KR102482196B1 - 천심련 추출물 또는 안드로그라폴라이드를 유효성분으로 포함하는 일주기 리듬 장애 예방 또는 개선을 위한 조성물 - Google Patents

천심련 추출물 또는 안드로그라폴라이드를 유효성분으로 포함하는 일주기 리듬 장애 예방 또는 개선을 위한 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 천심련(Andrographis paniculata) 추출물 또는 안드로그라폴라이드를 유효성분으로 포함하는 일주기 리듬 장애 예방 또는 개선을 위한 조성물에 관한 것으로, 상기 천심련 추출물 또는 안드로그라폴라이드는 생체시계 유전자의 발현을 증가시키고, 환경호르몬으로 인하여 발생하는 생체시계 교란으로부터 생체시계 리듬성을 강화하여 일주기 리듬 장애의 예방, 개선 또는 치료를 위한 화장료 및 약학 조성물 등으로 유용하게 사용할 수 있다.

Description

천심련 추출물 또는 안드로그라폴라이드를 유효성분으로 포함하는 일주기 리듬 장애 예방 또는 개선을 위한 조성물 {A composition for preventing or improving circadian rhythm disorders comprising Andrographis paniculata plant extracts or andrographolide}
본 발명은 천심련 (Andrographis paniculata) 추출물 또는 안드로그라폴라이드(Andrographolide)를 유효성분으로 포함하는 일주기 리듬 장애 예방, 개선을 위한 조성물 및 그 방법에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 생체시계 리듬성을 강화하고 생체리듬을 교란시키는 환경호르몬으로부터 생체시계 유전자를 보호하는 효과를 가지는 천심련 추출물 또는 안드로그라폴라이드를 유효성분으로 포함하는 일주기 리듬 장애 예방, 개선 또는 치료용 조성물 및 그 방법에 관한 것이다.
포유동물을 비롯한 대부분의 생명체는 낮과 밤의 변화에 적응하면서 약 24시간의 주기성을 획득하게 되고 이를 "생체리듬"이라 한다. 이와 같이 반복적인 외부환경의 변화에 적응하고자 생명체는 주기적이고 내재적인 생체 시계를 발달시켜왔다. 즉, 외부환경에 맞춰서 생리학적인 과정이 적절한 시기에 일어날 수 있도록 조절하는 것이다. 생체시계는 빛, 온도, 음식섭취 등의 외부 신호를 통해 동조화 (synchronization)되고, 동조화 후에는 외부 신호 없이도 스스로 24시간의 리듬을 계속적으로 유지할 수 있는 성질을 가지고 있다. 생체시계 자립(self-sustaining) 능력 때문에 생물체는 외부환경을 미리 예측하고, 대처할 수 있는 이점을 가지게 되었고, 이를 진화과정에서 발달시켜 왔다.
생체시계는 크게 2 가지로 나뉠 수 있는데, 뇌 시상하부 (hypothalamus)의 시교차 상핵 (suprachiasmatic nucleus)에 존재하는 중추 생체시계 (central clock)와 몸속 다양한 말초조직에 존재하는 말초 생체시계 (peripheral clock)로 나뉠 수 있다. 중추 생체시계는 신경신호, 호르몬, 몸의 온도를 통해 말초 시계를 조절한다. 간, 신장, 췌장에 존재하는 말초 생체시계는 중추 생체시계를 통해 조절을 받을 뿐 아니라, 독자적으로 외부 또는 내부 신호에 의해서도 반응을 하게 된다.
생체시계는 분자수준에서 특정 생체시계 단백질들의 전사-번역 피드백 루프 (Transcription-Translation Loop, TTL)로 구성되어 있다. 생체시계 주요 단백질 중, 클락 (Clock)과 비말1 (Bmal1)은 이종이합화 (heterodimer)의 형태를 이루며, E-box 프로모터를 가진 생체시계 관련유전자인 Per, Cry, Ppar, Rev-Erb 등의 발현을 유도한다. 한편, 발현이 유도된 Per와 Cry는 이종이합화 형태를 이루며, 다시 클락/비말1의 활성을 억제시킴으로써 음성되먹임고리 (negative feedback loop)를 형성한다. 생체시계 단백질의 전사-번역 음성되먹임고리구조를 통해, 생체시계 관련 유전자발현의 주기적인 리듬현상을 보이게 된다. 그 밖에도, 단백질의 번역 후 변형을 통해 적절한 시간지연 및 당김 현상을 조절하여 약 24시간 주기의 발현리듬을 보일 수 있게 된다. 생체시계 단백질은 하루 중 특정한 시기에 발현이 증가하고 활성화된 상태를 띄며, 여러 가지 생리학적 과정에 관여하는 유전자 및 단백질의 발현 및 활성을 약 24시간 주기로 조절한다. 이를 통해 생체시계는 외부환경에 맞춰서 생리학적 반응의 활성도를 조절한다.
생체시계는 생리, 대사, 행동 전반을 조절하는 범용적인 조절 기구이기 때문에 결국 일주기 리듬의 교란이 흔히 떠오르는 수면장애나 피로증후군 뿐만 아니라 비만, 당뇨 등의 대사질환, 심혈관계 질환, 각종 종양, 류마티스, 치매, 정신장애 등 매우 광범위한 질환들의 위험 요인이 된다는 사실이 널리 인정받고 있는 실정이며, 실제로 2009년 세계보건기구는 일주기 리듬 교란이 암과 대사질환 발병의 주요 위험 요인이 될 수 있다는 점을 공인하였다. 이런 측면에서 분자 생체시계 유전자의 발견과 그들을 조작한 다양한 돌연변이 생쥐의 개발은 일주기 리듬 교란이 야기하는 생리적 문제 및 일주기 리듬 연관 주요 질환의 발병 기전 연구에 있어서 새로운 전기를 마련하였다 (Takahashi et al.,2008).
일주기 리듬 수면장애 (circadian rhythm sleep disorders)는 생체시계에 가해지는 유전적 혹은 환경적인 교란에 의해서 수면-각성 리듬이 비정상적인 양상으로 나타나는 수면장애이다. 수면-각성의 일주기 위상이 비정상적으로 늦거나 빠른 경우, 주기성의 약화 및 수면 지속시간의 감소로 인한 수면 파편화 (sleep fragmentation), 환경적 요인 (시차, 교대근무 등)에 의한 내재적 일주기 리듬과 수면 주기의 불일치 등을 포함한다. 특히 불면증과 과수면 환자 중 상당수 (10~40%)는 일주기 리듬 수면장애로 추정되며, 이들 주요 3개 군의 수면장애는 공통적으로 일주기 리듬의 교란과 연계되므로 최근에는 넓은 의미에서 일주기 리듬 질환으로 분류한다. 일주기 리듬 수면장애 환자들은 사회적으로 필요한 시간에 잠들거나 깨어나는 것에 큰 어려움을 겪기 때문에 우선적으로 수면 부족에 의한 증상을 호소하기 쉬운데, 분자 생체시계의 발견 이후에 이루어진 각종 유전학적 연구를 통해 생체시계 유전자 중 PERs나 CRYs의 변이에 의한 유전성 일주기 리듬 수면장애가 규명된 바 있다(Sehgal and Mignot, 2011). 상기 유전학적 연구는 이들 생체시계 유전자들이 결손된 돌연변이 생쥐에서 수면-각성 리듬의 주기나 위상에 이상이 발생하였다는 점과 일맥상통하는 것이다. 아울러 이들 생체시계 유전자들이 결여된 돌연변이 생쥐는 정상 생쥐에 비해 비렘수면 (NREMS)이 증가하고 델타파의 강도가 증가하는 경향을 보인다. 이는 생체시계 유전자에 의한 일주기 리듬의 유지는 수면장애에 역할함을 시사한다.
피부세포인 각질세포, 멜라닌세포, 섬유모세포에도 독립적인 생체시계시스템이 존재한다. 배양된 인간 피부세포뿐 아니라 인간 피부 생체조직에서도 생체시계 단백질이 발현하면서, 피부 기능에 영향을 준다. 피부는 빛, 온도, 습도, 자외선, 병원균 등의 외부환경요인에 노출되기 쉬우며, 이러한 외부환경 요인은 하루를 주기로 변화한다. 피부는 이러한 환경에 적응하기 위해서, 피부 내 존재하는 생체시계를 작동시켜, 여러 가지 생리학적인 기능을 조절하게 한다. 보고에 따르면, 피부세포증식 및 분화, 수화 (hydration)와 수분손실 (transepidermal water loss, TEWL), 모세혈관혈류, 피지생성, 온도, 표면 pH, 주름형성이 24시간을 주기로 변화하게 된다고 알려져 있다. 구체적으로 예를 들어, 피부세포증식 및 분화는 하루 주기로 일련의 과정을 통해 일어난다. 주로 피부세포 분화는 늦은 밤과 이른 아침 사이에 일어나고, 자외선에 노출되기 쉬운 낮 시간대에는 DNA 손상 보호 기작이 주로 이루어지고, 연이어서 세포분열이 이루어진다. 이러한 일련의 과정들을 시간적으로 분리함으로써 유해한 환경으로부터 피부세포를 보호할 수 있게 된다. 이러한 과정의 리듬이 깨지게 되면, 적절한 시간대에 필요한 생리학적 반응을 일으키지 못하게 되면서, 피부의 항상성이 깨지고, 피부 손상을 촉진하게 된다.
생체시계는 일주기 교란을 일으키는 외부스트레스나 내인성 노화에 의해 리듬성이 감소된다. 리듬성이란, 사인 곡선형의 패턴에서 정점 (peak)과 하점 (trough) 사이의 크기 (amplitude)로 정의할 수 있고, 리듬성의 감소는 정점과 하점의 크기 차이가 감소했음을 의미한다. 생체시계의 리듬성은 노화가 되거나 알츠하이머병과 같은 퇴행성 질환에서 약하게 된다. 일반적으로 노화되면서 뇌하수체의 신경학적 활동력이 감소되고 일주기 리듬을 동조화 시킬 수 있는 빛에 대한 감응성이 떨어지고, 낮에 바깥활동이 감소하면서 일주기리듬이 약화되고 이로 인해 몸의 온도변화나 호르몬 (멜라토닌, 코디솔 등)의 일주기리듬의 약화되면서 일주기 리듬 수면장애가 발생하게 된다. 또한, 외부환경스트레스에 의해서 생체리듬의 교란이 일어나게 되는데, 그 예로 전자기기나 인공광에서 나오는 청색광, 환경호르몬 및 산화스트레스에 의해서 리듬성이 약화된다.
한편, 최근 생체시계를 타겟으로 하는 소재탐색은 생체시계 리듬성을 증강시키는 방향으로 이루어지고 있다. 이에 따라, 본 발명자는 생체시계 리듬성을 증강시키면서 환경호르몬에 의해서 감소한 생체시계 리듬성을 복구시키는 소재를 개발하고자 하였다.
천심련 (Andrographis paniculata)은 쥐꼬리망초과(Acanthaceae) 안드로그라피스(Andrographis) 속에 속하며 지상부　또는 전초를 약용으로 사용한다. 중국, 홍콩, 필리핀, 말레이시가 및 태국 등에서 전통약용식물로 사용해왔다. 전통적으로 항박테리아, 항바이러스 작용 및 이담작용, 혈당저하, 지질저하 등에 사용되었고, 최근에는 감기 치료를 위해 사용하며, 항-혈전작용이 보고되었으며 암, HIV감염 등의 질환에 대한 효능도 연구되고 있다. 천심련 추출물의 주성분으로 안드로그라폴라이드(andgrographolide)는 약리적 효능에 대한 연구가 많이 이루어졌으며, 안드로그(androg)가 매우 쓴맛을 나타낸다고 알려져 있다. 그밖에도 다양한 약리활성을 발현하는 성분들이 존재하는 것으로 알려져 있는데, 주로 테르페노이드(terpenoids), 플라보노이드(flavonoids), 다양한 화합물(miscellaneous compound)이 풍부하게 함유되어 있다.
천심련 추출물에 대하여 한국 등록특허 제10-1065608호 (2011.09.09. 공고)는 천심련 추출물 및 또는 안드로그라폴라이드를 포함한 민감성 피부질환에 따른 가려움증이나, 두피 가려움증, 알러지에 의한 가려움증을 완화시키는 두피 세정 조성물, 저자극성 화장료, 피부 보호제, 전신세정제 등의 조성물을 개시하고 있으며, 한국 등록특허 제10-1843065호 (2018.03.22. 공고)는 천심련 추출물을 포함하는 항 노화 화장료 조성물을 개시하고 있으며, 한국 등록특허 제10-1694958호 (2017.01.04. 공고)는 천심련 추추물을 포함하는 줄기세포성 또는 피부세포 증식용 조성물, 및 상기 조성물을 포함하는 피부상태 개선용 조성물을 개시하고 있다.
그러나, 지금까지 천심련 추출물 또는 안드로그라폴라이드의 일주기 리듬 붕괴 예방, 개선 또는 치료 효과에 대한 연구가 거의 이루어진바 없다.
이에, 본 발명자들은 상기와 같은 문제를 해결하기 위해 생체시계 리듬성을 강화하고 생체리듬을 교란시키는 환경호르몬으로부터 생체시계 리듬성을 보호하는 물질을 찾고자 연구하던 중 천심련 추출물 및 이의 주요 성분인 안드로그라폴라이드의 생체시계 리듬성 강화를 확인함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 하나의 목적은 천심련 추출물 또는 안드로그라폴라이드(andrographolide)을 유효성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는 일주기 리듬 장애 예방, 개선 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 천심련 추출물 또는 안드로그라폴라이드를 유효성분으로 포함하는 일주기 리듬 장애 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 다른 목적은 천심련 추출물 또는 안드로그라폴라이드를 유효성분으로 포함하는 일주기 리듬장애 예방 또는 개선용 피부 외용제 조성물을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 다른 목적은 천심련 추출물 또는 안드로그라폴라이드를 유효성분으로 포함하는 일주기 리듬장애 예방 또는 개선용 의약외품 조성물을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 다른 목적은 천심련 추출물 또는 안드로그라폴라이드를 유효성분으로 포함하는 일주기 리듬장애 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 천심련 추출물 또는 안드로그라폴라이드를 유효성분으로 포함하는 조성물을 개체에 투여하여 개체의 일주기 리듬 장애 예방, 개선, 또는 치료하는 방법을 제공하기 위한 것이다.
상기 기술적 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 천심련 추출물을 유효성분으로 포함하는 일주기 리듬 장애 예방, 개선 또는 치료용 조성물 및 상기 조성물을 개체에 투여하여 일주기 리듬 장애 예방, 개선 또는 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명에 있어서, “천심련 (穿心蓮, Andrographis paniculata)”은 쥐꼬리망초과(Acanthaceae)의 일년생 초목으로 인도 전역, 특히 남부의 들판이나 숲속의 그늘지고 수분이 충분한 곳에서 주로 자라는 식물이다. 키는 0.3 내지 1.0 미터, 줄기는 진한 녹색으로 굵기 2 내지 6mm이며, 잎은 길이 8cm, 폭 2.5cm의 버들잎 모양으로 뽀족하고, 꽃은 흰색 또는 연분홍빛 꽃잎에 자색 반점이 있다. 천심련은 모든 식물 부위의 맛이 극히 쓰므로, 'Maha-tita'(King of bitters)라고 알려져 있으며, 님나무보다 크기는 훨씬 작지만 모양이 비슷하고 쓴맛으로 인해 'bhui-neem'이라 고도 불린다.
본 발명에서 “추출물(extract)”은 목적하는 물질을 다양한 용매에 침지한 다음, 상온 또는 가온 상태에서 일정 시간 동안 추출, 분획하여 수득한 액상 성분, 상기 액상 성분으로부터 용매를 제거하여 수득한 고형분 등의 결과물을 의미한다. 뿐만 아니라, 상기 결과물에 더하여, 상기 결과물의 희석액, 이들의 농축액, 이들의 조정제물, 정제물 등을 모두 포함하는 것으로 포괄적으로 해석될 수 있다.
상기 천심련 추출물은 당 분야에 공지된 통상적인 용매를 사용하여 추출할 수 있으며, 추출한 액은 액체 형태로 사용하거나 또는 농축 및/또는 건조하여 사용할 수 있다. 이때, 상기 용매는 예를 들어, (a) 물, (b) 탄소수 1-4의 무수 또는 함수 저급 알코올(메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등), (c) 상기 저급 알코올과 물과의 혼합용매, (d) 아세톤, (e) 에틸 아세테이트, (f) 클로로포름 또는 (g) 1,3-부틸렌글리콜을 추출 용매로 하여 수득할 수 있다. 바람직하게는, 메탄올, 에탄올 또는 부탄을 이용하여 추출하는 것이 좋다. 추출하는 유기용매에 따라 추출물의 유효성분의 추출 정도와 손실 정도가 차이가 날 수 있으므로, 알맞은 유기용매를 선택하여 사용하도록 한다. 상기 추출 방법은 특별히 제한되지 않고, 예를 들어 냉침 추출, 초음파 추출, 환류 냉각 추출 방법 등이 있다.
본 발명의 하나의 구체적인 양태로, 상기 천심련 추출물은 상기 추출용매에 의하여 추출하는 방법 외에 통상적인 정제과정을 거쳐서도 수득할 수 있다. 예컨대, 일정한 분자량 컷-오프 값을 갖는 한외 여과막을 이용한 분리, 다양한 크로마토그래피(크기, 전하, 소수성 또는 친화성에 따른 분리를 위해 제작된 것)에 의한 분리 등, 추가적으로 실시된 다양한 정제방법을 통해 얻어진 분획물을 이용하여서도 천심련 추출물을 수득할 수 있다.
본 발명에 있어서, “안드로그라폴라이드 (andrographolide)”은 천심련의 주요 성분으로 매우 쓴맛을 내는 C20H30O5 화합물을 말한다.
본 발명에 있어서, 상기 안드로그라폴라이드는 약학적, 화장품학적 및/또는 식품학적으로 허용되는 염의 형태 또는 체내에서 안드로그라폴라이드가 되는 형태(예로, 프로드러그)일 수 있다. 상기 염으로는 약학적, 화장품학적 및/또는 식품학적으로 허용되는 유리산(free acid)에 의해 형성되는 산부가염 또는 염기에 의해 형성되는 금속염이 있다. 상기 유리산은 무기산과 유기산이 사용될 수 있다. 무기산의 예로는 염산, 황산, 브롬산, 아황산 또는 인산 등이 사용될 수 있다. 유기산의 예로는 구연산, 초산, 말레인산, 후마산, 글루콘산, 메탄술폰산 등이 사용될 수 있다. 상기 금속염은 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염이 있으며, 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염이 유용하게 사용될 수 있다.
상기 안드로그라폴라이드 또는 이의 염은 자연원(natural source)으로부터 추출, 분리 및 정제하거나 생물전환(biotransformation) 또는 합성하거나 시판되는 물질을 이용할 수 있다. 상기 자연원은 반드시 이로 제한되는 것은 아니지만, 천심련 (Andrographis Paniculata) 등이 있다.
본 발명의 천심련 추출물 또는 안드로그라폴라이드를 유효성분으로 조성물은 생체시계 리듬을 강화하고 생체시계 리듬을 교란시키는 환경호르몬으로부터 생체시계 리듬을 보호하여 일주기 리듬 장애 예방, 개선 또는 치료 효과를 갖는다.
본 발명의 명세서에서 사용되는 "생체시계 리듬"이란 포유동물을 비롯한 생명체가 지구 자전으로 인해 형성되는 낮과 밤의 변화에 적응하면서 획득한 약 24시간의 주기성을 의미하며, 상기 “생체시계 리듬 강화”는 생체시계 유전자의 발현이 증가함에 따라 발생하는 것을 의미한다.
본 발명에서, 용어 “일주기 리듬 장애(circadian rhythm disorders)”는 생체시계 리듬 교란에 의해 발생하는 것을 의미하며, 상기 생체리듬 교란은 생체시계 유전자의 발현이 감소함에 따라 발생하는 것을 의미한다. 상기 일주기 리듬 장애는 수면장애, 피로증후군, 비만, 당뇨 등의 대사질환, 심혈관계 질환, 각종 종양, 류마티스, 치매, 정신장애, 피부 항상성 붕괴, 피부 손상 등 매우 광범위한 질환이나 장애들의 발생 원인이기도 하다.
본 발명에서, 용어 “예방”은 상기 일주기 리듬 장애를 보유하고 있다고 진단된 적은 없으나, 이러한 일주기 리듬 장애에 걸리기 쉬운 경향이 있는 개체에서 일주기 리듬 장애의 발생을 억제하는 것을 의미한다.
본 발명에서, 용어 “개선” 또는 “치료”는 개체에서 (a) 일주기 리듬 장애의 억제, 또는 (b) 일주기 리듬 장애의 경감을 의미한다.
본 발명에서, 용어 “개체”는 본 발명의 천심련 추출물 또는 안드로그라폴라이드를 유효성분으로 포함하는 조성물의 투여에 의하여 상기 목적을 달성할 수 있는 인간을 포함한 포유동물, 예를 들어, 원숭이, 소, 말, 돼지, 양, 개, 고양이, 래트, 마우스, 침팬지 등을 의미한다.
본 발명에서, 용어 “투여”는 어떠한 적절한 방법으로 개체에게 소정의 물질을 도입하는 것을 의미하며, 본 발명의 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 경구 또는 비경구 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 활성 물질이 표적 대상, 예를 들어, 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물의 적합한 투여량은 개체의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 시간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 상기 천심련 추출물의 일일 투여량은 성인 기준으로 1.0 ㎖ 내지 3.0 ㎖이며, 필요에 따라 일일 1회 내지 5회 도포하여 투여할 수 있다.
상기 천심련 추출물 또는 안드로그라폴라이드를 유효성분으로 포함하는 조성물은 전체 조성물의 총 중량을 기준으로 0.00001 내지 15.0 중량%, 바람직하게는 0.0001 내지 10 중량%, 보다 바람직하게는 0.0001 내지 5 중량%로 포함될 수 있다. 만약, 천심련 추출물 및 안드로그라폴라이드가 0.0001 중량% 미만이면 효능이 미약한 단점이 있다. 또한, 15 중량%를 초과하는 경우에는 함량의 증가에 따른 효과의 증가가 미미하며, 제형상의 안정성이 확보되지 않는 문제점이 발생할 수 있다.
하나의 구체적 양태로, 본 발명은 상기 천심련 추출물 또는 안드로그라폴라이드를 유효성분으로 포함하는 일주기 리듬 장애 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공한다.
본 발명의 하나의 구체적 양태에 따른 화장료 조성물은 천심련 추출물 또는 안드로그라폴라이드를 유효성분으로 포함한 조성물 외에 화장료 조성물에 통상적으로 이용되는 성분들을 추가적으로 포함할 수 있다. 예컨대, 항산화제, 안정화제, 용해화제, 비타민, 안료 및 항료와 같은 통상적인 보조제, 및 담체를 포함할 수 있다.
본 발명의 화장료 조성물은 당업계에서 통상적으로 제조되는 어떠한 제형으로도 제조될 수 있으며, 예를 들어, 용액, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 크림, 로션, 파우더, 비누, 계면활성제-함유 클린싱, 오일, 분말 파운데이션, 유탁액 파운데이션, 왁스 파운데이션 및 스프레이 등으로 제형화될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 보다 상세하게는, 영양 크림, 수렴 화장수, 유연 화장수, 로션, 에센스, 영양젤 또는 마사지 크림 등의 제형으로 제조될 수 있다.
상기 화장료 조성물의 제형이 페이스트, 크림 또는 겔인 경우에는 담체 성분으로서 동물성유, 식물성유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크 또는 산화아연 등이 이용될 수 있다.
상기 화장료 조성물의 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄 히드록시드, 칼슘 실리케이트 또는 폴리아미드 파우더가 이용될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진체를 포함할 수 있다.
상기 화장료 조성물의 제형이 용액 또는 유탁액인 경우에는 담체 성분으로서 용매, 용해화제 또는 유탁화제가 이용되고, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르가 있다.
상기 화장료 조성물의 제형이 현탁액인 경우에는 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상의 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸트 등이 이용될 수 있다.
상기 화장료 조성물의 제형이 계면-활성제 함유 클린징인 경우에는 담체 성분으로서 지방족 알코올 설페이트, 지방족 알코올 에테르 설페이트, 설포숙신산 모노에스테르, 이세티오네이트, 이미다졸리늄 유도체, 메틸타우레이트, 사르코시네이트, 지방산 아미드 에테르 설페이트, 알킬아미도베타인, 지방족 알코올, 지방산 글리세리드, 지방산 디에탄올아미드, 식물성 유, 라놀린 유도체 또는 에톡실화 글리세롤 지방산 에스테르 등이 이용될 수 있다.
다른 하나의 구체적 양태로, 본 발명은 상기 천심련 추출물 또는 안드로그라폴라이드를 유효성분으로 포함하는 일주기 리듬 장애 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 약학적 조성물은 천심련 추출물 또는 안드로그라폴라이드를 포함하는 것 이외에 약학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물에 포함되는 약학적으로 허용되는 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닌피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 약학적으로 허용되는 담체 및 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences(19th ed., 1995)에 상세히 기재되어 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 경구 또는 비경구 등의 다양한 경로로 투여될 수 있으며, 바람직하게는 비경구 투여, 보다 바람직하게는 도포에 의한 국부 도포(topical application) 방식으로 적용된다.
본 발명의 약학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 처방될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물의 경구 투여량은 성인 기준으로 0.001-100 ㎎/kg(체중) 범위 내이다. 또한 외용제인 경우에는 성인 기준으로 1.0 내지 3.0 ml의 양으로 1일 1회 내지 5회 도포하여 1개월 이상 계속하는 것이 좋다. 다만, 상기 투여량은 본 발명의 범위를 한정하는 것이 아니다.
본 발명의 약학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액, 시럽제 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 산제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
또 다른 하나의 구체적 양태로서, 본 발명은 상기 천심련 추출물 또는 안드로그라폴라이드를 유효성분으로 포함하는 일주기 리듬 장애 예방 또는 개선용 피부 외용제 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 피부 외용제 조성물은 화장품학 또는 피부과학적으로 허용 가능한 매질 또는 기제를 함유하여 제형화될 수 있다. 이는 국소적용에 적합한 모든 제형으로서, 예를 들면, 용액, 겔, 고체, 반죽 무수 생성물, 수상에 유상을 분산시켜 얻은 에멀젼, 현탁액, 마이크로에멀젼, 마이크로캡슐, 미세과립구 또는, 이온형(리포좀) 및 비이온형의 소낭 분산제의 형태로, 또는 크림, 스킨, 로션, 파우더, 연고, 스프레이, 팩 또는 콘실 스틱의 형태로 제공될 수 있다. 포말(foam)의 형태로 또는 압축된 추진제를 더 함유한 에어로졸 조성물의 형태로도 사용될 수 있다. 이들 조성물은 당해 분야의 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다.
또한, 본 발명에 의한 피부 외용제 조성물은 지방 물질, 유기용매, 용해제, 농축제, 겔화제, 연화제, 항산화제, 현탁화제, 안정화제, 발포제(foaming agent), 방향제, 계면활성제, 물, 이온형 또는 비이온형 유화제, 충전제, 금속이온봉쇄제, 킬레이트화제, 보존제, 비타민, 차단제, 습윤화제, 필수 오일, 염료, 안료, 친수성 또는 친유성 활성제, 지질 소낭 또는 화장품에 통상적으로 사용되는 임의의 다른 성분과 같은 화장품학 또는 피부과학 분야에서 통상적으로 사용되는 보조제를 함유할 수 있다. 상기 보조제는 화장품학 또는 피부과학 분야에서 일반적으로 사용되는 양으로 도입된다.
또 다른 하나의 구체적 양태로서, 본 발명은 상기 천심련 추출물 또는 안드로그라폴라이드를 유효성분으로 포함하는 일주기 리듬 장애 예방 또는 개선용 의약외품 조성물을 제공한다.
본 발명의 용어 "의약외품"은 사람이나 동물의 질병을 진단, 치료, 개선, 경감, 처치 또는 예방할 목적으로 사용되는 물품들 중 의약품보다 작용이 경미한 물품들을 의미한다. 예를 들어, 약사법에 따른 의약외품은 의약품의 용도로 사용되는 물품을 제외한 것으로, 사람/동물의 질병 치료나 예방에 쓰이는 제품, 인체에 대한 작용이 경미하거나 직접 작용하지 않는 제품 등이 포함된다.
구체적으로, 상기 의약외품은 피부외용제 및 개인위생용품을 포함할 수 있다. 보다 구체적으로 소독청결제, 샤워폼, 가그린, 물티슈, 세제비누, 핸드워시, 또는 연고제일 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 따른 상기 조성물을 의약외품 첨가물로 사용할 경우, 상기 조성물을 그대로 첨가하거나 다른 의약외품 또는 의약외품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 유효성분의 혼합량은 사용 목적에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
또 다른 하나의 구체적 양태로서, 본 발명은 상기 천심련 추출물 또는 안드로그라폴라이드(andrographolide)을 유효성분으로 포함하는 일주기 리듬 장애 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 식품 조성물을 식품 첨가물로 사용할 경우, 상기 천심련 추출물 또는 안드로그라폴라이드를 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상의 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 유효 성분의 혼합량은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있으며, 식품학적으로 허용가능한 식품 보조 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 천연물로부터 유래한 물질일 뿐만 아니라 인체 안정성 실험으로부터 안정성을 확인하였으므로 혼합량에 큰 제한은 없다.
본 발명의 식품 조성물은 통상적인 의미의 식품을 모두 포함할 수 있으며, 기능성 식품, 건강기능식품 등 당업계에 알려진 용어와 혼용 가능하다.
본 발명의 용어 "기능성 식품"은 건강기능식품에 관한 법률 제6727호에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 의미하며, "기능성"이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻을 목적으로 섭취하는 것을 의미한다.
또한, 본 발명의 용어 "건강기능식품"은 건강보조의 목적으로 특정 성분을 원료로 하거나 식품 원료에 들어있는 특정 성분을 추출, 농축, 정제, 혼합 등의 방법으로 제조, 가공한 식품을 말하며, 상기 성분에 의해 생체방어, 생체리듬의 조절, 질병의 방지와 회복 등 생체조절기능을 생체에 대하여 충분히 발휘할 수 있도록 설계되고 가공된 식품을 말하는 것으로서, 상기 건강식품용 조성물은 질병의 예방 및 질병의 회복 등과 관련된 기능을 수행할 수 있다.
일주기 리듬 장애의 예방 또는 개선을 위한 본 발명의 조성물이 사용될 수 있는 식품의 종류에는 제한이 없다. 아울러 본 발명의 천심련 추출물 또는 안드로그라폴라이드를 활성성분으로 포함하는 조성물은 당업자의 선택에 따라 식품에 함유될 수 있는 적절한 기타 보조 성분과 공지의 첨가제를 혼합하여 제조할 수 있다. 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 본 발명에 따른 추출물 또는 안드로그라폴라이드를 주성분으로 하여 제조한 즙, 차, 젤리 및 주스 등에 첨가하여 제조할 수 있다.
또한, 본 발명에 적용될 수 있는 식품에는 예컨대, 특수영양식품(예: 조제유류, 영,유아식 등), 식육가공품, 어육제품, 두부류, 묵류, 면류(예: 라면류, 국수류 등), 건강보조식품, 조미식품(예: 간장, 된장, 고추장, 혼합장 등), 소스류, 과자류(예:스낵류), 유가공품(예: 발효유, 치즈 등), 기타 가공식품, 김치, 절임식품(각종 김치류, 장아찌 등), 음료(예: 과실, 채소류 음료, 두유류, 발효음료류 등), 천연조미료(예, 라면스프 등) 등 모든 식품을 포함할 수 있다.
본 발명의 식품 조성물이 음료의 형태로 사용될 경우에는 통상의 음료와 같이 여러 가지 감미제, 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상기 외에 본 발명의 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 천연 과일쥬스, 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.
또 다른 하나의 양태로서, 본 발명은 상기 천심련 추출물 또는 안드로그라폴라이드를 유효성분으로 포함하는 일주기 리듬 장애의 예방, 개선, 또는 치료용 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 일주기 리듬 장애를 예방, 치료, 또는 개선하는 방법을 제공한다.
상기 천심련 추출물 및 안드로그라폴라이드의 일주기 리듬 장애의 예방, 치료, 및 개선 효과는 상술한 바와 같다. 또한, 상기 ”개체“, ”예방“, ”치료“, 및 ”개선“은 상술한 바와 같다.
본 발명의 상기 예방, 치료, 또는 개선 방법은 구체적으로, 생체시계 리듬 교란에 의해 발생하는 일주기 리듬 장애가 발병되었거나 발병할 가능성이 있는 개체에 상기 조성물을 약학적, 화장품학적, 또는 식품학적으로 유효한 양으로 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 투여하는 방법은, 상기에 전술한 바와 같다.
본 발명의 조성물의 적합한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 시간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.
본 발명의 천심련 추출물 또는 안드로그라폴라이드를 유효성분으로 포함하는 조성물은 생체시계 리듬성을 강화하며, 생체시계를 교란시키는 환경호르몬으로부터 생체시계 유전자의 리듬성을 보호함으로써 일주기 리듬　장애를 예방, 개선 또는 치료를 위한 화장료 조성물, 약학 조성물, 피부 외용제 조성물에 유효성분으로 유용하게 사용할 수 있다.
도 1은 본 발명의 천심련 추출물의 생체시계 리듬성을 강화하는 효과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 본 발명의 천심련 추출물의 주요성분인 안드로그라폴라이드에 의해서 생체시계 리듬성이 강화됨을 보여주는 그래프이다.
도 3은 본 발명의 천심련 추출물과 안드로그라폴라이드에 의해서 환경호르몬 TCDD 자극에 의해 교란된 생체리듬의 리듬성을 보호하는 효과를 나타낸 그래프이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 자명할 것이다.
실시예 1: 천심련 추출물의 제조
천심련의 잎 및 가지를 깨끗이 세척한 후, 20℃ 내지 35℃에서 음건한 다음 입자의 크기가 1㎜ 이하가 되도록 분쇄하였다. 그 후 상기 분쇄된 천심련 잎 및 가지 분말 100 g에 정제수 1 리터를 첨가하여 121℃에서 30분간 반응시킨 후 수득한 추출액을 여과지(Advantec, No.2)를 사용하여 여과한 후 여과물을 감압 농축하여 천심련 추출물을 제조하였다.
실시예 2: 천심련 추출물에 의한 생체시계 유전자 발현 증가 효과 측정
천심련 추출물에 의한 피부 생체시계 발현 증가 효과를 측정하기 위해, 생체시계 대표유전자인 Per2의 프로머터(promoter) 활성을 측정하였다. Per2pro-LUC을 포함한 HaCaT를 하이그로마이신 B (Hygromycine B) 200 μg/ml와 10% FBS를 포함한 DMEM 배지가 들어 있는 96-웰 플레이트(96-well plate)에 접종시키고 (1.4 × 104 세포/well), 5% 농도의 CO2 배양기에 37℃로 48시간 동안 배양하였다. 48시간 후, 상기 세포에 상기 실시예 1의 천심련 추출물 1 및 10 ug/ml을 처리하였다. 24시간 후 시계동기화 (clock synchronization)를 위해 덱사메타손 (Dexamethasone)을 1시간 동안 처리한 후 루시퍼라아제 측정용 배지 (HEPES 10 mM, 루시페린 (Luciferin) 1 mM, 하이그로마이신 B 200 ug/ml, 10% FBS를 포함한 DMEM)로 교체하였다. 이후 루미노미터 (F200 Pro, Tecan, 스위스)로 1시간 마다 실시간으로 4일 동안 발광 정도를 측정하였고, 그 결과를 도 1에 나타내었다.
도 １에 나타나 있듯이, DMSO (dimethyl sulfoxide)를 처리한 대조군 (control)에 비해 천심련 추출물을 처리한 세포의 Per2pro-LUC의 발현이 농도 의존적으로 증가함을 확인하였다.
실시예 3: 안드로그라폴라이드에 의한 생체시계 유전자 발현증가 효과 측정
천심련 추출물의 주요 유효성분인 안드로그라폴라이드에 의한 피부 생체시계 발현증가효과를 측정하기 위해, Per2pro-LUC을 포함한 HaCaT를 하이그로마이신 B (Hygromycine B) 200 μg/ml와 10% FBS를 포함한 DMEM 배지가 들어 있는 96-웰 플레이트 (96-well plate)에 웰당 1.4 × 104 세포수로 접종시키고, 5% 농도의 CO2 배양기에 37℃로 48시간 동안 배양하였다. 48시간 후, 상기 세포에 1 및 10 uM 안드로그라폴라이드를 처리하였다. 24시간 후 시계동기화 (clock synchronization)를 위해 덱사메타손 (Dexamethasone)을 1시간 동안 처리한 후 루시퍼라아제 측정용 배지 (HEPES 10 mM, 루시페린 (Luciferin) 1 mM, 하이그로마이신 B 200 ug/ml, 10% FBS를 포함한 DMEM)로 교체하였다. 이후 루미노미터 (F200 Pro, Tecan, 스위스)로 1시간 마다 실시간으로 4일 동안 발광 정도를 측정하였고, 그 결과를 도 2에 나타내었다.
도 2에 나타나 있듯이, DMSO (dimethyl sulfoxide)를 처리한 대조군 (control)에 비해 안드로그라폴라이드를 처리한 세포의 Per2pro-LUC의 발현이 증가함을 확인하였다.
실시예 4: 천심련 추출물 및 안드로그라폴라이드에 의한 환경호르몬으로 인해 손상된 생체시계 유전자의 보호효과
본 발명에 따른 천심련 추출물 또는 이의 주요성분인 안드로그라폴라이드를 환경호르몬 다이옥신(dioxin)인 TCDD(2,3,7,8-Tetrachlorodibenzo-p-dioxin)와 동시처리 후 피부생체시계 활성도를 측정하였다. Per2pro-LUC을 포함한 HaCaT를 하이그로마이신 B 200ug/ml와 10% FBS를 포함한 DMEM 배지가 들어 있는 96-웰 플레이트(96-well plate)에 접종시키고(1.4× 104 세포/well), 5% 농도의 CO2 배양기에 37℃로 48시간 동안 배양하였다. 48시간 후, 1, 10, 50 ug/ml 천심련 추출물 또는 10uM 안드로그라폴라이드와 1.5nM TCDD 을 4시간 동안 동시처리한 후 루시퍼라아제 측정용 배지(HEPES 10 mM, 루시페린(Luciferin) 1 mM, 하이그로마이신 B 200 ug/ml, 10% FBS를 포함한 DMEM)로 교체하였다. 그 결과를 하기 도 3에 나타내었다.
도 3에 나타나 있듯이, TCDD를 처리한 세포는 용매인 톨루엔(Toluene)만 처리하지 않은 세포에 비해 Per2pro-LUC 리듬의 절대값이 약 28% 감소하였다. 그에 비해 천심련 추추물을 동시 처리한 세포는 농도의 증가에 따라서 TCDD에 의한 Per2pro-LUC의 억제 효과가 감소함을 확인하였다. 또한, 10uM 안드로그라폴라이드를 동시 처리한 세포는 TCDD에 의한 Per2pro-LUC 억제 효과가 감소함을 확인하였다.
하기에 본 발명의 조성물을 위한 제제예를 예시한다.
제제예 １ : 화장료 제제
1-1. 유연화장수
성분 중량%
천심련 추출물 또는 안드로그라폴라이드 0.05
글리세린 3.0
부틸렌 글리콜 2.0
프로필렌 글리콜 2.0
카복시비닐폴리머 0.1
에탄올 10.0
트리에탄올아민 0.1
방부제, 미량색소, 미량향료 및 미량정제수 82.7４
총계 100.0
1-2. 영양화장수
성분 중량%
천심련 추출물 또는 안드로그라폴라이드 0.05
밀납 4.0
폴리소르베이트 60 1.5
소르비탄세스퀴올레이트 0.5
유동파라핀 5.0
스쿠알란 5.0
카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드 5.0
글리세린 3.0
부틸렌 글리콜 3.0
프로필렌 글리콜 3.0
카복시비닐폴리머 0.1
트리에탄올아민 0.2
방부제, 미량색소, 미량향료 및 미량정제수 69.6４
총계 100.0
1-3. 영양크림
성분 중량%
천심련 추출물 또는 안드로그라폴라이드 0.05
밀납 10.0
폴리소르베이트 60 1.5
소르비탄세스퀴올레이트 0.5
유동파라핀 10.0
스쿠알란 5.0
카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드 5.0
글리세린 5.0
부틸렌 글리콜 3.0
프로필렌 글리콜 3.0
트리에탄올아민 0.2
방부제, 미량색소, 미량향료 및 미량정제수 56.7４
총계 100.0
1-4. 마사지 크림
성분 중량%
천심련 추출물 또는 안드로그라폴라이드 0.05
밀납 10.0
폴리소르베이트 60 1.5
소르비탄세스퀴올레이트 0.8
유동파라핀 40.0
스쿠알란 5.0
카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드 4.0
글리세린 5.0
부틸렌 글리콜 3.0
프로필렌 글리콜 3.0
트리에탄올아민 0.2
방부제, 미량색소, 미량향료 및 미량정제수 27.4５
총계 100.0
1-5. 팩
성분 중량%
천심련 추출물 또는 안드로그라폴라이드 0.05
폴리비닐알콜 13.0
소듐카복시메틸셀룰로스 0.2
알란토인 0.1
에탄올 5.0
노닐페닐에테르 0.3
방부제, 미량색소, 미량향료 및 미량정제수 81.34
총계 100.0
제제예 ２ : 약학적 제제
2-1. 산제의 제조
성분 중량 (g)
천심련 추출물 또는 안드로그라폴라이드 2
유당 1
상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
2-2. 정제의 제조
성분 중량 (mg)
천심련 추출물 또는 안드로그라폴라이드 100
옥수수전분 100
유당 100
스테아린산 마그네슘 2
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
2-3. 캡슐제의 제조
성분 중량(mg)
천심련 추출물 또는 안드로그라폴라이드 100
옥수수전분 100
유당 100
스테아린산 마그네슘 2
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.

Claims (8)

  1. 천심련 (Andrographis paniculata) 잎 및 가지 추출물 또는 안드로그라폴라이드를 유효성분으로 포함하는 일주기 리듬 장애 예방 또는 개선용 화장료 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 일주기 리듬 장애는 생체리듬 교란에 의해 발생하는 것을 특징으로 하는 일주기 리듬 장애 예방 또는 개선용 화장료 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 일주기 리듬 장애는 생체시계 유전자의 발현이 감소함에 따라 발생하는 것을 특징으로 하는 일주기 리듬 장애 예방 또는 개선용 화장료 조성물.
  4. 천심련(Andrographis paniculata) 잎 및 가지 추출물 또는 안드로그라폴라이드를 유효성분으로 포함하는 일주기 리듬 장애 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서, 상기 일주기 리듬 장애는 생체리듬 교란에 의해 발생하는 것을 특징으로 하는 일주기 리듬 장애 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  6. 제 4 항에 있어서, 상기 일주기 리듬 장애는 생체시계 유전자의 발현이 감소함에 따라 발생하는 것을 특징으로 하는 일주기 리듬 장애 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  7. 천심련(Andrographis paniculata) 잎 및 가지 추출물 또는 안드로그라폴라이드를 유효성분으로 포함하는 일주기 리듬 장애 예방 또는 개선용 피부 외용제 조성물.
  8. 천심련(Andrographis paniculata) 잎 및 가지 추출물 또는 안드로그라폴라이드를 유효성분으로 포함하는 일주기 리듬 장애 예방 또는 개선용 식품 조성물.
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