用方法 |
US20210101855A1 (en) | 2017-03-31 | 2021-04-08 | Genomatica, Inc. | Process and systems for obtaining 1,3-butanediol from fermentation broths |
US20190231742A1 (en) * | 2017-04-20 | 2019-08-01 | Theodore B. VANITALLIE | Nutritional agents used to prevent and treat hypersensitivity and other allergic-type disorders |
GB201710229D0 (en) | 2017-06-27 | 2017-08-09 | Tdeltas Ltd | Compounds for new use |
US11760963B2 (en) | 2017-08-23 | 2023-09-19 | KetoneAid Inc. | Ketogenic beer and alcoholic beverage mixture containing non-racemic ethyl 3-hydroxybutyrate and/or 1,3 butanediol |
GB201715654D0 (en) | 2017-09-27 | 2017-11-08 | Tdeltas Ltd | Method of treatment |
US11202769B2 (en) | 2017-11-22 | 2021-12-21 | Axcess Global Sciences, Llc | Ketone body esters of s-beta-hydroxybutyrate and/or s-1,3-butanediol for modifying metabolic function |
US10925843B2 (en) | 2018-04-18 | 2021-02-23 | Axcess Global Sciences, Llc | Compositions and methods for keto stacking with beta-hydroxybutyrate and acetoacetate |
US12090129B2 (en) | 2017-11-22 | 2024-09-17 | Axcess Global Sciences, Llc | Non-racemic beta-hydroxybutyrate compounds and compositions enriched with the R-enantiomer and methods of use |
US11944598B2 (en) | 2017-12-19 | 2024-04-02 | Axcess Global Sciences, Llc | Compositions containing s-beta-hydroxybutyrate or non-racemic mixtures enriched with the s-enatiomer |
CA3093430A1 (en) * | 2018-03-23 | 2019-09-26 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated analogs of d-.beta.-hydroxybutyric acid and uses thereof |
US11129802B2 (en) | 2018-08-27 | 2021-09-28 | Axcess Global Sciences, Llc | Compositions and methods for delivering cannabidiol and ketone bodies |
US10980772B2 (en) | 2018-08-27 | 2021-04-20 | Axcess Global Sciences, Llc | Compositions and methods for delivering tetrahydrocannabinol and ketone bodies |
US11419836B2 (en) | 2019-02-13 | 2022-08-23 | Axcess Global Sciences, Llc | Racemic and near racemic beta-hydroxybutyrate mixed salt-acid compositions |
US11241401B2 (en) | 2020-02-06 | 2022-02-08 | Axcess Global Sciences, Llc | Enantiomerically pure r-beta-hydroxybutyrate mixed salt-acid compositions |
US11806324B2 (en) | 2018-04-18 | 2023-11-07 | Axcess Global Sciences, Llc | Beta-hydroxybutyric acid compositions and methods for oral delivery of ketone bodies |
GB2575623B (en) * | 2018-06-04 | 2022-10-26 | Tdeltas Ltd | 3-hydroxybutyrate esters for treating cancer cachexia |
CN113179645A (zh) | 2018-09-26 | 2021-07-27 | 基因组股份公司 | 醛脱氢酶变体及其使用方法 |
GB2577723A (en) * | 2018-10-04 | 2020-04-08 | Tdeltas Ltd | Compounds for new use |
US20230151395A1 (en) * | 2019-01-17 | 2023-05-18 | Ioi Oleo Gmbh | Method for producing glycerides of hydroxycarboxylic acids |
BR112021014014A2 (pt) * | 2019-01-17 | 2021-09-21 | Ioi Oleo Gmbh | Método para a produção de ésteres à base de poliol de ácidos hidroxicarbônicos, opcionalmente acilados |
JP7373572B2 (ja) * | 2019-01-17 | 2023-11-02 | ケトリピックス セラポーティクス ゲーエムベーハー | ヒドロキシカルボン酸のポリオール系エステルの製造方法 |
ES2965646T3 (es) * | 2019-01-17 | 2024-04-16 | Ketolipix Therapeutics Gmbh | Procedimiento para la producción de lípidos que contienen unidades estructurales a base de glicéridos de ácidos hidroxicarboxílicos |
BR112021017954A2 (pt) * | 2019-03-14 | 2021-11-16 | Neuroenergy Ventures Inc | Formulação de mascaramento de sabor para compostos de corpo cetônico |
EP3956283A1 (de) * | 2019-06-12 | 2022-02-23 | IOI Oleo GmbH | Verfahren zur herstellung von polyolbasierten estern von acylverkappten 3-hydroxycarbonsäuren |
EP3956286B1 (de) * | 2019-06-12 | 2023-12-13 | KetoLipix Therapeutics GmbH | Verfahren zur herstellung von polyolbasierten estern, insbesondere polyglycerinestern, von hydroxycarbonsäuren |
US11033553B2 (en) | 2019-06-21 | 2021-06-15 | Axcess Global Sciences, Llc | Non-vasoconstricting energy-promoting compositions containing ketone bodies |
US11950616B2 (en) | 2019-06-21 | 2024-04-09 | Axcess Global Sciences, Llc | Non-vasoconstricting energy-promoting compositions containing ketone bodies |
EP4114203A1 (en) | 2020-03-05 | 2023-01-11 | VitaNav, Inc. | COMPOSITION OF (D)-ß-HYDROXYBUTYRIC ACID, (D)-ß-HYDROXYVALERIC ACID, AND (D)-1,3 BUTANEDIOL AS A NUTRITIONAL SUPPLEMENT AND THERAPEUTIC AGENT |
BR112023025213A2 (pt) | 2021-07-17 | 2024-02-27 | Ketoswiss Ag | Combinação de um corpo cetônico ou composto cetogênico com um analgésico ou antioxidante |
AU2022387742A1 (en) * | 2021-11-12 | 2024-06-27 | Arxada Ag | Polyol-derived compounds |
US11807600B2 (en) | 2021-11-12 | 2023-11-07 | Samuel J. Rozzoni | Synthesis of novel ketone body analogs for use as a nutritional supplement |
GB202219317D0 (en) * | 2022-12-20 | 2023-02-01 | Amazentis Sa | Methods for improving mitophagy in subjects |
US11969430B1 (en) | 2023-03-10 | 2024-04-30 | Axcess Global Sciences, Llc | Compositions containing paraxanthine and beta-hydroxybutyrate or precursor for increasing neurological and physiological performance |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1995009144A1 (en) * | 1993-09-30 | 1995-04-06 | Eastman Chemical Company | Nutritive water soluble glycerol esters of hydroxy butyric acid |
JP4598203B2 (ja) | 1995-12-01 | 2010-12-15 | ビーティージー・インターナショナル・リミテッド | 脳機能改善剤 |
WO2004105742A1 (en) | 2003-06-02 | 2004-12-09 | Isis Innovation Limited | Treatment of muscle fatigue |
WO2004108740A2 (en) * | 2003-06-03 | 2004-12-16 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Nutritional supplements and therapeutic compositions comprising (r)-3-hydroxybutyrate derivatives |
US7117715B2 (en) * | 2004-07-09 | 2006-10-10 | Owens-Brockway Glass Container Inc. | Servo mechanism test stand |
US7947736B2 (en) * | 2004-07-16 | 2011-05-24 | Btg International Limited | Oligomeric compounds |
CN102164884B (zh) * | 2008-08-21 | 2015-03-11 | 伊希斯创新有限公司 | 羟基丁酸酯及其医学用途 |
US8642654B2 (en) * | 2009-04-16 | 2014-02-04 | Isis Innovation Limited | Hydroxybutyrate ester and medical use thereof |
GB201002983D0 (en) * | 2010-02-22 | 2010-04-07 | Tdeltas Ltd | Nutritinal composition |
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP7174136B2 (ja) | 2016-01-26 | 2022-11-17 | ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア | 製造装置によって実施されるプロセスのリスクベース制御のためのシステムおよび方法 |
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Publication number | Publication date |
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Publication | Publication Date | Title |
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