CN117105916B - 苯并呋喃类化合物及其医药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种如式I所示结构的苯并呋喃类化合物或其药学上可接受的盐及其医药用途。式I。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种苯并呋喃化合物及其医药用途。
背景技术
黏着斑激酶(FAK)，也称为PTK2(蛋白质酪氨酸激酶2)，是一种非受体酪氨酸激酶，位于多条信号传导通路交汇处，可以被整合素、生长因子受体、G蛋白偶联受体、细胞因子激活。FAK除了作为细胞质激酶参与信号传导外，相关研究还显示了FAK在细胞核内也起着重要作用。FAK可以通过泛素化促进p53降解，从而导致癌细胞生长和增殖。唐等人报道了FAK还可以调节GATA4和IL-33的表达，从而减少炎症反应和免疫逃逸。在肿瘤的微环境中，核内FAK可以调节新血管的形成，影响肿瘤的血液供应。
FAK在体内广泛表达，在细胞生长、增殖、迁移、黏附中发挥重要作用，参与胚胎发育及疾病(癌症及心血管疾病等)的发生发展。在许多种类的癌症中发现了FAK的过度表达，包括结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、神经母细胞瘤、卵巢癌、子宫颈癌、脑癌、头颈癌、肝癌、食管癌、胰腺癌、肺癌、胃癌和急性白血病。FAK的高表达往往预示着不良的预后。例如有研究发现GTP酶RHOAY42C突变是弥漫性胃癌当中最常见的功能获得型突变之一，而RHOAY42C突变的小鼠对FAK抑制剂敏感，这提示抑制FAK的活性可能成为治疗弥漫性胃癌的新策略。
在FAK发挥作用的过程中，跨膜整合素受体与细胞外基质（ECM）的结合将FAK招募到整合素聚集的部位。FAK不直接与整合素相互作用，而是通过其羧基末端FAT结构域与细胞膜和其他粘附蛋白结合。一旦被招募，非活化状态的FAK通过Y397的自磷酸化激活其催化活性。磷酸化后，FAK作为分子支架，可以招募Src家族激酶，Src可以磷酸化FAK的Y576和Y577位点，进一步的增强FAK的活性，同时促进其招募下游的含有SH2结构域的蛋白例如Grb2和PI3K等。当Grb2与FAK结合后可以进一步的招募SOS形成复合物从而进一步的激活下游的Ras-MAPK信号通路。
基于以上，FAK以及其信号通路相关靶点被认为是抗癌药物开发的潜在靶点。而针对FAK的抑制剂目前尚未有药物上市，仅有一些药物进入了临床阶段，例如Defactinib、IN10018、GSK-2256098等。因此，研发新的调节FAK信号通路的化合物至关重要。
YAP(Yes-associatied protein)作为FAK下游信号通路，为Yes相关蛋白，是Hippo通路的转录共激活因子，定位于人类染色体11q22，通过增强转录因子的活性促进基因表达。外界信号激活MST1/2，与调节蛋白SAV1结合后磷酸化LATS1/2、MOB，继而直接磷酸化YAP/TAZ，磷酸化后的YAP/TAZ停滞在细胞质内，转录抑制。当此信号通路被阻断或失活，未磷酸化的YAP/TAZ由细胞质转入细胞核，与TEADs、Smad、Runx1/2、p63/p73、ErbB4等转录因子结合促进基因转录。
Hippo-YAP通路是近年来发现的具有调节器官体积、维持细胞增殖凋亡平衡的信号通路，与肿瘤细胞的失控性增殖密切相关。哺乳动物中Hippo-YAP通路的主要功能是抑制转录调节因子YAP和TAZ的活性而负调控肿瘤的进程，因而Hippo通路也被认为是抑癌通路。具体来说，该通路的核心成员包括丝氨酸/苏氨酸激酶MST1、MST2、LATS1及LATS2，支架蛋白SAV1(与MST1和MST2结合)、MOB1(与LATS1和LATS2结合)，转录共激活子YAP，及包含TEA结合域的转录因子TEAD。简而言之，当Hippo通路激活时，MST1/2激酶磷酸化激活LATS1/2，激活的LATS1/2进而磷酸化YAP，磷酸化的YAP失活并随后出核，而细胞质内的YAP被蛋白酶体降解。
研究证实，Hippo通路参与多种肿瘤如肺癌、结肠癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌等的进展。然而，在人类肿瘤中，Hippo通路的基因突变较少发生。基于此，得出人类肿瘤中Hippo通路的失调除了源自Hippo通路本身关键蛋白的突变之外，更多的是由于肿瘤细胞内其它异常表达的蛋白或信号通路与Hippo通路之间交叉对话。另外，Hippo信号通路在肿瘤中的作用与YAP/TAZ的核转位密切相关。最近，在多种肿瘤中发现YAP呈高表达，这与高的病理分级，晚期TNM阶段，淋巴结转移等相关，且存在细胞核定位的现象。
基于此，对活性YAP的抑制，可以阻断相关的信号通路，起到潜在抑制肿瘤的作用，为药物开发提供指导。
发明内容
为解决现有技术中存在的上述问题，本发明提供了一种具有抑制FAK和/或YAP活性的苯并呋喃类化合物及其医药用途。
本申请第一方面提供了一种苯并呋喃类化合物或其药学上可接受的盐，所述苯并呋喃类化合物如式I所示：
式I
R1和R2相同或不同，各自独立选自H、羟基、NRaRb、卤素、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8烷氧基、C3-C8环烷基；
R3选自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；其中，所述的C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C3-C12环烯基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基任选地被取代基Rc取代，所述Rc选自卤素、羟基、氧代、含或不含取代基Rd的C1-C6烷基、含或不含取代基Rd的C1-C6烷氧基、NRaRb、含或不含取代基Rd的C3-C6环烷基、含或不含取代基Rd的3-6元杂环基、含或不含取代基Rd的C6-C10芳基；
Ra和Rb相同或不同，各自独立选自氢和C1-C6烷基；
Rd选自卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
R4和R8相同或不同，各自独立选自H、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8卤代烷基；
R5和R6相同或不同，各自独立选自H、卤素、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8卤代烷基；
R7选自C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基；
R9、R10和R11相同或不同，各自独立选自H、卤素、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8卤代烷基；
L选自单键、C1-C6亚烷基。
在一些实施方案中，R1和R2相同或不同，各自独立选自H、羟基、NRaRb、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基。
在一些实施方案中，R4和R8相同或不同，各自独立选自H、C1-C3烷基。
在一些实施方案中，R5和R6相同或不同，各自独立选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基。
在一些实施方案中，R7选自C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R9、R10和R11相同或不同，各自独立选自H、C1-C6烷基。
在一些实施方案中，L选自C1-C3亚烷基。在一些实施方案中，L为亚甲基。
在一些实施方案中，Ra和Rb相同或不同，各自独立选自氢、甲基和乙基。
在一些实施方案中，Rd选自氟、羟基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基或丙氧基。
在一些实施方案中，所述苯并呋喃类化合物的结构如式II所示，
式II
R1、R2和R3定义同前述式I。
在一些实施方案中，式I和/或式II中，R3选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-6元杂环基、C6-C10芳基、5-6元杂芳基；所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-6元杂环基、C6-C10芳基、5-6元杂芳基任选地被一个或多个取代基Rc取代。
在一些实施方案中，式I和/或式II中，R3选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、3-6元杂环基、C6-C10芳基；所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、3-6元杂环基、C6-C10芳基任选地被一个或多个取代基Rc取代。
在一些实施方案中，式I和/或式II中，R3选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C4-C6环烷基、苯基、5-6元杂环基，任选地，所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C4-C6环烷基、苯基、5-6元杂环基被选自F、羟基、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NRaRb、C3-C6环烷基、5-6元杂环基、C6-C10芳基中的一个或多个取代，Ra 和Rb各自独立地选自H和C1-C3烷基。
在一些实施方案中，式I和/或式II中，所述5-6元杂环基的环中的杂原子选自氧原子、硫原子和氮原子。
在一些实施方案中，式I和/或式II中，R1选自氢、甲基。
在一些实施方案中，式I和/或式II中，R2选自氢。
在一些实施方案中，式I和/或式II中，R3选自如下基团组成的组：
在一些实施方案中，Rc选自氟、氯、溴、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、氟代甲基、氟代乙基、氟代正丙基、氟代异丙基、氟代正丁基、氟代异丁基、氟代叔丁基、氟代正戊基、氟代异戊基、氟代正己基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、正己氧基、氟代甲氧基、氟代乙氧基、氟代正丙氧基、氟代异丙氧基、氟代正丁氧基、氟代异丁氧基、氟代叔丁氧基、氟代正戊氧基、氟代异戊氧基、苯基、氨基、二甲氨基、二乙基氨基、氧代、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、吗啉基等。
在一些实施方案中，所述苯并呋喃类化合物选自如下化合物所组成的组：
本申请第二方面提供了一种药物组合物，其包括本申请第一方面所述的苯并呋喃类化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂或载体。
本申请第三方面提供了本申请第一方面所述的苯并呋喃类化合物或其药学上可接受的盐或本申请第二方面所述的药物组合物在制备预防或治疗与FAK和/或YAP的调节相关的疾病或病症的药物中的应用。
具体地，所述与FAK和/或YAP的调节相关的疾病或病症选自：皮肤癌、骨癌、神经胶质瘤、乳腺癌、肾上腺癌、膀胱癌、食道癌、头部或颈部癌症、肝癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、小肠癌、甲状腺癌、尿道癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、输卵管癌、肾盂癌、阴道癌、外阴癌、慢性或急性白血病、结肠癌、黑色素瘤、血液系统恶性肿瘤、霍奇金淋巴瘤、肺癌、淋巴细胞性淋巴瘤、中枢神经系统肿瘤(CNS)、卵巢癌、胰腺癌、垂体腺瘤、前列腺癌、软组织肉瘤、胃癌和子宫癌中的一种或多种。
优选地，所述与FAK和/或YAP的调节相关的疾病或病症选自：肺癌、结肠癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌中的一种或多种。
本发明提供的苯并呋喃类化合物或其药学上可接受的盐具有良好的抑制FAK和/或YAP活性。
附图说明
图1显示了实施例1~实施例5制备的化合物1~化合物5体外在SUN668细胞系中的FAK和YAP活性抑制结果。
图2显示了Defactinib以及实施例1制备的化合物1体外在Fu97细胞系中的YAP活性抑制结果。
图3显示了实施例7制备的化合物7体外在SUN668细胞系中的FAK活性抑制结果。
图4显示了实施例8制备的化合物8体外在SUN668细胞系中的FAK活性抑制结果。
图5显示了实施例9~实施例12制备的化合物9~化合物12体外在SUN668细胞系中的FAK活性抑制结果。
图6显示了实施例13~实施例16制备的化合物13~化合物16体外在SUN668细胞系中的YAP活性抑制结果。
图7显示了实施例18制备的化合物18体外在SUN668细胞系中的FAK活性抑制结果。
图8显示了实施例19~实施例24制备的化合物19~化合物24体外在SUN668细胞系中的FAK活性抑制结果。
图9显示了实施例25~实施例28制备的化合物25~化合物28体外在SUN668细胞系中的FAK活性抑制结果。
图10显示了Defactinib以及实施例1制备的化合物1体外在MDO类器官模型中的FAK活性抑制结果。
图11显示了实施例2~实施例5制备的化合物2~化合物5体外在MDO类器官模型中的FAK活性抑制结果。
图12显示了实施例6~实施例7制备的化合物6~化合物7体外在MDO类器官模型中的FAK活性抑制结果。
图13显示了实施例9制备的化合物9和实施例12制备的化合物12体外在MDO类器官模型中的FAK活性抑制结果。
图14显示了实施例9~实施例11制备的化合物9~化合物11体外在MDO类器官模型中的YAP活性抑制结果。
图15显示了实施例16制备的化合物16体外在MDO类器官模型中的FAK活性抑制结果。
图16显示了实施例18制备的化合物18体外在MDO类器官模型中的FAK活性抑制结果。
图17显示了实施例19~实施例23制备的化合物19~化合物23体外在MDO类器官模型中的FAK活性抑制结果。
图18显示了实施例24制备的化合物24体外在MDO类器官模型中的FAK和YAP活性抑制结果。
图19显示了实施例25~实施例28制备的化合物25~化合物28体外在MDO类器官模型中的FAK活性抑制结果。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例与附图，对本发明进行进一步的详细说明。此处所描述的具体实施例仅用于解释本发明，并不用于构成对本发明的任何限制。此外，在以下说明中，省略了对公知结构和技术的描述，以避免不必要地混淆本公开的概念。这样的结构和技术在许多出版物中也进行了描述。
本申请中，术语“烷基”是指脂肪族烃基团，可以是支链或直链的烷基。根据结构，烷基可以是单价基团或双价基团(即亚烷基)。在本申请中，烷基具有1-6个碳原子的“低级烷基”，优选具有1-4个碳原子的烷基。典型的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基等。应理解，本申请中提到的“烷基”包括可能存在的所有构型和构象的该烷基，例如本申请中提到的“丙基”包括正丙基和异丙基，“丁基”包括正丁基、异丁基和叔丁基，“戊基”包括正戊基、异丙基、新戊基、叔戊基、和戊-3-基等。
本申请中，术语“烷氧基”是指-O-烷基，其中烷基如本申请中定义。典型的烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等。
本申请中，术语“卤代烷基”是指烷基基团被一个或多个卤素原子所取代，其中烷基具有如本发明所述的含义。卤代烷基的实例包含但并不限于，单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、1,2-二氟乙基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、单氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、2-氯乙基、1-氯乙基、1,2-二氯乙基、1,1-二氯乙基、2,2-二氯乙基、1,1-二溴乙基，等等。
本申请中，术语“烯基”是指含一个或多个双键且具有指定的碳原子数的直链或支链的烃基。例如，“C2-C8烯基”指含有2至8个碳原子的烯基。烯基包括但不限于：乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基、庚烯基、辛烯基等。
本申请中，术语“炔基”是指含一个或多个三键且具有指定的碳原子数的直链或支链的烃基。例如，“C2-C8炔基”指含有2至8个碳原子的炔基。炔基包括但不限于：乙炔基、丙炔基、丁炔基等。
本申请中，术语“环烷基”是指包括饱和单环（如，C3-6）、双环（如，C5-12稠合双环、C5-12元螺双环）或多环的环状烷基，“C3-C12环烷基”指该环烷基含有3至12个碳原子。本发明的代表性的环烷基包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
本申请中，术语“芳基”是指芳香基环中每一个构成环的原子都是碳原子。芳基环可以由五、六、七、八、九或多于九个原子构成。“芳基”包括“共轭的”或多环体系，所述多环体系含有至少一个芳香环且在其环形结构中不含任何杂原子。芳基可以是任选取代的。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、菲基、蒽基、芴基和茚基。根据结构，芳基可以是单价基团或双价基团(即亚芳基)。
本申请中，“杂芳基”是指如上所定义的芳基，只是在环结构中具有1-4个杂原子，其还可以被称为“芳杂环”或“杂芳族化合物”。如本申请所使用的，术语“杂芳基”是指包括稳定的5、6或7元单环或7、8、9、10、11或12元由碳原子和一个或多个杂原子构成的双环芳族杂环，例如1或1-2或1-3或1-4或1-5或1-6个杂原子，或者例如1、2、3、4、5或6个杂原子，所述杂原子独立地选自氮、氧和硫。氮原子可以被取代或不被取代(即，N或NR，其中R是氢或是如本申请定义的其它取代基)。氮和硫杂原子可任选被氧化(即，N→O和S(O)p，其中p=1或2)。但是应当注意的是，芳族杂环中硫和氧原子的总数不超过1。杂芳基的实例包括但不限于吡唑、四唑、等。据结构，杂芳基可以是单价基团或双价基团(即亚杂芳基)。
术语“杂环基”是指饱和或不饱和的非芳香族的具有一个或多个杂原子(如氧原子、氮原子、硫原子或硒原子)的3-8元单环、7-12元双环(稠环、桥环或螺环)或11-14元三环(稠环、桥环或螺环)体系。杂环基环可以是任选取代的。杂环基的实例包括不限于氮杂环丁烷、等。根据结构，杂环基可以是单价基团或双价基团(即亚杂环基)。
术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
本申请中，杂环基、芳基或杂芳基可以在一个或多个环位置(例如，成环碳原子或杂原子，如氮原子)被取代基取代，所述取代基如上文所述。
本申请中“药学上可接受的盐”是指化合物与药学上可接受的(相对无毒、安全、适合于患者使用)酸或碱反应得到的盐。当化合物中含有相对酸性的官能团时，可以通过在合适的惰性溶剂中用足量的药学上可接受的碱与化合物的游离形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括但不限于钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、铋盐、铵盐等。当化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在合适的惰性溶剂中用足量的药学上可接受的酸与化合物的游离形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐包括但不限于盐酸盐、醋酸盐、三氟乙酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐等。具体参见Handbook ofPharmaceuticalSalts: Properties , Selection , and Use (P . Heinrich Stahl ,2002)。
本申请的药物组合物的剂型包括(但并不限于)：注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用擦剂、控释型或缓释型或纳米制剂。
本申请的药物组合物包含安全有效量范围内的本申请中的化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本申请的化合物/剂，更佳地，含有10-1000mg本申请的化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
本申请中，“药学上可以接受的赋形剂或载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本申请中的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的赋形剂或载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如吐温®)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
一、化合物的合成
实施例1
化合物1：N-甲基-7-((4-(((3-(N-甲基甲基磺酰胺)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯并呋喃-4-甲酰胺的合成
步骤1：3-(烯丙氧基)-4-硝基苯甲酸甲酯的合成
将3-羟基-4-硝基苯甲酸甲酯(4 g, 20.29 mmol)和碳酸钾(8.4 g, 60.87 mmol)溶解于 80 mL 丙酮中，搅拌下滴加3-溴丙烯(3.52 mL, 40.58 mmol)，滴加完毕后，加热至58℃回流过夜。反应液冷却至室温后减压浓缩除去溶剂，加入80 mL水，用乙酸乙酯(80 mL×3)萃取，合并有机相后用饱和氯化钠溶液(100 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法(乙酸乙酯：石油醚=1/10)纯化得到3-(烯丙氧基)-4-硝基苯甲酸甲酯( 4.81 g, 20.28 mmol, 99.94% )。
步骤2：2-烯丙基-3-羟基-4-硝基苯甲酸甲酯的合成
将3-(烯丙氧基)-4-硝基苯甲酸甲酯( 2.85 g, 12.01 mmol) 溶解于 3 mLN-甲基吡咯烷酮中，升至190℃反应搅拌5 h。冷却至室温加入250 mL水，用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取，合并有机相后用饱和氯化钠溶液(150 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法(乙酸乙酯：石油醚=1/10)纯化得到2-烯丙基-3-羟基-4-硝基苯甲酸甲酯( 1.35 g, 5.69 mmol, 47.38% )。
MS m/z (ESI):238.0 (M+H)+
步骤3：3-羟基-4-硝基-2-(2-氧代乙基)苯甲酸甲酯的合成
将2-烯丙基-3-羟基-4-硝基苯甲酸甲酯(1.23 g, 5.16 mmol) 和 二水合锇酸钾(54.6 mg, 0.18 mmol)溶解于 34 mL 丙酮/水(1:1)的混合溶剂中，边搅拌边分批加入高碘酸钠(4.46 g, 20.64 mmol)并控制温度不超过40℃，加毕室温下反应搅拌1 h。减压浓缩除去大部分丙酮，用乙酸乙酯(25 mL×3)萃取，合并有机相后用饱和氯化钠溶液(30 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法(乙酸乙酯：石油醚=1/1)纯化得到3-羟基-4-硝基-2-(2-氧代乙基)苯甲酸甲酯( 0.94 g, 3.93 mmol, 76.16% )。
MS m/z (ESI):240.0 (M+H)+
步骤4：7-硝基苯并呋喃-4-甲酸甲酯的合成
将3-羟基-4-硝基-2-(2-氧代乙基)苯甲酸甲酯 ( 870 mg, 3.64 mmol) 和 多聚磷酸(8.5 g)溶解于 25 mL 1,2-二氯乙烷中，升至95℃反应搅拌5 h。减压浓缩除去大部分溶剂，加入30 mL水，用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取，合并有机相后用饱和氯化钠溶液(30 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法(乙酸乙酯：石油醚=1/2)纯化得到7-硝基苯并呋喃-4-甲酸甲酯(393 mg, 1.78 mmol, 48.82% )。
步骤5：7-氨基苯并呋喃-4-甲酸甲酯的合成
往装有7-硝基苯并呋喃-4-甲酸甲酯(393 mg, 1.78 mmol) 和铁粉(299.0 mg,5.34 mmol)的圆底烧瓶中加入18 mL四氢呋喃、9 mL甲醇和9 mL水，氮气抽排3次，加热至60℃搅拌过夜。趁热过滤得到滤液，减压浓缩除去大部分有机溶剂，加入20 mL水，用乙酸乙酯(25 mL×3)萃取，合并有机相后用饱和氯化钠溶液(30 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法(乙酸乙酯：石油醚=1/2)纯化得到7-氨基苯并呋喃-4-甲酸甲酯(322.9 mg, 1.69 mmol, 94.88% )。
MS m/z (ESI):192.0 (M+H)+
步骤6：7-氨基苯并呋喃-4-甲酸的合成
将7-氨基苯并呋喃-4-羧酸甲酯 (300.0 g, 1.57 mmol )和氢氧化钠(188.4 mg,4.71 mmol)溶解于14 mL四氢呋喃/水(1:1)的混合溶剂中，加热至60℃搅拌过夜。减压浓缩除去大部分四氢呋喃，加入20 mL水，用乙酸乙酯(25 mL×3)萃取，合并有机相后用饱和氯化钠溶液(30 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法(乙酸乙酯：石油醚=1/1)纯化得到7-氨基苯并呋喃-4-甲酸( 142 mg, 0.80 mmol, 51.05% )。
步骤7：7-((4-((((3-(N-甲基甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯并呋喃-4-甲酸的合成
将7-氨基苯并呋喃-4-甲酸(41.4 mg, 0.23 mmol)和N-(3-(((2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)吡嗪-2-基)-N-甲基甲磺酰胺8 (1.75 g, 0.23 mmol) 溶解于9 mL 异丙醇中，降至0℃，搅拌下滴加氯化氢的1,4-二氧六环溶液(57 μL, 0.46 mmol),滴加完毕后，加热至65℃反应过夜。反应液冷却至室温后减压浓缩除去溶剂，用硅胶柱层析法(二氯甲烷:甲醇=10/1)纯化得到7-((4-((((3-(N-甲基甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯并呋喃-4-甲酸( 111 mg, 0.21 mmol, 89.79% ) 。
MS m/z (ESI):538.5 (M+H)+
步骤8：N-甲基-7-((4-(((3-(N-甲基甲基磺酰胺)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯并呋喃-4-甲酰胺的合成
将7-((4-((((3-(N-甲基甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯并呋喃-4-甲酸(100 mg, 0.19 mmol)和甲胺盐酸盐(38 mg, 0.56 mmol)溶解于 5 mLN,N-二甲基甲酰胺中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(144 mg, 0.37 mmol)和4-二甲氨基吡啶(2 mg, 0.001 mmol),降至0℃，搅拌下滴加N,N-二异丙基乙胺(0.20 mL, 1.12 mmol),滴加完毕后，升至室温反应过夜。加入30 mL水，用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取，合并有机相后用饱和氯化钠溶液(60 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法(甲醇：二氯甲烷=1/20)纯化得到N-甲基-7-((4-(((3-(N-甲基甲基磺酰胺)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯并呋喃-4-甲酰胺 (53.2 mg, 0.10 mmol, 50.86% )。
MS m/z (ESI):551.1 (M+H)+
1HNMR (DMSO-d 6 ) δ: 9.41 (s, 1 H), 8.65 (d, 1 H,J = 2.5 Hz), 8.53 (d, 1H,J = 2.4 Hz), 8.27-8.21 (m, 2 H), 7.97 (d, 1 H,J = 2.1 Hz), 7.48 (s, 2 H),7.47-7.39 (m, 1 H), 7.27 (d, 1 H,J = 2.0 Hz), 4.84 (br d, 2 H,J = 5.1 Hz),3.14 (s, 3 H), 3.08 (s, 3 H), 2.79 (d, 3 H,J = 4.5 Hz).
实施例2
化合物2：N-甲基-7-((3-(N-甲基甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)苯并呋喃-4-甲酰胺的合成
步骤1：N-甲基-7-((3-(N-甲基甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)苯并呋喃-4-甲酰胺的合成
室温下，向7-((4-((((3-(N-甲基甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯并呋喃-4-羧酸(120 mg，0.22 mmol)、异丁胺(0.03 mL，0.33mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.15 mL，0.89 mmol)加入1.5 mL二氯甲烷。再向混合溶液中加入1-丙基磷酸酐，50 %的乙酸乙酯(0.11 mL，0.33 mmol)。将混合物在25 ℃下搅拌12 小时。 LCMS检测原料反应完全后。将反应液倒入20 mL水中淬灭，用二氯甲烷(20 mL×2)萃取，合并有机相后用饱和氯化钠溶液(20 mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用反向制备色谱法纯化得到白色固体N-甲基-7-((3-(N-甲基甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)苯并呋喃-4-甲酰胺甲酸酯(32.38 mg,0.06 mmol, 产率：26.30%) 。
MS m/z (ESI):593.2(M+H)+.
1HNMR (DMSO-d 6 ) δ: 9.44 (s, 1 H), 8.67 (d, 1 H,J = 2.5 Hz), 8.55 (d, 1H,J = 2.4 Hz), 8.31-8. 24 (m, 2 H), 7.98 (d, 1 H,J = 2.1 Hz), 7.55-7. 47 (m,2 H), 7.41 (t, 1 H,J= 5.2 Hz), 7.24 (d, 1 H,J = 2.1 Hz), 4.85 (d, 2 H,J = 5.0Hz), 3.15 (s, 3 H), 3.13-3.07 (m, 5 H), 1.87 (dd, 1 H,J = 13.5, 6.8 Hz), 0.92(d, 6 H,J = 6.8 Hz).
实施例3
化合物3：N-乙基-7-((4-(((3-(N-甲基甲基磺酰氨基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯并呋喃-4-甲酰胺的合成
步骤1：N-乙基-7-((4-(((3-(N-甲基甲基磺酰氨基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯并呋喃-4-甲酰胺的合成
室温下，将7-((4-((((3-(N-甲基甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯并呋喃-4-羧酸(90 mg，0.17 mmol)和乙胺盐酸盐(6.69 mg，0.15mmol)溶解于 2 mL二氯甲烷溶剂中，搅拌下滴加N,N-二异丙基乙胺(83.24μL, 0.50 mmol)和1-丙基磷酸酐(159.84 mg, 0.25 mmol),滴加完毕后搅拌1小时。LCMS监测反应完成后，将反应液倒入5 mL水中，用二氯甲烷(5 mL×3)萃取，合并有机相后用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，通过反向制备色谱法纯化得到N-乙基-7-((4-(((3-(N-甲基甲基磺酰氨基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯并呋喃-4-甲酰胺(39.81 mg, 0.08 mmol, 产率：64.24% )。
MS m/z (ESI):565.5 (M+H)+.
1HNMR (DMSO-d 6 ) δ: 9.42 (br s, 1 H), 8.66 (d, 1 H,J = 2.5 Hz), 8.54(d, 1 H,J = 2.5 Hz), 8.26 (s, 2 H), 7.98 (d, 1 H,J = 2.1 Hz), 7.51 (s, 2 H),7.41 (s, 1 H), 7.27 (d, 1 H,J = 2.1 Hz), 4.85 (d, 2 H,J = 5.0 Hz), 3.30 (m, 2H,J = 7.2 Hz) 3.16 (s, 3 H), 3.09 (s, 3 H), 1.14 (t, 3 H,J = 7.2 Hz).
实施例4
化合物4：7-((4-(((3-(N-甲基甲基磺酰氨基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-丙基苯并呋喃-4-甲酰胺的合成
步骤1：7-((4-(((3-(N-甲基甲基磺酰氨基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-丙基苯并呋喃-4-甲酰胺的合成
室温下，将7-((4-(((3-(N-甲基甲基磺酰氨基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯并呋喃-4-羧酸(80 mg，0.10 mmol)和丙胺 (18.33μL, 0.22mmol) 溶解于 2 mL二氯甲烷溶剂中，搅拌下滴加N,N-二异丙基乙胺(83.24μL, 0.50mmol)和1-丙基磷酸酐(159.84 mg, 0.25 mmol),滴加完毕后搅拌1小时。LCMS监测反应完成后，将反应液倒入5 mL水中，用二氯甲烷(5 mL×3)萃取，合并有机相后用饱和氯化钠溶液(20 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，通过反向制备色谱法纯化得到7-((4-(((3-(N-甲基甲基磺酰氨基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-丙基苯并呋喃-4-甲酰胺(31.03 mg, 0.05 mmol, 产率：35.42% )。
MS m/z (ESI):579.6 (M+H)+.
1HNMR (DMSO-d 6 ) δ: 9.43 (s, 1 H), 8.67 (d, 1 H,J = 2.5 Hz), 8.54 (d, 1H,J = 2.5 Hz), 8.26 (s, 2 H), 7.98 (d, 1 H,J = 2.0 Hz), 7.50 (s, 2 H), 7.40(s, 1 H), 7.26 (d, 1 H,J = 2.1 Hz), 4.85 (d, 2 H,J = 5.1 Hz), 3.21-3.19 (m, 1H), 3.24 (br d, 1 H,J = 6.4 Hz), 3.15 (s, 3 H), 3.09 (s, 3 H), 1.61-1.58 (m,2 H), 0.92 (t, 3 H,J = 7.4 Hz).
实施例5
化合物5：N-丁基-7-((4-(((3-(N-甲基甲基磺酰氨基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯并呋喃-4-甲酰胺的合成
步骤1：N-丁基-7-((4-(((3-(N-甲基甲基磺酰氨基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯并呋喃-4-甲酰胺的合成
室温下，将7-((4-(((3-(N-甲基甲基磺酰氨基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯并呋喃-4-羧酸(80 mg，0.10 mmol)和1-丁胺 (6.69 mg, 0.15mmol) 溶解于 2 mL二氯甲烷溶剂中，搅拌下滴加N,N-二异丙基乙胺(83.24 μL, 0.50mmol)和1-丙基磷酸酐(159.84 mg, 0.25 mmol),滴加完毕后搅拌18小时。LCMS监测反应完成后，将反应液倒入5 mL水中，用二氯甲烷(5 mL×3)萃取，合并有机相后用饱和氯化钠溶液(20 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，通过反向制备色谱法纯化得到N-丁基-7-((4-(((3-(N-甲基甲基磺酰氨基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯并呋喃-4-甲酰胺(14.13 mg, 0.02 mmol, 产率：26.29% )。
MS m/z (ESI):593.6 (M+H)+.
1HNMR (DMSO-d 6 ) δ: 9.43 (s, 1 H), 8.67 (d, 1 H,J = 2.4 Hz), 8.54 (d, 1H,J = 2.4 Hz), 8.31-8.21 (m, 2 H), 7.98 (d, 1 H,J = 2.0 Hz), 7.51 (s, 2 H),7.41 (br t, 1 H,J= 4.9 Hz), 7.26 (d, 1 H,J = 2.1 Hz), 4.86 (br d, 2 H,J = 5.0Hz), 3.28 (br d, 2 H,J = 6.1 Hz), 3.15 (s, 3 H), 3.09 (s, 3 H), 1.62-1.58 (m,2 H), 1.42-1.39 (m, 2 H), 0.92 (t, 3 H,J = 7.3 Hz).
实施例6
化合物6：N-(环丙基甲基)-7-((4-(((3-(N-甲基甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基) 氨基)苯并呋喃-4-甲酰胺的合成
步骤1：N-(环丙基甲基)-7-((4-(((3-(N-甲基甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基) 氨基)-1-苯并呋喃-4-甲酰胺的合成
室温下，将7-((4-(((3-(N-甲基甲基磺酰氨基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯并呋喃-4-羧酸(80 mg，0.16 mmol)和环丙基甲胺(6.69 mg，0.15mmol)溶解于 2 mL二氯甲烷溶剂中，搅拌下滴加N,N-二异丙基乙胺(83.24 μL, 0.50mmol)和1-丙基磷酸酐(159.84 mg, 0.25 mmol),滴加完毕后搅拌1小时。LCMS监测反应完成后，将反应液倒入5 mL水中，用二氯甲烷(5 mL×3)萃取，合并有机相后用饱和氯化钠溶液(20 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，通过反向制备色谱法纯化得到N-(环丙基甲基)-7-((4-(((3-(N-甲基甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基) 氨基)-1-苯并呋喃-4-甲酰胺(39.31 mg, 0.07 mmol, 产率：66.56% )。
MS m/z (ESI):591.2 (M+H)+.
1HNMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ:9.44 (s, 1 H), 8.66 (d, 1 H,J = 2.5 Hz),8.54 (d, 1 H,J = 2.3 Hz), 8.34 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H),7.98 (d, 1 H,J = 2.0Hz), 7.52 (s, 2 H), 7.41 (s, 1 H), 7.26 (d, 1 H,J = 2.0 Hz), 4.85 (d, 2 H,J =5.0 Hz), 3.20-3.11 (m, 5 H), 3.09 (s,3 H), 1.12-1.01 (m, 1 H), 0.44 (dd, 2 H,J = 1.4, 7.9 Hz), 0.25 (d, 2 H,J = 5.0 Hz).
实施例7
化合物7：N-(3-甲基丁基)-7-((4-(((3-(N-甲基甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2- 基)氨基)苯并呋喃-4-甲酰胺的合成
步骤1：N-(3-甲基丁基)-7-((4-(((3-(N-甲基甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯并呋喃-4-甲酰胺的合成
室温下，将7-((4-(((3-(N-甲基甲基磺酰氨基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯并呋喃-4-羧酸(80 mg，0.16 mmol)和3-甲基丁-1-胺 (16.87 μL, 0.15 mmol) 溶解于 2 mL二氯甲烷溶剂中，搅拌下滴加N,N-二异丙基乙胺(48.10 μL,0.29 mmol)和1-丙基磷酸酐(92.35 mg, 0.15 mmol),滴加完毕后搅拌1小时。LCMS监测反应完成后，将反应液倒入5 mL水中，用二氯甲烷(5 mL×3)萃取，合并有机相后用饱和氯化钠溶液(20 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，通过反向制备色谱法纯化得到N-(3-甲基丁基)-7-((4-(((3-(N-甲基甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2- 基)氨基)苯并呋喃-4-甲酰胺(13.75 mg, 0.02 mmol, 产率：22.67% )。
MS m/z (ESI):607.2 (M+H)+.
1HNMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ: 9.43 (s, 1 H), 8.66 (d, 1 H,J = 2.5 Hz),8.54 (d, 1 H,J = 2.4 Hz), 8.31-8.21 (m, 2 H), 7.98 (d, 1 H,J = 2.0 Hz), 7.50(s, 2 H), 7.41 (s, 1 H), 7.26 (d, 1 H,J = 2.1 Hz), 4.85 (d, 2 H,J = 5.0 Hz),3.31-3.23 (m, 2 H), 3.15 (s, 3 H), 3.09 (s, 3 H), 1.72-1.61 (m, 1 H), 1.52-1.41 (m, 2 H), 0.92 (d, 6 H,J = 6.6 Hz).
实施例8
化合物8：N-甲氧基-7-(3-(N-甲基甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯并呋喃-4-甲酰胺的合成
步骤1：N-甲氧基-7-(3-(N-甲基甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯并呋喃-4-甲酰胺的合成
将7-((4-((((3-(N-甲基甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯并呋喃-4-甲酸(100 mg, 0.19 mmol) 溶解于2 mL 二氯甲烷中，加入N, N-二异丙基乙胺(0.20 mL, 1.12 mmol)和1-丙基磷酸酐(0.14 ml, 0.28 mmol), 加入甲氧基胺盐酸盐(46.62 mg, 0.56 mmol)，室温搅拌反应过夜。加入10 mL水，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相后用饱和氯化钠溶液(30 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用高效液相色谱法( 仪器：Gilson_306_1741，色谱柱：waters-XBridge-C18-5um-30*150mm；流动相：A: 10mM 羰酸氢铵/ 水 B: 乙腈，梯度配比：乙腈30％-95％，流速：25mL/min)纯化得到N-甲氧基-7-(3-(N-甲基甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯并呋喃-4-甲酰胺(44 mg, 0.08 mmol, 40.91% )。
MS m/z (ESI):567.2 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 11.52 (br s, 1 H), 9.47 (br s, 1 H), 8.67(d, 1 H,J = 2.5 Hz), 8.55 (d, 1 H,J= 2.4 Hz), 8.27 (s, 1 H), 8.02 (d, 1 H,J =2.1 Hz), 7.52 (d, 1 H,J= 8.4 Hz), 7.51-7.41 (m, 2 H), 7.22 (d, 1 H,J = 2.0Hz), 4.86 (d, 2 H,J = 5.1 Hz), 3.74 (s, 3 H), 3.16 (s, 3 H), 3.11 (s, 3 H).
实施例9
化合物9：7-((4-(((3-(N-甲基甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-( 2,2,2-三氟乙基)苯并呋喃-4-甲酰胺的合成
步骤：7-((4-(((3-(N-甲基甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-( 2,2,2-三氟乙基)苯并呋喃-4-甲酰胺的合成
将7-((4-(((3-(N-甲基甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯并呋喃-4-甲酸(80 mg, 0.15 mmol)、N,N-二异丙基乙胺(98.66μL，0.60mmol)和1-丙基磷酸酐的50％乙酸乙酯溶液(114.58μL，0.22mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中搅拌。当混合物澄清时，滴加2,2,2-三氟乙-1-胺(59.92 μL，0.75 mmol)并在室温下搅拌过夜。TLC监测原料反应完全后，加入30 mL水用二氯甲烷(20 mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50 mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂。通过制备高效液相色谱纯化得到纯产物7-((4-(((3-(N-甲基甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-( 2,2,2-三氟乙基)苯并呋喃-4-甲酰胺(48 mg, 0.08mmol, 产率：51.56%)，为白色固体。
MS m/z (ESI):619.2[M+H]+.
1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.64 (br s, 1 H), 8.93 (br s, 1 H), 8.66 (d, 1 H,J=2.5 Hz), 8.55 (d, 1 H,J= 2.4 Hz), 8.30 (br s, 1 H), 8.03 (d, 1 H,J= 2.0 Hz),7.62-7.50 (m, 3 H), 7.26 (d, 1 H,J= 2.1 Hz), 4.87 (br d, 2 H,J= 4.9 Hz), 4.11(br dd, 2 H,J= 6.3, 9.7 Hz), 3.15 (s, 3 H), 3.09 (s, 3 H).
实施例10
化合物10：(R)-7-((4-(((3-(N-甲基甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(-1-苯乙基)苯并呋喃-4-甲酰胺的合成
步骤1：(R)-7-((4-(((3-(N-甲基甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(-1-苯乙基)苯并呋喃-4-甲酰胺的合成
将7-((4-(((3-(N-甲基甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯并呋喃-4-甲酸(80 mg, 0.15 mmol)、N,N-二异丙基乙胺(98.66μL，0.60mmol)和1-丙基磷酸酐的50％乙酸乙酯溶液(114.58μL，0.22mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中搅拌。 当混合物澄清时，滴加(1R)-1-苯乙-1-胺(95.67 μL，0.75 mmol)并在室温下搅拌过夜。TLC监测原料反应完全后，加入30 mL水用二氯甲烷(20 mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50 mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂。通过制备高效液相色谱纯化得到纯产物(R)-7-((4-(((3-(N-甲基甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(-1-苯乙基)苯并呋喃-4-甲酰胺(65 mg, 0.10mmol, 产率：67.61%)，为白色固体。
MS m/z (ESI):619.2[M+H]+.
1H NMR (DMSO-d 6 )δ: 9.56 (br s, 1 H), 8.71-8.62 (m, 2 H), 8.55 (d, 1 H,J= 2.4 Hz), 8.28 (s, 1 H), 7.98 (d, 1 H,J = 2.0 Hz), 7.63 (d, 1 H,J= 8.3 Hz),7.52 (br d, 2 H,J= 8.1 Hz), 7.43 (d, 2 H,J = 7.6 Hz), 7.34 (t, 2 H,J= 7.6Hz), 7.31-7.20 (m, 2 H), 5.20(q, 1 H,J= 7.2 Hz), 4.86 (br d, 2 H,J= 5.0 Hz),3.13 (s, 3 H), 3.05 (s, 3 H), 1.50 (d, 3 H,J= 7.0 Hz).
实施例11
化合物11：7-((4-(((3-(N-甲基甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-苯基苯并呋喃-4-甲酰胺的合成
步骤1：7-((4-(((3-(N-甲基甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-苯基苯并呋喃-4-甲酰胺的合成
室温下，将7-((4-(((3-(N-甲基甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯并呋喃-4-甲酸(90 mg，0.17 mmol)和苯胺 (17.07 μL, 0.19mmol) 溶解于 2 mL二氯甲烷溶剂中，搅拌下滴加N,N-二异丙基乙胺(83.24 μL, 0.50mmol)和1-丙基磷酸酐(159.84 mg, 0.25 mmol),滴加完毕后搅拌1小时。LCMS监测反应完成后，将反应液倒入5 mL水中，用二氯甲烷(5 mL×3)萃取，合并有机相后用饱和氯化钠溶液(20 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，通过反向制备色谱法纯化得到7-((4-(((3-(N-甲基甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-苯基苯并呋喃-4-甲酰胺(22.0 mg, 0.04 mmol, 产率：21.13% )。
MS m/z (ESI):613.2 [M+H]+.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ: 10.18 (s, 1 H), 9.52 (s, 1 H), 8.68 (d, 1 H,J =2.5 Hz), 8.56 (d, 1 H,J= 2.3 Hz), 8.29 (s, 1 H), 8.04 (d, 1 H,J= 2.0 Hz),7.79 (d, 2 H,J= 7.6 Hz), 7.72-7.63 (m, 2 H), 7.43 (s, 1 H), 7.36 (t, 2 H,J=7.9 Hz), 7.27 (d, 1 H,J= 2.1 Hz), 7.10 (t, 1 H,J = 7.4 Hz), 4.89 (d, 2 H,J =5.1 Hz), 3.15 (s, 3 H), 3.12 (s, 3 H).
实施例12
化合物12：7-((4-(((3-(N-甲基甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)-N-(1-甲基四氢-1H-吡咯-3-基)-1-苯并呋喃-4-甲酰胺的合成
步骤1：7-((4-(((3-(N-甲基甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)-N-(1-甲基四氢-1H-吡咯-3-基)-1-苯并呋喃-4-甲酰胺的合成
室温下，向7-((4-(((3-(N-甲基甲基磺酰氨基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯并呋喃-4-羧酸(80 mg，0.15 mmol)、1-甲基四氢吡咯-3-胺(0.02mL，0.30 mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.07 mL，0.45 mmol)加入1.5 mL二氯甲烷。再向混合溶液中加入1-丙基磷酸酐，50 %的乙酸乙酯(0.07 mL，0.22 mmol)。将混合物在25 ℃下搅拌12 小时。 LCMS检测原料反应完全后。将反应液倒入20 mL水中淬灭，用二氯甲烷(20 mL×2)萃取，合并有机相后用饱和氯化钠溶液(20 mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，通过反向制备色谱法纯化得到白色固体7-((4-(((3-(N-甲基甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)-N-(1-甲基四氢-1H-吡咯-3-基)-1-苯并呋喃-4-甲酰胺(39.01 mg, 0.07 mmol, 产率：45.18%)。
MS m/z (ESI):620.2(M+H)+.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ: 9.44 (s, 1 H), 8.67 (d, 1 H,J = 2.4 Hz), 8.55 (d,1 H,J = 2.3 Hz), 8.31-8.23 (m, 2 H), 7.97 (d, 1 H,J = 2.0 Hz), 7.59-7.48 (m,2 H), 7.39 (br t, 1 H,J = 5.1 Hz), 7.24 (d, 1 H,J = 1.9 Hz), 4.85 (br d, 2 H,J = 5.0 Hz), 4.49-4.35 (m, 1 H), 3.16(s, 3 H), 3.09 (s, 3 H), 2.77-2.70 (m, 1H), 2.62-2.55 (m, 1 H), 2.45-2.40 (m, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 2.22-2.12 (m, 1H), 1.83-1.71 (m,1 H).
实施例13
化合物13：N-(3-氨基丙基)-7-((4-(((3-(N-甲基甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2- 基)氨基)苯并呋喃-4-甲酰胺的合成
步骤1：叔丁基-(3-(7-((4-(((3-(N-甲基甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2- 基)氨基)苯并呋喃-4-甲酰胺基)丙基)氨基甲酸酯的合成
室温下，将7-((4-(((3-(N-甲基甲基磺酰氨基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯并呋喃-4-羧酸(90 mg，0.17 mmol)溶解于 2 mL二氯甲烷溶剂中，搅拌下滴加2-甲基丙-2-基 ((3-氨基丙基)氨基)甲酸酯(32.58 mg，0.19 mmol)，N,N-二异丙基乙胺 (83.24 μL, 0.50 mmol)和1-丙基磷酸酐(159.84 mg，0.25 mmol)。滴加完毕后搅拌1小时。LCMS监测反应完成后，将反应液倒入5 mL水中，用二氯甲烷(5 mL×3)萃取，合并有机相后用饱和氯化钠溶液(20 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到粗品。粗品通过快速柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝ 10/1)，得到叔丁基-(3-(7-((4-(((3-(N-甲基甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2- 基)氨基)苯并呋喃-4-甲酰胺基)丙基)氨基甲酸酯(51.00 mg, 0.07 mmol, 产率：43.25%)。
MS m/z (ESI):694.2 [M+H]+.
步骤2：N-(3-氨基丙基)-7-((4-(((3-(N-甲基甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯并呋喃-4-甲酰胺的合成
室温下，向叔丁基-(3-(7-((4-(((3-(N-甲基甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯并呋喃-4-甲酰胺基)丙基)氨基甲酸酯(51 mg,0.07 mmol) 的乙腈 (2 mL) 溶液中添加氯化氢的1，4-二氧六环溶液 (1 mL , 4.0mmol)。 将混合物在25℃下搅拌1小時。LCMS监测反应完成后，将反应液倒入5 mL水中，用二氯甲烷(5 mL×3)萃取，合并有机相后用饱和氯化钠溶液(20 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，通过反向制备色谱法纯化得到N-(3-氨基丙基)-7-((4-(((3-(N-甲基甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯并呋喃-4-甲酰胺(10.94 mg, 0.02 mmol, 产率：12.78% )。
MS m/z (ESI):594.2 [M+H]+.
1H NMR (METHANOL-d 4 , 400 MHz) δ 8.62 (d, 1 H,J = 2.4 Hz), 8.52 (d, 1H,J = 2.5 Hz), 8.26 (s, 1 H), 8.17 (d, 1 H,J = 8.3 Hz), 7.88 (d, 1 H,J = 2.1Hz), 7.67 (d, 1 H,J = 8.4 Hz), 7.30 (d, 1 H,J = 2.1 Hz), 5.09 (s, 2 H), 3.53(t, 2 H,J = 6.5 Hz), 3.27 (s, 3 H), 3.15 (s, 3 H), 2.92 (t, 2 H,J = 6.9 Hz),1.91 (t, 2 H,J = 6.9 Hz).
实施例14
化合物14：N-(2-氨基丙基)-7-((4-(((3-(N-甲基甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯并呋喃-4-甲酰胺的合成
步骤1：叔丁基-(1-(7-((4-(((3-(N-甲基甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯并呋喃-4-甲酰胺基)丙基-2-基)氨基甲酸酯的合成
室温下，将7-((4-(((3-(N-甲基甲基磺酰氨基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯并呋喃-4-羧酸(90 mg，0.17 mmol)溶解于 2 mL二氯甲烷溶剂中，搅拌下滴加2-甲基丙-2-基 ((1-氨基丙-2-基)氨基) 甲酸酯(32.58 mg，0.19mmol),N, N-二异丙基乙胺(83.24 μL, 0.50 mmol)和1-丙基磷酸酐(159.84 mg，0.25 mmol)。滴加完毕后搅拌1小时。LCMS监测反应完成后，将反应液倒入5 mL水中，用二氯甲烷(5 mL×3)萃取，合并有机相后用饱和氯化钠溶液(20 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到粗品。粗品通过快速柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝ 10/1)，得到叔丁基-(1-(7-((4-(((3-(N-甲基甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯并呋喃-4-甲酰胺基)丙基-2-基)氨基甲酸酯(51.00 mg, 0.07 mmol, 产率：43.25%)。
MS m/z (ESI):694.2 [M+H]+.
步骤2：N-(2-氨基丙基)-7-((4-(((3-(N-甲基甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2- 基)氨基)苯并呋喃-4-甲酰胺的合成
室温下，向叔丁基-(1-(7-((4-(((3-(N-甲基甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯并呋喃-4-甲酰胺基)丙基-2-基)氨基甲酸酯 (51mg, 0.07 mmol) 的二氯甲烷(0.5mL) 溶液中添加 三氟醋酸(0.1 mL, 1.34 mmol)。将混合物在25℃下搅拌1小時。LCMS监测反应完成后，将反应液倒入5 mL水中，用二氯甲烷(5 mL×3)萃取，合并有机相后用饱和氯化钠溶液(20 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，通过反向制备色谱法纯化得到N-(2-氨基丙基)-7-((4-(((3-(N-甲基甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2- 基)氨基)苯并呋喃-4-甲酰胺(25.39 mg,0.04 mmol, 产率：59.35% )。
MS m/z (ESI):594.2 [M+H]+.
1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 9.51-9.42 (m, 1 H), 8.67 (d, 1 H,J = 2.4Hz), 8.55 (d, 1 H,J = 2.4 Hz), 8.27 (s, 2 H), 7.99 (d, 1 H,J = 2.1 Hz), 7.54(d, 2 H,J = 3.5 Hz), 7.41 (t, 1 H,J = 5.1 Hz), 7.27 (d, 1 H,J = 2.0 Hz), 4.86(d, 2 H,J = 5.0 Hz), 3.27-3.21 (m,3 H), 3.15 (s, 3 H), 3.09 (s, 3 H), 1.05(d, 3 H,J = 6.3 Hz).
实施例15
化合物15：N-环丁基-7-((4-(((3-(N-甲基甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯并呋喃-4-甲酰胺的合成
步骤1：N-环丁基-7-((4-(((3-(N-甲基甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯并呋喃-4-甲酰胺的合成
室温下，将7-((4-(((3-(N-甲基甲基磺酰氨基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯并呋喃-4-羧酸(90 mg，0.17 mmol)和环丁胺(15.92 mg，0.19mmol)溶解于 2 mL二氯甲烷溶剂中，搅拌下滴加N,N-二异丙基乙胺(83.24 μL, 0.50mmol)和1-丙基磷酸酐(159.84 mg, 0.25 mmol),滴加完毕后搅拌1小时。LCMS监测反应完成后，将反应液倒入5 mL水中，用二氯甲烷(5 mL×3)萃取，合并有机相后用饱和氯化钠溶液(20 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，通过反向制备色谱法纯化得到N-环丁基-7-((4-(((3-(N-甲基甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯并呋喃-4-甲酰胺( 46.7 mg, 0.08 mmol, 产率：45.44% )。
MS m/z (ESI):591.2 [M+H]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.44 (s, 1H), 8.67 (d, 1H, J=2.5 Hz),8.55 (d, 1H, J=2.5 Hz), 8.45 (d, 1H, J=7.8 Hz), 8.27(s, 1H), 7.97 (d, 1H, J=2.1 Hz), 7.54 (s, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.25 (d, 1H, J=2.0 Hz), 4.86 (br d, 2H,J=5.0 Hz), 4.4-4.5 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.2-2.3 (m, 2H), 2.0-2.1 (m, 2H), 1.6-1.8 (m, 2H).
实施例16
化合物16：N-环戊基-7-((4-(((3-(N-甲基甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯并呋喃-4-甲酰胺的合成
步骤1：N-环戊基-7-((4-(((3-(N-甲基甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯并呋喃-4-甲酰胺的合成
室温下，将7-((4-(((3-(N-甲基甲基磺酰氨基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯并呋喃-4-羧酸(90 mg，0.17 mmol)和环戊胺 (21.88 μL, 0.22mmol)溶解于2 mL二氯甲烷溶剂中，搅拌下滴加N,N-二异丙基乙胺(83.24 μL, 0.50 mmol)和1-丙基磷酸酐(159.84 mg, 0.25 mmol),滴加完毕后搅拌1小时。LCMS监测反应完成后，将反应液倒入5 mL水中，用二氯甲烷(5 mL×3)萃取，合并有机相后用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，通过反向制备色谱法纯化得到N-环戊基-7-((4-(((3-(N-甲基甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯并呋喃-4-甲酰胺 ( 55.9 mg, 0.09 mmol, 产率：54.42% )。
MS m/z (ESI):605.6 [M+H]+.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ: 9.44 (s, 1 H), 8.67 (d, 1 H,J= 2.4 Hz), 8.55 (d, 1H,J= 2.4 Hz), 8.26 (s, 1 H), 8.10 (d, 1 H,J= 7.3 Hz), 7.97 (d, 1 H,J = 2.1Hz), 7.51 (s, 2 H), 7.39 (s, 1 H), 7.23 (d, 1 H,J= 2.1 Hz), 4.85 (d, 2 H,J=4.8 Hz), 4.33-4.21 (m, 1 H), 3.15 (s, 3 H), 3.09 (s, 3 H), 1.98-1.91 (m, 2H), 1.71 (s, 2 H), 1.55 ( s, 4 H).
实施例17
化合物17：N-(2-(二甲基氨基)乙基)-7-(3-((N-甲基甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯并呋喃-4-甲酰胺的合成
步骤:1：N-(2-(二甲基氨基)乙基)-7-(3-((3-甲基甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯并呋喃-4-甲酰胺的合成
将7-((4-((((3-(N-甲基甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯并呋喃-4-甲酸(80 mg, 0.15 mmol)和N,N-二甲基乙二胺(66.11μL,0.60 mmol) 溶解于(2 mL)N,N-二甲基甲酰胺中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(85.55 mg, 0.22 mmol)和4-二甲氨基吡啶(2 mg, 0.001 mmol),降至0℃，搅拌下滴加N,N-二异丙基乙胺(0.20 mL, 1.12 mmol),滴加完毕后，升至室温反应过夜。加入20 mL水，用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取，合并有机相后用饱和氯化钠溶液(40 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用高效液相色谱法( 仪器：Gilson_306_1741，色谱柱：waters-SunFire-C18-5um-30*150mm；流动相：A: 10mM 羰酸氢铵/ 水 B: 乙腈，梯度配比：乙腈35％-95％，流速：25mL/min)纯化得到N-(2-(二甲基氨基)乙基)-7-(3-((3-甲基甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯并呋喃-4-甲酰胺 (41.5 mg, 0.07 mmol, 45.53% )。
MS m/z (ESI):608.3 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 9.44 (s, 1 H), 8.76-8.72 (m, 1 H), 8.55(s, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.13 (br t, 1 H,J = 5.2 Hz), 7.99 (s, 1 H), 7.51-7.47 (m, 2 H), 7.41 (br s, 1 H), 7.31-7.29 (m, 1 H), 4.85 (br d, 2 H,J = 4.8Hz), 3.41-3.39 (m, 2 H), 3.16 (s, 3 H), 3.09 (s, 3 H), 2.45-2.41 (m, 2 H),2.20 (s, 6 H).
实施例18
化合物18：5-氟-7-((4-(((3-(N-甲基甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5 -(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基) -N-(1-甲基六氢吡啶-4-基)苯并呋喃-4-甲酰胺的合成
步骤1：1-烯丙氧基-5-溴-4-氟-2-硝基苯的合成
将5-溴-4-氟-2-硝基苯酚(4 g, 16.95 mmol)和碳酸钾(7.03 g, 50.85 mmol)溶解于 80 mL 丙酮中，搅拌下滴加3-溴丙烯(2.95 mL, 33.90 mmol),滴加完毕后，加热至58℃回流过夜。反应液冷却至室温后减压浓缩除去溶剂，加入80 mL水，用乙酸乙酯(80 mL×3)萃取，合并有机相后用饱和氯化钠溶液(100 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法(乙酸乙酯：石油醚=1/10)纯化得到1-烯丙氧基-5-溴-4-氟-2-硝基苯(4.65 g, 16.84 mmol, 99.38% )。
步骤2：2-烯丙基-3-溴-4-氟-6-硝基苯酚的合成
将1-烯丙氧基-5-溴-4-氟-2-硝基苯 ( 918 mg, 3.33 mmol) 溶解于 1 mL 联苯二苯醚共晶溶液中，升至190℃反应搅拌40 min。冷却至室温，用硅胶柱层析法(乙酸乙酯：石油醚=1/10)纯化得到2-烯丙基-3-溴-4-氟-6-硝基苯酚(511 mg, 1.85 mmol, 55.66% )。
步骤3：2-(2-溴-3-氟-6-羟基-5-硝基苯基)乙醛的合成
将2-烯丙基-3-溴-4-氟-6-硝基苯酚( 633 mg, 2.29 mmol) 和 二水合锇酸钾(29.07 mg, 0.08 mmol)溶解于 16 mL 丙酮/水(1:1)的混合溶剂中，边搅拌边分批加入高碘酸钠(1.98 g, 9.17 mmol)并控制温度不超过40℃，加毕室温下反应搅拌1 h。减压浓缩除去大部分丙酮，用乙酸乙酯(25 mL×3)萃取，合并有机相后用饱和氯化钠溶液(30 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法(乙酸乙酯：石油醚=1/1)纯化得到2-(2-溴-3-氟-6-羟基-5-硝基苯基)乙醛(501 mg, 1.80mmol, 78.59% )。
步骤4：4-溴-5-氟-7-硝基苯并呋喃的合成
将2-(2-溴-3-氟-6-羟基-5-硝基苯基)乙醛( 600 mg, 1.7 mmol) 和 多聚磷酸(6 g)溶解于 30 mL 1,2-二氯乙烷中，升至95℃反应搅拌过夜。减压浓缩除去大部分溶剂，加入30 mL水，用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取，合并有机相后用饱和氯化钠溶液(30 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法(乙酸乙酯：石油醚=1/2)纯化得到4-溴-5-氟-7-硝基苯并呋喃(327 mg, 1.26 mmol, 73.81%)。
步骤5：4-溴-5-氟苯并呋喃-7-胺的合成
往装有4-溴-5-氟-7-硝基苯并呋喃( 327 mg, 1.26 mmol) 和铁粉(211.0 mg,3.77 mmol)的圆底烧瓶中加入8 mL四氢呋喃、4 mL甲醇和4 mL水，加入氯化铵(301.8 mg,3.77 mmol),氮气抽排3次，加热至60℃搅拌过夜。趁热过滤得到滤液，减压浓缩除去大部分有机溶剂，加入20 mL水，用乙酸乙酯(25 mL×3)萃取，合并有机相后用饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法(乙酸乙酯：石油醚=1/2)纯化得到4-溴-5-氟苯并呋喃-7-胺(270 mg, 1.17 mmol, 93.33%)。
MS m/z (ESI):231.9 [M+H]+.
步骤6：7-氨基-5-氟-1-苯并呋喃-4-甲酸甲酯的合成
往装有4-溴-5-氟-1-苯并呋喃-7-胺( 800 mg, 3.48 mmol) 和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(142.00 mg, 0.17 mmol) 的圆底烧瓶中加入3 mL甲醇和6 mL二甲基亚砜，加入三乙胺(964.12 μL, 6.96 mmol)),装上充满一氧化碳的气球，抽排3次，加热至100℃搅拌过夜。TLC点板监测反应完毕后加入60 mL水，用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取，合并有机相后用饱和氯化钠溶液(30 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法(乙酸乙酯：石油醚=1/4)纯化得到7-氨基-5-氟-1-苯并呋喃-4-甲酸甲酯(250 mg, 1.20 mmol, 产率：34.37% )。
MS m/z (ESI):210.0 [M+H]+.
步骤7：7-氨基-5-氟-1-苯并呋喃-4-甲酸的合成
将7-氨基-5-氟-1-苯并呋喃-4-甲酸甲酯(90 mg, 0.40 mmol)溶解于 4 mL 四氢呋喃和4 mL水中，加入氢氧化锂 (231 mg, 5.50 mmol),升至50℃反应搅拌过夜。减压浓缩除去大部分溶剂，加入30 mL水，用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取，合并有机相后真空浓缩至5mL滴加入1 M稀盐酸调PH至3，过滤，用水(10 mL×3)洗涤滤饼，真空干燥后得到7-氨基-5-氟-1-苯并呋喃-4-甲酸( 165 mg, 0.85 mmol, 产率：76.90% )。
MS m/z (ESI):196.0 [M+H]+.
步骤8： 5-氟-7-((4-((((3-(N-甲基甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯并呋喃-4-甲酸的合成
将N-(3-(((2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)吡嗪-2-基)-N-甲基甲磺酰胺(200 mg, 0.50 mmol) 和7-氨基-5-氟-1-苯并呋喃-4-甲酸(98.37 mg，0.50 mmol)溶解于20 mL 异丙醇中，逐滴加入氯化氢的乙酸乙酯溶液 (0.25 mL，0.50 mmol), 升至65℃反应搅拌过夜。减压浓缩除去大部分溶剂，加入30 mL水，用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取，合并有机相后用饱和氯化钠溶液(30 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法(乙酸乙酯：石油醚=1/0)纯化得到5-氟-7-((4-((((3-(N-甲基甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯并呋喃-4-甲酸( 104 mg, 0.19mmol, 产率：37.14% )。
步骤9： 5-氟-7-((4-(((3-(N-甲基甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5 -(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基) -N-(1-甲基六氢吡啶-4-基)苯并呋喃-4-甲酰胺的合成
将5-氟-7-((4-((((3-(N-甲基甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯并呋喃-4-甲酸(50 mg, 0.09 mmol)、N,N-二异丙基乙胺(59.66 μL, 0.36 mmol)和1-丙基磷酸酐的50％乙酸乙酯溶液(69.29 μL, 0.14 mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中搅拌。 当混合物澄清时，滴加1-甲基六氢吡啶-4-胺(56.48 μL，0.45 mmol)并在室温下搅拌过夜。TLC监测原料反应完全后，加入30 mL水用二氯甲烷(20 mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50 mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂。通过制备高效液相色谱纯化得到纯产物5-氟-7-((4-(((3-(N-甲基甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5 -(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基) -N-(1-甲基六氢吡啶-4-基)苯并呋喃-4-甲酰胺(9 mg, 0.01 mmol, 产率15.02%)，为白色固体。
MS m/z (ESI):652.2[M+H]+.
1H NMR (DMSO-d 6 )δ: 9.71-9.61 (m, 1 H), 8.67 (d, 1 H,J= 2.4 Hz), 8.55(d, 1 H, J = 2.4 Hz), 8.43-8.32 (m, 2 H), 8.11-8.01 (m, 1 H), 7.61-7.52 (m, 2H), 7.10-7.01 (m, 1 H), 4.90 (br d, 2 H,J = 5.0 Hz), 4.10-4. 1 (m, 1 H), 3.47(br d, 2 H,J= 11.6 Hz), 3.21-3.12 (m, 8 H), 2.78 (d, 3 H,J= 4.5 Hz), 2.10-2.1 (m, 2 H), 1.81-1.62 (m, 2 H).
实施例19
化合物19：N, 2-二甲基-7-((4-(((3-(N-甲基甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯并呋喃-4-甲酰胺的合成
步骤1：3-((2-甲基丙-2-烯基)氧基)-4-硝基苯甲酸甲酯的合成
将3-羟基-4-硝基苯甲酸甲酯(5 g, 25.36 mmol)和3-溴-1-丙烯(52.98 mL,608.67 mmol) 溶解于乙腈(50 mL)中，加入碳酸钾(10.51 g, 76.08 mmol)后在60oC下搅拌12 h。TLC监测反应完成后，将反应液倒入20 mL水中，用乙酸乙酯(10 mL×3)萃取，合并有机相后用饱和氯化钠溶液(30 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，粗品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯=100:0-50:50)纯化得到3-((2-甲基丙-2-烯基)氧基)-4-硝基苯甲酸甲酯(4.97 g, 19.78 mmol, 产率：78.0% )。
MS m/z (ESI):252.2 (M+H)+.
步骤2：3-羟基-2-(2-甲基丙-2-烯基)-4-硝基苯甲酸甲酯的合成
将3-((2-甲基丙-2-烯基)氧基)-4-硝基苯甲酸甲酯(5 g, 19.90 mmol)加入N,N-二乙基苯胺(5 mL)中，在220 ℃下搅拌6小时。TLC监测反应完成后，反应液经柱层析(石油醚:乙酸乙酯=100:0-90:10)纯化得到3-羟基-2-(2-甲基丙-2-烯基)-4-硝基苯甲酸甲酯(2.4 g, 9.55 mmol, 产率：48.0% )。
MS m/z (ESI):252.2 (M+H)+.
步骤3：3-羟基-4-硝基-2-(2-氧代丙基)苯甲酸甲酯的合成
在0℃下向丙酮(48 mL)中加入3-羟基-2-(2-甲基丙-2-烯基)-4-硝基苯甲酸甲酯(2.4 g，9.55 mmol)。然后向混合物中加入溶于水 (48 mL)中的高碘酸钠(8.17 g, 38.21mmol)。反应混合物在 25 ℃下搅拌 1 小时。TLC监测反应完成后，反应混合物用乙酸乙酯(200 mL)稀释。有机层用盐水(100 mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯=100:0-75:25)纯化得到3-羟基-4-硝基-2-(2-氧代丙基)苯甲酸甲酯(2.4 g,9.48 mmol, 产率：99.2% )。
MS m/z (ESI):254.2 (M+H)+.
步骤4：2-甲基-7-硝基-1-苯并呋喃-4-甲酸甲酯的合成
向 3-羟基-4-硝基-2-(2-氧代丙基)苯甲酸甲酯(2.4 g，9.48 mmol)在 1,2-二氯乙烷(24 mL)中的混合物加入氧代-λ5-膦二醇(0.38 mL，8.06 mmol)。反应混合物在 100℃下搅拌 18 小时。TLC监测反应完成后，反应混合物用乙酸乙酯(10 mL)稀释。有机层用盐水(10 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯=100:0-80:20)纯化得到2-甲基-7-硝基-1-苯并呋喃-4-甲酸甲酯(1.67 g,7.10 mmol, 产率：74.9% )。
步骤5：7-氨基-2-甲基-1-苯并呋喃-4-甲酸甲酯的合成
向2-甲基-7-硝基-1-苯并呋喃-4-甲酸甲酯 (1.67 g, 7.10 mmol)在四氢呋喃(15 mL)，水 (7.5 mL)和甲醇 (7.5 mL)中的溶液中加入铁粉 (151.34 μL, 21.30 mmol)和氯化铵 (749.63 μL, 21.30 mmol)。反应液在65℃搅拌2小时。TLC监测反应完成后，反应混合物用乙酸乙酯(15 mL)稀释。有机层用盐水(15 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品未经纯化，得到7-氨基-2-甲基-1-苯并呋喃-4-甲酸甲酯(270 mg, 1.32 mmol, 产率：18.5% ) ，粗品直接使用。
MS m/z (ESI):206.2 (M+H)+.
步骤6：7-氨基-2-甲基-1-苯并呋喃-4-羧酸的合成
向7-氨基-2-甲基-1-苯并呋喃-4-甲酸甲酯(150 mg, 0.73 mmol)在甲醇(3.6mL)的溶液中加入氢氧化钠(3.6 mL)。反应混合物在 50 ℃下搅拌18小时。TLC监测反应完成后，反应混合物用乙酸乙酯(20 mL)稀释。有机层用盐水(20 mL)和1M 盐酸(5 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。得到7-氨基-2-甲基-1-苯并呋喃-4-羧酸(110 mg, 0.58mmol, 产率：78.7% )，粗品直接使用。
MS m/z (ESI):192.2 (M+H)+.
步骤7：2-甲基-7-((4-(((3-(N-甲基甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯并呋喃-4-甲酸的合成
向7-氨基-2-甲基-1-苯并呋喃-4-甲酸(65.17 mg，0.34 mmol)和N-(3-(((2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)吡嗪-2-基)-N-甲基甲基磺酰胺(135 mg，0.34 mmol)的1,4-二氧六环(5.2 mL)溶液中加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(85.22 μL，0.34 mmol)。反应混合物在65℃下搅拌18小时。LCMS监测反应完成后，反应混合物用甲醇(10 mL)打浆。得到2-甲基-7-((4-(((3-(N-甲基甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯并呋喃-4-甲酸 (150 mg, 0.27 mmol, 产率：79.8% ) ，粗品直接使用。
MS m/z (ESI):552.5 (M+H)+.
步骤8：N, 2-二甲基-7-((4-(((3-(N-甲基甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯并呋喃-4-甲酰胺的合成
将甲基氯化铵(5.51 mg，0.08 mmol)和N，2-二甲基-7-((4-(((3-(N-甲基甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯并呋喃-4-甲酰胺(30mg，0.05 mmol)在二氯甲烷(1.5 mL)中加入1-丙基磷酸酐(51.92 mg，0.08 mmol)和N,N-二异丙基乙胺(27.04μL，0.16 mmol)。反应混合物在25℃下搅拌1小时。LCMS监测反应完成后，将反应液倒入5 mL水中，用二氯甲烷(5 mL×3)萃取，合并有机相后用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，通过反向制备色谱法纯化得到N, 2-二甲基-7-((4-(((3-(N-甲基甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯并呋喃-4-甲酰胺(9.44 mg, 0.02 mmol, 产率：33.44% )。
MS m/z (ESI):565.5 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 9.24 (s, 1 H), 8.67 (d, 1 H,J = 2.4 Hz),8.54 (d, 1 H,J = 2.4 Hz), 8.26 (s, 1 H), 8.16 (d, 1 H,J = 4.4 Hz), 7.42 (s, 3H), 6.96 (s, 1 H), 4.87 (d, 2 H,J = 5.0 Hz), 3.17 (s, 3 H), 3.12 (s, 3 H),2.79 (d, 3 H,J = 4.4 Hz), 2.43 (s, 3 H).
实施例20
化合物20：N-(2-(二乙氨基)乙基)-7-((4-(((3-(N-甲基甲基磺酰氨基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯并呋喃-4-甲酰胺的合成
步骤1：N-(2-(二乙氨基)乙基)-7-((4-(((3-(N-甲基甲基磺酰氨基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯并呋喃-4-甲酰胺的合成
室温下，将7-((4-(((3-(N-甲基甲基磺酰氨基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯并呋喃-4-羧酸(30 mg，0.06 mmol)和2-(二乙基氨基)乙-1-胺(7.91 μL，0.06 mmol)溶解于 1.2 mL二氯甲烷溶剂中，搅拌下滴加N,N-二异丙基乙胺(27.75 μL, 0.17 mmol)和1-丙基磷酸酐(53.28 mg, 0.08 mmol),滴加完毕后搅拌1小时。LCMS监测反应完成后，将反应液倒入5 mL水中，用二氯甲烷(5 mL×3)萃取，合并有机相后用饱和氯化钠溶液(20 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，通过反向制备色谱法纯化得到N-(2-(二乙氨基)乙基)-7-((4-(((3-(N-甲基甲基磺酰氨基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯并呋喃-4-甲酰胺(23.35 mg, 0.04 mmol, 产率：65.81% )。
MS m/z (ESI):636.6 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 9.43 (s, 1 H), 8.67 (d, 1 H,J = 2.5 Hz),8.55 (d, 1 H,J = 2.4 Hz), 8.27 (s, 1 H), 8.18 (d, 1 H,J = 1.4 Hz), 8.00 (d, 1H,J = 2.0 Hz), 7.51 (d, 2 H,J = 3.9 Hz), 7.42 (s, 1 H), 7.29 (d, 1 H,J = 2.1Hz), 4.86 (d, 2 H,J = 5.0 Hz), 3.44-3.34 (m, 4 H), 3.15 (s, 3 H), 3.10 (s, 3H), 2.71-2.67 (m, 4 H), 1.02 (t, 6 H,J = 6.6 Hz).
实施例21
化合物21：N-(2-甲氧基乙基)-7-((4-(((3-(N-甲基甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯并呋喃-4-甲酰胺的合成
步骤1：N-(2-甲氧基乙基)-7-((4-(((3-(N-甲基甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯并呋喃-4-甲酰胺的合成
室温下，将7-((4-(((3-(N-甲基甲基磺酰氨基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯并呋喃-4-羧酸(30 mg，0.06 mmol)和2-甲氧基-1-乙胺(5.24 μL，0.06 mmol)溶解于 1.2 mL二氯甲烷溶剂中，搅拌下滴加N,N-二异丙基乙胺(27.75 μL,0.17 mmol)和1-丙基磷酸酐(53.28 mg, 0.08 mmol),滴加完毕后搅拌1小时。LCMS监测反应完成后，将反应液倒入5 mL水中，用二氯甲烷(5 mL×3)萃取，合并有机相后用饱和氯化钠溶液(20 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，通过反向制备色谱法纯化得到N-(2-甲氧基乙基)-7-((4-(((3-(N-甲基甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯并呋喃-4-甲酰胺(15.54 mg, 0.03 mmol, 产率：43.57% )。
MS m/z (ESI):595.5 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 9.44 (s, 1 H), 8.66 (d, 1 H,J = 2.3 Hz),8.54 (d, 1 H,J = 2.0 Hz), 8.27 (s, 2 H), 7.99 (d, 1 H,J = 1.8 Hz), 7.51 (s, 2H), 7.41 (s, 1 H), 7.27 (d, 1 H,J = 1.8 Hz), 4.85 (d, 2 H,J = 4.8 Hz), 3.53-3.46 (m, 4 H), 3.29 (s, 3 H), 3.15 (s, 3 H), 3.09 (s, 3 H).
实施例22
化合物22：7-((4-(((3-(N-甲基甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯并呋喃-4-甲酰胺的合成
步骤1：7-((4-(((3-(N-甲基甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯并呋喃-4-甲酰胺的合成
室温下，将7-((4-(((3-(N-甲基甲基磺酰氨基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯并呋喃-4-羧酸(30 mg，0.06 mmol)和2-(四氢-1H-吡咯-1-基)乙胺(7.61μL，0.06 mmol)溶解于 1.2 mL二氯甲烷溶剂中，搅拌下滴加N,N-二异丙基乙胺(27.75μL, 0.17 mmol)和1-丙基磷酸酐(53.28 mg, 0.08 mmol),滴加完毕后搅拌1小时。LCMS监测反应完成后，将反应液倒入5 mL水中，用二氯甲烷(5 mL×3)萃取，合并有机相后用饱和氯化钠溶液(20 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，通过反向制备色谱法纯化得到7-((4-(((3-(N-甲基甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯并呋喃-4-甲酰胺(13.85 mg, 0.02 mmol,产率：36.43% )。
MS m/z (ESI):634.6 (M+H)+.
1HNMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 9.43 (s, 1 H), 8.66 (d, 1 H,J = 2.4 Hz),8.54 (d, 1 H,J = 2.4 Hz), 8.26 (s, 1 H), 8.19 (t, 1 H,J = 5.4 Hz), 7.99 (d, 1H,J = 2.0 Hz), 7.50 (s, 2 H), 7.41 (t, 1 H,J = 5.1 Hz), 7.28 (d, 1 H,J = 2.0Hz), 4.85 (d, 2 H,J = 4.9 Hz), 3.45-3.34 (m, 6 H), 3.15 (s, 3 H), 3.09 (s, 3H), 2.60 (t, 2 H,J = 6.9 Hz), 1.69 (s, 4 H).
实施例23
化合物23：7-((4-(((3-(N-甲基甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)苯并呋喃-4-甲酰胺的合成
步骤1：7-((4-(((3-(N-甲基甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)苯并呋喃-4-甲酰胺的合成
室温下，将7-((4-(((3-(N-甲基甲基磺酰氨基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯并呋喃-4-羧酸(30 mg，0.06 mmol)和2-(六氢吡啶-1-基)乙-1-胺(8.64 μL，0.06 mmol)溶解于1.2 mL二氯甲烷溶剂中，搅拌下滴加N,N-二异丙基乙胺(27.75 μL, 0.17 mmol)和1-丙基磷酸酐(53.28 mg, 0.08 mmol),滴加完毕后搅拌1小时。LCMS监测反应完成后，将反应液倒入5 mL水中，用二氯甲烷(5 mL×3)萃取，合并有机相后用饱和氯化钠溶液(20 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，通过反向制备色谱法纯化得到7-((4-(((3-(N-甲基甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)苯并呋喃-4-甲酰胺(20.87 mg, 0.03 mmol, 产率：53.71% )。
MS m/z (ESI):648.6 (M+H)+.
1HNMR (METHANOL-d 4 , 400 MHz) δ 8.62 (d, 1 H,J = 2.5 Hz), 8.52 (d, 1 H,J = 2.4 Hz), 8.27 (s, 1 H), 8.19 (d, 1 H,J = 8.4 Hz), 7.89 (d, 1 H,J = 2.1Hz), 7.68 (d, 1 H,J = 8.4 Hz), 7.34 (d, 1 H,J = 2.1 Hz), 5.09 (s, 2 H), 3.70(t, 2 H,J = 6.4 Hz), 3.28 (s, 3 H), 3.15 (s, 3 H), 3.11- 2.92 (m, 6 H), 1.81-1.78 (m, 4 H), 1.62 (d, 2 H,J = 5.1 Hz).
实施例24
化合物24：N-(2-(甲基氨基)乙基)-7-((4-(((3-(N-甲基甲基磺酰氨基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-1-苯并呋喃-4-甲酰胺的合成
步骤1：2-甲基丙-2-基(6-(7-((4-(((3-(N-甲基甲基磺酰氨基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-1-苯并呋喃-4-基)-6-氧代-2，5-二氮杂己基-2-基)甲酸酯的合成
向7-((4-(((3-(N-甲基甲基磺酰氨基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯并呋喃-4-羧酸(30 mg，0.06 mmol)和2-(甲基氨基)乙基-1-胺(0.01mL，0.06mmol)在二甲基甲酰胺(3 mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.04 mL，0.22mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯;双(二甲基氨基)甲叉-三唑(4,5-B)吡啶3-氧化物,六氟磷酸盐(31.84mg，0.08mmol)。将混合物在25°C下搅拌12小时。LCMS检测原料反应完全和所需目标分子量。 将混合物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(20mL)萃取，将合并的有机层干燥并浓缩，得到黄色固体2-甲基丙-2-基(6-(7-((4-(((3-(N-甲基甲基磺酰氨基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-1-苯并呋喃-4-基)-6-氧代-2，5-二氮杂己基-2-基)甲酸酯(40 mg)，直接用于下一步。
MS m/z (ESI):694.2(M+H)+.
步骤2：N-(2-(甲基氨基)乙基)-7-((4-(((3-(N-甲基甲基磺酰氨基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯并呋喃-4-甲酰胺的合成
向2-甲基丙-2-基(6-(7-((4-(((3-(N-甲基甲基磺酰氨基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯并呋喃-4-基)-6-氧代-2，5-二氮杂己基-2-基)甲酸酯(40 mg，0.06 mmol)的乙腈(3 mL)溶液中加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(1 mL, 4mmol)。将混合物在25°C下搅拌1小时。LCMS检测原料消耗完全和所需的目标分子量。将混合物浓缩得到残余物，残余物通过反向制备色谱法得到白色固体N-(2-(甲基氨基)乙基)-7-((4-(((3-(N-甲基甲基磺酰氨基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯并呋喃-4-甲酰胺(4.81mg，0.01mmol，11.20%)。
MS m/z (ESI):594.2(M+H)+.
1HNMR (DMSO-d 6 ) δ: 9.44 (br s, 1 H), 8.67 (d, 1 H,J = 2.5 Hz), 8.55(d, 1 H,J = 2.5 Hz), 8.27 (s, 1 H), 8.22 (br t, 1 H,J = 5.6 Hz), 7.99 (d, 1H,J = 2.0 Hz), 7.52 (s, 2 H), 7.41 (br t, 1 H,J = 5.1 Hz), 7.28 (d, 1 H,J =2.1 Hz), 4.85 (br d, 2 H,J = 5.0 Hz), 3.39 (br s, 2 H), 3.16 (s, 3 H), 3.09(s, 3 H), 2.70 (t, 2 H,J = 6.4 Hz), 2.34 (s, 3 H).
实施例25
化合物25：7-((4-(3-(N-甲基甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-吗啉乙基)苯并呋喃-4-甲酰胺的合成
步骤1：7-((4-(3-(N-甲基甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-吗啉乙基)苯并呋喃-4-甲酰胺的合成
将7-(3-(N-甲基甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯并呋喃-4-羧酸(60 mg, 0.112 mmol)溶解于1 mL 二氯甲烷溶液中，依次加入N,N-二异丙基乙胺(58.3 μL, 0.335 mmol)，2-吗啉基-1-胺(44 μL, 0.335 mmol)，1-正丙基磷酸酐(84 μL, 0.167 mmol)，在氮气条件下，室温反应过夜。反应液减压浓缩除去溶剂，加入10 mL水，用二氯甲烷(5mL×3)萃取，合并有机相后用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用高效液相色谱法( 仪器：Gilson_306_1741，色谱柱：waters-SunFire-C18-5um-30*150mm；流动相：A: 10mM NH4HCO3/ H2O B: ACN，梯度配比：乙腈50％-95％，流速：25mL/min)得到7-((4-(3-(N-甲基甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-吗啉乙基)苯并呋喃-4-甲酰胺(21.22 mg,0.032 mmol, 28.79% )。
MS m/z (ESI):650.2(M+H)+
1HNMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 9.52-9.49 (m, 1 H), 8.67 (d, 1 H,J = 2.5Hz), 8.62-8.59 (m, 1 H), 8.41-8.36 (m, 1 H), 8.17 (t, 1 H,J = 5.7 Hz), 8.00(d, 1 H,J = 2.1 Hz), 7.56-7.50 (m, 2 H), 7.42 (t, 1 H,J = 5.4 Hz), 7.29 (d, 1H,J = 2.1 Hz), 4.85 (d, 2 H,J = 5.0 Hz), 3.61-3.55 (m, 4 H,J = 4.5 Hz), 3.41(q, 2 H,J = 6.5 Hz), 3.16 (s, 3 H), 3.09 (s, 3 H), 2.54-2.45 (m, 6 H).
实施例26
化合物26：7-((4-(3-(N-甲基甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯并呋喃-4-甲酰胺的合成
步骤1：7-((4-(3-(N-甲基甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯并呋喃-4-甲酰胺的合成
将7-(3-(N-甲基甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯并呋喃-4-羧酸(30 mg, 0.056 mmol)溶解于1 mL 二氯甲烷溶液中，依次加入N,N-二异丙基乙胺(29 μL, 0.167 mmol)，2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷-1-胺(8.4 μL, 0.056mmol)，1-正丙基磷酸酐(43 μL, 0.084 mmol)，在氮气条件下，室温反应过夜。反应液减压浓缩除去溶剂，加入10 mL水，用二氯甲烷(5mL×3)萃取，合并有机相后用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用高效液相色谱法( 仪器：Gilson_306_1741，色谱柱：LAIPU-SAC prep HPLC-C18-7um-30*250mm；流动相：A: 10mM 羰酸氢铵/水 B: 乙腈，梯度配比：乙腈55％-95％，流速：25mL/min)得到7-((4-(3-(N-甲基甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯并呋喃-4-甲酰胺( 21.22 mg, 0.032 mmol, 28.79% )。
MS m/z (ESI):663.2(M+H)+.
1HNMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 9.44 (s, 1 H), 8.67 (d, 1 H,J = 2.5 Hz),8.55 (d, 1 H,J = 2.5 Hz), 8.27 (s, 1 H), 8.12 (t, 1 H,J = 5.5 Hz), 8.00 (d, 1H,J = 2.1 Hz), 7.56-7.51 (m, 2 H), 7.41 (t, 1 H,J = 5.3 Hz), 7.29 (d, 1 H,J =2.1 Hz), 4.85 (d, 2 H,J = 5.0 Hz), 3.45-3.40 (m, 3 H), 3.16 (s, 3 H), 3.09(s, 3 H), 2.54-2.49 (m, 4 H), 2.43-2.34 (m, 4 H), 2.21-2.11 (m, 4 H).
实施例27
化合物27：N-(2-(1，1-二氧硫代吗啉基)乙基)-7-((4-((3-(N-甲基甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯并呋喃-4-甲酰胺的合成
步骤1：N-(2-(1，1-二氧硫代吗啉基)乙基)-7-((4-((3-(N-甲基甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯并呋喃-4-甲酰胺的合成
将7-(3-(N-甲基甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯并呋喃-4-羧酸(30 mg, 0.056 mmol)溶解于1 mL 二氯甲烷溶液中，依次加入N,N-二异丙基乙胺(29 μL, 0.167 mmol)，4-(2-氨乙基)硫代吗啉-1,1-二氧化物(10 μL,0.056 mmol)，1-正丙基磷酸酐(43 μL, 0.084 mmol)，氮气条件下，室温反应过夜。反应液减压浓缩除去溶剂，加入10 mL水，用二氯甲烷(5mL×3)萃取，合并有机相后用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用高效液相色谱法( 仪器：Gilson_306_1741，色谱柱：waters-SunFire-C18-5um-30*150mm；流动相：A: 10mM 羰酸氢铵/ 水 B: 乙腈，梯度配比：乙腈25％-95％，流速：25mL/min)纯化得到N-(2-(1，1-二氧硫代吗啉基)乙基)-7-((4-((3-(N-甲基甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯并呋喃-4-甲酰胺( 23.46 mg, 0.033 mmol, 59.29% )。
MS m/z (ESI):698.2(M+H)+.
1HNMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 9.46 (s, 1 H), 8.72-8.69 (m, 1 H), 8.61-8.58 (m, 1 H), 8.32-8.29 (m, 1 H), 8.22-8.12 (m, 1 H), 8.11-8.04 (m, 1 H),7.51-7.45 (m, 2 H), 7.41-7.35 (m, 1 H), 7.22-7.12 (m, 1 H), 4.98-4.87 (m, 2H), 3.41 (q, 2 H,J = 6.2 Hz), 3.16 (s, 3 H), 3.09 (s, 7 H), 2.99 (br d, 4 H,J = 5.4 Hz), 2.70 (br t, 2 H,J = 6.5 Hz).
实施例28
化合物28：N-(3-(二甲基氨基)丙基)-7-(3-((N-甲基甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯并呋喃-4-甲酰胺的合成
步骤1：N-(3-(二甲基氨基)丙基)-7-(3-((N-甲基甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯并呋喃-4-甲酰胺的合成
将7-(3-(N-甲基甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯并呋喃-4-羧酸(30 mg, 0.056 mmol)溶解于1 mL 二氯甲烷溶液中，依次加入N,N-二异丙基乙胺(29 μL, 0.167 mmol)，N,N-二甲基-1,3-二氨基丙烷(5.72 mg, 0.056mmol)，1-正丙基磷酸酐(43 μL, 0.084 mmol)，氮气条件下，室温反应过夜。反应液减压浓缩除去溶剂，加入10 mL水，用二氯甲烷(5mL×3)萃取，合并有机相后用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用高效液相色谱法(仪器：Gilson_306_1741，色谱柱：waters-SunFire-C18-5um-30*150mm；流动相：A: 10mM 羰酸氢铵/ 水 B: 乙腈，梯度配比：乙腈50％-95％，流速：25mL/min)纯化得到N-(3-(二甲基氨基)丙基)-7-(3-((N-甲基甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯并呋喃-4-甲酰胺( 19.1 mg, 0.03 mmol, 54.45% )。
MS m/z (ESI):622.2(M+H)+
1HNMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 9.52-9.48 (m, 1 H), 8.67 (d, 1 H,J = 2.3Hz), 8.65-8.59 (m, 1 H), 8.43-8.37 (m, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.04-8.01 (m, 1H), 7.54-7.51 (m, 1 H), 7.50 (br s, 2 H), 7.32-7.29(m, 1 H), 4.85 (br d, 2 H,J = 4.9 Hz), 3.28 (br s, 2 H), 3.21-3.12 (m, 3 H), 3.09 (s, 3 H), 2.43-2.34(m, 2 H), 2.17 (br s, 6 H), 1.86-1.80 (m, 2 H).
二、活性测试
试验例1：本发明化合物体外酶学抑制活性
1.试剂、耗材、仪器参见表1。
表1
2.实验步骤
1）使用Echo 550将化合物稀释液转移到测定板中(784075,Greiner) ；
2）密封检测板，1000g离心1min；
3）用1x激酶缓冲液制备2X FAK；
4）在384孔分析板(784075,Greiner)中，每孔加入5μL 2X FAK；
5）1000g离心30s, 室温孵育 10min；
6）在1X激酶缓冲液中制备2x TK-substrate-biotin和ATP的混合物；
7）每孔加入5μL TK-substrate-biotin和ATP的混合物开始反应；
8）1000g离心30s，密封检测板，室温孵育60min；
9）用HTRF检测缓冲液制备4X Sa-XL 665；
10）每孔加入5μL Sa-XL 665和5μL TK-antibody-Cryptate；
11）1000g离心板30s, RT 1h；
12）在Envision 2104 plate reader上读取615 nm (Cryptate)和665 nm(XL665)的荧光信号。
3.数据分析
1)对于每个筛选板，计算DMSO组(作为空白对照组，缩写为VC)和100 nMDefactinib组(作为阳参组，缩写为PC)的平均数据和标准偏差(SD)
2)化合物的抑制百分率
% inhibition =100-(Signalcmpd-SignalAve_PC)/(SignalAve_VC-SignalAve_PC)×100
3)采用XLfit 5.3.1的非线性回归方程计算IC50,公式如下:
Y=Bottom + (Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
X: Log(化合物浓度)；
Y: 抑制率(% inh)；
Top and Bottom: 和Y的单位一致；
logIC50: 和X的单位一致；
HillSlope: 坡度系数或坡度。
4.实验结果
实施例1-实施例28化合物的FAK 激酶活性IC50活性数据见表2。从表2可以看出，实施例1-实施例28中的大部分化合物FAK激酶抑制活性优于Defactinib。
表2
试验例2：化合物体外在人弥漫性胃癌肿瘤细胞系SNU-668，Fu97或MDO_MCR类器官模型中的药效学评价
实验步骤：
1.细胞铺板
a. MDO-MCRSNU-668和Fu97长到70%-80%，吸除培养基上清，用PBS润洗2次吸除；每孔加入1mL Tryple或胰酶，左右上下摇晃均匀，放入培养箱中消化5min；将细胞吹散成单个或两三个细胞团，加入含2%FBS的PBS终止消化，移至15mL离心管中，加冷的PBS到10mL,放入离心机中1000 rpm离心5min.吸除上清，加入1mLPBS重悬，计数；
b1. MDO-MCR用基质胶将细胞重悬成每毫升1.6×106细胞悬液，按6孔板每孔6滴，每滴25μL加入细胞，将6孔板倒置放置培养箱30min待基质胶固化，每孔加入2mL培养基，放入细胞培养箱中过夜培养；
b2. SNU-668和Fu97用RPMI 1640或DMEM培养基将细胞重悬成每毫升1.5×105细胞悬液，按6孔板每孔30万细胞铺细胞，放入细胞培养箱中过夜培养。
2.细胞给药
a. 提前拿出小分子药物母液解冻，并涡旋混合均匀；
b. 拿出种好细胞的培养板，吸2μL 1mM的母液(稀释1000倍)轻轻的沿孔壁加入，加入后立刻轻晃混匀；每个小分子每孔的给药浓度为1μM；
c.所有的孔都加完后，轻晃混匀，记录好时间，放回细胞培养箱中，48h后收样。
3.提取蛋白
a. 对于MDO-MCR去上清培养基，用PBS清洗2次，加入1mL胶去除液，放冰上摇晃至基质胶裂解约1h，收集至离心管离心，再加PBS离心洗涤一次；
b.在沉淀中加入用含磷酸酶抑制剂和蛋白酶抑制剂的RIPA裂解液裂解细胞，冰上超声10s后，12000rpm离心10min，取上清，测定蛋白浓度并调整蛋白浓度，加入4×loadingbuffer，煮蛋白；
c. 对于SNU-668和Fu97，去上清培养基，用PBS清洗2次，加入用含磷酸酶抑制剂和蛋白酶抑制剂的RIPA裂解液冰上裂解细胞30min，12000rpm离心10min，取上清，测定蛋白浓度并调整蛋白浓度，加入4×loading buffer，煮蛋白。
4.WB检测
进行SDS-PAGE电泳：80v,30min,120v,60min；转膜：80v,60min；封闭：5%脱脂牛奶1H，一抗：p-FAK Y397(1：1000,CST)，non-p-YAP(1：2000，Abcam)，β-actin(1：10000，CST)，用5%BSA(TBST配)，4℃过夜孵育；二抗(Goat-anti-mouse-IgG和Goat-anti-rabbit-IgG，1:3000，Proteintech)：用5%脱脂牛奶(TBST配)，室温孵育1h。使用Thermo显影液。
结果如图1~图19所示。从图1、图3~图5，图7~图9可以看出，本发明的化合物在SUN668细胞系中对FAK具有抑制活性；从图2可以看出，本发明的化合物在Fu97细胞中对YAP具有活性抑制作用，而Defactinib没有YAP活性抑制作用；从图10~图13、图15~图19可以看出，本发明的化合物在MDO类器官模型中对FAK有抑制活性作用；从图14和图18可以看出，本发明的化合物在MDO类器官模型中对YAP有抑制活性。
此外，从图1、图2和图6还可以看出，本发明的化合物在SUN668和Fu97细胞系中对YAP具有抑制活性，并且本发明化合物在SNU-668，Fu97和MDO类器官模型中，可以抑制FAK的磷酸化(p-FAK Y397)，同时抑制激活的YAP(non-p-YAP)(见图1，图6)，而Defactinib没有显示出YAP抑制活性(见图2)。
可见，本发明化合物可以通过抑制FAK激酶和/或抑制激活的YAP，以达到治疗疾病(尤其是癌症)的目的。
试验例3：化合物在鼠类器官MDO_MCR模型中的药效学评价(细胞增殖抑制检测)
1.实验步骤
1）细胞铺板
a.鼠类器官MDO-MCR长到70%-80%，吸除培养基上清，用PBS润洗一次吸除；
b.MDO-MCR：6孔板每孔加入1mL tryple，左右上下摇晃均匀，放入培养箱中消化5min；显微镜下观察，吹散成单个或两三个细胞团，加入含2%FBS的PBS终止消化，移至15mL离心管中，加冷的PBS到10mL,放入离心机中1000 rpm离心5min；吸除上清，加入1mL PBS重悬，计数；用基质胶将细胞重悬成浓度称每毫升2×105细胞悬液，按96孔板每孔5μL细胞悬液点在孔中央，放入细胞培养箱中倒扣15min待基质胶固化，加入100μL培养基放培养箱过夜培养。
2）细胞给药
a.提前拿出待测试药物溶化，涡旋均匀；
b.每个小分子依据10mM母液，用培养基分别将每种化合物按1:3稀释成9个浓度梯度；
c.拿出种好细胞的培养板，吸出培养基，用排枪沿孔壁缓慢加入100μL新鲜培养基，标记好每孔的编号，分别将对应的小分子及浓度，用排枪吸100μL含药物培养基轻轻的沿孔壁加入孔中；
d.所有的孔都加完后，轻轻摇晃培养板，使药物扩散均匀，记录好时间，放回细胞培养箱中。
3）CELL TITER-GLO 检测
给药4天后，弃培养基，将培养基和cell titer-glo检测液1:1混合，每孔加入100μL，室温震荡孵育10min，酶标仪检测。
2.实验结论
实验结果(详见表3)表明本发明部分化合物可以抑制鼠弥漫型胃癌类器官模型的细胞生长，抑制活性优于临床阶段的FAK抑制剂Defactinib。
表3
可见，本申请的化合物表现出了良好的抑制FAK激酶抑制活性以及小鼠类器官细胞增殖抑制活性。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。
Claims (12)
1.一种苯并呋喃类化合物或其药学上可接受的盐，所述苯并呋喃类化合物的结构如式I所示：R1和R2相同或不同，各自独立选自H、羟基、NRaRb、卤素、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8烷氧基、C3-C8环烷基；
R3选自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；其中，所述的C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基任选地被一个或多个Rc取代，所述Rc选自卤素、羟基、氧代、含或不含取代基Rd的C1-C6烷基、含或不含取代基Rd的C1-C6烷氧基、NRaRb、含或不含取代基Rd的C3-C6环烷基、含或不含取代基Rd的3-6元杂环基、含或不含取代基Rd的C6-C10芳基；
Ra和Rb相同或不同，各自独立选自氢和C1-C6烷基；
Rd选自卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
R4和R8相同或不同，各自独立选自H、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8卤代烷基；
R5和R6相同或不同，各自独立选自H、卤素、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8卤代烷基；
R7选自C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基；
R9、R10和R11相同或不同，各自独立选自H、卤素、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8卤代烷基；
L选自单键、C1-C6亚烷基。
2.根据权利要求1所述的苯并呋喃类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1和R2相同或不同，各自独立选自H、羟基、NRaRb、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基；
R4和R8相同或不同，各自独立选自H、C1-C3烷基；
R5和R6相同或不同，各自独立选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基；
R7选自C1-C6烷基；
R9、R10和R11相同或不同，各自独立选自H、C1-C6烷基；
L选自C1-C3亚烷基。
3.根据权利要求1所述的苯并呋喃类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述苯并呋喃类化合物的结构如式II所示，R1、R2和R3定义同式I。
4.根据权利要求1或3所述的苯并呋喃类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
R3选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-6元杂环基、C6-C10芳基、5-6元杂芳基；所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-6元杂环基、C6-C10芳基、5-6元杂芳基任选地被一个或多个取代基Rc取代。
5.根据权利要求1或3所述的苯并呋喃类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
R3选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、3-6元杂环基、C6-C10芳基；所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、3-6元杂环基、C6-C10芳基任选地被一个或多个取代基Rc取代。
6.根据权利要求1或3所述的苯并呋喃类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R3选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C4-C6环烷基、苯基、5-6元杂环基，
任选地，所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C4-C6环烷基、苯基、5-6元杂环基被选自F、羟基、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NRaRb、C3-C6环烷基、5-6元杂环基、C6-C10芳基中的一个或多个取代，Ra 和Rb选自H和C1-C3烷基，
所述5-6元杂环基的环中的杂原子选自氧原子、硫原子和氮原子。
7.根据权利要求1或3所述的苯并呋喃类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
R1选自氢、甲基；
R2选自氢。
8.根据权利要求1或3所述的苯并呋喃类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R3选自如下基团组成的组： 。
9.根据权利要求1所述的苯并呋喃类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述苯并呋喃类化合物选自如下化合物所组成的组： 。
10.一种药物组合物，包括权利要求1-9任一项所述的苯并呋喃类化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂或载体。
11.如权利要求1-9中任一项所述的苯并呋喃类化合物或其药学上可接受的盐或如权利要求10所述的药物组合物在制备预防或治疗与FAK和/或YAP的调节相关的疾病或病症的药物中的应用。
12.根据权利要求11所述的应用，其特征在于，所述与FAK和/或YAP的调节相关的疾病或病症选自肺癌、结肠癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌中的一种或多种。
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