BRPI0810411B1 - derivados de sulfonil amida para o tratamento de crescimento celular anormal, seu sos, bem como composição farmacêutica - Google Patents

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Joseph Luzzio Michael
Kumar Bhattacharya Samit
Zhao Xumiao
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Abstract

"derivados de sulfonil amida para o tra- tamento de crescimento celular anormal, seu usos, bem como composição farmacêutica". a presente invenção se refere a um composto da fórmula i na qual r1 a r6, a, b, nem são como definidos aqui. tais novos derivados de sulfonil amida são úteis no tratamento de crescimento celular anormal, tal como câncer, em mamíferos. esta invenção também refere-se a um método de usar tais compostos no tratamento de crescimento celular anormal em mamíferos, especialmente seres humanos, e às composições farmacêuticas contendo tais compostos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para DERIVADOS DE SULFONIL AMIDA PARA O TRATAMENTO DE CRESCIMENTO CELULAR ANORMAL, SEU USOS, BEM COMO COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA.
Antecedentes da Invenção
A presente invenção se refere a novos derivados de sulfonil amida que são úteis no tratamento de crescimento celular anormal, tal como câncer, em mamíferos. A invenção também se refere a um método de usar tais compostos no tratamento de crescimento celular anormal em mamíferos, especialmente seres humanos, e às composições farmacêuticas contendo tais compostos.
É conhecido que uma célula pode tornar-se cancerosa em virtude da transformação de uma porção de seu DNA em um oncogene (isto é, um gene que, em ativação, leva à formação de células de tumor maligno). Muitos oncogenes codificam proteínas que são tirosina quinases aberrantes capazes de causar transformação celular. Altemativamente, a superexpressão de uma tirosina quinase proto-oncogênica normal pode também resultar em distúrbios proliferativos, algumas vezes resultando em um fenótipo maligno.
Tirosina quinases receptoras são enzimas que atravessam a membrana celular e possuem um domínio de ligação extracelular para fatores de crescimento tais como fator de crescimento epidérmico, um domínio de transmembrana, e uma porção intracelular que funciona como uma quinase para fosforilar resíduos de tirosina específicos em proteínas e portanto para influenciar a proliferação celular. Outras tirosina quinases receptoras incluem c-erbB-2, c-met, tie-2, PDGFr, FGFr, e VEGFR. É conhecido que tais quinases são frequentemente aberrantemente expressas em cânceres humanos comuns tais como câncer de mama, câncer gastrointestinal tal como câncer de cólon, retal ou estômago, leucemia, e câncer ovariano, brônquico ou pancreático. Foi também mostrado que o receptor de fator de crescimento epidérmico (EGFR), que possui atividade de tirosina quinase, é mutado e/ou superexpresso em muitos cânceres humanos tais como tumores de cérebro, pulmão, célula escamosa, bexiga, gástricos, mama, cabeça e pescoço, esofágicos, ginecológicos e tireoide.
Consequentemente, foi reconhecido que inibidores de tirosina quinases receptoras são úteis como inibidores seletivos do crescimento de células de câncer de mamífero. Por exemplo, erbstatina, um inibidor de tirosina quinase, seletivamente atenua o crescimento em camundongos nus atímicos de um carcinoma mamário humano transplantado que expressa a tirosina quinase receptora de fator de crescimento epidérmico (EGFR) porém não tem efeito sobre o crescimento de outro carcinoma que não expressa o receptor de EGF. Desse modo, inibidores seletivos de certas tirosina quinases receptoras, são úteis no tratamento de crescimento celular anormal, em particular câncer, em mamíferos. Além das tirosina quinases receptoras, inibidores seletivos de certas tirosina quinases não receptoras, tais como FAK (quinase de adesão focal), Ick, src, abl ou serina/treonina quinases (por exemplo, quinases dependentes de ciclina), são úteis no tratamento de crescimento celular anormal, em particular câncer, em mamíferos. FAK é também conhecida como a Proteína Tirosina Quinase 2, PTK2.
Evidência convincente sugere que FAK, uma tirosina quinase não receptora, citoplasmática, desempenha um papel essencial em séries de reação de transdução de sinal de matriz celular (Clark e Brugge 1995, Science 268: 233-239) e sua ativação aberrante é associada com um aumento no potencial metastático de tumores (Owens e outros. 1995, Cancer Research 55: 2752-2755). FAK foi originalmente identificada como uma proteína de 125 kDa altamente tirosina-fosforilada em células transformadas por v-Src. FAK foi subsequentemente descoberta ser uma tirosina quinase que se localiza em adesões focais, que são pontos de contato entre células cultivadas e seu substrato subjacente e sítios de fosforilação de tirosina intensa. FAK é fosforilada e, desse modo, ativada em resposta à ligação de matriz extracelular (ECM) às integrinas. Recentemente, os estudos têm demonstrado que um aumento em níveis de mRNA de FAK acompanhou transformação invasiva de tumores e atenuação da expressão de FAK (através do uso de oligonucleotídeos antissenso) induz apoptose em células de tumor (Xu e outros 1996, Cell Growth e Diff. 7: 413-418). Além de ser
1996, Cell Growth e Diff. 7: 413-418). Além de ser expressa na maioria dos tipos de tecido, FAK é encontrada em níveis elevados na maioria dos cânceres humanos, particularmente em metástases altamente invasivas.
Vários compostos, tais como derivados de estireno, também foram mostrados possuir propriedades inibidoras de tirosina quinase. Cinco publicações de patente europeias, a saber EP 0 566 226 A1 (publicado em 20 de outubro de 1993), EP 0 602 851 A1 (publicado em 22 de junho de 1994), EP 0 635 507 A1 (publicado em 25 de janeiro de 1995), EP 0 635 498 A1 (publicado em 25 de janeiro de 1995), e EP 0 520 722 A1 (publicado em 30 de dezembro de 1992), referem-se a certos derivados bicíclicos, em particular derivados de quinazolina, como possuindo propriedades anticâncer que resultam de suas propriedades inibidoras de tirosina quinase.
Além disso, Pedido de Patente Mundial WO 92/20642 (publicado em 26 de novembro de 1992), refere-se a certos compostos de arila e heteroarila bis-mono e bicíclicos como inibidores de tirosina quinase que são úteis na inibição de proliferação celular anormal. Pedidos de Patente Mundiais WO96/16960 (publicado em 6 de junho de 1996), WO 96/09294 (publicado em 6 de março de 1996), WO 97/30034 (publicado em 21 de agosto de 1997), WO 98/02434 (publicado em 22 de janeiro de 1998), WO 98/02437 (publicado em 22 de janeiro de 1998), e WO 98/02438 (publicado em 22 de janeiro de 1998), também referem-se aos derivados heteroaromáticos bicíclicos substituídos como inibidores de tirosina quinase que são úteis para o mesmo propósito. Além disso, a seguinte lista de publicações refere-se aos compostos de arila e heteroarila bis-mono e bicíclicos que podem opcionalmente ser usados como inibidores de tirosina quinase: WO 03/030909, WO 03/032997, Publicação de Pedido de Patente U.S. n° 2003/0181474, Publicação de Pedido de Patente U.S. n° 2003/0162802, Patente U.S. n° 5.863.924, WO 03/078404, Patente U.S. n° 4.507.146, WO 99/41253, WO 01/72744, WO 02/48133, Publicação de Pedido de Patente U.S. n° 2002/156087, WO 02/102783, e WO 03/063794.
Publicação de Pedido de Patente U.S. n° 20040220177 referese a uma ampla classe de novos derivados de pirimidina que são inibidores de quinase, e mais especificamente, inibidores de FAK. Além disso, Patente U.S. n° 7.107.335 refere-se mais especificamente a um subgrupo de derivados de pirimidina, isto é, aqueles portando um 5-amino-oxindol, que são inibidores de tirosina quinase, e mais particularmente, inibidores de FAK. Compostos tais como estes são úteis no tratamento de crescimento celular anormal.
Consequentemente, uma necessidade existe para inibidores seletivos adicionais de certas tirosina quinases receptoras e não-receptoras, úteis no tratamento de crescimento celular anormal, tal como câncer, em mamíferos. A presente invenção fornece novos derivados de sulfonil amida que são inibidores de quinase e inibidores da tirosina quinase não-receptora, FAK, Aurora (por exemplo, Aurora-1 e Aurora-2), Pyk, HgK, e são úteis no tratamento de crescimento celular anormal.
Sumário da Invenção
A presente invenção fornece um composto de fórmula I:
Figure BRPI0810411B1_D0001
I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que
A é uma porção de anel selecionada do grupo consistindo em uma:
(a) carbociclila de 4 a 7 membros, (b) heterociclila de 4 a 7 membros, (c) fenila, e (d) anel heteroarila de 5 a 6 membros, em que cada das referidas carbociclila de 4 a 7 membros e he terociclila de 4 a 7 membros do referido grupo A pode opcionalmente conter uma ou duas ligações olefínicas; e em que um ou dois átomos de anel de carbono em cada das referidas carbociclila de 4 a 7 membros e heterociclila de 4 a 7 membros do referido grupo A pode independentemente opcionalmente ser substituída com uma ou duas porções independentemente selecionadas do grupo consistindo em -C(O)-, -C(S)- e -C(=NR4)-;
B é fenila ou uma heteroarila de 5 a 6 membros;
KéCH,C(NH2) ou N;
cada R1 é independentemente selecionado do grupo consistindo em -H, halo, -CF3, -CN, -NO2, -NR7R8, -NR7C(NR7R8)(=CR9),
-CR7(NR7R8)(=NR7), -NR7C(NR7R8)(=NR7), -NR7C(O)R9, -C(O)NR7R8,
-C(O)R9, -C(O)C(O)R9, -C(O)OR10, -OC(O)R9, -OR10, -OC(O)OR10, -S(O)jR11, -S(O)(=NR7)R8, -(C-|-C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3Cio)cicloalquila, -(C5-C10)cicloalquenila, -(C6-Cio)bicicloalquila, -(ΟβCio)bicicloalquenila, -(C2-C9)heterocicloalquila, -(C4-Cg)heterocicloalquenila, -(Ce-Cgjheterobicicloalquila, -(C6-Cg)heterobicicloalquenila, -(C6-Cio)arila, e -(Ci-Cg)heteroarila; e em que cada uma das porções -(Ci-C6)alquila, -(C2C6)alquenila, -(C2-Ce)alquinila, -(C3-C10)cicloalquila, -(C5-Cio)cicloalquenila, -(C2-Cg)heterocicloalquila, -(C4-Cg)heterocicloalquenila, -(C6-Ci0)arila e -(CiCg)heteroarila anteriores do referido R1 é opcionalmente independentemente substituída por um a três grupos R12;
R2 e R3 são cada qual independentemente selecionados do grupo consistindo em -H, -halo, -OR10, -(Ci-C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3-Ci0)cicloalquila, -(C5-Ci0)cicloalquenila, -(C2C9)heterocicloalquila, -(C4-Cg)heterocicloalquenila, -(C6-Cio)arila e -(CiCg)heteroarila; e em que cada uma das porções -(C-|-C6)alquila, -(C2C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3-Ci0)cicloalquila, -(C5-Cio)cicloalquenila, -(C2-Cg)heterocicloalquila, (C4-Cg)heterocicloalquenila, -(C6-Cio)arila e -(C-iCg)heteroarila anteriores dos referidos R2 e R3 é opcionalmente substituída por um a três grupos R12;
R4 e R5 são cada qual independentemente selecionados do grupo consistindo em -H, -NR7R8, -(Ci-C6)alquila, -(C2-C6)alquenila,
-(C2-C6)alquinila, -(C3-C10)cicloalquila, -(Cs-C-iojcicloalquenila, -(C2Cg)heterocicloalquila, -(C4-C9)heterocicloalquenila, -(C6-Cio)arila e -(CiCg)heteroarila; e em que cada uma das porções -(Ci-C6)alquila, -(C2C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3-C-io)cicloalquila, -(C5-Cio)cicloalquenila, -(C2-Cg)heterocicloalquila, -(C4-C9)heterocicloalquenila, -(C6-Ci0)arila e -(CiC9)heteroarila anteriores dos referidos R4 e R5 é opcionalmente substituída por um a três grupos R12;
R6 é selecionado do grupo consistindo em -halo, -NR7R8, -OR10, -C(O)R9, -CO2R10, -CONR7R8, -S(O)jR11, -NR7CONR7R8, e -NR8SO2R11, -NO2, -CN, -CF3, -(Ci-C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C2C6)alquila perfluorinada, -(C2-C6)alquenila perfluorinada, -(C3-C6)alquinila perfluorinada, -(C3-C7)cicloalquila, -(C5-Cio)cicloalquenila,
-(C6-Cio)bicicloalquila, -(C6-Ci0)bicicloalquenila, -(C-i-Cg)heterociclila, -(Cr Cio)heterocicloalquenila, -(C6-Cg)heterobicicloalquila,
-(C6-Cg)heterobicicloalquenila, -(C6-Cio)arila, -(C-i-Cg)heteroarila, -(C6-Cio)arila perfluorinada, e -(C-i-Cg)heteroarila perfluorinada; e em que cada das referidas porções -(CrC6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2C6)alquinila, -(C3-C7)cicloalquila, -(C5-Cio)cicloalquenila,
-(C6-C-i0)bicicloalquila, -(C6-Cio)bicicloalquenila, -(C-i-Cg)heterociclila, -(C1Cio)heterocicloalquenila, -(C6-Cg)heterobicicloalquila,
-(C6-Cg)heterobicicloalquenila, -(C6-C10)arila, e -(C-i-Cg)heteroarila do referido R6 é opcionalmente substituída por um a três grupos R12;
R7 e R8 são cada qual independentemente selecionados do grupo consistindo em -H, -OR10, -S(O)jR11, -NO2, -(Ci-C6)alquila, -(C2C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3-Ci0)cicloalquila, -(C5-C-io)cicloalquenila, -(C6-Ci0)bicicloalquila, -(C6-C10)bicicloalquenila, -(C2-Cg)heterocicloalquila, -(C4-Cg)heterocicloalquenila, -(C6-Cg)heterobicicloalquila, -(C6Cg)heterobicicloalquenila -(C6-Ci0)arila, e -(CrCg)heteroarila; e em que cada uma das porções -(Ci-C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3Cio)cicloalquila, -(C5-Ci0)cicloalquenila, -(C2-Cg)heterocicloalquila, (C4C9)heterocicloalquenila, -(C6-Cio)arila e -(C-i-Cg)heteroarila anteriores dos referidos R7 e R8 é opcionalmente substituída por um a três grupos R12;
cada R9 é independentemente selecionado do grupo consistindo em -H, -halo, -NR13R14, -(Ci-Cejalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(Ca-C-lojcicloalquila, -(C5-C-io)cicloalquenila, -(C6-Cio)bicicloalquila, -(ΟβCio)bicicloalquenila, -(C2-C9)heterocicloalquila, -(C4-C9)heterocicloalquenila, -(C6-C9)heterobicicloalquila, -(C6-C9)heterobicicloalquenila -(C6-C10)arila, e -(CrC9)heteroarila; e em que cada uma das porções -(Ci-C6)alquila, -(C2Cejalquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3-Ci0)cicloalquila, -(Cg-C-iojcicloalquenila, -(C2-C9)heterocicloalquila, (C4-C9)heterocicloalquenila, -(C6-Cio)arila e -(C1C9)heteroarila anteriores do referido R9 é opcionalmente substituída por um a três grupos R12;
cada R10 é independentemente selecionado do grupo consistindo em -H, -(Ci-C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3Cio)cicloalquila, -(C5-Ci0)cicloalquenila, -(C6-Cio)bicicloalquila, -(C6Cio)bicicloalquenila, -(C2-C9)heterocicloalquila, -(C4-C9)heterocicloalquenila, -(C6-C9)heterobicicloalquila, -(C6-C9)heterobicicloalquenila -(C6-Ci0)arila, e -(C-i-Cgjheteroarila; e em que cada uma das porções -(Ci-C6)alquila, -(C2Ce)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3-C10)cicloalquila, -(Cs-C-iojcicloalquenila, -(C2-C9)heterocicloalquila, (C4-C9)heterocicloalquenila, -(C6-Cio)arila e -(C-iC9)heteroarila anteriores do referido R10 é opcionalmente substituída por um a três grupos R12;
cada R11 é independentemente selecionado do grupo consistindo em -H, -NR13R14, -C(O)R13, -CF3, -(Ci-C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3-Cio)cicloalquila, -(C5-Cio)cicloalquenila, -(C6Cio)bicicloalquila, -(C6-C10)bicicloalquenila, -(C2-C9)heterocicloalquila, -(C4C9)heterocicloalquenila, -(C6-C9)heterobicicloalquila, -(ΟδC9)heterobicicloalquenila -(C6-C10)arila, e -(C-f-Cgjheteroarila; e em que cada uma das porções -(Ci-C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3Cio)cicloalquila, -(C5-Cio)cicloalquenila, -(C2-C9)heterocicloalquila, (C4C9)heterocicloalquenila, -(C6-C10)arila e -(C-i-Cg)heteroarila anteriores do referido R11 é opcionalmente substituída por um a três grupos R12;
cada R12 é independentemente selecionado do grupo consistindo em -H, -OR13, -C(O)R13, -C(O)OR13, -OC(O)R13, -OC(O)OR13,
-C(O)NR13R14, -NR13C(O)NR13R14, -NR13R14, -NR13C(NR13R14)(=NR13),
-NR13C(NR13R14)(=N-C(O)R13), -NR13C(O)R14, -NR13S(O)jR13, -S(O)jR13, -CF3, -CN, -(Ci-C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3C-i0)cicloalquila, -(C5-Cio)cicloalquenila, -(C6-C-io)bicicloalquila, -(C6Ci0)bicicloalquenila, -(C2-Cg)heterocicloalquila, -(C4-Cg)heterocicloalquenila, -(Ce-Cgjheterobicicloalquila, -(C6-Cg)heterobicicloalquenila, -(C6-Ci0)arila, e -(Ci-Cg)heteroarila; em que cada uma das -(Ci-C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3-Cio)cicloalquila, -(C5-C10)cicloalquenila, -(C6C10)bicicloalquila, -(C6-C10)bicicloalquenila, -(C2-Cg)heterocicloalquila, -(C4Cg)heterocicloalquenila, -(C6-Cg)heterobicicloalquila, -(ΟβCg)heterobicicloalquenila, -(C6-Cio)arila, e -(Ci-Cg)heteroarila anteriores do referido R12 é opcionalmente independentemente substituída por um a três grupos selecionados do grupo consistindo em -halo, -CF3, -CN, -NO2, -OH, O((Ci-C6)alquila), -C(O)R15, -C(O)NR15R16, -S(O)jR15, e -S(O)jNR15R16, -(C3C-io)cicloalquila, -(C2-Cg)heterocicloalquila, -SH, -S((Ci-C6)alquila), -NH2, -NH((C-i-C6)alquila) e -N((Ci-C6)alquila)2;
R13 e R14 são cada qual independentemente selecionados do grupo consistindo em -H, -NR15C(O)R16, -CF3, -CN, -S(O)jR15, -(Cr C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-Ce)alquinila, -(C3-Cio)cicloalquila, -(C5C10)cicloalquenila, -(C6-Cio)bicicloalquila, -(C6-Ci0)bicicloalquenila, -(C2Cg)heterocicloalquila, -(C4-C9)heterocicloalquenila, -(CeCg)heterobicicloalquila, -(C6-Cg)heterobicicloalquenila, -(C6-Ci0)arila, e -(C-iCg)heteroarila; e em que cada uma das -(Ci-Ce)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3-Cio)cicloalquila, -(C5-C10)cicloalquenila, -(C6Cio)bicicloalquila, -(C6-C10)bicicloalquenila, -(C2-Cg)heterocicloalquila, -(C4Cg)heterocicloalquenila, -(Ce-Cgjheterobicicloalquila, -(CeCg)heterobicicloalquenila, -(Ce-Cio)arila, e -(Ci-Cg)heteroarila anteriores dos referidos R13 e R14 é opcionalmente independentemente substituída por um a três grupos selecionados do grupo consistindo em -halo, -CF3, -CN, -NO2, -OH, -O((Ci-C6)alquila), -C(O)((Ci-C6)alquila), -(C3-Cio)cicloalquila, -(C2Cg)heterocicloalquila, -SH, -S((Ci-C6)alquila), -NH2, -NH((C-i-C6)alquila) e -N((Ci-C6)alquila)2;
R15 e R16 são cada qual independentemente selecionados do grupo consistindo em -H, -(Ci-C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3-C10)cicloalquila, -(Cs-C-iojcicloalquenila, -(C6-Cio)bicicloalquila, -(C6Cio)bicicloalquenila, -(C2-C9)heterocicloalquila, -(C^CgJheterocicloalquenila, -(C6-C9)heterobicicloalquila, -(C6-C9)heterobicicloalquenila, -(C6-Cio)arila, e -(CrC9)heteroarila; e em que cada uma das -(Ci-C6)alquila, -(C2C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3-C10)cicloalquila, -(C5-Cio)cicloalquenila, -(C6-Cio)bicicloalquila, -(C6-Cio)bicicloalquenila, -(C2-C9)heterocicloalquila, -(C4-C9)heterocicloalquenila, -(C6-C9)heterobicicloalquila, -(C6Cgjheterobicicloalquenila, -(C6-Cio)arila, e -(Ci-Cgjheteroarila anteriores dos referidos R15e R16 é opcionalmente independentemente substituída por um a três grupos selecionados do grupo consistindo em -halo, -CF3, -CN, -NO2, -OH, -O((Ci-C6)alquila), -C(O)((Ci-C6)alquila), -(C3-Cio)cicloalquila, -(C2C9)heterocicloalquila, -SH, -S((Ci-C6)alquila), -NH2, -NH((Ci-C6)alquila) e -N((Ci-C6)alquila)2;
em que um ou dois átomos de anel de carbono em cada das anteriormente mencionadas -(C-|-C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3-Cio)cicloalquila, -(C5-Cio)cicloalquenila, -(CeC-i0)bicicloalquila, -(C6-Ci0)bicicloalquenila, -(C2-C9)heterocicloalquila, -(C4C9)heterocicloalquenila, -(C6-C9)heterobicicloalquila e -(ΟθC9)heterobicicloalquenila nos referidos grupos R1-R14 podem opcionalmente e independentemente ser substituídos com -C(O)- ou -C(S)-;
em que dois grupos ligados ao mesmo átomo de carbono tetravalente em cada das anteriormente mencionadas -(C-i-Ce)alquila, -(C2C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3-C-io)cicloalquila, -(C5-Ci0)cicloalquenila, -(C6-C-|0)bicicloalquila, -(C6-C-io)bicicloalquenila, -(C2-C9)heterocicloalquila, -(C4-C9)heterocicloalquenila, -(C6-C9)heterobicicloalquila e -(C6Cgjheterobicicloalquenila dos referidos grupos R1 a R14 podem opcionalmente unir-se para formar um sistema de anel selecionado do grupo consistindo em uma -(C3-C10)cicloalquila, -(C5-Ci0)cicloalquenila, -(C2Cgjheterocicloalquila, e -(C4-Cg)heterocicloalquenila; e em que j é um número inteiro de 0 a 2;
n é um número inteiro de 1 a 3; e m é um número inteiro de 0 a 3.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula I em que A é uma carbociclila de 4 a 7 membros; e em que a referida carbociclila pode adicionalmente conter uma ou duas ligações olefínicas.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula I em que A é uma carbociclila de 4 a 7 membros selecionada do grupo consistindo em ciclopropila, ciclobutila, ciclobutenila, ciclopentila, ciclopentenila, ciclopentendienila, ciclo-hexila, ciclo-hexenila, ciclo-hexadienila, ciclo-heptila, ciclo-heptenila, e ciclo-heptadienila.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula I em que A é uma heterociclila de 4 a 7 membros, e em que a referida heterociclila de 4 a 7 membros pode adicionalmente conter uma ou duas ligações olefínicas.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula I em que A é uma heterociclila de 4 a 7 membros selecionada do grupo consistindo em azetidinila, oxetanila, pirrolidinila, di-hidropirazolila, tetra-hidropirazolila, di-hidrofuranila, tetra-hidrofuranila, di-hidrotiofenila, tetra-hidrotiopenila, di-hidropiridinila, tetra-hidropiridinila, piperidinila, piperazinila, piranila, di-hidropiranila, tetra-hidropiranila, tiopirianila, dihidrotiopiranila, tetra-hidrotiopiranila, morfolinila, di-hidroazepinila, tetrahidroazepinila, di-hidrooxepinila, tetra-hidrooxepinila, oxepanila, dihidrotiepinila, tetra-hidrotiepinila e tiepanila.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula I em que A é uma fenila.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula I em que A é uma heteroarila de 5 a 6 membros.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula I em que A é uma heteroarila de 5 a 6 membros selecionada do grupo consistindo em furanila, pirrolila, tiopenila, tiazolila, isotiazolila, pirazolila, oxazoíla, isoxazolila, piridila, pirimidila, pirazinila, piridazinila, oxadiazoíla, tiadiazoíla, e benzotiazol, benzooxazol.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula I em que cada R1 é independentemente selecionado do grupo consistindo em -H, halo, -CF3, -CN, -NO2, -NR7R8, -NR7C(NR7R8)(=CR9),
-CR7(NR7R8)(=NR7), -NR7C(NR7R8)(=NR7), -NR7C(O)R9, -C(O)NR7R8,
-C(O)R9,-C(O)C(O)R9, -C(O)OR10, -OC(O)R9, -OR10, -OC(O)OR10, -S(O)jR11, e -S(O)(=NR7)R8.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula I em que R1 é -S(O)jR11.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula I em que R1 é -S(O)jR11, e R11 é selecionado do grupo consistindo em -H, -NR13R14 e -(C-i-Cejalquila; e em que a referida -(C-|-C6)alquila do referido R11 é opcionalmente independentemente substituída por um a três grupos R12.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula I em que R1 é -C(O)OR10.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula I em que R1 é -C(O)OR10 e R10 é -(Ci-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três grupos R12.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula I em que R1 é -C(O)R9.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula I em que R1 é -C(O)R9 e R9 é selecionado do grupo consistindo em NR13R14, -(Ci-C6)alquila e -(C3-Cio)cicloalquila; em que cada das referidas -(Ci-C6)alquila, e -(C3-C10)cicloalquila do referido grupo R9 é opcionalmente substituída por um a três grupos R12; e em que dois grupos ligados ao mesmo átomo de carbono tetravalente das referidas -(Ci-C6)alquila e -(C3Cio)cicloalquila do referido R9 podem opcionalmente unir-se para formar um sistema de anel selecionado do grupo consistindo em uma -(C3Cio)cicloalquila, -(C5-Ci0)cicloalquenila, -(C2-C9)heterocicloalquila, e -(C4Cg)heterocicloalquenila.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula I em que R1 é -C(O)R9, e R9 é -(C-i-C6)alquila opcionalmente substi12 tuída por um grupo selecionado do grupo consistindo em -NR13R14,
-NR15C(O)R16 e -CF3.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula I em que R1 é -C(O)R9, e R9 é -NR13R14.
_ Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula I em que R1 é -C(O)R9, R9 é -NR13R14, e R13 e R14 são cada qual independentemente selecionados do grupo consistindo em -H e -(C-iCôjalquila; e em que a referida -(Ci-C6)alquila dos referidos grupos R13 e R14 é opcionalmente independentemente substituída com um a três grupos selecionados do grupo consistindo em -halo, -CF3, -CN, -NO2, -OH, -O((CiC6)alquila), -C(O)((Ci-C6)alquila), -(C3-Cio)cicloalquila, -(C2Cgjheterocicloalquila, -SH, -S((Ci-C6)alquila), -NH2, -NH((CrC6)alquila) e -N((Ci-C6)alquila)2.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula I em que R1 é -C(O)R9, R9 é -NR13R14, e R13 e R14 são cada qual independentemente selecionados do grupo consistindo em -H e -(C-iCe)alquila; em que a referida -(Ci-C6)alquila dos referidos R13 e R14 é opcionalmente independentemente substituída com um a três grupos selecionados do grupo consistindo em -(CrC-iojcicloalquila, -(C2-C9)heterocicloalquila, -(C6-C10)arila, e -(C-i-CgJheteroarila; e em que cada dos referidos substituintes opcionais de -(C3-Ci0)cicloalquila, -(C2-C9)heterocicloalquila, -(CeCio)arila, e -(C-i-Cg)heteroarila da referida -(Ci-C6)alquila dos referidos R13 e R14 é opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos selecionados do grupo consistindo em -halo, -CF3, -CN, -NO2, -OH, -O((Cr Côjalquila), -C(O)((Ci-C6)alquila), -(C3-Cio)cicloalquila, -(C2Cgjheterocicloalquila, -SH, -S((Ci-C6)alquila), -NH2, -NH((Ci-C6)alquila) e -N((Ci-C6)alquila)2.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula I em que R1 é -C(O)R9, R9 é -NR13R14, e R13 e R14 são cada qual independentemente selecionados do grupo consistindo em -(C3Cio)cicloalquila e -(C2-C9)heterocicloalquila, -(C6-C10)arila, e -(C1Cg)heteroarila; e em que cada das referidas -(C3-Ci0)cicloalquila, -(C2
Cg)heterocicloalquila, -(C6-Cio)arila, e -(Ci-Cg)heteroarila dos referidos R13 e R14 é opcionalmente independentemente substituída por um a três grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em -halo, -CF3, -CN, -NO2, -OH, -O((CrC6)alquila), -C(O)((Ci-C6)alquila), -(C3-Cio)cicloalquila, -(C2-Cg)heterocicloalquila, -SH, -S((Ci-C6)alquila), -NH2, -NH((Ci-C6)alquila) e -N((Ci-C6)alquila)2.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula I em que R1 é -C(O)R9, e R9 é selecionado do grupo consistindo em -(C3-Cio)cicloalquila, -(C5-Cio)cicloalquenila, -(C6-C10)bicicloalquila, -(C6C-io)bicicloalquenila, -(C2-Cg)heterocicloalquila, -(C4-Cg)heterocicloalquenila, -(Ce-Cg)heterobicicloalquila e -(C6-Cg)heterobicicloalquenila; e em que cada uma das porções -(Ci-C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3Cio)cicloalquila, -(Cs-C-ioJcicloalquenila, -(C2-Cg)heterocicloalquila e (C4Cg)heterocicloalquenila anteriores do referido R9 é opcionalmente independentemente substituída por um a três grupos R12.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula I em que R1 é -C(O)R9, e R9 é selecionado do grupo consistindo em -(C6-Cio)arila, e -(Ci-Cg)heteroarila; e em que cada uma das porções -(ΟβCio)arila e -(Ci-Cg)heteroarila anteriores do referido R9 é opcionalmente independentemente substituída por um a três grupos R12.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula I em que R1 é -NR7R8.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula I em que R1 é -NR7R8, e R7 e R8 são cada qual independentemente selecionados do grupo consistindo em -H, -CF3 e -S(O)jR11.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula I em que R1 é -NR7R8, e R7 e R8 são cada qual independentemente selecionados do grupo consistindo em -(Ci-C6)alquila, -(C2-Ce)alquenila e -(C2-C6)alquinila; e em que cada uma das porções -(C-i-CeJalquila, -(C2C6)alquenila e -(C2-C6)alquinila anteriores dos referidos R7 e R8 é opcionalmente independentemente substituída por um a três grupos R12.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula I em que R1 é -NR7C(O)R9.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula I em que R1 é -NR7C(O)R9 e R7 é selecionado do grupo consistindo em -H e -(C-i-C6)alquila; e em que a referida -(Ci-Cejalquila do referido R7 é opcionalmente independentemente substituída por um a três grupos R12.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula I em que R1 é -NR7C(O)R9 e R7 é selecionado do grupo consistindo em -H e -(Ci-Ce)alquila; e em que a referida -(Ci-C6)alquila do referido R7 é opcionalmente independentemente substituída por um a três grupos R12.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula I em que R1 é -NR7C(O)R9, e R9 é selecionado do grupo consistindo em -H e-S(O)jR11.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula I em que R1 é -NR7C(O)R9, e R9 é selecionado do grupo consistindo em -H, -(Ci-C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-Ce)alquinila; e em que as referidas -(Ci-C6)alquila, -(C2-C6)alquenila e -(C2-C6)alquinila do referido R9 são opcionalmente independentemente substituídas por um a três grupos R12.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula I em que R1 é -NR7C(O)R9 e R9 é -(Ci-C6)alquila; em que a referida -(C-|-C6)alquila do referido R9 é opcionalmente independentemente substituída por um a três grupos R12; e em que dois grupos ligados ao mesmo átomo de carbono tetravalente da referida -(Ci-C6)alquila do referido R9 podem opcionalmente unir-se para formar um sistema de anel selecionado do grupo consistindo em uma -(C3-Cio)cicloalquila, -(C5-Cio)cicloalquenila, -(C2Cgjheterocicloalquila, e -(C4-C9)heterocicloalquenila.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula I em que R1 é -NR7C(O)R9 e R9 é -(Ci-C6)alquila; e em que a referida -(Ci-C6)alquila do referido R9 é substituída por um a três grupos R12 independentemente selecionados do grupo consistindo em -OR13, -C(O)R13, -C(O)OR13, -OC(O)R13, -OC(O)OR13, -C(O)NR13R14, -NR13C(O)NR13R14, -NR13R14, -NR13C(NR13R14)(=NR13), -NR13C(NR13R14)(=N-C(O)R13),
-NR13C(O)R14, -NR13S(O)jR13, -S(O)jR13, -CF3, e -CN.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula I em que R1 é -NR7C(O)R9 e R9 é -(Ci-C6)alquila, em que a referida -(C-|-C6)alquila do referido R9 é substituída por um a três grupos R12 independentemente selecionados do grupo consistindo em -(C-i-CôJalquila, -(C2C6)alquenila e -(C2-C6)alquinila.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula I em que R1 é -NR7C(O)R9 e R9 é -(Ci-C6)alquila; em que a referida -(Ci-CeJalquila do referido R9 é substituída por um a três grupos R12 independentemente selecionados do grupo consistindo em -(C3-Cio)cicloalquila, -(C5-Cio)cicloalquenila, -(C6-Cio)bicicloalquila, -(C6-Cio)bicicloalquenila, -(C2C9)heterocicloalquila, -(C4-C9)heterocicloalquenila, -(C6-C9)heterobicicloalquila e -(C6-C9)heterobicicloalquenila; e em que cada uma das -(C3C10)cicloalquila, -(C5-Cio)cicloalquenila, -(C6-C10)bicicloalquila, -(C6Cio)bicicloalquenila, -(C2-C9)heterocicloalquila, -(C4-C9)heterocicloalquenila, -(C6-C9)heterobicicloalquila e -(C6-C9)heterobicicloalquenila anteriores do referido R12 é opcionalmente independentemente substituída por um a três grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em -halo, -CF3i -CN, -NO2, -OH, -O((CrC6)alquila), -C(O)((Ci-C6)alquila), -(C3C10)cicloalquila, -(C2-C9)heterocicloalquila, -SH, -S((Ci-C6)alquila), -NH2, -NH((Ci-C6)alquila) e -N((CrC6)alquila)2.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula I em que R1 é -NR7C(O)R9 e R9 é -(Ci-C6)alquila; em que a referida -(Ci-C6)alquila do referido R9 é substituída por um a três grupos R12 independentemente selecionados do grupo consistindo em -(C6-Cio)arila, e -(C-iC9)heteroarila; e em que cada uma das -(Ce-Cio)arila e -(C-i-C9)heteroarila anteriores do referido R12 é opcionalmente independentemente substituída por um a três grupos selecionados do grupo consistindo em -halo, -CF3, -CN, -NO2, -OH, -O((Ci-C6)alquila), -C(O)((C-i-C6)alquila), -(C3-Ci0)cicloalquila, -(C2-C9)heterocicloalquila, -SH, -S((Ci-C6)alquila), -NH2, -NH((Ci-C6)alquila) e -N((Ci-Cô)alquila)2.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula I em que cada R1 é independentemente selecionado do grupo con16 sistindo em -(Ci-C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, e -(C2-Ce)alquinila; e em que cada uma das porções -(C-i-Ce)alquila, -(C2-C6)alquenila e -(C2-C6)alquinila anteriores do referido R1 é opcionalmente independentemente substituída por um a três grupos R12.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula I em que R1 é -(Ci-Ce)alquila opcionalmente independentemente substituída por um a três grupos R12.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula I em que cada R1 é -(Ci-C6)alquila independentemente substituída com um grupo selecionado do grupo consistindo em R13, -S(O)jR13, e -NR13S(O)jR13.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula I em que cada R1 é independentemente selecionado do grupo consistindo em -(C3-Cio)cicloalquila, -(C5-Cio)cicloalquenila, -(ΟβCio)bicicloalquila, -(C6-C-io)bicicloalquenila, -(C2-Cg)heterocicloalquila, -(C4C9)heterocicloalquenila, -(Ce-Cg)heterobicicloalquila e -(C6Cg)heterobicicloalquenila; e em que cada uma das porções -(C3Cio)cicloalquila, -(C5-Cio)cicloalquenila, -(C2-Cg)heterocicloalquila e -(C4Cg)heterocicloalquenila anteriores do referido R1 é opcionalmente independentemente substituída por um a três grupos R12.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula I em que R1 é selecionado do grupo consistindo em -(C2Cg)heterocicloalquila; e em que a referida -(C2-Cg)heterocicloalquila do referido R1 é opcionalmente independentemente substituída por um a três grupos R12.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula I em que cada R1 é independentemente selecionado do grupo consistindo em -(C6-Cio)arila e -(CrCg)heteroarila; e em que cada uma das porções -(C6-Cio)arila e -(CrCgjheteroarila anteriores do referido R1 é opcionalmente independentemente substituída por um a três grupos R12.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula I em que R1 é -S(O)2NR13R14.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula I em que R2 e R3 são cada qual independentemente selecionados do grupo consistindo em -H, -halo, e -OR10.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula I em que R2 e R3 são cada qual independentemente selecionados do grupo consistindo em -H, -(Ci-C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, e -(C2-C6)alquinila; e em que cada uma das porções -(Ci-C6)alquila, -(C2C6)alquenila, e -(C2-C6)alquinila anteriores dos referidos R2 e R3 é opcionalmente independentemente substituída por um a três grupos R12.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula I em que R2 e R3 são cada qual independentemente selecionados do grupo consistindo em -H, -(C3-C10)cicloalquila, -(C5-Ci0)cicloalquenila, -(C2Cg)heterocicloalquila, e -(C4-C9)heterocicloalquenila; e em que cada uma das porções -(C3-Ci0)cicloalquila, -(C5-Cio)cicloalquenila, -(C2Cg)heterocicloalquila, e -(C4-Cg)heterocicloalquenila anteriores dos referidos R2 e R3 é opcionalmente independentemente substituída por um a três grupos R12.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula I em que R2 e R3 são cada qual independentemente selecionados do grupo consistindo em -H, -(Ce-Cio)arila e -(Ci-Cg)heteroarila; e em que cada uma das porções -(C6-Ci0)arila e -(Ci-Cg)heteroarila anteriores dos referidos R2 e R3 é opcionalmente independentemente substituída por um a três grupos R12.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula I em que R4 e R5 são cada qual independentemente selecionados do grupo consistindo em -H, -(Ci-C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, e -(C2-C6)alquinila; e em que cada uma das porções -(CrC6)alquila, -(C2C6)alquenila e -(C2-C6)alquinila anteriores dos referidos R4 e R5 é opcionalmente independentemente substituída por um a três grupos R12.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula I em que R4 e R5 são cada qual independentemente selecionados do grupo consistindo em -H, -(Ci-C6)alquila, -^-C-iojcicloalquila, -(C518
Ci0)cicloalquenila, -(C2-C9)heterocicloalquila e -(C4-Cg)heterocicloalquenila; e em que cada uma das porções -(CrC6)alquila, -(C3-Cio)cicloalquila, -(C5Cio)cicloalquenila, -(C2-Cg)heterocicloalquila, e -(C4-Cg)heterocicloalquenila anteriores dos referidos R4 e R5 é opcionalmente independentemente substi5 tuída por um a três grupos R12.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula I em que R4 e R5 são cada qual independentemente selecionados do grupo consistindo em -H, -(CrC6)alquila, -(C6-Ci0)arila e -(C-i-Cg)heteroarila; e em que cada uma das porções -(C-i-Ceíalquila, -(C6-Ci0)arila e -(C-r 10 Cg)heteroarila anteriores dos referidos R4 e R5 é opcionalmente independentemente substituída por um a três grupos R12.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula I em que a porção
R5
Figure BRPI0810411B1_D0002
representa uma porção selecionada do grupo consistindo em:
^'NH CH3 so2ch3 ^NH , CH, jQ SO2CH3 r'NH , ch3nA>n so2ch3 so2ch3 ^'NH Ϋ) . CH3NA^ , SO2CH3
Λη <$‘NH <S'NH
CHa.^.N ,CH3>An'J ' CH3 > CH3 NA>N ,
SO2CH3 so2ch3 so2ch3 SO2CH3 SO2CH3
Λη ^'NH ^NH <S*NH <^'nh
Figure BRPI0810411B1_D0003
Figure BRPI0810411B1_D0004
CH3'N‘SO2CH3 CH3xN‘SO2CH3 CH3'N‘SO2CH3 CH3N*SO2CH3 CH3 N‘SO2CH3
Aih Λη e S=!
Νς^ΝΗ, Νγβ ch3'n’so2ch3 CH3'N’SO2CH3
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula I em que R6 é selecionado do grupo consistindo em -NR7R8, -OR10, -C(O)R9, -CO2R10, -CONR7R8, -S(O)jR11, -NR7CONR7R8, -NR8SO2R11-NO2, CN e -CF3.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula I em que R6 é selecionado do grupo consistindo em -CF3, -(CiC6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C2-C6)alquila perfluorinada, -(C2-C6)alquenila perfluorinada, e -(C3-C6)alquinila perfluorinada; e em que cada das referidas porções -(Ci-C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2C6)alquinila do referido R6 é opcionalmente independentemente substituída por um a três grupos R12.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula I em que R6 é -CF3.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula I em que R6 é selecionado do grupo consistindo em -(C320
C7)cicloalquila, -(C5-Cio)cicloalquenila, -(C6-C10)bicicloalquila,
-(C6-Ci0)bicicloalquenila, -(C-i-Cg)heterociclila, -(Ci-Cio)heterocicloalquenila, -(C6-Cg)heterobicicloalquila, e -(Ce-Cg)heterobicicloalquenila; e em que cada das referidas porções -(C3-C7)cicloalquila, -(C5-C10)cicloalquenila, -(C6-Cio)bicicloalquila, -(C6-C10)bicicloalquenila, -(C-i-Cg)heterociclila, -(Cr C-|0)heterocicloalquenila, -(Ce-Cg)heterobicicloalquila, e
-(Ce-Cgjheterobicicloalquenila do referido R6 é opcionalmente independentemente substituída por um a três grupos R12.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula I em que R6 é selecionado do grupo consistindo em -(C6-Ci0)arila, -(Ci-Cg)heteroarila, -(C6-Cio)arila perfluorinada e -(C-i-Cg)heteroarila perfluorinada; e em que cada das referidas porções -(C6-Cio)arila e -(C-i-Cg)heteroarila do referido R6 é opcionalmente independentemente substituída por um a três grupos R12.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula I em que K é CH.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula I em que K é C(NH2).
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula I em que K é N.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula I em que m é 1.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula I em que m é 0.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula I em que n é 1.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula I em que n é 2.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula I em que n é 3.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula I em que K é CH, n é 1, e R6 é -CF3.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula I em que K é CH, n é 2, e Re é -CF3.
A presente invenção também fornece um composto de fórmula
Figure BRPI0810411B1_D0005
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que
A é fenila;
B é fenila ou uma heteroarila de 5 a 6 membros;
Ké CH, C(NH2) ou N;
cada R1 é independentemente selecionado do grupo consistindo em -H, halo, -CF3, -CN, -NO2, -NR7R8, -NR7C(NR7R8)(=CR9),
-CR7(NR7R8)(=NR7), -NR7C(NR7R8)(=NR7), -NR7C(O)R9, -C(O)NR7R8,
-C(Ò)R9,-C(O)C(O)R9/-C(OjOR10, -OC(O)R9, -OR10, -OC(O)OR10, -S(O)jR11, -S(O)(=NR7)R8, -(Ci-C6)alquila, -(C2-Ce)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3Cio)cicloalquila, -(C5-C-io)cicloalquenila, -(C6-Ci0)bicicloalquila, -(CgC-io)bicicloalquenila, -(Ci-Cg)heterocicloalquila, -(C4-Cg)heterocicloalquenila, -(C6-Cg)heterobicicloalquila, -(C6-Cg)heterobicicloalquenila, -(C6-Cio)arila, e -(C-i-Cg)heteroarila; e em que cada uma das porções -(Ci-C6)alquila, -(C2C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3-Ci0)cicloalquila, -(Cs-C-iojcicloalquenila, -(C2-C9)heterocicloalquila, -(C4-Cg)heterocicloalquenila, -(C6-Cio)arila e -(CiCg)heteroarila anteriores do referido R1 é opcionalmente independentemente substituída por um a três grupos R12;
R2 e R3 são cada qual independentemente selecionados do grupo consistindo em -H, -halo, -OR10, -(Ci-C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3-C10)cicloalquila, -(C5-Cio)cicloalquenila, -(C2
Cg)heterocicloalquila, -(C4-Cg)heterocicloalquenila, -(C6-C-io)arila e -(C-iCg)heteroarila; e em que cada uma das porções -(Ci-C6)alquila, -(C2C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3-Cio)cicloalquila, -(C5-Ci0)cicloalquenila, -(C2-Cg)heterocicloalquila, (C4-Cg)heterocicloalquenila, -(C6-Cio)arila e -(C-iC9)heteroarila anteriores dos referidos R2 e R3 é opcionalmente substituída por um a três grupos R12;
R4 e R5 são cada qual independentemente selecionados do grupo consistindo em -H, -NR7R8, -(C-|-C6)alquila, -(C2-C6)alquenila,
-(C2-Ce)alquinila, -(C3-C10)cicloalquila, -(C5-C10)cicloalquenila, -(C2Cg)heterocicloalquila, -(C4-Cg)heterocicloalquenila, -(C6-Ci0)arila e -(C-iCg)heteroarila; e em que cada uma das porções -(CrCeíalquila, -(C2Ce)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3-Cio)cicloalquila, -(C5-C10)cicloalquenila, -(C2-Cg)heterocicloalquila, -(C4-Cg)heterocicloalquenila, -(C6-Cio)arila e -(C-iCg)heteroarila anteriores dos referidos R4 e R5 é opcionalmente substituída por um a três grupos R12;
R6 é selecionado do grupo consistindo em -halo, -NR7R8, -OR10, -C(O)R9, -CO2R10, -CONR7R8, -S(O)jR11, -NR7CONR7R8, e -NR8SO2R11, -NO2, -CN, -CF3, -(CrCejalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C2C6)alquila perfluorinada, -(C2-Ce)alquenila perfluorinada, -(C3-C6)alquinila perfluorinada, -(C3-C7)cicloalquila, -(C5-Cio)cicloalquenila,
-(C6-Cio)bicicloalquila, -(C6-Ci0)bicicloalquenila, -(Ci-Cg)heterociclila, -(Cr Ci0)heterocicloalquenila, -(C6-Cg)heterobicicloalquila,
-(C6-Cg)heterobicicloalquenila, -(C6-Cio)arila, -(Ci-Cg)heteroarila, -(C6-Cio)arila perfluorinada, e -(Ci-Cg)heteroarila perfluorinada; e em que cada das referidas porções -(C-i-C6)alquila, -(C2-Ce)alquenila, -(C2C6)alquinila, -(C3-C7)cicloalquila, -(C5-C10)cicloalquenila,
-(C6-Cio)bicicloalquila, -(C6-Ci0)bicicloalquenila, -(Ci-Cg)heterociclila, -(Cr Cio)heterocicloalquenila, -(C6-Cg)heterobicicloalquila,
-(C6-Cg)heterobicicloalquenila, -(C6-Ci0)arila, e -(C-i-Cg)heteroarila do referido R6 é opcionalmente substituída por um a três grupos R12;
R7 e R8 são cada qual independentemente selecionados do grupo consistindo em -H, -OR10, -S(O)jR11, -NO2, -(C-rCejalquila, -(C223
C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3-Ci0)cicloalquila, -(C5-Cio)cicloalquenila,
-(C6-C-io)bicicloalquila, -(C6-C10)bicicloalquenila, -(C2-C9)heterocicloalquila,
-(C4-C9)heterocicloalquenila, -(C6-C9)heterobicicloalquila, -(CqCg)heterobicicloalquenila -(C6-Ci0)arila, e -(Ci-Cg)heteroarila; e em que cada uma das porções -(CrC6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3Cio)cicloalquila, -(C5-Cio)cicloalquenila, -(C2-Cg)heterocicloalquila, (C4Cg)heterocicloalquenila, -(C6-Cio)arila e -(Ci-Cg)heteroarila anteriores dos referidos R7 e R8 é opcionalmente substituída por um a três grupos R12;
cada R9 é independentemente selecionado do grupo consistindo em -H, -halo, -NR13R14, -(Ci-C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3-C-io)cicloalquila, -(C5-Cio)cicloalquenila, -(C6-C10)bicicloalquila, -(C6C-io)bicicloalquenila, -(C2-Cg)heterocicloalquila, -(C4-C9)heterocicloalquenila, -(C6-Cg)heterobicicloalquila, -(C6-Cg)heterobicicloalquenila -(C6-C10)arila, e -(C-i-Cg)heteroarila; e em que cada uma das porções -(Ci-C6)alquila, -(C2Ce)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3-Ci0)cicloalquila, -(C5-Cio)cicloalquenila, -(C2-Cg)heterocicloalquila, (C4-Cg)heterocicloalquenila, -(C6-Cio)arila e -(C-iCg)heteroarila anteriores do referido R9 é opcionalmente substituída por um a três grupos R12;
cada R10 é independentemente selecionado do grupo consistindo em -H, -(Ci-C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3C10)cicloalquila, -(C5-Ci0)cicloalquenila, -(C6-Ci0)bicicloalquila, -(C6Cio)bicicloalquenila, -(C2-Cg)heterocicloalquila, -(C4-Cg)heterocicloalquenila, -(C6-Cg)heterobicicloalquila, -(C6-Cg)heterobicicloalquenila -(C6-Ci0)arila, e -(Ci-Cg)heteroarila; e em que cada uma das porções -(Ci-C6)alquila, -(C2Ce)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3-Ci0)cicloalquila, -(C5-Cio)cicloalquenila, -(C2-Cg)heterocicloalquila, (C4-Cg)heterocicloalquenila, -(C6-Cio)arila e -(C-r Cg)heteroarila anteriores do referido R10 é opcionalmente substituída por um a três grupos R12;
cada R11 é independentemente selecionado do grupo consistindo em -H, -NR13R14, -C(O)R13, -CF3, -(CrC6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3-C10)cicloalquila, -(C5-Cio)cicloalquenila, -(ΟβCio)bicicloalquila, -(C6-C10)bicicloalquenila, -(C2-Cg)heterocicloalquila, -(C424
C9)heterocicloalquenila, -(Ce-Cgjheterobicicloalquila, -(ΟβCg)heterobicicloalquenila -(C6-Cio)arila, e -(Ci-Cg)heteroarila; e em que cada uma das porções -(Ci-C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3Cio)cicloalquila, -(C5-Cio)cicloalquenila, -(C2-Cg)heterocicloalquila, (C4Cg)heterocicloalquenila, -(C6-Cio)arila e -(Ci-Cg)heteroarila anteriores do referido R11 é opcionalmente substituída por um a três grupos R12;
cada R12 é independentemente selecionado do grupo consistindo em -H, -OR13, -C(O)R13, -C(O)OR13, -OC(O)R13, -OC(O)OR13,
-C(O)NR13R14, -NR13C(O)NR13R14, -NR13R14, -NR13C(NR13R14)(=NR13),
-NR13C(NR13R14)(=N-C(O)R13), -NR13C(O)R14, -NR13S(O)jR13, -S(O)jR13,
-CF3, -CN, -(CrC6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3C10)cicloalquila, -(C5-C10)cicloalquenila, -(C6-Cio)bicicloalquila, -(ΟβC10)bicicloalquenila, -(C2-Cg)heterocicloalquila, -(C4-Cg)heterocicloalquenila, -(C6-Cg)heterobicicloalquila, -(C6-Cg)heterobicicloalquenila, -(C6-Cio)arila, e -(C-i-Cg)heteroarila; em que cada uma das -(Ci-C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3-Ci0)cicloalquila, -(C5-C-io)cicloalquenila, -(ΟβC-io)bicicloalquila, -(C6-C10)bicicloalquenila, -(C2-Cg)heterocicloalquila, -(C4C9)heterocicloalquenila, -(C6-Cg)heterobicicloalquila, -(C&Cg)heterobicicloalquenila, -(C6-Cio)arila, e -(Ci-Cg)heteroarila anteriores do referido R12 é opcionalmente independentemente substituída por um a três grupos selecionados do grupo consistindo em -halo, -CF3, -CN, -NO2, -OH, O((CrC6)alquila), -C(O)R15, -C(O)NR15R16, -S(O)jR15, e -S(O)jNR15R16, -(C3C-io)cicloalquila, -(C2-Cg)heterocicloalquila, -SH, -S((Ci-C6)alquila), -NH2, -NH((Ci-C6)alquila) e -N((CrC6)alquila)2;
R13 e R14 são cada qual independentemente selecionados do grupo consistindo em -H, -NR15C(O)R16, -CF3, -CN, -S(O)jR15, -(C1C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3-Ci0)cicloalquila, -(C5C10)cicloalquenila, -(C6-C10)bicicloalquila, -(C6-C10)bicicloalquenila, -(C2Cg)heterocicloalquila, -(C4-Cg)heterocicloalquenila, -(C6Cg)heterobicicloalquila, -(C6-Cg)heterobicicloalquenila, -(C6-Cio)arila, e -(C1C9)heteroarila; e em que cada uma das -(C-i-C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3-C-io)cicloalquila, -(C5-Cio)cicloalquenila, -(C6
C-io)bicicloalquila, -(C6-C10)bicicloalquenila, -(C2-C9)heterocicloalquila, -(C4C9)heterocicloalquenila, -(C6-C9)heterobicicloalquila, -(ΟθC9)heterobicicloalquenila, -(C6-C10)arila, e -(Ci-Cg)heteroarila anteriores dos referidos R13 e R14 é opcionalmente independentemente substituída por um a três grupos selecionados do grupo consistindo em -halo, -CF3, -CN, -NO2, -OH, -O((Ci-C6)alquila), -C(O)((Ci-C6)alquila), -(C3-Cio)cicloalquila, -(C2C9)heterocicloalquila, -SH, -S((Ci-C6)alquila), -NH2, -NH((Ci-Ce)alquila) e -N((Ci-C6)alquila)2;
R15 e R16 são cada qual independentemente selecionados do grupo consistindo em -H, -(Ci-C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3-C-io)cicloalquila, -(C5-Cio)cicloalquenila, -(C6-Cio)bicicloalquila, -(ΟθCio)bicicloalquenila, -(C2-C9)heterocicloalquila, -(C4-C9)heterocicloalquenila, -(C6-C9)heterobicicloalquila, -(C6-C9)heterobicicloalquenila, -(C6-Ci0)arila, e -(C-i-Cg)heteroarila; e em que cada uma das -(Ci-C6)alquila, -(C2C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3-C10)cicloalquila, -(C5-Ci0)cicloalquenila, -(C6-Cio)bicicloalquila, -(C6-Ci0)bicicloalquenila, -(C2-Cg)heterocicloalquila, -(C4-Cg)heterocicloalquenila, -(Ce-Cg)heterobicicloalquila, -(CeCg)heterobicicloalquenila, -(C6-Ci0)arila, e -(Ci-Cg)heteroarila anteriores dos referidos R15e R16 é opcionalmente independentemente substituída por um a três grupos selecionados do grupo consistindo em -halo, -CF3, -CN, -NO2, -OH, -O^CT-CcJalquila), -C(O)((Ci-C6)alquila), -(C3-C10)cicloalquila, -(C2Cg)heterocicloalquila, -SH, -S((Ci-C6)alquila), -NH2, -NH((Ci-C6)alquila) e -N((Ci-C6)alquila)2;
em que um ou dois átomos de anel de carbono em cada das anteriormente mencionadas -(Ci-C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3-Ci0)cicloalquila, -(C5-Ci0)cicloalquenila, -(C6Ci0)bicicloalquila, -(C6-Ci0)bicicloalquenila, -(C2-Cg)heterocicloalquila, -(C4Cg)heterocicloalquenila, -(C6-Cg)heterobicicloalquila e -(ΟβCg)heterobicicloalquenila nos referidos grupos R1-R14 podem opcionalmente e independentemente ser substituídos com -C(O)- ou -C(S)-;
em que dois grupos ligados ao mesmo átomo de carbono tetravalente em cada das anteriormente mencionadas -(Ci-C6)alquila, -(C2
C6)alquenila, -(C2-Ce)alquinila, -(C3-Ci0)cicloalquila, -(Cs-C-iojcicloalquenila, -(C6-Cio)bicicloalquila, -(C6-Cio)bicicloalquenila, -(C2-Cg)heterocicloalquila, -(C4-Cg)heterocicloalquenila, -(C6-Cg)heterobicicloalquila e -(C6Cg)heterobicicloalquenila dos referidos grupos R1 a R14 podem opcionalmente unir-se para formar um sistema de anel selecionado do grupo consistindo em uma -(C3-Ci0)cicloalquila, -(C5-C10)cicloalquenila, -(C2Cg)heterocicloalquila, e -(C4-Cg)heterocicloalquenila; e em que j é um número inteiro de 0 a 2;
n é um número inteiro de 1 a 3; e m é um número inteiro de 0 a 3.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula Ia em que pelo menos um R1 é -C(O)OR10.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula Ia em que pelo menos um R1 é -C(O)OR10 e R10 é -(Ci-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três grupos R12.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula Ia em que pelo menos um R1 é -C(O)R9.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula Ia em que pelo menos um R1 é -C(O)R9 e R9 é selecionado do grupo consistindo em -NR13R14, -(Ci-C6)alquila e -(C3-Ci0)cicloalquila; em que cada das referidas -(Ci-C6)alquila, e -(C3-Cio)cicloalquila do referido grupo R9 é opcionalmente substituída por um a três grupos R12; e em que dois grupos ligados ao mesmo átomo de carbono tetravalente das referidas -(Cr Côjalquila e -(C3-Cio)cicloalquila do referido R9 podem opcionalmente unir-se para formar um sistema de anel selecionado do grupo consistindo em uma -(C3-Cio)cicloalquila, -(C5-Cio)cicloalquenila, -(C2-Cg)heterocicloalquila, e -(C4-Cg)heterocicloalquenila.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula Ia em que pelo menos um R1 é -C(O)R9 e R9 é -(Ci-C6)alquila opcionalmente substituída por um grupo selecionado do grupo consistindo em -NR13R14, -NR15C(O)R16 e -CF3.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula Ia em que pelo menos um R1 é -C(O)R9 e R9 é -NR13R14.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula Ia em que pelo menos um R1 é -C(O)R9, R9 é -NR13R14, e R13 e R14 são cada qual independentemente selecionados do grupo consistindo em -H e -(Ci-C6)alquila; e em que a referida -(Ci-C6)alquila dos referidos grupos R13 e R14 é opcionalmente independentemente substituída com um a três grupos selecionados do grupo consistindo em -halo, -CF3, -CN, -NO2, -OH, -O((Ci-C6)alquila), -C(O)((Ci-C6)alquila), -(C3-Ci0)cicloalquila, -(C2Cg)heterocicloalquila, -SH, -S((Ci-C6)alquila), -NH2, -NH((C-|-C6)alquila) e -N((Ci-C6)alquila)2.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula Ia em que pelo menos um R1 é -C(O)R9, R9 é -NR13R14, e R13 e R14 são cada qual independentemente selecionados do grupo consistindo em -H e -(C-i-C6)alquila; em que a referida -(CrC6)alquila dos referidos R13 e R14é opcionalmente independentemente substituída com um a três grupos selecionados do grupo consistindo em -(C3-Cio)cicloalquila, -(C2Cg)heterocicloalquila, -(C6-C10)arila, e -(CrCg)heteroarila; e em que cada dos referidos substituintes opcionais de -(C3-C10)cicloalquila, -(C2Cg)heterocicloalquila, -(C6-C10)arila, e -(Ci-Cg)heteroarila da referida -(C-iC6)alquila dos referidos R13 e R14 é opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos selecionados do grupo consistindo em -halo, -CF3, -CN, -NO2, -OH, -O((Ci-C6)alquila), -C(O)((CrC6)alquila), -(C3C-io)cicloalquila, -(C2-Cg)heterocicloalquila, -SH, -S((Ci-C6)alquila), -NH2, -NH((CrC6)alquila) e -N((C1-C6)alquila)2.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula Ia em que m é 1.
A presente invenção também fornece um composto de fórmula
Ib:
Figure BRPI0810411B1_D0006
Ib ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que
A é fenila;
B é fenila ou uma heteroarila de 5 a 6 membros;
K é CH, C(NH2) ou N;
pelo menos um R1 é -(CrC6)alquila opcionalmente independentemente substituída por um a três grupos R12;
R2 e R3 são cada qual independentemente selecionados do grupo consistindo em -H, -halo, -OR10, -(Ci-C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3-C10)cicloalquila, -(C5-Cio)cicloalquenila, -(C2C9)heterocicloalquila, -(C4-C9)heterocicloalquenila, -(C6-Ci0)arila e -(Cr C9)heteroarila; e em que cada uma das porções -(Ci-C6)alquila, -(C2C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3-Cio)cicloalquila, -(C5-Cio)cicloalquenila, -(C2-C9)heterocicloalquila, (C4-C9)heterocicloalquenila, -(C6-Cio)arila e -(Cr C9)heteroarila anteriores dos referidos R2 e R3 é opcionalmente substituída por um a três grupos R12;
R4 e R5 são cada qual independentemente selecionados do grupo consistindo em -H, -NR7R8, -(Ci-C6)alquila, -(C2-C6)alquenila,
-(C2-C6)alquinila, -(C3-Cio)cicloalquila, -(C5-Cio)cicloalquenila, -(C2C9)heterocicloalquila, -(C4-C9)heterocicloalquenila, -(C6-Ci0)arila e -(C-r C9)heteroarila; e em que cada uma das porções -(Ci-C6)alquila, -(C2C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3-C-io)cicloalquila, -(C5-Cio)cicloalquenila, -(C2-C9)heterocicloalquila, -(C4-C9)heterocicloalquenila, -(C6-C10)arila e -(Cr C9)heteroarila anteriores dos referidos R4 e R5 é opcionalmente substituída por um a três grupos R12;
R6 é selecionado do grupo consistindo em -halo, -NR7R8, -OR10, -C(O)R9, -CO2R10, -CONR7R8, -S(O)jR11, -NR7CONR7R8, e -NR8SO2R11, -NO2, -CN, -CF3, -(Ci-C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C2Ce)alquila perfluorinada, -(C2-Ce)alquenila perfluorinada, -(C3-C6)alquinila perfluorinada, -(C3-C7)cicloalquila, -(C5-Cio)cicloalquenila,
-(C6-Cio)bicicloalquila, -(C6-Cio)bicicloalquenila, -(CrCg)heterocidila, -(C-r Cio)heterocicloalquenila, -(C6-C9)heterobicicloalquila,
-(C6-C9)heterobicicloalquenila, -(C6-Cio)arila, -(Ci-C9)heteroarila, -(C6-C-io)arila perfluorinada, e -(Ci-C9)heteroarila perfluorinada; e em que cada das referidas porções -(CrC6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2C6)alquinila, -(C3-C7)cicloalquila, -(C5-Cio)cicloalquenila,
-(C6-Cio)bicicloalquila, -(C6-Cio)bicicloalquenila, -(Ci-C9)heterociclila, -(C1Cio)heterocicloalquenila, -(C6-C9)heterobicicloalquila,
-(C6-C9)heterobicicloalquenila, -(C6-C10)arila, e -(Ci-C9)heteroarila do referido R6 é opcionalmente substituída por um a três grupos R12;
R7 e R8 são cada qual independentemente selecionados do grupo consistindo em -H, -OR10, -S(O)jR11, -NO2, -(Ci-C6)alquila, -(C2Ce)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3-Cio)cicloalquila, -(C5-Cio)cicloalquenila, -(C6-C10)bicicloalquila, -(C6-Cio)bicicloalquenila, -(C2-C9)heterocicloalquila, -(C4-C9)heterocicloalquenila, -(C6-C9)heterobicicloalquila, -(CeC9)heterobicicloalquenila -(C6-Cio)arila, e -(Ci-Cg)heteroarila; e em que cada uma das porções -(Ci-C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3Cio)cicloalquila, -(C5-C10)cicloalquenila, -(C2-C9)heterocicloalquila, (C4C9)heterocicloalquenila, -(C6-Cio)arila e -(Ci-Cg)heteroarila anteriores dos referidos R7 e R8 é opcionalmente substituída por um a três grupos R12;
cada R9 é independentemente selecionado do grupo consistindo em -H, -halo, -NR13R14, -(CrCsjalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3-Cio)cicloalquila, -(C5-Ci0)cicloalquenila, -(C6-Ci0)bicicloalquila, -(C6Cio)bicicloalquenila, -(C2-C9)heterocicloalquila, -(C4-C9)heterocicloalquenila, -(C6-C9)heterobicicloalquila, -(C6-C9)heterobicicloalquenila -(C6-Cio)arila, e -(Ci-Cg)heteroarila; e em que cada uma das porções -(CrCejalquila, -(C2Ce)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3-Cio)cicloalquila, -(C5-Cio)cicloalquenila,
-(C2-C9)heterocicloalquila, (C4-C9)heterocicloalquenila, -(C6-Cio)arila e -(CiC9)heteroarila anteriores do referido R9 é opcionalmente substituída por um a três grupos R12;
cada R10 é independentemente selecionado do grupo consistindo em -H, -(CrC6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3Cio)cicloalquila, -(C5-C10)cicloalquenila, -(C6-C-io)bicicloalquila, -(C6Cio)bicicloalquenila, -(C2-Cg)heterocicloalquila, -(C4-C9)heterocicloalquenila, -(C6-C9)heterobicicloalquila, -(C6-C9)heterobicicloalquenila -(C6-C-io)arila, e -(Ci-Cg)heteroarila; e em que cada uma das porções -(C-|-C6)alquila, -(C2C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3-Ci0)cicloalquila, -(C5-Cio)cicloalquenila, -(C2-C9)heterocicloalquila, (C4-Cg)heterocicloalquenila, -(C6-C10)arila e -(CiC9)heteroarila anteriores do referido R10 é opcionalmente substituída por um a três grupos R12;
cada R11 é independentemente selecionado do grupo consistindo em -H, -NR13R14, -C(O)R13, -CF3j -(Ci-C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3-Ci0)cicloalquila, -(C5-Cio)cicloalquenila, -(ΟβCi0)bicicloalquila, -(C6-Cio)bicicloalquenila, -(C2-C9)heterocicloalquila, -(C4Cg)heterocicloalquenila, -(C6-C9)heterobicicloalquila, -(ΟβCgjheterobicicloalquenila -(C6-C-io)arila, e -(Ci-Cgjheteroarila; e em que cada uma das porções -(Ci-C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3C10)cicloalquila, -(C5-Cio)cicloalquenila, -(C2-C9)heterocicloalquila, (C4Cg)heterocicloalquenila, -(C6-C-io)arila e -(C-i-Cg)heteroarila anteriores do referido R11 é opcionalmente substituída por um a três grupos R12;
cada R12 é independentemente selecionado do grupo consistindo em -H, -OR13, -C(O)R13, -C(O)OR13, -OC(O)R13, -OC(O)OR13,
-C(O)NR13R14, -NR13C(O)NR13R14, -NR13R14, -NR13C(NR13R14)(=NR13),
-NR13C(NR13R14)(=N-C(O)R13), -NR13C(O)R14, -NR13S(O)jR13, -S(O)jR13,
-CF3, -CN, -(C-|-C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3Ci0)cicloalquila, -(C5-Cio)cicloalquenila, -(C6-Cio)bicicloalquila, -(C6Cio)bicicloalquenila, -(C2-Cg)heterocicloalquila, -(C4-Cg)heterocicloalquenila, -(Cô-Cgjheterobicicloalquila, -(C6-C9)heterobicicloalquenila, -(C6-Cio)arila, e -(C-i-Cg)heteroarila; em que cada uma das -(Ci-Ce)alquila, -(C2-C6)alquenila,
-(C2-C6)alquinila, -(C3-C10)cicloalquila, -(C5-Cio)cicloalquenila, -(C6Ci0)bicicloalquila, -(C6-Ci0)bicicloalquenila, -(C2-C9)heterocicloalquila, -(C4C9)heterocicloalquenila, -(C6-C9)heterobicicloalquila, -(C6C9)heterobicicloalquenila, -(C6-Ci0)arila, e -(CrC9)heteroarila anteriores do referido R12 é opcionalmente independentemente substituída por um a três grupos selecionados do grupo consistindo em -halo, -CF3, -CN, -NO2, -OH, O((Ci-C6)alquila), -C(O)R15, -C(O)NR15R16, -S(O)jR15, e -S(O)jNR15R16, -(C3Cio)cicloalquila, -(C2-C9)heterocicloalquila, -SH, -S((C-i-C6)alquila), -NH2, -NH((Ci-C6)alquila) e -N((Ci-Ce)alquila)2;
R13 e R14 são cada qual independentemente selecionados do grupo consistindo em -H, -NR15C(O)R16, -CF3> -CN, -S(O)jR15, -(Cr C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3-Ci0)cicloalquila, -(C5Cio)cicloalquenila, -(C6-Ci0)bicicloalquila, -(C6-C-io)bicicloalquenila, -(C2C9)heterocicloalquila, -(C4-C9)heterocicloalquenila, -(C6C9)heterobicicloalquila, -(C6-C9)heterobicicloalquenila, -(C6-Cio)arila, e -(Cr C9)heteroarila; e em que cada uma das -(Ci-C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3-C10)cicloalquila, -(C5-C10)cicloalquenila, -(C6C-io)bicicloalquila, -(C6-C-i0)bicicloalquenila, -(C2-C9)heterocicloalquila, -(C4C9)heterocicloalquenila, -(C6-C9)heterobicicloalquila, -(C6C9)heterobicicloalquenila, -(C6-C10)arila, e -(CrC9)heteroarila anteriores dos referidos R13 e R14 é opcionalmente independentemente substituída por um a três grupos selecionados do grupo consistindo em -halo, -CF3, -CN, -NO2, -OH, -O((CrC6)alquila), -C/OX/CrCejalquila), -(C3-Ci0)cicloalquila, -(C2C9)heterocicloalquila, -SH, -S((C-|-C6)alquila), -NH2, -NH((Ci-C6)alquila) e -N((Ci-C6)alquila)2;
R15 e R16 são cada qual independentemente selecionados do grupo consistindo em -H, -(C-i-Cejalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3-Cio)cicloalquila, -(C5-Cio)cicloalquenila, -(C6-Cio)bicicloalquila, -(ΟβC10)bicicloalquenila, -(C2-C9)heterocicloalquila, -(C4-C9)heterocicloalquenila, -(C6-C9)heterobicicloalquila, -(C6-C9)heterobicicloalquenila, -(C6-Cio)arila, e -(Ci-Cg)heteroarila; e em que cada uma das -(Ci-C6)alquila, -(C2C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3-Cio)cicloalquila, -(C5-Ci0)cicloalquenila,
-(C6-C10)bicicloalquila, -(C6-Cio)bicicloalquenila, -(C2-C9)heterocicloalquila,
-(C4-Cg)heterocicloalquenila, -(C6-Cg)heterobicicloalquila, -(C6Cg)heterobicicloalquenila, -(C6-Cio)arila, e -(CrCg)heteroarila anteriores dos referidos R15e R16 é opcionalmente independentemente substituída por um a três grupos selecionados do grupo consistindo em -halo, -CF3, -CN, -NO2, -OH, -O((Ci-C6)alquila), -C(O)((Ci-C6)alquila), -(C3-Ci0)cicloalquila, -(C2Cg)heterocicloalquila, -SH, -S((Ci-C6)alquila), -NH2, -NH((C-|-C6)alquila) e -N((Ci-C6)alquila)2;
em que um ou dois átomos de anel de carbono em cada das anteriormente mencionadas -(C-i-Oejalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3-Ci0)cicloalquila, -(C5-Cio)cicloalquenila, -(C6C-iojbicicloalquila, -(C6-Ci0)bicicloalquenila, -(C2-Cg)heterocicloalquila, -(C4C9)heterocicloalquenila, -(C6-Cg)heterobicicloalquila e -(C6Cg)heterobicicloalquenila nos referidos grupos R1-R14 podem opcionalmente e independentemente ser substituídos com -C(O)- ou -C(S)-;
em que dois grupos ligados ao mesmo átomo de carbono tetravalente em cada das anteriormente mencionadas -(Ci-C6)alquila, -(C2C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3-C-io)cicloalquila, -(C5-Cio)cicloalquenila, -(C6-Cio)bicicloalquila, -(C6-Cio)bicicloalquenila, -(C2-Cg)heterocicloalquila, -(C4-Cg)heterocicloalquenila, -(C6-Cg)heterobicicloalquila e -(C6Cg)heterobicicloalquenila dos referidos grupos R1 a R14 podem opcionalmente unir-se para formar um sistema de anel selecionado do grupo consistindo em uma -(C3-C-io)cicloalquila, -(Cs-C-iojcicloalquenila, -(C2Cg)heterocicloalquila, e -(C4-Cg)heterocicloalquenila; e em que j é um número inteiro de 0 a 2;
n é um número inteiro de 1 a 3; e m é um número inteiro de 0 a 3.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula Ia ou 1b em que R2 e R3 são cada qual independentemente selecionados do grupo consistindo em -H, -halo, e -OR10.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula Ia ou 1b em que R4 e R5 são cada qual independentemente selecio33 nados do grupo consistindo em -H, -(Ci-C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, e
-(C2-C6)alquinila; e em que cada uma das porções -(CrC6)alquila, -(C2Ce)alquenila e -(C2-C6)alquinila anteriores dos referidos R4 e R5 é opcionalmente independentemente substituída por um a três grupos R12.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula Ia ou 1b em que R6 é -CF3.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula Ia ou 1b em que K é CH.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de 10 fórmula Ia ou 1 b em que m é 1.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula Ia ou 1 b em que n é 1.
A presente invenção fornece um composto de fórmula Ic:
Figure BRPI0810411B1_D0007
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que a porção
R5
Figure BRPI0810411B1_D0008
representa uma porção selecionada do grupo consistindo em:
^-NH ^'NH ^'NH ^'nh ^'NH
ch3.nA>n ...jG
SO2CH3 so2ch3 so2ch3 SO2CH3 SO2CH3
<S*NH ^'NH ^‘NH <$'ΝΗ
Sí^N ch-nÀnxJ ch„nSÍn-) ...χ· ch3.nA>n
SO2CH3 so2ch3 so2ch3 SO2CH3 so2ch3
Figure BRPI0810411B1_D0009
Figure BRPI0810411B1_D0010
CH3'N'SO2CH3 CH3'N‘SO2CH3 CH3 <’N*SO2CH3
Figure BRPI0810411B1_D0011
Λη
NyS ’ ch3 N’so2ch3
A é uma porção de anel selecionada do grupo consistindo em uma:
(a) carbociclila de 4 a 7 membros, (b) heterociclila de 4 a 7 membros, (c) fenila, e (d) anel heteroarila de 5 a 6 membros, em que cada das referidas carbociclila de 4 a 7 membros e heterociclila de 4 a 7 membros do referido grupo A pode opcionalmente conter uma ou duas ligações olefínicas; e em que um ou dois átomos de anel de carbono em ca10 da das referidas carbociclila de 4 a 7 membros e heterociclila de 4 a 7 membros do referido grupo A pode independentemente opcionalmente ser substituída com uma ou duas porções independentemente selecionadas do grupo consistindo em -C(O)-, -C(S)- e -C(=NR4)-;
KéCH, C(NH2) ou N;
cada R1 é independentemente selecionado do grupo consistindo em -H, halo, -CF3, -CN, -NO2, -NR7R8, -NR7C(NR7R8)(=CR9),
-CR7(NR7R8)(=NR7), -NR7C(NR7R8)(=NR7), -NR7C(O)R9, -C(O)NR7R8,
-C(O)R9, -C(O)C(O)R9, -C(O)OR10, -OC(O)R9, -OR10, -OC(O)OR10, -S(O)jR11, -S(O)(=NR7)R8, -(Ci-C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3Cio)cicloalquila, -(C5-Cio)cicloalquenila, -(C6-Ci0)bicicloalquila, -(C6Cio)bicicloalquenila, -(C2-Cg)heterocicloalquila, -(C4-Cg)heterocicloalquenila, -(C6-Cg)heterobicicloalquila, -(C6-Cg)heterobicicloalquenila, -(C6-Cio)arila, e -(Ci-Cg)heteroarila; e em que cada uma das porções -(Ci-C6)alquila, -(C2C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3-C-io)cicloalquila, -(C5-C10)cicloalquenila, -(C2-Cg)heterocicloalquila, -(C4-Cg)heterocicloalquenila, -(C6-Ci0)arila e -(Cr Cg)heteroarila anteriores do referido R1 é opcionalmente independentemente substituída por um a três grupos R12;
R6 é selecionado do grupo consistindo em -halo, -NR7R8, -OR10, -C(O)R9, -CO2R10, -CONR7R8, -S(O)jR11, -NR7CONR7R8, e -NR8SO2R11, -NO2, -CN, -CF3, -(Ci-C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C2C6)alquila perfluorinada, -(C2-C6)alquenila perfluorinada, -(C3-C6)alquinila perfluorinada, -(C3-C7)cicloalquila, -(C5-Ci0)cicloalquenila,
-(C6-Cio)bicicloalquila, -(C6-C10)bicicloalquenila, -(C-i-Cg)heterociclila, -(C-r Cio)heterocicloalquenila, -(C6-Cg)heterobicicloalquila,
-(C6-Cg)heterobicicloalquenila, -(C6-Cio)arila, -(C-i-Cg)heteroarila, -(C6-C-io)arila perfluorinada, e -(Ci-Cg)heteroarila perfluorinada; e em que cada das referidas porções -(Ci-C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2C6)alquinila, -(C3-C7)cicloalquila, -(Cs-C-iojcicloalquenila,
-(C6-Cio)bicicloalquila, -(C6-Ci0)bicicloalquenila, -(C-i-Cg)heterociclila, -(C-iCio)heterocicloalquenila, -(C6-Cg)heterobicicloalquila,
-(C6-Cg)heterobicicloalquenila, -(C6-C10)arila, e -(C-i-Cg)heteroarila do referido R6 é opcionalmente substituída por um a três grupos R12;
R7 e R8 são cada qual independentemente selecionados do grupo consistindo em -H, -OR10, -S(O)jR11, -NO2, -(C-i-Cejalquila, -(C2C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3-C10)cicloalquila, -(C5-C10)cicloalquenila, -(C6-C10)bicicloalquila, -(C6-Ci0)bicicloalquenila, -(C2-Cg)heterocicloalquila,
-(C4-C9)heterocicloalquenila, -(C6-C9)heterobicicloalquila, -(C6C9)heterobicicloalquenila -(C6-C10)arila, e -(Ci-Cg)heteroarila; e em que cada uma das porções -(Ci-C6)alquila, -(C2-Ce)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3C-io)cicloalquila, -(C5-Cio)cicloalquenila, -(C2-C9)heterocicloalquila, (C4C9)heterocicloalquenila, -(C6-C10)arila e -(CrCg)heteroarila anteriores dos referidos R7 e R8 é opcionalmente substituída por um a três grupos R12;
cada R9 é independentemente selecionado do grupo consistindo em -H, -halo, -NR13R14, -(Ci-C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3-C10)cicloalquila, -(C5-C10)cicloalquenila, -(C6-Cio)bicicloalquila, -(C6Cio)bicicloalquenila, -(C2-C9)heterocicloalquila, -(C4-C9)heterocicloalquenila, -(C6-C9)heterobicicloalquila, -(C6-C9)heterobicicloalquenila -(C6-Cio)arila, e -(CrC9)heteroarila; e em que cada uma das porções -(Ci-C6)alquila, -(C2C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3-Cio)cicloalquila, -(C5-Ci0)cicloalquenila, -(C2-C9)heterocicloalquila, (C4-C9)heterocicloalquenila, -(C6-Cio)arila e -(C-iC9)heteroarila anteriores do referido R9 é opcionalmente substituída por um a três grupos R12;
cada R10 é independentemente selecionado do grupo consistindo em -H, -(CrC6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3C-io)cicloalquila, -(C5-Cio)cicloalquenila, -(C6-Cio)bicicloalquila, -(C6Cio)bicicloalquenila, -(C2-C9)heterocicloalquila, -(C4-C9)heterocicloalquenila, -(C6-C9)heterobicicloalquila, -(C6-C9)heterobicicloalquenila -(C6-Cio)arila, e -(C-i-Cg)heteroarila; e em que cada uma das porções -(Ci-C6)alquila, -(C2C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3-Ci0)cicloalquila, -(C5-Ci0)cicloalquenila, -(C2-Cg)heterocicloalquila, (C4-Cg)heterocicloalquenila, -(Ce-C10)arila e -(C-iCg)heteroarila anteriores do referido R10 é opcionalmente substituída por um a três grupos R12;
cada R11 é independentemente selecionado do grupo consistindo em -H, -NR13R14, -C(O)R13, -CF3, -(CrCeJalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3-C-i0)cicloalquila, -(C5-Cio)cicloalquenila, -(ΟβCio)bicicloalquila, -(C6-Cio)bicicloalquenila, -(C2-C9)heterocicloalquila, -(C4Cg)heterocicloalquenila, -(C6-Cg)heterobicicloalquila, -(CeCg)heterobicicloalquenila -(C6-Cio)arila, e -(Ci-Cg)heteroarila; e em que cada uma das porções -(Ci-C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3Cio)cicloalquila, -(C5-Cio)cicloalquenila, -(C2-C9)heterocicloalquila, (C4Cg)heterocicloalquenila, -(C6-Cio)arila e -(Ci-Cg)heteroarila anteriores do referido R11 é opcionalmente substituída por um a três grupos R12;
cada R12 é independentemente selecionado do grupo consistindo em -H, -OR13, -C(O)R13, -C(O)OR13, -OC(O)R13, -OC(O)OR13,
-C(O)NR13R14, -NR13C(O)NR13R14, -NR13R14, -NR13C(NR13R14)(=NR13),
-NR13C(NR13R14)(=N-C(O)R13), -NR13C(O)R14, -NR13S(O)jR13, -S(O)jR13, -CF3, -CN, -(Ci-C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3Cio)cicloalquila, -(C5-Cio)cicloalquenila, -(C6-Cio)bicicloalquila, -(C6Cio)bicicloalquenila, -(C2-C9)heterocicloalquila, -(C4-Cg)heterocicloalquenila, -(C6-Cg)heterobicicloalquila, -(C6-Cg)heterobicicloalquenila, -(C6-Cio)arila, e -(C-j-Cg)heteroarila; em que cada uma das -(Ci-C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3-Ci0)cicloalquila, -(C5-Ci0)cicloalquenila, -(C6Cio)bicicloalquila, -(C6-Cio)bicicloalquenila, -(C2-Cg)heterocicloalquila, -(C4Cg)heterocicloalquenila, -(C6-Cg)heterobicicloalquila, -(ΟθC9)heterobicicloalquenila, -(Ce-Cio)arila, e -(Ci-Cg)heteroarila anteriores do referido R12 é opcionalmente independentemente substituída por um a três grupos selecionados do grupo consistindo em -halo, -CF3, -CN, -NO2, -OH, O((CrC6)alquila), -C(O)R15, -C(O)NR15R16, -S(O)jR15, e -S(O)jNR15R16, -(C3Cio)cicloalquila, -(C2-Cg)heterocicloalquila, -SH, -S((Ci-C6)alquila), -NH2, -NH((CrC6)alquila) e -N((Ci-C6)alquila)2;
R13 e R14 são cada qual independentemente selecionados do grupo consistindo em -H, -NR15C(O)R16, -CF3, -CN, -S(O)jR15, -(Cr C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3-Ci0)cicloalquila, -(C5C-io)cicloalquenila, -(C6-C10)bicicloalquila, -(C6-C10)bicicloalquenila, -(C2C9)heterocicloalquila, -(C4-Cg)heterocicloalquenila, -(C6C9)heterobicicloalquila, -(C6-C9)heterobicicloalquenila, -(C6-Cio)ahla, e -(Cr Cg)heteroarila; e em que cada uma das -(Ci-C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3-C10)cicloalquila, -(C5-Cio)cicloalquenila, -(C6Cio)bicicloalquila, -(C6-Cio)bicicloalquenila, -(C2-C9)heterocicloalquila, -(C4C9)heterocicloalquenila, -(C6-Cg)heterobicicloalquila, -(Ce
Cg)heterobicicloalquenila, -(C6-C10)arila, e -(Ci-Cg)heteroarila anteriores dos referidos R13 e R14 é opcionalmente independentemente substituída por um a três grupos selecionados do grupo consistindo em -halo, -CF3, -CN, -NO2, -OH, -O((CrC6)alquila), -C(O)((C-i-C6)alquila), -(C3-C10)cicloalquila, -(C2Cg)heterocicloalquila, -SH, -S((Ci-C6)alquila), -NH2, -NH((Ci-C6)alquila) e -N((CrC6)alquila)2;
R15 e R16 são cada qual independentemente selecionados do grupo consistindo em -H, -(Ci-C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3-C10)cicloalquila, -(C5-Cio)cicloalquenila, -(Cg-Cio)bicicloalquila, -(C6Ci0)bicicloalquenila, -(C2-Cg)heterocicloalquila, -(C4-Cg)heterocicloalquenila, -(Cg-Cg)heterobicicloalquila, -(Cg-Cg)heterobicicloalquenila, -(C6-Cio)arila, e -(Ci-Cg)heteroarila; e em que cada uma das -(Ci-C6)alquila, -(C2C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3-C10)cicloalquila, -(C5-Cio)cicloalquenila, -(Cg-Cio)bicicloalquila, -(C6-C-io)bicicloalquenila, -(C2-Cg)heterocicloalquila, -(C4-Cg)heterocicloalquenila, -(C6-Cg)heterobicicloalquila, -(CgCg)heterobicicloalquenila, -(Cg-C-io)arila, e -(C-i-Cg)heteroarila anteriores dos referidos R15e R16 é opcionalmente independentemente substituída por um a três grupos selecionados do grupo consistindo em -halo, -CF3, -CN, -NO2, -OH, -O((Ci-C6)alquila), -C(O)((Ci-C6)alquila), -(C3-Ci0)cicloalquila, -(C2Cg)heterocicloalquila, -SH, -S((Ci-C6)alquila), -NH2, -NH((Ci-Cg)alquila) e -N((Ci-C6)alquila)2;
em que um ou dois átomos de anel de carbono em cada das anteriormente mencionadas -(C-i-Cg)alquila, -(C2-Cg)alquenila, -(C2-Cg)alquinila, -(C3-Cio)cicloalquila, -(C5-C10)cicloalquenila, -(CgC-|0)bicicloalquila, -(Cg-C-io)bicicloalquenila, -(C2-Cg)heterocicloalquila, -(C4Cg)heterocicloalquenila, -(Cg-Cg)heterobicicloalquila e -(C6Cg)heterobicicloalquenila nos referidos grupos R1 e R6-R14 podem opcionalmente e independentemente ser substituídos com -C(O)- ou -C(S)-;
em que dois grupos ligados ao mesmo átomo de carbono tetravalente em cada das anteriormente mencionadas -(CrCg)alquila, -(C2C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3-C-i0)cicloalquila, -(C5-Cio)cicloalquenila, -(Cg-C-io)bicicloalquila, -(Cg-C-io)bicicloalquenila, -(C2-Cg)heterocicloalquila,
-(C4-C9)heterocicloalquenila, -(Ce-Cgjheterobicicloalquila e -(CqC9)heterobicicloalquenila dos referidos grupos R1 e R6-R14 podem opcionalmente unir-se para formar um sistema de anel selecionado do grupo consistindo em uma -(C3-Cio)cicloalquila, -(C5-Cio)cicloalquenila, -(C2Cg)heterocicloalquila, e -(C4-Cg)heterocicloalquenila; e em que j é um número inteiro de 0 a 2; e m é um número inteiro de 0 a 3.
A presente invenção também fornece um composto de fórmula Id:
Figure BRPI0810411B1_D0012
Id ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que
A é fenila ou uma heteroarila de 5 a 6 membros;
B é selecionado do grupo consistindo em fenila, piridila, pirimidinila e pirazinila;
cada R1 é independentemente selecionado do grupo consistindo em -H, halo, -CF3, -CN, -C(O)NR7R8, -C(O)R9, -OR10, e -(CrC6)alquila; e em que a porção -(Ci-C6)alquila do referido R1 é opcionalmente independentemente substituída por um a três grupos R12;
R2 e R3 são cada qual independentemente selecionados do grupo consistindo em -H e -(Ci-C6)alquila;
R4 e R5 são cada qual independentemente selecionados do grupo consistindo em -H e -(Ci-C6)alquila;
R7 e R8 são cada qual independentemente selecionados do grupo consistindo em -H, -OR10, -S(O)jR11, -NO2, -(CrC6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3-Cio)cicloalquila, -(Cs-C-iojcicloalquenila, -(Οβ
Cio)bicicloalquila, -(C6-C10)bicicloalquenila, -(C2-C9)heterocicloalquila, -(C4Cg)heterocicloalquenila, -(C6-Cg)heterobicicloalquila, -(ΟβCg)heterobicicloalquenila -(C6-Cio)arila, e -(Ci-C9)heteroarila; e em que cada uma das porções -(Ci-C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3Cio)cicloalquila, -(C5-Cio)cicloalquenila, -(C2-Cg)heterocicloalquila, (C4Cg)heterocicloalquenila, -(C6-Cio)arila e -(Ci-Cg)heteroarila anteriores dos referidos R7 e R8 é opcionalmente substituída por um a três grupos R12;
cada R9 é independentemente selecionado do grupo consistindo em -H, -halo, -NR13R14, -(C-|-C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3-Cio)cicloalquila, -(Cs-Cwjcicloalquenila, -(C6-C10)bicicloalquila, -(CeCio)bicicloalquenila, -(C2-C9)heterocicloalquila, -(C4-Cg)heterocicloalquenila, -(C6-Cg)heterobicicloalquila, -(C6-C9)heterobicicloalquenila -(C6-Cio)arila, e -(C-i-Cg)heteroarila; e em que cada uma das porções -(Ci-C6)alquila, -(C2C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3-Ci0)cicloalquila, -(C5-Cio)cicloalquenila, -(C2-Cg)heterocicloalquila, (C4-C9)heterocicloalquenila, -(C6-Ci0)arila e -(C1Cg)heteroarila anteriores do referido R9 é opcionalmente substituída por um a três grupos R12;
cada R10 é independentemente selecionado do grupo consistindo em -H, -(Ci-C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3Cio)cicloalquila, -(C5-Cio)cicloalquenila, -(C6-Cio)bicicloalquila, -(ΟεC-io)bicicloalquenila, -(C2-Cg)heterocicloalquila, -(C4-C9)heterocicloalquenila, -(C6-C9)heterobicicloalquila, -(C6-C9)heterobicicloalquenila -(C6-Cio)arila, e -(Ci-Cg)heteroarila; e em que cada uma das porções -(C-|-C6)alquila, -(C2C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3-Cio)cicloalquila, -(C5-Cio)cicloalquenila, -(C2-C9)heterocicloalquila, (C4-Cg)heterocicloalquenila, -(C6-C-i0)arila e -(C1C9)heteroarila anteriores do referido R10 é opcionalmente substituída por um a três grupos R12;
cada R11 é independentemente selecionado do grupo consistindo em -H, -NR13R14, -C(O)R13, -CF3, -(Ci-C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3-C-i0)cicloalquila, -(Cs-Cwjcicloalquenila, -(C6Cio)bicicloalquila, -(C6-C-io)bicicloalquenila, -(C2-C9)heterocicloalquila, -(C4C9)heterocicloalquenila, -(C6-C9)heterobicicloalquila, -(C6
Cg)heterobicicloalquenila -(C6-C10)arila, e -(C-i-Cg)heteroarila; e em que cada uma das porções -(CrC6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3Cio)cicloalquila, -(C5-Cio)cicloalquenila, -(C2-Cg)heterocicloalquila, (C4Cg)heterocicloalquenila, -(Ce-Cio)arila e -(C-i-Cg)heteroarila anteriores do referido R11 é opcionalmente substituída por um a três grupos R12;
cada R12 é independentemente selecionado do grupo consistindo em -H, -OR13, -C(O)R13, -C(O)OR13, -OC(O)R13, -OC(O)OR13,
-C(O)NR13R14, -NR13C(O)NR13R14, -NR13R14, -NR13C(NR13R14)(=NR13),
-NR13C(NR13R14)(=N-C(O)R13), -NR13C(O)R14, -NR13S(O)jR13, -S(O)jR13,
-CF3, -CN, -(C-|-C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3Cio)cicloalquila, -(C5-Ci0)cicloalquenila, -(C6-Cio)bicicloalquila, -(CeCio)bicicloalquenila, -(C2-Cg)heterocicloalquila, -(C4-Cg)heterocicloalquenila, -(C6-Cg)heterobicicloalquila, -(Ce-Cg)heterobicicloalquenila, -(C6-Cio)arila, e -(C-i-Cg)heteroarila; em que cada uma das -(Ci-C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3-Ci0)cicloalquila, -(C5-Cio)cicloalquenila, -(C6Cio)bicicloalquila, -(C6-Cio)bicicloalquenila, -(C2-Cg)heterocicloalquila, -(C4Cg)heterocicloalquenila, -(C6-Cg)heterobicicloalquila, -(ΟβCg)heterobicicloalquenila, -(C6-Cio)arila, e -(C-i-Cg)heteroarila anteriores do referido R12 é opcionalmente independentemente substituída por um a três grupos selecionados do grupo consistindo em -halo, -CF3, -CN, -NO2, -OH, O((CrC6)alquila), -C(O)R15, -C(O)NR15R16, -S(O)jR15, e -S(O)jNR15R16, -(C3C-io)cicloalquila, -(C2-Cg)heterocicloalquila, -SH, -S((Ci-Ce)alquila), -NH2, -NH((Ci-C6)alquila) e -N((Ci-C6)alquila)2;
R13 e R14 são cada qual independentemente selecionados do grupo consistindo em -H, -NR15C(O)R16, -CF3, -CN, -S(O)jR15, -(C1C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3-C10)cicloalquila, -(C5Cio)cicloalquenila, -(C6-C10)bicicloalquila, -(C6-Cio)bicicloalquenila, -(C2Cg)heterocicloalquila, -(C4-Cg)heterocicloalquenila, -(ΟβCg)heterobicicloalquila, -(C6-Cg)heterobicicloalquenila, -(C6-Ci0)arila, e -(C1Cg)heteroarila; e em que cada uma das -(C-i-CeJalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3-Ci0)cicloalquila, -(C5-Cio)cicloalquenila, -(C6Cio)bicicloalquila, -(C6-Ci0)bicicloalquenila, -(C2-Cg)heterocicloalquila, -(C442
C9)heterocicloalquenila, -(C6-C9)heterobicicloalquila, -(ΟβC9)heterobicicloalquenila, -(C6-Cio)arila, e -(Ci-C9)heteroarila anteriores dos referidos R13 e R14 é opcionalmente independentemente substituída por um a três grupos selecionados do grupo consistindo em -halo, -CF3, -CN, -NO2, -OH, -O((CrC6)alquila), -CíOXíCrCeJalquila), -(C3-Ci0)cicloalquila, -(C2C9)heterocicloalquila, -SH, -S((Ci-C6)alquila), -NH2, -NH((Ci-C6)alquila) e -N((C-i-C6)alquila)2;
R15 e R16 são cada qual independentemente selecionados do grupo consistindo em -H, -(Ci-C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3-Ci0)cicloalquila, -(Cs-Cwjcicloalquenila, -(C6-Ci0)bicicloalquila, -(ΟβCio)bicicloalquenila, -(C2-C9)heterocicloalquila, -(C4-Cg)heterocicloalquenila, -(C6-C9)heterobicicloalquila, -(C6-C9)heterobicicloalquenila, -(C6-Cio)arila, e -(CrCgJheteroarila; e em que cada uma das -(Ci-C6)alquila, -(C2C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3-Ci0)cicloalquila, -(C5-Ci0)cicloalquenila, -(C6-C10)bicicloalquila, -(C6-Cio)bicicloalquenila, -(C2-C9)heterocicloalquila, -(C4-C9)heterocicloalquenila, -(C6-Cg)heterobicicloalquila, -(C6Cg)heterobicicloalquenila, -(C6-Ci0)arila, e -(C-j-Cgjheteroarila anteriores dos referidos R15e R16 é opcionalmente independentemente substituída por um a três grupos selecionados do grupo consistindo em -halo, -CF3> -CN, -NO2, -OH, -O((CrC6)alquila), -C(O)((Ci-C6)alquila), -(Cg-Cwjcicloalquila, -(C2Cg)heterocicloalquila, -SH, -S((Ci-C6)alquila), -NH2, -NH((CrC6)alquila) e -N((Ci-C6)alquila)2;
j é um número inteiro de 0 a 2; e m é um número inteiro de 1 a 3.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula Id em que A é uma fenila.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula Id em que a porção
Figure BRPI0810411B1_D0013
Figure BRPI0810411B1_D0014
Figure BRPI0810411B1_D0015
representa uma porção selecionada do grupo consistindo em:
Figure BRPI0810411B1_D0016
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula Id em que R1 é -C(O)NR7R8 e R7 e R8 são cada qual independentemente selecionados do grupo consistindo em -H e -(Ci-C6)alquila.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula Id em que R1 é -OR10 e R10 é -(Ci-C6)alquila.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula Id em que cada R1 é independentemente selecionado do grupo consistindo em -H, flúor, cloro, -CF3, -CN, metila, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, 10 -C(O)NHCH2CH3, -C(O)N(CH3)2, e -OCH3.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula Id em que a porção
Figure BRPI0810411B1_D0017
representa uma porção selecionada do grupo consistindo em:
Figure BRPI0810411B1_D0018
Figure BRPI0810411B1_D0019
Figure BRPI0810411B1_D0020
R1 é -C(O)NH2 ou -C(O)NHCH3; e
R1a é selecionado do grupo consistindo em flúor, cloro, metila e
-OCH3.
Em outra modalidade, a invenção fórmula Id em que R2 e R3 são -H.
Em outra modalidade, a invenção fórmula Id em que R4 e R5 são metila.
Em outra modalidade, a invenção fórmula Id em que m é 1 ou 2.
Em outra modalidade, a invenção refere-se refere-se refere-se refere-se um um um um composto composto composto composto de de de de a
fórmula I em que cada R1 é independentemente selecionado do grupo consistindo em -H, flúor, cloro, -CF3, -CN, -(Ci-C6)alquila, -C(O)NR7R8, e -OR10.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula I em que R1 é -C(O)NR7R8 e R7 e R8 são cada qual independentemente selecionados do grupo consistindo em -H e -(Ci-C6)alquila.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula I em que R2, R3, R4 e R5 são cada qual independentemente selecio nados do grupo consistindo em -H e -(C-i-C6)alquila.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula I em que R2 e R3 são -H.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula I em que R4 e R5 são metila.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula I em que R6 é -CF3, K é CH, m é 1 ou 2, e n é 1.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula I em que a porção
R5
Figure BRPI0810411B1_D0021
representa uma porção selecionada do grupo consistindo em:
Figure BRPI0810411B1_D0022
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula I, Ia, lb, Ic ou Id em que R12 também inclui halo.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula I, Ia ou lb em que R4 é selecionado do grupo consistindo em -H, NR7R8, -OR10, -(C-|-C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3CiG)cicloalquila, -(C5-Cio)cicloalquenila, -(C2-C9)heterocicloalquila, -(C4Cg)heterocicloalquenila, -(C6-Cio)arila e -(Ci-Cg)heteroarila; em que cada uma das porções -(Ci-C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3C10)cicloalquila, -(C5-Cio)cicloalquenila, -(C2-Cg)heterocicloalquila, -(C4Cg)heterocicloalquenila, -(C6-C-io)arila e -(C-i-Cg)heteroarila anteriores do referido R4 é opcionalmente substituída por um a três grupos R12; e em que R4 não é -H quando B for uma heteroarila de 5 a 6 membros; e R5 é selecionado do grupo consistindo em -NR7R8, -(Ci-C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3-C10)cicloalquila, -(C5-Cio)cicloalquenila, -(C2Cg)heterocicloalquila, -(C4-Cg)heterocicloalquenila, -(C6-C10)arila e -(C-iCg)heteroarila; e em que cada uma das porções -(Ci-C6)alquila, -(C2C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3-Cio)cicloalquila, -(C5-C10)cicloalquenila, -(C2-Cg)heterocicloalquila, -(C4-Cg)heterocicloalquenila, -(C6-C10)arila e -(C-r C9)heteroarila anteriores do referido R5 é opcionalmente substituída por um a três grupos R12;
Em uma modalidade, a invenção também refere-se aos compostos descritos como Compostos 1-415 nos Exemplos 1-415 na seção de Exemplos do pedido objeto, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Exemplos não-limitantes de compostos representando o escopo desta invenção incluem:
4-({4-[({2-[metil(metilsulfonil)amino]piridin-3-il}metil)amino]-5(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino)benzamida;
4-({4-[({3-[metil(metilsulfonil)amino]piridin-2-il}metil)amino]-5(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino)benzamida;
4-{[4-({3-[metil(metilsulfonil)amino]benzil}amino)-5(trifluormetil)pirimidin-2-il]amino}benzamida;
3- ({4-[({3-[metil(metilsulfonil)amino]pirazin-2-il}metil)amino]-5(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino)benzamida;
4- metóxi-3-({4-[({3-[metil(metilsulfonil)amino]pirazin-2il}metil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino)benzamida;
N-metil-4-({4-[({3-[metil(metilsulfonil)amino]piridin-2il}metil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino)benzamida·,
N-metil-4-({4-[({3-[metil(metilsulfonil)amino]pirazin-2il}metil)amino]-5-(trifluormetil)pirirnidin-2-il}arnino)benzamida;
3-flúor-4-({4-[({2-[metil(metilsulfonil)amino]piridin-3il}metil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino)benzamida;
2-flúor-4-({4-[({3-[metil(metilsulfonil)amino]piridin-2il}metil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino)benzamida;
2-flúor-4-{[4-({3-[metil(metilsulfonil)amino]benzil}amino)-5(trifluormetil)pirimidin-2-il]amino}benzamida;
2-metil-4-({4-[({2-[metil(metilsulfonil)amino]piridin-3il}metil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino)benzamida;
2-metil-4-({4-[({3-[metil(metilsulfonil)amino]piridin-2il}metil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino)benzamida;
2-metil-4-({4-[({3-[metil(metilsulfonil)amino]pirazin-2 il}metil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino)benzamida;
3-metil-4-({4-[({2-[metil(metilsulfonil)amino]piridin-3il}metil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino)benzamida;
3-metil-4-({4-[({3-[metil(metilsulfonil)amino]piridin-2il}metil)amino]-5-(trif)uormetil)pirimidin-2-il}amino)benzamida;
3-metil-4-({4-[({3-[metil(metilsulfonil)amino]pirazin-2il}metil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino)benzamida;
2-cloro-4-({4-[({2-[metil(metilsulfonil)amino]piridin-3il}metil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino)benzamida;
2-cloro-4-({4-[({3-[metil(metilsulfonil)amino]piridin-2il}metil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino)benzamida;
2- cloro-4-({4-[({3-[metil(metilsulfonil)amino]pirazin-2il}metil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino)benzamida;
3- flúor-N-metil-4-({4-[({3-[metil(metilsulfonil)amino]pirazin-2il}metil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino)benzamida;
2-flúor-N-metil-4-({4-[({3-[metil(metilsulfonil)amino]pirazin-2il}metil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino)benzamida;
N,2-dimetil-4-({4-[({3-[metil(metilsulfonil)amino]pirazin-2il}metil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino)benzamida;
N,3-dimetil-4-({4-[({3-[metil(metilsulfonil)amino]pirazin-2il}metil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino)benzamida; e
N,3-dimetil-4-({4-[({2-[metil(metilsulfonil)amino]piridin-3il}metil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino)benzamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Exemplos não-limitantes de compostos representando o escopo desta invenção também incluem:
(R)-N-(3-((2-(4-(1-aminoetil)fenilamino)-5-(trifluormetil)pirimidin-
4-ilamino)metil)piridin-2-il)-N-metilmetanossulfonamida;
N-(3-((2-(4-(aminometil)fenilamino)-5-(trifluormetil)pirimidin-4ilamino)metil)piridin-2-il)-N-metilmetanossulfonamida;
N-[4-({4-[({2-[metil(metilsulfonil)amino]piridin-3-il}metil)amino]-5(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino)benzil]acetamida;
N-(3-((2-(4-(hidroximetil)fenilamino)-5-(trifluormetil)pirimidin-4ilamino)metil)piridin-2-il)-N-metilmetanossulfonamida;
N-(3-((2-(4-(clorometil)fenilamino)-5-(trifluormetil)pirimidin-4ilamino)metil)piridin-2-il)-N-metilmetanossulfonamida;
N-( 3-((2-(4-((1,3-di-hidroxipropan-2-ilamino)metil)fenilamino)-5(trifluormetil)pirimidin-4-ilamino)metil)piridin-2-il)-N-metilmetanossulfonamida;
3-({4-[({2-[metil(metilsulfonil)amino]piridin-3-il)metil)amino]-5(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino)benzoato de terc-butila;
ácido 3-({4-[({2-[metil(metilsulfonil)amino]piridin-3-il}metil)amino]-
5-(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino)benzóico;
N-ciclopropil-3-({4-[({2-[metil(metilsulfonil)amino]piridin-3il}metil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino)benzamida;
N-(3-((2-(4-(1-hidroxietil)fenilamino)-5-(trifluormetil)pirimidin-4ilamino)metil)piridin-2-il)-N-metilmetanossulfonamida;
2- flúor-4-({4-[({2-[metil(metilsulfonil)amino]piridin-3il}metil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino)benzamida;
3- flúor-4-({4-[({2-[metil(metilsulfonil)amino]piridin-3il}metil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino)benzamida; e
N-metil-4-({4-[({3-[metil(metilsulfonil)amino]pirazin-2il}metil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino)benzamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Exemplos não-limitantes de compostos representando o escopo desta invenção também incluem:
2- flúor-4-({4-[({2-[metil(metilsulfonil)amino]piridin-3il}metil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino)benzamida;
3- flúor-4-({4-[({2-[metil(metilsulfonil)amino]piridin-3il}metil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino)benzamida; e
N-metil-4-({4-[({3-[metil(metilsulfonil)amino]pirazin-2il}metil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino)benzamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Exemplos não-limitantes de compostos representando o escopo desta invenção também incluem:
formiato de 2-flúor-4-({4-[({2-[metil(metilsulfonil)amino]piridin-3il}metil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino)benzamida;
formiato de 3-flúor-4-({4-[({2-[metil(metilsulfonil)amino]piridin-3il}metil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino)benzamida; e cloridrato de N-metil-4-({4-[({3-[rnetil(metilsulfonil)amino]pirazin2-il}metil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino)benzamida.
Como usado aqui, o termo alquila, bem como as porções alquila de outros grupos referidos aqui (por exemplo, alcoxi), podem ser lineares ou ramificadas (tais como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, butila secundária, butila terciária); opcionalmente substituídas por 1 a 3 substituintes adequados como definido acima tais como flúor, cloro, trifluormetila, -(Ci-C6)alcóxi, -(C6-Cio)arilóxi, trifluormetóxi, diflúormetóxi ou -(CiC6)alquila. A frase cada da referida alquila como usada aqui refere-se a qualquer uma das porções alquila precedentes dentro de um grupo tal como alcoxi, alquenila ou alquilamino. Alquilas preferidas incluem (C-i-C6)alquila, mais preferidas são (Ci-C4)alquila, e as mais preferidas são metila e etila.
Como usado aqui, o termo halogênio ou halo inclui flúor, cloro, bromo ou iodo ou fluoreto, cloreto, brometo ou iodeto.
Como usado aqui, o termo alquenila significa radicais insaturados de cadeia linear ou ramificada de 2 a 6 átomos de carbono, incluindo, porém não-limitados a etenila, 1-propenila, 2-propenila (alila), iso-propenila, 2-metil-1-propenila, 1-butenila, 2-butenila, e similares; opcionalmente substituídos por 1 a 3 substituintes adequados como definido acima tal como flúor, cloro, trifluormetila, -(CrC6)alcóxi, -(C6-C10)arilóxi, trifluormetóxi, diflúormetóxi ou -(CrC6)alquila.
Como usado aqui, o termo alquinila significa radicais de cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada tendo uma ligação tripla incluindo, porém não-limitados a, etinila, propinila, butinila, e similares; opcionalmente substituídos por 1 a 3 substituintes adequados como definido acima tal como flúor, cloro, trifluormetila, -(CrCejalcóxi, -(C6-C-i0)arilóxi, trifluormetóxi, diflúormetóxi ou -(Ci-C6)alquila.
Como usado aqui, o termo carbonila ou C(O) (como usado em frases tal como alquilcarbonila, alquil-C(O)- ou alcoxicarbonila) refere-se à ligação da porção >C=O a uma segunda porção tal como um grupo alquila ou amino (isto é um grupo amido). Alcoxicarbonilamino (isto é alcóxi-C(O)NH-) refere-se a um grupo carbamato de alquila. O grupo carbonila é também equivalentemente definido aqui como C(O). Alquilcarbonilamino referese a grupos tal como acetamida.
Como usado aqui, o termo cicloalquila refere-se a um anel mono-carbocíclico (por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, ciclo-heptila, ciclo-octila, ciclononila); opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes adequados como definido acima tal como flúor, cloro, trifluormetila, -(CrCejalcóxi, -(C6-C-io)arilóxi, trifluormetóxi, diflúormetóxi ou -(Cr C6)alquila. Cicloalquilas incluem -(C3-Cio)cicloalquila.
Como usado aqui, o termo cicloalquenila refere-se a uma cicloalquila como definido acima e outra contendo 1 ou 2 ligações duplas (por exemplo, ciclopentenila, ciclo-hexenila). Cicloalquenilas incluem -(C5Cio)cicloalquenila.
O termo carbociclila de 4 a 7 membros refere-se a um anel não-aromático contendo 4 a 7 átomos de anel de carbono, opcionalmente contendo 1 ou 2 ligações duplas, e opcionalmente substituídos por 1 a 3 substituintes adequados como definido acima tal como flúor, cloro, trifluormetila, -(Ci-C6)alcóxi, -(C6-Cio)arilóxi, trifluormetóxi, diflúormetóxi ou -(C1C6)alquila. Exemplos não-limitantes de carbociclilas de 4 a 7 membros incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclobutenila, ciclopentila, ciclopentenila, ciclopentendienila, ciclo-hexila, ciclo-hexenila, ciclo-hexadienila, ciclo-heptila, ciclo-heptenila, e ciclo-heptadienila.
Como usado aqui, 0 termo bicicloalquila refere-se a uma cicloalquila como definido acima que é ligada com ponte a um segundo anel carbocíclico (por exemplo, biciclo[2.2.1]heptanila, biciclo[3.2.1]octanila e biciclo[5.2.0]nonanila, etc.). Bicicloalquilas incluem -(C6-Cio)bicicloalquila.
Como usado aqui, o termo bicicloalquenila refere-se a uma bicicloalquila como definido acima e outra contendo 1 ou 2 ligações duplas. Bicicloalquenilas incluem -(C6-Cio)bicicloalquenila.
Como usado aqui, o termo ”(C6-Cio)arila significa radicais aromáticos tais como fenila, naftila, tetra-hidronaftila, indanila e similares; opcionalmente substituídos por 1 a 3 substituintes adequados como definido acima.
Como usado aqui, o termo (Ci-Cg)heteroarila refere-se a um grupo heterocíclico aromático tendo de 1 a 9 átomos de carbono e contendo de 1 a 4 heteroátomos no anel selecionado do grupo consistindo em O, S e N. Além do referido heteroátomo, o grupo aromático pode opcionalmente ter até quatro átomos de N no anel. Por exemplo, grupo heteroarila inclui piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, tienila, furila, imidazolila, pirrolila, oxazolila (por exemplo, 1,3-oxazolila, 1,2-oxazolila), tiazolila (por exemplo, 1,2tiazolila, 1,3-tiazolila), pirazolila, tetrazolila, triazolila (por exemplo, 1,2,3triazolila, 1,2,4-triazolila), oxadiazolila (por exemplo, 1,2,3-oxadiazolila), tiadiazolila (por exemplo, 1,3,4-tiadiazolila), quinolila, isoquinolila, benzotienila, benzofurila, indolila, e similares; opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes adequados como definido acima tal como flúor, cloro, trifluormetila, -(C-i-C6)alcóxi, -(C6-Cio)arilóxi, trifluormetóxi, diflúormetóxi ou -(Ci-C6)alquila.
O termo anel heteroarila de 5 a 6 membros refere-se a um anel aromático contendo de 1 a 5 átomos de anel de átomos de carbono e de 1 a 4 heteroátomos de anel, e opcionalmente substituídos por 1 a 3 substituintes adequados como definido acima tal como flúor, cloro, trifluormetila, -(CrC6)alcóxi, -(C6-Cio)arilóxi, trifluormetóxi, diflúormetóxi ou -(Ci-C6)alquila. Exemplos não-limitantes de anéis de heteroarila de 5 a 6 membros incluem furanila, pirrolila, tiopenila, tiazolila, isotiazolila, pirazolila, oxazoíla, isoxazolila, piridila, pirimidila, pirazinila, piridazinila, oxadiazoíla, tiadiazoíla, benzotiazolila, e benzooxazolila.
Como usado aqui, o termo heteroátomo refere-se a um átomo ou grupo selecionado de N, O, S(O)q ou NR, onde q é um número inteiro de 0 a 2 e R é um grupo substituinte.
O termo (Ci-Cg)heterocicloalquila como usado aqui refere-se a um grupo cíclico contendo 1 a 9 átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos. Exemplos não-limitantes dos referidos sistemas de anel saturado ou parci almente saturado monocíclicos são tetra-hidrofuran-2-ila, tetra-hidrofuran-3ila, imidazolidin-1 -ila, imidazolidin-2-ila, imidazolidin-4-ila, pirrolidin-1 -ila, pirrolidin-2-ila, pirrolidin-3-ila, piperidin-1 -ila, piperidin-2-ila, piperidin-3-ila, piperazin-1-ila, piperazin-2-ila, piperazin-3-ila, 1,3-oxazolidin-3-ila, isotiazolidinila,
1,3-tiazolidin-3-ila, 1,2-pirazolidin-2-ila, 1,3-pirazolidin-1 -ila, tiomorfolin-ila,
1,2-tetra-hidrotiazin-2-ila, 1,3-tetra-hidrotiazin-3-ila, tetra-hidrotiadiazin-ila, morfolin-ila, 1,2-tetra-hidrodiazin-2-ila, 1,3-tetra-hidrodiazin-1-ila, 1,4-oxazin2-ila, 1,2,5-oxatiazin-4-ila e similares; opcionalmente contendo 1 ou 2 ligações duplas e opcionalmente substituídos por 1 a 3 substituintes adequados como definido acima tal como flúor, cloro, trifluormetila, -(Ci-C6)alcóxi, -(C6Cio)arilóxi, trifluormetóxi, diflúormetóxi ou -(CrCgjalquila.
Como usado aqui, o termo heterocicloalquenila refere-se a uma heterocicloalquila como definido acima e outra contendo 1 ou 2 ligações duplas. Heterocicloalquenilas incluem -(C4-Cg)heterocicloalquenila.
O termo heterociclila de 4 a 7 membros refere-se a um anel não-aromático contendo de 1 a 6 átomos de anel de átomos de carbono e de 1 a 4 heteroátomos de anel, opcionalmente contendo 1 ou 2 ligações duplas, e opcionalmente substituídos por 1 a 3 substituintes adequados como definido acima tal como flúor, cloro, trifluormetila, -(Ci-C6)alcóxi, -(C6-Cio)arilóxi, trifluormetóxi, diflúormetóxi ou -(CrC6)alquila. Exemplos não-limitantes de heterociclilas de 4 a 7 membros incluem azetidinila, oxetanila, pirrolidinila, dihidropirazolila, tetra-hidropirazolila, di-hidrofuranila, tetra-hidrofuranila, dihidrotiofenila, tetra-hidrotiofenila, di-hidropiridinila, tetra-hidropiridinila, piperidinila, piperazinila, piranila, di-hidropiranila, tetra-hidropiranila, tiopirianila, dihidrotiopiranila, tetra-hidrotiopiranila, morfolinila, di-hidroazepinila, tetrahidroazepinila, di-hidrooxepinila, tetra-hidrooxepinila, oxepanila, dihidrotiepinila, tetra-hidrotiepinila e tiepanila.
Como usado aqui, o termo heterobicicloalquila refere-se a uma bicicloalquila como definido acima, em que pelo menos um dos átomos de anel de carbono foi substituído por pelo menos um heteroátomo (por exemplo tropano). Heterobicicloalquilas incluem -(C6-Cg)heterobicicloalquila.
Como usado aqui, o termo heterobicicloalquenila refere-se a uma heterobicicloalquila como definido acima e outra contendo 1 ou 2 ligações duplas. Heterobicicloalquenilas incluem -(C6-C9)heterocicloalquenila.
Heteroátomos de nitrogênio como usados aqui referem-se a N=, >N e -NH; em que -N= refere-se a uma ligação dupla de nitrogênio; >N refere-se a um nitrogênio contendo duas conexões de ligação e -N refere-se a um nitrogênio contendo uma ligação.
O termo perfluorinado ou perflúor refere-se a um composto tendo 4 ou mais grupos flúor.
O termo substituído por refere-se a compostos em que um elemento selecionado do grupo consistindo em -C(O)- e -C(S)- substitui uma porção metileno em um sistema de anel cíclico não-aromático. Por exemplo, se um substituinte for um grupo heterocicloalquila, tal como um grupo azetidina:
Figure BRPI0810411B1_D0023
uma porção de anel metileno pode ser substituída por, por exemplo, um C(O)- para formar um grupo pirrolidinona:
Figure BRPI0810411B1_D0024
Compostos da invenção podem acomodar até três tais substituições.
A presente invenção também inclui compostos isotopicamente rotulados, que são idênticos àqueles relacionados nas fórmulas I, Ia, Ib, lc, Id e II, porém pelo fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa habitualmente encontrado na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e cloro, tais como, porém não-limitados a, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, e 36CI, respectivamente. Compostos da presente invenção, profármacos dos mesmos, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos referidos compostos ou dos referidos profármacos que contêm os isótopos anteriormente mencionados e/ou outros isótopos de outros átomos incluem-se no escopo desta invenção. Certos compostos isotopicamente rotulados da presente invenção, por exemplo aqueles em que isótopos radioativos tais como 3H e 14C são incorporados, são úteis em ensaios de distribuição ao tecido de substrato e/ou fármaco. Isótopos tritiados, isto é, 3H, e carbono-14, isto é, 14C, são particularmente preferidos devido à sua facilidade de preparação e detectabilidade. Além disso, substituição com isótopos mais pesados tal como deutério, isto é, 2H, pode fornecer certas vantagens terapêuticas resultando de maior estabilidade metabólica, por exemplo meia-vida in vivo aumentada ou necessidades de dosagem reduzidas e, portanto, pode ser preferida em algumas circunstâncias. Compostos isotopicamente rotulados desta invenção e profármacos dos mesmos podem geralmente ser preparados realizando-se os procedimentos descritos nos Esquemas e/ou nos Exemplos e Preparações abaixo, por substituição de um reagente isotopicamente rotulado facilmente disponível por um reagente não-isotopicamente rotulado.
A frase sais farmaceuticamente aceitável(is), como usada aqui, a menos que de outra maneira indicado, inclui sais de grupos acídicos ou básicos que podem estar presentes nos compostos da presente invenção. Os compostos da presente invenção que são básicos na natureza são capazes de formar uma ampla variedade de sais com vários ácidos inorgânicos e orgânicos. Os ácidos que podem ser usados para preparar sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos básicos são aqueles que formam sais de adição de ácido não-tóxicos, isto é, sais contendo ânions farmacologicamente aceitáveis, tais como os sais cloridrato, bromidrato, iodidrato, nitrato, sulfato, bissulfato, fosfato, fosfato de ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, citrato de ácido, tartarato, pantotenato, bitartarato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanossulfonato, etanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato e pamoato [isto é, 1 ,T-metileno-bis-(2-hidróxi-3-naftoato)]. Os compostos da presente invenção que incluem uma porção básica, tal como um grupo amino, podem formar sais farmaceuticamente aceitáveis com vários aminoácidos, além dos ácidos mencionados acima.
A invenção também refere-se a sais de adição de base dos compostos da invenção. As bases químicas que podem ser usadas como reagentes para preparar sais de base farmaceuticamente aceitáveis daqueles compostos dos compostos da invenção que são acídicos na natureza são aquelas que formam sais de base não-tóxicos com tais compostos. Tais sais de base não-tóxicos incluem, porém não são limitados àqueles derivados de tais cátions farmacologicamente aceitáveis tais como cátions de metal de álcali (por exemplo, potássio e sódio) e cátions de metal alcalinoterroso (por exemplo, cálcio e magnésio), amônio ou sais de adição de amina solúveis em água tais como N-metilglucamina-(meglumina), e o alcanolamônio inferior e outros sais de base de aminas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis.
Sais de base adequados são formados de bases que formam sais não-tóxicos. Exemplos não-limitantes de sais de base adequados incluem os sais de alumínio, arginina, benzatina, cálcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnésio, meglumina, olamina, potássio, sódio, trometamina e zinco.
Hemissais de ácidos e bases podem também ser formados, por exemplo, sais de hemissulfato e hemicálcio.
Para uma revisão sobre sais adequados, veja Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use por Stahl e Wermuth (Wiley-VCH, 2002). Métodos para preparar sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos da invenção são conhecidos por alguém versado na técnica.
Esta invenção também abrange compostos da invenção contendo grupos protetores. Alguém versado na técnica também apreciará que compostos da invenção podem também ser preparados com certos grupos de proteção que são úteis para purificação ou armazenagem e podem ser removidos antes da administração a um paciente. A proteção e desproteção de grupos funcionais são descritas em Protective Groups in Organic Chemistry, editado por J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) e Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edição, T.W. Greene e P.G.M. Wuts, WileyInterscience (1999).
Os compostos desta invenção incluem todos os estereoisômeros (por exemplo, isômeros cis e trans) e todos os isômeros óticos de compostos da invenção (por exemplo, enantiômeros R e S), bem como misturas racêmicas, diastereoméricas e outras de tais isômeros.
Os compostos, sais e profármacos da presente invenção podem existir em diversas formas tautoméricas, incluindo a forma enol e imina, e a forma ceto e enamina e isômeros geométricos e misturas dos mesmos. Todas as tais formas tautoméricas são inclusas no escopo da presente invenção. Tautômeros existem como misturas de um grupo tautomérico em solução. Em forma sólida, habitualmente um tautômero predomina. Mesmo que um tautômero possa ser descrito, a presente invenção inclui todos os tautômeros dos presentes compostos.
A presente invenção também inclui atropisômeros da presente invenção. Atropisômeros referem-se aos compostos da invenção que podem ser separados em isômeros rotacionalmente restritos.
Os compostos desta invenção podem conter ligações duplas similares à olefina. Quando tais ligações estão presentes, os compostos da invenção existem como configurações cis e trans e como misturas das mesmas.
Os compostos da invenção podem também existir em formas não-solvatadas e solvatadas. Consequentemente, a invenção também refere-se aos hidratos e solvatos dos compostos da invenção. Desse modo, será entendido que os compostos de fórmula I, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos também incluem hidratos e solvatos dos referidos compostos de fórmula I, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, como descrito abaixo.
O termo solvato é usado aqui para descrever uma combinação não-covalente ou facilmente reversível entre solvente e soluto, ou métodos de dispersão e fase dispersa. Será entendido que o solvato pode ser na forma de um sólido, suspensão (por exemplo, uma suspensão ou dispersoide), ou solução. Exemplos não-limitantes de solventes incluem etanol, metanol, propanol, acetonitrila, éter dimetílico, éter dietílico, tetra-hidrofurano, cloreto de metileno, e água. O termo ‘hidrato’ é empregado quando o referido solvente é água.
Um sistema de classificação atualmente aceito para hidratos orgânicos é um que define hidratos de sítio isolado, canal, ou coordenados a íon de metal - veja Polymorphism in Pharmaceutical Solids por K. R. Morris (Ed. H. G. Brittain, Marcei Dekker, 1995). Hidratos de sítio isolado são aqueles em que as moléculas de água são isoladas de contato direto uma com a outra por intermédio de moléculas orgânicas. Em hidratos de canal, as moléculas de água situam-se em canais de treliça onde elas estão próximas a outras moléculas de água. Em hidratos coordenados a íon de metal, as moléculas de água são ligadas ao íon de metal.
Quando o solvente ou água é firmemente ligado, o complexo terá uma estequiometria bem-definida independente de umidade. Quando, entretanto, o solvente ou água é fracamente ligado, como em solvatos de canal e compostos higroscópicos, o conteúdo de água/solvente será dependente de umidade e condições de secagem. Em tais casos, nãoestequiometria será a norma.
A invenção também refere-se aos profármacos dos compostos da invenção. Desse modo certos derivados de compostos da invenção que podem ter pouca ou nenhuma atividade farmacológica por si próprios podem, quando administrados em ou sobre o corpo, ser convertidos em compostos da invenção tendo a atividade desejada, por exemplo, por divagem hidrolítica. Tais derivados são referidos como profármacos. Outra informação sobre o uso de profármacos pode ser encontrada em Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi e W. Stella) e Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (Ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association).
Profármacos de acordo com a invenção podem, por exemplo, ser produzidos por substituição de funcionalidades apropriadas presentes nos compostos da invenção com certas porções conhecidas por aqueles versados na técnica como ‘proporções’ como descrito, por exemplo, em Design of Prodrugs por H. Bundgaard (Elsevier, 1985).
Alguns exemplos não-limitantes de profármacos de acordo com a invenção incluem (i) onde o composto da invenção contém uma funcionalidade de ácido carboxílico (-COOH), um éster do mesmo, por exemplo, um composto em que o hidrogênio da funcionalidade de ácido carboxílico do composto de fórmula (I) é substituído por (Ci-C6)alquila;
(ii) onde o composto da invenção contém uma funcionalidade de álcool (-OH), um éter do mesmo, por exemplo, um composto em que o hidrogênio da funcionalidade de álcool do composto da invenção é substituído por (Ci-C6)alcanoiloximetila; e (iii) onde o composto da invenção contém uma funcionalidade de amino primário ou secundário (-NH2 ou -NHR onde R # H), uma amida do mesmo, por exemplo, um composto em que, como o caso pode ser, um ou ambos átomos de hidrogênio da funcionalidade de amino do composto da invenção é/são substituído(s) por (CrC6)alcanoíla.
Outros exemplos de grupos de substituição de acordo com os exemplos anteriores e exemplos de outros tipos de profármaco podem ser encontrados nas referências anteriormente mencionadas.
Além disso, certos compostos da invenção podem por si próprios agir como profármacos de outros compostos da invenção.
São também inclusos no escopo da invenção metabólitos de compostos da invenção, isto é, compostos formados in vivo sob administração do fármaco. Alguns exemplos de metabólitos de acordo com a invenção incluem:
(i) onde o composto da invenção contém um grupo metila, um derivado hidroximetila do mesmo (por exemplo, -CH3-> -CH2OH):
(ii) onde o composto da invenção contém um grupo alcoxi, um deri vado hidróxi do mesmo (por exemplo, -OR7 -> -OH);
(iii) onde o composto da invenção contém um grupo amino terciário, um derivado amino secundário do mesmo (por exemplo, -NR3R4 -> -NHR3 ou -NHR4);
(iv) onde o composto da invenção contém um grupo amino secundário, um derivado primário do mesmo (por exemplo, -NHR3 -> -NH2);
(v) onde o composto da invenção contém uma porção fenila, um derivado fenol do mesmo (por exemplo, -Ph -> -PhOH); e (vi) onde o composto da invenção contém um grupo amida, um derivado ácido carboxílico do mesmo (por exemplo, -CONH2 -> COOH).
Compostos da invenção contendo um ou mais átomos de carbono assimétricos podem existir como dois ou mais estereoisômeros. Onde um composto da invenção contém um grupo alquenila ou alquenileno, isômeros geométricos cis/trans (ou Z/E) são possíveis. Onde isômeros estruturais são interconvertíveis por meio de uma barreira de baixa energia, isomerismo tautomérico (‘tautomerismo’) pode ocorrer. Este pode tomar a forma de tautomerismo de próton em compostos da invenção contendo, por exemplo, um grupo imino, ceto, ou oxima, ou tautomerismo de valência assim chamado em compostos que contêm uma porção aromática. Conclui-se que um único composto pode exibir mais do que um tipo de isomerismo.
São inclusos no escopo da presente invenção todos os estereoisômeros, isômeros geométricos e formas tautoméricas dos compostos da invenção, incluindo compostos que exibem mais do que um tipo de isomerismo, e misturas de um ou mais dos mesmos. São também inclusos sais de base ou adição de ácido em que o contraíon é oticamente ativo, por exemplo, d-lactato ou l-lisina, ou racêmico, por exemplo, dl-tartarato ou dlarginina.
Isômeros cis/trans podem ser separados por técnicas convencionais bem-conhecidas por aqueles versados na técnica, por exemplo, cromatografia e cristalização fracional.
Técnicas convencionais para a preparação/isolamento de enantiômeros individuais incluem síntese quiral de um precursor oticamente puro adequado ou resolução do racemato (ou o racemato de um sal ou derivado) usando, por exemplo, cromatografia líquida de pressão elevada quiral (HPLC).
Alternativamente, o racemato (ou um precursor racêmico) pode ser reagido com um composto oticamente ativo adequado, por exemplo, um álcool, ou, no caso onde o composto da invenção contém uma porção acídica ou básica, uma base ou ácido tal como 1-feniletilamina ou ácido tartárico. A mistura diastereomérica resultante pode ser separada por cromatografia e/ou cristalização fracional e um ou ambos dos diastereoisômeros convertidos nos enantiômero(s) puros correspondentes por métodos bemconhecidos por uma pessoa versada.
Compostos quirais da invenção (e precursores quirais dos mesmos) podem ser obtidos em forma enantiomericamente enriquecida usando cromatografia, tipicamente HPLC, sobre uma resina assimétrica com uma fase móvel consistindo em um hidrocarboneto, tipicamente heptano ou hexano, contendo de 0 a 50% por volume de um solvente alcoólico tal como isopropanol, tipicamente de 2% a 20%, e de 0 a 5% por volume de uma alquilamina, tipicamente 0,1% de dietilamina. A concentração do eluído fornece a mistura enriquecida.
Quando qualquer racemato cristaliza-se, cristais de dois tipos diferentes são possíveis. O primeiro tipo é o composto racêmico (racemato verdadeiro) referido acima em que uma forma homogênea de cristal é produzida contendo ambos enantiômeros em quantidades equimolares. O segundo tipo é a mistura racêmica ou conglomerado em que duas formas de cristal são produzidas em quantidades equimolares cada qual compreendendo um único enantiômero.
Ao mesmo tempo que ambas as formas de cristal presentes em uma mistura racêmica têm propriedades físicas idênticas, elas podem ter diferentes propriedades físicas comparadas ao racemato verdadeiro. Misturas racêmicas podem ser separadas por técnicas convencionais conhecidas por aqueles versados na técnica - veja, por exemplo, Stereochemistry of Organic Compounds por E. L. Eliel e S. H. Wilen (Wiley, 1994).
Em uma modalidade, a invenção refere-se às composições compreendendo um composto da invenção e pelo menos um ingrediente adicional (a seguir as composições da invenção). Será entendido que as composições da invenção abrangerão qualquer combinação do composto da invenção e o pelo menos um ingrediente adicional. Exemplos não-limitantes do pelo menos um ingrediente adicional incluem impurezas (por exemplo, intermediários presentes nos compostos não refinados da invenção), ingredientes ativos como descrito aqui (por exemplo, um agente antitumor adicional), excipientes farmaceuticamente aceitáveis, ou um ou mais solventes (por exemplo, um veículo farmaceuticamente aceitável como descrito aqui).
O termo solvente quando refere-se às composições da invenção inclui solventes orgânicos (por exemplo, metanol, etanol, isopropanol, acetato de etila, cloreto de metileno, e tetra-hidrofurano) e água. Os um ou mais solventes podem estar presentes em uma quantidade nãoestequiométrica, por exemplo, como uma impureza de traço, ou em excesso suficiente para dissolver o composto da invenção. Alternativamente, os um ou mais solventes podem estar presentes em uma quantidade estequiométrica, por exemplo, relação molar de 0,5:1, 1:1, ou 2:1, baseada na quantidade de composto da invenção.
Em uma modalidade, o pelo menos um ingrediente adicional que está presente na composição da invenção é um solvente orgânico.
Em outra modalidade, o pelo menos um ingrediente adicional que está presente na composição da invenção é água.
Em uma modalidade, o pelo menos um ingrediente adicional que está presente na composição da invenção é um veículo farmaceuticamente aceitável.
Em outra modalidade, o pelo menos um ingrediente adicional que está presente na composição da invenção é um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Em uma modalidade, a composição da invenção é uma solução.
Em outra modalidade, a composição da invenção é uma suspensão.
Em outra modalidade, a composição da invenção é um sólido.
Em outra modalidade, a composição da invenção compreende uma quantidade do composto da invenção eficaz para tratar crescimento celular anormal.
Em ainda outra modalidade, a invenção refere-se a uma composição compreendendo uma quantidade eficaz do composto da invenção, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a uma composição compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto da invenção como definido acima, um veículo farmaceuticamente aceitável e, opcionalmente, pelo menos um agente farmacêutico ou medicinal adicional (a seguir as composições farmacêuticas da invenção). Em uma modalidade preferida, o pelo menos um agente farmacêutico ou medicinal adicional é um agente anticâncer.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a uma composição útil para tratar crescimento celular anormal em um mamífero compreendendo uma quantidade eficaz do composto da invenção, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
A invenção também refere-se aos métodos de preparar os compostos da invenção.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um método para preparar um composto de fórmula I compreendendo permitir um composto de fórmula
R5
Figure BRPI0810411B1_D0025
reagir com um composto de fórmula
Figure BRPI0810411B1_D0026
para fornecer o composto de fórmula I.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um método para preparar os compostos da invenção compreendendo permitir um composto de fórmula
Figure BRPI0810411B1_D0027
reagir com um composto de fórmula
R5
Figure BRPI0810411B1_D0028
Quando prepara-se compostos da invenção de acordo com a invenção, é estendido a uma pessoa versada na técnica rotineiramente selecionar a forma do composto intermediário que fornece a melhor combinação de características para este propósito. Tais características incluem o ponto 10 de fusão, solubilidade, processabilidade e produção da forma intermediária e a facilidade resultante com as quais o produto pode ser purificado sob isolamento.
A invenção também refere-se aos compostos intermediários que são úteis para preparar os compostos da invenção.
Em uma modalidade, a invenção refere-se aos compostos intermediários tendo a fórmula II:
Figure BRPI0810411B1_D0029
II em que A, K, R1, R6 e m são como definidos acima para o composto de fórmula I.
A invenção também refere-se aos métodos para o tratamento de crescimento celular anormal em um mamífero. Em uma modalidade, a invenção refere-se a um método para o tratamento de crescimento celular anormal em um mamífero compreendendo administrar ao referido mamífero uma quantidade de um composto da invenção que é eficaz no tratamento de crescimento celular anormal.
Em outra modalidade, o crescimento celular anormal é câncer.
m outra modalidade, o câncer é selecionado do grupo consistindo em câncer de pulmão, câncer ósseo, câncer pancreático, câncer de pele, câncer da cabeça ou pescoço, melanoma cutâneo ou intraocular, câncer uterino, câncer de ovário, câncer retal, câncer da região anal, câncer de estômago, câncer de cólon, câncer de mama, câncer uterino, carcinoma das trompas de Falópio, carcinoma do endométrio, carcinoma do cérvix, carcinoma da vagina, carcinoma da vulva, doença de Hodgkin, câncer do esôfago, câncer do intestino delgado, câncer do sistema endócrino, câncer da glândula tireoide, câncer da glândula paratireoide, câncer da glândula adrenal, sarcoma de tecido mole, câncer da uretra, câncer do pênis, câncer de próstata, leucemia aguda ou crônica, linfomas linfocíticos, câncer da bexiga, câncer do rim ou ureter, carcinoma de célula renal, carcinoma da pelve renal, neoplasmas do sistema nervoso central (CNS), linfoma do CNS primário, tumores de eixo espinhal, glioma de tronco cerebral, adenoma pituitário, ou uma combinação de um ou mais dos cânceres anteriores.
A invenção também refere-se aos métodos para o tratamento de tumores sólidos de câncer em um mamífero. Em uma modalidade, a invenção refere-se ao tratamento de tumor sólido de câncer em um mamífero compreendendo administrar ao referido mamífero uma quantidade de um composto da invenção que é eficaz no tratamento do referido tumor sólido de câncer.
Em outra modalidade, o tumor sólido de câncer é mama, pulmão, cólon, cérebro, próstata, estômago, pancreático, ovário, pele (melanoma), endócrino, uterino, testicular, ou bexiga.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um método para o tratamento de crescimento celular anormal em um mamífero que compreende administrar ao referido mamífero uma quantidade de um composto da invenção que é eficaz no tratamento de crescimento celular anormal em combinação com um agente antitumor selecionado do grupo consistindo em inibidores mitóticos, agentes de alquilação, antimetabólitos, antibióticos intercalantes, inibidores de fator de crescimento, radiação, inibidores de ciclo celular, enzimas, inibidores de topoisomerase, modificadores de resposta biológica, anticorpos, citotóxicos, anti-hormônios, e antiandrogênios.
Um aspecto particular desta invenção é direcionado aos métodos para tratar ou prevenir uma condição que se apresenta com massa óssea baixa em um mamífero (incluindo um ser humano) que compreende administrar a um mamífero em necessidade de tal tratamento de uma condição que se apresenta com massa óssea baixa quantidade de tratamento de um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto da invenção. Esta invenção é particularmente direcionada a tais métodos em que a condição que se apresenta com massa óssea baixa é osteoporose, fragilidade, uma fratura osteoporótica, um defeito ósseo, perda óssea idiopática da infância, perda óssea alveolar, perda óssea mandibular, fratura óssea, osteotomia, periodontite ou encravamento protético.
Um aspecto particular desta invenção é direcionado aos métodos para tratar osteoporose em um mamífero (incluindo um ser humano) que compreende administrar a um mamífero em necessidade de tal tratamento uma quantidade de tratamento de osteoporose de um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto.
Outro aspecto desta invenção é direcionado aos métodos para tratar uma fratura óssea ou uma fratura osteoporótica em um mamífero que compreende administrar a um mamífero em necessidade de tal tratamento uma quantidade de tratamento de fratura óssea ou tratamento de fratura osteoporótica de um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto.
O termo osteoporose inclui osteoporose primária, tal como osteoporose senil, pós-menopausa e juvenil, bem como osteoporose secundária, tal como osteoporose devido a hipertiroidismo ou síndrome de Cushing (devido ao uso de corticosteroide), acromegalia, hipogonadismo, disosteogênese e hipofosfatassemia.
Descrição Detalhada da Invenção
Síntese de 2,4-Diamino Pirimidinas
Os compostos da invenção podem ser preparados pelos seguintes métodos gerais e por métodos descritos em detalhes na Seção Experimental.
Métodos não-limitantes para preparar as sulfonil amidas da invenção são representados nos Esquemas 1 a 6 abaixo. A título de clareza, apenas os derivados de pirimidina dos compostos de fórmula I são representados nos Esquemas (isto é, onde K do composto de fórmula I é CH). Entretanto, os mesmos métodos podem ser usados para preparar os derivados de 1,2,4-triazina dos compostos de fórmula I (isto é, onde K é N).
O Esquema 1 mostra um método para preparar 2,4-diamino pirimidinas.
Esquema 1
no2 H2/Pd sobre C
JL Instalar PG
l
CH3'V^NH2 ch/npg 3 H
A1-1 A1-2
Figure BRPI0810411B1_D0030
A1-3
Figure BRPI0810411B1_D0031
ZnBr2
Figure BRPI0810411B1_D0032
Α1-7 nh2 R4 n’so2r5
HN
CF3
NH R4 n*so2r5
Figure BRPI0810411B1_D0033
*
Desproteção
--:--------->
NH
Figure BRPI0810411B1_D0034
R4 ^•so2r5
A1-6
No Esquema 1, o grupo amino de um composto amino-nitroarila de estrutura A1-1 é protegido (PG = grupo de proteção tal como BOC) para formar o composto protegido A1-2. O grupo nitro de A1-2 pode em seguida 5 ser seletivamente reduzido para a anilina correspondente A1-3, usando, por exemplo, hidrogênio na presença de um catalisador sustentado por paládio. Reação de anilina A1-3 com 2,4-dicloro-5-(trifluormetil)pirimidina na presença de um sal de zinco apropriado (por exemplo, ZnBr2) fornece o produto de adição de C-2 correspondente A1-4. Reação de compostos de fórmula A1-4 10 com aminas de fórmula A1-7 sob condições básicas fornece o composto de fórmula I tendo a estrutura A1-5. Outros compostos de fórmula I podem ser preparados seletivamente desprotegendo-se A1-5 para fornecer o composto aminoalquila de fórmula I tendo a estrutura A1-6.
O Esquema 2 representa um método não-limitante para prepa15 rar derivados de amida do composto de fórmula I.
Esquema 2
Figure BRPI0810411B1_D0035
A1-6 A2-1
No Esquema 2, uma aminoalquila tal como o composto de fórmula I tendo a estrutura A1-6 pode ser reagida com um haleto ácido (por exemplo, cloreto de acetila) sob condições básicas para fornecer o derivado 5 de amida do composto de fórmula I tendo a estrutura A2-1.
O Esquema 3 representa outro método não-limitante geral de preparar compostos de fórmula I.
Esquema 3
Figure BRPI0810411B1_D0036
A3-1 A3-2 A3-3
Figure BRPI0810411B1_D0037
Figure BRPI0810411B1_D0038
A
OH OH
A3-4 A3-5
No Esquema 3, uma hidroxialquil-anilina de fórmula A3-1 é rea10 gida com 2,4-dicloro-5-(trifluormetil) pirimidina na presença de um sal de zinco (por exemplo, ZnBr2) para fornecer o produto de adição de C-2 correspondente A3-2. Tratamento do A3-2 com uma amina de fórmula A3-6 fornece derivados de hidroxialquila do composto de fórmula I tendo a estrutura A3-3. Composto A3-3 pode também ser seletivamente convertido em um composto de fórmula I onde o grupo hidroxila é substituído por outro grupo funcional reativo (por exemplo, haleto de alquila ou sulfonato de alquila). Por exemplo, no Esquema 3, o composto hidroxilalquila de fórmula A3-3 é reagido com cloreto de tionila para fornecer o composto cloroalquila de fórmula I 5 tendo a estrutura A3-4. Composto A3-4 pode também ser reagido com aminas (por exemplo, HNR7R8) para fornecer derivados de aminoalquila dos compostos de fórmula I tendo a estrutura A3-5. Se desejado, os compostos de estrutura A3-5 podem ser usados como um material de partida para preparar outros compostos de fórmula I.
O Esquema 4 representa ainda outro método não-limitante geral para preparar compostos de fórmula I.
Esquema 4
Figure BRPI0810411B1_D0039
Figure BRPI0810411B1_D0040
A4-4 A4-5
Figure BRPI0810411B1_D0041
R8
A4-6 A4-6
No Esquema 4, o grupo ácido de um composto nitrobenzoato de estrutura A4-1 é protegido para formar o composto protegido A4-2. O grupo 15 nitro de A4-2 pode em seguida ser seletivamente reduzido para a anilina correspondente A4-3, usando, por exemplo, hidrogênio na presença de um catalisador sustentado por paládio. Reação de anilina A4-3 com 2,4-dicloro-
5-(trifluormetil)pirimidina na presença de um sal de zinco apropriado (por exemplo, ZnBr2) fornece o produto de adição de C-2 correspondente A4-4. Tratamento dos compostos cloro-pirimidina de fórmula A4-4 com aminas de fórmula A4-7 fornece compostos protegidos por benzoato de fórmula I tendo a estrutura A4-5. Desproteção seletiva do composto A4-5 pode fornecer derivados de ácido benzóico do composto de fórmula I tendo a estrutura A46. Os derivados de ácido benzóico de fórmula A4-6 podem ser também reagidos com uma amina para fornecer os derivados de amida do composto de fórmula I tendo a estrutura A4-6.
O Esquema 5 representa ainda outro método não-limitante geral para preparar compostos de fórmula I.
Esquema 5 nh2
Figure BRPI0810411B1_D0042
A5-1 A5-2 A5-4
No Esquema 5, um composto amida de anilina de estrutura A51 deve ser reagido com 2,4-dicloro-5-(trifluormetil)pirimidina na presença de um sal de zinco (por exemplo, ZnBr2) para fornecer o produto de adição de C-2 correspondente A5-2. Tratamento dos compostos cloro pirimidina de fórmula A5-2 com uma amina de fórmula A5-3 fornece derivados de amida dos compostos de fórmula I tendo a estrutura A5-4. Os derivados de amida de fórmula A5-4 podem ser usados como um material de partida para fornecer outros compostos de fórmula I.
Nos Esquemas 1 e 3 a 5, o 2,4-dicloro-5-(trifluormetil)pirimidina formou primeiro um produto de adição de C-2 (o intermediário C4-cloro). O grupo C-4 foi em seguida adicionado permitindo-se o intermediário C4-cloro reagir com um reagente de aralquilamino. O Esquema 6 representa outro método não-limitante para preparar os compostos da invenção onde o inter71 mediário formado primeiro é o intermediário de adição de C-4 (o intermediário C2-cloro).
Esquema 6
Figure BRPI0810411B1_D0043
A6-1 A6-3
Opcionalmente refuncio-
Figure BRPI0810411B1_D0044
A6-5 A6-6
No Esquema 6, 2,4-dicloro-5-(trifluormetil)pirimidina é reagido com um reagente de aralquilamino de fórmula A6-2 para fornecer o produto de adição de 2-cloro-pirimidina A6-3. Reação de A6-3 com um reagente de amino de fórmula A6-4 fornece o composto de fórmula I tendo a estrutura A6-5. Dependendo dos grupos substituintes R1, os compostos de fórmula A6-5 podem ser também reagidos como descrito acima nos Esquemas 1 a 5 para fornecer os compostos adicionais de fórmula I.
Arilalquilaminas ou heteroarilalquilaminas (por exemplo, A1-7 no Esquema 1) que são ligadas à posição 4 do núcleo de pirimidina (ou a posição 5 do núcleo de 1,2,4-triazina) podem ser preparadas a partir do nitrila correspondente por hidrogenação catalítica usando catalisadores tal como Pd/C ou Níquel Raney ou por redução de hidreto de alumínio e lítio, (veja Rylander, Catalytic Hidrogenation in Organic Synthesis, Academic Press, 1979); ou por métodos descritos aqui na seção de Exemplos.
H2/Pd sobre Carbono
Figure BRPI0810411B1_D0045
N.
SU2CHs --------Solvente inerte
Figure BRPI0810411B1_D0046
Os materiais de partida de nitrila podem ser adquiridos ou pre72 parados do brometo, iodeto ou triflato de arila/heteroarila correspondente e
Zn(CN)2 usando condições de acoplamento de Pd encontradas em Tschaen,
D. M., e outros Synthetic Communications (1994), 24, 6, pp 887-890.
ch3
I
Figure BRPI0810411B1_D0047
N-S02CH3 _______Zn(CN)2Z Pd nt Solvente inerte
Figure BRPI0810411B1_D0048
Aminas apropriadamente protegidas podem ser convertidas em diferentes aminas de fórmula A1-7 (veja Esquema 1) de acordo com métodos familiares àqueles versados na técnica como, por exemplo, N-alquilação de uma sulfanilida sob transferência de fase usando condições como descritas por Brehme, R. Synthesis, (1976), pp113-114.
Figure BRPI0810411B1_D0049
Como entendido por aqueles versados na técnica, a transformação química para converter um haleto ou triflato de arila ou haleto ou triflato de heteroarila em uma amina aromática ou heteroaromática pode ser realizada usando condições atualmente delineadas na literatura, veja Hartwig, J. F.: Angew. Chem. Int. Ed. (1998), 37, pp. 2046-2067, Wolfe, J. P.; Wagaw, S.; Marcoux, J. F.; Buchwald, S.L.; Acc. Chem. Res., (1998), 31, pp 805818, Wolfe, J. P.; Buchwald, S.L.; J. Org. Chem., (2000), 65, pp 1144-1157, Muci, A. R.; Buchwald, S. L.; Topics in Current Chemistry (2002), pp131209 e referências citadas aqui. Além disso, como entendido por aqueles versados na técnica, estas mesmas transformações químicas de aminação de arila ou heteroarila podem alternativamente ser realizadas em precursores de nitrila (ou amida primária) que fornecem aminas após redução de nitrila (ou amida).
Outros métodos para preparar os compostos intermediários (por exemplo A1-7 no Esquema 1) podem ser encontrados em Publicação de Pedido de Patente U.S. n° 20040220177, Patente U.S. n° 7.109.335, Patente U.S. n° 7.109.337, e PCT/IB2006/003349, os conteúdos inteiros de cada uma das referências anteriores sendo expressamente incorporados aqui por referência.
Como observado acima, aminas compreendendo a porção de anel A (por exemplo, A6-4 no Esquema 6) são ligadas à posição 2 do núcleo de pirimidina (ou a posição 3 do núcleo de 1,2,4-triazina). Tais grupos de anel amino são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos conhecidos por aqueles versados na técnica. Por exemplo, aminas compreendendo porções de anel substituídas por alquila, hidroxila, carboxila, e halo são comercialmente disponíveis. Além disso, certas destas aminas comercialmente disponíveis tais como, por exemplo, os compostos de anel substituídos por halo e hidroxila, podem ser reagidas para formar outros compostos da invenção usando os métodos descritos acima, na seção de Exemplos, ou conhecidos por aqueles versados na técnica. Tais reações podem ser realizadas antes da reação com núcleo de pirimidina. Alternativamente, tais reações podem ser realizadas após a amina cíclica ser ligada à posição C2 do núcleo de pirimidina.
Esta invenção também refere-se a um método para o tratamento de crescimento celular anormal em um mamífero, incluindo um ser humano, compreendendo administrar ao referido mamífero uma quantidade de um composto da invenção, como definido acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo, que é eficaz no tratamento de crescimento celular anormal. Em uma modalidade deste método, o crescimento celular anormal é câncer, incluindo, porém não-limitado a, câncer de pulmão, câncer ósseo, câncer pancreático, câncer de pele, câncer da cabeça ou pescoço, melanoma cutâneo ou intraocular, câncer uterino, câncer de ovário, câncer retal, câncer da região anal, câncer de estômago, câncer de cólon, câncer de mama, câncer uterino, carcinoma das trompas de Falópio, carcinoma do endométrio, carcinoma do cérvix, carcinoma da vagina, carcinoma da vulva, doença de Hodgkin, câncer do esôfago, câncer do intestino delgado, câncer do sistema endócrino, câncer da glândula tireoide, câncer da glândula paratireoide, câncer da glândula adrenal, sarcoma de tecido mole, câncer da uretra, câncer do pênis, câncer de próstata, leucemia aguda ou crônica, linfomas linfocíticos, câncer da bexiga, câncer do rim ou ureter, car cinoma de célula renal, carcinoma da pelve renal, neoplasmas do sistema nervoso central (CNS), linfoma do CNS primário, tumores de eixo espinhal, glioma de tronco cerebral, adenoma pituitário, ou uma combinação de um ou mais dos cânceres anteriores. Em uma modalidade o método compreende administrar a um mamífero uma quantidade de um composto da invenção que é eficaz no tratamento do referido tumor sólido de câncer. Em uma modalidade preferida o tumor sólido é câncer de mama, pulmão, cólon, cérebro, próstata, estômago, pancreático, ovário, pele (melanoma), endócrino, uterino, testicular, e bexiga.
Em outra modalidade do referido método, o referido crescimento celular anormal é uma doença proliferativa benigna, incluindo, porém nãolimitada a, psoríase, hipertrofia prostática benigna ou restenose.
Esta invenção também refere-se a um método para o tratamento de crescimento celular anormal em um mamífero que compreende administrar ao referido mamífero uma quantidade de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo, que é eficaz no tratamento de crescimento celular anormal em combinação com um agente antitumor selecionado do grupo consistindo em inibidores mitóticos, agentes de alquilação, antimetabólitos, antibióticos intercalantes, inibidores de fator de crescimento, inibidores de ciclo celular, enzimas, inibidores de topoisomerase, modificadores de resposta biológica, anticorpos, citotóxicos, anti-hormônios, e antiandrogênios.
Esta invenção também refere-se a uma composição farmacêutica para o tratamento de crescimento celular anormal em um mamífero, incluindo um ser humano, compreendendo uma quantidade de um composto da invenção, como definido acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo, que é eficaz no tratamento de crescimento celular anormal, e um veículo farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade da referida composição, o referido crescimento celular anormal é câncer, incluindo, porém não-limitado a, câncer de pulmão, câncer ósseo, câncer pancreático, câncer de pele, câncer da cabeça ou pescoço, melanoma cutâneo ou intraocular, câncer uterino, câncer de ovário, câncer retal, câncer da região anal, câncer de estômago, câncer de cólon, câncer de mama, câncer uterino, carcinoma das trompas de Falópio, carcinoma do endométrio, carcinoma do cérvix, carcinoma da vagina, carcinoma da vulva, doença de Hodgkin, câncer do esôfago, câncer do intestino delgado, câncer do sistema endócrino, câncer da glândula tireoide, câncer da glândula paratireoide, câncer da glândula adrenal, sarcoma de tecido mole, câncer da uretra, câncer do pênis, câncer de próstata, leucemia aguda ou crônica, linfomas linfocíticos, câncer da bexiga, câncer do rim ou ureter, carcinoma de célula renal, carcinoma da pelve renal, neoplasmas do sistema nervoso central (CNS), linfoma do CNS primário, tumores de eixo espinhal, glioma de tronco cerebral, adenoma pituitário, ou uma combinação de um ou mais dos cânceres anteriores. Em outra modalidade da referida composição farmacêutica, o referido crescimento celular anormal é uma doença proliferativa benigna, incluindo, porém não-limitada a, psoríase, hipertrofia prostática benigna ou restenose.
A invenção também contempla uma composição farmacêutica para tratar crescimento celular anormal em que a composição inclui um composto da invenção, como definido acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo, que é eficaz no tratamento de crescimento celular anormal, e outro agente antitumor selecionado do grupo consistindo em inibidores mitóticos, agentes de alquilação, antimetabólitos, antibióticos intercalantes, inibidores de fator de crescimento, inibidores de ciclo celular, enzimas, inibidores de topoisomerase, modificadores de resposta biológica, anticorpos, citotóxicos, anti-hormônios, e antiandrogênios.
Esta invenção também refere-se a um método para o tratamento de um distúrbio associado com angiogênese em um mamífero, incluindo um ser humano, compreendendo administrar ao referido mamífero uma quantidade de um composto da invenção, como definido acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo, que é eficaz no tratamento do referido distúrbio em combinação com um ou mais agentes antitumor listados acima. Tais distúrbios incluem tumores cancerosos tais como melanoma; distúrbios oculares tais como degeneração macular rela cionada à idade, síndrome de histoplasmose ocular suposta, e neovascularização retinal de retinopatia diabética proliferativa; artrite reumatoide; distúrbios de perda óssea tais como osteoporose, doença de Paget, hipercalcemia humoral de malignidade, hipercalcemia de tumores metastáticos ao osso, e osteoporose induzida por tratamento de glicocorticoide; restenose de coronária; e certas infecções microbianas incluindo aquelas associadas com patógenos microbianos selecionados de adenovírus, hantavírus, Borrelia burgdorferi, Yersinia spp., Bordetella pertussis, e Streptococcus grupo A.
Esta invenção também refere-se a um método de (e a uma composição para) tratar crescimento celular anormal em um mamífero que compreende uma quantidade de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo, em combinação com uma quantidade de uma ou mais substâncias selecionadas de agentes antiangiogênese, inibidores de transdução de sinal, e agentes antiproliferativos, cujas quantidades são conjuntamente eficazes no tratamento do referido crescimento celular anormal.
Agentes antiangiogênese, tais como inibidores de MMP-2 (metaloproteinase matriz 2), inibidores de MMP-9 (metaloproteinase matriz 9), e inibidores de COX-II (ciclooxigenase II), podem ser usados em conjunção com um composto da invenção nos métodos e composições farmacêuticas descritas aqui. Exemplos de inibidores de COX-II úteis incluem CELEBREX™ (celecoxib), Bextra (valdecoxib), paracoxib, Vioxx (rofecoxib), e Arcoxia (etoricoxib). Exemplos de inibidores de metaloproteinase matriz úteis são descritos em WO 96/33172 (publicado em 24 de outubro de 1996), WO 96/27583 (publicado em 7 de março de 1996), Publicação de Patente Européia n° EP0818442, Publicação de Patente Européia n° EP1004578, WO 98/07697 (publicado em 26 de fevereiro de 1998), WO 98/03516 (publicado em 29 de janeiro de 1998), WO 98/34918 (publicado em 13 de agosto de 1998), WO 98/34915 (publicado em 13 de agosto de 1998), WO 98/33768 (publicado em 6 de agosto de 1998), WO 98/30566 (publicado em 16 de julho de 1998), Publicação de Patente Européia 606.046 (publicado em 13 de julho de 1994), Publicação de Patente Européia 931.788 (publicado em 28 de julho de 1999), WO 90/05719 (publicado em 31 de maio de 1990), WO 99/52910 (publicado em 21 de outubro de 1999), WO 99/52889 (publicado em 21 de outubro de 1999), WO 99/29667 (publicado em 17 de junho de 1999), Publicação Internacional de PCT n° WO99/007675, Pedido de Patente Européia n° 99302232.1 (depositado em 25 de março de 1999), Pedido de Patente da Grã-Bretanha número 9912961.1 (depositado em 3 de junho de 1999), Patente U.S. n° 7.030.242, Patente U.S. n° 5.863.949 (expedida em 26 de janeiro de 1999), Patente U.S. n° 5.861.510 (expedida em 19 de janeiro de 1999), e Publicação de Patente Européia 780.386 (publicada em 25 de junho de 1997), todos dos quais são aqui incorporados por referência em sua totalidade. Inibidores de MMP-2 e MMP-9 preferidos são aqueles que têm pouca ou nenhuma atividade de inibição de MMP-1. Mais preferidos, são aqueles que seletivamente inibem MMP-2 e/ou MMP-9 relativas às outras metaloproteinases matriz (isto é MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12, e MMP-13).
Alguns exemplos específicos de inibidores de MMP úteis em combinação com os compostos da presente invenção são AG-3340, RO 323555, RS 13-0830, e os compostos relacionados na seguinte lista:
ácido 3-[[4-(4-flúor-fenóxi)-benzenossulfonil]-(1-hidroxicarbamoilciclopentil)-amino]-propiônico;
hidroxiamida de ácido 3-exo-3-[4-(4-flúor-fenóxi)-benzenossulfonilamino]-8oxa-biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico;
hidroxiamida de ácido (2R, 3R) 1-[4-(2-cloro-4-flúor-benzilóxi)benzenossulfonil]-3-hidróxi-3-metil-piperidina-2-carboxílico;
hidroxiamida de ácido 4-[4-(4-flúor-fenóxi)-benzenossulfonilamino]-tetrahidro-piran-4-carboxílico;
ácido 3-[[4-(4-flúor-fenóxi)-benzenossulfonil]-(1-hidroxicarbamoil-ciclobutil)aminoj-propiônico;
hidroxiamida de ácido 4-[4-(4-cloro-fenóxi)-benzenossulfonilamino]-tetrahidro-piran-4-carboxílico;
hidroxiamida de ácido 3-[4-(4-cloro-fenóxi)-benzenossulfonilamino]-tetrahidro-piran-3-carboxílico;
hidroxiamida de ácido (2R, 3R) 1-[4-(4-flúor-2-metil-benzilóxi)benzenossulfonil]-3-hidróxi-3-metil-piperidina-2-carboxílico;
ácido 3-[[4-(4-flúor-fenóxi)-benzenossulfonil]-(1-hidroxicarbamoil-1-metil-etil)aminoj-propiônico;
ácido 3-[[4-(4-flúor-fenóxi)-benzenossulfonil]-(4-hidroxicarbamoil-tetra-hidropiran-4-il)-amino]-propiônico;
hidroxiamida de ácido 3-exo-3-[4-(4-cloro-fenóxi)-benzenossulfonilamino]-8oxa-biciclo[3.2.1 ]octano-3-carboxílico;
hidroxiamida de ácido 3-endo-3-[4-(4-flúor-fenóxi)-benzenossulfonilamino]-8oxa-biciclo[3.2.1 ]octano-3-carboxílico; e hidroxiamida de ácido 3-[4-(4-flúor-fenóxi)-benzenossulfonilamino]-tetrahidro-furan-3-carboxílico;
e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e profármacos dos referidos compostos.
Inibidores de VEGF, por exemplo, SU-11248, SU-5416 e SU6668 (Sugen Inc. de São Francisco do Sul, Califórnia, USA), podem também ser combinados com um composto da invenção. Inibidores de VEGF são descritos em, por exemplo em WO 99/24440 (publicado em 20 de maio de 1999), Pedido Internacional de PCT PCT/IB99/00797 (depositado em 3 de maio de 1999), em WO 95/21613 (publicado em 17 de agosto de 1995), WO 99/61422 (publicado em 2 de dezembro de 1999), Patente U.S. 5.834.504 (expedida em 10 de novembro de 1998), WO 98/50356 (publicado em 12 de novembro de 1998), Patente U.S. 5.883.113 (expedida em 16 de março de 1999), Patente U.S. 5.886.020 (expedida em 23 de março de 1999), Patente U.S. 5.792.783 (expedida em 11 de agosto de 1998), Patente U.S. n° US 6.653.308 (expedida em 25 de novembro de 2003), WO 99/10349 (publicado em 4 de março de 1999), WO 97/32856 (publicado em 12 de setembro de
1997), WO 97/22596 (publicado em 26 de junho de 1997), WO 98/54093 (publicado em 3 de dezembro de 1998), WO 98/02438 (publicado em 22 de janeiro de 1998), WO 99/16755 (publicado em 8 abril de 1999), e WO 98/02437 (publicado em 22 de janeiro de 1998), todos dos quais são aqui incorporados por referência em sua totalidade. Outros exemplos de alguns inibidores de VEGF específicos são IM862 (Cytran Inc. de Kirkland, Washington, USA); Avastina, um anticorpo monoclonal anti-VEGF de Genentech, Inc. de São Francisco do Sul, Califórnia; e angiozima, uma ribozima sintética de Ribozyme (Boulder, Colorado) e Chiron (Emeryville, Califórnia).
Inibidores de receptor ErbB2, tais como GW-282974 (Glaxo Wellcome pic), e os anticorpos monoclonais AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc. da Woodlands, Texas, USA) e 2B-1 (Chiron), podem ser administrados em combinação com um composto da invenção. Tais inibidores de erbB2 incluem Herceptina, 2C4, e pertuzumab. Tais inibidores de erbB2 incluem aqueles descritos em WO 98/02434 (publicada em 22 de janeiro de
1998), WO 99/35146 (publicada em 15 de julho de 1999), WO 99/35132 (publicada em 15 de julho de 1999), WO 98/02437 (publicada em 22 de janeiro de 1998), WO 97/13760 (publicada em 17 de abril de 1997), WO 95/19970 (publicada em 27 de julho de 1995), Patente U.S. 5.587.458 (expedida em 24 de dezembro de 1996), e Patente U.S. 5.877.305 (expedida em 2 de março de 1999), cada dos quais é aqui incorporado por referência em sua totalidade. Inibidores de receptor ErbB2 úteis na presente invenção são também descritos em Patente U.S. n° 6.465.449, e em Patente U.S. n° 6.284.764, ambos dos quais são aqui incorporados por referência em sua totalidade. Outros inibidores de receptor erbb2 incluem TAK-165 (Takeda) e GW-572016 (Glaxo-Wellcome).
Vários outros compostos, tais como derivados de estireno, foram também mostrados possuir propriedades inibidoras de tirosina quinase, e alguns de inibidores de tirosina quinase foram identificados como inibidores de receptor erbB2. Mais recentemente, cinco Publicações de Patente Européias, a saber EP 0 566 226 A1 (publicada em 20 de outubro de 1993), EP 0 602 851 A1 (publicada em 22 de junho de 1994), EP 0 635 507 A1 (publicada em 25 de janeiro de 1995), EP 0 635 498 A1 (publicada em 25 de janeiro de 1995), e EP 0 520 722 A1 (publicada em 30 de dezembro de 1992), referem-se a certos derivados bicíclicos, em particular derivados de quinazolina, como possuindo propriedades anticâncer que resultam de suas propriedades inibidoras de tirosina quinase. Além disso, Pedido de Patente
Mundial WO 92/20642 (publicada em 26 de novembro de 1992), refere-se a certos compostos de arila e heteroarila bis-mono e bicíclicos como inibidores de tirosina quinase que são úteis na inibição de proliferação celular anormal. Pedidos de Patente Mundiais WO96/16960 (publicada em 6 de junho de 1996), WO 96/09294 (publicada em 6 de março de 1996), WO 97/30034 (publicada em 21 de agosto de 1997), WO 98/02434 (publicada em 22 de janeiro de 1998), WO 98/02437 (publicada em 22 de janeiro de 1998), e WO 98/02438 (publicada em 22 de janeiro de 1998), também referem-se a derivados heteroaromáticos bicíclicos substituídos como inibidores de tirosina quinase que são úteis para o mesmo propósito. Outros pedidos de patente que se referem a compostos anticâncer são Pedido de Patente Mundial WOOO/44728 (publicada em 3 de agosto de 2000), EP 1029853A1 (publicada em 23 de agosto de 2000), e WO01/98277 (publicada em 12 de dezembro de 2001) todos dos quais são incorporados aqui por referência em sua totalidade.
Outros agentes antiproliferativos que podem ser usados com os compostos da presente invenção incluem inibidores da enzima farnesil proteína transferase e inibidores da tirosina quinase receptora PDGFr, incluindo os compostos descritos e reivindicados nos seguintes Pedidos de Patente U.S.: 09/221946 (depositado em 28 de dezembro de 1998); 09/454058 (depositado em 2 de dezembro de 1999); 09/501163 (depositado em 9 de fevereiro de 2000); 09/539930 (depositado em 31 de março de 2000); 09/202796 (depositado em 22 de maio de 1997); 09/384339 (depositado em 26 de agosto de 1999); e 09/383755 (depositado em 26 de agosto de 1999); e os compostos descritos e reivindicados nos seguintes pedidos de patente provisórios dos Estados Unidos: 60/168207 (depositado em 30 de novembro de
1999); 60/170119 (depositado em 10 de dezembro de 1999); 60/177718 (depositado em 21 de janeiro de 2000); 60/168217 (depositado em 30 de novembro de 1999), e 60/200834 (depositado em 1 de maio de 2000). Cada um dos pedidos de patente anteriores e pedidos de patente provisórios é aqui incorporado por referência em sua totalidade.
Um composto da invenção pode também ser usado com outros agentes úteis no tratamento de crescimento celular anormal ou câncer, incluindo, porém não-limitados a, agentes capazes de realçar respostas imunes antitumor, tais como anticorpos de CTLA4 (antígeno de linfócito citotóxico 4), e outros agentes capazes de bloquear CTLA4; e agentes antiproliferativos tais como outros inibidores de farnesil proteína transferase, por exemplo os inibidores de farnesil proteína transferase descritos nas referências citadas na seção Antecedentes, supra. Anticorpos de CTLA4 específicos que podem ser usados na presente invenção incluem aqueles descritos em Pedido Provisório dos Estados Unidos 60/113.647 (depositado em 23 de dezembro de 1998) que é aqui incorporado por referência em sua totalidade.
Um composto de fórmula I pode ser aplicado como uma única terapia ou pode envolver uma ou mais outras substâncias antitumor, por exemplo aquelas selecionadas de, por exemplo, inibidores mitóticos, por exemplo vinblastina; agentes de alquilação, por exemplo cis-platina, oxaliplatina, carboplatina e ciclofosfamida; antimetabólitos, por exemplo 5flúoruracila, capecitabina, arabinosídeo de citosina e hidroxiureia, ou, por exemplo, um dos antimetabólitos preferidos descritos em Pedido de Patente Européia n° 239362 tal como ácido N-(5-[N-(3,4-di-hidro-2-metil-4oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-metilamino]-2-tenoil)-L-glutâmico; inibidores de fator de crescimento; inibidores de ciclo celular; antibióticos intercalantes, por exemplo adriamicina e bleomicina; enzimas, por exemplo interferon; e anti-hormônios, por exemplo antiestrogênios tal como Nolvadex (tamoxifeno) ou, por exemplo antiandrogênios tal como Casodex (4'-ciano-3-(4flúorfenilsulfonil)-2-hidróxi-2-metil-3'-(trifluormetil)propionanilida).
Os compostos da presente invenção podem ser usados sozinhos ou em combinação com um ou mais de uma variedade de agentes anticâncer ou agentes de cuidado de suporte. Por exemplo, os compostos da presente invenção podem ser usados com agentes citotóxicos, por exemplo, um ou mais selecionados do grupo consistindo em uma camptotecina, irinotecano HCI (Camptosar), edotecarina, SU-11248, epirrubicina (Ellence), docetaxel (Taxotere), paclitaxel, rituximab (Rituxan), bevacizumab (Avastin), mesilato de imatinib (Gleevac), Erbitux, gefitinib (Iressa), e combinações dos mesmos. A invenção também contempla o uso dos compostos da presente invenção juntamente com terapia hormonal, por exemplo, exemestano (Aromasin), Lupron, anastrozol (Arimidex), citrato de tamoxifeno (Nolvadex), Trelstar, e combinações dos mesmos. Além disso, a invenção fornece um composto da presente invenção sozinho ou em combinação com um ou mais produtos de cuidado de suporte, por exemplo, um produto selecionado do grupo consistindo em Filgrastim (Neupogen), ondansetron (Zofran), Fragmin, Procrit, Alóxi, Emend, ou combinações dos mesmos. Tal tratamento conjunto pode ser alcançado por meio da dosagem simultânea, sequencial ou separada dos componentes individuais do tratamento.
Os compostos da invenção podem ser usados com agentes antitumor, agentes de alquilação, antimetabólitos, antibióticos, agentes antitumor derivados de planta, derivados de camptotecina, inibidores de tirosina quinase, anticorpos, interferons, e/ou modificadores de resposta biológica. A este respeito, a seguinte é uma lista não-limitante de exemplos de agentes secundários que podem ser usados com os compostos da invenção.
• Agentes de alquilação incluem, porém não são limitados a, N-óxido de mostarda de nitrogênio, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalan, bussulfan, mitobronitol, carboquona, tiotepa, ranimustina, nimustina, temozolomida, AMD-473, altretamina, AP-5280, apaziquona, brostalicina, bendamustina, carmustina, estramustina, fotemustina, glufosfamida, ifosfamida, KW-2170, mafosfamida, e mitolactol; compostos de alquilação coordenados com platina incluem porém não são limitados a, cisplatina, carboplatina, eptaplatina, lobaplatina, nedaplatina, oxaliplatina ou satrplatina;
• Antimetabólitos incluem, porém não são limitados a, metotrexato, ribosídeo de 6-mercaptopurina, mercaptopurina, 5-flúoruracila (5-FU) sozinho ou em combinação com leucovorina, tegafur, UFT, doxifluridina, carmofur, citarabina, ocfosfato de citarabina, enocitabina, S-1, gencitabina, fludarabina, 5-azacitidina, capecitabina, cladribina, clofarabina, decitabina, eflornitina, etinilcitidina, arabinosídeo de citosina, hidroxiureia, TS-1, melfalan, nelarabina, nolatrexado, ocfosfato, premetrexado dissódico, pentostatina, pelitrexol, raltitrexado, triapina, trimetrexato, vidarabina, vincristina, vinorelbina;
ou por exemplo, um dos antimetabólitos preferidos descritos em Pedido de
Patente Européia n° 239362 tal como ácido N-(5-[N-(3,4-di-hidro-2-metil-4oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-metilamino]-2-tenoil)-L-glutâmico;
• Antibióticos incluem porém não são limitados a: aclarrubicina, acti- nomicina D, anrubicina, anamicina, bleomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, elsamitrucina, epirrubicina, galarrubicina, idarrubicina, mitomicina C, nemorrubicina, neocarzinostatina, peplomicina, pirarrubicina, rebecamicina, estimalâmero, estreptozocina, valrubicina ou zinostatina;
• Agentes de terapia hormonal, por exemplo, exemestano (Aroma- sin), Lupron, anastrozol (Arimidex), doxercalciferol, fadrozol, formestano, antiestrogênios tais como citrato de tamoxifeno (Nolvadex) e fulvestrant, Trelstar, toremifeno, raloxifeno, lasofoxifeno, letrozol (Femara), ou antiandrogênios tais como bicalutamida, flutamida, mifepristona, nilutamida, Casodex® (4'-ciano-3-(4-flúorfenilsulfonil)-2-hidróxi-2-metil-3'15 (trifluormetil)propionanilida) e combinações dos mesmos;
• Substâncias antitumor derivadas de planta incluem por exemplo aquelas selecionadas de inibidores mitóticos, por exemplo vinblastina, docetaxel (Taxotere) e paclitaxel;
• Agentes de inibição de topoisomerase citotóxicos incluem um ou mais agentes selecionados do grupo consistindo em aclarrubicina, amonafida, belotecano, camptotecina, 10-hidroxicamptotecina, 9aminocamptotecina, diflomotecano, irinotecano HCl (Camptosar), edotecarina, epirrubicina (Ellence), etoposídeo, exatecano, gimatecano, lurtotecano, mitoxantrona, pirarubicina, pixantrona, rubitecano, sobuzoxana, SN-38, ta25 fluposídeo, e topotecano, e combinações dos mesmos;
• Imunológicos incluem interferons e numerosos outros agentes de realce imunes. Interferons incluem interferon alfa, interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interferon beta, interferon gama-1a ou interferon gama-n1. Outros agentes incluem filgrastima, lentinana, sizofilan, TheraCys, ubenimex,
WF-10, aldesleucina, alentuzumabe, BAM-002, dacarbazina, daclizumabe, denileucina, ozogamicina de gentuzumabe, ibritumomabe, imiquimode, lenograstima, lentinana, vacina de melanoma (Corixa), molgramostima, Onco84
VAX-CL, sargramostima, tasonermina, tecleucina, timalasina, tositumomabe,
Virulizin, Z-100, epratuzumabe, mitumomabe, oregovomabe, pentumomabe, e Provenge;
• Modificadores de resposta biológica são agentes que modificam mecanismos de defesa de organismos vivos ou respostas biológicas, tais como sobrevivência, desenvolvimento, ou diferenciação de células de tecido para impulsioná-las a ter atividade antitumor. Tais agentes incluem krestin, lentinana, sizofirana, picibanil, ou ubenimex;
• Outros agentes anticâncer incluem alitretinoína, ampligeno, atra10 sentano, bexaroteno, bortezomibe, Bosentano, calcitriol, exisulinde, finaste- rida, fotemustina, ácido ibandrônico, miltefosina, mitoxantrona, Iasparaginase, procarbazina, dacarbazina, hidroxicarbamida, pegaspargase, pentostatina, tazarotna, TLK-286, Velcade, Tarceva, ou tretinoína;
• Outros compostos antiangiogênicos incluem acitretina, fenretinida, 15 talidomida, ácido zoldrônico, angiostatina, aplidina, cilengtida, combretastati- na A-4, endostatina, halofuginona, rebimastat, removab, Revlimid, esqualamina, ukrain e Vitaxina;
• Compostos coordenados com platina incluem porém não são limitados a, cisplatina, carboplatina, nedaplatina, ou oxaliplatina;
· Derivados de camptotecina incluem porém não são limitados a camptotecina, 10-hidroxicamptotecina, 9-aminocamptotecina, irinotecano, SN-38, edotecarina, e topotecano;
• Inibidores de tirosina quinase são Iressa ou SU5416;
• Anticorpos incluem Herceptina, Erbitux, Avastina, ou Rituximabe; e · Interferons incluem interferon alfa, interferon alfa-2a, interferon, alfa-2b, interferon beta, interferon gama-1a ou interferon gama-n1.
Crescimento celular anormal, como usado aqui, a menos que de outra maneira indicado, refere-se a crescimento celular que é independente de mecanismos regulatórios normais (por exemplo, perda de inibição 30 de contato). Este inclui o crescimento anormal de: (1) células de tumor (tumores) que proliferam por expressão de uma tirosina quinase mutada ou superexpressão de uma tirosina quinase receptora; (2) células benignas e malignas de outras doenças proliferativas em que ativação de tirosina quinase aberrante ocorre; (4) quaisquer tumores que proliferam por tirosina quinases receptoras; (5) quaisquer tumores que proliferam por ativação de serina/treonina quinase aberrante; e (6) células benignas e malignas de outras doenças proliferativas em que ativação de serina/treonina quinase aberrante ocorre.
Os compostos da presente invenção são inibidores potentes das FAK proteínas tirosina quinases, e desse modo são todos adaptados ao uso terapêutico como agentes antiproliferativos (por exemplo, anticâncer), antitumor (por exemplo, eficazes contra tumores sólidos), antiangiogênese (por exemplo, interrompem ou previnem proliferação de vasos sanguíneos) em mamíferos, particularmente em seres humanos. Em particular, os compostos da presente invenção são úteis na prevenção e tratamento de uma variedade de distúrbios hiperproliferativos humanos tais como tumores malignos e benignos do fígado, rim, bexiga, mama, gástrico, ovário, colorretal, próstata, pancreático, pulmão, vulval, tireoide, carcinomas hepáticos, sarcomas, glioblastomas, cabeça e pescoço, e outras condições hiperplásicas tais como hiperplasia benigna da pele (por exemplo, psoríase) e hiperplasia benigna da próstata (por exemplo, BPH). Espera-se, além disso, que um composto da presente invenção possa possuir atividade contra uma série de leucemias e malignidades linfoides.
Em uma modalidade preferida da presente invenção câncer é selecionado de câncer de pulmão, câncer ósseo, câncer pancreático, gástrico, câncer de pele, câncer da cabeça ou pescoço, melanoma cutâneo ou intraocular, câncer uterino, câncer de ovário, ginecológico, câncer retal, câncer da região anal, câncer de estômago, câncer de cólon, câncer de mama, câncer uterino, carcinoma das trompas de Falópio, carcinoma do endométrio, carcinoma do cérvix, carcinoma da vagina, carcinoma da vulva, doença de Hodgkin, câncer do esôfago, câncer do intestino delgado, câncer do sistema endócrino, câncer da glândula tireoide, câncer da glândula paratireoide, câncer da glândula adrenal, sarcoma de tecido mole, câncer da uretra, câncer do pênis, célula escamosa, câncer de próstata, leucemia aguda ou crônica, linfomas linfocíticos, câncer da bexiga, câncer do rim ou ureter, carcinoma de célula renal, carcinoma da pelve renal, neoplasmas do sistema nervoso central (CNS), linfoma do CNS primário, tumores de eixo espinhal, cérebro, adenoma pituitário, ou uma combinação de um ou mais dos cânceres anteriores.
Em uma modalidade mais preferida câncer é selecionado de um tumor sólido, tal como, porém não-limitado a, mama, pulmão, cólon, cérebro, próstata, estômago, pancreático, ovário, pele (melanoma), endócrino, uterino, testicular, e bexiga.
Os compostos da presente invenção podem também ser úteis no tratamento de distúrbios adicionais em que interações ou ativação ou eventos de sinalização de ligante/receptor de expressão aberrante relacionados a várias proteínas tirosina quinases, estão envolvidos. Tais distúrbios podem incluir aqueles de natureza neuronal, glial, astrocital, hipotalâmica, e outra glandular, macrofágica, epitelial, estromal, e blastocélica em que função, expressão, ativação ou sinalização aberrante das erbB tirosina quinases estão envolvidas. Além disso, os compostos da presente invenção podem ter utilidade terapêutica em distúrbios inflamatórios, angiogênicos e imunológicos envolvendo tanto tirosina quinases identificadas quanto ainda não identificadas que são inibidas pelos compostos da presente invenção.
Um aspecto particular desta invenção é direcionado aos métodos para tratar ou prevenir uma condição que se apresenta com massa óssea baixa em um mamífero (incluindo um ser humano) que compreende administrar a um mamífero em necessidade de tal tratamento de uma condição que se apresenta com massa óssea baixa uma quantidade de tratamento de um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto.
Esta invenção é particularmente direcionada a tais métodos em que a condição que se apresenta com massa óssea baixa é osteoporose, fragilidade, uma fratura osteoporótica, um defeito ósseo, perda óssea idiopática da infância, perda óssea alveolar, perda óssea mandibular, fratura óssea, osteotomia, periodontite ou encravamento protético.
Um aspecto particular desta invenção é direcionado aos métodos para tratar osteoporose em um mamífero (incluindo um ser humano) que compreende administrar a um mamífero em necessidade de tal tratamento uma quantidade de tratamento de osteoporose de um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto.
Outro aspecto desta invenção é direcionado aos métodos para tratar uma fratura óssea ou uma fratura osteoporótica em um mamífero que compreende administrar a um mamífero em necessidade de tal tratamento uma quantidade de tratamento de fratura óssea ou tratamento de fratura osteoporótica de um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto.
O termo osteoporose inclui osteoporose primária, tal como osteoporose senil, pós-menopausa e juvenil, bem como osteoporose secundária, tal como osteoporose devido a hipertiroidismo ou síndrome de Cushing (devido ao uso de corticosteroide), acromegalia, hipogonadismo, disosteogênese e hipofosfatassemia.
O termo tratar, como usado aqui, a menos que de outra maneira indicado, significa reverter, aliviar, inibir o progresso de, ou prevenir o distúrbio ou condição a qual tal termo aplica-se, ou um ou mais sintomas de tal distúrbio ou condição. O termo tratamento, como usado aqui, a menos que de outra maneira indicado, refere-se ao ato de tratar como tratar é definido imediatamente acima.
A presente invenção também fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, como anteriormente definido em associação com um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
A invenção também fornece um processo para a preparação de uma composição farmacêutica da invenção que compreende misturar um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, como anteriormente definido com um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
Para os usos terapêuticos mencionados acima a dosagem administrada, de fato, variará com o composto empregado, o modo de administração, o tratamento desejado e o distúrbio indicado. A dosagem diária do composto de fórmula (l)/sal/solvato (ingrediente ativo) pode ser na faixa de 1 mg a 1 grama, preferivelmente 1 mg a 250 mg, mais preferivelmente 10 mg a 100 mg.
A presente invenção também abrange composições de liberação sustentada.
Como observado acima, os compostos da invenção são úteis para tratar crescimento celular anormal tal como, por exemplo, câncer. Sem ser limitado por teoria, requerentes acreditam que os compostos da invenção são úteis para tratar ou prevenir crescimento celular anormal por inibição das FAK quinases.
Ensaios In Vitro e In Vivo
Como observado acima, os compostos da invenção são úteis como inibidores de tirosina quinases receptoras tais como, por exemplo, FAK, Aurora-1, Aurora-2, HgK e Pyk. Métodos para determinar a atividade in vitro e in vivo destes compostos inibidores de tirosina quinases receptoras são descritos abaixo:
A. Atividade In vitro de FAK:
A atividade in vitro dos compostos dos compostos da invenção pode ser determinada pelo seguinte procedimento. Mais particularmente, o seguinte ensaio fornece um método para determinar se os compostos dos compostos da invenção inibem a atividade de tirosina quinase da FAK(410689) de construção catalítica. O ensaio é um formato com base em ELISA, medindo a inibição de fosforilação de poly-glu-tyr por FAK(410-689).
O protocolo de ensaio tem três partes:
I. Purificação e divagem de His-FAK(410-689)
II. Ativação de FAK410-689 (a.k.a. FAKcd)
III. ELISA de FAKcd Quinase
Materiais:
-Ni-NTA agarose (Qiagen)
-coluna XK-16 (Amersham-Pharmacia)
-300 mM de Imidizol
-coluna de grau prep Superdex 200 HiLoad 16/60 (Amersham Biotech.)
-Anticorpo: Anti-Fosfotirosina HRP-Conjugado Py20 (Transduction labs)
-FAKcd: purificada e ativada internamente
-Substrato de Peroxidase de Micropoço TMB (Oncogene Research Products #CL07)
-BSA: Sigma #A3294
-Tween-20: Sigma #P1379
-DMSO: Sigma #D-5879
-D-PBS: Gibco #14190-037
Reaqentes para purificação:
-Tampão A: 50 mM de HEPES pH 7,0
500 mM de NaCI
0,1 mM deTCEP
Comprimidos de coquetel inibidor de protease TM completo (Roche) -Tampão B: 25 mM de HEPES pH 7,0
400 mM de NaCI
0,1 mM deTCEP
-Tampão C: 10 mM de HEPES pH 7,5
200 mM de Sulfato de Amônio
0,1 mM deTCEP
Reaqentes para Ativação:
-FAK(410-689): 3 tubos de alíquotas congeladas em 150 μΙ/tubo para um total de 450 pl em 1,48 mg/ml (660 pg)
-His-Src(249-524): -0,74 mg/ml de matéria-prima em 10 mM de HEPES, 200 mM de (NH4)2SO4
- tampão de reação de Src (Upstate Biotech):
100mMde Tris-HCI pH7.2
125 mM de MgCI2 mM de MnCI2 mM de EDTA
250 μΜ de Na3VO4 mM de DTT
-coquetel Mn2+/ATP (Upstate Biotech) mM de MnCI2
500 μΜ de ATP mM de MOPS pH 7,2 mM de Na3VO4 mM de fosfato de glicerol mM de EGTA mM de DTT
-ATP: 150 mM de matéria-prima
-MgCI2: 1 M de matéria-prima
-DTT: 1 M de matéria-prima
Reaqentes para ELISA de FAKcd Quinase:
-Tampão de Fosforilação:
mM de HEPES, pH 7,5
125 mM de NaCI mM de MgCI2
-Tampão de Lavagem: TBS + Tween-20 a 0,1%.
-Tampão de Bloqueio:
Solução Salina de Tampão Tris
BSA a 3%
Tween-20 a 0,05%, filtrado
-Tampão de Revestimento de Placa:
mg/ml de Poly-Glu-Tyr (Sigma #P0275) em Solução Salina tamponada por Fosfato (DPBS).
-ATP: 0,1 M de ATP em H2O ou HEPES, pH7
Observe: Tampão de Ensaio de ATP:
Preparar como 75 uM de ATP em PBS, a fim de que 80 μΙ em
120 μΙ de volume de reação = 50 μΜ de concentração de ATP final.
I. Purificação de His-FAKcd(410-689):
1. Ressuspender 130 g de pasta de célula de baculovírus conten91 do a proteína recombinante His-FAKcd410-689 superexpressa em 3 volumes (400 mL) de Tampão A.
2. Lisar as células com uma passagem em um microfluidizador.
3. Remover os detritos celulares por centrifugação a 4°C durante minutos em 14.000 rpm em um rotor Sorval SLA-1500.
4. Transferir o sobrenadante para um tubo limpo e adicionar 6,0 ml de Ni-NTA agarose (Qiagen).
5. Incubar a suspensão com agitação suave a 4°C durante 1 hora.
6. Centrifugar a suspensão em 700 x g em um rotor de caçamba oscilante.
7. Descartar o sobrenadante e ressuspender as contas de agarose em 20,0 ml de Tampão A.
8. Transferir as contas para uma coluna XK-16 (AmershamPharmacia) conectada a um FPLCTM.
9. Lavar as contas de agarose com 5 volumes de coluna de Tampão A e eluir a coluna com um gradiente de etapa de Tampão A contendo 300 mM de Imidizol.
10. Executar uma permuta de tampão das frações eluídas em Tampão B.
11. Após a permuta de tampão, reunir as frações e adicionar trombina em uma relação de 1:300 (peso/peso) e incubar durante a noite a 13°C para remover o His-tag N-terminal (His-FAK410-698 à FAK410-689 (a.k.a. FAKcd)).
12. Adicionar a mistura reacional outra vez na coluna Ni-NTA equilibrada com Tampão A e coletar o fluxo total.
13. Concentrar o fluxo total até 1,7 ml e carregar diretamente em uma coluna de grau prep Superdex 200 HiLoad 16/60 equilibrada com Tampão C. A proteína desejada elui entre 85 - 95 ml.
14. Aliquotar a proteína FAKcd e armazenar congelada a -80°C.
II. Ativação de FAK
1. A 450 ul de FAK(410-689) em 1,48 mg/ml (660 pg) adicionar os seguintes:
μΙ de 0,037 mg/ml (1 μΜ) de His-Src(249-524) μΙ de 7,5 mM de ATP plde 20 mM de MgCI2 μΙ de coquetel Mn2+/ATP (UpState Biotech.) μΙ de 6,7 mM de DTT μΙ de Tampão de Reação de Src (UpState Biotech.)
2. Incubar a reação durante pelo menos 3 horas em temperatura ambiente
No tempo tO, quase toda a FAK(410-689) é unicamente fosforilada. A segunda fosforilação é lenta. No t120 (t = 120 minutos), adicionar 10 μΙ de 150 mM de ATP.
T0 = (Início) 90% de FAK(410-689) unicamente fosforilada (1 PO4)
T43 = (43 min) 65% unicamente fosforilada (1 PO4), 35% duplamente fosforilada (2 PO4)
T90 = (90 min) 45% 1 PO4, 55% 2 PO4
T150 = 15% 1 PO4, 85% 2 PO4
T210 = <10% 1 PO4, >90% 2 PO4 de amostra dessalinizada
3. Adicionar 180 μΙ de alíquotas do material dessalinizado à coluna de centrifugação NiNTA e incubar em coluna de centrifugação
4. Centrifugar em 10k rpm (micrófogo), durante 5 minutos para isolar e coletar o fluxo total (FAK(410-689) ativada) e remover His-Src (capturado na coluna)
III. ELISA de FAKcd Quinase
1. Revestir as placas Nunc MaxiSorp de 96 poços com poly-glu-tyr (pGT) em 10 pg/poço: Preparar 10 pg/ml de pGT em PBS e aliquotar 100 μΙ/poço. Incubar as placas a 37°C durante a noite, aspirar o sobrenadante, lavar as placas 3 vezes com Tampão de Lavagem, e movimentar para secar antes de armazenar a 4°C.
2. Preparar as soluções de matéria-prima de composto de 2,5 mM em 100% de DMSO. As matérias-primas são subsequentemente diluídas para 60X da concentração final em 100% de DMSO, e diluídas 1:5 em Tampão de Fosforilação de Quinase.
3. Preparar uma solução de ATP de trabalho a 75 μΜ em tampão de fosforilação de Quinase. Adicionar 80 pl a cada poço para uma concentração de ATP final de 50 μΜ.
4. Transferir 10 μΙ dos compostos diluídos (diluições seriais de 0,5log) a cada poço da placa de ensaio de pGT, conduzindo cada composto em triplicatas na mesma placa.
5. Diluir sobre gelo, proteína FAKcd para 1:1000 em Tampão de Fosforilação de Quinase. Dispensar 30 μΙ por poço.
6. Observe: Linearidade e a diluição apropriada devem ser predeterminadas para cada batelada de proteína. A concentração de enzima selecionada deve ser de modo que a quantificação do sinal de ensaio seja aproximadamente 0,8-1,0 em OD450, e na faixa linear da taxa de reação.
7. Preparar tanto um controle sem ATP (ruído) e um Controle sem Composto (Sinal):
8. (Ruído) Uma fileira vazia de poços recebe 10 μΙ de compostos diluídos 1:5 em DMSO, 80 μΙ de Tampão de Fosforilação (menos ATP), e 30 μΙ de solução de FAKcd.
9. (Sinal) Poços de controle recebem 10 μΙ de DMSO diluído 1:5 (menos Composto) em tampão de fosforilação de Quinase, 80 μΙ de 75 uM de ATP, e 30 μΙ de 1:1000 de enzima FAKcd.
10. Incubar a reação em temperatura ambiente durante 15 minutos com agitação suave em uma agitadora de placa.
11. Terminar a reação por aspiração da mistura reacional e lavar 3 vezes com Tampão de Lavagem.
12. Diluir o anticorpo fosfo-tirosina HRP-conjugado (pY20HRP) a 0,250 pg/ml (1:1000 de matéria-prima) em Tampão de Bloqueio. Dispensar 100 μΙ por poço, e incubar com agitação durante 30 minutos a 25°C.
13. Aspirar o sobrenadante e lavar a placa 3 vezes com Tampão de Lavagem.
14. Adicionar 100 μΙ por poço em temperatura ambiente de solução TMB para iniciar o desenvolvimento de cor. O desenvolvimento de cor é terminado após aproximadamente 15-30 segundos pela adição de 100 μΙ de
H2SO4 a 0,09 M por poço.
15. O sinal é quantificado por medição de absorvência em 450 nm na leitora de microplaca BioRad ou uma leitora de microplaca capaz de ler em OD450.
16. Inibição de atividade de tirosina quinase resultará em um sinal de absorvência reduzido. O sinal é tipicamente 0,8-1,0 unidade de OD. Os valores são relatados como IC50s, μΜ de concentração.
ELISA com base em célula induzível por FAK: Protocolo Final
Materiais:
Placas Anticoelho de Cabra Reacti-Bind de 96 poços (Pierce Product#15135ZZ @115.00 USD)
Anticorpo policlonal de coelho FAKpY397 (Biosource #44624 @315.00 USD)
IgG de Coelho ChromePure, molécula inteira (Jackson Laboratories #001-000-003 @60/25mg USD)
Anticorpo monoclonal de camundongo UBI aFAK clone 2A7 (Upstate#05-182 @ 289.00 USD)
IgG Anticamundongo de Cabra AffiniPure conjugado à Peroxidase (Jackson Labs #115-035-146 @95/1.5ml USD)
TBS SuperBIock (Pierce Product#37535ZZ @99 USD) Albumina de Soro Bovino (Sigma #A-9647 @117.95/100 g USD) Substrato de TMB Peroxidase (Oncogene Research Products #CL07-100 mL @40.00 USD)
Na3VO4 Ortovanadato de sódio (Sigma #S6508 @43.95/50g USD)
Substrato MTT (Sigma # M-2128 @25.95/500mg USD)
Meios de Desenvolvimento: DMEM+FBS a 10%, P/S, Glu, 750 pg/ml de Zeocina e 50 pg/ml de Higromicina (Zeocin InVitrogen #R250-05 @ 725 USD e Hygromycon InVitrogen #R220-05 @150 USD)
Mifepristona InVitrogen # H110-01 @125 USD
Pélete inibidor de Protease livre de EDTA CompleteTM Boehringer Mannheim #1873580
Protocolo com base em célula de FAK para seletividade de fosfoFAKY397 dependente de quinase
Procedimento:
Um ensaio com base em célula de FAK induzível em formato ELISA para a avaliação de matéria química para identificar inibidores específicos de tirosina quinase foi desenvolvido. O ensaio com base em célula explora o mecanismo do sistema GeneSwitchTM (InVitrogen) para exogenamente controlar a expressão e fosforilação de FAK e o sítio de autofosforilação dependente de quinase no resíduo Y397.
Inibição da autofosforilação dependente de quinase em Y397 resulta em um sinal de absorvência reduzido em OD450. O sinal é tipicamente 0,9 a 1,5 unidade de OD450 com o ruído incluindo-se na faixa de 0,08 a 0,1 unidade de OD450. Os valores são relatados como IC50s, μΜ de concentração.
No dia 1, cultivar A431*FAKwt em frascos T175. No dia antes de conduzir o ensaio celular de FAK, semear células A431*FAKwt em Meios de Desenvolvimento em placas de base em U de 96 poços. Deixar as células assentar a 37°C, 5% de CO2 durante 6 a 8 horas antes da indução de FAK. Preparar a solução de matéria-prima Mifepristone de 10 μΜ em 100% de Etanol. A solução de matéria-prima é subsequentemente diluída para 10 X da concentração final em Meios de Desenvolvimento. Transferir 10 μΙ desta diluição (concentração final de 0,1 nM de Mifepristone) em cada poço. Deixar as células assentar a 37°C, 5% de CO2 durante a noite (12 a 16 horas). Além disso, preparar os poços de controle sem indução de Mifepristone de expressão e fosforilação de FAK.
No dia 2, revestir as placas Anticoelho de Cabra com 3,5 pg/ml de anticorpo policlonal FAKpY397 fosfoespecífico preparado em tampão TBS SuperBIock, e deixar as placas agitar em uma agitadora de placa em temperatura ambiente durante 2 horas. Opcionalmente, os poços de controle podem ser revestidas com 3,5 pg/ml de anticorpo Capture de controle (moléculas de IgG de Coelho inteiras) preparados em TBS SuperBIock. Lavar o excesso de anticorpo FAKpY397 3 vezes usando tampão. Bloquear as pia cas revestidas por Anti-FAKpY397 com 200 pl por poço de tampão de bloqueio de BSA a 3%/Tween a 0,5% durante 1 hora em temperatura ambiente na agitadora de placa. Enquanto as placas estão bloqueando, preparar as soluções de matéria-prima de composto de 5 mM em 100% de DMSO. As soluções de matéria-prima são subsequentemente serialmente diluídas para 100X da concentração final em 100% de DMSO. Preparar uma diluição de 1:10 usando a solução 100X em Meios de Desenvolvimento e transferir 10 μΙ das diluições de composto apropriadas a cada poço contendo as células A431 de controle não induzidas ou induzidas por FAK durante 30 minutos a 37°C, 5% de CO2. Preparar o tampão de lise RIPA (50 mM de Tris-HCI, pH 7,4, 1% de NP-40, 0,25% de Na-deoxicolato, 150 mM de NaCI, 1 mM de EDTA, 1 mM de Na3VO4, 1 mM de NaF, e um pélete inibidora de protease livre de EDTA CompleteTM por 50 ml de solução). No final de 30 minutos de tratamento do composto, lavar o composto 3 vezes usando Tampão de Lavagem TBS-T. Lisar as células com 100 μΙ/poço de tampão RIPA.
Na placa revestida, remover o tampão de bloqueio e lavar 3 vezes usando Tampão de Lavagem TBS-T. Usando um microdispensador automatizado de 96 poços, transferir 100 μΙ de lisado de célula inteira (de etapa 6) às placas revestidas por FAKpY397 Anticoelho de Cabra para capturar as proteínas fosfoFAKY397. Agitar em temperatura ambiente durante 2 horas. Lavar as proteínas não ligadas 3 vezes usando Tampão de Lavagem TBS-T. Preparar 0,5 pg/ml (diluição de 1:2000) de anticorpo de detecção UBI aFAK em Tampão de Bloqueio de BSA a 3%/Tween a 0,5%. Dispensar 100 μΙ de solução de UBI aFAK por poço e agitar durante 30 minutos em temperatura ambiente. Lavar o excesso de anticorpo UBI aFAK 3 vezes usando Tampão de Lavagem TBS-T. Preparar 0,08 pg/ml (diluição de 1:5000) de anticorpo conjugado à Peroxidase Anticamundongo secundário (Anti-2MHRP). Dispensar 100 μΙ por poço da solução de Anti-2MHRP e agitar durante 30 minutos em temperatura ambiente. Lavar o excesso de anticorpo Anti-2MHRP 3 vezes usando Tampão de Lavagem TBS-T. Adicionar 100 μΙ por poço em temperatura ambiente de solução de substrato TMB para permitir o desenvolvimento de cor. Terminar a reação de TMB com 100 μΙ por poço de solu97 ção de parada de TMB (H2SO4 a 0,09 M) e quantificar o sinal por medição de absorvência em 450 nm na leitora de microplaca BioRad.
Ensaios celulares de FAK adicionais são por meio deste incorporados por referência de W02004/027018.
Em uma modalidade preferida, os compostos da presente invenção têm uma atividade in vitro como determinado pelo ensaio de quinase, por exemplo, tal como aquele descrito aqui, de menos do que 500 nM. Preferivelmente, os compostos têm uma IC50 de menos do que 25 nM no ensaio de quinase, e mais preferivelmente menos do que 10 nM. Em uma outra modalidade preferida, os compostos exibem uma IC50 em um ensaio com base em célula de FAK, por exemplo, tal como aquele descrito aqui, de menos do que 1 μΜ, mais preferivelmente menos do que 100 nM, e mais preferivelmente menos do que 25 nM.
A administração dos compostos da presente invenção (a seguir os composto(s) ativo(s)) pode ser realizada por qualquer método que permita a distribuição dos compostos ao sítio de ação. Estes métodos incluem a administração de vias orais, vias intraduodenais, injeção parenteral (incluindo intravenosa, subcutânea, intramuscular, intravascular ou infusão), tópica, e retal.
A quantidade do composto ativo administrada será dependente do indivíduo a ser tratado, da severidade do distúrbio ou condição, da taxa de administração, da disposição do composto e da discrição do médico prescrevente. Entretanto, uma dosagem eficaz é na faixa de cerca de 0,001 a cerca de 100 mg por kg de peso corporal por dia, preferivelmente cerca de 1 a cerca de 35 mg/kg/dia, em doses única ou divididas. Para um ser humano de 70 kg, esta elevaria para cerca de 0,05 a cerca de 7 g/dia, preferivelmente cerca de 0,2 a cerca de 2,5 g/dia. Em alguns exemplos, níveis de dosagem abaixo do limite inferior da faixa supracitada podem ser mais do que adequados, enquanto em outros casos doses ainda maiores podem ser empregadas sem causar qualquer efeito colateral prejudicial, contanto que tais doses maiores sejam primeiro divididas em diversas doses pequenas para administração durante todo o dia.
O composto ativo pode ser aplicado como uma única terapia ou pode envolver uma ou mais outras substâncias antitumor, por exemplo aquelas selecionadas de, por exemplo, inibidores mitóticos, por exemplo vinblastina; agentes de alquilação, por exemplo cis-platina, carboplatina e ciclofosfamida; antimetabólitos, por exemplo 5-flúoruracila, arabinosídeo de citosina e hidroxiureia, ou, por exemplo, um dos antimetabólitos preferidos descritos em Pedido de Patente Européia n° 239362 tal como ácido N-(5-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-metilamino]-2-tenoil)-L-glutâmico; inibidores de fator de crescimento; inibidores de ciclo celular; antibióticos intercalantes, por exemplo adriamicina e bleomicina; enzimas, por exemplo interferon; e anti-hormônios, por exemplo antiestrogênios tal como Nolvadex® (tamoxifeno) ou, por exemplo antiandrogênios tal como Casodex® (4'ciano-3-(4-flúorfenilsulfonil)-2-hidróxi-2-metil-3'-(trifluormetil)propionanilida). Tal tratamento conjunto pode ser alcançado por meio da dosagem simultânea, sequencial ou separada dos componentes individuais do tratamento.
A composição farmacêutica pode, por exemplo, ser em uma forma adequada para administração oral como um comprimido, cápsula, pílula, pó, formulações de liberação sustentada, solução, suspensão, para injeção parenteral como uma solução, suspensão ou emulsão estéril, para administração tópica como um unguento ou creme ou para administração retal como um supositório. A composição farmacêutica pode ser em formas de dosagem única adequadas para administração única de dosagens precisas. A composição farmacêutica incluirá um excipiente ou veículo farmacêutico convencional e um composto de acordo com a invenção como um ingrediente ativo. Além disso, pode incluir outros agentes medicinais ou farmacêuticos, veículos, adjuvantes, etc.
Formas de administração parenteral exemplares incluem soluções ou suspensões de compostos ativos em soluções aquosas estéreis, por exemplo, soluções de propileno glicol ou dextrose aquosas. Tais formas de dosagem podem ser adequadamente tamponadas, se desejado.
Veículos farmacêuticos adequados incluem cargas ou diluentes inertes, água e vários solventes orgânicos. As composições farmacêuticas podem, se desejado, conter ingredientes adicionais tais como flavorizantes, aglutinantes, excipientes e similares. Desse modo para administração oral, comprimidos contendo vários excipientes, tal como ácido cítrico podem ser empregados juntamente com vários desintegrantes tais como amido, ácido algínico e certos silicatos complexos e com agentes de ligação tais como sacarose, gelatina e acácia. Adicionalmente, agentes de lubrificação tais como estearato de magnésio, sulfato de laurila de sódio e talco são frequentemente úteis para propósitos de formação de comprimidos. Composições sólidas de um tipo similar podem também ser empregadas em cápsulas de gelatina carregadas macias e duras. Materiais preferidos, portanto, incluem lactose ou açúcar do leite e polietileno glicóis de alto peso molecular. Quando elixires ou suspensões aquosas são desejados para administração oral, o composto ativo nesse particular pode ser combinado com vários agentes adoçantes ou flavorizantes, substâncias de coloração ou tinturas e, se desejado, agentes emulsificantes ou agentes de suspensão, juntamente com diluentes tais como água, etanol, propileno glicol, glicerina, ou combinações dos mesmos.
Métodos de preparação de várias composições farmacêuticas com uma quantidade específica de composto ativo são conhecidos, ou serão evidentes para aqueles versados nesta técnica. Para exemplos, veja Reminqton's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15a Edição (1975).
Os exemplos e preparações fornecidos abaixo também ilustram e exemplificam os compostos da presente invenção e métodos de preparação de tais compostos. Deve ser entendido que o escopo da presente invenção não é limitado de qualquer maneira pelo escopo dos seguintes exemplos e preparações. Nos seguintes exemplos, moléculas com um centro quiral único, a menos que de outra maneira observado, existem como uma mistura racêmica. Aquelas moléculas com dois ou mais centros quirais, a menos que de outra maneira observado, existem como uma mistura racêmica de diastereômeros. Enantiômeros únicos/diastereômeros podem ser obtidos por métodos conhecidos por aqueles versados na técnica.
100
Todas as patentes, pedidos, publicações, métodos de teste, literatura, e outros materiais citados aqui são por meio deste incorporados aqui por referência em suas totalidades.
Exemplos
Métodos Gerais:
HPLC:
Onde cromatografia HPLC é referida nas preparações e exemplos abaixo, as condições gerais usadas, a menos que de outra maneira indicado, são como segue. A coluna usada é uma coluna ZORBAX® RXC18 (fabricada por Hewlett Packard) de 150 mm de distância e 4,6 mm de diâmetro interior. As amostras são conduzidas em um sistema Hewlett Packard1100. Um método de solvente gradiente é usado unindo 100 por cento de tampão de acetato de amônio/ácido acético (0,2 M) a 100 por cento de acetonitrila durante 10 minutos. O sistema em seguida prossegue em um ciclo de lavagem com 100 por cento de acetonitrila durante 1,5 minuto e em seguida 100 por cento de solução tampão durante 3 minutos. A taxa de fluxo durante este período é uma constante de 3 mL/minuto.
Preparação de intermediários:
Os grupos ligados à posição 4 do núcleo de piridina foram preparados pelos métodos descritos abaixo para os compostos B1-B19. Preparação de acetato de_____N-(3-aminometil-fenil)-N-metilmetanossulfonamida (B1):
Figure BRPI0810411B1_D0050
Figure BRPI0810411B1_D0051
CH3 ch3cooh
Etapa 1. Preparação de N-(3-ciano-fenil)-metanossulfonamida (B1-1): uma solução de 3-amino benzonitrila (10 g, 84,64 mmols) em piridina (160 mL) foi resfriada para 0°C e cloreto de metano sulfonila (8,6 mL, 74,8 mmols) foi adicionado. A mistura reacional foi deixada aquecer para 25°C e agitada durante cerca de 20 horas. A mistura reacional foi em seguida concentrada, e o resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etila (EtOAc) (250 mL), lavado com HCI a 2 N (50 mL), salmoura (25 mL), e secado sobre Na2SO4 anidro. A solução foi em seguida concentrada para fornecer (B1-1)
101 como um sólido marrom. Produção: 17,1 g. 1HRMN (d6-DMSO) δ: 10,25 (s,
1H), 7,45 - 7,65 (m, 4H) e 3,1 (s, 3H). Massa: (M-1) 195 calculada para
C8H8N2O2S.
Etapa 2. Preparação de N-(3-ciano-fenil)-N-metilmetanossulfonamida (B1-2): Uma mistura de cloreto de benziltrietilamônio (BTEAC) (2,44 g, 10,7 mmols) e B1-1 (21 g, 107,1 mmols) em tetrahidrofurano (THF) (250 mL) e solução de NaOH a 40% (250 mL) foi resfriada para 10°C, tratada com iodeto de metila (8,6 mL, 139,0 mmols), e deixada aquecer para 25°C. Após cerca de 20 horas o THF foi removido por destilação, e a mistura concentrada foi extraída com diclorometano (DCM) (3 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (100 mL), salmoura (50 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidro, e concentradas. O resíduo resultante foi em seguida purificado por cromatografia de coluna (60120 malhas de sílica-gel; EtOAc a 20% em hexano como solvente de eluição) para fornecer B1-2 como um sólido branco. Produção: 20 g, 89,3%. 1HRMN (de-DMSO) δ: 7,9 (s, 1H), 7,7 - 7,84 (m, 2H), 7,52 - 7,65 (m, 2H), 3,3 (s, 3H) e 3,02 (s, 3H). Massa: (M+1) 211 calculada para C9H-10N2O2S.
Etapa 3. Uma solução de B1-2 (20 g, 95,12 mmols) em THF (100 mL) e ácido acético (400 mL) foi carregada em um reator Parr. Os conteúdos do reator foram em seguida tratados com Pd/C a 10% (10,12 g) e hidrogenados em 3,51 kg/cm2 (50 psi) (50 psi) de pressão de hidrogênio e 25°C durante 4 horas. Os conteúdos do reator foram filtrados através de um leito de Celite® e lavados com etanol (50 mL). Os filtrados combinados foram em seguida concentrados sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi azeotropado com EtOAc (3 x 50 mL). A massa oleosa resultante foi dissolvida em EtOAc e deixada descansar a 25°C durante cerca de 20 horas. Os sólidos brancos resultantes foram coletados por filtração e secados para fornecer B1 como o sal de acetato. Produção: 15,2 g, 60%. 1HRMN (deDMSO) δ: 7,2 - 7,45 (m, 4H), 4,6 - 5,65 (amplo, 4H), 3,75 (s, 2H), 3,2 (s, 3H), 2,95 (s, 3H) e 1,9 (s, 3H). Massa: (M+1) 215 calculada para C9H14N2O2S. Pureza de HPLC: 99,1%.
102
Preparação de acetato de N-(3-aminometil-pírazin-2-il)-N-metil-metano sulfonamida (B2):
Figure BRPI0810411B1_D0052
Etapa 1. Preparação de N-(3-ciano-pirazin-2-il)-N-metil-metano sulfonamida (B2-1): uma solução de cloropirazina-2-carbonitrila (4,2 g, 30,21 mmols) em acetonitrila (200 mL) a 25°C foi tratada sequencialmente com Cs2CO3 (13,7831 g, 42,293 mmols) e N-metil-metano sulfonamida (3,957 g, 36,25 mmols). A mistura foi em seguida aquecida para 80°C. Após cerca de 20 horas a mistura foi resfriada para 25° e filtrada. Os sólidos foram lavados com EtOAc (3 x 25 mL) e os filtrados combinados foram concentrados. O resíduo resultante foi tratado com água (50 mL) e extraído com EtOAc (3 x 75 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 mL), salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna (100-200 malhas de sílica-gel; EtOAc a 40% em éter de petróleo como solvente de eluição) para fornecer B2-1 como um líquido marrom pálido. Produção: 4,7 g, 73,43%). 1HRMN (CDCI3) δ: 8,92 (d, 2H), 3,4 (s, 3H) e 3,25 (s, 3H). Massa: (M+1) 213 calculada para C7H8N4O2S. (Observe: O produto continha Nmetanossulfonamida não reagida como uma impureza. O produto foi usado sem outra purificação para preparar B2 na etapa descrita abaixo.
Etapa 2. Uma suspensão de B2-1 (5,345 g, 23,21 mmols) em NH3 a 2 N metanólica (566,7 mL) em um reator Parr foi tratada com Pd/C a 10% (395 mg, 3,78 mmols), e os conteúdos do reator foram hidrogenados em 3,16 kg/cm2 (45 psi) de pressão de hidrogênio e 25°C durante 3 horas. Os conteúdos do reator foram em seguida filtrados através de um leito de Celite®, lavados com metanol (MeOH), e concentrados. O resíduo resultante foi tratado com EtOAc (25 mL) e ácido acético (1,5 g), agitado a 25°C, e concentrado. O resíduo resultante foi tratado com EtOAc (100 mL) e deixado descansar a 25°C durante cerca de 20 horas. Os sólidos resultantes foram
103 coletados, lavados com EtOAc, e secados para fornecer B2. Produção: 3,5 g, 64,3%. IV (cm'1): 3453, 3222, 2937, 3859, 1641, 1560, 1405, 1340 e 1155. 1HRMN (de-DMSO) δ: 8,7 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 5,3-5,8 (amplo, 2H), 4,0 (s, 2H), 3,2 (s, 3H), 3,12 (s, 3H) e 1,84 (s, 3H). Massa: (M+1) 217 calculada para C7H12N4O2S.
Preparação de acetato de N-(2-aminometil-fenil)-N-metil-metanossulfo-
namida (B3):
Etapa h2n Ί CH3 AAí Π T po ch3cooh CH3 1. Preparação de N-(2-ciano-fenil)-N-
dimetanossulfonamida (B3-1): uma solução de 2-amino benzonitrila (10 g, 8,46 mmols) em piridina (250 mL) a 25°C foi tratada gota a gota durante 30 minutos com cloreto de metano sulfonila (21,33 g, 18,62 mmols). A mistura reacional foi em seguida agitada a 25°C durante cerca de 20 horas e concentrada. O resíduo resultante foi dissolvido em EtOAc (200 mL), lavado com HCl a 2 N (200 mL) e salmoura (30 mL), e secado sobre sulfato de sódio anidro. A solução foi em seguida concentrada para fornecer B3-1 como um sólido amarelo. Produção: 20,7 g, 89%. 1HRMN (d6-DMSO) δ: 8,06 (d, 1H), 7,82 - 7,85 (m, 2H), 7,7-7,75 (m, 1H), 3,62 (s, 6H).
Etapa 2. Preparação de N-(2-ciano-fenil)-N-metilmetanossulfonamida (B3-2): uma solução de B3-1 (4 g, 1,45 mmols) em THF (30 mL) a 25°C foi tratada com solução de NaOH a 40% (30 mL) e BTEAC (0,331 g, 0,145 mmols) e agitada vigorosamente durante 30 minutos. A mistura foi em seguida tratada com iodeto de metila (2,48 g, 1,7 mmols) e agitada a 25°C durante cerca de 20 horas. O THF foi removido sob pressão reduzida e a mistura extraída com DCM (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidro, e concentradas para fornecer B3-2 como um sólido amarelo pálido. Produção: 3 g, 96%. 1HRMN (CDCI3) δ: 7,62 - 7,8 (m, 2H), 7,55 - 7,56 (m, 1H), 7,4 - 7,52 (m, 1H), 3,4 (s, 3H) e 3,15 (s, 3H). Massa: (M-1) 209 calculada para C9H-10N2O2S. O produto foi usado sem outra purificação para prepa104 rar B3 na etapa descrita abaixo.
Etapa 3. Uma solução de B3-2 (2 g, 9,5 mmols) em uma mistura de ácido acético (100 mL) e THF (25 mL) foi carregada em um agitador Parr. Os conteúdos do reator foram tratados com Pd/C a 10% (1,01 g) e hidrogenados em 4,21 kg/cm2 (60 psi) de pressão de hidrogênio e 25°C durante 3,5 horas. Os conteúdos do reator foram em seguida filtrados através de um leito de Celite® e lavados com MeOH (20 mL). Os filtrados combinados foram em seguida concentrados. O resíduo resultante foi azeotropado com tolueno (2 x 20 mL) e EtOAc (20 mL) e secado sob vácuo para fornecer B3 como um sólido branco. Produção: 1,9 g, 95%. 1HRMN (d6-DMSO) δ: 7,5 7,62 (m, 1H), 7,25 - 7,5 (m, 3H), 3,92 - 5,6 (amplo, 3H), 3,8 (s, 2H), 3,16 (s, 3H), 3,04 (s, 3H) e 1,9 (s, 2H). Massa: (M+1) 215 calculada para C9H14N2O2S. Pureza de HPLC: 98,8%.
Preparação de sal de acetato de N-(2-aminometil-piridin-3-il)-N-metilmetanossulfonamida (B4):
Figure BRPI0810411B1_D0053
Etapa 1. Preparação de 6-cloro-piridin-3-ilamina (B4-1): uma solução de 2-cloro-5-nitro piridina (30 g, 189 mmols) em MeOH (600 mL) foi carregada em um reator Parr. Os conteúdos do reator foram tratados com Níquel Raney (2 g) e hidrogenados em 4,21 kg/cm2 (60 psi) de pressão de hidrogênio e 25°C durante 16 horas. Os conteúdos do reator foram em seguida filtrados através de um leito de Celite® e lavados com MeOH (100 mL). Os filtrados combinados foram concentrados, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna (60-120 malhas de coluna de sílicagel; MeOH a 10% em CHCI3 como solvente de eluição) para fornecer B4-1 como um sólido amarelo pálido. Produção: 19 g, 78%. 1HRMN (CDCI3) δ: 7,85 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 6,95 (dd, 1H) e 3,52 - 3,98 (s amplo, 2H).
Etapa 2. Preparação de N-(6-cloro-piridin-3-il)metanossulfonamida (B4-2): uma solução de B4-1 (38 g, 295,7 mmols) e piridina (28 g, 354 mmls) em DCM (874 mL) a 10°C foi tratada gota a gota
105 durante 30 minutos com cloreto de metano sulfonila (37,2 g, 325 mmols). A mistura reacional foi deixada aquecer para 25°C, e agitada a 25°C durante 20 horas. A mistura foi em seguida tratada com DCM (300 mL) e lavada com água (1500 mL) e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduo resultante foi lavado com éter de petróleo (80 mL), filtrado, e secado para fornecer B4-2 como um sólido esbranquiçado. Produção: 36 g, 60%. 1HRMN (d6-DMSO) δ: 10,12 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,46 (d, 1H) e 3,08 (s, 3H).
Etapa 3. Preparação de N-(6-cloro-piridin-3-il)-N-metilmetanossulfonamida (B4-3): uma solução de B4-2 (13 g, 62,8 mmols), BTEAC (1,42 g, 6,2 mmols) e NaOH aquoso a 40% (117 mL) em THF (117 mL) a 0°C foi tratada gota a gota durante 30 minutos com iodeto de metila (10,6 g,
75,3 mmols). A mistura reacional foi deixada aquecer para 25°C e agitada durante um adicional de 3 horas. A mistura foi em seguida tratada com THF (100 mL), e a camada orgânica resultante foi coletada. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 100 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaOH a 1N e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduo resultante foi em seguida triturado com éter de petróleo para fornecer B4-3 como um sólido amarelo pálido. Produção: 12 g, 86%. 1HRMN (CDCI3) δ: 8,4 (d, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,35 (d, 1H), 3,38 (s, 3H) e 2,88 (s, 3H). Massa: (M+1) 221 calculada para C7H9CIN2O2S.
Etapa 4. Preparação de N-(6-cloro-1-hidróxi-piridin-3-il)-N-metilmetanossulfonamida (B4-4): uma solução de B4-3 (15 g, 68,1 mmols) em DCM (172 mL) foi resfriada para 0°C e tratada lentamente durante 10 minutos com uma solução de ácido m-cloroperoxibenzóico a 77% (MCPBA) (27,9 g, 124 mm) em DCM (200 mL). A taxa de adição foi controlada a fim de que a temperatura da mistura reacional não exceda 3 a 5°C. A mistura reacional foi deixada aquecer para 25°C e agitada a 25°C durante 20 horas. A mistura foi em seguida resfriada para 0°C e tratada com NaOH a 1N (300 mL). A camada orgânica resultante foi coletada e lavada com NaOH a 1N (100 mL) e sulfito de sódio a 10% (100 mL). A camada orgânica foi em seguida seca106 da sobre Na2SO4 anidro e concentrada para fornecer B4-4 como um sólido cristalino branco. Produção: 8 g, 49%. 1HRMN (d6-DMSO) δ: 8,55 (s, 1H),
7,85 (d, 1H), 7,46 (dd, 1H), 3,26 (s, 3H) e 3,1 (s, 3H). Massa: (M+1) 237 calculada para C7HnCIN2O3S.
Etapa 5. Preparação de N-(6-cloro-2-ciano-piridin-3-il)-N-metilmetanossulfonamida (B4-5): Dimetilsulfato (3,2 mL) foi resfriado para 0°C e tratado porção a porção com B4-4 (8 g, 33,6 mmols) durante 3 horas. A suspensão resultante foi deixada aquecer para 25° e mantida a 25°C durante 16 horas. A massa viscosa resultante foi em seguida lavada com éter dietílico. O resíduo branco resultante foi dissolvido em água (37,6 mL) e adicionado gota a gota durante 30 minutos a uma solução aquosa de cianeto de sódio (6,5 g, 134,4 mm) a 10°C. A mistura reacional foi deixada aquecer para 25°C, e foi mantida a 25°C durante 16 horas. Os sólidos marrons resultantes foram coletados e dissolvidos em EtOAc (200 mL). A solução orgânica foi em seguida lavada com água (500 mL) e salmoura, e secada sobre sulfato de sódio anidro. A solução orgânica foi concentrada, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; MeOH a 10% em CHCI3 como solvente de eluição) para fornecer B4-5 como um sólido branco. Produção: 2,5 g, 30%. 1HRMN (d6-DMSO) δ: 8,38 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 3,3 (s, 3H) e 3,28 (s, 3H).
Etapa 6. Uma solução de B4-5 (2,5 g, 10,2 mmols) em uma mistura de THF (80 mL) e ácido acético (200 mL) foi carregada em um reator Parr. Os conteúdos do reator Parr foram em seguida tratados com Pd/C a 10% (2,4 g, 22,4 mmols) e hidrogenados em 4,21 kg/cm2 (60 psi) de pressão de hidrogênio e 25°C durante 16 horas. Os conteúdos do reator foram filtrados através de um leito de Celite® e lavados com MeOH (100 mL). Os filtrados orgânicos combinados foram concentrados, e o resíduo resultante foi azeotropado com EtOAc (2 x 50 mL). Os sólidos resultantes foram coletados e secados para fornecer B4 como um sólido esbranquiçado. Produção: 2,0 g, 95%. IV (cm’1): 3438, 3245, 2994, 2601, 1590, 1467, 1328, 1151 e 1047. 1HRMN (d6-DMSO) δ: 8,65 (d, 1H), 8,25 - 8,55 (s amplo, 2H), 8,15 (d, 1H), 7,5 - 7,7 (m, 1H), 4,0 - 4,42 (s, 2H), 3,25 (s, 3H) e 3,14 (s, 3H). Massa:
107 (Μ+1) 216 calculada para C8H13N3O2S.
Preparação de acetato de N-(3-Amínometil-piridin-2-il)-N-metilmetanossulfonamida (B5):
Figure BRPI0810411B1_D0054
Etapa 1. Preparação de N-(3-ciano-piridin-2-il)-N-metilmetanossulfonamida (B5-1): uma solução de 2-cloro-3-ciano-piridina (10 g,
72,4 mmols) em acetonitrila (200 mL) a 25°C foi tratada com N-metilmetanossulfonamida (14 g, 128,2 mmols) e Cs2CO3 (33 g, 101,2 mmols). A mistura reacional foi lentamente aquecida para 80°C e mantida a 80°C durante 8 horas. A mistura reacional foi em seguida resfriada para 25°C, filtrada através de um leito de Celite®, e concentrada. O resíduo resultante foi tratado com água (300 mL) e extraído com EtOAc (3 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio, tratadas com carbono, e filtradas. O filtrado foi em seguida concentrado, e o resíduo resultante foi triturado com éter (100 mL). Os sólidos resultantes foram coletados e secados para fornecer B5-1 como um sólido esbranquiçado. Produção: 7 g, 46%. 1HRMN (CDCI3) δ: 8,6 - 8,72 (m, 1H), 8,02 - 8,12 (d, 1H), 7,3 - 7,45 (m, 1H), 3,4 (s, 3H) e 3,2 (s, 3H). Massa: (M+1) 212 calculada para C8H9N3O2S. Pureza de HPLC: 99,9%.
Etapa 2. Uma solução de B5-1 (10 g, 47,3 mmols) em etanol foi carregada em um reator Parr, e os conteúdos do reator foram tratados com 300 mL de uma solução de amônia a 2 M em etanol e Pd/C a 5% (1,2 g). Os conteúdos do reator foram em seguida hidrogenados em 4,21 kg/cm2 (60 psi) de pressão de hidrogênio e 37°C durante 3 horas e em seguida a 30°C durante 20 horas. Os conteúdos do reator foram filtrados através de um leito de Celite® e concentrados. O resíduo resultante foi tratado com EtOAc, resfriado para 20°C, e tratado com ácido acético (10 mL). A mistura foi em seguida agitada durante 10 minutos e concentrada. O resíduo resultante foi dissolvido em EtOAc (150 mL) em um frasco de vidro. As paredes do frasco foram em seguida arranhadas, e os sólidos brancos começaram a formar-se.
108
Os sólidos foram coletados e lavados com EtOAc seguido por éter de petróleo. Os sólidos foram em seguida secados para fornecer B5. Produção: 11 g, 85%. 1HRMN (CDCI3) δ: 8,3 - 8,5 (m, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,4 - 7,55 (m, 1H), 6,02 - 7,15 (amplo, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,14 (d, 6H), 1,9 (s, 3H). Massa: (M+1) 216 calculada para C8H13N3O2S.
Preparação de acetato de_____N-(2-Aminometil-feníl)-N-metilmetanossulfonamida (B6):
h2n > ch3 ch3co2h
Etapa 1. Preparação de N-(2-Ciano-fenil)-Ndimetanossulfonamida (B6-1): uma solução de 2-amino benzonitrila (10 g, 8,46 mmols) em piridina (250 mL) foi tratada gota a gota a 25°C durante 30 minutos com cloreto de metano sulfonila (21,33 g, 18,62 mmols). A mistura reacional foi em seguida agitada a 25°C durante 20 horas e concentrada. O resíduo resultante foi dissolvido em EtOAc (200 mL) e lavado com NaOH a 2N (200 mL) e salmoura (30 mL). A solução foi secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada para fornecer B6-1 como um sólido amarelo. Produção: 20,7 g, 89%. 1HRMN (d6-DMSO): δ 8,06 (d, 1H), 7,82 - 7,85 (m, 2H), 7,7 - 7,75 (m, 1H), 3,62 (s, 6H). O produto foi usado sem outra purificação para preparar B6-2 na etapa descrita abaixo.
Etapa 2. Preparação de N-(2-Ciano-fenil)-N-metilmetanossulfonamida (B6-2): uma solução de B6-1 (4 g, 1,45 mmols) em THF (30 mL) foi tratada com NaOH a 40% (30 mL) e BTEAC (0,331 g, 0,145 mmols) a 25°C e agitada vigorosamente durante 30 minutos. A mistura foi em seguida tratada com iodeto de metila (2,48 g, 1,7 mmols) e agitada a 25°C durante 20 horas. O THF foi removido sob pressão reduzida, e a mistura concentrada foi extraída com DCM (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidro, e concentradas para fornecer B6-2 como sólido amarelo pálido. Produção: 3 g, 96%. 1H RMN (CDCI3): δ 7,62 - 7,8 (m, 2H), 7,55 - 7,56 (m, 1H),
7,4 - 7,52 (m, 1H), 3,4 (s, 3H) e 3,15 (s, 3H). Massa: (M-1) 209 calculada
109 para C9H10N2O2S. O produto foi usado sem outra purificação para preparar
B6 na etapa descrita abaixo.
Etapa 3. Uma solução de B6-2 (2 g, 9,5 mmols) em uma mistura de ácido acético (100 mL) e THF (25 mL) foi carregada em um reator Parr. Os conteúdos do reator foram tratados com Pd/C (1,01 g) e hidrogenados em 4,21 kg/cm2 (60 psi) de pressão de hidrogênio e 25°C durante 3,5 horas. A mistura foi em seguida filtrada através de um leito de Celite® e lavada com metanol (20 mL). Os filtrados combinados foram concentrados, e o resíduo resultante foi azeotropado com tolueno (2 x 20 mL) seguido por EtOAc (20 mL). O resíduo foi em seguida secado sob pressão reduzida para fornecer B6 como um sólido branco. Produção: 1,9 g, 95%. 1HRMN (d6-DMSO): δ 7,5 - 7,62 (m, 1H), 7,25 - 7,5 (m, 3H), 3,92 - 5,6 (amplo, 3H), 3,8 (s, 2H), 3,16 (s, 3H), 3,04 (s, 3H) e 1,9 (s, 2H). Massa: (M+1) 215 calculada para C9Hi4N2O2S. Pureza de HPLC: 98,8%.
Preparação de acetato de N-(2-Aminometil-fenil)-metanossulfonamida (B7):
Figure BRPI0810411B1_D0055
•ch3co2h
Etapa 1. Preparação de N-(2-ciano-fenil)-metanossulfonamida (B7-1): uma solução de B6-1 (4 g, 14,8 mmols) em THF (29,26 mL) foi tratada com NaOH aquoso a 40% (29,26 mL) e BTEAC (0,331 g, 1,45 mmols) e agitada a 25°C durante 20 horas. A mistura reacional foi em seguida concentrada, e 0 resíduo resultante foi diluído com água (100 mL) e neutralizado com NaOH a 6N (30 mL). A mistura foi extraída com DCM (200 mL), e a camada orgânica foi lavada com água (150 mL) e salmoura. A solução orgânica foi em seguida secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada para fornecer B7-1 como um sólido branco. Produção: 2,8 g, 92%. 1HRMN (CDCI3): δ 7,7 - 7,76 (m, 1H), 7,6-7,65 (m, 1H), 6,8-6,98 (amplo, 1H)e3,14(s, 3H). Massa: (M-1) 195 calculada para C8H8N2O2S.
Etapa 2. Uma solução de B7-1 (2 g, 10,19 mmols) em uma mistura de THF (133 mL) e ácido acético (250 mL) foi carregada em um reator Parr. Os conteúdos do reator foram em seguida tratados com Pd/C a 10% (2
110
g) e hidrogenados em 4,21 kg/cm2 (60 psi) de pressão de hidrogênio e 25°C durante 4 horas. A mistura reacional foi filtrada através de leito de Celite® e concentrada. O resíduo resultante foi diluído com tolueno (20 mL) e concentrado. O resíduo resultante foi em seguida diluído com EtOAc (20 mL) e concentrado para fornecer B7 como sólido branco. Produção: 2 g, 98%. 1HRMN (de-DMSO): δ 7,32 - 8,6 (amplo, 4H), 7,25 - 7,32 (m, 1H), 7,1 - 7,32 (m, 2H), 6,82 (t, 1H), 3,9 (s, 2H), 2,85 (s, 3H) e 1,9 (s, 3H). Massa: (M+1) 201 calculada para C8H12N2O2S. Pureza de HPLC: 98,9%.
Preparação de acetato de N-(2-Aminometil-3-metil-fenil)metanossulfonamida (B8):
CH
Etapa 1. Preparação de N-(2-ciano-3-metil-fenil)-Ndimetanossulfonamida (B8-1): uma suspensão de 2-amino-6-metil benzonitrila (35 g, 265,5 mmols) em piridina (600 mL) foi resfriada para cerca de 0°C a -5°C e lentamente tratada com cloreto de mesila (30 mL, 397,71 mmols) durante 10 minutos. A mistura reacional foi deixada aquecer para 26°C e agitada a 25°C durante 20 horas. A mistura reacional foi concentrada e o resíduo resultante foi diluído com EtOAc (600 mL). A solução orgânica foi em seguida lavada com água (100 mL), NaOH a 2N (100 mL), e salmoura saturada (100 mL). A solução orgânica foi em seguida secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada para fornecer B8-1 como uma mistura de produtos di- e mono-mesilados. Produção: 49 g. O produto foi usado sem outra purificação para preparar B8-2 na etapa descrita abaixo.
Etapa 2. Preparação de N-(2-ciano-3-metil-fenil)metanossulfonamida (B8-2): uma solução de B8-1 (35 g, 166,6 mmols) em THF (300 mL) foi tratada com solução de NaOH aquoso a 40% (300 mL) e BTEAC (1,84 g, 8,09 mmols) a 25°C e agitada durante 1 hora. O THF foi removido sob pressão reduzida, e a mistura concentrada foi extraída com DCM (500 mL). A camada aquosa foi acidificada com NaOH a 2N e extraída com DCM (250 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com
111 água (100 mL) e salmoura (50 mL). A solução orgânica foi em seguida secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna (60-120 malhas de sílica-gel; MeOH a 3% em CHCI3 como solvente de eluição) para fornecer B8-2 como um sólido marrom. Produção: 24 g. 1HRMN (d6-DMSO): δ 9,98 (s, 1H), 7,6 (t, 1H), 7,26 - 7,4 (m, 2H), 3,1 (s, 3H), 2,5 (s, 3H). Massa: (M-1) 209 calculada para C9H10N2O2S.
Etapa 3. Uma solução de B8-2 (10 g, 47,6 mmols) em ácido acético (75 mL) e THF (250 mL) foi carregada em um reator Parr e tratada com Pd/C a 10% (6 g). A mistura reacional foi em seguida hidrogenada em 3,51 kg/cm2 (50 psi) de pressão de hidrogênio e 25°C durante 16 horas. A mistura reacional foi filtrada através de um leito de Celite® e lavada com etanol (3 x 20 mL). Os filtrados combinados foram concentrados, e o resíduo resultante foi codestilado com EtOAc (100 mL). O óleo marrom resultante foi dissolvido em EtOAc (100 mL) e deixado descansar a 25°C durante 20 horas. Os sólidos brancos resultantes foram coletados e secados para fornecer B8. Produção: 11 g. 1HRMN (d6-DMSO): δ 7,65 - 8,65 (amplo, 3H), 7,15 (d, 1H), 7,05 (t, 1H), 6,68 (d, 1H), 3,9 (s, 2H), 2,8 (s, 3H), 2,26 (s, 3H) e 1,9 (s, 3H). Massa: (M+1) 215 calculada para C9H14N2O2S. Pureza de HPLC: 98,6%.
Preparação de acetato de N-(2-Aminometil-3-metil-fenil)-N-metilmetanossulfonamida (B9):
Figure BRPI0810411B1_D0056
Etapa 1. Preparação de N-(2-ciano-3-metil-fenil)-N-metilmetanossulfonamida (B9-1): uma solução de B8-1 (15 g, 71,42 mmols) em THF (150 mL) foi tratada com NaOH aquoso a 40% (150 mL) e BTEAC (1,6 g, 7,14 mmols) a 25°C e agitada durante 10 minutos. A mistura reacional foi em seguida resfriada para 10°C e tratada com iodeto de metila (5,78 mL, 85,7 mmols). A mistura reacional foi deixada aquecer para 25°C e agitada a 25°C durante 20 horas. A massa de reação foi concentrada, e o resíduo re
112 sultante foi diluído com DCM (600 mL). A solução orgânica foi em seguida lavada com água (100 mL) e salmoura (50 mL). A solução orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduo resultante foi em seguida purificado por cromatografia de coluna (60-120 malhas de sílica-gel; MeOH a 2% em CHCI3 como solvente de eluição) para fornecer B9-1 como sólido marrom pálido. Produção: 20 g, 98%. 1HRMN (d6-DMSO): δ 7,65 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 3,25 (s, 3H), 3,14 (s, 3H) e 2,5 (s, 3H). Massa: (M+1) 225 calculada para CioH12N202S.
Etapa 2. Uma solução de B9-1 (10 g, 47,6 mmols) em uma mistura de THF (100 mL) e ácido acético (300 mL) foi carregada em um reator Parr e tratada com Pd/C (6 g). Os conteúdos do reator foram em seguida hidrogenados em 3,51 kg/cm2 (50 psi) de pressão de hidrogênio e 25°C durante 6 horas. A mistura reacional foi filtrada através de um leito de Celite® e lavada com etanol (3 x 30 mL). Os filtrados combinados foram concentrados, e o resíduo resultante foi codestilado com EtOAc (100 mL). O óleo marrom resultante foi apreendido em EtOAc (100 mL) e agitado a 25°C durante 16 horas. Os sólidos brancos resultantes foram coletados, lavados com EtOAc (2 x 25 mL), e secados para fornecer B9. Produção: 11,6 g, 89%. 1HRMN (d6-DMSO): δ 7,15 - 7,36 (m, 3H), 4,64 - 5,45 (amplo, 3H), 3,76 (d, 2H), 3,15 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 2,42 (s, 3H) e 1,9 (s, 3H). Massa: (M+1) 229 calculada para Ci0Hi6N2O2S. Pureza de HPLC: 97,4%.
Preparação de acetato de______N-(2-Aminometil-5-metil-fenil)-
metanossulfonamida (B10):
h2n H
A I o CH3CO2H i o
u ch3
I ch3
Etapa 1. Preparação de 2-amino-4-metil-benzonitrila (B10-1):
uma solução de 4-metil-2-nitrobenzonitrila (10 g, 61,72 mmols) em etanol (200 mL) foi carregada em um reator Parr e tratada com Pd/C a 10% (1 g). Os conteúdos do reator foram em seguida hidrogenados em 3,51 kg/cm2 (50 psi) de pressão de hidrogênio 25°C durante 90 minutos. A mistura reacional
113 foi filtrada através de um leito de Celite® e lavada com etanol. Os filtrados combinados foram concentrados para fornecer B10-1. Produção: 8,5 g. 1HRMN (CDCI3): δ 7,28 (s, 1H), 6,5 - 6,62 (m, 2H), 4,2 - 4,42 (amplo, 2H) e
2,3 (s, 3H). Massa: (M-1) 132 calculada para Ο8Η8Ν2. O produto foi usado sem outra purificação para preparar B10-2 na etapa descrita abaixo.
Etapa 2. Preparação de N-(2-ciano-5-metil-fenil)metanossulfonamida e N-(2-ciano-5-metil-fenil)-N(metilsulfonil)metanossulfonamida (B10-2): uma solução de B10-1 (8,5 g, 64,39 mmols) em piridina (50 mL) foi resfriada para 0°C e tratada gota a gota com cloreto de mesila (8,85 g, 77,22 mmols) durante 15 minutos. A mistura reacional foi deixada aquecer para 25°C, e foi agitada a 25°C durante 20 horas. A mistura reacional foi em seguida concentrada, e o resíduo resultante acidificado com NaOH a 2N (50 mL) e extraído com EtOAc (200 mL). A camada orgânica resultante foi lavada com água (50 mL) e salmoura (50 mL), e secada sobre sulfato de sódio anidro. A solução orgânica foi em seguida concentrada para fornecer B10-2 como uma mistura de ambos os produtos mono e dimesilados. Produção: 9,2 g. O produto foi usado sem outra purificação para preparar B10-3 na etapa descrita abaixo.
Etapa 3. Preparação de N-(2-ciano-5-metil-fenil)metanossulfonamida (B10-3): uma solução de B10-2 (17 g, 80,95 mmols) em uma mistura de THF (70 mL) e solução de NaOH a 40% (70 mL) foi tratada com BTEAC (1,84 g, 8,09 mm) a 25°C e agitada a 25°C durante 20 horas. O THF foi removido sob pressão reduzida, e a mistura concentrada foi extraída com DCM (300 mL). A camada aquosa foi acidificada com NaOH a 2N e extraída com DCM (200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (100 mL) e salmoura (100 mL), e secadas sobre sulfato de sódio anidro. A solução orgânica foi em seguida concentrada, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna (60-120 malhas de sílica-gel; EtOAc a 30% em DCM como solvente de eluição) para fornecer B103 como um sólido marrom pálido. Produção: 16 g, 97%. 1HRMN (d6-DMSO): δ 7,9 (d, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 3,62 (s, 6H) e 2,45 (s, 3H). Massa: (M-
1) 209 calculada para C9H10N2O2S.
114
Etapa 4. Uma solução de B10-3 (17 g, 80,95 mmols) em uma mistura de THF (250 mL) e ácido acético (250 mL) foi carregada em um reator Parr e tratada com Pd/C a 10% (8 g) a 25°C. A mistura reacional foi em seguida hidrogenada em 3,51 kg/cm2 (50 psi) de pressão de hidrogênio e 25°C durante 4 horas. A mistura foi filtrada através de um leito de Celite® e lavada com etanol (3 x 20 mL). Os filtrados combinados foram concentrados e o resíduo resultante foi azeotropado com EtOAc (2 x 20 mL). O óleo de cor marrom resultante foi apreendido em EtOAc (50 mL) e deixado descansar a 25°C durante 20 horas. Os sólidos brancos resultantes foram coletados e secados para fornecer B10. Produção: 15,1 g, 71,2%. 1HRMN (d6-DMSO): δ 7,62 - 8,2 (amplo, 3H), 7,02 - 7,18 (m, 2H), 6,7 (d, 1H), 3,85 (s, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,25 (s, 3H) e 1,9 (s, 3H). Massa: (M+1) 215 calculada para C9H14N2O2S. Pureza de HPLC: 99,7%.
Preparação de acetato de N-(2-Aminometil-5-metil-fenil)-N-metil-
metanossulfonamida (B11):
h2n. Ί 9h3
í 'Vz1^ ch3co2h
ch3
Ϊ ch3
Etapa 1. Preparação de N-(2-ciano-5-metil-fenil)-N-metilmetanossulfonamida (B11-1): uma solução de B10-2 (10 g, 47,61 mmols) em uma mistura de THF (100 mL) e solução de NaOH aquoso a 40% (100 mL) a 25°C foi tratada com BTEAC (1,1 g, 4,7 mmols) e iodeto de metila (8,78 g, 61,89 mmols). A mistura reacional foi em seguida agitada a 25°C durante 20 horas. O THF foi removido sob pressão reduzida, e a mistura concentrada foi extraída com DCM (300 mL). A camada orgânica foi lavada com água (100 mL) e salmoura (50 mL), e secada sobre sulfato de sódio anidro. A solução orgânica foi em seguida concentrada, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna (60-120 malhas de sílica-gel; EtOAc a 10% em CHCI3 como solvente de eluição) para fornecer B11-1 como um sólido marrom. Produção: 10,3 g, 96%. 1HRMN (CDCI3): δ 7,62 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 3,38 (s, 3H), 3,1 (s, 3H) e 2,45 (s, 3H). Massa: (M-1) 223
115 calculada para C10H12N2O2S.
Etapa 2. Uma solução de B11-1 (4 g, 17,85 mmols) em ácido acético (150 mL) foi carregada em um reator Parr e tratada com Pd/C (2 g). Os conteúdos do reator foram em seguida hidrogenados em 3,51 kg/cm2 (50 psi) de pressão de hidrogênio e 25°C durante 6 horas. A mistura reacional foi filtrada através de um leito de Celite® e lavada com etanol (2 x 20 mL). Os filtrados combinados foram concentrados, e o sólido marrom resultante foi azeotropado com EtOAc (3 x 25 mL). O sólido resultante foi apreendido em EtOAc (25 mL) e agitado a 25°C durante 20 horas. Os sólidos resultantes foram coletados e secados sob pressão reduzida para fornecer B11. Produção: 2,7 g, 53%. 1HRMN (d6-DMSO): δ 7,45 (d, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,2 (d, 1H), 5,04 - 5,7 (amplo, 2H), 3,75 - 3,92 (amplo, 2H), 3,15 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 2,3 (s, 3H) e 1,9 (s, 2H). Massa: (M+1) 229 calculada para C-ioHi6N202S. Pureza de HPLC: 97,7 %.
Preparação de trifluoracetato de N-(2-Aminometil-6-metil-fenil)-N-metilmetanossulfonamida (B12):
Figure BRPI0810411B1_D0057
Etapa 1. Preparação de iminodicarboxilato de di-terc-butila de potássio (B12-1): Uma solução de iminodicarboxilato de di-terc-butila (56 g, 258 mmols) em etanol (200 mL) foi resfriada para 15°C e tratada durante 30 minutos com uma solução de KOH (17g) em etanol (150 mL). A mistura reacional foi deixada aquecer para 25°C, e foi agitada a 25°C durante 4 horas. A mistura reacional foi em seguida concentrada, e o resíduo resultante foi diluído com éter dietílico (300 mL) e agitado durante 3 horas. Os sólidos resultantes foram coletados e imediatamente secados sob pressão reduzida para fornecer B12-1 como um sólido cristalino branco. Produção: 57 g, 82%. 1HRMN (de-DMSO): δ 1,35 (s, 18H). Massa: (M-1) 216 calculada para C10H19NO4.
Etapa 2. Preparação de 1-clorometil-3-metil-2-nitro-benzeno (B12-2): uma solução de 3-(metil-2-nitro-fenil)-metanol (12 g, 71,78 mmols)
116 em DCM (500 mL) foi resfriada para -5°C e tratada com dimetilaminopiridina (DMAP) (11,4 g, 93,3 mm) seguido por tratamento com uma solução de cloreto de tosila (17,79 g, 93,3 mmols) em DCM. A mistura reacional foi agitada a -5°C durante 30 minutos. A mistura reacional foi em seguida deixada aquecer para 25°C, e foi agitada a 25°C durante 20 horas. A mistura reacional foi diluída com DCM (100 mL) e lavada com 1N de HCI (2 x 50 mL), NaHCO3 saturado (2 x 25 mL), e salmoura. A solução orgânica foi em seguida secada sobre MgSO4 anidro e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna (coluna de sílica-gel; EtOAc a 15% em hexano como solvente de eluição) para fornecer B12-2 como um óleo amarelo esverdeado pálido. Produção: 14 g, 89%. 1HRMN (CDCI3): δ 7,35 - 7,46 (m, 2H), 7,26 - 7,35 (m, 1H), 4,6 (s, 2H) e 2,36 (s, 3H).
Etapa 3. Preparação de iminodicarboxilato de di-terc-butila de 3metil-2-nitro-benzila (B12-3): uma solução de B12-2 (14 g, 75,6 mmols) em N-metilpirrolidinona (NMP) (135 mL) foi resfriada para -5°C e tratada com B12-1 (29,7 g, 116,4 mmols) durante 20 minutos. A mistura foi em seguida aquecida a 50°C durante 4 horas. A mistura reacional foi diluída com água (150 mL) e extraída com EtOAc (4 x 250 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (300 mL) e salmoura. A solução orgânica foi em seguida secada sobre MgSO4 anidro e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; EtOAc a 20% em hexano como solvente de eluição) para fornecer B12-3 como um sólido esbranquiçado. Produção: 21 g, 76%. 1HRMN (CDCI3): δ 7,35 (t, 1H), 7,1 - 7,25 (m, 2H), 4,76 (s, 2H), 2,3 (s, 3H) e 1,42 (s, 18H).
Etapa 4. Preparação de iminodicarboxilato de di-terc-butila de benzila de 2-amino-3-metila (B12-4): uma solução de B12-3 (20 g, 54,64 mmols) em etanol (500 mL) foi carregada em um reator Parr e tratada com Pd/C a 10% (7 g). Os conteúdos do reator foram em seguida hidrogenados em 3,86 kg/cm2 (55 psi) de pressão de hidrogênio e 25°C durante 5 horas. A mistura reacional foi filtrada através de um leito de Celite® e concentrada para fornecer B12-4 como um óleo amarelo esverdeado pálido (19 g). 1HRMN (CDCI3): δ 7,1 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,6 (t, 1H), 4,7 (s, 2H), 4,3 - 4,5
117 (amplo, 2H), 2,15 (s, 3H) e 1,45 (s, 18H).
Etapa 5. Preparação de di-BOC 3-metil-2(metilsulfonamido)benzilamina (B12-5): uma solução de B12-4 (20 g, 59,6 mmols) em piridina (150 mL) foi resfriada para 0°C e tratada durante 25 minutos com cloreto de mesila (6,15 mL, 79,4 mmols). A mistura foi deixada aquecer para 25°C, e foi agitada a 25°C durante 20 horas. A mistura reacional foi diluída com EtOAc (300 mL) e lavada com 1N de solução de HCI. A camada aquosa foi coletada e extraída com EtOAc (100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secadas sobre MgSO4 anidro. A solução orgânica foi em seguida concentrada, e o resíduo resultante foi apreendido em éter de petróleo e agitado durante 1 hora. Os sólidos resultantes foram coletados e secados sob pressão reduzida para fornecer B12-5 como um sólido esbranquiçado. Produção: 22 g, 89%. 1HRMN (CDCl3): δ 7,9 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,05 - 7,25 (m, 2H), 4,9 (s, 2H), 3,1 (s, 3H), 2,45 (s, 3H) e 1,45 (s, 18H). Massa: (M-1) 413 calculada para C19H30N2O6S.
Etapa 6. Preparação de di-BOC 3-metil-2-(N-metilmetan-2ilsulfonamido)benzilamina (B12-6): uma solução de B12-5 (22 g, 53,14 mmols) em THF (58,6 mL) foi resfriada para 15°C e tratada com solução de NaOH aquosa a 40% (58,6 mL) seguido por BTEAC (1,25 g, 5,5 mm). A mistura foi agitada durante 15 minutos e tratada durante 20 minutos com iodeto de metila (4,2 mL, 67,4 mmols). A mistura reacional foi deixada aquecer para 25°C, e foi agitada a 25°C durante 20 horas. A mistura reacional foi em seguida diluída com água (300 mL) e extraída com DCM (3 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (3 x 400 mL) e salmoura, secadas sobre MgSO4 anidro, e concentradas. O resíduo resultante foi dissolvido em éter de petróleo em um frasco de vidro, e a parede do frasco foi arranhada para induzir a formação de sólidos. Os sólidos resultantes foram coletados e secados para fornecer B12-6 como um sólido amarelo pálido. Produção: 20 g, 88%. 1HRMN (CDCI3): δ 7,1 - 7,25 (m, 2H), 7,04 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), 4,8 (d, 1H), 3,25 (s, 3H), 3,1 (s, 3H), 2,36 (s, 3H) e 1,45 (s, 18H).
Etapa 7. Uma solução de B12-6 (13 g, 30,3 mmols) em DCM
118 (35 mL) foi resfriada para 0°C e tratada com ácido trifluoracético (TFA) (70 mL). A mistura reacional foi deixada aquecer para 25°C, e foi agitada a 25°C durante 2 horas. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo resultante foi azeotropado com EtOAc (2 x 100 mL). O resíduo resultante foi diluído com uma mistura de DCM e pentano (1:1) em um frasco de vidro, e a parede do frasco foi arranhada. Os conteúdos do frasco foram agitados durante 1 hora, e o precipitado resultante foi coletado e secado para fornecer B12 como um sólido esbranquiçado. Produção: 9 g, 87%. 1HRMN (de-DMSO): δ 8,3 - 8,45 (amplo, 2H), 7,38 - 7,5 (m, 3H), 4,2 (s, 2H), 3,14 (s, 6H), e 2,44 (s, 3H). Massa: (M+1) 229 calculada para Ci0Hi6N2O2S. Pureza de HPLC: 97,5%.
Preparação de trifluoracetato de N-(2-Aminometil-4-metil-fenil-N-metilmetanossulfonamida (B13):
Figure BRPI0810411B1_D0058
Etapa 1. Preparação de di-BOC-5-metil-2-nitrobenzilamina (B131): uma solução de 2-clorometil-4-metil-1-nitro-benzeno (20 g, 107,5 mmols) em NMP (140 mL) foi resfriada para 0°C e tratada durante 30 minutos com iminodicarboxilato de di-terc-butila de potássio (40 g, 156 mmols). A mistura reacional foi deixada aquecer para 25°C, e foi agitada a 25°C durante 20 horas. A mistura reacional foi em seguida diluída com água (150 mL) e extraída com EtOAc (2 x 500 mL). A camada orgânica resultante foi lavada com água (250 mL) e salmoura, e secada sobre MgSO4 anidro. A solução orgânica foi em seguida concentrada, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; EtOAc a 20% em hexano como solvente de eluição) para fornecer B13-1 como um sólido amarelo pálido. Produção: 29 g, 73%. 1HRMN (CDCI3): δ 7,98 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,1 (s, 1H), 5,15 (s, 2H),
2,4 (s, 3H)e 1,44 (s, 18H).
Etapa 2. Preparação de di-BOC 2-amino-5-metilbenzilamina (B13-2): uma solução de B13-1 (29 g, 79,23 mmols) em etanol (500 mL) foi carregada em um reator Parr e tratada com Pd/C (9 g). Os conteúdos do
119 reator foram em seguida hidrogenados em 3,86 kg/cm2 (55 psi) de pressão de hidrogênio e 25°C durante 2 horas. A mistura reacional foi filtrada através de um leito de Celite® e concentrada para fornecer B13-2 como um óleo. Produção: 26 g. 1HRMN (CDCI3): δ 7,02 (s, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,55 (d, 1H) 4,7 (s, 2H), 4,02 - 4,38 (amplo, 2H), 2,22 (s, 3H) e 1,46 (s, 18H).
Etapa 3. Preparação de di-BOC 5-metil-2(metilsulfonamido)benzilamina (B13-3): uma solução de B13-2 (26 g, 77,38 mmols) em piridina (165 mL) foi resfriada para 0°C e tratada durante 20 minutos com cloreto de mesila (12,18 g, 106,4 mmols) e foi adicionada durante um período de 20 min. A mistura foi deixada aquecer para 25°C, e foi agitada a 25°C durante 20 horas. A mistura reacional foi em seguida diluída com EtOAc (350 mL) e lavada com solução de HCl a 1 N (2 x 250 mL). A camada orgânica resultante foi lavada com salmoura, secada sobre MgSO4 anidro, e concentrada. O resíduo resultante foi tratado com éter de petróleo e agitado a 25°C durante 1 hora. Os sólidos resultantes foram em seguida coletados e secados sob pressão reduzida para fornecer B13-3 como um sólido amarelo pálido. Produção: 23 g, 71%. 1HRMN (CDCI3): δ 8,7 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 4,72 (s, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,3 (s, 3H) e 1,46 (s, 18H). Massa: (M-1) 413 calculada para C19H30N2O6S.
Etapa 4. Preparação de di-BOC 5-metil-2-(N-metilmetan-2ilsulfonamido)benzilamina (B13-4): uma solução de B13-3 (22 g, 53,14 mmols) em THF (70 mL) foi resfriada para 0°C e tratada com solução de NaOH aquosa a 40% (70 mL) seguido por BTEAC (1,5 g, 6,6 mmols). Após 15 minutos a mistura foi tratada com iodeto de metila (9,51 g, 67,4 mmols) durante um período de 20 minutos. A mistura reacional foi deixada aquecer para 25°C, e foi agitada a 25°C durante 20 horas. A mistura reacional foi em seguida diluída com DCM (800 mL). A camada orgânica foi coletada e lavada com água (2 x 200 mL) e salmoura, e secada sobre MgSO4 anidro. A solução orgânica foi concentrada, e o resíduo resultante foi triturado com éter de petróleo para fornecer B13-4 como um sólido amarelo pálido. Produção: 20 g, 88%. 1HRMN (CDCI3): δ 7,0 - 7,4 (m, 3H), 4,85 - 5,1 (d, 2H), 3,25 (s, 3H), 2,92 (s, 3H), 2,35 (s, 3H) e 1,45 (s, 18H).
120
Etapa 5. Uma solução de B13-4 (15 g, 35,04 mmols) em DCM (45 mL) foi resfriada para 0°C e tratada durante 30 minutos com TFA (90 mL). A mistura foi em seguida deixada aquecer para 25°C. Após 3 horas a mistura foi concentrada, e o resíduo resultante foi azeotropado com EtOAc (2 x 200 mL). O resíduo resultante foi diluído com uma mistura de DCM e éter (8:2) e agitado durante 1 hora. O precipitado resultante foi coletado e secado sob pressão reduzida para fornecer B13 como um sólido esbranquiçado. Produção: 12 g, 98%. 1HRMN (d6-DMSO): δ 7,98 - 8,2 (amplo, 2H), 7,5 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 3,96 - 4,28 (amplo, 2H), 3,2 (s, 3H), 3,05 (s, 3H) e 2,35 (s, 3H). Massa: (M+1) 229 calculada para Ci0Hi6N2O2S.
Preparação de acetato de N-(3-Aminometil-6-metil-piridin-2-il-N-metilmetanossulfonamida (B14):
Figure BRPI0810411B1_D0059
Etapa 1. Preparação de N-(3-ciano-6-metil-piridin-2-il)-N-metilmetanossulfonamida (B14-1): uma solução de 2-cloro-6-metil-nicotinonitrila (20 g, 131,5 mmols) em acetonitrila (300 mL) a 25°C foi tratada com HN(CH3)SO2Me (13,1 mL, 124,1 mmols) e Cs2CO3 (60 g, 184,0 mm). A mistura reacional foi em seguida agitada a 80°C durante 15 horas. A mistura reacional foi deixada resfriar para 25°C e filtrada. O filtrado resultante foi concentrado e diluído com EtOAc (600 mL). A solução orgânica foi em seguida lavada com água (2 x 250 mL) e salmoura, e secada sobre sulfato de sódio anidro. A solução orgânica foi em seguida concentrada, e o resíduo resultante foi recristalizado com éter para fornecer B14-1 como um sólido esbranquiçado. Produção: 18,5 g, 62,5%. 1HRMN (CDCI3): δ 7,9 (d, 1H), 7,16 - 7,26 (m, 1H), 3,28 (s, 3H), 3,24 (s, 3H) e 2,22 (s, 3H). Massa: (M+1) 226 calculada para C9HnN3O2S.
Etapa 2. Uma solução B14-1 (10 g, 44,4 mmols) em uma mistura de THF (100 mL) e ácido acético (900 mL) foi carregada em um reator Parr e tratada com Pd/C a 10% (9 g, 84,9 mmols). Os conteúdos do reator
121 foram em seguida hidrogenados em 3,86 kg/cm2 (55 psi) de pressão de hidrogênio e 40°C durante 4 horas. A mistura reacional foi em seguida filtrada através de um leito de Celite® e concentrada. O resíduo resultante foi diluído com EtOAc (100 mL) e agitado durante 3 horas. Os sólidos resultantes foram coletados e secados sob pressão reduzida para fornecer B14 como um sólido esbranquiçado. Produção: 10 g, 98%. 1HRMN (d6-DMSO): δ 7,9 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,0 - 7,25 (amplo, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,06 - 3,18 (d, 5H), 2,45 (s, 3H) e 1,82 - 1,96 (m, 5H). Massa: (M+1) 230 calculada para C9H15N3O2S. Pureza de HPLC: 98,1%.
Preparação de acetato de N-(3-Aminometil-5-metil-piridin-2-il)-N-metilmetanossulfonamida (B15):
Figure BRPI0810411B1_D0060
Etapa 1. Preparação de ácido 5-metil-nicotínico (B15-1): uma solução de 3,5 lutidina (100 g, 934,57 mmols) em água a 25°C foi tratada porção a porção durante 5 horas com KMnÜ4 (221,1 g, 1401,86 mmols). A mistura reacional foi em seguida aquecida a 45°C durante cerca de 20 horas. A mistura reacional foi filtrada e lavada com água. Os filtrados resultantes foram concentrados, e o resíduo resultante foi diluído com etanol (3 x 500 mL), fervido, e filtrado. O filtrado foi em seguida concentrado sob pressão reduzida para fornecer B15-1 como um sólido branco. Produção: 76 g, 59,4%. 1HRMN (D2O): δ 8,6 - 8,7 (s, 1H), 8,3 - 8,4 (m, 1H), 7,92 (s, 1H) e 2,3 (s, 3H). Massa: (M+1) 138 calculada para C7H7NO2.
Etapa 2. Preparação de 5-metil-nicotinamida (B15-2): uma suspensão de B15-1 (70 g, 510 mmols) em cloreto de tionila (350 mL) foi aquecida a 80°C durante 20 horas. A solução clara resultante obtida foi deixada resfriar para 25°C e concentrada. O resíduo resultante foi diluído com 1,2 dicloroetano (1,5 L), resfriado para -5°C, e tratado com gás de NH3 por meio de borbulhador até a mistura ser saturada. A mistura foi deixada aquecer para 25°C, agitada durante 3 horas, e concentrada. O sólido marrom resultante foi apreendido em EtOAc (3 x 800 mL), refluxado durante 20 min, e
122 filtrado. O filtrado resultante foi em seguida concentrado para fornecer B15-2 como um sólido marrom. Produção: 52 g, 75%. 1HRMN (d6-DMSO): δ 8,85 8,9 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,05 - 8,18 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,48 - 7,65 (s, 1H) e 2,35 (s, 3H). Massa: (M+1) 137 calculada para C7H8N2O.
Etapa 3. Preparação de 1-Hidróxi-5-metil-nicotinamida (B15-3): uma solução de B15-2 (35 g) em ácido acético (200 mL) foi resfriada para 10°C e tratada durante 10 minutos com H2O2 (solução a 40% em água, 200 mL). A mistura reacional foi deixada aquecer para 25°C e em seguida aquecida a 80°C durante 20 horas. A mistura reacional foi resfriada para 0°C, tratada com solução de sulfito de sódio a 20% (200 mL) e basificada com NH4OH a 35% (200 mL). A mistura foi em seguida deixada aquecer para 25°C e agitada durante um adicional de 2 horas. Os sólidos resultantes foram coletados e secados sob pressão reduzida para fornecer B15-3 como um sólido branco. Produção: 30,1 g. 1HRMN (d8-DMSO): δ 8,45 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 4,42 - 4,7 (m amplo, 2H), 2,3 (s, 3H). Massa: (M-1) 153 calculada para C7H10N2O2.
Etapa 4. Preparação de 2-cloro-5-metil-nicotinonitrila (B15-4): POCI3 puro (120 mL) foi resfriado para cerca de 10°C e tratado porção a porção durante 10 minutos com B15-3. A mistura reacional foi em seguida aquecida a 60°C durante 2 horas. A mistura reacional foi concentrada, resfriada para cerca de 10°C, basificada com Na2CO3 saturado, e extraída com EtOAc (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 mL), e salmoura (50 mL), e secadas sobre sulfato de sódio anidro. A solução orgânica foi em seguida concentrada, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; EtOAc a 35% em hexano como solvente de eluição) para fornecer B15-4 como um sólido branco. Produção: 3,5 g, 68%. 1HRMN (d6-DMSO): δ 8,42 (s, 1H), 7,82 (s, 1H) e 2,4 (s, 3H). Massa: (M+1) 153 calculada para C7H5CIN2.
Etapa 5. Preparação de N-(3-ciano-5-metil-piridin-2-il)-N-metilmetanossulfonamida (B15-5): uma suspensão de B15-4 (16 g, 0,1049 mmols) em acetonitrila (150 mL) a 25°C foi tratada com Cs2CO3 (51,3 g, 0,157 mmols) e N-metil metano sulfonamida (12,5 g, 0,115 mmols). A mistu
123 ra reacional foi em seguida aquecida a 80°C durante 20 horas. A mistura reacional foi filtrada através de um leito de Celite® e lavada com acetonitrila (3 x 50 mL). Os filtrados combinados foram concentrados, e o resíduo resultante foi diluído com EtOAc (500 mL) e lavado com água (3 x 100 mL). A camada orgânica resultante foi lavada com salmoura (100 mL), secada sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; EtOAc a 40% em hexano como solvente de eluição) para fornecer B15-5 como sólido amarelo pálido. Produção: 15,1 g, 62,8%. 1HRMN (d6-DMSO): δ 8,65 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 3 3,22 3,26 (s, 3H), ,15 - 3,22 (s, 3H) e 2,36 (s, 3H). Massa: (M+1) 226 calculada para C9H11N3O2S.
Etapa 6. Uma solução de B15-5 (15 g) em uma mistura de ácido acético (200 mL) e THF (200 mL) foi carregada em um reator Parr e tratada com Pd/C (4 g). Os conteúdos do reator foram em seguida hidrogenados em 3,51 kg/cm2 (50 psi) de pressão de hidrogênio e 25°C durante 5 horas. A mistura foi filtrada através de um leito de Celite® e lavada com etanol (50 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; MeOH a 5% em CHCI3 como solvente de eluição) para fornecer B15 como um sólido marrom avermelhado. Produção: 12,3 g, 98%. IV (cm'1): 3450, 3264, 2937, 2161, 1706, 1633, 1548, 1413, 1321 e 1151. 1HRMN (d6-DMSO): δ 8,3 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 7,02 - 7,25 (s amplo, 2H), 3,92 (s, 2H), 3,15 (d, 6H), 2,4 (s, 3H), 1,92 (s, 3H). Massa: (M+1) C9Hi5N3O2S. (Observe: Poucas gotas de trietilamina foram adicionadas à fase móvel durante o processo de purificação de coluna de sílica-gel.)
Preparação_________de_________N-(3-Aminometil-4-metil-piridin-2-il)-N-metilmetanossulfonamida (B16):
Figure BRPI0810411B1_D0061
Etapa 1. Preparação de N-(3-ciano-4-metil-piridin-2-il)-N-metilmetanossulfonamida (B16-1): uma suspensão de 2-cloro-4-metil
124 nicotinonitrila (4 g, 26,2 mmols) (veja WO 02/30901), N-metil metano sulfonamida (3,43 g, 31,4 mmols) e CsCO3 (12 g, 36,7 mmols) em acetonitrila (40 mL) foi aquecida a 60°C durante 20 horas. A mistura reacional foi filtrada através de um leito de Celite® e lavada com acetonitrila (40 mL). Os filtrados combinados foram concentrados, e o resíduo resultante foi diluído com EtOAc (100 mL). A solução orgânica foi lavada com água (100 mL) e salmoura (50 mL), e secada sobre sulfato de sódio anidro. A solução orgânica foi em seguida concentrada, e o resíduo resultante foi agitado em metanol. Os sólidos resultantes foram coletados e secados sob pressão reduzida para fornecer B16-1 como um sólido branco. Produção: 1,6 g, 26%. 1HRMN (CDCI3): δ 8,46 (d, 1H), 7,25 (m, 1H), 3,26 (s, 3H), 3,18 (s, 3H) e 2,6 (s, 3H). Massa: (M+1) 226 calculada para CgHuN^S.
Etapa 2. Uma solução de B16-1 (5 g, 22,1 mmols) em amônia etanólica a 2 N (250 mL) foi carregada em um reator Parr e tratada com Pd/C a 10% (5 g, 47 mm). Os conteúdos do reator foram em seguida hidrogenados em 4,21 kg/cm2 de pressão de hidrogênio e 25°C durante 6 horas. A mistura reacional foi filtrada através de um leito de Celite® e lavada com etanol (50 mL). Os filtrados combinados foram concentrados, e o resíduo oleoso resultante foi triturado com éter dietílico (20 mL). Os sólidos brancos resultantes foram coletados e secados para fornecer B16 como um sólido branco. Produção: 5 g, 90%. 1HRMN (d6-DMSO): δ 8,46 (d, 1H), 8,2 - 8,38 (s amplo, 2H), 7,42 (d, 1H), 4,55 - 4,9 (s amplo, 4H), 4,15 - 4,3 (s amplo, 2H), 325 (s, 3H), 3,1 (s, 3H) e 2,5 (s, 3H). Massa: (M+1) 230 calculada para C9H15N3O2S. Pureza de HPLC: 95,03%.
Preparação de acetato de N-(5-aminometil-2-metil-piridin-4-il)-N-metil-
Figure BRPI0810411B1_D0062
Etapa 1. Preparação de éster etílico de ácido 2,4-di-hidróxi-6metil-nicotínico (B17-1): pedaços de metal de sódio (33 g, 1434 mmols) foram lentamente adicionados a etanol seco (800 mL) a 25°C e agitados até
125 todos os pedaços de sódio terem reagido. A suspensão resultante foi em seguida tratada durante 15 minutos com éster dietílico de ácido malônico (140 g, 875 mmols) seguido por tratamento durante 15 minutos com etil-3aminocrotonato (110 g, 850 mmols). A mistura reacional foi em seguida aquecida a 110°C durante 20 horas e concentrada. O resíduo resultante foi resfriado para 15°C, dissolvido em água (800 mL), e agitado durante 15 minutos. A mistura foi neutralizada com uma mistura de AcOH:H2O (1:1) até um pH de 6 a 7 ser alcançado. A mistura foi em seguida agitada durante mais 20 minutos. Os sólidos resultantes foram coletados, lavados com éter de petróleo (300 mL), e secados sob pressão reduzida para fornecer B17-1 como um sólido esbranquiçado. Produção: 60,3 g, 35%. 1HRMN (de-DMSO): δ 12,6 (s, 1H), 11,38 (s, 1H), 5,8 (s, 1H), 4,25 (q, 2H), 2,14 (s, 3H) e 1,25 (t, 3H). Massa: (M+1) 198 calculada para C9H11NO4.
Etapa 2. Preparação de éster etílico de ácido 2,4-dicloro-6-metilnicotínico (B17-2): uma suspensão de B17-1 (36 g, 182,2 mmols) em N,Nbis(2-hidroxietil) 2-propanolamina (DEIPA) (36 mL) foi resfriada para 0°C e lentamente tratada com POCI3 (250 mL). A solução clara resultante foi deixada aquecer para 25°C e em seguida aquecida a 15°C durante 20 horas. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo resultante foi vertido em gelo moído. A mistura fria foi em seguida basificada com Na2CO3 saturado até um pH de 8 ser alcançado. A camada orgânica foi coletada, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 500 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidro, e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia (sílica-gel; EtOAc a 2% em éter de petróleo como solvente de eluição) para fornecer B17-2 como um sólido amarelo pálido. Produção: 24 g, 55%. 1HRMN (d6DMSO): δ 7,2 (s, 1H), 4,45 (q, 2H), 2,52 (s, 3H) e 1,42 (t, 3H). Massa: (M+1) 236 calculada para CgHgChNO^
Etapa 3. Preparação de éster etílico de ácido 2-cloro-4-metóxi-6metil-nicotínico (B17-3): uma solução de B17-2 (30 g, 128,2 mmols) em metanol (102 mL) foi resfriada para 0°C e tratada porção a porção durante 30 minutos com NaOMe (8,5 g, 157,4 mmols). A mistura reacional foi em segui
126 da aquecida a 60°C durante 5 horas. A mistura reacional foi resfriada para 25°C, filtrada, e concentrada. O resíduo resultante foi diluído com DCM (350 mL), filtrado através de um leito de Celite®, e lavado com DCM. Os filtrados combinados foram concentrados, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia (sílica-gel; EtOAc a 6% em éter de petróleo como solvente de eluição) para fornecer B17-3 como um sólido amarelo pálido. Produção: 20,62 g, 70%. 1HRMN (CDCI3): δ 6,66 (s, 1H), 4,4 (q, 2H), 3,95 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,52 (s, 3H) e 1,38 (t, 3H). Massa: (M+1) 230 calculada para C10H12CINO3.
Etapa 4. Preparação de éster etílico de ácido 4-metóxi-6-metilnicotínico (B17-4): Uma mistura de B17-3 (27 g, 117,3 mmols) e acetato de potássio (11,0 g, 112 mmols) em isopropanol (IPA) (500 mL) foi carregada em um reator Parr e tratada com Pd/C (9,5 g, 70,15 mmols). Os conteúdos do reator foram em seguida hidrogenados em 3,86 kg/cm2 (55 psi) de pressão de hidrogênio e 25°C durante 4 horas. A mistura foi filtrada através de um leito de Celite® e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia (sílica-gel; EtOAc a 8% em éter de petróleo como solvente de eluição) para fornecer B17-4 como um líquido viscoso verde. Produção: 23 g, 90%. 1HRMN (CDCI3): δ 8,84 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,35 (q, 2H), 3,98 (s, 3H), 2,6 (s, 3H) e 1,4 (t, 3H). Massa: (M+1) 196 calculada para CioH13N03.
Etapa 5. Preparação de cloridrato de ácido 6-metil-4-oxo-1,4-dihidro-piridina-3-carboxílico (B17-5): uma suspensão de B17-4 (50 g, 256 mmols) em HCI concentrado (600 mL) foi aquecida a 110°C durante 20 horas. A mistura reacional foi em seguida concentrada, e o resíduo resultante foi lavado nesta ordem com etanol (150 mL), DCM (2 x 300 mL), e uma mistura de DCM:Et2O (1:1). Os sólidos resultantes foram coletados e secados para fornecer B17-5 como um sólido esbranquiçado. Produção: 40 g. IV (cm’1): 3449, 3095, 2890, 1674, 1647, 1565, 1470, 1428, 1345, 1257, 1186 e 1028. 1HRMN (d6-DMSO): δ 11,4 - 12,7 (b, 2H), 8,45 (s, 1H), 6,64 (s, 1H) e
2,4 (s, 3H). Massa: (M+1) 154 calculada para C7H7NO3.
Etapa 6. Preparação de éster metílico de ácido 6-metil-4-oxo-
1,4-di-hidro-piridina-3-carboxílico (B17-6): uma solução de B17-5 (40 g,
127
261,4 mmols) em metanol (600 mL) foi resfriada para 0°C e tratada gota a gota durante 20 minutos com SOCI2 (100 mL). A mistura reacional foi deixada aquecer para 25°C, aquecida a 70°C durante 20 horas, e concentrada. O resíduo resultante foi lavado com etanol (100 mL), filtrado e secado para fornecer B17-6 como um sólido viscoso. Produção: 40 g. 1HRMN (CDCI3): δ 8,8 (s, 1H), 6,7 (s, 1H), 3,9 (s, 3H) e 2,45 (s, 3H). Massa: (M+1) 168 calculada para C8H9NO3. O produto foi usado na preparação de B17-7 abaixo sem outra purificação.
Etapa 7. Preparação de amida de ácido 6-metil-4-oxo-1,4-dihidro-piridina-3-carboxílico (B17-7): uma suspensão de B17-6 (40 g, 239,5 mmols) em NH3 aquoso (800 mL) foi aquecida a 50°C durante 20 horas. A massa de reação foi em seguida concentrada, e o resíduo resultante foi lavado com uma mistura de éter dietílico:DCM (8:2) (300 mL). Os sólidos resultantes foram coletados e secados sob pressão reduzida para fornecer B17-7 como um sólido esbranquiçado. Produção: 40 g. 1HRMN (d6-DMSO): δ 12,1 (b, 1H), 9,4 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 7,4 (s, 1H), 6,25 (s, 1H) e 2,25 (s, 3H). Massa: (M+1) 153 calculada para C7H8N2O2.
Etapa 8. Preparação de 4-Cloro-6-metil-nicotinonitrila (B17-8): uma suspensão de B17-7 (20 g, 131,5 mmols) em POCI3 (62 mL, 580 mmols) foi aquecida a 110°C durante 15 minutos. A mistura foi deixada resfriar para 25°C e tratada porção a porção durante 20 minutos com PCI5 (38,12 g, 183,4 mmols). A mistura foi em seguida aquecida a 110°C durante 1 hora e concentrada. O resíduo resultante foi diluído com EtOAc (100 mL), resfriado para 10°C, e resfriado com Na2CO3 aquoso (200 mL). A mistura foi em seguida extraída com EtOAc (3 x 250 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidro, e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia (sílica-gel; EtOAc a 4-5% em éter de petróleo como solvente de eluição) para fornecer B17-8 como um sólido esponjoso esbranquiçado. Produção: 7,5 g, 37%. 1HRMN (CDCI3): δ 8,75 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 2,65 (s, 3H). Massa: (M+1) 153 calculada para C7H5CIN2.
Etapa 9. Preparação de N-(5-Ciano-2-metil-piridin-4-il)-N-metil
128 metanossulfonamida (B17-9): uma solução de B17-8 (7 g, 46,8 mmols) em acetonitrila (165 mL) a 25°C foi tratada sequencialmente com Cs2CO3(19 g,
58,2 mmols) e HN(Me)SO2Me (8,9 mL, 95 mmols). A mistura foi aquecida a 60°C durante 20 horas e concentrada. O resíduo resultante foi diluído com EtOAc (300 mL) e água (100 mL), e agitado durante 10 minutos. A camada orgânica foi coletada, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre MgSO4, e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia (sílica-gel; DCM como solvente de eluição) para fornecer B179 como um sólido. Produção: 9 g, 87%. 1HRMN (CDCI3): δ 8,8 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 3,4 (s, 3H), 3,18 (s, 3H) e 2,65 (s, 3H). Massa: (M+1) 226 calculada para C9HnN3O2S.
Etapa 10. Uma solução de B17-9 (7,5 g, 33,3 mmols) em EtOHNH3 (300 mL) foi carregada em um reator Parr e tratada com Pd/C (5 g). Os conteúdos do reator foram hidrogenados em 4,21 kg/cm2 de pressão de hidrogênio e 25°C durante 4 horas. A mistura foi filtrada através de um leito de Celite® e concentrada. O resíduo resultante foi diluído com EtOAc:ácido acético (1,1 eq.) e concentrado. O líquido de cor laranja viscoso resultante foi em seguida diluído com uma mistura de éter e EtOAc em um frasco de vidro, e a parede dos frascos foi arranhada. Os sólidos resultantes foram coletados para fornecer B17 como um sólido esbranquiçado. Produção: 4,4 g, 42%. IV (cm’1): 3484, 3343, 3166, 2975, 1644, 1601, 1560, 1505, 1412, 1313, 1136 e 1058. 1HRMN (d6-DMSO): δ 8,62 (s, 1H), 7,4 (s, 1H), 4,7-5,3 (amplo, 3H), 3,82 (s, 2H), 3,14 (d, 2H), 2,45 (s, 3H) e 1,9 (s, 3H). Massa: (M+1) 230 calculada para C9H15N3O2S.
Preparação de acetato de N-(3-Aminometil-4-metil-fenil)-N-metilmetanossulfonamida (B18):
NH,
CH3
Etapa 1. Preparação de 5-amino-2-metil-benzonitrila (B18-1): Uma suspensão agitada de 2-metil-5-nitro benzonitrila (20 g, 123,45 mmols) çh3 N\CH3CO2H
129 em uma mistura de dioxano (640 mL), etanol (480 mL) e água (160 mL) a 25°C foi tratada com NH4CI (26,4 g, 493,8 mmols) seguido por tratamento com pó de ferro (34,4 g, 617,2 mmols). A mistura foi em seguida aquecida a 80°C durante 16 horas. A mistura foi filtrada através de um leito de Celite® e concentrada. O resíduo resultante foi diluído com EtOAc (600 mL), lavado com água (150 mL) e salmoura (100 mL), e secado sobre sulfato de sódio anidro. A solução orgânica foi em seguida concentrada para fornecer B18-1 como um sólido laranja. Produção: 18,2 g. 1HRMN (CDCI3): δ 7,08 (d, 1H), 6,84 - 6,9 (m, 1H), 6,75 - 6,82 (m, 1H), 3,65 - 3,82 (m, 2H) e 2,4 (s, 3H). Massa: (M+1) 133 calculada para C8H8N2. O produto foi usado abaixo para preparar B18-2 sem outra purificação.
Etapa 2. Preparação de N-(3-ciano-4-metil-fenil)metanossulfonamida (B18-2): uma solução de B18-1 (18 g, 136,36 mmols) em piridina (150 mL) foi resfriada para 0°C e tratada com cloreto de mesila (12,6 mL, 163,63 mmols). A mistura foi deixada aquecer para 25°C, agitada durante 20 horas, e concentrada. O resíduo resultante foi diluído com EtOAc (500 mL), e lavado com NaOH a 2N (50 mL), água (100 mL), e salmoura (50 mL). A solução orgânica foi em seguida secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada para fornecer B18-2 como um sólido amarelo. Produção: 25,1 g, 87,3%. 1HRMN (CDCI3): δ 7,5 (s, 1H), 7,3 - 7,45 (m, 2H), 7,1 - 7,25 (m, 1H), 3,05 (s, 3H) e 2,5 (s, 3H). Massa: (M+1) 209 calculada para CgHioN202S.
Etapa 3. Preparação de N-(3-ciano-4-metil-fenil)-N-metilmetanossulfonamida (B18-3): uma solução de B18-2 (25 g, 119,04 mmols) em uma mistura de THF (200 mL) e solução de NaOH a 40% (200 mL) a 25°C foi tratada com BTEAC (2,7 g, 11,9 mmols) e agitada vigorosamente durante 20 minutos. A mistura foi em seguida tratada com iodeto de metila (8,89 mL, 142,8 mmols), agitada durante 20 horas, e concentrada. O resíduo resultante foi extraído com DCM (500 mL) e lavado com água (100 mL) e salmoura (50 mL). A solução orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna (60-120 malhas de sílica-gel; EtOAc a 40% em hexano como solven130 te de eluição) para fornecer B18-2 como um sólido branco. Produção: 26,2 g, 97%. 1HRMN (CDCI3): δ 7,55 - 7,65 (m, 1H), 7,5 - 7,54 (m, 1H), 7,3 - 7,4 (m, 1H), 3,34 (s, 3H), 2,85 (s, 3H) e 2,55 (s, 3H). Massa: (M+1) 225 calculada para CioH12N202S.
Etapa 4. Uma solução de B18-3 (28 g, 124,4 mmols) em ácido acético (500 mL) e THF (200 mL) foi carregada em um reator Parr e tratada com Pd/C a 10% (8 g). Os conteúdos do reator foram em seguida hidrogenados em 3,51 kg/cm2 (50 psi) de pressão de hidrogênio e 25°C durante 4 horas. A mistura foi filtrada através de um leito de Celite® e lavada com etanol (50 mL). Os filtrados combinados foram concentrados, e o resíduo resultante foi azeotropado com EtOAc (3 x 50 mL). O resíduo oleoso resultante foi dissolvido em EtOAc (200 mL) e mantido a 25°C durante 20 horas. Os sólidos resultantes foram coletados e secados para fornecer B18 como um sólido branco. Produção: 2,9 g, 81%. 1HRMN (de-DMSO): δ 7,42 (s, 1H), 7,15 (s, 2H), 5,7 - 5,98 (amplo, 3H), 3,72 (s, 2H), 3,2 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,25 (s, 3H) e 1,86 (s, 3H). Massa: (M+1) 229 calculada para Ci0Hi6N2O2S. Pureza de HPLC: 99,9%.
Preparação de acetato de N-(5-Aminometil-2-metil-pirimidin-4-il)-N-metilmetanossulfonamida (B19):
o=s=o
Figure BRPI0810411B1_D0063
Etapa 1. Preparação de éster etílico de ácido 4-hidróxi-2 metilsulfanil-pirimidina-5-carboxílico (B19-1): Uma mistura de água (410 mL) e uma solução de NaOH a 50% (115,98 g, 2899 mmols) foi resfriada para 0°C e tratada com sulfato de 2-metil 2-tio pseudo-ureia (100 g, 359 mmols). A solução clara resultante foi tratada com uma solução de malonato de etóxi metileno (155,38 g, 719 mmols) em etanol (251 mL) e agitada até a mistura reacional ser turva. A mistura foi em seguida deixada aquecer para 25°C, e foi deixada descansar a 25°C durante 20 horas. Os sólidos resultantes foram coletados, lavados com etanol (2 x 50 mL), e secados sob pressão reduzida para fornecer B19-1 como um sólido amarelo pálido. Produção: 58 g, 75%.
131 1HRMN (d6-DMSO): δ 8,25 (s, 1H), 4,12 (q, 2H), 2,32 (s, 3H) e 1,24 (t, 3H).
Etapa 2. Preparação de éster etílico de ácido 4-cloro-2metilsulfanil-pirimidina-5-carboxílico (B19-2): POChpuro (120 mL) foi resfriado para 10°C e tratado porção a porção durante 4 horas com B19-1 (50 g, 232 mmols) sem exceder uma temperatura de 25°C. A mistura foi em seguida aquecida a 65°C. Após 3 horas a mistura foi resfriada para 10°C, vertida em gelo moído (350 g), tratada gota a gota com água (676 mL) sob agitação vigorosa. Os sólidos resultantes foram coletados e secados sob pressão reduzida para fornecer B19-2 como um sólido amarelo pálido. Produção: 22 g, 40%. 1HRMN (CDCI3): δ 8,95 (s, 1H), 4,44 (q, 2H), 2,62 (s, 3H) e 1,42 (t, 3H).
Etapa 3. Preparação de éster etílico de ácido 4-cloro-2metanossulfonil-pirimidina-5-carboxílico (B19-3): uma solução de B19-2 (40 g, 172 mmols) em metanol (720 mL) foi resfriada para 0°C e tratada com uma suspensão de oxona (317,9 g, 517 mmols) em água destilada (720 mL). A mistura foi deixada aquecer para 25°C e agitada durante 5 horas. A mistura foi filtrada, e os sólidos foram lavados com DCM (500 mL). A camada orgânica resultante foi coletada, e a camada aquosa foi extraída com DCM (3 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram em seguida lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidro, e concentradas para fornecer B19-2 como um sólido branco. Produção: 31 g, 68%. IV (cm'1): 3015, 2932, 1734, 1550, 1445, 1391, 1325, 1258, 1222, 1142 e 1067. 1HRMN (CDCI3): δ 9,28 (s, 1H), 4,5 (q, 2H), 3,4 (s, 3H) e 1,45 (t, 3H). Massa: (M+1) 265 calculada para C8H9CIN2O4S.
Etapa 3. Preparação de éster etílico de ácido 4-cloro-2-metilpirimidina-5-carboxílico (B19-3): uma solução de B19-2 (40 g, 151 mmols) em THF (700 mL) foi resfriada para 0°C e tratada gota a gota durante 2 horas com uma solução a 3 molares de cloreto de magnésio de metila em THF (54 mL, 166 mmols). A mistura foi deixada aquecer para 25°C e mantida a 25°C durante 4 horas. A mistura foi adicionada à água (500 mL) e extraída com EtOAc (3 x 300 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (250 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidro, e concentradas para fornecer B19-2 como um líquido marrom. Produção: 30 g, 98%.
132
IV (cm'1): 2983, 2934, 2868, 1736, 1574, 1523, 1434, 1373, 1269, 1181 e 1070. 1HRMN (CDCI3): δ 9,1 (s, 1H), 4,5 (q, 2H), 2,74 (s, 3H) e 1,5 (t, 3H).
Etapa 3. Preparação de éster etílico de ácido 4(metanossulfonil-metil-amino)-2-metil-pirimidina-5-carboxílico (B19-3): uma solução de N-metil metano sulfonamida (18,2 g, 180 mmols) em acetonitrila (420 mL) foi resfriada para 0°C e tratada com carbonato de césio (68 g, 225 mmols). A mistura foi em seguida tratada durante 2 horas com B19-2 (30 g, 150 mmols). A mistura foi deixada aquecer para 25°C, e foi mantida a 25°C durante 20 horas. A mistura foi em seguida filtrada, e os sólidos foram lavados com EtOAc (200 mL). Os filtrados combinados foram também diluídos com EtOAc (500 mL), lavados com água (2 x 500 mL) e salmoura, e secados sobre sulfato de sódio anidro. A solução orgânica foi em seguida concentrada para fornecer B19-3 como um sólido laranja. Produção: 18 g, 44%. 1HRMN (de-DMSO): δ 8,94 (s, 1H), 4,3 (q, 2H), 3,25 - 3,3 (m, 6H), 2,65 (s, 3H) e 1,3 (t, 3H). Massa: (M+1) 274 calculada para C10H15N3O4S.
Etapa 4. Preparação de amida de ácido 4-(metanossulfonilmetil-amino)-2-metil-pirimidina-5-carboxílico (B19-4): uma suspensão de B19-3 (10 g, 36 mmols) em NH4OH a 25% (100 mL) foi aquecida a 32°C durante 20 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi triturado com EtOAc. A mistura foi em seguida filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna (60120 malhas de sílica-gel; MeOH a 10% em CHCI3 como solvente de eluição) para fornecer B19-4 como um sólido branco. Produção: 3 g, 33%. 1HRMN (de-DMSO): δ 8,75 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 3,3 - 3,42 (m, 3H), 3,25 (s, 3H) e 2,65 (s, 3H). Massa: (M+1) 245 calculada para C8H12N4O3S.
Etapa 5. Preparação de N-(5-ciano-2-metil-pirimidin-4-il)-N-metilmetanossulfonamida (B19-5): uma solução de B19-4 (5,2 g, 22,3 mmols) e piridina (3,36 g, 42,6 mmols) em 1,4 dioxano (78 mL) foi resfriada para 0°C e tratada gota a gota durante 10 minutos com TFA (5,8 g, 27,7 mmols). A mistura foi deixada aquecer para 25°C. Após 4 horas a mistura foi diluída com EtOAc (100 mL) e lavada com água (2 x 200 mL). A camada aquosa foi coletada e lavada com EtOAc (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas
133 foram em seguida lavadas com salmoura (100 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidro, e concentradas. O resíduo resultante foi em seguida lavado com éter de petróleo e secado para fornecer B19-5 como um sólido amarelo pálido. Produção: 3,5 g, 76%. 1HRMN (CDCI3): δ 8,84 (s, 1H), 3,54 (s, 3H),
3,4 (s, 3H) e 2,75 (s, 3H). Massa: (M-1) 225 calculada para C8H10N4O2S.
Etapa 6. Uma solução de B19-5 (5 g, 22 mmols) em amônia metanólica a 2 N (350 mL) foi carregada em um reator Parr e tratada com Pd/C a 10% (3,75 g, 35 mmols). Os conteúdos do reator foram em seguida hidrogenados em 3,37 kg/cm2(48 psi) de pressão de hidrogênio e 25°C durante 1 hora. A mistura foi filtrada através de um leito de Celite® e lavada com metanol (200 mL). Os filtrados combinados foram concentrados, e o resíduo resultante foi diluído com EtOAc (25 mL) e ácido acético (1,3 g, 21 mmols). A mistura foi agitada durante 30 minutos, e os sólidos resultantes foram coletados para fornecer B19 como um sólido branco. Produção: 4,2 g, 80%. IV (cm'1): 3433, 3381, 3017, 2930, 1720, 1591, 1555, 1446, 1331, 1148 e 1058. 1HRMN (de-DMSO): δ 9,05 (s, 1H), 8,5 - 8,7 (s amplo, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,15 (s, 3H) e 2,66 (s, 3H). Pureza de HPLC: 99,9%.
Intermediários de 4-cloro-pirimidina foram preparados por métodos similares àquele descrito abaixo para o composto B20.
Preparação________de________4-(4-cloro-5-(trifluormetil)pirimidin-2-ilamino)-N-
metilbenzamida (B20):
F / 0 JÍ
7 Ύ' Ίϊ Μι
Λ Λμ 1
cr N N H
Uma solução de 2,4-dicloro-5-trifluormetil-pirimidina (8,63
mmols) em 1:1 de t-BuOH/DCE (10 mL) foi resfriada para 5°C, tratada com ZnBr2 sólido (22,5 mmols), e agitada a 5°C durante 30 minutos. A solução resultante foi mantida a 5°C e tratada primeiro com 4-amino-N-metilbenzamida sólida (7,5 mmols) seguido por TEA(16,5 mmols). A mistura branca resultante foi deixada aquecer para 25°C, e foi misturada a 25°C durante 20 horas. A mistura foi adsorvida em sílica-gel, e a fração eluindo 010% de metanol/DCM foi coletada e concentrada. O resíduo resultante foi
134 triturado com água e filtrado para fornecer B20. Produção: 3,0 mmols, 40%.
LCMS 2,3 min, MZ+ = 331,1 1H RMN (500 MHz, d6-DMSO) δ ppm 10,89 (s, 1
H), 8,87 (s, 1 H), 8,34 (d, J = 4,67 Hz, 1 H), 7,73 - 7,89 (m, 3 H), 2,78 (d, J =
4,67 Hz, 3 H).
Exemplo 1 1-(4-(4-((2-(N-metilmetan-5-ilsulfonamido)piridin-3-il)metilamino)-5(trifluormetil)pirimidin-2-ilamino)fenil)etilcarbamato de (R)-terc-butila (1)
Figure BRPI0810411B1_D0064
Etapa 1: Preparação de 1-(4-nitrofenil)etilcarbamato de (R)-terc-butila (C1).
Figure BRPI0810411B1_D0065
NHBoc
Sal de cloridrato de (R)-1-(4-nitrofenil)etanamina (1,0 g, 4,9 mmols), anidrido de terc-butoxicarbonila (BOC) (1,18 g, 5,43 mmols), e 10,0 mL de solução de bicarbonato de sódio a 1 M foram dissolvidos em DCM (15 mL) e deixados agitar a 25°C durante 24 h. A camada orgânica foi coletada, e a camada aquosa foi lavada com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram em seguida lavadas com água e HCl a 0,1 N, secadas sobre Mg15 SO4, filtradas, e concentradas para fornecer C1 como um sólido branco. Produção: 1,2 g, 92%. GC-MS=266. 1H RMN (500 MHz, d6-DMSO) δ: 8,15 (d, 2H), 7,56 (d, 1H), 7,52 (d, 2H), 4,68 (m, 1H), 1,32 (s, 9H), 1,27 (d, 3H).
Etapa 2: Preparação de 1-(4-aminofenil)etilcarbamato de (R)-terc-butila (C2)
135
Figure BRPI0810411B1_D0066
Uma solução de C1 (1,0 g, 3,8 mmols) em MeOH (20 mL) foi carregada em um reator Parr, e os conteúdos do reator foram tratados com Pd/C a 10% (800 mg, 0,376 mmols). Os conteúdos do reator foram em seguida hidrogenados em 3,16 kg/cm2 (45 psi) de pressão de hidrogênio e 25°C durante 4 horas. Os conteúdos do reator foram filtrados através de Celite® e lavados com DCM. Os filtrados combinados foram concentrados para fornecer C2 como um resíduo laranja pegajoso. Produção: 690 mg, 78% de produção. GC_MS = 236. 1H RMN (500 MHz, d6-DMSO) δ: 7,07 (d, 1H), 6,88 (d, 2H), 6,43 (d, 2H), 4,85 (s, 2H), 4,40 (m, 1H), 1,31 (s, 9H), 1,18 (d, 3H). Etapa 3. Preparação de 1-(4-(4-cloro-5-(trifluormetil)pirimidin-2ilamino)fenil)etilcarbamato de (R)-terc-butila (C3)
Figure BRPI0810411B1_D0067
C2 (690 mg, 2,92 mmols) foi dissolvido em 10 mL de DCE:tBuOH (1:1 vol:vol), e a solução resultante foi tratada com ZnBr2 (1,97 g, 8,76 mmols) e 2,4-dicloro-5-(trifluormetil)pirimidina (748 mg, 3,45 mmols). A mistura resultante foi em seguida tratada gota a gota com TEA (406 ml, 2,92 mmols), e a mistura foi deixada agitar a 25°C durante cerca de 20 horas. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo resultante foi tratado com EtOAc. A solução resultante foi lavada com água e salmoura, e secada sobre MgSO4. A mistura foi em seguida filtrada, concentrada, e purificada por cromatografia de coluna eluindo com EtOAc a 22%/Heptano. Os eluentes contendo produto foram combinados e concentrados para fornecer C3 como um
136 sólido branco. Produção: 680 mg, 56%. MS- 415,2. 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ: 10,59 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,31 (d, 1H), 7,23 (d, 2H),
4,54 (m, 1H), 1,33 (s, 9H), 1,25 (d, 3H).
Etapa 4. Composto C3 (100 mg, 0,24 mmols), B5 (88,5 mg, 0,264 mmols), e dietilamina (DIEA) (0,127 ml, 0,960 mmols) foram dissolvidos em 1,2-dicloroetano (DCE):t-BuOH (1:1 vokvol) (1,2 mL). A solução resultante foi aquecida a 80°C durante cerca de 20 horas, resfriada para 25°C, tratada com EtOAc, e lavada com água. A fase orgânica foi coletada, e a fase aquosa foi lavada com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4, filtradas, e concentradas para fornecer 1 como um resíduo pegajoso. MS+ 596,8. 1H RMN (500 MHz, d6-DMSO) δ: 9,50 (s, 1H), 8,41 (m, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,35 (m, 3H), 6,99 (d, 2H), 4,76 (d, 2H), 4,47 (m, 1H), 3,14 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 1,33 (s, 9H), 1,21 (d, 3H). O produto foi usado na preparação do composto 2 no Exemplo 2 abaixo sem outra purificação.
Exemplo 2
Preparação de cloridrato de (R)-N-(3-((2-(4-(1-aminoetil)fenilamino)-5(trifluormetil)pirimidin-4-ilamino)metil)piridin-2-il)-N-metilmetanossulfonamida (2)
Figure BRPI0810411B1_D0068
Uma solução de 1 (143 mg, 0,24 mmols) em THF (0,3 mL) foi tratada com HCI a 4N em dioxano (0,240 ml, 0,96 mmols), e agitada a 25°C durante cerca de 20 horas. A mistura reacional foi em seguida triturada com EtOAc e filtrada, e o filtrado foi concentrado para fornecer a forma de sal de HCI de 2 como um sólido branco. Produção: 128 mg, 94% de produção. MS' 494,0. 1H RMN (500 MHz, d6-DMSO): δ 10,2 (s, 1H), 8,40 (m, 4H), 8,12 (s, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,45 (m, 3H), 7,27 (d, 2H), 4,84 (d, 2H), 4,28 (m, 1H), 3,16
137 (s, 3H), 3,14 (s, 3H), 1,45 (d, 3H). FAK IC50: <0,000595 μΜ (Tabela 1, Exemplo 354)
Exemplo 3
Preparação de 4-(4-((2-(N-metilmetan-5-ilsulfonamido)piridin-3-il)metilami5 no)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-ilamino)benzilcarbamato de terc-butila (3)
Figure BRPI0810411B1_D0069
Etapa 1: Preparação de 4-nitrobenzilcarbamato de terc-butila (C4).
Figure BRPI0810411B1_D0070
NHBoc
Uma solução agitada de cloridrato de (4-nitrofenil)metanamina (10 g, 53,0 mmols) em THF (150 mL) e água (13 mL) foi resfriada para 0°C e tratada com anidrido de BOC (11,6 g, 53,0 mmols) e DIEA (27,7 ml, 159 10 mmols). A mistura reacional foi agitada durante cerca de 20 horas assim como foi deixada aquecer para 25°C. A mistura foi em seguida concentrada, e o resíduo resultante foi dissolvido em EtOAc. A solução resultante foi lavada com 1N de HCl, bicarbonato de sódio saturado, e salmoura. A fase orgânica foi em seguida secada sobre MgSO4, filtrada, e concentrada para forne15 cer C4 como um sólido esbranquiçado. Produção: 14,0 g, 99%. 1H RMN (400 MHz, de-DMSO) δ: 8,16 (d, 2H), 7,55 (t, 1H), 7,46 (d, 2H), 4,21 (d, 2H), 1,36 (s, 9H).
Etapa 2. Preparação de 4-aminobenzilcarbamato de terc-butila (C5)
138
Figure BRPI0810411B1_D0071
NHBoc
C4 (7,0 g, 27,7 mmols) foi dissolvido em dioxano (325 mL), etanol (240 mL), e água (160 mL). A solução resultante foi em seguida tratada com pó de Fe(0) (7,12 g, 127,4 mmols) e cloreto de amônio (5,33 g, 99,7 mmols), e a mistura resultante foi agitada a 70°C durante 4 horas. A mistura reacional foi resfriada para 25°C, filtrada através de Celite®, e lavada com EtOAc. Os solventes orgânicos foram evaporados, e o resíduo aquoso resultante foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4, filtradas, e concentradas para fornecer C5 como um sólido amarelo. Produção: 6,52 g, 99% de produção. 1H RMN (400 MHz, d6DMSO) δ: 7,146 (t, 1H), 6,87 (d, 2H), 6,48 (d, 2H), 4,95 (s, 2H), 3,92 (d, 2H), 1,38 (s, 9H).
Etapa 3. 4-(4-cloro-5-(trifluormetil)pirimidin-2-ilamino)benzilcarbamato de terc-butila (C6)
Figure BRPI0810411B1_D0072
Composto C6 foi preparado como um sólido branco de uma maneira similar àquela descrita na Etapa 3 do Exemplo 1 exceto que C5 (1,30 g, 5,86 mmols) foi usado no lugar de C2. Produção: 1,37 g, 49%. MS' 401,1. 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) δ: 10,6 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 7,56 (d, 2H), 7,34 (t. 1H), 7,18 (d, 2H), 4,05 (d, 2H), 1,36 (s, 9H).
Etapa 4. Composto 3 foi preparado como um sólido branco de uma maneira similar àquela descrita na Etapa 4 do Exemplo 1 exceto que C6 (1,2 g, 2,98 mmols) foi usado no lugar de C3, e o produto bruto resultante foi purificado
139 por cromatografia de coluna, eluindo com 45-55% de EtOAc/Heptano. Produção: 1,17g, 68%. MS+ 582,3. 1H RMN (500 MHz, d6-DMSO) δ; 9,57 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,35 (m, 4H), 6,94 (d, 2H), 4,80 (d, 2H), 3,98 (d, 2H), 3,16 (s, 3H), 3,14 (s, 3H), 1,39 (s, 9H).
Exemplo 4
Preparação de N-(3-((2-(4-(aminometil)fenilamino)-5-(trifluormetil)pirimidin-4ilamino)metil)piridin-2-il)-N-metilmetanossulfonamida (4)
Figure BRPI0810411B1_D0073
A forma de sal de HCl de 4 foi preparada como um sólido branco de uma maneira similar àquela descrita para preparar 2 no Exemplo 2 exceto que 3 (1,0 g, 1,72 mmols) foi usado no lugar de 1.
A forma de sal de 4 foi dissolvida em DCM, e foi lavada com bicarbonato de sódio saturado. A fase orgânica foi em seguida secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada para fornecer a forma de base livre de 4 como um sólido branco espumoso. Produção: 904 mg, 99%. MS+ 482. 1H RMN (500 MHz, de-DMSO) δ: 9,50 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,57 (t, 1H), 7,38 (m, 3H), 7,04 (d, 2H), 4,80 (d, 2H), 3,58 (d, 2H), 3,17 (s, 3H), 3,13 (s, 3H). FAK IC50: 0,00059 μΜ (Tabela 1, Exemplo 104)
Exemplo 5
Preparação de N-(4-(4-((2-(N-metilmetan-5-ilsulfonamido)piridin-3il)metilamino)-5-(trifluormetil)pirimidin-2-ilamino)benzil)acetamida (5)
140
Figure BRPI0810411B1_D0074
A forma de base livre de 4 (80 mg, 0,166 mmol), anidrido acético (0,019 ml, 0,199 mmol), e DIEA (0,043 ml, 0,249 mmol) foram dissolvidos em THF (0,5 ml) e agitados a 25°C durante 24 horas. A mistura reacional foi em seguida tratada com EtOAc e lavada com NaOH a 1N. A camada orgânica 5 resultante foi secada sobre MgSO4, filtrada, e concentrada para fornecer 5 como um sólido branco. Produção: 63 mg, 73%. MS+524,5. 1H RMN (500 MHz, de-DMSO) δ: 9,55 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,22 (t, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,38 (m, 3H), 6,96 (d, 2H), 4,80 (d, 2H), 4,11 (d, 2H), 3,16 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 1,85 (s, 3H). FAK IC50: 0,0006 μΜ
Exemplo 6
Preparação de N-(3-((2-(4-(hidroximetil)fenilamino)-5-(trifluormetil)pirimidin-4ilamino)metil)piridin-2-il)-N-metilmetanossulfonamida (6)
Figure BRPI0810411B1_D0075
Etapa 1. Preparação de (4-(4-cloro-5-(trifluormetil)pirimidin-2ilamino)fenil)metanol (C7):
141
Figure BRPI0810411B1_D0076
Etapa 1. C7 foi preparado de uma maneira similar àquela descrita para preparar C3 na Etapa 3 do Exemplo 1 exceto que álcool 4-aminobenzílico (2,4 g, 19 mmols) foi usado no lugar de C2. Quando a reação foi concluída, a mistura reacional foi concentrada e dissolvida em EtOA. A solução resultante foi lavada com água, salmoura, secada sobre MgSO4, e concentrada. O sólido castanho resultante foi triturado com éter e uma quantidade pequena de EtOAc, filtrado e concentrado para fornecer C7 como um sólido castanho. Produção: 2,98 g, 50%. MS+ 304,1. 1H RMN (500 MHz, d6-DMSO) δ: 10,61 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,26 (d, 2H), 5,10 (bs, 1H), 4,43 (s, 2H).
Etapa 2. Composto 6 foi preparado de uma maneira similar àquela descrita para preparar o composto 1 na Etapa 4 do Exemplo 1, exceto que C7 (2,5 g, 8,2 mmols) foi usado no lugar de C3. Quando a reação foi concluída, a mistura reacional foi concentrada e dissolvida em EtOA. A solução resultante foi lavada com água, salmoura, e secada sobre MgSO4, e concentrada. O sólido resultante foi triturado com EtOAc quente, e a mistura foi resfriada para 0°C e filtrada para fornecer 6 como um sólido branco. Produção: 2,94 g, 74%. MS+483,4. 1H RMN (500 MHz, d6-DMSO) δ: 9,50 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,36 (m, 3H), 6,99 (d, 2H), 4,98 (t, 1H), 4,76 (d, 2H), 4,32 (d, 2H), 3,13 (s, 3H), 3,11 (s, 3H). FAK IC50: <0,000595 pM (Tabela 1, Exemplo 319)
Exemplo 7
Preparação de N-(3-((2-(4-(clorometil)fenilamino)-5-(trifluormetil)pirimidin-4ilamino)metil)piridin-2-il)-N-metilmetanossulfonamida (7)
142
Figure BRPI0810411B1_D0077
Uma suspensão de 6 (800 mg, 1,66 mmol) em DCM (5 mL) foi resfriada para 0°C e tratada com uma solução de cloreto de tionila (0,266 ml, 3,65 mmols) em DCM (2,0 mL). A mistura reacional foi deixada aquecer para 25°C e agitada a 25°C durante 20 horas. A mistura reacional foi em seguida tratada com DCM e lavada com água (2x). A camada aquosa foi coletada e lavada com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram em seguida secadas sobre MgSO4, filtradas e concentradas para fornecer 7 como um sólido branco. Produção: 668 mg, 80%. 1H RMN (500 MHz, d6-DMSO) δ: 6,68 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,42 (m, 3H), 7,14 (d, 2H), 4,82 (d, 2H), 4,66 (s, 2H), 3,17 (s, 3H), 3,15 (s, 3H). FAK IC50: 0,00155 μΜ (Tabela 1, Exemplo 348)
Exemplo 8 Preparação de N-(3-((2-(4-((1,3-di-hidroxipropan-2-ilamino)metil)fenilamino)5-(trifluormetil)pirimidin-4-ilamino)metil)piridin-2-il)-Nmetilmetanossulfonamida (8)
Figure BRPI0810411B1_D0078
Uma mistura de 7 (100 mg, 0,200 mmol), 2-amino-1,3propanodiol (90,9 mg, 0,998 mmol), hidróxido de sódio (7,98 mg, 0,200 mmol) e 2-propanol (0,5 mL) foi aquecida ao refluxo. Após 30 minutos, a mistura foi resfriada, tratada com DCM, e lavada com água. A fase orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi em seguida purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; eluindo com Me
143
OH a 6%/DCM com NH4OH), e os eluentes contendo o produto foram combinados e concentrados para fornecer 8 como um sólido branco. Produção: 60,9 mg, 55%. MS+ 556,2. 1H RMN (500 MHz, d6-DMSO) δ: 9,48 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,34 (m, 3H), 6,99 (d, 2H), 4,75 (d, 2H), 4,35 (t, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,34 (m, 4H), 3,12 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 2,45 (m, 1H). FAK IC50: <0,000595 μΜ (Tabela 1, Exemplo 389)
Exemplo 9
Preparação de 3-({4-[({2-[metil(metilsulfonil)amino]piridin-3-il}metil)amino]-5(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino)benzoato de terc-butila (9)
Figure BRPI0810411B1_D0079
Etapa 1. Preparação de 3-({4-cloro-5-(trifluormetil)pirimidin-2il}amino)Benzoato de terc-butila (C8)
Figure BRPI0810411B1_D0080
Uma solução de pirimidina (24,8 g, 115 mmols) em terc-butanol (150 mL) e DCE (150 mL) foi tratada com ZnBr2 (25,8 g, 115 mmols), e a mistura resultante foi agitada a 25°C até todo o ZnBr2 ser dissolvido. A solução resultante foi resfriada para 0o C e tratada gota a gota com anilina (22,13 g, 115 mmols). A mistura marrom resultante foi em seguida tratada gota a gota com DIEA (40,1 ml, 230 mmols). A mistura foi deixada aquecer para 25°C e agitada durante 16 horas sob atmosfera de N2. A mistura foi concentrada, e o resíduo resultante foi suspenso em MeOH. Os sólidos brancos resultantes foram coletados para fornecer C8 como um sólido branco. Produção: 22,7 gramas, 53%. APCI m/z 371,8/373,8 (M ); 1H RMN (d6-DMSO) δ:
144
10,84 (bs, 1 Η), 8,85 (s, 1 h), 8,37 (bs, 1 H), 7,92 (d, J = 7,8 Hz., 1 h), 7,62 (d, J= 7,8 Hz.,1 H), 7,48 (t, J = 7,8 Hz., 1 H), 1,56 (s, 9 H) ppm.
Etapa 2. Uma solução de terc-butanol (20,0 mL), DCE (20,0 mL) e DIEA (3,13 ml, 18,0 mmols) foi tratada com C8 (5,60 g, 15,0 mmols) e B5 (5,02 g, 15,0 mmols), e a mistura resultante foi agitada a 80°C sob uma atmosfera de nitrogênio durante 16 horas. A mistura foi resfriada para 25°C e concentrada. O resíduo resultante foi dividido entre EtOAc e hidróxido de sódio a 1 N, e a fase orgânica foi coletada. A camada aquosa foi extraída com EtOAc, e as fases orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4 e filtradas. O filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi triturado com EtOAc quente para fornecer 9 como um sólido branco. Produção: 7,83 gramas, 95%. LC/MS (padrão) 25° = 3,0 min., m/z 553,6 (MH+). HPLC (FAK1) 25° = 8,14 min. 1H RMN (d6-DMSO) δ: 9,75 (bs, 1 H), 8,44 (d, J = 5,2 Hz., 1 H), 8,29 (s, 1 H), 8,05 (bs, 1 H), 7,82 (d, J = 7,8 Hz., 1 H), 7,60 (t, J = 5,7 Hz., 1 H), 7,44 - 7,40 (m, 2 H), 7,17 (t, J = 5,7 Hz, 1 H), 4,82 (d, J = 5,7 Hz., 2 H), 3,16 (s, 3 H), 3,13 (s, 3 H), 1,51 (s, 9 H) ppm. FAK IC50: 0,0006 μΜ
Exemplo 10
Preparação de sal de ácido trifluoracético de ácido 3-({4-[({2[metil(metilsulfonil)amino]piridin-3-il}metil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-2il}amino)benzóico (10)
Figure BRPI0810411B1_D0081
Uma solução de 9 (7,83 g, 14,1 mmols) em DCE (30,0 mL) foi resfriada para 0°C e tratada lentamente com TFA (45,0 mL). A solução marrom alaranjada resultante foi deixada lentamente aquecer para 25°C sob uma atmosfera de N2 e agitada durante 4 horas. A mistura foi em seguida concentrada, e o resíduo resultante foi tratado com EtOAc. Os sólidos brancos resultantes foram coletados por filtração e lavados com EtOAc para for
145 necer a forma de sal de trifluoracetato de 10. Produção: 7,24 gramas, 84%. APCI m/z 496,8 (MH+), HPLC (FAK1) 25° = 5,29 min., 1H RMN (d6-DMSO) δ: 9,82 (bs, 1 H), 8,44 (d, J = 5,2 Hz., 1 H), 8,29 (s, 1 H), 8,08 (bs, 1 H), 7,79 (d, J = 7,8 Hz., 1 H), 7,60 - 7,38 (m, 4 H), 7,17 (t, J = 5,7 Hz, 1 H), 4,82 (d, J = 5,7 Hz., 2 H), 3,16 (s, 3 H), 3,13 (s, 3 H) ppm. FAK IC50: 0,0006 μΜ
Exemplo 11
Preparação de N-ciclopropil-3-({4-[({2-[metil(metilsulfonil)amino]piridin-3il}metil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino)benzamida (11)
Figure BRPI0810411B1_D0082
Uma carbodi-himida sustentada por polímero (PS-CDI) (0,326 mmol) foi deixada dilatar em acetonitrila (volume de 500 pL). A suspensão resultante foi tratada com 10 (100 mg, 0,164 mmol) e DIEA (29 pL, 0,164 mmols). A solução resultante foi em seguida tratada com ciclopropilamina (19 pL, 0,164 mmol). A suspensão resultante foi em seguida misturada em uma placa agitadora durante 16 horas. A mistura foi em seguida filtrada, e os sólidos lavados com MeOH a 10% em clorofórmio. Os filtrados combinados foram concentrados sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado sobre sílica (99:1:0,1 de CHCl3:CH3OH:NH4OH) para fornecer 11 como uma espuma branca. Produção: 14,3 mg, 16%. Tempo de Retenção de LC (padrão) = 2,1 min., m/z 536,2 (MH+); 1H RMN (CD3OD) δ: 8,42 (d, J = 7,8 Hz., 1 H), 8,20 (s, 1 h), 7,97 (t, J = 7,8 Hz., 1 H), 7,81 (d, J = 7,8 Hz., 1 H), 1,68 (d, J = 7,8 Hz., 1 H), 7,39 - 7,34 (m, 2 H), 7,26 (t, J = 7,8 Hz., 1 H), 4,94 (s, 2 H), 3,23 (s, 3 H), 3,14 (s, 3 H), 2,82 (m, 1 H), 0,79 (m, 2 h), 0,60 (m, 2 H) ppm. FAK IC50: 0,00186 μΜ
Exemplo 12 Preparação de N-(3-((2-(4-(1-hidroxietil)fenilamino)-5-(trifluormetil)pirimidin-
4-ilamino)metil)piridin-2-il)-N-metilmetanossulfonamida (12)
146
Figure BRPI0810411B1_D0083
Etapa 1. N-(3-((2-cloro-5-(trifluormetil)pirimidin-4-ilamino)metil)piridin-2-il)-Nmetilmetanossulfonamida (C9)
Figure BRPI0810411B1_D0084
Uma solução de B5 e trifluoretanol (120 mL) foi tratada com trietilamina (TEA) (16,6 mL) e agitada a 25°C durante 1 hora. Em um frasco de reação separado, uma solução de 2,4-dicloro-5-trifluormetilpirimidina (13,2 g, 60,8 mmols) e trifluoretanol (120 mL) foi resfriada para -45°C. A solução de
2,4-dicloro-5-trifluormetilpirimidina gelada foi em seguida tratada gota a gota com a solução contendo B5 e agitada a -45°C durante 2 horas. A mistura foi deixada aquecer para 25°C, e foi agitada a 25°C durante cerca de 20 horas. A mistura reacional foi em seguida concentrada e resfriada para 0°C. A mistura branca resultante foi diluída com EtOAc (15 ml), e os sólidos coletados por filtração. Os sólidos brancos foram em seguida lavados com água e EtOAc para fornecer C9. Produção: 0,7 g, 45%. 1H RMN (400 MHz, dô-DMSO) §: 3,07 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 4,68 (d, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,72 (d, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,50 (t, 1H); ESI-MS: 396,0 (MH+).
Etapa 2. Uma solução de C9 (0,253 mmols) e DMSO anidro (0,5 ml) foi tratada com 1-(4-aminofenil)etanol (0,277 mmol) seguido por fosfato de potássio dibásico (0,746 mmol). A mistura foi agitada a 100°C durante 1,5 dia, e tratada com 1-(4-aminofenil)etanol adicional (0,583 mmol). A mistura foi agitada a 100°C durante 15 horas e concentrada. O resíduo resultante foi purifi
147 cado primeiro por cromatografia de coluna (sílica-gel; 10% de (NH4OH/MeOH)/CH2Cl2) seguido por cromatografia de camada fina preparatória desenvolvida em MeOH a 5%/CH2CI2 para fornecer 12. Produção: 13,6 mg, 10,8%. 1H RMN(CD3OD) δ: 8,39 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,33 (m, 3H), 7,14 (d, 2H), 4,87 (s, 2H), 4,72 (q, 1H), 3,17 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 1,37 (d, 3H). MS: m/z497(MH+).
Exemplo 13
Preparação de sal de ácido fórmico de 2-flúor-4-({4-[({2[metil(metilsulfonil)amino]piridin-3-il}metil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-2il}amino)benzamida (13)
Figure BRPI0810411B1_D0085
Uma mistura de 4-amino-2-flúorbenzamida (1,5 eq., 189 μΜ) em
2-propanol (1,0 mL) foi tratada com C9 (1 equiv., 130 uM) seguido por ácido trifluoracético (2,7 equiv., 341 μΜ) e agitada em um frasconete selado a 100°C durante cerca de 20 horas. A mistura foi em seguida resfriada para 25°C, tratada com DMSO, filtrada, e purificada em um Shimadzu usando uma coluna Symmetry C-8 de fase reversa e eluindo com 20-80% de B durante 10 min a 40 mL/min (A:ácido fórmico a 0,1% em água, B: ácido fórmico a 0,1% em acetonitrila para fornecer o sal de ácido fórmico de 13 como um sólido de cor creme. Produção: 17,5 mg, 27%. LC-MS M+1 = 514. RMN (d6DMSO) δ: 3,13 (6H, s), 4,81 (2H, s), 7,30 - 7,40 (6H, m), 7,41 - 7,73 (2H, m), 8,3 (1H, s), 8,41 (1H, s), 9,96 (1H, s). FAK IC50: <0,000595 μΜ (Tabela 1, Exemplo 320)
Exemplo 14 Preparação de sal de ácido fórmico de 3-flúor-4-({4-[({2[metil(metilsulfonil)amino]piridin-3-il}metil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-2148 il}amino)benzamida (14)
Figure BRPI0810411B1_D0086
Composto 14 foi preparado de uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 13 para a preparação de 13 exceto que 4-amino-3flúorbenzamida (1,5 equ/189 μΜ) foi usada no lugar de 4-amino-2flúorbenzamida para fornecer o sal de ácido fórmico de 14 como um sólido de cor creme. Produção: 26 mg, 37%. LC-MS M+1 = 514. RMN (d6-DMSO) δ: 2,98 (3H, s), 3,09 (3H, s), 4,65 (2H, s), 7,35 - 7,66 (7H, m), 7,87 (1H, s), 8,23 (1H, s), 8,38 (1H, s), 9,19 (1H, s). FAK IC50: <0,000595 μΜ (Tabela 1, Exemplo 322)
Exemplo 15
Preparação de 4-(4-{[(3-metanossulfonil-metil-amino)-pirazin-2-ilmetilJamino}-5-(trifluormetil)-pirimidin-2-ilamino)-N-metil-benzamida (15)
Figure BRPI0810411B1_D0087
Etapa 1. Uma suspensão de B20 (0,3 mmols), B2 (0,3 mmol), e dihisopropiletil amina (0,9 mmol) em 1:1 (v:v) de DCE/tBuOH foi misturada a 80°C durante 9 horas. A mistura foi deixada resfriar para 25°C, e foi misturada a 25°C durante 20 horas. A mistura foi em seguida tratada com 9:1 (v:v) de éter/etanol. Os sólidos foram coletados e lavados com água para fornecer 15. Produção: 0,23 mmol, 78%. HPLC (KDC 10_90) 3,526 min. 1H RMN (500 MHz, d6-DMSO) δ ppm 9,83 (s, 1 H), 8,69 (d, J = 2,59 Hz, 1 H), 8,58 (d, J = 2,59 Hz, 1 H), 8,31 (s, 1 H), 8,20 (d, J = 4,67 Hz, 1 H), 7,58 - 7,70 (m, 3 H),
149
7,41 (t, J = 5,18 Hz, 1 H), 5,00 (d, J = 5,18 Hz, 2 H), 3,23 (s, 3 H), 3,20 (s, 3 H), 2,75 (d, J = 4,15 Hz, 3 H). FAK IC50: <0,000595 μΜ (Tabela 1, Exemplo 317)
Exemplo 15A
Preparação de sal de cloridrato de 4-(4-{[(3-metanossulfonil-metil-amino)pirazin-2-ilmetil]-amino}-5-(trifluormetil)-pirimidin-2-ilamino)-N-metilbenzamida (15A)
Figure BRPI0810411B1_D0088
Etapa 1. Uma suspensão de B20 (26,3 mmols), B2 (28,9 mmols) e dihisopropiletil amina (105 mmols) foi misturada em 1:1 de DCE:tBuOH (80 mL) e aquecida para 88°C em um frasco selado durante 1,5 hora. A mistura tornou-se verde e um sólido precipitou-se. A suspensão foi diluída com Et2O/EtOH (10:1) e filtrada para obter 10,1 g de um sólido branco (75%). 8 g deste produto foram colocados em suspensão em 400 mL de MeOH e à mistura foram adicionados 18 mL de HCI a 4,0 M em dioxano. Esta foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, em seguida foi filtrada para obter 15A como um sal de HCI sólido esbranquiçado (~produção quant.). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 2,75 (d, J = 3,74 Hz, 3 H), 3,18 (m, 6 H), 5,01 (d, J = 4,98 Hz, 2 H), 7,52 (d, 2 H), 7,67 (d, J = 8,72 Hz, 2 H), 7,98 (br. s„ 1 H), 8,29 (d, J = 4,15 Hz, 1 H), 8,42 (s, 1 H), 8,59 (d, 1 H), 8,68 (d, 1 H), 10,38 (s, 1 H). ESI-MS: 511,1 (MH+), 509,2 (M-H)'. FAK IC50: 0,00179 μΜ (Tabela 1, Exemplo 318)
Exemplos 16-415
Os Compostos 16-415 nos Exemplos 16-415 (veja Tabela 1) foram preparados pelos métodos descritos acima na Descrição Detalhada da Invenção e como descrito nos Exemplos 1-15A. As aminas usadas nestas reações foram obtidas comercialmente e usadas como recebidas, preparadas como descrito acima para os compostos B1-B20 ou nos Exemplos 1
150
15Α acima, ou preparadas por métodos sintéticos comuns para aminas conhecidos por aqueles versados na técnica. A menos que de outra maneira observado, os compostos tendo centros quirais foram preparados como misturas racêmicas.
A Tabela 1 também contém inibição de quinase biológica (valores de IC50) para os compostos 16-415.
A presente invenção não deve ser limitada em escopo pelas modalidades específicas descritas aqui. De fato, várias modificações da invenção além daquelas descritas aqui tornar-se-ão evidentes para aqueles 10 versados na técnica a partir da descrição precedente e das figuras acompanhantes. Tais modificações são pretendidas incluir-se no escopo das reivindicações anexas.
Tabela 1. Valores de IC50 con tra FAK quinase.
Ex. Estrutura Nome do Composto FAK IC50, μΜ
16 ll N 0 4-({4-[({2- [metil(metilsulfonil)amino]piridin-3il}metil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin- 2-il}amino)benzenossulfon-amida (16) 0,00409
17 ZyK í? °=^-N 0 4-({4-[({6-metil-2-[metil(metilsulfonil) amino] piridin-3-il} metil)amino]-5(trifluor-metil)pirimidin-2-il}amino) benzenosulfonamida (17) 0,00126
18 AAn o ó 0 4-{[4-{[3-(metilsulfonil)Benzil]amino}-5- (trifluormetil)pirimidin-2-il]amino} benzeno-sulfonamida (18) 0,0132
151
Ex. 19 i *» B ω 1 UJ Nome do Composto 4-({4-[({2-[metil(metilsulfonil)amino] piridin-3-il}metil)amino]-5-(trifluormetil) pirimidin-2-il)amino)benzamida (19) FAK IC50, μΜ 0,0034
20 n-mA í? Aà.^ Ó A Ο-Λ-Ν 4-({4-[({2-[metil(metilsulfonil)amino] piridin-3-il}metil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino)benzamida (20), sal de cloridrato 0,0006
21 Ô A qAn 4-({4-[({6-metil-2-[metil(metilsulfonil) amino]piridin-3-il}metil)amino]-5-(trifluor-metil) pirimidin-2-il}amino)benzamida (21) 0,001
22 ΑΛν ο 4-{[4-{[3-(metilsulfonil)benzil]amino}-5(trifluormetil)pirimidin-2-il]amino} benzamida (22) 0,00356
23 ζ\Α ι νΑΑ φ 7 N-metil-N-[3-({[2-{[6-(metilsulfonil) piridin-3-il]amino}-5-(trifluormetil)pirimidin4-il]amino}metil)piridin-2-il]metanossulfonamida (23) 0,0686
24 μΑΑ ΛΑ , ά N-4-[3-(metilsulfonil)benzil]-N-2-[6(metil-sulfonil)piridin-3-il]-5(trifluormetil)-pirimi-dina-2,4-diamina (24) 0,337
25 ΑΆμ ν% 6 Αί oj cÃM N-metil-N-[6-metil-3-({[2-{[6-(metilsulfonil) piridin-3-il]amino}-5-(tri-fluormetil) pirimidin-4-il]amino}metil) piridin-2- iljmetanossulfonamida (25) 0,0129
152
Ex. Estrutura Nome do Composto FAK IC50, μΜ
26 X | ó Xr X N-metil-N-[3-({[2-{[6-(metilsulfonil) piridin-3-il]amino}-5-(trifluormetil)pirimidin4-il]amino}metil)fenil] metanossulfonamida (26) 0,154
27 i/hX o nAÁn VX Φ X N-[3-({[2-{[4-(1,1 -dioxidoisotiazolidin-2il)fenil]amino}-5-(trifluormetil)pirimidin4-il]amino}metil)piridin-2-il]-Nmetilmetanossulfonamida (27) 0,00138
28 aVVa» φ Va ôC N-[3-({[2-{[4-( 1,1 -dioxidoisotiazolidin-2il)fenil]amino}-5-(trifluormetil)pirimidin4-il]amino}metil)-6-metilpiridin-2-il]-Nmetil-metanossulfonamida (28) 0,00201
29 AvV ΛΛν φ vx ú£ N~2~-[4-(1,1 -dioxidoisotiazolidin-2il)fé-nil]-N-4-[3-(metilsulfonil)benzil]-5(trifluormetil)pirimidina-2,4-diamina (29) 0,00209
30 ò Vi I Ct=S=O I N-metil-N-{3-[({2-[(4-{[(metilsulfonil) amino] metil}fenil)amino]-5-(trifluormetil) pirimidin-4-il}amino)metil]piridin2-il}meta-nossulfonamida (30) 0,00072
31 xíx ucó X o N-[3-({[2-({3-[(aminossulfonil)metil]fenil} amino)-5-(trifluormetil)pirimidin-4il]amino} metil)piridin-2-il]-N-metilmetanossulfonamida (31) 0,00222
153
Ex. 32 Estrutura xCv-LJÒ b 0 Nome do Composto N-metil-N-{3-[({2-[(3-{[(metilsulfonil) amino] metil} fenil)amino]-5-(trifluormetil) pirimidin-4-il}amino)metil] piridin2-il} metanossulfonamida (32) FAK IC50, μΜ
33 iaÁ í? aX -k/j A 0 N-metil-N-{3-[({2-[(3-{[(metilsulfonil) ami-no]metil}fenil)amino]-5-(trifluormetil) piri-midin-4-il}amino)metil] piridin-2iljmeta-nossulfonamida (33), sal de cloridrato 0,00133
34 φ N—S=O rt o 4-{[5-bromo-4-({3-[metil(metilsulfonil) amino]benzil} amino)pirimidin-2-il]amino} benzenossulfonamida (34) 0,0156
35 Φ N-ibo 0 4-[(5-bromo-4-{[3-(metilsulfonil)benzil] amino} pirimidin-2-il)amino]benzenosulfonamida (35) 0,0176
36 FL Xb N-metil-N-[3-({[2-{[1-(metilsulfonil) piperidin-4-il]amino}-5-(trifluormetil) pirimidin-4-il]amino}metil)piridin-2il]metanossulfonamida (36) 0,188
37 A ! MJHΝ=ς F Nb N-metil-N-[3-({[2-{[ 1 -(metilsulfonil) piperidin-4-il]amino}-5- (trifluormetil)pirimidin-4il]amino}metil)piridin-2il]metanossulfonamida (37), sal de ácido trifluoracético
154
Εχ. 38 Estrutura αχΑχ A Nome do Composto N-[3-({[2-(ciclobutilamino)-5(trifluormetil) pirimidin-4-il]amino}metil) piridin-2-il]-N-metilmetanossulfonamida (38) FAK IC50, μΜ 0,497
39 ABS 0 AXckx ‘'ά N-[3-({[2-{[(3R)-1-acetilpirrolidin-3il]ami-no}-5-(trifluormetil)pirimidin-4iljamino} metil)piridin-2-il]-N-metilmetanossulfonamida (39) 1
40 λΑα ό Α 4-({4-[({2-[metil(metilsulfonil) ami- no]piridin-3-il}metil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino)benzoato de metila (40) 0,00059
41 rZ . ó A cr^o ácido 4-({4-[({2-[metil(metilsulfonil) amino] piridin-3-il}metil)amino]-5-(trifluormetil) pirimidin-2-il}amino)benzóico (41)
42 rA i AA \A> ó A (/% ácido 4-({4-[({2-[metil(metilsulfonil) amino] piridin-3-il}metil)amino]-5-(trifluormetil) pirimidin-2-il} amino)benzóico (42), sal de sódio 0,188
43 fF a i ÂAn vH Ó b- cr^o ácido 4-({4-[({2-[metil(metilsulfonil) amino] piridin-3-il}metil)amino]-5-(trifluormetil) pirimidin-2-il}amino)benzóico (43), sal de ácido trifluoracético 0,0006
44 F 0 AAn va Ó 75 N-metil-N-[3-({[2-(piperidin-4-ilamino)5-(trifluormetil)pirimidin-4-il]amino} metil) piridin-2-il]metanossulfonamida (44) 0,188
155
Εχ. 45 Estrutura F 0 ò X Nome do Composto N-{3-[({2-[(1-acetilpiperidin-4-il)amino]5-(trifluormetil)pirimidin-4-il}amino) metil] piridin-2-il}-N-metilmetanossulfonamida (45) FAK IC50, μΜ 0,188
46 F /νΚ AAF ó N-4-[3-(metilsulfonil)benzil]-N-2-fenil-5- (trifluormetil)pirimidina-2,4-diamina (46) 0,00102
47 F í|^Vf F i AvA o o I w // A \r <AN 3-metóxi-4-{[4-{[3-(metilsulfonil)Benzil] amino}-5-(trifluormetil)pirimidin-2il]amino} benzamida (47) 0,00059
48 F /AzK o n li J. F > V) OAN 3-metóxi-4-({4-[({2-[metil(metilsulfonil) amino] piridin-3-il}metil)amino]-5-(trifluor-metil) pirimidin-2-il}amino) benzamida (48) 0,00059
49 F jcA i° i tr^tr^N Ò Ak 0An 3-metóxi-4-({4-[({6-metil-2[metil(metilsul-fonil)-amino]piridin-3il}metil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin2-il}amino) benzamida (49) 0,00059
50 F JüdF t° ó ú N-[3-({[2-anilino-5-(trifluormetil) pirimidin-4-il]amino}metil)piridin-2-il]-Nmetilmetanossulfonamida (50) 0,00059
156
Εχ. Estrutura Nome do Composto N-[3-({[2-anilino-5-(trifluormetil)pirimidin-4-il]amino}metil)-6-metilpiridin-2-il]N-metilmetanossulfonamida (51) FAK IC50, pM 0,00059
51 F í° ó A
52 F A/Vt AA %0 I N-metil-4-{[4-{[3-(metilsulfonil) Benzil] amino}-5-(trifluormetil)pirimidin-2iljamino} benzamida (52) 0,00195
53 F aA ó A cAn I N-metil-4-({4-[({2-[metil(metilsulfonil) amino]piridin-3-il}metil)amino]-5(trifluor-metil)pirimidin-2-il}amino) benzamida (53) 0,00059
54 F fA/^F θ n ó A I N-metil-4-({4-[({6-metil-2-[metil (metilsul-fonil) amino]piridin-3-il}metil) amino]-5-(tri-fluormetil)pirimidin-2-il}amino) benzamida (54) 0,00059
55 F A\A O AA \A ó A A N-[3-({[2-{[1-(metoxiacetil)piperidin-4il]amino}-5-(trifluormetil)pirimidin-4il]amino}metil)piridin-2-il]-Nmetilmetanossulfonamida (55) 0,188
56 F f o íAiAn \<V ó A “γ0 N-{2-[4-({4-[({2-[metil(metilsulfonil) amino] piridin-3-il)metil) amino]-5(trifluormetil) pirimidin-2-il}amino) piperidin-1 -il]-2-oxoetil}acetamida (56) 0,188
157
Ex. Estrutura Nome do Composto FAK IC50, μΜ
57 F f N^Y^F 0 A.An SUÇ ô 4-({4-[({2-[metil(metilsulfonil)amino] piridin-3-il}metil)amino]-5-(trifluormetil) pirimidin-2-il}amino)piperidina-1carboxamida (57) 0,188
58 Z%A 0 AA vV Ó A“ Ã F N-metil-N-[3-({[5-(trifluormetil)-2-{[1(3,3, 3-trifluorpropanoil)piperidin-4iljamino} pirimidin-4-il]amino}metil) piridin-2-il]metanossulfonamida (58) 0,165
59 F /Αν ° tA^A ò A fF^O 6-({4-[({2-[metil(metilsulfonil) ami- no]piridin-3-il}metil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino)nicotinamida (59) 0,00893
60 ABS AxqA A cis-4-({4-[({2-[metil(metilsulfonil)amino] piridin-3-il}metil)amino]-5-(trifluormetil) pirimidin-2-il}amino)ciclohexanocarboxilato de etila (60) 0,188
61 aÁA ò A °4 tf**- ò 4-({4-[({2-[metil(metilsulfonil) ami- no]piridin-3-il}metil)amino]-5(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino)-Npiridin-2-ilbenzenossulfonamida (61) 0,00102
62 F jTvVf i AAi ó A N-[2-({[2-anilino-5-(trifluormetil) pirimidin-4-il]amino}metil)-5metilfenil]metanossulfonamida (62) 0,0103
63 F ►JO^ , Ô baF N-[3-({[2-anilino-5-(trifluormetil) pirimidin-4-il]amino}metil)-4-metilfenil]-Nmetilmetanossulfonamida (63) 0,0006
158
Εχ. 64 Estrutura F rvVF i ó V Nome do Composto N-[2-({[2-anilino-5-(trifluormetil )pirimidin-4-il]amino}metil)-6-metilfenil]-Nmetilmetanossulfonamida (64) FAK IC50, μΜ 0,0006
65 F jTyVf i ó N-[2-({[2-anilino-5-(trifluormetil) pirimidin-4-il]amino}metil)-5-metilfenil]-Nmetilmetanossulfonamida (65) 0,0006
66 F ó ψ N-[2-({[2-anilino-5-(trifluormetil) pirimidin-4-il] amino}metil)-4-metilfenil]-Nmetilmetanossulfonamida (66) 0,0006
67 F jTY^F i ó ió N-[2-({[2-anilino-5-(trifluormetil) pirimidin-4-il] amino}metil)-3-metilfenil]-Nmetilmetanossulfonamida (67) 0,0006
68 F jpV^F i hr^tr^N rrV° ó S5 N-[2-({[2-anilino-5-(trifluormetil) pirimidin-4-il]amino}metil)fenil]metanossulfonamida (68) 0,00059
69 F jTY^f 1 ó bó N-[2-({[2-anilino-5-(trifluormetil) pirimidin-4-il]amino}metil)-3-metilfenil] metanossulfonamida (69) 0,0006
70 ?k> ll.—4^ z—f λλ ^-O N-[3-({[2-anilino-5-(trifluormetil) pirimidin-4-il]amino}metil)-5-metilpiridin-2-il]N-metilmetanossulfonamida (70) 0,0006
159
Ex. 71 Estrutura F i JLF v ó CT^N Nome do Composto 4-({4-[({3-[metil(metilsulfonil)amino] pirazin-2-il}metil)amino]-5-(trifluormetil) pirimidin-2-il}amino)benzamida (71) FAK IC50, μΜ 0,0006
72 F O<'X Ò or^N 4-({4-[({3-[metil(metilsulfonil)amino] pirazin-2-il}metil)amino]-5-(trifluormetil) pirimidin-2-il}amino)benzamida (72), sal de cloridrato
73 xé'X Ò (Τ'Ν 4-({4-[({3-[metil(metilsulfonil)amino] piridin-2-il}metil)amino]-5-(trifluormetil) pirimidin-2-il}amino)benzamida (73) 0,0006
74 jokx ό ó 4-({4-[({3-[metil(metilsulfonil)amino] piridin-2-il}metil)amino]-5-(trifluormetil) pirimidin-2-il}amino)benzamida (74), sal de cloridrato
75 F xxhx Ó N-[3-({[2-anilino-5-(trifluormetil) pirimidin-4-il]amino}metil)pirazin-2-il]-Nmetilmetanossulfonamida (75) 0,0006
76 F ii I F V .XXn ''hõX ó ò N-[2-({[2-anilino-5-(trifluormetil) pirimidin-4-il]amino}metil)piridin-3-il]-Nmetilmeta-no-sulfonamida (76) 0,093
160
Ex. Estrutura Nome do Composto FAK IC50, pM
77 F óVg N-etil-4-{[4-{[3-(metilsulfonil)Benzil] amino}-5-(trifluormetil)pirimidin-2il]amino} benzamida (77) 0,0006
78 aXRx Ó N-[3-({[2-anilino-5-(trifluormetil)pirimidin-4-il]amino}metil)-4-metilpiridin-2-il]N-me-tilmetanossulfonamida (78) 0,0006
79 xxkx ó N-[5-({[2-anilino-5-(trifluormetil)pirimidin-4-il] amino}metil)-2-metilpirimidin-4il]-N-metilmetanossulfonamida (79) 0,00262
80 F II J F V Χ'Τ'Ν ó á N-[5-({[2-anilino-5-(trifluormetil)pirimidin-4-il] amino}metil)-2-metilpiridin-4-il]N-metilmetanossulfonamida (80) 0,00059
81 ΗκΧφΑ M N-metil-N-[3-({[5-(trifluormetil)-2-{[6(trifluormetil)piridin-3-il]amino}pirimidin4-il]amino}metil)piridin-2iljmetanossulfonamida (81) 0,0158
82 Ó crS 4-({4-[({5-metil-2-[metil(metilsulfonil) amino]piridin-3-il}metil)amino]-5(trifluormetil) pirimidin-2-il}amino) benzamida (82) 0,0006
83 xckx ó (τ'ν 4-({4-[({4-metil-2-[metil(metilsulfonil) amino]piridin-3-il}metil)amino]-5-(trifluormetil) pirimidin-2-il}amino)benzamida (83) 0,0006
161
Ex. 84 Estrutura aAx ό Nome do Composto 4-({4-[({2-metil-4-[metil(metilsulfonil) amino] pirimidin-5-il}metil)amino]-5(trifluormetil)pirimidin-2il}amino)benzamida (84) FAK IC50, μΜ 0,00171
85 ,cüx 6 A 4-({4-[({6-metil-4-[metil(metilsulfonil) amino]piridin-3-il}metil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino) benzamida (85) 0,00084
86 F 1 φό /N N-metil-3-({4-[({2-[metil(metilsulfonil) amino]piridin-3-il}metil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino) benzamida (86) 0,00161
87 F ffV 1 NzZ^rrs'N . vÓ Yx Ar 3-({4-[({2-[metil(metilsulfonil)amino] piridin-3-il}metil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino)-N-[3-(trifluormetil)fenil]benzamida (87)
88 F CrV i κΛΑ \A . .7) Ay 3-({4-[({2-[metil(metilsulfonil)amino] piridin-3-il}metil)amino]-5-(trifluormetil) pirimidin-2-il}amino)-N-[3-(trifluormetil) fenil]benzamida (88), sal de cloridrato 0,0215
89 jOhy ó Ak cr>Q k N-etil-4-([4-[({6-metil-2-[metil(metilsulfonil) amino]piridin-3-il}metil)amino]-5(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino)benzamida (89) 0,0006
162
Ex. 90 Estrutura Nome do Composto FAK IC50, μΜ 0,00072
F 1 vò Tb” ϊ o N-[3-({[2-({3-[(3-hidroxiazetidin-1il)carbonil]fenil}amino)-5-(trifluormetil) pirimidin-4-il]amino}metil)piridin-2-il]-Nmetilmetanossulfonamida (90)
91 F N-{3-[({2-[(1 -etil-1 H-pirazol-5-il)amino]5-(trifluormetil)pirimidin-4-il}amino) metil] piridin-2-il}-N-metilmetanossulfonamida (91) 0,188
92 α f N-{3-[({2-[(2-cloropiridin-4-il)amino]-5- (trifluormetil)pirimidin-4-il}amino)metil] piridin-2-il}-N-metilmetanossulfonamida (92) 0,00192
93 tX F N^>) /V\ 0 lAaA.·^. N-{3-[({2-[(2-metoxipiridin-4-il)amino]-5(trifluormetil)pirimidin-4-il}amino) metil]piridin-2-il}-N-metilmetanossulfonamida (93) 0,0006
94 F N^>] O i 1 ii I v íb N-metil-N-{3-[({2-[(3-metilpiridin-4il)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-4il}amino)metil]piridin-2-il}metanossulfonamida (94) 0,00801
95 u X N-{3-[({2-[(4-cianofenil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-4-il}amino)metil] piridin-2-il}-N-metilmetanossulfonamida (95) 0,0006
96 F ϊΓΥ^ 1 ΛΑ ó Cr^N 1 N-metil-4-{[4-({2-[metil(metilsulfonil) amino] benzil}amino)-5-(trifluormetil) pirimidin-2-il]amino}benzamida (96) 0,00059
163
Ex. 97 Estrutura Nome do Composto N-etil-4-({4-[({3-[metil(metilsulfonil) amino]piridin-2-il}metil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino)benzamida (97) FAK IC50, μΜ 0,00059
98 AAf í? ΛΑ 'v5ó ^ò [4-({4-[({2-[metil(metilsulfonil) ami- no]piridin-3-il}metil)amino]-5-(trifluormetil) pirimidin-2-il}amino)fenil]acetato de etila (98) 0,00059
99 F Xc^ , ó W Ó5*5*'·'·™ 4-{[4-({3-[metil(metilsulfonil)amino] benzil}amino)-5-(trifluormetil)pirimidin2-il]amino}benzamida (99) 0,00038
100 F AA , ó VX 4-{[4-({3-[metil(metilsulfonil)amino] benzil}amino)-5-(trifluormetil)pirimidin2-il]amino}benzamida (100), sal de cloridrato
101 F aA , Ó OÃ Cr^N I N-metil-4-{[4-({3-[metil (metilsulfo- nil)amino] benzil}amino)-5-(trifluormetil) pirimidin-2-il]amino}benzamida (101) 0,00059
102 X N-[5-({4-[({2-[metil(metilsulfonil) amino]piridin-3-il}metil)amino]-5-(trifluormetil) pirimidin-2-il}amino)piridin-2-il] acetamida (102) 0,00233
164
Ex. 103 Estrutura Ó ϊλ I Nome do Composto N-metil-4-({4-[({6-metil-4-[metil (metilsulfonil) amino]piridin-3-il}metil)amino]5-(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino) benzamida (103) FAK IC50, μΜ 0,00059
104 :K l N-[3-({[2-{[4-(aminometil)fenil]amino}-5(trifluormetil)pirimidin-4-il]amino}metil) piridin-2-il]-N-metilmetanossulfonamida (104) 0,00059
105 ó Si? o ácido [4-({4-[({2-[metil(metilsulfonil) amino] piridin-3-il} metil)amino]-5-(trifluormetil) pirimidin-2-il}amino) fenil]acético (105) 0,00094
106 F aA' , ó SrÁ Cr^N 4-{[4-({2-metil-5-[metil(metilsulfonil)amino] benzil}amino)-5-(trifluormetil) pirimidin-2-il]amino}benzamida (106) 0,00096
107 F rrV 1 ΛιΑ aA;0 ó S5 Cr>4 4-{[4-({2-metil-6-[metil(metilsulfonil) amino]benzil}amino)-5-(trifluormetil) pirimidin-2-il]amino}benzamida (107) 0,00059
108 F i AA ό sy cr^N 4-{[4-({3-metil-2-[metil(metilsulfonil) amino] Benzil}amino)-5-(trifluormetil) pirimidin-2-il]amino}benzamida (108) 0,0006
165
Ex. 109 Estrutura F jArV 1 AAn ò ct^n Nome do Composto 4-{[4-({4-metil-2-[metil(metilsulfonil) amino]Benzil}amino)-5-(trifluormetil) pirimidin-2-il]amino}benzamida (109) FAK IC50, μΜ 0,0006
110 F 1 AA vt° ó V CK^N 4-{[4-({5-metil-2-[metil(metilsulfonil) amino]benzil}amino)-5-(trifluormetil) pirimidin-2-il]amino}benzamida (110) 0,0006
111 F jTY^ 1 tAAu nA?0 ó A Cr^N 4-{[4-({2-[(metilsulfonil)amino] ben- zil}amino)-5-(trifluormetil)pirimidin-2il]amino}benzamida (111) 0,0006
112 F jfAx i AA x° ó a: CK^N 4-{[4-({4-metil-2-[(metilsulfonil)amino] benzil}amino)-5-(trifluormetil)pirimidin2-il]amino}benzamida (112) 0,0006
113 F 1 [AjAn Ά° ó A CT^N 4-{[4-({2-metil-6-[(metilsulfonil) amino] benzil} amino)-5-(trifluormetil)pirimidin2-il]amino}benzamida (113) 0,0006
114 χΑλ ^χό A ο N-(2-hidroxietil)-N-metil-3-((4-[({2-[metil (metilsulfonil)amino]piridin-3-il} metil) amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il} amino) benzamida (114)
166
Ex. Estrutura Nome do Composto FAK IC50, μΜ
115 aÁâ· o N-(2-hidroxietil)-N-metil-3-({4-[({2-[metil (metilsulfonil)amino]piridin-3-il}metil) amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-2il}amino)benzamida (115), sal de ácido trifluoracético 0,00088
116 ABS jÁA 0 3-({4-[({2-[metil(metilsulfonil)amino] piridin-3-il}metil)amino]-5-(trifluormetil) pirimidin-2-il}amino)-N-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]benzamida (116)
117 ABS XÕâ” CVyò A 0 3-({4-[({2-[metil(metilsulfonil)amino] piridin-3-il}metil)amino]-5-(trifluormetil) pirimidin-2-il}amino)-N-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]benzamida (117), sal de ácido trifluoracético 0,00147
118 xàz· 3-({4-[({2-[metil(rnetilsulfonil)amino] piridin-3-il}metil)amino]-5-(trifluoimetil) pirimidin-2-il}amino)-N-(tetra-hidro-2Hpiran-3-il)benzamida (118)
119 xòa° Ã 3-({4-[({2-[metil(metilsulfonil) ami- no]piridin-3-il}metil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino)-N-(tetrahidro-2H-piran-3-il)benzamida (119), sal de ácido trifluoracético 0,00114
120 xÁa° θ-Ά* V 3-({4-[({2-[metil(metilsulfonil)amino] piridin-3-il}metil)amino]-5-(trifluormetil) pirimidin-2-il}amino)-N-(tetra-hidro-2Hpiran-4-il)benzamida (120)
167
Εχ. 121 Estrutura Nome do Composto 3-({4-[({2-[metil(metilsulfonil)amino] piridin-3-il}metil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benzamida (121), sal de ácido trifluoracético FAK IC50, μΜ 0,00094
122 XÁjí α/) Ό 0 N-metil-N-[3-({[2-{[3-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]amino}-5-(trifluormetil)pirimidin4-il]amino}metil)piridin-2il]metanossulfonamida (122)
123 XÓ-A Ογ0 SÍ Ο N-metil-N-[3-({[2-{[3-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]amino}-5-(trifluormetil) pirimidin-4-il]amino}metil)piridin-2-il] metanossulfonamida (123), sal de ácido trifluoracético 0,00215
124 xÁa uf) Α 0 N-[3-({[2-{[3-(azetidin-1 -ilcarbonil) fenil]amino}-5-(trifluormetil)pirimidin-4il]amino}metil)piridin-2-il]-N-metilmetano-sulfonamida (124)
125 F Í1 ν ΛΑ αυό Α 0 N-[3-({[2-{[3-(azetidin-1-ilcarbonil)fenil] amino}-5-(trifluormetil)pirimidin-4-il] amino}metil)piridin-2-il]-N-metilmetanossulfon-amida (125), sal de ácido trifluoracético 0,00127
126 4-0 °θ N-[(1-hidroxiciclobutil)metil]-3-({4-[({2[metil(metilsulfonil)amino]piridin-3il)metil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin2-il}amino)benzamida (126)
168
Ex. Estrutura Nome do Composto FAK IC50, pM
127 Xf X N-[(1-hidroxiciclobutil)metil]-3-({4-[({2[metil(metilsulfonil)amino]piridin-3il}metil)amino]-5-(trifluormetil)pirirnidin2-il}amino)benzamida (127), sal de ácido trifluoracético 0,00211
128 F Ci °^° Xó h> o N,N-bis(2-hidroxietil)-3-({4-[({2-[metil (metilsulfonil)amino]piridin-3-il}metil) amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il} amino)benzamida (128)
129 tf< tff '—z N,N-bis(2-hidroxietil)-3-({4-[({2-[metil (metilsulfonil)amino]piridin-3-il}metil) amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il} amino)benzamida (129), sal de ácido trifluoracético 0,00076
130 r/X1 0o Λλ -X σ!/> N-ciclopentil-N-metil-3-({4-[({2-[metil (metilsulfonil)amino]piridin-3-il}metil) amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il} amino)benzamida (130)
131 XX N-ciclopentil-N-metil-3-({4-[({2-[metil (metilsulfonil)amino]piridin-3-il}metil) amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il} amino)benzamida (131), sal de ácido trifluoracético 0,0108
132 . xÒa° Xó hh 0 N-[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]-3-({4[({2-[metil(metilsulfonil)amino]piridin-3il}metil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin2-il}amino)benzamida (132)
169
Εχ. 133 Estrutura F Ο ^νΆ Aó 0 Nome do Composto N-[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]-3-({4[({2-[metil(metilsulfonil)amino]piridin-3il}metil)amino]-5-(trifluomnetil)pirimidin2-il}amino)benzamida (133), sal de ácido trifluoracético FAK IC50, pM 0,00195
134 xCv t\ió /5 o N-[3-({[2-({3-[(3-hidróxi-3-metilpirrolidin-1 -il)carbonil]fenil}amino)-5-(trifluormetil)pirimidin-4-il]amino}metil)piridin2-il]-N-metilmetanossulfonamida (134)
135 ,aAa° 0 N-[3-({[2-({3-[(3-hidróxi-3-metilpirrolidin-1-il)carbonil]fenil}amino)-5-(trifluormetil)pirimidin-4-il]amino)metil)piridin2-il]-N-metilmetanossulfonamida (135), sal de ácido trifluoracético 0,00333
136 Á A 1 0 N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-3-({4[({2-[metil(metilsulfonil)amino]piridin-3il}metil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin2-il}amino)benzamida (136)
137 XÓâ° A 1 0 N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-3-({4[({2-[metil(metilsulfonil)amino]piridin-3il)metil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin2-il}amino)benzamida (137), sal de ácido trifluoracético 0,00433
138 aÁâ° A ájj o 3-({4-[({2-[metil(metilsulfonil)amino] piridin-3-il}metil)amino]-5-(trifluormetil) pirimidin-2-il}amino)-N-(piridin-2-ilmetil) benzamida (138)
170
Ex. Estrutura Nome do Composto FAK IC50, μΜ 0,00191
139 xCX o 3-({4-[({2-[metil(metilsulfonil)amino] piridin-3-il}metil)amino]-5-(trifluormetil) pirimidin-2-il}amino)-N-(piridin-2-ilmetil) benzamida (139), sal de ácido trifluoracético
140 XXâ° τμυό X 0 3-({4-K{2-[metil(metilsulfonil)amino] piridin-3-il}metil)amino]-5-(trifluormetil) pirimidin-2-il}amino)-N-[(3-metiloxetan3-il)metil]benzamida (140)
141 XÓâ° X 0 3-({4-[({2-[metil(metilsulfonil)amino] piridin-3-il}metil)amino]-5-(trifluormetil) pirimidin-2-il}amino)-N-[(3-metiloxetan3-il)metil]benzamida (141), sal de ácido trifluoracético 0,00084
142 ABS xXa ççò X • 0 N-metil-N-{3-[({2-[(3-{[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]carbonil}fenil)amino]-5-(trifluormetil) pirimidin-4-il}amino)metil]piridin2-il}metanossulfonamida (142)
143 ABS xXa oX X 1 o N-metil-N-{3-[({2-[(3-{[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]carbonil}fenil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-4-il}amino)metil]piridin2-il}metanossulfonamida (143), sal de ácido trifluoracético 0,0024
144 χΧλ X 0 N-[3-(dimetilamino)propil]-3-({4-[({2[metil(metilsulfonil)amino]piridin-3il}metil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin2-il}amino)benzamida (144)
171
Εχ. Estrutura Nome do Composto FAK IC50, μΜ
145 a^jÒ u Ο N-[3-(dimetilamino)propil]-3-({4-[({2[metil(metilsulfonil)amino]piridin-3il}metil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin2-il}amino)benzamida (145), sal de ácido trifluoracético 0,00254
146 N-{3-[({2-[(3-{[2-(hidroximetil)pirrolidin1-il]carbonil}fenil)amino]-5-(trifluormetil) pirimidin-4-il}amino)metil]piridin-2-il}-Nmetilmetanossulfonamida (146)
147 Χ0Λ° N-{3-[({2-[(3-{[2-(hidroximetil)pirrolidin1-il]carbonil}fenil)amino]-5-(trifluormetil) pirimidin-4-il}amino)metil]piridin-2-il}-Nmetilmetanossulfonamida (147), sal de ácido trifluoracético 0,00474
148 Ο N-(3-metoxipropil)-3-({4-[({2-[metil (metilsulfonil)-amino]piridin-3-il}metil) amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino) benzamida (148)
149 aXÁâ Ο N-(3-metoxipropil)-3-({4-[({2-[metil (metilsulfonil)amino]piridin-3-il}metil) amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino) benzamida (149), sal de ácido trifluoracético 0,00151
150 F 1<F ΧΆ N-(1-ciclopropiletil)-3-({4-[({2-[metil (metilsulfonil)-amino]piridin-3-il}metil) amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-2il}amino)benzamida (150)
172
Ex. 151 Estrutura XÁá 0 Nome do Composto N-(1-ciclopropiletil)-3-({4-[({2-[metil (metilsulfonil)-amino]piridin-3-il}metil) amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-2il}amino)benzamida (151), sal de ácido trifluoracético FAK IC50, μΜ 0,00524
152 ABS jcÒa A O N-{3-[({2-[(3-{[(3R,4R)-3,4-difluorpirrolidin-1-il]carbonil}fenil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-4-il}amino)metil]piridin2-il}-N-metilmetanossulfonamida (152)
153 ABS XÁâ0 o N-{3-[({2-[(3-{[(3R,4R)-3,4-difluorpirrolidin-1-il]carbonil}fenil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-4-il}amino)metil]piridin2-il}-N-metilmetanossulfonamida (153), sal de ácido trifluoracético 0,00335
154 XÁâ° OyÓ Si ' 0 N-metil-N-[3-({[2-({3-[(2-metilpirrolidin1-il)carbonil]fenil}amino)-5-(trifluormetil) pirimidin-4-il]amino}metil)piridin-2-il] metanossulfonamida (154)
155 XÁâ° çuó S5 ‘ 0 N-metil-N-[3-({[2-({3-[(2-metilpirrolidin1-il)carbonil]fenil}amino)-5-(trifluormetil) pirimidin-4-il]amino}metiI)piridin-2-il] metanossulfonamida (155), sal de ácido trifluoracético 0,00975
156 ABS XÁ-Jí A\jÒ Ά o N-{3-[({2-[(3-{[(3S)-3-hidroxipirrolidin-1il]carbonil}fenil)amino]-5-(trifluormetil) pirimidin-4-il}amino)metil]piridin-2-il}-Nmetilmetanossulfonamida (156)
173
Ex. Estrutura Nome do Composto FAK IC50, μΜ
157 ABS 0 N-{3-[({2-[(3-{[(3S)-3-hidroxipirrolidin-1il]carbonil}fenil)amino]-5-(trifluormetil) pirimidin-4-il}amino)metil]piridin-2-il}-Nmetilmetanossulfonamida (157), sal de ácido trifluoracético 0,00424
158 ABS A-ó o N-{3-[({2-[(3-{[(3S)-3-hidroxipiperidin-1il]carbonil}fenil)amino]-5-(trifluormetil) pirimidin-4-il}amino)metil]piridin-2-il}-Nmetilmetanossulfonamida (158)
159 ABS xôx Aò ó 0 N-{3-[({2-[(3-{[(3S)-3-hidroxipiperidin-1 il]carbonil}fenil)amino]-5-(trifluormetil) pirimidin-4-il}amino)metil]piridin-2-il}-Nmetilmetanossulfonamida (159), sal de ácido trifluoracético 0,00614
160 ABS XÚâ° N-[(1R)-1-(hidroximetil)-2-metilpropil]3-({4-[({2-[metil(metilsulfonil) amino] piridin-3-il}metil)amino]-5-(trifluormetil) pirimidin-2-il}amino)benzamida (160)
161 ABS Χ0Λ’ AÒ N-[(1R)-1-(hidroximetil)-2-metilpropil]3-({4-[({2-[metil(metilsulfonil) amino] piridin-3-il}metil)amino]-5-(trifluormetil) pirimidin-2-il}amino) benzamida (161), sal de ácido trifluoracético 0,00374
162 XÕâ° -δ N-ciclopentil-3-({4-[({2-[metil(metilsulfonil) amino]piridin-3-il}metil)amino]-5(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino) benzamida (162)
174
Ex. Estrutura Nome do Composto FAK IC50, pM
163 N-ciclopentil-3-({4-[({2-[metil(metilsulfonil) amino]piridin-3-il}metil)amino]-5(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino)benzamida (163), sal de ácido trifluoracético 0,0051
164 xõa o N-{3-[({2-[(3-{[3-(dimetilamino)azetidin1-il]carbonil}fenil)amino]-5-(trifluormetil) pirimidin-4-il}amino)metil]piridin-2-il}-Nmetilmetanossulfonamida (164)
165 xCa° 0 N-{3-[({2-[(3-{[3-(dimetilamino)azetidin1-il]carbonil}fenil)amino]-5-(trifluormetil) pirimidin-4-il}amino)metil]piridin-2-il}-Nmetilmetanossulfonamida (165), sal de ácido trifluoracético 0,00493
166 XÔA Χ—γΟ Μ Ο N-[2-(acetilamino)etil]-3-({4-[({2-[metil (metilsulfonil)amino]piridin-3-il}metil) amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-2il}amino)benzamida (166)
167 χΧα Ο N-[2-(acetilamino)etil]-3-({4-[({2-[metil (metilsulfonil)amino]piridin-3-il}metil) amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il} amino)benzamida (167), sal de ácido trifluoracético 0,00344
168 ABS y/5 Xj N-[( 1 R)-1 -(hidroximetil)propil]-3-({4[({2-[metil(metilsulfonil)amino]piridin-3il}metil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin2-il}amino)benzamida (168)
175
Ex. 169 Estrutura A8S XÕA° Αγό Ai· Nome do Composto N-[(1R)-1-(hidroximetil)propil]-3-({4[({2-[metil(metilsulfonil)amino]piridin-3il}metil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin2-il}amino)benzamida (169), sal de ácido trifluoracético FAK IC50, pM 0,00247
170 F lzF °o II »<· CçÒ k? 0 N-metil-N-[3-({[2-{[3-(piperidin-1-ilcarbonil) fenil]amino}-5-(trifluormetil) pirimidin-4-il]amino}metil)piridin-2iljmetanossulfonamida (170)
171 XÁã° CçÒ Ab O N-metil-N-[3-({[2-{[3-(piperidin-1ilcarbonil)fenil]amino}-5-(trifluormetil) pirimidin-4-il]amino}metil)piridin-2il]metanossulfonamida (171), sal de ácido trifluoracético 0,00791
172 XcAâ” a> z\2 0 3-({4-[({2-[metil(metilsulfonil)amino] piridin-3-il}metil)amino]-5-(trifluormetil) pirimidin-2-il}amino)-N-(1 metilpiperidin-4-il)benzamida (172)
173 axAa ° 3-({4-[({2-[metil(metilsulfonil)amino] piridin-3-il}metil)amino]-5-(trifluormetil) pirimidin-2-il}amino)-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida (173), sal de ácido trifluoracético 0,00096
174 ABS xÁâ° -oaó Ab 0 N-{3-[({2-[(3-{[(3R)-3-hidroxipirrolidin-1il]carbonil}fenil)amino]-5-(trifluormetil) pirimidin-4-il}amino)metil]piridin-2-il}-Nmetilmetanossulfonamida (174)
176
Εχ. 175 Estrutura ABS -ouò V 0 Nome do Composto N-{3-[({2-[(3-{[(3R)-3-hidroxipirrolidin-1il]carbonil}fenil)amino]-5-(trifluormetila) pirimidin-4-il}amino)metil]piridin-2-il}-Nmetil-metanossulfonamida (175), sal de ácido trifluoracético FAK IC50, μΜ 0,00408
176 aÁâ’ >α/) V o N-[3-({[2-({3-[(3,3-difluorpirrolidin-1- il)carbonil]fenil}amino)-5-(trifluormetil)pirimidin-4-il]amino}metil)piridin-2-il]- N-metilmetanossulfonamida (176)
177 .aÁâ >OjÓ U 0 N-[3-({[2-({3-[(3,3-difluorpirroüdin-1 il)carbonil]fenil}amino)-5-(trifluormetila) pirimidin-4-il]amino} metil)piridin-2-il]-Nmetilmetanossulfonamida (177), sal de ácido trifluoracético 0,00593
178 ABS F lxF °o II ii*° AvÓ V y ° N-[(1S)-1-(hidroximetil)-2-metilpropil]-3({4-[({2-[metil(metilsulfonil) amino] piridin-3-il}metil)amino]-5-(trifluormetil) pirimidin-2-il}amino)benzamida (178)
179 ABS XÁâ° A) V A ° N-[(1S)-1-(hidroximetil)-2-metilpropil]-3({4-[({2-[metil(metilsulfonil) amino] piridin-3-il}metil)amino]-5-(trifluormetil) pirimidin-2-il}amino)benzamida (179), sal de ácido trifluoracético 0,00109
180 xÁa° U O N-(3-metoxipropil)-N-metil-3-({4-[({2[metil(metilsulfonil)amino]piridin-3il}metil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin2-il}amino)benzamida (180)
177
Ex. 181 Estrutura χΆ.· o Nome do Composto N-(3-metoxipropil)-N-metil-3-({4-[({2[metil(metilsulfonil)amino]piridin-3il}metil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin2-il}amino)benzamida (181), sal de ácido trifluoracético FAK IC50, pM 0,00918
182 A8S XÁâ° A A 0 N-[( 1 S)-1 -(hidroximetil)propil]-3-({4[({2-[metil(metilsulfonil)amino]piridin-3il}metil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin2-il}amino)benzamida (182)
183 ABS aAa A A ° N-[(1 S)-1-(hidroximetil)propil]-3-({4[({2-[metil(metilsulfonil)amino]piridin-3il}metil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin2-il}amino)benzamida (183), sal de ácido trifluoracético 0,00196
184 xAa zyÁ N-ciclobutil-3-({4-[({2-[metil(metilsulfonil) amino]piridin-3-il}metil)amino]-5(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino)benzamida (184)
185 xÁa A N-ciclobutil-3-({4-[({2-[metil(metilsulfonil) amino]piridin-3-il}metil)amino]-5(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino) benzamida (185), sal de ácido trifluoracético 0,00217
186 Ογη Αΰ- N-ciclo-hexil-3-({4-[((2-[metil(metilsulfonil) amino]piridin-3-il}metil)amino]-5(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino) benzamida (186)
178
Ex. 187 Estrutura Nome do Composto N-ciclo-hexil-3-({4-[({2-[metil(metilsulfonil) amino]piridin-3-il}metil)amino]-5(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino)benzamida (187), sal de ácido trifluoracético FAK IC50, μΜ 0,00584
188 XÁâ° γγό A * o N-isopropil-3-({4-[({2-[metil (metilsulfonil)amino]piridin-3-il}metil)amino]-5(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino) benzamida (188)
189 xAa A A • o N-isopropil-3-({4-[({2-[metil(metilsulfonil) amino]piridin-3-il}metil)amino]-5(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino)benzamida (189), sal de ácido trifluoracético 0,0043
190 XÁâ° mó A N-benzil-3-({4-[({2-[metil(metilsulfonil) amino]piridin-3-il}metil)amino]-5(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino) benzamida (190)
191 XÁâ° A) A ó° N-benzil-3-({4-[({2-[metil(metilsulfonil) amino]piridin-3-il}metil)amino]-5(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino) benzamida (191), sal de ácido trifluoracético 0,0055
192 χΔλ Μ V } 0 N-(2-hidroxietil)-3-({4-[({2-[metil(metilsulfonil) amino]piridin-3-il}metil)amino]5-(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino)-Npropilbenzamida (192)
179
Ex. Estrutura Nome do Composto FAK IC50, μΜ
193 χΑλ X N-(2-hidroxietil)-3-({4-[({2-[metil(metilsulfonil)amino]piridin-3-il}metil)amino]5-(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino)-Npropilbenzamida (193), sal de ácido trifluoracético 0,0011
194 XÁx ^χό X 0 N-etil-N-(2-metoxietil)-3-({4-[({2-[metil (metilsulfonil)amino]piridin-3-il}metil) amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-2il}amino)benzamida (194)
195 χΑλ° Χγό X ο N-etil-N-(2-metoxietil)-3-({4-[({2-[metil (metilsulfonil)amino]piridin-3-il}metil) amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-2il}amino)benzamida (195), sal de ácido trifluoracético 0,00681
196 /A Οο ΛΑ - Α Όγ0 X 0 N-metil-N-[3-({[2-({3-[(4-metilpiperidin1-il)carbonil]fenil}amino)-5-(trifluormetil) pirimidin-4-il]amino}metil)piridin-2il]metanossulfonamida (196)
197 χΑα° oXj X ο N-metil-N-[3-({[2-({3-[(4-metilpiperidin1-il)carbonil]fenil}amino)-5-(trifluormetil) pirimidin-4-il]amino}metil)piridin-2iljmetanossulfonamida (197), sal de ácido trifluoracético 0,00447
198 χΑα° τχό X ο N-metil-N-[3-({[2-({3-[(4-metilpiperazin1-il)carbonil]fenil}amino)-5-(trifluormetil) pirimidin-4-il]amino}rnetil)piridin-2iljmetanossulfonamida (198)
180
Ex. 199 Estrutura F Όψό Ò 0 Nome do Composto N-metil-N-[3-({[2-({3-[(4-metilpiperazin1-il)carbonil]fenil}amino)-5-(trifluormetil) pirimidin-4-il]amino}metil)piridin-2iljmetanossulfonamida (199), sal de ácido trifluoracético FAK IC50, μΜ 0,00256
200 aXX1° σ'χ-,-Ô 'Ó o N-(2-hidróxi-1,1 -dimeti leti l)-3-({4-[({2[metil(metilsulfonil)amino]piridin-3il}metil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin2-il}amino)benzamida (200)
201 XÒâ° ' ' o N-(2-hidróxi-1,1 -dimeti leti l)-3-({4-[({2[metil(metilsulfonil)amino]piridin-3il}metil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin2-il}amino)benzamida (201), sal de ácido trifluoracético 0,00164
202 Χ0.Λ N-[1-(hidroximetil)propil]-3-({4-[({2[metil(metilsulfonil)amino]piridin-3il}metil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin2-il}amino)benzamida (202)
203 XÒâ° N-[1-(hidroximetil)propil]-3-({4-[({2[metil(metilsulfonil)amino]piridin-3il}metil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin2-il}amino)benzamida (203), sal de ácido trifluoracético 0,00113
204 ’ o N-[2-(dimetilamino)etil]-3-({4-[({2[metil(metilsulfonil)amino]piridin-3il}metil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin2-il}amino)benzamida (204)
181
Ex. Estrutura Nome do Composto FAK IC50, μΜ
205 aÁ-Js 1 o N-[2-(dimetilamino)etil]-3-({4-[({2[metil(metilsulfonil)amino]piridin-3- 1 il}metil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin2-il}amino)benzamida (205), sal de ácido trifluoracético 0,0032
206 ABS ÇçÒ A 5 0 N-metil-N-{3-[({2-[(3-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]carbonil}fenil)amino]-5(trifluormetil) pirimidin-4-il}amino) metil]piridin-2-il}metanossulfonamida (206)
207 ABS XÚâ° q/j A 5 0 N-metil-N-{3-[({2-[(3-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]carbonil}fenil)amino]-5(trifluormetil) pirimidin-4-il}amino) metil]piridin-2-il}metanossulfonamida (207), sal de ácido trifluoracético 0,00278
208 F 1/ F °o 1 1 3-({4-[({2-[metil(metilsulfonil)amino] piridin-3-il}metil)amino]-5-(trifluormetil) pirimidin-2-il}amino)-N-(1-propilciclopropil) benzamida (208)
209 aÁâ° u 3-({4-[({2-[metil(metilsulfonil) amino] piridin-3-il}metil)amino]-5-(trifluormetil) pirimidin-2-il}amino)-N-(1-propilciclopropil) benzamida (209), sal de ácido trifluoracético 0,00368
210 ABS λΑλ p ° N-[( 1 S)-2-hidróxi-1 -metiletil]-3-({4-[({2[metil(metilsulfonil)amino]piridin-3il}metil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin2-il}amino)benzamida (210)
182
Ex. 211 Estrutura AflS A ° Nome do Composto N-[( 1 S)-2-h idróxi-1 -metiletil]-3-({4-[({2[metil(metilsulfonil)amino]piridin-3-il} metil) amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-2il}amino)benzamida (211), sal de ácido trifluoracético FAK IC50, μΜ 0,00106
212 xÔa° Xyò X o N-metil-N-[3-({[2-({3-[(3-oxopiperazin1-il)carbonil]fenil}amino)-5-(trifluormetil) pirimidin-4-il]amino}metil)piridin-2il]metanossulfonamida (212)
213 xXa° x\X X o N-metil-N-[3-({[2-({3-[(3-oxopiperazin1-il)carbonil]fenil}amino)-5-(trifluormetil) pirimidin-4-il]amino}metil)piridin-2-il] metanossulfonamida (213), sal de ácido trifluoracético 0,00288
214 6, X“ N N-[3-({[2-{[3-(aminometil)fenil]amino}-5(trifluormetil)pirimidin-4-il]amino}metil) piridin-2-il]-N-metilmetanossulfonamida (214) 0,0007
215 9 Λλχ Ó ÚI Ó y~ o N~2~-acetil-N-[4-({4-[({2[metil(metilsulfonil)amino]piridin-3il}metil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin2-il}amino)benzil]glicinamida (215) 0,0006
216 ό X N N-{3-[({2-[(4-{[(aminocarbonil)amino]metil}fenil)amino]-5-(trifluormetil) pirimidin-4-il}amino)metil]piridin-2-il}-Nmetilmetanossulfonamida (216) 0,0006
183
Εχ. Estrutura Nome do Composto N-ciclopropil-2-[4-({4-[({2-[metil (metilsulfonil)amino]piridin-3-il}metil)amino]5-(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino) fenil]acetamida (217) FAK IC50, pM
217 λΑ- Ν Α 0,0006
218 ÁA Α Ν Α° N-[3-({4-[({2-[metil(metilsulfonil)amino] piridin-3-il}metil)amino]-5-(trifluormetil) pirimidin-2-il}amino)benzil]acetamida (218) 0,0006
219 -J Υΐ ° 4-({4-[({2-[metil(metilsulfonil)amino] piridin-3-il}metil)amino]-5-(trifluormetil) pirimidin-2-il}amino)benzoato de tercbutila (219) 0,0006
220 F ΑτχΑλ. Α N-{3-[({2-[(5-ciano-2-metilfenil)amino]5-(trifluormetil)pirimidin-4-il}amino) metil]piridin-2-il}-Nmetilmetanossulfonamida (220) 0,0006
221 F ν^Α A=V\ ο ΑΑΑΑν Ά> Α N-metil-N-{3-[({2-[(2-metilpiridin-4il)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-4il}amino)metil]piridin-2il}metanossulfonamida (221) 0,188
222 ΑΑ Α Ν >=° Ν N-{3-[({2-[(3-{[(aminocarbonil)amino]metil}fenil)amino]-5-(trifluormetil) pirimidin-4-il}amino)metil]piridin-2-il}-Nmetilmetanossulfonamida (222) 0,0006
184
Εχ. Estrutura Nome do Composto N-2-acetil-N-[3-({4-[({2-[metil(metilsulfonil) amino]piridin-3-il}metil)amino]-5(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino)benzil] glicinamida (223) FAK IC50, μΜ
223 λΟ Α Λ Ν κ 0,0006
224 F I II f I ιΑιΑν ό Α I N,N-dimetil-4-{[4-({2-[metil (metilsulfonil)amino]benzil}amino)-5-(trifluormetil) pirimidin-2-il]amino}benzamida (224) 0,0006
225 F jprVF 1 ιΆ·?0 ό Α 1 N,N-dimetil-4-{[4-({2-[(metilsulfonil) amino] benzil} amino)-5-(trifluormetil) pirimidin-2-il]amino}benzamida (225) 0,00098
226 F jpY^ 1 ΛΛν ν^τ° ó O εττΆ 1 N,N-dimetil-4-{[4-({4-metil-2-[(metilsulfonil)amino]benzil}amino)-5(trifluormetil) pirimidin-2-il]amino} benzamida (226) 0,00292
227 F AA aç° ó A oO 1 N,N-dimetil-4-{[4-({2-metil-6-[(metilsul fonil) amino]benzil}amino)-5-(trifluormetil) pirimidin-2-il]amino}benzamida (227) 0,00343
228 F A . ό AA «Λα 1 N,N-dimetil-4-{[4-({3-[metil(metilsulfonil) amino] benzil}amino)-5-(trifluormetil) pirimidin-2-il]amino}benzamida (228) 0,00219
185
Ex. 229 Estrutura F aX Ó I ° Nome do Composto N,N-dimetil-4-{[4-{[3-(metilsulfonil) bemzil]amino}-5-(trifluormetil)pirimidin2-il]amino}benzamida (229) FAK IC50, pM 0,00493
230 aXx ò X I N,N-dimetil-4-({4-[({2-[metil(rnetilsulfonil)amino]piridin-3-il}metil)amino]-5(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino) benzamida (230) 0,00238
231 F AA A ó X Xo I N,N-dimetil-4-({4-[({6-metil-2-[metil (metilsulfonil) amino]piridin-3-il}metil) amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-2il}amino)benzamida (231) 0,0006
232 XX ó A -X F N-{3-[({2-[(4-{[(3R,4R)-3,4-difluorpirrolidin-1 -il]carbonil}fenil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-4-il}amino) me- til]piridin-2-il}-N- metilmetanossulfonamida (232) 0,00262
233 XXn a/ο ó X N-[3-(dimetilamino)propil]-4-({4-[({2[metil(metilsulfonil)amino]piridin-3-il} metil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-2il}amino)benzamida (233) 0,00133
234 X ! '''rXXo $ I N-(2-hidroxietil)-N-metil-4-({4-[({2[metil(metilsulfonil)amino]piridin-3il}metil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin2-il}amino)benzamida (234) 0,00232
186
Ex. 235 Estrutura ó Aj ° Nome do Composto N-[3-({[2-({4-[(3-fluorpirrolidin-1 -il) carbonil] fenil}amino)-5-(trifluormetil) pirimidin-4-il]amino}metil)piridin-2-il]-Nmetilmetanossulfonamida (235) FAK IC50, pM 0,0006
236 ó A’ F<J ° N-{3-[({2-[(4-{[(3S)-3-fluorpirrolidin-1il]carbonil}fenil)amino]-5-(trifluormetil) pirimidin-4-il}amino)metil]piridin-2-il}-Nmetilmetanossulfonamida (236) 0,00141
237 p f sV' i NzX<s,brS^N ó <A N-metil-N-[3-({[2-{[4-(pirrolidin-1 -ilcarbonil)fenil]amino}-5-(trifluormetil) pirimidin-4-il]amino}metil)piridin-2il]metanossulfonamida (237) 0,00205
238 ABS aA’ 1 ó ^Λο 4-({4-[({2-[metil(metilsulfonil)amino] piridin-3-il}metil)amino]-5-(trifluormetil) pirimidin-2-il}amino)-N-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]benzamida (238) 0,00125
239 V ' rA i ó ÀχΛ N-[3-({[2-({4-[(4-hidroxipiperidin-1 il)carbonil]fenil}amino)-5-(trifluormetil) pirimidin-4-il]amino}metil)piridin-2-il]-Nmetilmetanossulfonamida (239) 0,0006
240 A A '* N-ciclobutil-4-({4-[({2-[metil(metilsulfonil) amino]piridin-3-il}metil)amino]-5(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino)benzamida (240) 0,00069
187
Ex. Estrutura Nome do Composto FAK IC50, μΜ
241 A. A A M· N-[1-(hidroximetil)-2-metilpropil]-4-({4[({2-[metil(metilsulfonil)amino]piridin-3il}metil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin2-il}amino)benzamida (241) 0,0006
242 xA A. N-isopropil-4-({4-[({2-[metil(metilsulfonil) amino]piridin-3-il}metil)amino]-5(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino) benzamida (242) 0,001
243 ó A N-(ciclopropilmetil)-N-metil-4-({4-[({2[metil(metilsulfonil)amino]piridin-3il}metil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin2-il}amino)benzamida (243) 0,0021
244 A- , A Αν A A- N-(2-hidroxietil)-4-({4-[({2-[metil (metilsulfonil) amino]piridin-3-il}metil)amino]5-(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino) benzam ida (244) 0,00111
245 /A1 i AA Mo ó Aí 0 N-[2-(acetilamino)etil]-4-({4-[({2[metil(metilsulfonil)amino]piridin-3il}metil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin2-il}amino)benzamida (245) 0,00262
246 XÔa ό A A· N-[(1-hidroxiciclobutil)metil]-4-({4-[({2[metil(metilsulfonil)amino]piridin-3il}metil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin2-il}amino)benzamida (246) 0,0006
188
Εχ. 247 Estrutura Nome do Composto N-[3-({[2-({4-[(3-hidroxipiperidin-1il)carbonil]fenil}amino)-5-(trifluormetil) pirimidin-4-il]amino}metil)piridin-2-il]-Nmetilmetanossulfonamida (247) FAK IC50, μΜ 0,00063
ό Α
248 ρΛ 1 ό X cX‘ 4-({4-[({2-[metil(metilsulfonil) amino] piridin-3-il}metil)amino]-5-(trifluor-metil) pirimidin-2-il}amino)-N-(piridin-2ilmetil)benzamida (248) 0,00935
249 ABS .ΛΑ >r-^o ó í? N-{3-[({2-[(4-{[(3R)-3-hidroxipirrolidin-1 il]carbonil}fenil)amino]-5-(trifluormetil) pirimidin-4-il}amino)metil]piridin-2-il}-Nmetilmetanossulfonamida (249) 0,00191
250 P rC / o 4-({4-[({2-[metil(metilsulfonil)amino] piridin-3-il}metil)amino]-5-(trifluormetil) pirimidin-2-il}amino)-N-(1metilpiperidin-4-il)benzamida (250) 0,00069
251 , φ N-[2-(dimetilamino)etil]-4-({4-[({2-[metil (metilsulfonil)amino]piridin-3-il}metil) amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-2il}amino)benzamida (251) 0,00121
252 Ff MX^>Íí!Í^N ''‘Ν'-'Ί^Ο ò O·’ ^A° N-(ciclopropilmetil)-4-({4-[({2-[metil (metilsulfonil)amino]piridin-3-il}metil) amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il} amino)benzamida (252) 0,00148
189
Ex. 253 Estrutura A ó Ab ga° Nome do Composto N-[3-({[2-{[4-(azetidin-1-ilcarbonil)fenil] amino}-5-(trifluormetil)pirimidin-4-il] amino}metil)piridin-2-il]-Nmetilmetanossulfonamida (253) FAK IC50, μΜ______ 0,0006
254 ααΑάο ó Àb° A N-metil-N-[3-({[2-({4-[(3-oxopiperazin1-il)carbonil]fenil}amino)-5-(trifluormetil) pirimidin-4-il]amino}metil)piridin-2il]metanossulfonamida (254) 0,00133
255 r Z_ Ϊ N-(3-hidroxipropil)-4-({4-[({2-[metil (metilsulfonil)amino]piridin-3-il}metil) amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino) benzamida (255) 0,00082
256 ?F rr^F i ó Ab N-(3-hidróxi-2,2-dimetilpropil)-4-({4[({2-[metil(metilsulfonil)amino]piridin-3il}metil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin2-il}amino)benzamida (256) 0,00157
257 A A bA 'z'x/XAo N-[(1R)-1-(hidroximetil)butil]-4-({4-[({2[metil(metilsulfonil)amino]piridin-3-il} metil) amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-2il}amino)benzamida (257) 0,0058
258 Ff N^krSi '''fZUo ô Ab A N-metil-N-[3-({[2-{[4-(piperidin-1-ilcarbonil)fenil]amino}-5-(trifluormetil) pirimidin-4-il]amino}metil)piridin-2-il]metanossulfonamida (258) 0,00179
190
Ex. Estrutura Nome do Composto FAK IC50, μΜ
259 F F , ó A o N-[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]-4-({4[({2-[metil(metilsulfonil)amino]piridin-3il}metil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin2-il}amino)benzamida (259) 0,00157
260 ABS A < rrSr^N 'Ά^ο ό X A N-{3-[({2-[(4-{[(3S)-3-hidroxipiperidin-1il]carbonil}fenil)amino]-5-(trifluormetil) pirimidin-4-il}amino)metil]piridin-2-il}-Nmetilmetanossulfonamida (260) 0,0023
261 ABS _*yp ó A A N-metil-N-{3-[({2-[(4-{[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]carbonil}fenil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-4-il}amino)metil]piridin2-il}metanossulfonamida (261) 0,00113
262 A > AAh I N-ciclopentil-N-metil-4-({4-[({2-[metil (metilsulfonil)amino]piridin-3-il}metil) amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il} amino)benzamida (262) 0,0058
263 xA 4-({4-[({2-[metil(metilsulfonil)amino] piridin-3-il}metil)amino]-5-(trifluormetil) pirimidin-2-il}amino)-N-(tetra-hidro-2Hpiran-3-il)benzamida (263) 0,00081
264 rA^A X « N-[2-hidróxi-1-(hidroximetil)etil]-4-({4[({2-[metil(metilsulfonil)amino]piridin-3il}metil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin2-il}amino)benzamida (264) 0,0046
191
Ex. Estrutura Nome do Composto FAK IC50, pM 0,0006
265 -pA~F I ó A° xr° N-metil-N-[3-({[2-({4-[(4-metilpiperidin1-il)carbonil]fenil}amino)-5-(trifluormetil) pirimidin-4-il]amino}metil)piridin-2iljmetanossulfonamida (265)
266 AA» '''nXAo ó À A N-[3-({[2-({4-[(3,3-difluorpirrolidin-1- il)carbonil]fenil}amino)-5-(trifluormetil) pirimidin-4-il]amino}metil)piridin-2-il]-Nmetilmetanossulfonamida (266) 0,0006
267 ABS ACaO^nA^o Ò *.....cA N-{3-[({2-[(4-{[(3S)-3-hidroxipirrolidin-1 il]carbonil}fenil)amino]-5-(trifluormetil) pirimidin-4-il}amino)metil]piridin-2-il}-Nmetilmetanossulfonamida (267) 0,00115
268 oía ó À xA N-[3-(([2-({4-[(3-hidróxi-3-metilpirrolidin-1 -il) carbonil]fenil}amino)-5-(tri- fluormetil) pirimidin-4-il]amino}metil) piridin-2-il]-N-metilmetanossulfonamida (268) 0,00262
269 λΥ^ 1 hr^bT^N \Φο $ A N-(2-hidroxietil)-4-({4-[({2-[metil(metilsulfonil) amino]piridin-3-il}metil)amino]5-(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino)-Npropilbenzamida (269) 0,00869
270 A’, αΥχΑι ΎΑ __A N-(5-hidroxipentil)-4-({4-[({2[metil(metilsulfonil)amino]piridin-3il}metil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin2-il}amino)benzamida (270) 0,00099
192
Ex. 271 Estrutura áaa ó Ά A Nome do Composto N-benzil-4-({4-[({2-[metil(rnetilsulfonil) amino]piridin-3-il}metil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino) benzamida (271) FAK IC50, μΜ 0,00114
272 rA 1 ó A aA N-[3-({[2-({4-[(3-flúorazetidin-1-il)carbonil]fenil}arnino)-5-(trifluormetil) pirimidin-4-il]amino}metil)piridin-2-il]-Nmetilmetanossulfonamida (272) 0,00264
273 ABS rA i ó A cAS^^Ao N-{[(1R,2R)-2-(hidroximetil)ciclopropil] metil}-4-({4-[({2-[metil(metilsulfonil) amino]piridin-3-il}metil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino) benzamida (273) 0,00269
274 rA i ZA A/o , φ A 1 N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-4-({4[({2-[metil(metilsulfonil)amino]piridin-3il}metil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin2-il}amino)benzamida (274) 0,00466
275 XÔ,. Όχ N-{3-[({2-[(4-{[(3R)-3-hidroxipiperidin-1il]carbonil}fenil)amino]-5-(trifluormetil) pirimidin-4-il}amino)metil]piridin-2-il}-Nmetilmetanossulfonamida (275) 0,00236
276 A>/« S<4*O ó A N-(2-metoxietil)-4-({4-[({2-[metil(metilsulfonil)amino]piridin-3-il}metil)amino]5-(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino) benzamida (276) 0,0006
193
Ex. 277 Estrutura A, Α^Ά^-ν '''ή'Ά A I Nome do Composto N-(3-metoxipropil)-N-metil-4-({4-[({2[metil(metilsulfonil)amino]piridin-3-il} metil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-2il}amino)benzamida (277) FAK IC50, μΜ 0,00236
278 ABS rA1 ò A <Ao AA N-metil-N-{3-[({2-[(4-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]carbonil}fenil)amino]-5(trifluormetil)pirimidin-4-il}amino) metil]piridin-2-il}metanossulfonamida (278) 0,00664
279 aa yf'» UpAA 1 N-{3-[({2-[(4-{[3-(dimetilamino)azetidin1-il]carbonil}fenil)amino]-5-(trifluormetil) pirimidin-4-il}amino)metil]piridin-2-il}-Nmetilmetanossulfonamida (279) 0,00397
280 F AA/Af o ΛΑ φ A /° N-{3-[({2-[(4-metoxifenil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-4-il}amino)metil] piridin-2-il}-N-metilmetanossulfonamida (280) 0,0006
281 F O AAAo A) A N-{3-[({2-[(3-metoxifenil)amino]-5(trifluormetil)pirimidin-4-il}amino) metil]piridin-2-il}-N-metilmetanossulfonamida (281) 0,0006
282 F AA/Vf o II J F y tr^tr^N *o ô, ú A 1 N-{3-[({2-[(3,4-dimetoxifenil)amino]-5(trifluormetil)pirimidin-4-il}amino) metil]piridin-2-il}-N-metilmetanossulfonamida (282) 0,0006
194
Εχ. 283 Estrutura F Αχ A V Nome do Composto N-[3-({[2-{[3-(hidroximetil)fenil]amino}5-(trifluormetil)pirimidin-4-il]amino} metil)piridin-2-il]-Nmetilmetanossulfonamida (283) FAK IC50, μΜ 0,0006
284 φ V V°F F N-metil-N-[3-({[2-{[4-(trifluormetóxi) fenil]amino}-5-(trifluormetil)pirimidin-4il]amino}metil)piridin-2iljmetanossulfonamida (284) 0,00183
285 F xAx ô A N-metil-N-[3-({[2-(piridin-4-ilamino)-5(trifluormetil)pirimidin-4-il]amino} metil)piridin-2-il]metanossulfonamida (285) 0,00127
286 N uuCÁx A N-{3-[({2-[(3-cianofenil)amino]-5-(trifluormetil) pirimidin-4-il}amino) metil] piridin-2-il}-N-metilmetanossulfonamida (286) 0,00164
287 fAy” V N-[3-metil-2-({[2-{[4-(1H-tetrazol-5-il) fenil]amino}-5-(trifluormetil)pirimidin-4il]amino}metil)fenil]metanossulfonamida (287) 0,00195
288 F w. N-metil-N-{3-[({2-[(3-metilisoxazol-5il)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-4il}amino)metil]piridin-2il}metanossulfonamida (288)
195
Ex. 289 Estrutura F ΑλΑλ À Nome do Composto N-metil-N-{3-[({2-[(3-metilisoxazol-5il)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-4il}amino)metil]piridin-2iljmetanossulfonamida (289), sal de ácido fórmico FAK IC50, μΜ 0,0182
290 £1 ,αΛ o A^AA^n Ά^ο A N-metil-N-{3-[({2-[(4-morfolin-4-ilfenil) amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-4-il}amino)metil]piridin-2iljmetanossulfonamida (290)
291 °XWÁk A N-metil-N-{3-[({2-[(4-morfolin-4-ilfenil) amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-4-il}amino)metil]piridin-2-il}metanossulfonamida (291), sal de cloridrato <0,000595
292 F F AaXXâ; A- N-{3-[({2-[(6-cianopiridin-3-il)amino]-5(trifluormetil)pirimidin-4-il}amino)metil] piridin-2-il}-N-metilmetanossulfonamida (292), sal de ácido trifluoracético 0,0233
293 í^XmAA h L I II N N-metil-N-{3-[({2-[(5-morfolin-4-ilpiridin2-il)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-4il}amino)metil]piridin-2-il}metanossulfonamida (293), sal de ácido trifluoracético <0,000595 (n=2)
294 F ΆΑε F ° 0 l| I F \\ // 0 3-({4-[({6-metil-2-[metil(metilsulfonil) amino]piridin-3-il}metil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino)benzamida (294) <0,000595
196
Εχ. Estrutura Nome do Composto FAK IC50, 0,00133
295 F 0γΛ O 3-({4-[({3-[metil(metilsulfonil)amino] piridin-2-il}metil)amino]-5-(trifluormetil) pirimidin-2-il}amino)benzamida (295)
296 F 0 3-({4-[({2-metil-4-[metil(metilsulfonil) amino]pirimidin-5-il}metil)amino]-5(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino) benzamida (296) 0,00389
297 F AAf o 0 II I F w ,, AA™ aA· 0 3-({4-[({3-[metil(metilsulfonil)amino] pirazin-2-il}metil)amino]-5-(trifluormetil) pirimidin-2-il}amino)benzamida (297) 0,00226
298 A 4Àn° U N-{3-[({2-[(4-aminopirimidin-2-il)amino]5-(trifluormetil)pirimidin-4-il}amino) metil] piridin-2-il}-N-metilmetanossulfonamida (298) 0,0328
299 [F rA i ΗΙτΆΐ*! νΗ JÒ Υ?° N-{3-[({2-[(2-aminopirimidin-4-il)amino]5-(trifluormetil)pirimidin-4-il}amino) metil]piridin-2-il}-N-metilmetanossulfonamida (299) >0,188
300 ABS AÓC Ã ò ó I 4-{[(7R)-8-ciclopentil-7-etil-5-metil-6oxo-5,6,7,8-tetra-hidropteridin-2-il]amino}-3-metóxi-N-(1-metilpiperidin-4il)benzamida (300) 0,121
197
Ex. 301 Estrutura F /VA O yÒ X Nome do Composto N-[3-({[2-{[3-(1-hidroxietil)fenil]amino}5-(trifluormetil)pirimidin-4-il]amino} metil) piridin-2-il]-N- metilmetanossulfonamida (301) FAK IC50, μΜ <0,000595
302 °'X’3 X _ 1,1,1 -trif lúor-N-[4-({4-[({2-[m etil (metilsulfonil)amino]piridin-3-il}metil)amino]5-(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino) benzil] metanossulfonamida (302) 0,00100
303 xiX- X X o Íh V xF 1,1,1 -trif I úor-N-[3-({4-[({2-[metil(meti Isulfonil)amino]piridin-3-il}metil)amino]5-(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino) benziljmetanossulfonamida (303) 0,000727
304 F CrV °*° I n/vXvh ΧχΧ o 4-metóxi-3-({4-[({2-[metil(metilsulfonil) amino] piridin-3-il}metil)amino]-5-(trifluormetil) pirimidin-2-il}amino)benzamida (304) 0,000777
305 F ΧχΧ/ 0 4- metóxi-3-({4-[({6-metil-2-[metil (metilsulfonil)-amino]piridin-3-il}metil)amino]- 5- (trifluormetil)pirimidin-2-il}amino) benzamida (305) 0,000646
306 F I hAXw vh ΧχΧ 0 4-metóxi-3-({4-[({3-[metil(metilsulfonil) amino]piridin-2-il}metil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino)benzamida (306) 0,000696
198
Εχ. 307 Estrutura F I nAÁwVh A^A ο Nome do Composto 4-metóxi-3-({4-[({3-[metil(metilsulfonil) amino] pirazin-2-il)metil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino) benzamida (307) FAK IC50, pM 0,00111
308 F Yv o 4-metóxi-3-({4-[({2-metil-4-[metil (metilsulfonil)-amino]pirimidin-5-il}metil) amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino) benzamida (308) 0,00350
309 F ιΎ^ ° ° wAAmVh A^A o 4-metil-3-({4-[({3-[metil(metilsulfonil) amino]pirazin-2-il}metil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino)benzamida (309) 0,00351
310 F cA %° ΑφΑ O 4-metil-3-({4-[({2-metil-4-[metil (metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il}metil) amino]-5- (trifluormetil)pirimidin-2-il}amino) benzamida (310) 0,00504
311 0 F W N-{3-[({2-[(4-acetilfenil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-4-il}amino)metil] piridin-2-il}-N-metilmetanossulfonamida (311) 0,00100
312 F yArAA A N-{3-[({2-[(3-acetilfenil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-4-il}amino)metil]piridin-2-il}-N-metilmetanossulfonamida (312) 0,00126
199
Εχ. 313 Estrutura íXXaXã, X Nome do Composto N-metil-N-{3-[({2-[(3-morfolin-4-ilfenil) amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-4-il} amino)metil]piridin-2iljmetanossulfonamida (313) FAK IC50, μΜ 0,00202
314 X N-metil-N-[3-({[2-{[4-(1H-tetrazol-5il)fenil]amino}-5-(trifluormetil)pÍrimidin4-il]amino}metil)piridin-2iljmetanossulfonamida (314) <0,000595
315 XÚx° N-[3-({[2-{[3-(4,5-di-hidro-1,3-oxazol-2il)fenil]amino}-5-(trifluormetil)pirimidin4-il]amino}metil)piridin-2-il]-Nmetilmetano-sulfonamida (315) 0,000914
316 xchx I N-metil-4-({4-[({3-[metil(metilsulfonil) amino]piridin-2-il}metil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino)benzamida (316) 0,000965
317 jÁx Ò Ú H N-metil-4-({4-[({3-[metil(metilsulfonil) amino] pirazin-2-il}metil)amino]-5- (trifluormetil)pirimidin-2-il}amino) benzamida (317) <0,000595
318 F XíA o .o Jl X ò A <A/ H N-metil-4-({4-[({3-[metil(metilsulfonil) amino]pirazin-2-il}metil)amino]-5(trifluormetil) pirimidin-2-il}amino) benzamida (318), sal de cloridrato 0,00179
200
Ex. Estrutura Nome do Composto FAK IC50, μΜ
319 Ó A ^CH N-[3-({[2-{[4-(hidroximetil)fenil]amino}5-(trifluormetil)pirimidin-4-il]amino} metil) piridin-2-il]-N- metilmetanossulfonamida (319) <0,000595
320 Pi F f 2-flúor-4-({4-[({2-[metil(metilsulfonil) amino]piridin-3-il}metil)amino]-5(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino) benzamida (320), sal de ácido fórmico <0,000595
321 F Ν^γΛ-F ηΛΑΙ fyf ó ίχτ I 4-{[4-({3-[(diflúormetil)(metil-sulfonil) amino] benzil}amino)-5-(trifluormetil) pirimidin-2-il]amino}benzoato (321) 0,119 (0,0159- 0,883 n=2)
322 jcÒa A H/r^o 3-flúor-4-({4-[({2-[metil(metilsulfonil) amino]piridin-3-il}metil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino) benzamida (322), sal de ácido fórmico <0,000595
323 JOÍA Ò A A^ch N-[3-({[2-{[4-(1 -hidróxi-1 -metiletil)fenil] amino}-5-(trifluormetil)pirimidin-4-il] amino}metil)piridin-2-il]-Nmetilmetanossulfonamida (323) 0,00150
324 ó AV Ά^οη N-[3-({[2-{[4-(1-hidróxi-1 -metiletil)fenil] amino}-5-(trifluormetil)pirimidin-4il]amino}metil)fenil]-Nmetilmetanossulfonamida (324) 0,00187
201
Ex. 325 Estrutura Λ&ó A Nome do Composto N-[2-({[2-{[4-( 1 -hidróxi-1 -meti letil)fen i I] amino}-5-(trifluormetil)pirimidin-4il]amino}metil)piridin-3-il]-Nmetilmetano-sulfonamida (325) FAK IC50, pM 0,00266
326 0 ó A^ch N-[3-({[2-{[4-( 1 -hidróxi-1 -meti letil)fe n i I] amino}-5-(trifluormetil)pirimidin-4-il]amino}metil)pirazin-2-il]-Nmetilmetanossulfonamida (326) 0,00162
327 Ob< H 2-flúor-4-({4-[({3-[metil(metilsulfonil) amino] pirazin-2-il}metil)amino]-5- (trifluormetil)pirimidin-2-il}amino) benzamida (327), sal de ácido fórmico 0,00169
328 ηΑΑΆη ! N-[3-({[2-{[4-(1-hidroxietil)fenil]amino}5-(trifluormetil)pirimidin-4-il]amino} metil)fenil]-N-metilmetanossulfonamida (328) 0,000619
329 AA™°x ò A^ch N-[2-({[2-{[4-(1-hidroxietil)fenil]amino}5-(trifluormetil)pirimidin-4-il]amino} metil)piridin-3-il]-Nmetilmetanossulfonamida (329) 0,000914
330 AA Ò A^ch N-[3-({[2-{[4-(1-hidroxietil)fenil]amino}5-(trifluormetil)pirimidin-4-il]amino} metil) pirazin-2-il]-N- metilmetanossulfonamida (330) 0,000750
202
Ex. 331 Estrutura Nome do Composto 2-flúor-4-({4-[({3-[metil(metilsulfonil) amino] piridin-2-il}metil)amino]-5- (trifluormetil) pirimidin-2-il}amino) benzamida (331), sal de cloridrato FAK IC50, μΜ 0,00177
332 Μ-ς 2-flúor-4-({4-[({3-[metil(metilsulfonil) amino] piridin-2-il}metil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino)benzamida (332), sal de ácido fórmico 0,000863
333 F Λ 2-flúor-4-{[4-({3-[metil(metilsulfonil) amino]bemzil}amino)-5-(trifluormetil) pirimidin-2-il]amino}benzamida (333) 0,00214
334 xÕa ò. A Cr^NHj 2-metil-4-([4-[({2-[metil(metilsulfonil) amino]piridin-3-il}metil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino)benzamida (334) <0,000595 (n=2)
335 xÕa A. A CT^NHj 2-metil-4-({4-[({2-[metil(metilsulfonil) amino]piridin-3-il}metil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino)benzamida (335), sal de cloridrato <0,000595 (n=2)
336 è: 2-metil-4-({4-[({3-[metil(metilsulfonil) amino] piridin-2-il}metil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino)benzamida (336) <0,000595
203
Ex. 337 Estrutura Xnh, Nome do Composto 2-metil-4-({4-[({3-[metil(metilsulfonil) amino] piridin-2-il}metil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino)benzamida (337), sal de cloridrato FAK IC50, μΜ <0,000595
338 Aa ax Ól X“ 2-metil-4-({4-[({3-[metil(metilsulfonil) amino]pirazin-2-il}metil)amino]-5(trifluormetil)pirimidin-2il}amino)benzamida (338) <0,000595
339 «XÁ-A X X 2-metil-4-({4-[({3-[metil(metilsulfonil) amino]pirazin-2-il}metil)amino]-5(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino) benzamida (339), sal de cloridrato <0,000595
340 A Aa™ ! o A ΧγΧ XX ° 2-metil-4-{[4-({3-[metil(metilsulfonil) amino]benzil}amino)-5-(trifluormetil) pirimidin-2-il]amino}benzamida (340) <0,000595
341 aXa5- & X CT^NH, 3-metil-4-({4-[({2-[metil(metilsulfonil) amino] piridin-3-il}metil)amino]-5-(trifluormetil) pirimidin-2-il}amino)benzamida (341) <0,000595
342 aXa & X Cr^NH. 3-metil-4-({4-[({2-[metil(metilsulfonil) amino]piridin-3-il}metil)amino]-5(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino) benzamida (342), sal de cloridrato 0,00103
204
Ex. 343 Estrutura «jcAv5- Nome do Composto 3-metil-4-({4-[({3-[metil(metilsulfonil) amino]piridin-2-il}metil)amino]-5(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino) benzamida (343) FAK IC50, μΜ 0,000993
344 òr A 3-metil-4-({4-[({3-[metil(metilsulfonil) amino]pirazin-2-il}metil)amino]-5-(trifluormetil) pirimidin-2-il}amino) benzamida (344) 0,000900
345 aAa A A cAnh, 3-metil-4-({4-[({3-[metil(metilsulfonil) amino]pirazin-2-il}metil)amino]-5(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino) benzamida (345), sal de cloridrato 0,000981
346 ZX/A | θ 3-metil-4-{[4-({3-[metil(metilsulfonil) amino]bemzil}amino)-5-(trifluormetil) pirimidin-2-il]amino}benzamida (346) 0,000886
347 (ΧχΑ ο ηνΑΑνη Ά~ ô Α Α N-[3-({[2-{[4-(isopropoximetil)fenil] amino}-5-(trifluormetil)pirimidin-4-il] amino}metil)piridin-2-il]-Nmetilmetanossulfonamida (347) 0,00215
348 F F n^A^f 0 ΑχΑ™ vA ò kô N-[3-({[2-{[4-(clorometil)fenil]amino}-5(trifIuormetil)pirimidin-4-il]amino} metil)piridin-2-il]-Nmetilmetanossulfonamida (348) 0,00155
205
Ex. Estrutura Nome do Composto FAK IC50, μΜ
349 cA V ó Ab N-metil-N-[3-({[2-{[4-(morfolin-4-ilmetil) fenil]aminoF5-(trifluormetil)pirimidin-4il]amino}metil)piridin-2iljmetanossulfonamida (349) <0,000595
350 F AZVf o AAnh A*o ό A 4-({4-[({2-[metil(metilsulfonil)amino] piridin-3-il}metil)amino]-5-(trifluormetil) pirimidin-2-il}óxi)benzamida (350) 0,0637
351 /«s F Xõx ò A N-[3-({[2-({4-[(1 R)-1-aminoetil] fe- nil}amino)-5-(trifluormetil)pirimidin-4il]amino}metil)pirazin-2-il]-Nmetilmetano-sulfonamida (351), sal de cloridrato 0,000616
352 A65 XÁ ó A zSh, N-[2-({[2-({4-[(1 R)-1 -aminoetil]fenil} amino)-5-(trifluormetil)pirimidin-4il]amino}metil)piridin-3-il]-Nmetilmetano-sulfonamida (352), sal de cloridrato <0,000595
353 /es nAAn ( ó Ayx N-[3-({[2-({4-[( 1 R)-1 -aminoetil]fenil} amino)-5-(trifluormetil)pirimidin-4-il] amino}metil)fenil]-Nmetilmetanossulfonamida (353), sal de cloridrato <0,000595
206
Ex. Estrutura Nome do Composto FAK IC50, μΜ <0,000595
354 XA Chy O N-[3-({[2-({4-[(1R)-1-aminoetil]fenil} amino)-5-(trifluormetil)pirimidin-4-il] amino} metil)piridin-2-il]-N-metilmetano-sulfonamida (354), sal de cloridrato
355 ABS jOÔx ò N-[3-({[2-({4-[(1 S)-1 -aminoetil]fenil} amino)-5-(trifluormetil)pirimidin-4il]amino}metil)pirazin-2-il]-Nmetilmetano-sulfonamida (355), sal de cloridrato <0,000595
356 ABS XÒx ò Só ζΑη, N-[2-({[2-({4-[(1S)-1-aminoetil]fenil} amino)-5-(trifluormetil)pirimidin-4il]amino}metil)piridin-3-il]-Nmetilmetano-sulfonamida (356), sal de cloridrato 0,000593
357 F 2-cloro-4-{[4-([3-[metil(metilsulfonil) amino]benzil} amino)-5-(trifluormetil) pirimidin-2-il]amino}benzamida (357) 0,00147
358 F Χά'Α áa ü CT^NH, 2-cloro-4-({4-[({2-[metil(metilsulfonil) amino] piridin-3-il}metil)amino]-5-(trifluormetil) pirimidin-2-il}amino) benzamida (358) <0,000595
359 F JAÓX áa Só 2-cloro-4-({4-[({3-[metil(metilsulfonil) amino] piridin-2-il}metil)amino]-5-(trifluormetil) pirimidin-2-il}amino)benzamida (359) <0,000595
207
Ex. Estrutura Nome do Composto 2-cloro-4-({4-[({3-[metil(metilsulfonil) amino] pirazin-2-il}metil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino) benzamida (360) FAK IC50, μΜ <0,000595
360 F joía ck A?
361 Ar0 3- ({4-[({2-[metil(metilsulfonil) ami- no]piridin-3-il}metil)amino]-5-(trifluormetil) pirimidin-2-il}amino)-N-piperidin- 4- ilbenzamida (361), sal de cloridrato 0,00870
362 V A/x \ACO ό X A* ^NHj N-[2-({[2-({4-[(1R)-1-aminoetil]fenil] amino)-5-(trifluormetil)pirimidin-4-il] amino}metil)fenil]-N-metilmetanossulfona-mida (362), sal de cloridrato <0,000595
363 XÁx ό X < ^NHi N-[2-({[2-({4-[(1S)-1-aminoetil]fenil} amino)-5-(trifluormetil)pirimidin-4il]amino}metil)fenil]-Nmetilmetanossulfonamida (363), sal de cloridrato <0,000595
364 .áÁx Ó u N-[3-({[2-({4-[(1S)-1-aminoetil]fenil} amino)-5-(trifluormetil)pirimidin-4il]amino}metil)piridin-2-il]-N-metil-metano-sulfonamida (364), sal de cloridrato 0,000644
365 fies HíAtMjh | ó AA N-[3-({[2-({4-[(1 S)-1 -aminoetil]fenil} amino)-5-(trifluormetil)pirimidin-4il]amino}metil)fenil]-Nmetilmetanossulfonamida (365), sal de cloridrato 0,000976
208
Ex. Estrutura Nome do Composto FAK IC50, μΜ
366 F f/AZAf 0 «A An Ó . b- Ao N-[3-({4-[({2-[metil(metilsulfonil)amino] piridin-3-il}metil)amino]-5-(trifluormetil) pirimidin-2-il}amino)fenil]acetamida (366) <0,000595
367 F υλΛτ 0 ηΑΑΆ A> óuA óA-\ N-metil-N-[3-({[2-{[3-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)fenil]amino}-5-(trifluormetil) pirimidin-4-il]amino}metil)piridin-2iljmetanossulfonamida (367) 0,00164
368 jÁA A A cAnh I 3-flúor-N-metil-4-({4-[({3-[metil(metilsulfonil) amino]pirazin-2-il}metil)amino]-5(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino)benzamida (368) <0,000595
369 n^ÁA 0 AAAh A3A A 0^>JH I 3-flúor-N-metil-4-({4-[({3-[metil(metilsulfonil) amino]pirazin-2-il}metil)amino]-5(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino)benzamida (369), sal de cloridrato 0,00149
370 jÁA A A O^>JH I 2-flúor-N-metil-4-({4-[({3-[metil(metilsulfonil)amino]pirazin-2-il}metil)amino]-5(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino) benzamida (370) 0,000600
371 F ZaAf Π HhAA-NH A Λ N-[3-({4-[({2-[metil(metilsulfonil)amino] piridin-3-il}metil)amino]-5-(trifluormetil) pirimidin-2-il}amino)fenil]propanamida (371) 0,00194
209
Εχ. Estrutura Nome do Composto FAK IC50, μΜ
372 F jOAr 5-({4-[({2-[metil(metilsulfonil)amino] piridin-3-il}metil)amino]-5-(trifluormetil) pirimidin-2-il}amino)piridina-2-carboxamida (372), sal de ácido fórmico 0,00400
373 F xA<° A o 4-flúor-3-({4-[({3-[metil(metilsulfonil) amino]pirazin-2-il}metil)amino]-5(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino) benzamida (373) 0,00749
374 F aa: , A o 4-flúor-3-{[4-([3-[metil(metilsulfonil) amino] benzil}amino)-5-(trifluormetil) pirimidin-2-il]amino}benzamida (374) 0,0155
375 F xA<° Ar A o 4-flúor-3-({4-[({2-[metil(metilsulfonil) amino] piridin-3-il}metil)amino]-5- (trifluormetil)pirimidin-2-il}amino) benzamida (375) 0,00629
376 F AAa-Vf AAA ML ó A1 5-{[4-({3-[metil(metilsulfonil) amino] benzil} amino)-5-(trifluormetil)pirimidin2-il]amino}piridina-2-carboxamida (376), sal de ácido fórmico 0,00615
377 F JaQaA° ó A CrAti, 5-({4-[({3-[metil(metilsulfonil)amino] piridin-2-il}metil)amino]-5-(trifluormetil) pirimidin-2-il}amino)piridina-2-carboxamida (377), sal de ácido fórmico 0,0153
210
Ex. 378 Estrutura F JOAe Ar A o Nome do Composto 4-flúor-3-({4-[({3-[metil(metilsulfonil) amino] piridin-2-il}metil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino)benzamida (378) FAK IC50, μΜ 0,00194
379 F ΑγΚ fwAAh . y/j AA° O F 2-flúor-5-{[4-({3-[metil(metilsulfonil) aminojbenzil} amino)-5-(trifluormetil) pirimidin-2-il]amino}benzamida (379), sal de cloridrato 0,00478
380 F xA yA A 0 F 2-flúor-5-({4-[({2-[metil(metilsulfonil) amino] piridin-3-il}metil)amino]-5-(trifluormetil) pirimidin-2-il}amino)benzamida (380), sal de cloridrato 0,00160
381 XÁ A O F 2-flúor-5-({4-[({3-[metil(metilsulfonil) amino]piridin-2-il}metil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino)benzamida (381), sal de cloridrato 0,00455
382 F xAx A 0 F 2-flúor-5-({4-[({3-[metil(metilsulfonil) amino]pirazin-2-il}metil)amino]-5(trifluormetil) pirimidin-2-il}amino) benzamida (382), sal de cloridrato 0,0107
383 F aX v< ó A CH N-{3-[({2-[(4-{[(2-hidroxietil)amino]metil} fenil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-4il}amino)metil]piridin-2-il}-N-metilmetanossulfonamida (383) <0,000595
211
Ex. Estrutura Nome do Composto FAK IC50, μΜ
384 X N-[3-({[2-({4-[(isopropilamino)metil] fenil} amino)-5-(trifluormetil)pirimidin-4il]amino}metil)piridin-2-il]-N-metilmetanossulfonamida (384) <0,000595
385 F o XVaf o ji L 1 ji J F γ h H 11 M N-[3-({4-[({3-[metil(metilsulfonil)amino] pirazin-2-il}metil)amino]-5-(trifluormetil) pirimidin-2-il}amino)fenil]acetamida (385) 0,00144
386 F XXXXXXXX X N-[3-({4-[({3-[metil(metilsulfonil)amino] piridin-2-il}metil)amino]-5-(trifluormetil) pirimidin-2-il}amino)fenil]acetamida (386) 0,00165
387 F 0 aamx , H H ^V^XX0 Zo N-(3-{[4-({3-[metil(metilsulfonil) ami- nojbenzil} amino)-5-(trifluormetil) pirimidin-2-il]amino}fenil)acetamida (387) 0,00295
388 aXX ox XXXh vC $ N-{3-[({2-[(4-{[(2-metoxietil)amino]metil} fenil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-4il}amino)metil]piridin-2-il}-Nmetilmetano-sulfonamida (388) <0,000595
389 F /VX O XXX vC ó X rS CH CH N-[3-({[2-{[4-({[2-hidróxi-1-(hidroximetil)etil]amino}metil)fenil]amino}-5(trifluormetil)pirimidin-4-il]amino} metil)piridin-2-il]-Nmetilmetanossulfonamida (389) <0,000595
212
Εχ. 390 Estrutura Nome do Composto N-{3-[({2-[(4-ciano-3-hidroxifenil) amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-4-il}amino) metil]piridin-2-il)-N- metilmetanossulfonamida (390) FAK IC50, pM 0,000746
χ., Η F Η ο γγ V
391 χ., Η F αΑ Η Ας Μ N-{3-[({2-[(4-ciano-3-hidroxifenil) amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-4-il}amino) metil]pirazin-2-il}-Nmetilmetanossulfonamida (391), sal de cloridrato 0,00124
392 JuM- Η F ΆΧ( 1 Ζχο ύυ ' ° N-{3-[({2-[(4-ciano-3-hidroxifenil) amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-4-il}amino) metil]fenil}-N-metilmetanossulfonamida (392) 0,00451
393 Αχ JAx Η ΆΧ]ί ο II ο 2-hidróxi-4-{[4-{[3-(metilsulfonil) benzil]amino}-5-(trifluormetil)pirimidin-2il]amino}benzonitrila (393) 0,00741
394 2-hidróxi-4-({4-[({2-[metil(metilsulfonil) amino] piridin-3-il}metil)amino]-5-(trifluormetil) pirimidin-2-il}amino)benzamida (394), sal de ácido fórmico <0,000595
395 ο “Ά. Η F ΆΑ Η γ°Υ Μ 2-hidróxi-4-({4-[({3-[metil(metilsulfonil) amino] pirazin-2-il}metil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino)benzamida (395), sal de ácido fórmico 0,000849
396 Ο Η F ''χΑΑ η 1 1 ζο Ύ^Χ X ° 2-hidróxi-4-{[4-({3-[metil(metilsulfonil) amino]benzil} amino)-5-(trifluormetil) pirimidin-2-il]amino}benzamida (396), sal de ácido fórmico 0,00313
213
Ex. Estrutura Nome do Composto FAK IC50, μΜ
397 F yUXucc/a • Si- N-2-acetil-N-[3-({4-[({3-[metil(metilsulfonil) amino]pirazin-2-il}metil)amino]-5(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino)fenil] glicinamida (397) 0,00151
398 ’ ' ' ü N~2~-acetil-N-[3-({4-[({3-[metil (metilsulfonil)amino]piridin-2-il}metil)amino]5-(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino) feniljglicinamida (398) 0,00218
399 yUJXOÍ’ . ' ' vr N-2-acetil-N-(3-{[4-({3-[metil(metilsulfonil) amino]benzil} amino)-5-(trifluormetil) pirimidin-2-il]amino}fenil)glicinamida (399) 0,00557
400 líA^ II AAAA^ A A í N,2-dimetil-4-({4-[({3-[metil(metilsulfonil) amino] pirazin-2-il}metil)amino]-5(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino)benzamida (400), sal de cloridrato 0,000660
401 iaA o hAíAnA A A Ah I N,3-dimetil-4-({4-[({3-[metil(metilsulfonil) amino]pirazin-2-il}metil)amino]-5(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino) benzamida (401), sal de cloridrato 0,00117
402 xiA A A A I N,2-dimetil-4-({4-[({2-[metil(metilsulfonil) amino]piridin-3-il}metil)amino]-5(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino)benzamida (402), sal de cloridrato <0,000595
214
Εχ. Estrutura Nome do Composto FAK IC50, μΜ 0,00109
403 Y) Y? cr>n I N,3-dimetil-4-({4-[({2-[metil(metilsulfonil) amino]piridin-3-il}metil)amino]-5(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino) benzamida (403), sal de cloridrato
404 4-({4-[({4-[metil(metilsulfonil)amino] piridin-2-il}metil)amino]-5-(trifluormetil) pirimidin-2-il}amino)benzamida (404), sal de ácido fórmico 0,00207
405 o o A)— yyp 3-metil-4-({4-[({4-[metil(metilsulfonil) amino] piridin-2-il}metil)amino]-5-(trifluormetil) pirimidin-2-il}amino)benzamida (405), sal de ácido fórmico 0,0173
406 Y Vr ôAh, 2-metil-4-({4-[({4-[metil(metilsulfonil) amino] piridin-2-il}metil)amino]-5- (trifluormetil)pirimidin-2-il}amino)benzamida (406), sal de ácido fórmico 0,000784
407 f ° h h iC p N'-hidróxi-4-({4-[({2-[metil(metilsulfonil) amino]piridin-3-il}metil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino)benzenocarboximidamida (407), sal de ácido fórmico <0,000595
408 N'-hidróxi-3-({4-[({2-[metil(metilsulfonil) amino]piridin-3-il}metil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino)benzenocarboximidamida (408), sal de ácido fórmico 0,00229
215
Ex. Estrutura Nome do Composto FAK 1C50, μΜ
409 A- ó N-[3-({[2-{[4-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan4-il)fenil]amino}-5-(trifluormetil) pirimidin-4-il]amino}metil)pirazin-2-il]-Nmetilmetanossulfonamida (409) 0,00475
410 ó A N-[3-({[2-{[4-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan4-il)fenil]amino}-5-(trifluormetil) pirimidin-4-il]amino}metil)piridin-2-il]-Nmetilmetanossulfonamida (410) 0,00119
411 X&L ò A HO N-[3-({[2-{[4-(1,2-di-hidroxietil)fenil] amino}-5-(trifluormetil)pirimidin-4il]amino}metil)pirazin-2-il]-N-metilmetano-sulfonamida (411), sal de cloridrato 0,000941
412 xA ó A HO N-[3-({[2-{[4-(1,2-di-hidroxietil)fenil] amino}-5-(trifluoimetil)pirimidin-4il]amino}metil)piridin-2-il]-Nmetilmetano-sulfonamida (412), sal de cloridrato <0,000595
413 F AA o, hAA \ÀC CH N-{3-[({2-[(4-{[(2-hidróxi-2-metilpropil) amino]metil}fenil)amino]-5-(trifluormetil) pirimidin-4-il}amino)metil]piridin-2-il}-Nmetilmetanossulfonamida (413) <0,000595
216
Εχ. 414 Estrutura F o ò A ^NH I Nome do Composto N-metil-N-[3-({[2-({4-[(metilamino)metil] fenil}amino)-5-(trifluormetil)pirimidin-4il]amino}metil)piridin-2iljmetanossulfonamida (414), sal de cloridrato FAK IC50, μΜ <0,000595
415 o hiA A^ \Ao ò A ^NH I N-metil-N-[2-({[2-({4-[(metilamino)metil] fenil}amino)-5-(trifluormetil)pirimidin-4il]amino}metil)fenil]metanossulfonamid a (415), sal de cloridrato <0,000595
REIVINDICAÇÕES

Claims (22)

1. Composto, caracterizado pelo fórmula I:
fato de que apresenta a hA^n
R5 (R1)m
I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que
A é fenila;
B é fenila ou uma heteroarila de 5 a 6 membros contendo 1 a 3 átomos de nitrogênio no anel;
K é CH, C(NH2) ou N;
cada R1 é independentemente selecionado do grupo consistindo em -H, halo, -CFs, -CN, -NO2, -NR7R8, -NR7C(NR7R8)(=CR9), -CR7(NR7R8)(=NR7), NR7C(NR7R8)(=NR7), -NR7C(O)R9, -C(O)NR7R8, -C(O)R9, -C(O)C(O)R9, -C(O )OR10, -OC(O)R9, -OR10, -OC(O)OR10, -S(O)jR11, -S(O)(=NR7)R8, -(C1C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3-C10)cicloalquila, -(C5C10)cicloalquenila, e -(C6-C10)arila, em que cada uma das porções -(C1C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3-C10)cicloalquila, -(C5C10)cicloalquenila, e -(C6-C10)arila anteriores do referido R1 é opcionalmente independentemente substituída por um a três grupos R12;
R2 e R3 são cada qual independentemente selecionados do grupo consistindo em -H, -halo, -OR10, -(C1-Cü)alquila, -(C2C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3-C10)cicloalquila, -(C5-C10)cicloalquenila, e -(C6-C10)arila; em que cada uma das porções -(C1-C6)alquila, -(C2C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3-C10)cicloalquila, -(C5-C10)cicloalquenila, e
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-(C6-Cio)arila anteriores dos referidos R2 e R3 é opcionalmente substituída por um a três grupos R12;
R4 e R5 são cada qual independentemente selecionados do grupo consistindo em -H, -NR7R8, -(C1-C6)alquila, -(C25 C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3-C1o)cicloalquila, -(C5-C1o)cicloalquenila, e -(C6-C1o)arila; em que cada uma das porções -(C1-C6)alquila, -(C2C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3-C1o)cicloalquila, -(C5-C1o)cicloalquenila, e -(C6-C10)arila e -(C1-C9)heteroarila anteriores dos referidos R4 e R5 é opcionalmente substituída por um a três grupos R12;
10 R6 é -CF3,;
R7 e R8 são cada qual independentemente selecionados do grupo consistindo em -H, -OR10, -S(O)jR11, -NO2, -(C1-C6)alquila, -(C2C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3-C10)cicloalquila, -(C5-C10)cicloalquenila, e -(C6-C10)arila; em que cada uma das porções -(C1-C6)alquila, -(C215 C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3-C10)cicloalquila, -(C5-C10)cicloalquenila, e
-(C6-C10)arila anteriores dos referidos R7 e R8 é opcionalmente substituída por um a três grupos R12;
cada R9 é independentemente selecionado do grupo consistindo em -H, -halo, -NR13R14, -(C1-C6)alquila, -(C220 C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3-C10)cicloalquila, -(C5-C10)cicloalquenila, e
-(C6-C10)arila; em que cada uma das porções -(C1-C6)alquila, -(C2C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3-C10)cicloalquila, -(C5-C10)cicloalquenila, e -(C6-C10)arila anteriores do referido R9 é opcionalmente substituída por um a três grupos R12;
25 cada R10 é independentemente selecionado do grupo consistindo em -H, -(C1-C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3C10)cicloalquila, -(C5-C10)cicloalquenila, e -(C6-C10)arila; em que cada uma das porções -(C1-C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3C10)cicloalquila, -(C5-C10)cicloalquenila, e -(C6-C10)arila anteriores do referido
30 R10 é opcionalmente substituída por um a três grupos R12;
cada R11 é independentemente selecionado do grupo consistindo em -H, -NR13R14, -C(O)R13, -CF3, -(C1-C6)alquila, -(C2
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C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3-Cio)cicloalquila, -(C5-Cio)cicloalquenila, e -(C6-Cio)arila; em que cada uma das porções -(Ci-C6)alquila, -(C2C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3-Cw)cicloalquila, -(C5-Cw)cicloalquenila, e -(C6-Cio)arila anteriores do referido Rii é opcionalmente substituída por um
5 a três grupos R12;
cada Ri2 é independentemente selecionado do grupo consistindo em -H, -OR13, -C(O)R13, -C(O)OR13, -OC(O)R13, -OC(O)OR13, -C(O)NR13R14, -NR13C(O)NR13R14, -NR13R14, -NR13C(NR13R14)(=NR13), -NR13C(NR13R14)(=N
10 -C(O)R13), -NR13C(O)R14, -NR13S(O)jR13, -S(O)jR13, -CF3, -CN, -(C1C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3-C1o)cicloalquila, -(C5C10)cicloalquenila, e -(C6-Cw)arila; em que cada uma das -(C1C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3-Cw)cicloalquila, -(C5C10)cicloalquenila, e -(C6-C10)arila, anteriores do referido R12 é
15 opcionalmente independentemente substituída por um a três grupos selecionados do grupo consistindo em -halo, -CF3, -CN, -NO2, -OH, -O((C1C6)alquila), -C(O)R15, -C(O)NR15R16, -S(O)jR15, e -S(O)jNR15R16, -(C3C10)cicloalquila, -SH, -S((C1-C6)alquila), -NH2, -NH((C1-C6)alquila) e -N((C1C6)alquila)2;
20 R13 e R14 são cada qual independentemente selecionados do grupo consistindo em -H, -NR15C(O)R16, -CF3, -CN, -S(O)jR15, -(C1C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3-C10)cicloalquila, -(C5C10)cicloalquenila, e -(C6-C10)arila; na qual cada uma das -(C1C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3-C10)cicloalquila, -(C525 C10)cicloalquenila, e -(C6-C10)arila, anteriores dos referidos R13 e R14 é opcionalmente independentemente substituída por um a três grupos selecionados do grupo consistindo em -halo, -CF3, -CN, -NO2, -OH, -O((C1C6)alquila), -C(O)((C1-C6)alquila), -(C3-C10)cicloalquila, -SH, -S((C1C6)alquila), -NH2, -NH((C1-C6)alquila) e -N((C1-C6)alquila)2;
30 R15 e R16 são cada qual independentemente selecionados do grupo consistindo em -H, -(C1-C6)alquila, -(C2C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3-C10)cicloalquila, -(C5-C10)cicloalquenila, e
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-(C6-Cio)arila; em que cada uma das -(Ci-C6)alquila, -(C2Cüjalquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3-Cw)cicloalquila, -(C5-Cw)cicloalquenila, e -(C6-C10)arila anteriores dos referidos R15 e R16 é opcionalmente independentemente substituída por um a três grupos selecionados do grupo consistindo em -halo, -CF3, -CN, -NO2, -OH, -O((C1-C6)alquila), -C(O)((C1C6)alquila), -(C3-Cw)cicloalquila, -SH, -S((C1-C6)alquila), -NH2, -NH((C1C6)alquila) e -N((C1-C6)alquila)2;
em que um ou dois átomos de anel de carbono em cada das anteriormente mencionadas -(C1-C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6) alquinila, -(C3-C10)cicloalquila e -(C5-C10)cicloalquenila nos referidos grupos R1-R14 podem opcionalmente e independentemente ser substituídos com -C(O)- ou -C(S)-;
em que dois grupos ligados ao mesmo átomo de carbono tetravalente em cada das anteriormente mencionadas -(C1-C6)alquila, -(C2C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C3-C10)cicloalquila e -(C5-C10)cicloalquenila dos referidos grupos R1 a R14 podem opcionalmente unir-se para formar um sistema de anel selecionado do grupo consistindo em uma -(C3C10)cicloalquila e -(C5-C10)cicloalquenila; e na qual j é um número inteiro de 0 a 2;
n é um número inteiro de 1 a 3; e m é um número inteiro de 0 a 3.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que cada R1 é independentemente selecionado do grupo consistindo em -H, halo, -CF3, -CN, -NO2, -NR7R8, -NR7C(NR7R8)(=CR9), -CR7(NR7R8)(=NR7), NR7C(NR7R8)(=NR7), -NR7C(O)R9, -C(O)NR7R8, -C(O)R9, -C(O)C(O)R9, -C(O )OR10, -OC(O)R9, -OR10, -OC(O)OR10, -S(O)jR11, e -S(O)(=NR7)R8
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R1 é -C(O)R9.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que R1 é -C(O)R9 e R9 é selecionado do grupo consistindo em NR13R14, -(C1-C6)alquila e -(C3-Cw)cicloalquila; na qual cada das
Petição 870190049675, de 28/05/2019, pág. 7/16 referidas -(Ci-C6)alquila, e -(C3-Cio)cicloalquila do referido grupo R9 é opcionalmente substituída por um a três grupos R12
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que R1 é -C(O)R9 e R9 é -NR13R14
6. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que R1 é -C(O)R9, R9 é -NR13R14, e R13 e R14 são cada qual independentemente selecionados do grupo consistindo em -H e -(C1C6)alquila; e na qual a referida -(C1-C6)alquila dos referidos grupos R13 e R14 é opcionalmente independentemente substituída com um a três grupos selecionados do grupo consistindo em -halo, -CF3, -CN, -NO2, -OH, -O((C1C6)alquila), -C(O)((C1-C6)alquila), -(C3-Cw)cicloalquila, -SH, -S((C1C6)alquila), -NH2, -NH((C1-C6)alquila) e -N((C1-C6)alquila)2.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R2 e R3 são cada qual independentemente selecionados do grupo consistindo em -H, -halo, e OR10.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R2 e R3 são cada qual independentemente selecionados do grupo consistindo em -H, -(C1C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, e -(C2-C6)alquinila; e na qual cada uma das porções -(C1-C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, e -(C2-C6)alquinila anteriores dos referidos R2 e R3 é opcionalmente independentemente substituída por um a três grupos R12
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que R4 e R5 são cada qual independentemente selecionados do grupo consistindo em -H, -(C1C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, e -(C2-C6)alquinila; e na qual cada uma das porções -(C1-C6)alquila, -(C2-C6)alquenila e -(C2-C6)alquinila anteriores dos referidos R4 e R5 é opcionalmente independentemente substituída por um a três grupos R12
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que R6 é -CF3, K é CH, m é 1, e n é 1.
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11. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a porção
R5 representa uma porção selecionada do grupo consistindo em:
Ah Ah Ah Ah Ah ch^N/O ch’^0 ch3.na>m CH3.N^0 .//' So2ch3 So2ch3 So2ch3 So2ch3 So2ch3 Ah <Ah <Ah A Ah A CH3-XnN Sí^N CH3-nA'J •H.» CH3.N^O CH3-A^N So2ch3 So2ch3 So2ch3 So2ch3 So2ch3
Ah
A
N N N N N
CH/ ’SO2CH3 CH/ *SO2CH3 CH/ *SO2CH3 CH/ *SO2CH3 CH/ ’SO2CH3 <Ah
Sr*j ^'NH <Ah ^'NH
A
Ah
N^,NH
N
CH/ *SO2CH and
Ah
NyS ·
CH3'N'SO2CH3
12. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em (R)-N-(3-((2-(4-(1-aminoetil)fenilamino)-5-(trifluormetil)pirimidin4-ilamino)metil)piridin-2-il)-N-metilmetanossulfonamida;
N-(3-((2-(4-(aminometil)fenilamino)-5-(trifluormetil)pirimidin-410 ilamino)metil)piridin-2-il)-N-metilmetanossulfonamida;
N-[4-({4-[({2-[metil(metilsulfonil)amino]piridin-3-il}metil)amino]-5(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino)benzil]acetamida;
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N-(3-((2-(4-(hidroximetil)fenilamino)-5-(trifluormetil)pirimidin-4ilamino)metil)piridin-2-il)-N-metilmetanossulfonamida; e
N-(3-((2-(4-(clorometil)fenilamino)-5-(trifluormetil)pirimidin-4ilamino)metil)piridin-2-il)-N-metilmetanossulfonamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
13. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em
N-(3-((2-(4-((1,3-di-hidroxipropan-2-ilamino)metil)fenilamino)-5(trifluormetil)pirimidin-4-ilamino)metil)piridin-2-il)-N-metilmetanossulfonamida;
3-({4-[({2-[metil(metilsulfonil)amino]piridin-3-il}metil)amino]-5(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino)benzoato de terc-butila;
ácido 3-({4-[({2-[metil(metilsulfonil)amino]piridin-3-il}metil)amino]-
5-(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino)benzóico;
N-ciclopropil-3-({4-[({2-[metil(metilsulfonil)amino]piridin-3il}metil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino)benzamida; e
N-(3-((2-(4-(1-hidroxietil)fenilamino)-5-(trifluormetil)pirimidin-4ilamino)metil)piridin-2-il)-N-metilmetanossulfonamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
14. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em
2- flúor-4-({4-[({2-[metil(metilsulfonil)amino]piridin-3il}metil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino)benzamida;
3- flúor-4-({4-[({2-[metil(metilsulfonil)amino]piridin-3il}metil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino)benzamida; e
N-metil-4-({4-[({3-[metil(metilsulfonil)amino]pirazin-2il}metil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino)benzamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
15. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em formiato de 2-flúor-4-({4-[({2-[metil(metilsulfonil)amino]piridin-3il}metil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino)benzamida;
formiato de 3-flúor-4-({4-[({2-[metil(metilsulfonil)amino]piridin-3
Petição 870190049675, de 28/05/2019, pág. 10/16 il}metil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino)benzamida; e cloridrato de N-metil-4-({4-[({3-[metil(metilsulfonil)amino]pirazin2-il}metil)amino]-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il}amino)benzamida.
16. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para o tratamento de câncer.
17. Uso de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o referido câncer é selecionado do grupo consistindo em câncer de pulmão, câncer ósseo, câncer pancreático, câncer de pele, câncer da cabeça ou pescoço, melanoma cutâneo ou intraocular, câncer uterino, câncer de ovário, câncer retal, câncer da região anal, câncer de estômago, câncer de cólon, câncer de mama, câncer uterino, carcinoma das trompas de Falópio, carcinoma do endométrio, carcinoma do cérvix, carcinoma da vagina, carcinoma da vulva, doença de Hodgkin, câncer do esôfago, câncer do intestino delgado, câncer do sistema endócrino, câncer da glândula tireoide, câncer da glândula paratireoide, câncer da glândula adrenal, sarcoma de tecido mole, câncer da uretra, câncer do pênis, câncer de próstata, leucemia aguda ou crônica, linfomas linfocíticos, câncer da bexiga, câncer do rim ou ureter, carcinoma de célula renal, carcinoma da pelve renal, neoplasmas do sistema nervoso central (CNS), linfoma do CNS primário, tumores de eixo espinhal, glioma de tronco cerebral, adenoma pituitário, ou uma combinação de um ou mais dos cânceres anteriores.
18. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem a estrutura:
F
H
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19. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem a estrutura:
F
H na forma de seu sal cloridrato.
20. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
21. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 20, caracterizada pelo fato de que compreende o composto, como definido na reivindicação 18, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
22. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 20, caracterizada pelo fato de que compreende o composto, como definido na reivindicação 19, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
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