CN118005630A - 一类zak抑制剂、其制备方法及应用 - Google Patents

一类zak抑制剂、其制备方法及应用 Download PDF

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CN118005630A CN202311478980.1A CN202311478980A CN118005630A CN 118005630 A CN118005630 A CN 118005630A CN 202311478980 A CN202311478980 A CN 202311478980A CN 118005630 A CN118005630 A CN 118005630A
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肖意传
郑明月
侯辉
张素林
叶佳琳
王艳
王新东
胡洁
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Abstract

本文提供了一类ZAK抑制剂、其制备方法及应用。具体地，本文提供了一种化合物或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，所述的化合物如式I所示。

Description

一类ZAK抑制剂、其制备方法及应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一类ZAK小分子抑制剂及其制备方法和应用。
背景技术
亮氨酸拉链和不育-α基序激酶(Leucine-zipper and sterile-αmotif kinase，ZAK)属于混合谱系激酶(Mixed lineage kinase，MLK)家族的一员，功能上属于丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶(mitogen-activated protein kinase kinase kinase，MAP3K)，广泛分布在心脏、胎盘、肝、肺和胰腺。研究表明，ZAK的过度表达与心脏肥大、心肌纤维化、炎症及肿瘤的发生发展密切相关。研究表明，ZAK在埂塞的心肌细胞种过度表达。高表达的ZAK可通过下游c-Jun N-2末端蛋白激酶(JNK)和p38丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径等使得下游的转录因子c-Jun和GATA-4磷酸化水平升高，进而上调肥大标志物脑钠肽(BrainNatriuretic Peptide，BNP)和心房利钠肽(atrial natriuretic peptide，ANP)蛋白的表达。此外，心肌细胞中高表达的ZAK还通过提高金属蛋白酶组织抑制剂1/2
(Metalloproteinase tissue inhibitor 1/2,TIMP1/2)的表达水平，进而激活JNK1/2和p38通路，提高MMP-2(Matria metalloproteinase 2)的活性，最终导致心肌纤维化的形成。另外，有研究表明ZAK介导转化生长因子-β(TGF-β)引起的心肌肥大和心肌纤维化。以上分析表明，ZAK激酶是一个治疗心肌肥大和心肌纤维化的新的潜在靶点。
威罗菲尼(Vemurafenib)、索拉非尼(Sorafenib)和尼罗替尼(Nilotinib)等常见的激酶抑制剂，对ZAK表现有一定的抑制活性，但对ZAK缺乏选择性。N-(3((1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基-5-基)乙炔基)苯磺酰胺和N-(3-((1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5基)乙炔基)苯磺酰胺作为第一类选择性的ZAK抑制剂相继被报道。
然而，目前对ZAK抑制剂的研究十分有限，本领域迫切需要开发一类新的具有高选择性的ZAK小分子抑制剂。
发明内容
本发明的目的就是提供一类新的ZAK小分子抑制剂。具体地本发明提供的小分子化合物可以特异性靶向ZAK激酶，并且对ZAK表现出高选择性，进而有效缓解狼疮样自身免疫性疾病，同时其表现出具有治疗其他T细胞介导的自身免疫性疾病的潜能。本发明为ZAK激酶介导的相关疾病的治疗提供了理论基础，同时为ZAK的功能研究提供了有效的分子探针。
在本发明的第一方面中，提供了一种化合物或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，其中，所述的化合物如式I所示；
其中，
X为X2-X1-X2；其中，X1选自下组：无(单键)、五元杂芳基、-NH-、-CH2-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NHNH-、-N＝N-、-O-、-S(O)2NH-、-C(O)NH-；X2各自独立地为无、-CH2-、-(CH2)2-；
Y选自下组：
Y中，a代表与苯环连接的位置以及b代表与R3连接的位置；或者b代表与苯环连接的位置以及a代表与R3连接的位置；
环A选自下组：无、任选取代的C1-6烷基、任选取代的-O-C1-6烷基、任选地被一个或多个RA所取代的C3-12环烷基、任选地被一个或多个RA所取代的3至14元杂环基、任选地被一个或多个RA所取代的C6-14芳基、任选地被一个或多个RA所取代的6至14元杂芳基；
RA各自独立地选自下组：RS、氢、卤素、羟基、氨基、氰基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的-O-C1-6烷基、-SH、任选取代的-S-C1-6烷基、任选取代的C1-6卤代烷基、任选取代的C1-6羟烷基(如羟甲基)、任选地被一个或多个R6所取代的C3-6环烷基、任选地被一个或多个R6所取代的3至7元杂环基、任选地被一个或多个R6所取代的苯基、任选地被一个或多个R6所取代的5至6元杂芳基、-N(R8)R9和任选取代的-C1-2亚烷基-N(R10)R11；
R6选自：RS、Η、卤素、任选取代的C1-6烷基、羟基、氨基、氰基、任选取代的-O-C1-6烷基、-SH、任选取代的-S-C1-6烷基、任选取代的C1-6卤代烷基(如三氟甲基)、任选取代的C1-6羟烷基(如羟甲基)、任选取代的-NHCO-C1-6烷基(如-NHCO-CH3)、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的3至7元杂环基、任选取代的苯基、任选取代的5至6元杂芳基、任选取代的C1-6醚、氨基保护基(如叔丁氧羰基)、-N(R8)R9和任选取代的-C1-2亚烷基-N(R10)R11；
R1和R2各自独立地选自下组：氢、卤素、氨基、羟基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基；或者，当R1和R2位于邻位时，R1和R2以及与它们相连碳原子共同形成选自下组的环：任选取代的苯环、任选取代的5至6元杂芳环、任选取代的C5-6碳环和任选取代的4至6元杂环；
R3选自下组：任选取代的C1-6烷基、任选地被一个或多个R7所取代的C3-6环烷基、任选地被一个或多个R7所取代的3至7元杂环基、任选地被一个或多个R7所取代的苯基和任选地被一个或多个R7所取代的5至6元杂芳基；
R7选自下组：RS、Η、卤素、任选取代的C1-6烷基、羟基、氨基、氰基、任选取代的-O-C1-6烷基、-SH、任选取代的-S-C1-6烷基、任选取代的C1-6卤代烷基(如三氟甲基)、任选取代的C1-6羟烷基(如羟甲基)、任选取代的-NHCO-C1-6烷基(如-NHCO-CH3)、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的3至7元杂环基、任选取代的苯基、任选取代的5至6元杂芳基、任选取代的C1-6醚、氨基保护基(如叔丁氧羰基)、-N(R8)R9和任选取代的-C1-2亚烷基-N(R10)R11；
R8和R9各自独立选自下组：H、任选取代的C1-6烷基；或者，R10和R11以及与它们相连的N共同形成任选取代的4至6元杂环基；
R10和R11各自独立选自下组：H、任选取代的C1-6烷基；或者，R10和R11以及与它们相连的N共同形成任选取代的4至6元杂环基；
除非特别说明，所述任选取代的是指未取代的或被一个或多个(如1、2、3或4个)RS所取代的，
RS各自独立地选自下组：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、氨基、氰基、-O-C1-4烷基、-SH、-S-C1-4烷基和C1-4羟烷基。
在另一优选例中，X的定义同X1(即X2均为无)。
在另一优选例中，X选自下组：无(单键)、五元杂芳基、-NH-、-CH2-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NHNH-、-N＝N-、-O-、-S(O)2NH-、-C(O)NH-；X2各自独立地为无、-CH2-、-(CH2)2-。
在另一优选例中，所述五元杂芳基选自下组：
在另一优选例中，X为或五元杂芳基。
在另一优选例中，X为-NH-。
在另一优选例中，Y中，a代表与苯环连接的位置以及b代表与R3连接的位置。
在另一优选例中，Y选自下组：
Y中，a代表与苯环连接的位置以及b代表与R3连接的位置；或者b代表与苯环连接的位置以及a代表与R3连接的位置。
在另一优选例中，Y为且Y中，a代表与苯环连接的位置以及b代表与R3连接的位置。
在另一优选例中，环A选自下组：C6-14芳基、6至14元杂芳基；较佳地，环A为6至14元杂芳基。
在另一优选例中，环A选自下组：
其中，
Z和W各自独立地为N、CH或C(RS)；
环B选自下组：任选地被一个或多个RB所取代的苯环、任选地被一个或多个RB所取代的4至6元杂环，或任选地被一个或多个RB所取代的5至6元杂芳环；
R4、R5和RB的定义同RA。
在另一优选例中，环B为任选地被一个或多个RB所取代的环B为5至6元芳杂环。
在另一优选例中，环B为任选地被一个或多个RB所取代的环B为5至6元芳杂环，并且所述5至6元杂芳环含有1或2个氮杂环原子。
在另一优选例中，为/>
在另一优选例中，为/>其中，Q为N、CH或C(RS)。
在另一优选例中，为/>其中，Q为N、CH或C(RS)。
在另一优选例中，环A为任选地进一步被一个或多个RS所取代的选自下组基团：
在另一优选例中，环A为任选地进一步被一个或多个RS所取代的选自下组基团：
在另一优选例中，环A为：
在一个实施方案中，环A为任选地进一步被一个或多个RS所取代的选自下组基团：
在另一优选例中，R1和R2各自独立地选自下组：氢、卤素、氨基、羟基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基；较佳地，R1和R2各自独立地选自下组：氢、卤素。
在另一优选例中，R3选自下组：任选地被一个或多个R7所取代的苯基和任选地被一个或多个R7所取代的5至6元杂芳基。
在另一优选例中，环A、环B、X、X1、X2、Y、Z、W、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、RA、RB和RS各自独立地为表1、表A、表B和表C中所示的具体化合物的对应基团。
在另一优选例中，所述化合物如式A所示，
其中，环A、X、R1、R2和R3如式I中定义。
在另一优选例中，式A中，X为或五元杂芳基。
在另一优选例中，式A中，X为
在另一优选例中，式A中，环A选自下组：C6-14芳基、6至14元杂芳基。
在另一优选例中，式A中，环A为6至14元杂芳基。
在另一优选例中，式A中，环A为
在另一优选例中，式A中，Z为N。
在另一优选例中，式A中，环A为
在另一优选例中，式A中，环A为
在另一优选例中，式A中，环A为时，R4和R5中的至少一个为氨基或-NHR9。
在另一优选例中，式A中，环A为为其中，Q为N、CH或C(RS)。
在另一优选例中，式A中，R1和R2各自独立地选自下组：氢、卤素、氨基、羟基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基。
在另一优选例中，式A中，R1和R2各自独立地选自下组：氢、卤素。
在另一优选例中，所述化合物如式A1所示
在另一优选例中，式A中，R3选自下组：任选地被一个或多个R7所取代的苯基和任选地被一个或多个R7所取代的5至6元杂芳基。
在另一优选例中，式A中，R7选自：Η、卤素、任选取代的C1-6烷基、羟基、氨基、氰基、任选取代的-O-C1-6烷基、-SH、任选取代的-S-C1-6烷基、任选取代的C1-6卤代烷基、任选取代的C1-6羟烷基、任选取代的-NHCO-C1-6烷基(如-NHCO-CH3)、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的3至7元杂环基、任选取代的苯基、任选取代的5至6元杂芳基、任选取代的C1-6醚、-N(R8)R9和任选取代的-C1-2亚烷基-N(R10)R11。
在另一优选例中，环A、环B、RB、X、X1、X2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、RA、RB、RS、W和Z各自独立地为表A中所示的具体化合物的对应基团。
在另一优选例中，所述化合物选自表A，
表A
在另一优选例中，所述化合物如式B所示，
其中，
X选自下组：-NH-、-CH2-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-；
Z和W各自独立地为N、CH或C(RS)；
R4和R5的定义同RA；
Y、R1、R2、R3和RA如式I中定义。
在另一优选例中，式B中，X为-NH-。
在另一优选例中，式B中，W为N。
在另一优选例中，式B中，R3选自下组：任选地被一个或多个R7所取代的C3-6环烷基、任选地被一个或多个R7所取代的3至7元杂环基、任选地被一个或多个R7所取代的苯基和任选地被一个或多个R7所取代的5至6元杂芳基。
在另一优选例中，式B中，R7选自下组：RS、Η、卤素、任选取代的C1-6烷基、羟基、氨基、氰基、任选取代的-O-C1-6烷基、-SH、任选取代的-S-C1-6烷基、任选取代的C1-6卤代烷基(如三氟甲基)、任选取代的C1-6羟烷基(如羟甲基)、任选取代的-NHCO-C1-6烷基(如-NHCO-CH3)、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的3至7元杂环基、任选取代的苯基、任选取代的5至6元杂芳基、任选取代的C1-6醚、-N(R8)R9和任选取代的-C1-2亚烷基-N(R10)R11。
在另一优选例中，式B中，R4和R5各自独立地选自下组：氢、卤素、羟基、氨基、氰基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的-O-C1-6烷基、-SH、任选取代的-S-C1-6烷基、任选取代的C1-6卤代烷基、任选取代的C1-6羟烷基(如羟甲基)、任选地被一个或多个R6所取代的C3-6环烷基、任选地被一个或多个R6所取代的3至7元杂环基、任选地被一个或多个R6所取代的苯基、任选地被一个或多个R6所取代的5至6元杂芳基、-N(R8)R9和任选取代的-C1-2亚烷基-N(R10)R11。
在另一优选例中，X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、RS、W和Z各自独立地为表B中所示的具体化合物的对应基团。
在另一优选例中，所述化合物选自表B
表B
在另一优选例中，所述化合物如式C所示，
其中，环A、X、R1和R2如式I中定义。
在另一优选例中，式C中，X为X2-X1-X2；其中，X1选自下组：无(单键)、-NH-、-CH2-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NHNH-、-N＝N-、-O-、-S(O)2NH-、-C(O)NH-；X2各自独立地为无、-CH2-。
在另一优选例中，环A、环B、X、X1、X2、R1、R2、R4、R5、R6、R8、R9、R10、R11、RA、RB和RS各自独立地为表表C中所示的具体化合物的对应基团。
在另一优选例中，所述化合物选自表C
表C
/>
在本发明的第二方面中，提供了一种药物组合物，其中，所述的药物组合物包括(i)如第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，和(ii)药学上可接受的载体。
在本发明的第三方面中，提供一种如第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，或者包括如第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药的药物组合物在制备(i)ZAK激酶抑制剂和/或(ii)制备用于治疗或预防ZAK激酶介导的疾病或ZAK激酶相关的疾病的药物和/或(iii)制备用于ZAK的分子探针中的用途。
在另一优选例中，所述疾病包括：心肌肥大、心肌纤维化、冠心病、心肌梗死、心力衰竭、心绞痛，和自身免疫性疾病(例如系统性红斑狼疮)中的一种或多种。
在另一优选例中，所述疾病为身免疫性疾病。
在另一优选例中，所述疾病包括：系统性红斑狼疮。
在本发明的第四方面中，提供了一种治疗或预防ZAK激酶介导的疾病或ZAK激酶相关的疾病的方法，包括步骤：向需要的对象施用如第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，或者包括如第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药的药物组合物。
在本发明的第五方面中，提供了一种抑制ZAK激酶的方法，所述方法包括步骤：使ZAK激酶与如第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药接触，从而抑制ZAK激酶的活性。
在另一优选例中，所述的方法是体外非治疗性的。
在本发明的第六方面中，提供了一种抑制细胞增殖的方法，所述方法包括步骤：使细胞与如第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药接触，从而抑制细胞增殖。
在另一优选例中，所述细胞是CD4+T细胞；较佳地，所述细胞是TCR诱导的CD4+T细胞。
在另一优选例中，所述的方法是体外非治疗性的。
在本发明的第七方面中，提供了一种抑制细胞中糖代谢的方法，所述方法包括步骤：使细胞与如第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药接触，从而抑制细胞中糖代谢。
在另一优选例中，所述细胞是CD4+T细胞。
在另一优选例中，所述细胞是Trex1缺失的或Trex1基因被敲除的细胞。
在另一优选例中，所述糖代谢Trex1缺失诱导的糖代谢。
在另一优选例中，所述的方法是体外非治疗性的。
在本发明的第八方面中，提供一种如第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，或者包括如第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药的药物组合物在制备用于治疗或预防药物中的用途。
在另一优选例中，所述的自身免疫性疾病包括系统性红斑狼疮。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1显示了Trex1缺失诱导的DNA累积促进了CD4+T细胞糖酵解及其对狼疮样自身免疫炎症的诱导。
图2显示了CD4+T细胞中ZAK缺失抵消了Trex1缺失增强的糖代谢，进而抑制了Tfh的分化和生发中心浆细胞的生成。
图3显示了CD4+T细胞中ZAK缺失缓解了狼疮样自身免疫炎症。
图4显示了iZAK2是ZAK蛋白激酶的一种选择性小分子抑制剂。
图5显示了iZAK2抑制了CD4+T细胞中Trex1缺失诱导的糖代谢、进而抑制了Tfh的分化和生发中心浆细胞的生成。
图6显示了iZAK2可有效治疗狼疮样自身免疫炎症。
图7显示了部分化合物对CD4+T细胞增殖及细胞凋亡的影响。
图8显示了化合物14抑制了CD4+T细胞中Trex1缺失诱导的糖代谢。
图9显示了化合物14治疗缓解了的狼疮样自身免疫病理。
图10显示了化合物14治疗抑制了DBA/1小鼠中类风湿性关节炎的进展。
图11显示了化合物14具有良好的体内安全性。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入地研究，意外地发现一类具有新颖结构的化合物(例如本文中式I、式A、式B或式C所示的化合物)，这些具有新颖结构的化合物具有优异的ZAK激酶抑制活性，更好的选择性、更低的毒性等。基于此，申请人完成了本发明。
术语
术语“卤素”或“卤”是指氟、氯、溴、碘。
术语“卤代烷基”是指被一个或多个卤素原子所取代的烷基，如“C1-6卤代烷基”，是指具有1至6个碳原子的被一个或多个相同或不同的卤素原子取代的直链或支链烷基。卤代烷基的非限制性地包括-CH2Cl、-CHCl2、-CCl3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Br、-CHBr2、-CBr3、CF3CH2、CCl3CH2、CBr3CH2等。
术语“氨基”是指-NH2。
术语“羟基”是指-OH。
除非另有说明，术语“烷基”，本身或作为另一取代基的一部分，是指具有指定碳原子数的直链或支链烃基(即，C1-6表示1-6个碳，C1-C5表示1-5个碳)。烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。
术语“烷氧基”是指具有指定碳原子数的直链或支链烷氧基(即-O-烷基)，例如，“C1-C6烷氧基”或“C1-6烷氧基”(即-O-C1-6烷基)是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基，非限制性地包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(如正丙氧基、异丙氧基)、和丁氧基等。优选为C1-4烷氧基。
除非另有说明，术语“环烷基”(有时也称为“碳环基”)是指具有指定环原子数(例如，C3-6环烷基)并且完全饱和的或在环顶之间具有不超过一个双键的烃环，优选为完全饱和的环。“环烷基”可以是单环(如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等)，也可指双环和多环烃环(如并环或桥环或螺环结构)，例如双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、降莰烷等。
除非另有说明，术语“芳基”表示多不饱和的(通常芳香性)的烃基，其可以是单环或稠合在一起或共价连接的多环(最多三环)。一般地，芳基具有6-10个环原子。芳基的非限制性例子包括苯基、萘基和联苯基。
除非另有说明，术语"杂芳基"是指含有1至5个选自N、O、和S的杂原子的芳基(或环)，其中氮和硫原子任选被氧化，氮原子任选被季铵化。一般地，杂芳基具有5-10个环原子即5-10元杂芳基，优选地，具有5-6个环原子即5-6元杂芳基，并含有1、2、3或4个杂原子。杂芳基可通过杂原子连接于分子的其余部分。杂芳基的非限制性例子包括吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、苯并三嗪基(benzotriazinyl)、嘌呤基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、异苯并呋喃基(isobenzofuryl)、异吲哚基、中氮茚基、苯并三嗪基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、异噻唑基、吡唑基、吲唑基、蝶啶基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、吡咯基、噻唑基、呋喃基、噻吩基等等。以上芳基和杂芳基环系统各自的取代基选自下述可接受的取代基的组。
除非另有说明，术语“杂环基”(或称杂环烷基)，是指含有1至5个(优选1或2或3个)选自N、O和S的杂原子的环烷基，其中氮和硫原子任选被氧化，且氮原子任选被季铵化。杂环基可以是饱和的或部分不饱和的(如在环顶之间具有不超过一个双键)。杂环基可以是单环、双环或多环体系。一般地，杂环基通常包括4-12个环原子(即4-12元杂环烷基)，优选地，包括5-7个环原子(即5-7元杂环基)并含有1、2或3个杂环原子。杂环烷基的非限制性例子包括吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、丁内酰胺、戊内酰胺、咪唑烷酮、乙内酰脲、二氧戊环、苯邻二甲酰亚胺、哌啶、1,4-二噁烷、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-S-氧化物、硫代吗啉-S,S-氧化物、哌嗪、吡喃、吡啶酮、3-吡咯啉、噻喃、吡喃酮、四氢呋喃、四氢噻吩、奎宁环等。杂环基可以经环碳或杂原子连接于分子的其余部分。
“杂环基”或“杂芳基”的其他实例包括但不限于：咪唑基、吲唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹噁啉基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、吡咯烷基、二氢咪唑基、二氢异噁唑基、二氢异噻唑基、二氢噁二唑基、二氢噁唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢吡啶基、四氢吡啶基(哌啶基)、四氢噻吩基、硫氧化的四氢噻吩基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、吡咯啉基、四氢呋喃基、双-四氢呋喃基、四氢吡喃基、双-四氢吡喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、氮杂环辛四烯基、吡喃基、色烯基、呫吨基、2H-吡咯基、嘌呤基、萘啶基、蝶啶基、菲啶基、异色满基、色满基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌嗪基、吲哚啉基、异吲哚啉基、奎宁环基、吗啉基、噁唑烷基、苯并噁唑啉基。
除非另外说明，假定任何不满价态的杂原子有足够的氢原子补充其价态。
除非另一说明，上述术语(如“烷基”，“芳基”和“杂芳基”)将包括指定基团的取代和未取代形式。下面提供了每种类型基团的优选取代基。为简洁起见，术语芳基和杂芳基将指代如下文所提供的取代或未取代的形式，而术语“烷基”和相关的脂肪族基团是指未取代的形式，除非指明被取代。烷基(包括通常称为亚烷基，烯基，炔基和环烷基的那些基团)的取代基可以是选自下组的各种基团：-卤素、-OR'、-NR'R"、-SR'、-SiR'R"R"'、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R"、-OC(O)NR'R"、-NR"C(O)R'、-NR'-C(O)NR"R"'、-NR"C(O)2R'、-NH-C(NH2)＝NH、-NR'C(NH2)＝NH、
-NH-C(NH2)＝NR'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R"、-NR'S(O)2R"、-CN和-NO2，数量从零到(2m’+1)，其中m’是这种基团中的碳原子总数。R'、R"和R"'各自独立地表示氢，未取代的C1-8烷基，未取代的杂烷基，未取代的芳基，被1-3个卤素取代的芳基，未取代的C1-8烷基，C1-8烷氧基或C1-8硫代烷氧基，或未取代的芳基-C1-4烷基。当R'和R"连接到相同的氮原子时，它们可以与氮原子结合形成3-，4-，5-，6-或7-元环。例如，-NR'R"是指包括1-吡咯烷基和4-吗啉基。术语“酰基"，单独或作为另一基团的一部分使用，是指其中在最接近该基团的连接点的碳上两个取代基的被取代基＝O取代(例如-C(O)CH3,-C(O)CH2CH2OR'等)。类似地，芳基和杂芳基的取代基是多种的，并且通常选自：-卤素、-OR'、-OC(O)R'、-NR'R"、-SR'、-R'、-CN、-NO2、-CO2R'、-CONR'R"、-C(O)R'、-OC(O)NR'R"、-NR"C(O)R'、-NR"C(O)2R'、-NR'-C(O)NR"R"'、-NH-C(NH2)＝NH、-NR'C(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NR'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R"、-NR'S(O)2R"、-N3、全氟(C1-C4)烷氧基和全氟(C1-C4)烷基，数量从零到芳香环体系上的开放化合价的总数；其中R'、R"和R"'独立地选自氢，C1-8烷基，C3-6环烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，未取代的芳基和杂芳基，(未取代的芳基)-C1-4烷基和未取代的芳氧基-C1-4烷基。其它合适的取代基包括通过1-4个碳原子的亚烷基链连接到环原子上的每一个上述芳基取代基。
对于本文提供的化合物，从取代基(通常为R基团)到环(例如苯、吡啶等)的中心的键将被理解为是指在环的任何可用顶点提供连接的键。
如本文所用，当指被取代的数量时，“一个或多个”是指1至化合价允许的最大值，优选地，“一个或多个”指1、2、3、4或5个，更优选地，“一个或多个”指1、2、或3个。
如本文所用，术语“含有”、“包含”或“包括”表示各种成分可一起应用于本发明的混合物或组合物中。因此，术语“主要由...组成”和“由...组成”包含在术语“含有”中。
ZAK抑制剂
为了现有技术存在的问题，本发明提供了通式为I的一类化合物，或其药学上可接受的盐或其前药分子或其立体异构体，其制备方法及作为ZAK抑制剂的应用。该类化合物能够有效地一直ZAK激酶，并且对ZAK表现出高选择性。本发明为ZAK激酶介导的相关疾病的治疗提供了理论基础，同时为ZAK的功能研究提供了有效的分子探针。
本发明的一个目的在于提供一种新型ZAK抑制剂。
根据本发明的一个方面，提供了一种式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药。
其中，X、Y、环A、R1、R2和R3如前定义。
在另一优选例中，X为X2-X1-X2；其中，X1选自下组：无(单键)、五元杂芳基、-NH-、-CH2-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NHNH-、-N＝N-、-O-、-S(O)2NH-、-C(O)NH-；X2各自独立地为无、-CH2-、-(CH2)2-。
在另一优选例中，Y选自下组：
在另一优选例中，环A选自下组：无、任选取代的C1-6烷基、任选取代的-O-C1-6烷基、任选地被一个或多个RA所取代的C3-12环烷基、任选地被一个或多个RA所取代的3至14元杂环基、任选地被一个或多个RA所取代的C6-14芳基、任选地被一个或多个RA所取代的6至14元杂芳基。
在另一优选例中，RA各自独立地选自下组：RS、氢、卤素、羟基、氨基、氰基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的-O-C1-6烷基、-SH、任选取代的-S-C1-6烷基、任选取代的C1-6卤代烷基、任选取代的C1-6羟烷基(如羟甲基)、任选地被一个或多个R6所取代的C3-6环烷基、任选地被一个或多个R6所取代的3至7元杂环基、任选地被一个或多个R6所取代的苯基、任选地被一个或多个R6所取代的5至6元杂芳基、-N(R8)R9和任选取代的-C1-2亚烷基-N(R10)R11。
在另一优选例中，R6选自：RS、Η、卤素、任选取代的C1-6烷基、羟基、氨基、氰基、任选取代的-O-C1-6烷基、-SH、任选取代的-S-C1-6烷基、任选取代的C1-6卤代烷基(如三氟甲基)、任选取代的C1-6羟烷基(如羟甲基)、任选取代的-NHCO-C1-6烷基(如-NHCO-CH3)、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的3至7元杂环基、任选取代的苯基、任选取代的5至6元杂芳基、任选取代的C1-6醚、氨基保护基(如叔丁氧羰基)、-N(R8)R9和任选取代的-C1-2亚烷基-N(R10)R11。
在另一优选例中，R1和R2各自独立地选自下组：氢、卤素、氨基、羟基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基；或者，当R1和R2位于邻位时，R1和R2以及与它们相连碳原子共同形成选自下组的环：任选取代的苯环、任选取代的5至6元杂芳环、任选取代的C5-6碳环和任选取代的4至6元杂环。
在另一优选例中，R3选自下组：任选取代的C1-6烷基、任选地被一个或多个R7所取代的C3-6环烷基、任选地被一个或多个R7所取代的3至7元杂环基、任选地被一个或多个R7所取代的苯基和任选地被一个或多个R7所取代的5至6元杂芳基。
在另一优选例中，R7选自下组：RS、Η、卤素、任选取代的C1-6烷基、羟基、氨基、氰基、任选取代的-O-C1-6烷基、-SH、任选取代的-S-C1-6烷基、任选取代的C1-6卤代烷基(如三氟甲基)、任选取代的C1-6羟烷基(如羟甲基)、任选取代的-NHCO-C1-6烷基(如-NHCO-CH3)、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的3至7元杂环基、任选取代的苯基、任选取代的5至6元杂芳基、任选取代的C1-6醚、氨基保护基(如叔丁氧羰基)、-N(R8)R9和任选取代的-C1-2亚烷基-N(R10)R11。
在另一优选例中，R8和R9各自独立选自下组：H、任选取代的C1-6烷基；或者，R10和R11以及与它们相连的N共同形成任选取代的4至6元杂环基。
在另一优选例中，R10和R11各自独立选自下组：H、任选取代的C1-6烷基；或者，R10和R11以及与它们相连的N共同形成任选取代的4至6元杂环基。
在另一优选例中，RS各自独立地选自下组：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、氨基、氰基、-O-C1-4烷基、-SH、-S-C1-4烷基和C1-4羟烷基。
在一个实施方案中，X无或独立地选自下组：-NH-、-CH2-、-C＝O-、-S-、-S＝O-、-O＝S＝O-、-NH2NH2-、-NH＝NH-、-O-、-SO2NH-、-CONH-、
在一个实施方案中，Y选自
在一个实施方案中，环A选自如下基团：C2-C4烷基、取代或未取代C3-12环烷基、取代或未取代C6-C14芳基、取代或未取代C6-14杂芳基；在一个实施方案中，所述的取代基选自但不限于下组的一个或多个：卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NR5R6、羟甲基或卤代烷基。
在一个实施方案中，A环优先选自：
其中，环B、W、Z、R4和R5如前定义。
在一个实施方案中，Z、W分别独立地选自：N、CH。
在一个实施方案中，环B选自：由0-3个RB取代的芳环、杂环或芳杂环。
在一个实施方案中，R4、R5、RB分别独立地选自：氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C5烷基、任意0-3个R6取代的C3-C6环烷基、任意0-3个R6取代的苯基、任意0-3个R6取代的五元或六元芳香杂环基或非芳香杂环基、C1-C5烷氧基、C3-C6杂环烷基、NR8R9、CH2NR10R11、-SR8、羟甲基或卤代烷基。
在一个实施方案中，R6选自：Η、卤素、C1-C3烷基、C3-C6环烷基、羟基、氨基、杂环基，C1-C5烷氧基、三氟甲基、氰基、NHCOCH3、苯基、C1-C3醚、叔丁氧羰基、NR8R9,CH2NR10R11、-SR8、羟甲基或卤代烷基。
在一个实施方案中，R8、R9分别独立选自：H、C1-C5烷基；
在一个实施方案中，R10、R11分别独立选自：C1-C3烷基，该R11，R12可以通过O、N、S、C原子连接成环。
在一个实施方案中，R1、R2分别独立地选自：氢、卤素、氨基、羟基、C1-C5烷基、C3-C6环烷基。
在一个实施方案中，R3选自：C1-C5烷基，任意0-3个R7取代的C3-C6环烷基、任意0-3个R7取代的苯基、任意0-3个R7取代的五元或六元芳香杂环基或非芳香杂环基；
在一个实施方案中，R7选自：Η、卤素、C1-C3烷基、C3-C6环烷基、羟基、氨基、杂环基，C1-C5烷氧基、三氟甲基、氰基、NHCOCH3、苯基、C1-C3醚、叔丁氧羰基、NR8R9、CH2NR10R11、-SR8、羟甲基或卤代烷基。
在一个实施方案中，所述式I化合物为式IA化合物，或其药学上可接受的盐或其前药分子或其立体异构体；
其中，Y、环A、R1、R2和R3如前定义。
在一个实施方案中，Y选自/>
在一个实施方案中，A环优先选自：
其中，环B、W、Z、R4和R5如前定义。
在一个实施方案中，所述式I化合物为式IA化合物，或其药学上可接受的盐或其前药分子或其立体异构体；
其中，
Y为
环A优先选自：
Z、W、环B、R4、R5、R7、R1、R2、R3如前定义。
在一个实施方案中，所述式I化合物为式IB化合物，或其药学上可接受的盐或其前药分子或其立体异构体；
其中，Y、环A、
在一个实施方案中，环A优先选自：
其中，环B、Z、W、R4、R5如前定义。
在一个实施方案中，式IA化合物为式IA-1化合物，或其药学上可接受的盐或其前药分子或其立体异构体；
其中，n为0或1；环A、R1、R2和R3如前定义。
在一个实施方案中，优选的环A选自：
在一个实施方案中，式IA化合物为式IA-2化合物，或其药学上可接受的盐或其前药分子或其立体异构体；
其中，环A、R1、R2和R3如前定义。
在一个实施方案中，优选的A环选自：
在一个实施方案中，所述化合物为实施例制备的化合物，优选地为表1中的化合物。
在优选的实施方案中，式I化合物为式A、式B或式C所示的化合物；
其中，环A、X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、Z和W如前所定义。
在一个实施方案中，所述化合物为表A、表B或表C中的化合物。
本文还提供了上述化合物的应用。具体地，本发明的化合物或其药学上可接受的盐，或其前药分子或其立体异构体作为ZAK激酶抑制剂，在治疗或预防ZAK激酶相关疾病中的应用。ZAK激酶抑制剂相关疾病包括但并步限于心肌肥大、心肌纤维化、心绞痛、冠心病、心力衰竭或心肌梗死、狼疮样等自身免疫性疾病。
本发明提供的化合物(如式I化合物)，可特异性靶向ZAK蛋白激酶。该类小分子化合物可通过特异性靶向蛋白激酶ZAK并抑制其激酶活性，进而调控下游的JNK/SAPK，p38,ERK等多条通路的激活，从而用于制备防治ZAK激酶相关疾病的药物。ZAK激酶抑制剂相关疾病包括但并步限于心肌肥大、心肌纤维化、心绞痛、冠心病、心力衰竭或心肌梗死、狼疮样等自身免疫性疾病。
活性成分
如本文所用，术语“本发明化合物”或者“本发明的ZAK抑制剂”是指如式I、式IA、式IA-1、式IA-2、式A、式B或式C所示的化合物(优选地，如式A或式B所示的化合物)。该术语还包括式I化合物的各种晶型形式、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指无毒，生理可接受的盐，包括有机盐和无机盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐或酸式磷酸盐、高氯酸盐、甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、丙酮酸盐、羟乙酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、戊二酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、苦味酸盐、谷氨酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐、樟脑酸盐或樟脑磺酸盐等。
本申请所涉及的化合物及其药学可接受的盐可形成溶剂合物，如醇合物、水合物等，但不限于此。这些溶剂合物也包含在本发明的权利要求所限定的范围中。术语“溶剂合物”指本发明化合物与溶剂分子配位形成特定比例的配合物。“水合物”是指本发明化合物与水进行配位形成的配合物。
本发明的化合物及其药学可接受的盐的代谢产物，以及可以在体内转变为本申请所涉及的化合物及其药学可接受的盐的结构的前药，也包含在本发明的权利要求所限定的范围中。
本发明的化合物及其药学可接受的盐、溶剂合物可具有多晶型物。这些多晶型物也包含在本发明的权利要求所限定的范围中。
本发明的化合物及其药学可接受的盐可具有异构体，例如光学异构体(包括非对映异构体和对映异构体)、阻转异构体、几何异构体(顺反异构体)、构象异构体、互变异构体以及它们的混合物等，但不限于此。这些异构体也包含在本发明的权利要求所限定的范围中。
此外，本发明化合物还包括式I所示的化合物的前药。术语“前药”包括其本身可以是具有生物学活性的或非活性的，当用适当的方法服用后，其在人体内进行代谢或化学反应而转变成式I的一类化合物，或式I的一个化合物所组成的盐或溶液。所述的前药包括(但不局限于)所述化合物的羧酸酯、碳酸酯、磷酸酯、硝酸酯、硫酸酯、砜酯、亚砜酯、氨基化合物、氨基甲酸盐、偶氮化合物、磷酰胺、葡萄糖苷、醚、乙缩醛等形式。
药物组合物和施用方法
由于本发明化合物具有优异的ZAK对蛋白激酶的抑制活性(更具体地选择性抑制活性)，因此本发明化合物及其各种晶型，药学上可接受的无机或有机盐，水合物或溶剂合物，以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于治疗、预防以及缓解由ZAK激酶介导的疾病。更具体地，本发明化合物可用于治疗或预防，以下疾病：心肌肥大、心肌纤维化、冠心病、心肌梗死、心力衰竭、心绞痛及诸如系统性红斑狼疮等的自身免疫性疾病等。
自身免疫性疾病
研究发现在CD4+T细胞受到刺激后可显著诱导ZAK表达，提示其可能在炎症等病理环境压力下介导自身免疫性疾病的病理进程。此外，ZAK被报道在CD4+T细胞中介导了KU复合物感知DNA后下游信号的活化，由此促进了细胞的增殖与活化，最终促进了自身免疫性炎症的发生发展，因此靶向ZAK可作为一种治疗自身免疫性疾病潜在的分子靶标。
系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)是一类常见的自身免疫性疾病，常常伴随着效应性CD4+T细胞中糖酵解水平的升高，导致其过度增殖与活化，如果阻断糖酵解可有效抑制CD4+T细胞的效应功能。SLE的致病机制之一是由于细胞内DNA碎片的过度积累，有研究表明细胞质内用于降解DNA碎片的关键酶核酸外切酶Trex1功能缺失型突变与临床SLE呈现潜在的相关性。SLE主要病理表征为机体内滤泡样辅助T细胞(Tfollicular helper cell，Tfh)分化的增加，从而诱导了生发中心B细胞和产生抗体的浆细胞的生成，促进了体内多种自身抗体(包括抗DNA、抗核、抗组蛋白抗体)分泌的增多，此外还伴随着肾脏肾小球中大量IgG的沉积，最终造成机体内系统性的免疫攻击而导致组织损伤。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有10-500mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选20～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
制备方法
本发明的化合物可以根据下面提供的示例性制备方案(如实施例中的方法)制备。本发明的化合物也可通过对本领域技术人员显而易见的任何方法制备、分离或获得。示例性制备方案中未提供的反应条件、步骤和反应物对于本领域技术人员来说是显而易见的和是已知的。如本文所用，在这些过程中、方案和实施例中使用的符号和惯例，无论特定缩写是否被具体定义，都具有本领域技术人员所熟知的含义。具体地，但不限于，以下缩写可在实施例中和整个说明书中使用：g(克)；毫克(毫克)；mL(毫升)；μL(微升)；毫米(毫摩尔)；μM(微摩尔)；MHz(赫兹)；MHz(兆赫兹)；mmol(毫摩尔)；hr或hrs(小时)；min(分钟)；MS(质谱)；ESI(电喷雾离子化)；TLC(薄层色谱)；HPLC(高效液相色谱)；THF(四氢呋喃)；CDCl3(氘代氯仿)；AcOH(乙酸)；DCM(二氯甲烷)；DMSO(二甲基亚砜)；DMSO-d6(氘代二甲亚砜)；EtOAc(乙酸乙酯)；MeOH(甲醇)；Tces(2,2,2-三氯乙氧基磺酰基)；-Si(tert-Bu)(Ph)2和-SitBuPh2(叔丁基-二苯基甲硅烷基)；和BOC(叔丁氧羰基)。
对于以下所有实施例，可以使用本领域技术人员已知的标准处理和纯化方法。除非另有说明，所有温度均以℃(摄氏度)表示。除非另有说明，所有反应都在室温或回流温度下进行。本文所示的合成方法旨在通过使用特定实例来举例说明可应用的化学，并且不指示本公开的范围。
具体地，本发明的式I化合物可通过以下反应流程制备：
化合物M1与M2可通过亲核反应、偶联反应、缩合等化学反应得到式I化合物。
在一些实施例中，L1、L2各自独立地选自：Cl,Br,I,NH2,OH,COOH。
在一些实施例中，化合物M1由以下反应路线制得：
化合物m1-1在钯、碘化铜和碱等作用下与三甲基硅乙炔反应得到化合物M1。在一些实施例中，化合物M1带有保护基，一般在最后一步经脱保护基的过程得到化合物I。
在一些实施例中，化合物M1通过以下反应路线制得。
化合物m1-2与水合肼反应，环化得到化合物m1-3，化合物m1-3与4-甲氧基氯化苄反应，得到化合物m1-4，化合物m1-4与碘甲烷反应得到化合物m1-5，化合物m1-5在钯、碘化亚铜和碱等作用下与三甲基硅乙炔反应得到化合物M1。
在一些实施例中，化合物M2通过以下步骤制得：
化合物m2-1在正丁基锂条件下与溴反应得到m2-2，m2-2与Na2SO3在在碱性条件下回流得到磺酸m2-3，磺酸m2-3在草酰氯或二氯亚砜条件下反应得到M2。
在一些实施例中，化合物M2通过以下步骤制得：
化合物m2-5在酸性条件下与硝酸盐反应，得到苯环上硝基取代得化合物m2-6，m2-6经一步还原反应得到胺类化合物m2-7，m2-7在钯催化剂、碘化酮、碱及配体(如三苯基膦)作用下与三甲基硅乙炔反应生成m2-8，m2-8与m2-9反应得到化合物M2。
本发明的主要优点包括：
(a)本发明的化合物(尤其是如式A所示的化合物)具有在具有优异的抑制活性的同时具有更好的选择性以及更低的毒性。
(b)本发明的化合物(尤其是如式A或式B所示的化合物如iZAK2即化合物18)在抑制CD4+T细胞的糖酵解代谢的作用，iZAK2通过抑制CD4+T细胞中的DNA感知信号通路，进而抑制了细胞的糖酵解代谢，导致细胞的增殖与活化被抑制。
(c)本发明的化合物如如iZAK2(即化合物18)通过抑制CD4+T细胞中的糖酵解代谢，进而抑制了其向Tfh的分化，从而抑制了生发中心浆细胞的生成以及体内自身抗体的产生，最终缓解了狼疮样自身免疫性疾病的发生发展。
(d)小分子化合物iZAK2的衍生物iZAK2(化合物14)表现出更强对CD4+T细胞增殖与活化抑制的功效，且相比iZAK2对CD4+T细胞的毒性更弱。
(e)本发明提供新型的ZAK激酶抑制剂(式I化合物)，在ADP-Glo激酶检测实验中对ZAK激酶显示出良好的抑制活性，尤其对相似性较高的B-RafV600E，B-Raf激酶表现出良好的选择性。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
制备实施例
实施例1：化合物1的合成
a)NH2NH2·H2O,EtOH；b)p-methoxybenzyl chloride,NaOH,DMSO；c)NaH,CH3I,DMF；d)(i)trimethysilyacetylene,PdCl2(PPh3)2,CuI,DIPEA,dry DMF；(ii)TBAF(twosteps)；e)dry pyridine；f)Pd(dba)2,CuI,K2CO3,t-(Bu)3P,dry THF；g)TFA.
步骤1：5-溴-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-酮的合成
在一个500mL烧瓶中依次加入5-溴-2-氯烟酸甲酯(25g)，250mL乙醇，85％水合肼(17mL)，搅拌下回流2h，反应过程中有固体析出，反应结束后冷却至室温，加入冰水250mL，等待固体充分析出后抽滤，滤饼用水充分洗涤后真空干燥，得白色固体15.8g，收率74％。
步骤2：5-溴-1-(4-甲氧基苄基)-IH-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-醇的合成
将5-溴-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-酮(15.8g)溶于95mL DMSO中，0℃冷却下分批加入NaOH(3.5g)，溶解充分后慢慢滴入4-甲氧基苄氯(12.5mL)，室温反应一小时后，加水淬灭，产物充分析出后抽滤，滤饼充分水洗后真空干燥，得紫色固体18g，收率71％。
步骤3：5-溴-3-甲氧基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶的合成
在100mL的茄形瓶中加入5-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-醇(5g),DMF(50mL)溶解，冰浴条件下分批加入598mg NaH，搅拌十分钟后滴加碘甲烷(1.12mL),避光反应过夜。加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂后柱层析纯化，流动相为石油醚：乙酸乙酯＝20：1，得到白色固体2.2g，收率51％。
步骤4：5-炔基-3-甲氧基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶的合成
在100mL三颈瓶中依次加入5-溴-3-甲氧基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(6g),碘化亚铜(262mg),DIPEA(6.3mL)，三甲基硅乙炔(7.2ml),86mL DMF溶解，超声脱气30分钟后抽去空气，氩气回填，重复三次，再加入二(三苯基膦)二氯化钯(607mg),120℃反应过夜。反应完成后冷却至室温，加入17mL TBAF，室温反应1h。加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取两次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂后柱层析纯化，流动相为石油醚：乙酸乙酯＝20：1，得到黄色固体2.7g，收率53％。
步骤5：1-(3-溴苯基)-N-(3-氰基苯基)甲磺酰胺的合成
将3-氰基苯胺(320mg)溶于5mL吡啶中，再加入(3-溴苯基)甲磺酰氯(960mg)，室温反应3h。反应结束后用1M HCl淬灭，乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂后柱层析纯化，流动相石油醚：乙酸乙酯＝10：1，得白色固体131mg，收率14％。
步骤6：N-(3-氰基苯基)-1-(3-((3-甲氧基-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)甲磺酰胺的合成
在50mL三颈瓶中依次加入1-(3-溴苯基)-N-(3-氰基苯基)甲磺酰胺(460mg)，5-炔基-3-甲氧基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(502mg),碘化亚铜(23mg),无水碳酸钾(396mg)，7mL DMF溶解，超声脱气30分钟后抽去空气，氩气回填，重复三次，再加入三(二亚苄基丙酮)二钯(65mg),三叔丁基膦的四氢呋喃溶液(1M，142μL)90℃反应过夜。反应完成后加水淬灭，乙酸乙酯萃取两次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂后柱层析纯化，流动相为石油醚：乙酸乙酯＝15：1，得到黄色固体332mg，收率38％。
步骤7：N-(3-氰基苯基)-1-(3-((3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)甲磺酰胺的合成
将N-(3-氰基苯基)-1-(3-((3-甲氧基-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)甲磺酰胺(100mg)溶于3mL三氟乙酸中，78℃回流过夜，反应结束后加入甲苯减压蒸去溶剂，柱层析纯化，流动相为石油醚：乙酸乙酯＝3：1，得白色固体25mg，收率32％。
实施例2：化合物2的合成
步骤1：5-溴-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-酮的合成
在一个500mL烧瓶中依次加入5-溴-2-氯烟酸甲酯(25g)，250mL乙醇，85％水合肼(17mL)，搅拌下回流2h，反应过程中有固体析出，反应结束后冷却至室温，加入冰水250mL，等待固体充分析出后抽滤，滤饼用水充分洗涤后真空干燥，得白色固体15.8g，收率74％。
步骤2：5-溴-1-(4-甲氧基苄基)-IH-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-醇的合成
将5-溴-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-酮(15.8g)溶于95mL DMSO中，0℃冷却下分批加入NaOH(3.5g)，溶解充分后慢慢滴入4-甲氧基苄氯(12.5mL)，室温反应一小时后，加水淬灭，产物充分析出后抽滤，滤饼充分水洗后真空干燥，得紫色固体18g，收率71％。
步骤3：5-溴-3-甲氧基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶的合成
在100mL的茄形瓶中加入5-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-醇(5g),DMF(50mL)溶解，冰浴条件下分批加入598mg NaH，搅拌十分钟后滴加碘甲烷(1.12mL),避光反应过夜。加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂后柱层析纯化，流动相为石油醚：乙酸乙酯＝20：1，得到白色固体2.2g，收率51％。
步骤4：5-炔基-3-甲氧基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶的合成
在100mL三颈瓶中依次加入5-溴-3-甲氧基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(6g),碘化亚铜(262mg),DIPEA(6.3mL)，三甲基硅乙炔(7.2mL),86mL DMF溶解，超声脱气30分钟后抽去空气，氩气回填，重复三次，再加入二(三苯基膦)二氯化钯(607mg),120℃反应过夜。反应完成后冷却至室温，加入17mL TBAF，室温反应1h。加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取两次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂后柱层析纯化，流动相为石油醚：乙酸乙酯＝20：1，得到黄色固体2.7g，收率53％。
步骤5：2-溴-4-氯甲基-1,3-二氟苯的合成
将化合物M4-1(5g)的THF溶液在-78℃中搅拌十分钟后缓慢加入正丁基锂(2.4M,12.5mL)，搅拌45min后加入液溴(1.8mL),反应2h。反应完成后冰水猝灭，乙酸乙酯萃取三次，10％氢氧化钠溶液洗去有机相中残留液溴，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂后用石油醚柱层析纯化，得无色液体6.2g，收率88％。
步骤6：(3-溴-2,4-二氟苯基)甲磺酸的合成
将2-溴-4-氯甲基-1,3-二氟苯(6.2g)和Na2SO3(3.9g)溶于10％ NaOH溶液(50mL)中后，加热至105℃，回流过夜。反应完毕后，加50mL水稀释反应液，用DCM洗3次，用6M HCl调至pH<7，减压蒸去大部分溶剂，抽滤。滤饼在60℃真空条件下干燥过夜，得白色固体4.3g，收率58％。
步骤7：(3-溴-2,4-二氟苯基)甲磺酰氯的合成
在干燥的100mL茄形瓶中加入(3-溴-2,4-二氟苯基)甲磺酸(1g)，2滴DMF，THF(7mL)，-25℃搅拌10min后缓慢滴加草酰氯(1mL)，-10℃反应过夜。反应结束后减压除去溶剂，收率100％。
步骤8：1-(3-溴-2,4-二氟苯基)-N-(3-甲氧基苯基)甲磺酰胺的合成
将(3-溴-2,4-二氟苯基)甲磺酰氯的THF溶液在0℃下缓慢滴加到3-甲氧基苯胺(373μL)的吡啶(842μL)溶液中，反应2h。反应结束后用1M HCl淬灭，乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂后柱层析纯化，流动相石油醚：乙酸乙酯＝10：1，得白色固体274mg，收率40％。
步骤9：1-(2,4-二氟-3-(((3-甲氧基-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)-N-(3-甲氧基苯基)甲磺酰胺的合成
在50mL三颈瓶中依次加入1-(3-溴-2,4-二氟苯基)-N-(3-甲氧基苯基)甲磺酰胺(236mg)，5-炔基-3-甲氧基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(212mg),碘化亚铜(9.8mg),无水碳酸钾(181mg)，3mL DMF溶解，超声脱气30分钟后抽去空气，氩气回填，重复三次，再加入三(二亚苄基丙酮)二钯(29mg),三叔丁基膦的四氢呋喃溶液(1M，64μL)90℃反应过夜。反应完成后加水淬灭，乙酸乙酯萃取两次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂后柱层析纯化，流动相为石油醚：乙酸乙酯＝15：1，得到黄色固体202mg，收率56％。
步骤10：1-(2,4-二氟-3-(((3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)-N-(3-甲氧基苯基)甲磺酰胺的合成
将1-(2,4-二氟-3-(((3-甲氧基-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)-N-(3-甲氧基苯基)甲磺酰胺(170mg)溶于3mL三氟乙酸中，78℃回流过夜，反应结束后加入甲苯减压蒸去溶剂，柱层析纯化，流动相为石油醚：乙酸乙酯＝3：1，得白色固体59mg，收率43％。
实施例3化合物3的合成：
步骤1：(3-溴-2,4-二氟苯基)甲磺酰氯的合成
在干燥的100mL茄形瓶中加入(3-溴-2,4-二氟苯基)甲磺酸(1g)，2滴DMF，THF(7ml)，-25℃搅拌10min后缓慢滴加草酰氯(1mL)，-10℃反应三小时。反应结束后减压除去溶剂，收率100％。
步骤2：1-(3-溴-2,4-二氟苯基)-N-(3-氯苯基)甲磺酰胺的合成
将(3-溴-2,4-二氟苯基)甲磺酰氯的THF溶液在0℃下缓慢滴加到3-氯苯胺(183μL)的吡啶(420μL)溶液中，反应2h。反应结束后用1M HCl淬灭，乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂后柱层析纯化，流动相石油醚：乙酸乙酯＝10：1，得米白色固体640mg，收率93％。
步骤3：1-(2,4-二氟-3-(((3-甲氧基-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)-N-(3-氯苯基)甲磺酰胺的合成
在50mL三颈瓶中依次加入1-(3-溴-2,4-二氟苯基)-N-(3-氯苯基)甲磺酰胺(300mg)，5-炔基-3-甲氧基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(268mg),碘化亚铜(12mg),无水碳酸钾(195mg)，3mL DMF溶解，超声脱气30分钟后抽去空气，氩气回填，重复三次，再加入三(二亚苄基丙酮)二钯(35mg),三叔丁基膦的四氢呋喃溶液(1M，76μL)90℃反应过夜。反应完成后加水淬灭，乙酸乙酯萃取两次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂后柱层析纯化，流动相为石油醚：乙酸乙酯＝5：1，得到黄色固体278mg，收率60％。
步骤4：1-(2,4-二氟-3-(((3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)-N-(3-氯苯基)甲磺酰胺的合成
将1-(2,4-二氟-3-(((3-甲氧基-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)-N-(3-氯苯基)甲磺酰胺(200mg)溶于3mL三氟乙酸中，78℃回流过夜，反应结束后加入甲苯减压蒸去溶剂，柱层析纯化，流动相为石油醚：乙酸乙酯＝3：1，得白色固体97mg，收率61％。
实施例4化合物4的合成：
步骤1：(3-溴-2,4-二氟苯基)甲磺酰氯的合成
在干燥的100mL茄形瓶中加入(3-溴-2,4-二氟苯基)甲磺酸(800mg)，1滴DMF，THF(7mL)，-25℃搅拌10min后缓慢滴加草酰氯(1mL)，-10℃反应三小时。反应结束后减压除去溶剂，收率100％。
步骤2：1-(3-溴-2,4-二氟苯基)-N-(3-氰基苯基)甲磺酰胺的合成
将(3-溴-2,4-二氟苯基)甲磺酰氯的THF溶液在0℃下缓慢滴加到3-氰基苯胺(165mg)的吡啶(338μL)溶液中，反应2h。反应结束后用1M HCl淬灭，乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂后柱层析纯化，流动相石油醚：乙酸乙酯＝10：1，得米白色固体380mg，收率70.1％。
步骤3：1-(2,4-二氟-3-(((3-甲氧基-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)-N-(3-氰基苯基)甲磺酰胺的合成
在50mL三颈瓶中依次加入1-(3-溴-2,4-二氟苯基)-N-(3-氯苯基)甲磺酰胺(332mg)，5-炔基-3-甲氧基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(321mg),碘化亚铜(14mg),无水碳酸钾(247mg)，3mL DMF溶解，超声脱气30分钟后抽去空气，氩气回填，重复三次，再加入三(二亚苄基丙酮)二钯(42mg),三叔丁基膦的四氢呋喃溶液(1M，90μL)90℃反应过夜。反应完成后加水淬灭，乙酸乙酯萃取两次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂后柱层析纯化，流动相为石油醚：乙酸乙酯＝5：1，得到浅黄色固体157mg，收率31％。
步骤4：1-(2,4-二氟-3-(((3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)-N-(3-氰基苯基)甲磺酰胺的合成
将1-(2,4-二氟-3-(((3-甲氧基-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯基)-N-(3-氰基苯基)甲磺酰胺(150mg)溶于3mL三氟乙酸中，78℃回流过夜，反应结束后加入甲苯减压蒸去溶剂，柱层析纯化，流动相为石油醚：乙酸乙酯＝3：1，得白色固体67mg，收率56％。
实施例5化合物16的合成：
步骤1：5-((三甲硅基)乙炔基)吡啶-2-胺的合成
在三颈瓶中依次加入5-溴吡啶-2-胺(500mg),碘化亚铜(55mg)，四(三苯基膦)钯(334mg)后抽去空气，氩气回填，重复三次，再注射加入6mL三乙胺，室温搅拌五分钟后，加入1.2mL三甲基硅乙炔90℃反应过夜。反应完成后冷却至室温，加水淬灭,乙酸乙酯萃取两次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂后柱层析纯化，流动相为石油醚：乙酸乙酯＝10：1，得到黄色固体391mg，收率71％。
步骤2：5-乙炔基吡啶-2-胺的合成
将5-((三甲硅基)乙炔基)吡啶-2-胺(391mg)溶于10mL THF中，加入TBAF(2.5mL)，室温反应过夜。反应结束后柱层析纯化，流动相为石油醚：乙酸乙酯＝10：1，得到黄色固体181mg，收率75％。
步骤3：1-(3-((6-氨基吡啶-3-基)乙炔基)-2,4-二氟苯基)-N-(3-氰基苯基)甲磺酰胺的合成
在封管中依次加入1-(3-溴-2,4-二氟苯基)-N-(3-氰基苯基)甲磺酰胺(100mg)，5-乙炔基吡啶-2-胺(37mg)，碘化亚铜(2.3mg),无水碳酸钾(72mg)，5mL THF溶解，抽去空气，氩气回填，重复三次，再加入三(二亚苄基丙酮)二钯(12mg),三叔丁基膦的四氢呋喃溶液(1M，52μL)120℃反应过夜。反应完成后滤去不溶物，减压蒸去溶剂后柱层析纯化，流动相为石油醚：乙酸乙酯＝3：1，得到浅黄色固体81mg，收率75％。
实施例6化合物17的合成：
步骤1：3-(6-氨基-5-溴吡啶-3-基)苯酚的合成
在封管中依次加入3-溴-5-碘吡啶-2-胺(1g),(3-羟基苯基)硼酸(460mg)和四(三苯基膦)钯(466mg)，用12mL乙腈和5mL DMF溶解，再加入1M的Na2CO3(6.7mL)，Ar回填，90℃反应过夜。反应结束后硅藻土滤去不溶物，减压蒸去溶剂，柱层析纯化，流动相为石油醚：乙酸乙酯＝4：1，得黄色固体430mg，收率48％。
步骤2：3-(6-氨基-5-((三甲基硅基)乙炔基)吡啶-3-基)苯酚的合成
在三颈瓶中依次加入3-(6-氨基-5-溴吡啶-3-基)苯酚(320mg),碘化亚铜(22mg),四(三苯基膦)钯(140mg)后抽去空气，氩气回填，重复三次，再注射加入6mL三乙胺，室温搅拌五分钟后，加入1.2mL三甲基硅乙炔90℃反应过夜。反应完成后冷却至室温，加水淬灭,乙酸乙酯萃取两次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂后柱层析纯化，流动相为石油醚：乙酸乙酯＝6：1，得到棕色油状物227mg，收率73％。
步骤3：3-(6-氨基-5-炔基吡啶-3-基)苯酚的合成
将3-(6-氨基-5-((三甲基硅基)乙炔基)吡啶-3-基)苯酚(227mg)溶于10mL THF中，加入TBAF(960μL)，室温反应过夜。反应结束后柱层析纯化，流动相为二氯甲烷：甲醇＝20：1，得到棕色固体100mg，收率60％。
步骤4：1-(3-(2-氨基-5-(3-羟基苯基)吡啶-3-基)乙炔基)-2,4-二氟苯基)-N-(3-氰基苯基)甲磺酰胺的合成
在封管中依次加入1-(3-溴-2,4-二氟苯基)-N-(3-氰基苯基)甲磺酰胺(100mg)，3-(6-氨基-5-炔基吡啶-3-基)苯酚(66mg),碘化亚铜(2.5mg),无水碳酸钾(72mg)，5mL THF溶解，抽去空气，氩气回填，重复三次，再加入三(二亚苄基丙酮)二钯(12mg),三叔丁基膦的四氢呋喃溶液(1M，52μl)120℃反应过夜。反应完成后滤去不溶物，减压蒸去溶剂后柱层析纯化，流动相为石油醚：乙酸乙酯＝1：1，得到浅黄色固体72mg，收率56％。
实施例7化合物19的合成：
方法1：将化合物M1-10(185mg)和化合物M2-10(200mg)溶于20mLCH3CN中后，加热至80℃，反应30min。反应完毕后，过滤出固体并用CH3CN洗3次，将洗后的固体在90℃真空条件下干燥过夜，得到化合物19(133mg,产率42％)。
方法2：将化合物M1-10(100mg)和化合物M2-10(108mg)溶于DMF(15mL)中后，加热至50℃，反应30min。反应完毕后，减压浓缩后得到黄色固体，用CH3CN洗3次，在90℃真空条件下干燥过夜，得到化合物19(98mg,产率54％)。
表1中其他化合物可参照实施例1-7的方法合成：
表1
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生物实施例
测试实施例1
1.材料和试剂等
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2.实验步骤：
2.1制备1x激酶反应缓冲液:
名称 储液浓度 体积 终浓度
Tris 1M(25X) 240μL 40mM
MgCl2 1M(50X) 120μL 20mM
BSA 7.5％(75X) 80μL 0.10％
DTT 1M(500X) 3μL 0.5mM
ddH2O 5557μL
2.2激酶和底物准备:
2X激酶配制：
4X底物混合物配制：
2.3.化合物筛选
2.3.1.在稀释板中用DMSO对化合物进行4倍梯度稀释，化合物最终起始浓度为10000nM.
2.3.2.将化合物稀释到1X激酶反应缓冲液中，在振荡器上震荡20分钟。
2.3.3.用1X的酶反应缓冲液配制准备2X激酶。
2.3.4.向反应板中每孔加入2μl激酶。
2.3.5.向每孔加入1μl在缓冲液中稀释好的化合物，用封板膜封住板子1000g离心30秒，室温放置10分钟。
2.3.6.用1X的酶反应缓冲液配制4x ATP&MBP混合液，向反应板中加入1μl 4xATP&MBP混合液。
2.3.7.用封板膜封住板子1000g离心30秒，室温反应120分钟。
2.3.8.转移4μL ADP-Glo到384反应板中1000rpm/min,离心1min，25℃孵育40min。
2.3.9.转移8μL Detection溶液到384反应板中1000rpm/min,离心1min，25℃孵育40min。
2.3.10.使用BGM酶标仪读取RLU(Relative luminescence unit)信号，信号强度用于表征激酶的活性程度。数据分析
计算每孔的比率(Ratio_665/615nm)
抑制率计算如下：
化合物抑制率(％inh)＝100％-(化合物-阳性对照)/(阴性对照-阳性对照)*100％
计算IC50并绘制化合物的抑制曲线：
利用以下非线性拟合公式来得到化合物的IC50(半数抑制浓度)：用Graphpad 7.0
软件进行数据分析。
X:化合物浓度log值 Y:抑制率(％inhibition)
3.结果
本发明部分化合物的测试结果如表2所示。
表2本发明的部分化合物对激酶抑制活性的结果
/>
“\”表示没有检测
测试实施例2.1检测CD4+T细胞中Trex1缺失对细胞糖代谢及狼疮样自身免疫炎症的诱导情况
2.1.1.Trex1缺失对CD4+T细胞糖代谢的影响
实验方法：利用8-10周龄左右野生型(WT)和Trex1基因敲除(Trex1-KO)小鼠，脱颈椎处死小鼠后取其脾脏和淋巴结，制备单细胞悬液，然后利用流式细胞术分选初始CD4+T细胞(分选标志：CD4+,CD62Lhi,CD44low)，然以将分选获得的细胞上机Seahorse仪器检测细胞的外酸化率ECAR(Extracellular acidification Rate)和耗氧率OCR(OxygenConsumption Rate)，以检测细胞的糖代谢水平。
实验结果：如图1A，1B所示，Trex1缺失显著促进了CD4+T细胞中的ECAR水平，对OCR也有促进的趋势，说明Trex1缺失诱导的DNA累积显著促进了CD4+T细胞的糖酵解，并能轻微促进细胞的氧化磷酸化水平。
2.1.2.Trex1缺失对狼疮样自身免疫炎症的诱导情况
实验方法：利用8-10周龄野生型(wild-type,WT)和T细胞特异性敲除Trex1的小鼠(Trex1 KO)分离CD4+T细胞，然后将获得的细胞通过静脉注射过继转移到BM12小鼠体内以诱导狼疮样自身免疫性炎症。同时，模型小鼠分别用PBS或糖代谢抑制剂2-DG(200mg/kg)每天一次通过腹腔注射处理，3周后处死小鼠收集血清，并用Hep2细胞检测血清中抗核抗体的水平。同时收集小鼠的肾脏组织并制备冰冻切片，利用免疫荧光技术检测肾脏肾小球IgG抗体的沉积情况。
实验结果：如图1C所示，Trex1缺失后显著促进了CD4+T细胞对狼疮样自身免疫炎症的诱导，表现为小鼠血清中抗核抗体水平的升高以及肾脏肾小球IgG沉积的增多，说明Trex1缺失是一种有效诱导CD4+T细胞介导的狼疮样自身免疫炎症的模型。此外，如果利用糖酵解抑制剂2-DG处理过继转移的小鼠后，Trex1缺失所增强的狼疮样自身免疫炎症的症状则得到了明显的缓解。
测试实施例2.2检测CD4+T细胞中ZAK缺失后对Trex1敲除诱导的细胞糖代谢及狼疮样自身免疫炎症的影响
2.2.1.ZAK缺失后对Trex1敲除所诱导的糖代谢影响
实验方法：利用8-10周龄左右野生型(WT)、Trex1基因敲除(Trex1-KO)与Trex1/ZAK双基因敲除(Trex1/ZAK-DKO)小鼠，脱颈椎处死小鼠后取其脾脏和淋巴结，制备单细胞悬液，然后利用流式细胞术分选初始CD4+T细胞(分选标志：CD4+,CD62Lhi,CD44low)，然以将分选获得的细胞上机Seahorse仪器检测细胞的外酸化率ECAR(Extracellularacidification Rate)和耗氧率OCR(Oxygen Consumption Rate)，以检测细胞的糖代谢水平。
实验结果：如图2A，2B所示，Trex1缺失促进了CD4+T细胞中的ECAR和OCR水平，而ZAK/Trex1双敲除则表现出与野生型相同的ECAR和OCR水平，说明CD4+T细胞中ZAK缺失可以完全抵消Trex1缺失诱导的糖代谢水平的升高。
2.2.2.ZAK缺失后对Trex1敲除所诱导的Tfh和浆细胞生成的影响
实验方法：利用8-10周龄左右野生型(WT)、Trex1基因敲除(Trex1-KO)与Trex1/ZAK双基因敲除(Trex1/ZAK-DKO)小鼠分离CD4+T细胞，然后将获得的细胞通过静脉注射过继转移到BM12小鼠体内以诱导狼疮样自身免疫性炎症，3周后处死小鼠收集脾脏，检测Tfh的诱导情况，以及生发中心浆细胞的产生情况。
实验结果：如图2C所示，Trex1缺失后显著促进了过继转移的CD4+T细胞向Tfh分化，进而促进了生发中心B细胞和浆细胞的生成。然而，ZAK敲除后完全逆转了Trex1缺失诱导的这些表型，使得Tfh分化、生发中心B细胞和浆细胞的生成都恢复到正常水平。
2.2.3.ZAK缺失对狼疮样自身免疫炎症的缓解情况
实验方法：利用8-10周龄左右野生型(WT)、Trex1基因敲除(Trex1-KO)与Trex1/ZAK双基因敲除(Trex1/ZAK-DKO)小鼠分离CD4+T细胞，然后将获得的细胞通过静脉注射过继转移到BM12小鼠体内以诱导狼疮样自身免疫性炎症，在不同时间点(0、1、2、3周)收集小鼠血清，3周后处死小鼠收集血清，并用Hep2细胞检测血清中抗核抗体的水平。同时收集小鼠的肾脏组织并制备冰冻切片，利用免疫荧光技术检测肾脏肾小球IgG抗体的沉积情况。
实验结果：如图3A，3B所示，Trex1缺失后显著促进了血清中自身抗体的产生，表现为抗单链、双链和组蛋白IgG和IgM的分泌都明显增加。此外，Trex1缺失相应的显著促进了CD4+T细胞对狼疮样自身免疫炎症的诱导，表现为小鼠血清中抗核抗体水平的升高以及肾脏肾小球IgG沉积的增多。而当ZAK敲除后，Trex1缺失所导致的自身抗体分泌的增加、以及狼疮样自身免疫炎症的症状的增强则得到了明显的抑制，表现出与正常相似的表型。
测试实施例2.3ZAK小分子抑制剂iZAK2的筛选与验证
2.3.1.ZAK小分子抑制剂iZAK2的筛选
实验方法：基于人ZAK蛋白的结构，通过分子模拟获得114个潜在的候选小分子化合物，然后将这些小分子化合物合成出来，并检测这些化合物在1μM浓度时对ZAK激酶活性的影响。
实验结果：如图4A所示，在114个合成的小分子化合物中，2号化合物表现出对ZAK活性的最强的抑制能力，抑制效率达到了93％，并将该化合物命名为iZAK2(即表1中化合物18)。
2.3.2.iZAK2与ZAK蛋白结合分析
实验方法：基于人ZAK蛋白的结构，通过分子模拟构建ZAK蛋白与iZAK2相互结合的模式与相互作用位点。进一步的，利用表面等离子体共振实验检测ZAK蛋白与iZAK2直接相互作用情况。
实验结果：如图4B，4C所示，iZAK2可以与ZAK蛋白铰链区的Ala85，以及其他两个残基Lys45和Asp151进行氢键连接。此外，通过表面等离子体共振实验来确定iZAK2与ZAK的直接结合亲和力，结果显示，iZAK2的结合曲线呈现出快开快关的动力学模式，结合的KD值为0.4043μM。
测试实施例2.4检测iZAK2对狼疮样自身免疫炎症的治疗效应
2.4.1.iZAK2处理后对Trex1敲除所诱导的糖代谢影响
实验方法：利用8-10周龄左右野生型(WT)与Trex1基因敲除(Trex1-KO)小鼠，脱颈椎处死小鼠后取其脾脏和淋巴结，制备单细胞悬液，然后利用流式细胞术分选初始CD4+T细胞(分选标志：CD4+,CD62Lhi,CD44low)，然以将分选获得的细胞利用DMSO或iZAK2(1μM)预处理2小时后并上机Seahorse仪器，检测细胞的外酸化率ECAR(Extracellularacidification Rate)和耗氧率OCR(Oxygen Consumption Rate)，以检测细胞的糖代谢水平。
实验结果：如图5A，5B所示，Trex1缺失促进了CD4+T细胞中的ECAR和OCR水平，而iZAK2处理后则显著抑制了这一趋势，表现出与野生型更低的ECAR和OCR水平，说明iZAK2可显著抑制Trex1缺失诱导的糖代谢水平的升高。
2.4.2.iZAK2对Tfh和浆细胞生成的影响
实验方法：利用8-10周龄左右野生型(WT)与Trex1基因敲除(Trex1-KO)小鼠分离CD4+T细胞，然后将获得的细胞通过静脉注射过继转移到BM12小鼠体内以诱导狼疮样自身免疫性炎症。同时，模型小鼠分别用PBS或iZAK2(50mg/kg)每天一次通过腹腔注射处理，3周后处死小鼠收集脾脏，检测Tfh的诱导情况，以及生发中心浆细胞的产生情况。
实验结果：如图5C所示，Trex1缺失后显著促进了过继转移的CD4+T细胞向Tfh分化，进而促进了生发中心B细胞和浆细胞的生成。然而，iZAK2处理后完全逆转了Trex1缺失诱导的这些表型，使得Tfh分化、生发中心B细胞和浆细胞的生成都得到了显著的抑制。
4.3.iZAK2对狼疮样自身免疫炎症的缓解情况
实验方法：利用8-10周龄野生型(wild-type,WT)和T细胞特异性敲除Trex1的小鼠(Trex1 KO)分离CD4+T细胞，然后将获得的细胞通过静脉注射过继转移到BM12小鼠体内以诱导狼疮样自身免疫性炎症。同时，模型小鼠分别用PBS或iZAK2(50mg/kg)每天一次通过腹腔注射处理。进一步的，在不同时间点(0、1、2、3周)收集小鼠血清，3周后处死小鼠收集血清，并用Hep2细胞检测血清中抗核抗体的水平。同时收集小鼠的肾脏组织并制备冰冻切片，利用免疫荧光技术检测肾脏肾小球IgG抗体的沉积情况。
实验结果：如图6A，6B所示，Trex1缺失后显著促进了血清中自身抗体的产生，表现为抗单链、双链和组蛋白IgG和IgM的分泌都明显增加。此外，Trex1缺失相应的显著促进了CD4+T细胞对狼疮样自身免疫炎症的诱导，表现为小鼠血清中抗核抗体水平的升高以及肾脏肾小球IgG沉积的增多。而当利用iZAK2处理后，Trex1缺失所导致的自身抗体分泌的增加、以及狼疮样自身免疫炎症的症状的增强则得到了明显的抑制。
测试实施例2.5小分子化合物iZAK2衍生物的筛选
2.5.1.iZAK2及其衍生物对CD4+T细胞增殖抑制的对比
实验方法：利用8-10周龄野生型小鼠，分离初始CD4+T细胞并标记CFSE，随后将细胞铺在包被有抗CD3和抗CD28抗体的96孔板中，同时加入DMSO、iZAK2或其对应的衍生物，刺激72小时候后，利用流失细胞术检测iZAK2及其衍生物对细胞的增殖抑制情况。
实验结果：如图7A所示，以DMSO组的结果为基底数值，14、5和12号衍生物(即表1中所示的化合物14、5和12)表现出对TCR诱导的CD4+T细胞增殖的抑制能力最强，且这些衍生物对细胞增殖的抑制都要显著优于iZAK2，其中14号衍生物(即表1中的化合物14)的抑制效果最强。
2.5.2.iZAK2及其衍生物对CD4+T细胞凋亡影响的对比
实验方法：利用8-10周龄野生型小鼠，分离初始CD4+T细胞并将细胞铺在包被有抗CD3和抗CD28抗体的96孔板中，同时加入DMSO、iZAK2或其对应的衍生物，刺激72小时候后，利用流失细胞术检测细胞的Annexin V的表达水平以表征细胞的凋亡情况。
实验结果：如图7B所示，以DMSO组的结果为基底数值，7、14和1号衍生物(即表1中的化合物7、14和1)表现出对CD4+T细胞凋亡的诱导最弱，且这些衍生物对细胞凋亡的诱导都要显著低于iZAK2，说明这些衍生物的细胞毒性相比iZAK2更弱。通过对比上述对T细胞增殖的抑制结果，提示14号衍生物(即表1中的化合物14)是最优的衍生物，相比iZAK2其表现更强的T细胞增殖抑制功能，且细胞毒性更低。
测试实施例2.6iZAK2-14生物活性测试
2.6.1.iZAK2-14(即表1中所示的化合物14)对Trex1敲除所诱导的糖代谢影响
实验方法：利用8-10周龄左右野生型(WT)与Trex1基因敲除(Trex1-KO)小鼠，脱颈椎处死小鼠后取其脾脏和淋巴结，制备单细胞悬液，然后利用流式细胞术分选初始CD4+T细胞(分选标志：CD4+,CD62Lhi,CD44low)，然以将分选获得的细胞利用DMSO或iZAK2-14(1μM)预处理2小时后并上机Seahorse仪器，检测细胞的外酸化率ECAR(Extracellularacidification Rate)和耗氧率OCR(Oxygen Consumption Rate)，以检测细胞的糖代谢水平。
实验结果：如图8所示，Trex1缺失促进了CD4+T细胞中的ECAR和OCR水平，而iZAK2-14处理后则显著抑制了这一趋势，表现出与野生型相似的ECAR和OCR水平，说明iZAK2-14可显著抑制Trex1缺失诱导的糖代谢水平的升高，由此提示其具有潜在良好的治疗狼疮样自身免疫病的潜能，且其会显示更低的细胞毒性。
2.6.2.iZAK2-14的治疗缓解了的狼疮样自身免疫病理
方法：分离8-10周龄Trex1基因敲除的小鼠(Trex-KO)中CD4+的T细胞，尾静脉注射到BM12/CD45.1+的小鼠中以诱导狼疮样自身免疫病小鼠模型(每只小鼠注射8×105细胞)，之后以3mg/kg和6mg/kg的i-ZAK2-14药物浓度进行为期两周、每两天一次的腹腔注射治疗。实验开始前及之后的每一周共三周小鼠眼眶静脉采血100μl，4℃过夜后，5000rpm离心5min取上清，ELISA检测血清中抗ssDNA、dsDNA以及Histone的IgG和IgM含量，并检测血清中抗核抗体的含量。第14天实验终点，脱颈椎处死小鼠后取其肾脏放入OCT中凝固后进行冷冻切片并染色IgG沉淀。
实验结果：如图9A所示，i-ZAK2-14的治疗基本缓解了血清中抗ssDNA、dsDNA以及Histone的IgG和IgM的升高，图9B显示i-ZAK2-14的治疗基本缓解了血清中抗核抗体的生成(绿)，且抑制了IgG在肾脏的沉淀(红)，图C为抗核抗体和肾脏IgG沉淀的统计图，以上的治疗效果均呈现出浓度依赖性，10mg/kg的i-ZAK2-14药物浓度基本抑制了系统性红斑狼疮的疾病进程。
2.6.3.iZAK2-14治疗抑制了DBA/1小鼠中类风湿性关节炎的进展
实验方法：利用DBA/1小鼠构建关节炎模型，第一天每只小鼠注射100μg的牛二型胶原，并在第21天每只小鼠注射50μg的牛二型胶原进行二次免疫，第24天开始用6mg/kg和20mg/kg的i-ZAK2-14药物浓度对诱导关节炎模型的小鼠进行为期26天、每两天一次的腹腔注射治疗，期间每两天对小鼠后爪的关节炎发病情况进行记录，并按照如下标准进行评分。
0：爪子无发病；1：两根及以下脚趾肿胀；2：三根及以上脚趾肿胀；3：脚趾肿胀且脚掌肿胀变厚；4：整个爪子红肿变厚且踝关节肿胀。
实验终点第50天，对关节炎模型小鼠进行眼底静脉丛采血100μl，4℃过夜后，5000rpm离心5min取上清，ELISA检测血清中TNF-α，IL-1β，IFN-γ的表达。取小鼠后爪进行脱钙并HE和saffron O/Fast green染色，并对小鼠的后爪进行micro-CT成像检测骨破坏。
实验结果：如图10A和10B所示，i-ZAK2-14的治疗基本缓解了二型胶原免疫引起的DBA/1小鼠的爪肿胀，如图10C-10E和saffron O/Fast green染色显示，i-ZAK2-14的治疗降低了小鼠软骨组织的破坏。除此之外，图10C显示，发病组小鼠的骨组织受到了严重的破坏，可以明显的看到小鼠的指关节已被侵蚀出孔洞，且也有向脚掌蔓延的趋势，而治疗组则完全抑制了小鼠的骨坏，图10E我们对小鼠血清中的一些炎症因子做了ELISA检测，治疗组有效降低了小鼠血清中TNF-α，IL-1β，IFN-γ的表达，以上的治疗效果均呈现出浓度依赖性，20mg/kg的药物浓度基本抑制了关节炎模型的疾病进展，展现出与正常小鼠相似的生理表现。
2.6.4.iZAK2-14具有良好的体内安全性
实验方法：为了验证iZAK2-14的安全性，我们在8周左右的C57BL/6小鼠中以20mg/kg的药物浓度展开了为期3周每两天一次的药物毒性测试。实验终点在小鼠眼底静脉丛取血检测小鼠血细胞指标的变化以及血液生化指标，并取小鼠的心，肝，脾，肺，肾石蜡包埋并切片后，进行HE染色。
实验结果：如图11A显示，小鼠的血细胞指标显示，20mg/kg的iZAK2-14处理后，小鼠的红细胞(RBC)，白细胞(WBC)，淋巴细胞(LYMP HT)等均无变化，血小板(PLT)指标有轻微的升高，小鼠的血液生化指标磷酸肌酸激酶(CPK-PS)无升高，尿素氮(BUN-PS)无升高，肌酐(CRE-PS)无升高，谷草转氨酶(GOT-PS)和谷丙转氨酶(GPT-PS)无升高，初步证明iZAK2-14在20mg/kg对小鼠的心脏，肾脏，肝脏功能并无影响，图11B的器官HE染色的结果也证明iZAK2-14对小鼠心，肝，脾，肺，肾的组织形态等无损伤。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种化合物或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，其特征在于，所述的化合物如式I所示；
其中，
X为X2-X1-X2；其中，X1选自下组：无、五元杂芳基、-NH-、-CH2-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NHNH-、-N＝N-、-O-、-S(O)2NH-、-C(O)NH-；X2各自独立地为无、-CH2-、-(CH2)2-；
Y选自下组：
Y中，a代表与苯环连接的位置以及b代表与R3连接的位置；或者b代表与苯环连接的位置以及a代表与R3连接的位置；
环A选自下组：无、任选取代的C1-6烷基、任选取代的-O-C1-6烷基、任选地被一个或多个RA所取代的C3-12环烷基、任选地被一个或多个RA所取代的3至14元杂环基、任选地被一个或多个RA所取代的C6-14芳基、任选地被一个或多个RA所取代的6至14元杂芳基；
RA各自独立地选自下组：RS、氢、卤素、羟基、氨基、氰基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的-O-C1-6烷基、-SH、任选取代的-S-C1-6烷基、任选取代的C1-6卤代烷基、任选取代的C1-6羟烷基、任选地被一个或多个R6所取代的C3-6环烷基、任选地被一个或多个R6所取代的3至7元杂环基、任选地被一个或多个R6所取代的苯基、任选地被一个或多个R6所取代的5至6元杂芳基、-N(R8)R9和任选取代的-C1-2亚烷基-N(R10)R11；
R6选自：RS、Η、卤素、任选取代的C1-6烷基、羟基、氨基、氰基、任选取代的-O-C1-6烷基、-SH、任选取代的-S-C1-6烷基、任选取代的C1-6卤代烷基、任选取代的C1-6羟烷基、任选取代的-NHCO-C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的3至7元杂环基、任选取代的苯基、任选取代的5至6元杂芳基、任选取代的C1-6醚、氨基保护基、-N(R8)R9和任选取代的-C1-2亚烷基-N(R10)R11；
R1和R2各自独立地选自下组：氢、卤素、氨基、羟基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基；或者，当R1和R2位于邻位时，R1和R2以及与它们相连碳原子共同形成选自下组的环：任选取代的苯环、任选取代的5至6元杂芳环、任选取代的C5-6碳环和任选取代的4至6元杂环；
R3选自下组：任选取代的C1-6烷基、任选地被一个或多个R7所取代的C3-6环烷基、任选地被一个或多个R7所取代的3至7元杂环基、任选地被一个或多个R7所取代的苯基和任选地被一个或多个R7所取代的5至6元杂芳基；
R7选自下组：RS、Η、卤素、任选取代的C1-6烷基、羟基、氨基、氰基、任选取代的-O-C1-6烷基、-SH、任选取代的-S-C1-6烷基、任选取代的C1-6卤代烷基、任选取代的C1-6羟烷基、任选取代的-NHCO-C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的3至7元杂环基、任选取代的苯基、任选取代的5至6元杂芳基、任选取代的C1-6醚、氨基保护基、-N(R8)R9和任选取代的-C1-2亚烷基-N(R10)R11；
R8和R9各自独立选自下组：H、任选取代的C1-6烷基；或者，R10和R11以及与它们相连的N共同形成任选取代的4至6元杂环基；
R10和R11各自独立选自下组：H、任选取代的C1-6烷基；或者，R10和R11以及与它们相连的N共同形成任选取代的4至6元杂环基；
除非特别说明，所述任选取代的是指未取代的或被一个或多个RS所取代的，
RS各自独立地选自下组：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、氨基、氰基、-O-C1-4烷基、-SH、-S-C1-4烷基和C1-4羟烷基。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，其特征在于，环A选自下组：
其中，
Z和W各自独立地为N、CH或C(RS)；
环B选自下组：任选地被一个或多个RB所取代的苯环、任选地被一个或多个RB所取代的4至6元杂环，或任选地被一个或多个RB所取代的5至6元杂芳环；
R4、R5和RB的定义同RA。
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，其特征在于，
所述化合物如式A所示，
其中，环A、X、R1、R2和R3如式I中定义；
或者，所述化合物如式B所示，
其中，
X选自下组：-NH-、-CH2-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-；
Z和W各自独立地为N、CH或C(RS)；
R4和R5的定义同RA；
Y、R1、R2、R3和RA如式I中定义；
或者，所述化合物如式C所示，
其中，环A、X、R1和R2如式I中定义。
4.如权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，其特征在于，所述化合物具有下述一个或多个特征：
(a)式A中，X为或五元杂芳基；
(b)式A中，环A为且其中，Z为N；
(c)式A中，R1和R2各自独立地选自下组：氢、卤素、氨基、羟基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基；
(d)式A中，R3选自下组：任选地被一个或多个R7所取代的苯基和任选地被一个或多个R7所取代的5至6元杂芳基；
(e)式B中，X为-NH-；
(f)式B中，W为N；
(g)式B中，R3选自下组：任选地被一个或多个R7所取代的C3-6环烷基、任选地被一个或多个R7所取代的3至7元杂环基、任选地被一个或多个R7所取代的苯基和任选地被一个或多个R7所取代的5至6元杂芳基；
(h)式C中，X为X2-X1-X2；其中，X1选自下组：无(单键)、-NH-、-CH2-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NHNH-、-N＝N-、-O-、-S(O)2NH-、-C(O)NH-；X2各自独立地为无、-CH2-。
5.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，其特征在于，
所述化合物选自表A，
表A
或者，所述化合物选自表B
表B
或者，所述化合物选自表C
表C
6.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包括(i)如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，和(ii)药学上可接受的载体。
7.一种如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，或者包括如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药的药物组合物在制备(i)ZAK激酶抑制剂和/或(ii)制备用于治疗或预防ZAK激酶介导的疾病或ZAK激酶相关的疾病的药物和/或(iii)制备用于ZAK的分子探针中的用途。
8.如权利要求7所述的用途，其特征在于，所述疾病包括：心肌肥大、心肌纤维化、冠心病、心肌梗死、心力衰竭、心绞痛，和自身免疫性疾病中的一种或多种。
9.如权利要求7所述的用途，其特征在于，所述疾病为自身免疫性疾病；较佳地，所述自身免疫性疾病包括：系统性红斑狼疮。
10.如权利要求8所述的用途，其特征在于，所述自身免疫性疾病包括：系统性红斑狼疮。
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