CN107207527B - 作为tnap抑制剂的吡啶并噁嗪酮化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种化合物或其药理学上可接受的盐，其具有优良的组织非特异性碱性磷酸酶抑制活性。本发明提供由通式(I)所表示的化合物或者其药理学上可接受的盐：其中，R1代表氢原子、任选地取代的C1‑6烷基等，R2与R3相同或不同，并且各自代表氢原子、任选地取代的C1‑6烷基等，R4与R5相同或不同，并且各自代表氢原子、任选地取代的C1‑6烷基等，R6代表氢原子等，每个R7可以相同或不同，并且可以各自代表任选地取代的C1‑6烷氧基等，X代表‑CH＝、‑C(‑R7)＝或‑N＝，并且m代表1至4。

Description

作为TNAP抑制剂的吡啶并噁嗪酮化合物
相关申请的交叉引用
本申请案主张在2015年7月8日提出申请的美国临时专利申请案 第62/190145号的权益，其整体内容明确地通过援引加入本文。
技术领域
本发明涉及一种新颖的吡啶化合物或其药理学上可接受的盐，其 具有优良的组织非特异性碱性磷酸酶(以下称为TNAP)抑制活性。
本发明亦涉及弹性纤维假黄瘤(PXE)、婴儿全身性动脉钙化(GACI)、 颅骨干骺端发育不良(CMD)、黄韧带骨化(OYL)、黄韧带骨化症、由于CD73缺 陷的动脉钙化(ACDC)、关节与动脉钙化(CALJA)、变形性关节病、骨关节炎、 关节僵硬、特发性婴儿动脉钙化(IIAC)、强直性脊柱炎(AS)、肿瘤性钙质沉着(TC)、 进行性骨发育异常(POH)、柯托症候群(Keutelsyndrome)、与慢性肾功能衰竭(包 括肾小球肾炎、IgA肾病、高血压性肾病、和糖尿病性肾病)以及继发性甲状旁腺 增生有关的血管钙化、转移性钙化、钙过敏、颈长肌钙化肌腱炎、进行性骨化性 纤维发育不全(FOP)、钙化性大动脉狭窄、钙化性心包炎、动脉粥样硬化性血管 钙化、钙化性尿毒症动脉病(CUA)、川崎病、由于肥胖和老化的钙化、胫动脉钙 化、骨转移、假体钙化、佩吉特氏病、特发性基底核钙化(IBGC)、异位骨化(HO)、 钙化性主动脉瓣病变(主动脉瓣狭窄)、钙化性肌腱炎、后纵韧带骨化(OPLL)、前 纵韧带骨化(OALL)、弥漫性特发性骨肥厚(DISH)、半月板钙化或腹膜钙化的治 疗药剂和/或预防药剂(优选治疗药剂)，其包含作为活性成分的所述化合物或其药 理学上可接受的盐。
本发明进一步涉及包含作为活性成分的所述化合物或其药理学上 可接受的盐的用于治疗或预防上述疾病的组合物；所述化合物或其药理学上可接 受的盐用于制备用于治疗或预防所述疾病的药物的用途；以及包括将药理学上有 效量的所述化合物或其药理学上可接受的盐对该哺乳动物(优选人类)进行给药的 用于治疗或预防所述疾病的方法。
背景技术
体内钙化作用系由成骨细胞和破骨细胞之间的活化平衡、血浆中 的磷与钙浓度、以及为了让这些浓度保持动态平衡而分泌的甲状旁腺激素或维生 素D来严格调控的(非专利文献1)。于疾病中可见异位性钙化，例如弹性纤维假 黄瘤(PXE)、婴儿全身性动脉钙化(GACI)、颅骨干骺端发育不良(CMD)、黄韧带 骨化(OYL)、黄韧带骨化症、由于CD73缺陷的动脉钙化(ACDC)、关节与动脉钙 化(CALJA)、变形性关节病、骨关节炎、关节僵硬、特发性婴儿动脉钙化(IIAC)、 强直性脊柱炎(AS)、肿瘤性钙质沉着(TC)、进行性骨发育异常(POH)、柯托症候 群(Keutel syndrome)、与慢性肾功能衰竭(包括肾小球肾炎、IgA肾病、高血压性肾病、和糖尿病性肾病)以及继发性甲状旁腺增生有关的血管钙化、转移性钙化、 钙过敏、颈长肌钙化肌腱炎、进行性骨化性纤维发育不全(FOP)、钙化性大动脉 狭窄、钙化性心包炎、动脉粥样硬化性血管钙化、钙化性尿毒症动脉病(CUA)、 川崎病、由于肥胖和老化的钙化、胫动脉钙化、骨转移、假体钙化、佩吉特氏病、 特发性基底核钙化(IBGC)、异位骨化(HO)、钙化性主动脉瓣病变(主动脉瓣狭窄)、 钙化性肌腱炎、后纵韧带骨化(OPLL)、前纵韧带骨化(OALL)、弥漫性特发性骨 肥厚(DISH)、半月板钙化、以及腹膜钙化。在这些病理状况中，在通常不会钙化 的组织(血管、软组织等)中的钙化现象，是因为上述的调节机制失效所导致，并 且已知会因为活动力受到局限而显着降低生活质量(QOL)，并且会增加心血管疾 病的风险(非专利文献2与3)。没有对异位性钙化有效的现成药物。因此，对于 这种疾病有非常高的尚未满足的医疗需求(非专利文献4)。
属于碱性磷酸酶之一的TNAP包括膜结合型和分泌型。TNAP在 骨骼、肝脏、肾脏中表达，并且特别是在软骨细胞与成骨细胞的基质小泡中高度 表达。已知这种酶通过将作为内生性抗钙化因子的焦磷酸盐分解而在体内钙化作 用中扮演重要的角色(非专利文献5)。大量的报告显示，在异位性钙化的病灶部 位TNAP的表达水平增加或者活性提高，同时异位性钙化也发生在过度表达人类 TNAP的小鼠中，说明了TNAP对于异位性钙化的重要性(非专利文献6和7)。 因此，抑制TNAP被认为会提高焦磷酸盐在血液和组织中的浓度，并抑制异位性 钙化(非专利文献8)。
已知有一些化合物具有TNAP抑制活性(参见例如，专利文献1和 2，以及非专利文献9至12)。其中公开了部分地具有共同骨架的化合物。然而， 尚未公开具有与吡啶环稠合的7-元环的化合物。
专利文献
专利文献1国际公开WO 2009/017863(PCT/US2008/063106)
专利文献2国际公开WO 2013/126608(美国专利公开2015-0011551)
非专利文献
非专利文献1 J.Bone Miner Res,2006,vol.24,p.176-181。
非专利文献2 Clin.Kidery.J.,2014,vol.7,p.167-173。
非专利文献3 Eur.Heart.J.,2014,vol.35,p.1515-1525。
非专利文献4 Int.J.Nephrol.Renovasc.Dis.,2014,vol.7,p.161-168。
非专利文献5 J.Histochem.Cytochem.,2002,vol.50,p.333-340。
非专利文献6 J.Am.Soc.Nephrol.,2004,vol.15,p.1392-1401。
非专利文献7 J.Bone Miner Res,2013,vol.7,p.1587-1598。
非专利文献8 J.Bone Miner Res,2007,vol.22,p.1700-1710。
非专利文献9 Bioorg.Med.Chem.Lett.,2009,vol.19,p.222-225。
非专利文献10 J.Med.Chem.,2009,vol.52,p.6919-6925。
非专利文献11 Bioorg.Med.Chem.,2013,vol.21,p.7981-7897。
非专利文献12 J.Bone Miner Res,2015,vol.30,p.824-836。
【发明内容】
本发明人已进行了努力研究，结果发现后面所述以式(I)表示的化 合物，基于其特定化学结构而具有优良的TNAP抑制活性，另外在药物的物理化 学特性方面具有优良的性质(例如稳定性)，并且可以作为与异位性钙化有关的病 理病况或疾病的预防药剂或治疗药剂的安全和有用的药物。基于这些发现，本发 明实已被完成。
明确地说，本发明的化合物在TNAP抑制活性、溶解性、细胞膜 渗透性、口服吸收性、血液中浓度、代谢稳定性、组织渗透性、生物利用度(在 下文中也称为BA)、体外活性、体内活性、离体活性、药效的快速发挥作用、药 效的持久性、物理稳定性、药物相互作用、安全性(例如心脏毒性或肝毒性)等等 方面具有优异的性质，并且可以用来作为药物[特别是用于弹性纤维假黄瘤(PXE)、 婴儿全身性动脉钙化(GACI)、颅骨干骺端发育不良(CMD)、黄韧带骨化(OYL)、 黄韧带骨化症、由于CD73缺陷的动脉钙化(ACDC)、关节与动脉钙化(CALJA)、变形性关节病、骨关节炎、关节僵硬、特发性婴儿动脉钙化(IIAC)、强直性脊柱 炎(AS)、肿瘤性钙质沉着(TC)、进行性骨发育异常(POH)、柯托症候群(Keutel syndrome)、与慢性肾功能衰竭(包括肾小球肾炎、IgA肾病、高血压性肾病、和 糖尿病性肾病)以及继发性甲状旁腺增生有关的血管钙化、转移性钙化、钙过敏、 颈长肌钙化肌腱炎、进行性骨化性纤维发育不全(FOP)、钙化性大动脉狭窄、钙 化性心包炎、动脉粥样硬化性血管钙化、钙化性尿毒症动脉病(CUA)、川崎病、 由于肥胖和老化的钙化、胫动脉钙化、骨转移、假体钙化、佩吉特氏病、特发性 基底核钙化(IBGC)、异位骨化(HO)、钙化性主动脉瓣病变(主动脉瓣狭窄)、钙化 性肌腱炎、后纵韧带骨化(OPLL)、前纵韧带骨化(OALL)、弥漫性特性骨肥厚 (DISH)、半月板钙化以及腹膜钙化的治疗或预防(优选治疗)的药物]。
本发明提供：
(1)由以下通式(I)所表示的化合物：
其中
R1代表
氢原子，
C1-6烷基(其中所述烷基任选地被一至三个可以相同或不同的选自于以下取 代基的基团所取代：
羟基、任选地被一至三个可以是相同或不同的卤素基团的基团所取代的C1-6 烷氧基、任选地被一或两个可以是相同或不同的C1-6烷基的基团所取代的氨基、 任选地被一或两个选自于取代基团AB的基团所取代的C6-10芳基、包含一至四 个选自于氮、氧和硫的可以相同或不同的杂原子并任选地被一或两个选自于取代 基团AB的基团所取代的3-至10-元杂环基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基 羰基、任选地被一或两个可以是相同或不同的C1-6烷基的基团所取代的氨基羰 基、包含一或两个选自于氮、氧和硫的可以相同或不同的杂原子的4-至7-元饱和 杂环基羰基、任选地被一或两个可以是相同或不同的C1-6烷基的基团所取代的 氨基羰氧基、包含一或两个选自于氮、氧和硫的可以相同或不同的杂原子的4- 至7-元饱和杂环基羰氧基)，
C3-8环烷基(其中所述环烷基任选地被一至三个可以相同或不同的选自于以 下取代基的基团所取代：
羟基、任选地被一至三个可以是相同或不同的卤素基团的基团所取代的C1-6 烷氧基、任选地被一至三个可以是相同或不同的卤素基团的基团所取代的C3-8 环烷基、任选地被一或两个可以是相同或不同的卤素基团的基团所取代的C6-10 芳基、包含一至四个选自于氮、氧和硫的可以相同或不同的杂原子并任选地被一 或两个可以是相同或不同的卤素基团的基团所取代的3-至10-元杂环基、
羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、任选地被一或两个可以是相同或 不同的C1-6烷基的基团所取代的氨基羰基、包含一或两个选自于氮、氧和硫的 可以相同或不同的杂原子的4-至7-元饱和杂环基羰基、任选地被一或两个可以是 相同或不同的C1-6烷基的基团所取代的氨基羰氧基、包含一或两个选自于氮、 氧和硫的可以相同或不同的杂原子的4-至7-元饱和杂环基羰氧基、
卤素基团、以及氰基基团)，
C6-10芳基(其中所述芳基任选地被一或两个可以相同或不同的选自于以下 取代基的基团所取代：
羟基、任选地被一至三个可以是相同或不同的卤素基团的基团所取代的C1-6 烷基、任选地被一至三个可以是相同或不同的卤素基团的基团所取代的C3-8环 烷基、任选地被一至三个可以是相同或不同的卤素基团的基团所取代的C1-6烷 氧基、
任选地被一个选自于取代基团AB的基团所取代的C6-10芳基、包含一至四 个选自于氮、氧和硫的可以相同或不同的杂原子并任选地被一个选自于取代基团 AB的基团所取代的3-至10-元杂环基、
羧基、任选地被一或两个可以是相同或不同的C1-6烷基的基团所取代的氨 基、
C1-6烷氧基羰基、
任选地被一或两个可以是相同或不同的C1-6烷基的基团所取代的氨基羰基、 包含一或两个选自于氮、氧和硫的可以相同或不同的杂原子的4-至7-元饱和杂环 基羰基、任选地被一或两个可以是相同或不同的C1-6烷基的基团所取代的氨基 羰氧基、包含一或两个选自于氮、氧和硫的可以相同或不同的杂原子的4-至7- 元饱和杂环基羰氧基、
卤素基团、以及氰基基团)，或是
包含一至四个可以相同或不同的选自于氮、氧和硫的杂原子的3-至10-元杂 环基(其中所述杂环基任选地被一或两个可以相同或不同的选自于以下取代基的 基团所取代：
羟基、任选地被一至三个可以是相同或不同的卤素基团的基团所取代的C1-6 烷基、任选地被一至三个可以是相同或不同的卤素基团的基团所取代的C3-8环 烷基、任选地被一至三个可以是相同或不同的卤素基团的基团所取代的C1-6烷 氧基、
C6-10芳基、包含一至四个选自于氮、氧和硫的可以相同或不同的杂原子的 3-至10-元杂环基、羧基、氨基、
任选地被一或两个可以是相同或不同的C1-6烷基的基团所取代的氨基羰基、 包含一或两个选自于氮、氧和硫的可以相同或不同的杂原子的4-至7-元饱和杂环 基羰基、任选地被一或两个可以是相同或不同的C1-6烷基的基团所取代的氨基 羰氧基、包含一或两个选自于氮、氧和硫的可以相同或不同的杂原子的4-至7- 元饱和杂环基羰氧基、
卤素基团、以及氰基基团)，
R2和R3相同或不同，并且各自代表
氢原子，
C1-6烷基(其中所述烷基任选地被一至三个可以相同或不同的选自于以下取 代基的基团所取代：
羟基、任选地被一个选自于取代基团Ac的基团所取代的C1-6烷氧基、
任选地被一个选自于取代基团AB的基团所取代的C3-8环烷基、任选地被一 或两个选自于取代基团AB的基团所取代的C6-10芳基、包含一至四个选自于氮、 氧和硫的可以相同或不同的杂原子并任选地被一或两个选自于取代基团AB的基 团所取代的3-至10-元杂环基、
羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、任选地被一或两个可以是相同或 不同的C1-6烷基的基团所取代的氨基，
任选地被一或两个可以是相同或不同的C1-6烷基的基团所取代的氨基羰基、 包含一或两个选自于氮、氧和硫的可以相同或不同的杂原子的4-至7-元饱和杂环 基羰基、任选地被一或两个可以是相同或不同的C1-6烷基的基团所取代的氨基 羰氧基、包含一或两个选自于氮、氧和硫的可以相同或不同的杂原子的4-至7- 元饱和杂环基羰氧基、
卤素基团、以及氰基基团)，
C6-10芳基(其中所述芳基任选地被一或两个可以相同或不同的选自于以下 取代基的基团所取代：
羟基、任选地被一至三个可以是相同或不同的卤素基团的基团所取代的C1-6 烷氧基、
任选地被一个选自于取代基团AD的基团所取代的C1-6烷基、任选地被一个 选自于取代基团AD的基团所取代的C3-8环烷基、任选地被一个选自于取代基团 AD的基团所取代的C6-10芳基、包含一至四个选自于氮、氧和硫的可以相同或 不同的杂原子并任选地被一个选自于取代基团AD的基团所取代的3-至10-元杂 环基、
任选地被一或两个可以是相同或不同的C1-6烷基的基团所取代的氨基，
羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、任选地被一或两个可以是相同或 不同的C1-6烷基的基团所取代的氨基羰基、包含一或两个选自于氮、氧和硫的 可以相同或不同的杂原子的4-至7-元饱和杂环基羰基、任选地被一或两个可以是 相同或不同的C1-6烷基的基团所取代的氨基羰氧基、包含一或两个选自于氮、 氧和硫的可以相同或不同的杂原子的4-至7-元饱和杂环基羰氧基、
卤素基团、以及氰基基团)，
包含一至四个选自于氮、氧和硫的可以相同或不同的杂原子的3-至10-元杂 环基(其中所述杂环基任选地被一或两个可以相同或不同的选自于以下取代基的 基团所取代：
羟基、任选地被一至三个可以是相同或不同的卤素基团的基团所取代的C1-6 烷氧基、
任选地被一个选自于取代基团AD的基团所取代的C1-6烷基、任选地被一个 选自于取代基团AD的基团所取代的C3-8环烷基、任选地被一个选自于取代基团 AD的基团所取代的C6-10芳基、包含一至四个选自于氮、氧和硫的可以相同或 不同的杂原子并任选地被一个选自于取代基团AD的基团所取代的3-至10-元杂 环基、
任选地被一或两个可以是相同或不同的C1-6烷基的基团所取代的氨基，
羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、任选地被一或两个可以是相同或 不同的C1-6烷基的基团所取代的氨基羰基、包含一或两个选自于氮、氧和硫的 可以相同或不同的杂原子的4-至7-元饱和杂环基羰基、任选地被一或两个可以是 相同或不同的C1-6烷基的基团所取代的氨基羰氧基、包含一或两个选自于氮、 氧和硫的可以相同或不同的杂原子的4-至7-元饱和杂环基羰氧基、
卤素基团、以及氰基基团)，
C1-6烷基羰基(其中所述烷基羰基任选地被一至三个可以相同或不同的选自 于取代基团AE的基团所取代)，
C6-10芳基羰基(其中所述芳基羰基任选地被一或两个可以相同或不同的选 自于取代基团AE以及C1-6卤烷基的基团所取代)，
包含一至四个选自于氮、氧和硫的可以相同或不同的杂原子的3-至10-元杂 环基羰基(其中所述杂环基羰基任选地被一或两个可以相同或不同的选自于取代 基团AE以及C1-6卤烷基的基团所取代)，
羧基，
C1-6烷氧基羰基(其中所述烷氧基羰基任选地被一至三个可以相同或不同的 选自于取代基团AF的基团所取代)，
氨基羰基(其中所述氨基羰基任选地被一或两个可以是相同或不同的C1-6烷 基的基团所取代，所述C1-6烷基各自任选地被一至三个选自于取代基团AF的可 以相同或不同的基团所取代)，
C6-10芳基氨基羰基(其中所述芳基氨基羰基任选地被一或两个可以相同或 不同的选自于取代基团AE以及C1-6卤烷基的基团所取代)，
包含一或两个选自于氮、氧和硫的可以相同或不同的杂原子的4-至7-元饱和 杂环基羰基(其中所述杂环基羰基任选地被一至三个可以相同或不同的选自于取 代基团AF的基团所取代)，或
包含一至四个选自于氮、氧和硫的可以相同或不同的杂原子的3-至10-元杂 环基氨基羰基(其中所述杂环基氨基羰基任选地被一或两个可以相同或不同的选 自于取代基团AE以及C1-6卤烷基的基团所取代)，
或者
R2和R3的C1-6烷基任选地彼此键结，以形成3-至6-元饱和碳环或者通过一 个氮或氧原子形成4-至6-元饱和杂环(其中在所述4-至6-元饱和杂环中的一个氮 原子任选地被氢原子、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基所替换)，
R4和R5相同或不同，并且各自代表：
氢原子，
C1-6烷基(其中所述烷基任选地被一至三个可以相同或不同的选自于取代基 团AG的基团所取代)，
C6-10芳基(其中所述芳基任选地被一或两个可以相同或不同的选自于取代 基团AG的基团所取代)，或
包含一至四个选自于氮、氧和硫的可以相同或不同的杂原子的3-至10-元杂 环基(其中所述杂环基任选地被一或两个可以相同或不同的选自于取代基团AG的基团所取代)，
R6代表氢原子、羟基或C1-6烷基(R6为吡啶环的碳原子取代基，而不是氮原 子取代基)，
每一取代基R7可以相同或不同，并且可以各自代表
C1-6烷基(其中所述烷基任选地被一至三个可以相同或不同的选自于取代基 团AH的基团所取代)、
C1-6烷氧基(其中所述烷氧基任选地被一个至三个可以相同或不同的选自于 取代基团AH的基团所取代)、
卤素基团、
C6-10芳基(其中所述芳基任选地被一或两个可以相同或不同的选自于取代 基团AG的基团所取代)，
包含一至四个选自于氮、氧和硫的可以相同或不同的杂原子的3-至10-元杂 环基(其中所述杂环基任选地被一或两个可以相同或不同的选自于取代基团AG的基团所取代)，
羟基、
氨基(其中所述氨基任选地被一个或两个可以是相同或不同的C1-6烷基的基 团所取代，所述C1-6烷基各自任选地被一至三个可以相同或不同的选自于取代 基团AJ的基团所取代)，
羧基，
C1-6烷氧基羰基(其中所述烷氧基羰基任选地被一至三个可以相同或不同的 选自于取代基团AJ的基团所取代)，
氨基羰基(其中所述氨基羰基任选地被一个或两个可以是相同或不同的C1-6 烷基的基团所取代，所述C1-6烷基各自任选地被一至三个可以相同或不同的选 自于取代基团AJ的基团所取代)，或
氰基，
X代表-CH＝、-C(-R7)＝、或-N＝，
m代表选自1至4的整数，并且
所述取代基代表：
AB：羟基、C1-6烷基(其中所述烷基任选地被一至三个卤素基团所取代)、 C1-6烷氧基(其中所述烷氧基任选地被一至三个卤素基团所取代)、卤素基团、氨 基、与氰基；
AC：C6-10芳基、包含一至四个选自于氮、氧和硫的可以相同或不同的杂原 子的3-至10-元杂环基、与卤素基团；
AD：羟基、C1-6烷氧基、氨基、卤素基团、与氰基；
AE：羟基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C6-10芳基、包含一至四个选自于 氮、氧和硫的可以相同或不同的杂原子的3-至10-元杂环基、氨基(其中所述氨基 任选地被一或两个可以是相同或不同的C1-6烷基的基团所取代)、卤素基团、与 氰基；
AF：C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C6-10芳基、包含一至四个选自于氮、氧 和硫的可以相同或不同的杂原子的3-至10-元杂环基、卤素基团、与氰基；
AG：羟基、C1-6烷氧基、氨基(其中所述氨基任选地被一或两个可以是相同 或不同的C1-6烷基的基团所取代)、卤素基团、与氰基；
AH：羟基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C6-10芳基、包含一至四个选自于 氮、氧和硫的可以相同或不同的杂原子的3-至10-元杂环基、羧基、C1-6烷氧基 羰基、氨基羰基(其中所述氨基羰基任选地被一或两个可以是相同或不同的C1-6 烷基的基团所取代)、氨基(其中所述氨基任选地被一或两个可以是相同或不同的 C1-6烷基的基团所取代)、卤素基团、与氰基；以及
AJ：C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C6-10芳基、包含一至四个选自于氮、氧和 硫的可以相同或不同的杂原子的3-至10-元杂环基、羧基、C1-6烷氧羰基、氨基 羰基(其中所述氨基羰基任选地被一或两个可以是相同或不同的C1-6烷基的基团 所取代)、卤素基团、与氰基、
或其药理学上可接受的盐；
(2)由以下通式(Ia)所表示的化合物：
其中
R1代表氢原子、C1-6烷基(其中所述烷基任选地被一个羟基或C1-6烷氧基所 取代)、C6-10芳基、或包含一至四个选自于氮、氧和硫的可以相同或不同的杂原 子的3-至10-元杂环基团，
R2和R3相同或不同，并且各自代表氢原子或C1-6烷基(其中所述烷基任选 地被一个羟基所取代)，或者
R2和R3的C1-6烷基任选地彼此键结以形成3-至6-元饱和碳环，
每个取代基R7可以相同或不同，并且可以代表C1-6烷氧基(其中所述烷氧基 任选地被一至三个卤素基团所取代)或卤素基团，
X代表-CH＝、-C(-R7)＝、或-N＝，并且
m表示1或2的整数，
或其药理学上可接受的盐；
(3)上述(2)的化合物，其中R1为氢原子；
(4)上述(2)的化合物，其中R2与R3相同或不同，并且各自代表氢原子，或者R2和R3的C1-6烷基任选地彼此键结以形成3-至6-元饱和碳环；
(5)上述(2)的化合物，其中每个取代基R7可以相同或不同，并且代表甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、氟、或氯；
(6)上述(1)的化合物，其选自：
5-氯-2-甲氧基-N-(4-甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-7-基) 苯磺酰胺；
5-氟-2-甲氧基-N-(4-甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-7-基) 苯磺酰胺；
5-氯-N-[4-(2-羟乙基)-5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-7-基]-2- 甲氧基苯磺酰胺；
5-氟-2-甲氧基-N-[(3S)-3-甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂 -7-基]苯磺酰胺；
5-氯-N-[(3S)-3-(羟基甲基)-5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-7- 基]-2-甲氧基苯磺酰胺；
5-氟-N-[(3S)-3-(羟基甲基)-5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-7- 基]-2-甲氧基苯磺酰胺；
5-溴-N-[(3S)-3-(羟基甲基)-5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-7- 基]-2-甲氧基苯磺酰胺；
5-氯-N-[(3S)-3-(2-羟乙基)-5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-7- 基]-2-甲氧基苯磺酰胺；以及
其药理学上可接受的盐；
(7)上述(1)的化合物，其选自：
5-氯-2-甲氧基-N-(5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-7-基)苯磺 酰胺；
5-氯-N-(5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-7-基)-2-(三氟甲氧基) 苯磺酰胺；
5-氯-N-[(3S)-3-(羟基甲基)-5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-7- 基]-2-(三氟甲氧基)苯磺酰胺；
5-氟-2-甲氧基-N-(5'-氧代-4′,5′-二氢螺[环丙烷-1,3′-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂 ]-7’-基)苯磺酰胺；
5-氯-N-(5′-氧代-4′,5′-二氢螺[环丙烷-1,3′-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂]-7’- 基)-2-(三氟甲氧基)苯磺酰胺；
5-氟-N-(5′-氧代-4′,5′-二氢螺[环丙烷-1,3′-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂]-7’- 基)-2-(三氟甲氧基)苯磺酰胺
2,5-二甲氧基-N-(5′-氧代-4′,5′-二氢螺[环丙烷-1,3′-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂 ]-7’-基)苯磺酰胺；以及
其药理学上可接受的盐；
(8)上述(1)的化合物，其中所述化合物为5-氟-2-甲氧基-N-(5-氧代 -2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-7-基)苯磺酰胺，或其药理学上可接受的 盐；
(9)上述(1)的化合物，其中所述化合物为5-氯-2-甲氧基-N-(5′-氧代 -4′,5′-二氢螺[环丙烷-1,3′-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂]-7’-基)苯磺酰胺，或其药理 学上可接受的盐；
(10)上述(1)的化合物，其中所述化合物为
2-乙氧基-5-氟-N-(5′-氧代-4′,5′-二氢螺[环丙烷-1,3′-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂 ]-7’-基)苯磺酰胺，或其药理学上可接受的盐；
(11)上述(1)至(10)的化合物，其中所述药学上可接受的盐类为钠 盐；
(12)上述(1)至(10)的化合物，其中所述药学上可接受的盐类为钾 盐；
(13)医药组合物，其包含作为活性成分的上述(1)至(10)的化合物 或其药理学上可接受的盐；
(14)上述(13)的医药组合物，其中所述医药组合物用于治疗或预防 异位性钙化、弹性纤维假黄瘤(PXE)、婴儿全身性动脉钙化(GACI)、关节与动脉 钙化(CALJA)、在CKD/ESRD中的血管钙化、钙过敏、后纵韧带骨化(OPLL)、 黄韧带骨化(OYLL)、或主动脉瓣狭窄；
(15)TNAP抑制剂，其包含作为活性成分的上述(1)至(10)的化合物 或其药理学上可接受的盐；
(16)用于治疗或预防选自于异位性钙化、弹性纤维假黄瘤(PXE)、 婴儿全身性动脉钙化(GACI)、关节与动脉钙化(CALJA)、在CKD/ESRD中的血 管钙化、钙过敏、后纵韧带骨化(OPLL)、黄韧带骨化(OYLL)以及主动脉瓣狭窄 的疾病或病症的方法，其包括将治疗有效量的上述(1)至(10)的化合物或其药理学 上可接受的盐对有此需要的个体进行给药；
(17)(16)的方法，其中所述疾病或病症为弹性纤维假黄瘤(PXE)；
(18)用于在个体中抑制TNAP的方法，其包括将有效量的上述(1) 至(10)的化合物或其药理学上可接受的盐对所述个体进行给药；
(19)上述(16)至(18)的方法，其中所述个体为人类；
(20)上述(1)至(10)的化合物或其药理学上可接受的盐的用途，其 用于制备医药组合物；
(21)上述(1)至(10)的化合物或其药理学上可接受的盐，其用于治 疗选自于异位性钙化、弹性纤维假黄瘤(PXE)、婴儿全身性动脉钙化(GACI)、关 节与动脉钙化(CALJA)、在CKD/ESRD中的血管钙化、钙过敏、后纵韧带骨化 (OPLL)、黄韧带骨化(OYLL)以及主动脉瓣狭窄的疾病或病症；以及
(22)上述(1)至(10)的化合物或其药理学上可接受的盐，其用于治 疗弹性纤维假黄瘤(PXE)。
在本发明中，所述“C1-6烷基”系指具有1至6个碳原子的直链 或支链烷基。其实例可以包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、 叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、 4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲 基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、以 及2-乙基丁基。对于R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、或AB而言，所述C1-6烷基优选为具有1至3个碳原子的烷基，最优选为乙基或甲基。
在本发明中，所述“C1-6烷基羰基”系指上述“C1-6烷基”键结 至羰基。其实例可以包括有甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、正丁基羰基、异 丁基羰基、仲丁基羰基、叔丁基羰基、正戊基羰基、异戊基羰基、2-甲基丁基羰 基、新戊基羰基、1-乙基丙基羰基、正己基羰基、异己基羰基、4-甲基戊基羰基、 3-甲基戊基羰基、2-甲基戊基羰基、1-甲基戊基羰基、3,3-二甲基丁基羰基、2,2- 二甲基丁基羰基、1,1-二甲基丁基羰基、1,2-二甲基丁基羰基、1,3-二甲基丁基羰 基、2,3-二甲基丁基羰基、以及2-乙基丁基羰基。对于R1、R2或R3而言，所述C1-6烷基羰基优选为具有1至3个碳原子的烷基羰基，最优选为甲基羰基。
在本发明中，所述“C3-8环烷基”系指3-至8-元饱和环烃基。其 实例可以包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、以及环辛基。对于 R1、R2、R3、R4、R5、R7、AE、AF、AH或AJ而言，所述C3-8环烷基优选为3- 至6-元饱和环烃基，更优选为环丙基、环丁基、环戊基、或环己基。
在本发明中，所述“C6-10芳基”系指具有6至10个碳原子的芳 烃基。其实例可以包括苯基、茚基、以及萘基。对于R1、R2、R3、R4、R5、R7、 AC、AE、AF、AH、或AJ而言，所述C6-10芳基优选为苯基。
在本发明中，所述“C1-6烷氧基”系指上述“C1-6烷基”键结至 氧原子。其实例可以包括各自具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧 基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、 正戊氧基、异戊氧基、2-甲基丁氧基、新戊氧基、正己氧基、4-甲基戊氧基、3- 甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、1,1-二甲基 丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、以及2,3-二甲基丁氧基。对于 R1、R2、R3、R7、AB、AD、AE、AF、AG、AH、或AJ而言，所述C1-6烷氧基优 选为甲氧基或乙氧基。
在本发明中，所述“C1-6烷氧基羰基”系指上述“C1-6烷氧基” 键结至羰基。其实例可以包括每个都具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基羰 基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰 基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、正戊氧基羰基、异戊氧基羰 基、2-甲基丁氧基羰基、新戊氧基羰基、正己氧基羰基、4-甲基戊氧基羰基、3- 甲基戊氧基羰基、2-甲基戊氧基羰基、3,3-二甲基丁氧基羰基、2,2-二甲基丁氧基 羰基、1,1-二甲基丁氧基羰基、1,2-二甲基丁氧基羰基、1,3-二甲基丁氧基羰基、 以及2,3-二甲基丁氧基羰基。对于R1、R2、R3、R7、AH或AJ而言，所述C1-6 烷氧基羰基优选为甲氧基羰基或乙氧基羰基。
在本发明中，所述“包含一或两个选自于氮、氧和硫的可以相同 或不同的杂原子的4-至7-元饱和杂环基”系指包含一或两个氮、氧和硫的原子的 4-至7-元饱和杂环基。其实例可以包括氧杂环丁烷基、吗啉基、硫代吗啉基、吡 咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪 基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、以及5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑基。
在本发明中，所述“包含一或两个选自于氮、氧和硫的可以相同 或不同的杂原子的4-至7-元饱和杂环基羰基”系指上述“包含一或两个选自于氮、 氧和硫的可以相同或不同的杂原子的4-至7-元饱和杂环基”键结至羰基。其实例 可以包含吗啉基羰基、硫代吗啉基羰基、吡咯烷基羰基、吡咯啉基羰基、哌啶基 羰基、哌嗪基羰基、四氢呋喃基羰基、四氢吡喃基羰基、以及5-氧代-4,5-二氢-1,2,4- 噁二唑基羰基。
在本发明中，所述“包含一或两个选自于氮、氧和硫的可以相同 或不同的杂原子的4-至7-元饱和杂环基羰氧基”系指上述“包含一或两个选自于 氮、氧和硫的可以相同或不同的杂原子的4-至7-元饱和杂环基羰基”键结至氧原 子。其实例可以包括吗啉基羰氧基、硫代吗啉基羰氧基、吡咯烷基羰氧基、吡咯 啉基羰氧基、哌啶基羰氧基、哌嗪基羰氧基、四氢呋喃基羰氧基、四氢吡喃基羰 氧基、以及5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑基羰氧基。
在本发明中，所述“包含一至四个选自于氮、氧和硫的可以相同 或不同的杂原子的3-至10-元杂环基”系指包含一至四个氮、氧和硫的原子的3- 至10-元杂环基。其实例可以包括所列出的作为上述“包含一或两个选自于氮、 氧和硫的可以相同或不同的杂原子的4-至7-元杂环基”的实例的基团，以及例如 呋喃基、噻吩基、吡咯基、氮杂基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、 异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1,2,3-噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、 吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、以及吡嗪基的芳族杂环基。所述“3-至10- 元杂环基”可以与另外的环状基团稠合。其实例可以包括苯并呋喃基、苯并吡喃 基、吲嗪基、异吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、 酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、异吲哚啉基、2,3-二氢-1-苯并呋喃基、 3,4-二氢-1H-异苯并吡喃基、1,2,3,4-四氢喹啉基、和1,2,3,4-四氢异喹啉基。
在本发明中，所述“包含一至四个选自于氮、氧和硫的可以相同 或不同的杂原子的3-至10-元杂环基羰基”系指上述“包含一至四个选自于氮、 氧和硫的可以相同或不同的杂原子的3-至10-元杂环基”键结至羰基。其实例可 以包括所列出的作为上述“包含一或两个选自于氮、氧和硫的可以相同或不同的 杂原子的4-至7-元饱和杂环基羰基”的实例的基团，以及例如呋喃基羰基、噻吩 基羰基、吡咯基羰基、氮杂基羰基、吡唑基羰基、咪唑基羰基、噁唑基羰基、 噁二唑基羰基、异噁唑基羰基、噻唑基羰基、异噻唑基羰基、1,2,3-噁二唑基羰 基、三唑基羰基、四唑基羰基、噻二唑基羰基、吡喃基羰基、吡啶基羰基、哒嗪 基羰基、嘧啶基羰基、以及吡嗪基羰基的芳族杂环基羰基。
在本发明中，所述“包含一或两个选自于氮、氧和硫的可以相同 或不同的杂原子的3-至10-元杂环基氨基羰基”系指上述“包含一至四个选自于 氮、氧和硫的可以相同或不同的杂原子的3-至10-元杂环基”经由氨基键结至羰 基。其实例可以包括芳香族杂环基氨基羰基，例如呋喃基氨基羰基、噻吩基氨基 羰基、吡咯基氨基羰基、氮杂基氨基羰基、吡唑基氨基羰基、咪唑基氨基羰 基、噁唑基氨基羰基、噁二唑基氨基羰基、异噁唑基氨基羰基、噻唑基氨基羰基、 异噻唑氨基羰基、1,2,3-噁二唑基氨基羰基、三唑基氨基羰基、四唑基氨基羰基、 噻二唑基氨基羰基、吡喃基氨基羰基、吡啶基羰基、哒嗪基氨基羰基、嘧啶基氨 基羰基、以及吡嗪基氨基羰基。
在本发明中，所述“卤素基团”系指氟、氯、溴、或碘基团。对 于R1、R2、R3、R7、AB、AC、AD、AE、AF、AG、AH、或AJ而言，所述卤素基 团优选为氟、氯或溴基团。
优选地，本发明的R1为氢原子、C1-6烷基(其中所述烷基任选地 被一个羟基或C1-6烷氧基所取代)、C6-10芳基、或包含一至四个选自于氮、氧 和硫的可以相同或不同的杂原子的3-至10元杂环基。
优选地，本发明的R2和R3相同或不同，并且各自代表氢原子或 C1-6烷基(其中所述烷基任选地被一个羟基所取代)，或者R2和R3的C1-6烷基彼 此键结以形成3-至6-元饱和碳环。
优选地，本发明的R4和R5各自为氢原子。
优选地，本发明的R6为氢原子。
优选地，本发明的每个R7可以相同或不同，并代表C1-6烷氧基(其 中所述烷氧基任选地被一至三个卤素基团所取代)或卤素基团。
本发明的由通式(I)所表示的化合物可以与碱形成盐。这种与碱形 成的盐包括在本发明的范围内。与碱形成的盐的实例可以包括：例如锂盐、钠盐、 钾盐和铯盐的碱金属盐；例如镁盐、钙盐和钡盐的碱土金属盐；例如铵盐和肼盐 的无机氮化合物盐；如甲胺盐、乙胺盐、正丙胺盐、异丙胺盐、正丁胺盐、2-丁 胺盐、异丁胺盐和叔丁胺盐的伯胺盐；例如二甲胺盐、二乙胺盐、二异丙胺盐、 吡咯烷盐、哌啶盐和吗啉盐的仲胺盐；例如三乙胺盐和N-甲基吗啉盐的叔胺盐； 以及例如吡啶盐、4-(N,N-二甲氨基)吡啶盐、咪唑盐和1-甲基咪唑盐的芳族胺盐。 所述盐优选为碱金属盐，最优选为钠盐或钾盐。本发明的由通式(I)所表示的化合 物可以形成任何比例的与碱形成的盐。与碱形成的相应盐或其混合物被包括在本发明的范围内。
本发明的由通式(I)所表示的化合物可以依据其取代基来形成酸加 成盐。这种酸加成盐包括在本发明的范围内。本发明的由通式(I)所表示的化合物 可以依据其取代基而形成任何比例的酸加成盐。相应的酸加成盐(例如，单酸盐 与半酸盐)或其混合物都包括在本发明的盐中。
本发明的由通式(I)所表示的化合物或其药理学上可接受的盐可以 形成无水物、水合物或溶剂合物。相应的形式或其混合物都包括在本发明的范围 内。
当本发明的由通式(I)所表示的化合物或其药理学上可接受的盐具 有至少一个不对称中心、碳-碳双键、轴向手性、互变异构等时，可能存在旋光 异构体(包括对映异构体和非对映异构体)、几何异构体、旋转异构体、互变异构 体。这些异构体以及其混合物都可以用例如通式(I)的单一化学式来表示。本发明 包括这些异构体以及其以任何比例的混合物(包括外消旋物)。
本发明的由通式(I)所表示的化合物或其药理学上可接受的盐可以通过用非天然比例的同位素来替换一或多个构成所述化合物或盐的原子，而形成同位素化合物。所述同位素以是放射性的或非放射性的。其实例包括氘(2H；D)、氚(3H；T)、碳-14(14C)与碘-125(125I)。放射性或非放射性的同位素化合物可以用来作为治疗或预防疾病的药物、研究试剂(例如，用于进行测定的试剂)、诊断剂(例如，诊断显像剂)等。本发明包括有这些放射性或非放射性的同位素化合物。
本发明的由通式(I)所表示的化合物可以通过例如以下的方法来产生：
方法A：
在方法A以及以下描述内容中的化合物结构式中，R1、R2、R3、 R4、R5、R6、R7、m和X如通式(I)中所定义；
L1代表硝基、卤素基团、或氨基，优选为硝基或溴；并且
L2代表卤素基团，优选为氯。
当在方法A的每一步骤的反应中用来作为反应底物的化合物具有抑制所关注的反应的基团(例如氨基、羟基、或羧基)时，可以将适当的保护基导入至该官能团，并且如果有需要的话，所述保护基是可以被移除的。对于此种保护基没有特别的限制，只要所述保护基是惯常使用的一种。所述保护基可以是例如在T.W.Greene,P.G.M.Wuts,ProtectiveGroups in Organic Synthesis,Fourth Edition,2007,John Wiley&Sons,Inc中所描述的保护基。用来导入与移除这些保护基的反应可以依照例如在文献中所描述的方法的惯常方法来进行。
对于在方法A中的每一步骤的反应中所使用的溶剂没有特别的限 制，只要所述溶剂部分地溶解起始材料而不抑制所述反应。所述溶剂选自诸如以 下的溶剂群组：例如己烷、戊烷、庚烷、石油醚以及环己烷的脂族烃类；例如甲 苯、苯以及二甲苯的芳烃类；例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯 以及二氯苯的卤化烃类；如二乙醚、二异丙醚、环戊基甲基醚、叔丁基甲基醚、 四氢呋喃、1,4-二噁烷、二甲氧基乙烷以及二乙二醇二甲醚的醚类；例如丙酮、 甲基乙基酮、甲基异丁基酮以及环己酮的酮类；例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸 丙酯、乙酸丁酯以及碳酸二乙酯的酯类；如乙腈、丙腈、丁腈和异丁腈的腈类； 例如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸以及五氟丙酸的有机酸；例如甲醇、乙醇、1- 丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-1-丙醇以及2-甲基-2-丙醇的醇类；例如 甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N,N'-二甲 基丙烯脲以及六甲基磷酰三胺的酰胺类；例如二甲基亚砜以及环丁砜的亚砜类； 水；以及其混合物。
对于在下文中所提到的方法A的每一步骤的反应中所使用的酸没 有特别的限制，只要所述酸不抑制所述反应。所述酸选自于以下酸群组：例如盐 酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸以及硝酸的无机酸；例如甲酸、乙酸、丙酸、 三氟乙酸以及五氟丙酸的有机酸；以及例如甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸和 樟脑磺酸的有机磺酸。
对于在下文中所提到的方法A的每一步骤的反应中所使用的碱没 有特别的限制，只要所述碱不抑制所述反应。所述碱选自于以下碱群组：例如碳 酸锂、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯的碱金属碳酸盐；例如碳酸氢锂、碳酸氢钠以及 碳酸氢钾的碱金属碳酸氢盐；例如氢氧化锂、氢氧化钠以及氢氧化钾的碱金属氢 氧化物；例如氢氧化钙和氢氧化钡的碱土金属氢氧化物；例如磷酸钠和磷酸钾的 碱金属磷酸盐；例如氢化锂、氢化钠和氢化钾的碱金属氢化物；例如氨基锂、氨 基钠和氨基钾的碱金属氨化物；例如甲醇锂、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠和叔丁 醇钾的金属醇盐；例如二异丙氨基锂(LDA)、环己基异丙基氨基锂以及四甲基哌 啶锂(lithium tetramethylpiperazide)的氨基锂；例如双(三甲基硅基)氨基锂、双(三甲基硅基)氨基钠以及双(三甲基硅基)氨基钾的碱金属硅基氨化物(alkali metalsilylamides)；例如甲基锂、正丁基锂、仲丁基锂和叔丁基锂的烷基锂；例如甲基 氯化镁、甲基溴化镁、甲基碘化镁、乙基氯化镁、乙基溴化镁、异丙基氯化镁、 异丙基溴化镁和异丁基氯化镁的烷基卤化镁；以及例如三乙胺、三丁胺、二异丙 基乙胺、二乙胺、二异丙胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、吡啶、甲 基吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-(N,N-二甲基氨基)吡啶、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙 基苯胺、1,5-二氮杂双环[4,3,0]壬-5-烯、1,4-二氮杂双环[2,2,2]辛烷(DABCO)、以 及1,8-二氮杂[5,4,0]-7-十一碳烯(DBU)的有机胺。
在下述方法A的每个步骤的反应中，反应温度依据溶剂、起始材 料、试剂等等而不同，并且反应时间随着溶剂、起始材料、试剂等等而不同。
在下述方法A的每个步骤的反应完成之后，将每个步骤的目标化 合物，依照惯用方法自反应混合物中分离。举例来说，通过以下获得目标化合物： (i)如果有必要，过滤掉诸如催化剂的未溶解物质；(ii)将水以及水不混溶性溶剂 (例如，二氯甲烷、氯仿、乙醚、乙酸乙酯、或甲苯)添加至反应混合物中，以萃 取目标化合物；(iii)以水洗涤有机层，然后使用例如无水硫酸钠或无水硫酸镁的 干燥剂来进行干燥；以及(iv)馏出溶剂。如果有需要，所得到的目标化合物可以 通过例如重结晶、再沉淀或硅胶柱层析的惯常方法来进一步纯化。或者，各个步 骤的目标化合物也可以直接用在下一个反应中，而无需进行纯化。
在下述方法A的每个步骤的反应中，可以通过使用手性柱拆分， 来拆分旋光异构体。
在下文中，将会针对方法A中的每个步骤的反应进行说明。
(步骤A-1)
步骤A-1系将化合物(1)与化合物(2)缩合以产生化合物(3)的步骤。 化合物(2)是本技术领域中已知的，或是易于从本领域已知化合物获得的。
用于缩合羧酸与胺的方法随着所述羧酸的类型而有所不同，并且 可以通过在有机合成化学技术中普遍已知的方法来进行，例如描述于 Comprehensive OrganicTransformations(Second Edition,1999,John Wiley&Sons, Inc.,pp.1929-1930,1941-1949和1953-1954)中的方法。优选的方法包括将所述羧 酸转化为对应的酰卤，然后将其与相应的胺缩合。因此，步骤A-1包括：
(步骤A-1a)：使化合物(1)与卤化剂反应的步骤；以及
(步骤A-1b)：使在步骤A-1a中得到的化合物在碱的存在下与化合 物(2)反应的步骤。
(步骤A-1a)
所使用的卤化剂的实例可以包括：亚硫酰氯、三氯化磷、磷酰氯、 五氯化磷、三溴化磷、五溴化磷、草酰氯、四氯化碳-三苯膦、六氯乙烷-三苯膦、 N-氯琥珀酰亚胺-三苯膦、四溴化碳-三苯膦、N-溴琥珀酰亚胺-三苯膦；以及这些 卤化剂与例如N,N-二甲基甲酰胺的添加剂的组合。所述卤化剂优选为亚硫酰氯 与添加剂的组合，或草酰氯与添加剂的组合，更优选为草酰氯与N,N-二甲基甲 酰胺的组合。
所使用的溶剂的实例可以包括脂族烃、芳烃、卤代烃、醚类与酯 类。所述溶剂优选为卤化烃或醚类，更优选为二氯甲烷或四氢呋喃。
反应温度优选为0℃至100℃，更优选为室温。
反应时间优选为15分钟至6小时。
(步骤A-1b)
所使用的碱类的实例可以包括碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、 碱金属氢化物、氨基锂、碱金属硅基氨化物、烷基锂和有机胺类。所述碱优选为 有机胺，更优选为三乙胺或二异丙基乙胺。
所使用的溶剂的实例可以包括脂族烃、芳烃、卤代烃、醚类、酯 类与酰胺类。所述溶剂优选地是醚或酰胺，更优选为四氢呋喃或N,N-二甲基甲 酰胺。
反应温度系优选为-78℃至100℃，更优选为-20℃至室温。
反应时间优选为15分钟至24小时。
(步骤A-2)
步骤A-2是将在步骤A-1b中所获得的化合物(3)在碱的存在下分子 内环化以制备化合物(4)的步骤。如果有需要，该步骤的目标化合物(4)也可以通 过去保护反应而被转化成另一种目标化合物(4)。或者，如果有需要的话，该步骤 的目标化合物(4)也可以通过在酰氨基的氮原子上的修饰反应，而被转化成另一种 目标化合物(4)。
所使用的碱的实例可以包括碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱 金属氢化物、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属醇盐、氨基锂、碱金 属硅基氨化物以及有机胺类。所述碱优选为碱金属氢化物、碱金属碳酸盐、碱金 属硅基氨化物或有机胺，更优选为双(三甲基硅基)氨基钠、氢化钠、碳酸钾、或 碳酸铯。
所使用的溶剂的实例可以包括脂族烃、芳烃、卤代烃、醇类、醚 类、酯类、腈类、酮类与酰胺类。所述溶剂优选为醚、腈或酰胺，更优选为四氢 呋喃、乙腈、或N,N-二甲基甲酰胺。
反应温度优选为-78℃至100℃。
反应时间优选为15分钟至24小时。
将在该步骤中所得到的目标化合物(4)通过移除保护基而转化成另 一种目标化合物(4)的反应随着保护基的类型而有所不同，并且一般可以依据惯常 的方法来进行，诸如有机合成化学技术中已知的方法，例如在T.W.Greene,P.G. M.Wuts,Protective Groupsin Organic Synthesis,Fourth Edition,2007,John Wiley& Sons,Inc中所描述的方法。
对于将在该步骤中所得到的目标化合物(4)通过在酰氨基的氮原子 上的修饰而转化成另一种目标化合物(4)的反应没有特别的限制，只要使所述反应 不会影响所述化合物的其他部分。该反应可以通过例如被描述于Comprehensive Organic Transformations(Second Edition,1999,John Wiley&Sons,Inc.,pp. 1978-1982)中的方法来进行。
(步骤A-3)
步骤A-3是将步骤A-2中所得到的化合物(4)在碱的存在下与化合 物(5)反应以产生化合物(I)的步骤。所述化合物(5)是本技术领域中已知的，或是 易于从本技术领域已知的化合物得到的。如果有必要的话，该步骤的目标化合物 (I)也可以通过去保护反应而被转化为另一种目标化合物(I)。对于将所得到的目标 化合物(I)通过移除保护基而转化成另一种目标化合物(I)的反应没有特别的限制， 只要所述反应不会影响所述化合物的其他部分。该反应可以依据惯常的方法来进 行，例如在T.W.Greene,P.G.M.Wuts,ProtectiveGroups in Organic Synthesis, Fourth Edition,2007,John Wiley&Sons,Inc中所描述的方法。
在下文中，该步骤在L1为硝基时被称为步骤A-3-1，在当L1为氨 基时称为步骤A-3-2，而在L1为卤素基团时则称为步骤A-3-3。
(步骤A-3-1)
在L1为硝基时，步骤A-3-1包括：
(步骤A-3-1a)：选择性地将在步骤A-2中所得到的化合物的硝基还 原成氨基的步骤；以及
(步骤A-3-1b)：使在步骤A-3-1a中所得到的化合物在碱的存在下 与化合物(5)反应以产生化合物(I)的步骤。
(步骤A-3-1a)
对于选择性地还原所述硝基的方法没有特别的限制，只要所述方 法不会影响所述化合物的其他部分。该方法一般可以通过有机合成化学技术中众 所周知的方法来进行，例如被描述于Comprehensive Organic Transformations (Second Edition,1999,JohnWiley&Sons,Inc.,pp.821-828)中的方法。所述方法优 选为催化还原方法，或采用还原剂和添加剂的组合的方法。
可以用于所述催化还原方法中的金属催化剂的实例可包括：例如 钯碳、钯黑、氢氧化钯碳与钯硫酸钡的钯催化剂；例如氧化铂与铂黑、铂碳的铂 催化剂；例如铑氧化铝与氯三(三苯基膦)铑(I)的铑催化剂；以及例如拉尼镍的镍 催化剂。所述金属催化剂优选为钯催化剂，更优选为10％钯碳。
在所述催化还原方法中的氢气压力优选为1至10个大气压，更优 选为1个大气压。
对于用在所述催化还原方法中的溶剂没有特别的限制，只要所述 溶剂对于所述反应是惰性的。其实例可包括脂族烃、芳烃、卤代烃、醇类、醚类、 酯类、腈类、酮类、酰胺类、以及其混合物。所述溶剂优选为醇、醚、酰胺或其 混合物，更优选为甲醇，或四氢呋喃和乙醇的混合物。
在所述催化还原方法中的反应温度优选为室温至60℃。
在所述催化还原方法中的反应时间优选为1小时至24小时。
用于采用还原剂和添加剂的组合的反应中的试剂组合优选为硼氢 化钠与六水合氯化镍(Ⅱ)的组合、锌粉与乙酸的组合、铁粉与乙酸的组合、或氯 化锡(Ⅱ)与盐酸的组合，更优选为硼氢化钠与六水合氯化镍(Ⅱ)的组合。
用于所述采用还原剂和添加剂的组合的反应中的溶剂优选为醇和 醚的混合物，更优选为四氢呋喃与甲醇的混合物。
用于所述采用还原剂和添加剂的组合的反应中的反应温度优选为 0℃至室温。
用于所述采用还原剂和添加剂的组合的反应中的反应时间优选为 5分钟至2小时。
(步骤A-3-1b)
所使用的碱的实例可以包括碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱 金属氢化物、碱金属氢氧化物、碱金属醇盐、氨基锂、碱金属硅基氨化物、以及 有机胺类。所述碱优选为有机胺，更优选为吡啶。
所使用的溶剂的实例可以包括脂族烃、芳烃、卤代烃、醚类、酯 类、腈类、酮类与酰胺类。或者，也可以不使用溶剂。优选地，不使用溶剂。
反应温度优选为0℃至100℃，更优选为室温至80℃。
反应时间优选为15分钟至24小时，更优选为30分钟至3小时。
对于将在该步骤中所得到的目标化合物(I)通过移除保护基而转化 成另一种目标化合物(I)的反应没有特别的限制，只要所述反应不影响所述化合物 的其他部分。该反应可以依据惯常的方法来进行，例如在T.W.Greene,P.G.M. Wuts,Protective Groups inOrganic Synthesis,Fourth Edition,2007,John Wiley& Sons,Inc中所描述的方法。
(步骤A-3-2)
在L1为氨基时，所述化合物(I)可以依据步骤A-3-1b来产生。
(步骤A-3-3)
在L1为卤素基团时，步骤A-3-3包括：
(步骤A-3-3a)：在碱的存在下，利用金属催化剂将步骤A-2中所产 生的化合物的溴转化成N-Boc酰氨基的步骤；
(步骤A-3-3b)：将A-3-3a中所得到的化合物的N-Boc基团去保护 以形成氨基的步骤；以及
(步骤A-3-3c)：将在步骤A-3-3b中所得到的化合物在碱的存在下 与化合物(5)反应以产生化合物(I)的步骤。
(步骤A-3-3a)
对于将芳环上的溴转化成N-Boc酰氨基的方法没有特别的限制， 只要所述方法不影响所述化合物的其他部分。该方法一般可以依据有机合成化学 技术中众所周知的方法来进行，例如被描述于A.P.Dishington,P.D.Johnson,J.G. Kettle,TetrahedronLetters,45,3733(2004)或S.Bhagwanth,A.G.Waterson,G.M. Adjabeng,K.R.Hornberger,Journal of Organic Chemistry,74,4634(2009)中的方法。
所使用的金属催化剂优选为三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿复合物 与9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦)呫吨(Xantphos(TM))的组合，或是三(二亚苄基丙 酮)二钯(0)氯仿复合物与二叔丁基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦(tBuXPhos(TM)) 的组合。
所使用的碱优选为碱金属碳酸盐、碱金属磷酸盐或碱金属醇盐， 更优选为碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾或叔丁醇钠。
所使用的溶剂的实例可以包括脂族烃、芳烃、卤代烃、醇类、醚 类、酯类、腈类、酮类、酰胺类以及其混合物。所述溶剂优选为芳烃、醚、腈或 酰胺，更优选为甲苯、1,4-二噁烷、乙腈、或N,N-二甲基甲酰胺。
反应温度优选为室温至100℃。
反应时间优选为1小时至48小时。
(步骤A-3-3b)
对于将所述N-Boc基团去保护的方法没有特别的限制，只要所述 方法不影响所述化合物的其他部分。该方法一般可以依据常用的方法来进行，例 如被描述于T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition,2007,JohnWiley&Sons,Inc.,pp.725-735中的方法。
(步骤A-3-3c)
所述化合物(I)可以依据步骤A-3-1b来产生。
当L1为溴时，所述化合物(I)也可以在碱的存在下，使用金属催化 剂通过化合物(4)与下述化合物(6)的反应来产生：
对于将芳环上的溴转化成苯磺酰胺基团的方法没有特别的限制， 只要所述方法不影响所述化合物的其他部分。该方法一般可以依据有机合成化学 技术中众所周知的方法来进行，例如被描述于X.Wang,A.Guram,M.Ronk,J.E. Milne,J.S.Tedrow,M.M.Faul,Tetrahedron Letters,53,7(2012)；W.Deng,L.Liu,C. Zhang,M.Liu,Q.-X.Guo,Tetrahedron Letters,46,7295(2005)；或D.K.Luci,J.B. Jameson,A.Yasgar,G.Diaz,N.Joshi,A.Kantz,K.Markham,S.Perry,N.Kuhn,J. Yeung,E.H.Kerns,L.Schultz,M.Holinstat,J.Nadler,D.A.Taylor-Fishwick,A. Jadhav,A.Simeonov,T.R.Holman,D.J.Maloney,Journal of Medicinal Chemistry,57, 495(2014)中的方法。
所使用的金属催化剂优选为碘化亚铜(I)以及N-甲基-2-(甲基氨基) 乙胺的组合。
所使用的碱优选为碱金属碳酸盐、碱金属磷酸盐或碱金属醇盐， 更优选为碳酸钾或碳酸铯。
所使用的溶剂的实例可以包括脂族烃、芳烃、卤代烃、醇类、醚 类、酯类、腈类、酮类、酰胺类以及其混合物。所述溶剂优选为芳烃、醚、腈、 或酰胺，更优选为甲苯、1,4-二噁烷、乙腈、或N,N-二甲基甲酰胺。
反应温度优选为室温至100℃。
反应时间优选为1小时至48小时。
当本发明的由通式(I)表示的化合物或其药理学上可接受的盐被用 来作为药物时，所述化合物或所述盐可以单独(也就是，作为主体)进行给药，或 者也可以作为例如片剂、胶囊、颗粒、粉末或糖浆的适当的药学上可接受的制剂 来进行口服给药，或者作为诸如注射剂、栓剂或贴片的适当的药学上可接受制剂 来进行胃肠外给药(优选口服给药)。
这些制剂是使用例如赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、乳化剂、 稳定剂、矫味剂、稀释剂、注射用溶剂、含油基质以及水溶性基质的添加剂，以 众所周知的方法来产生的。
赋形剂的实例可以包括机赋形剂与无机赋形剂。有机赋形剂的实 例可以包括：例如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇与山梨醇的糖衍生物；例如玉米 淀粉、马铃薯淀粉、α-淀粉、糊精与羧甲基淀粉的淀粉衍生物；例如结晶纤维素、 低取代羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙以及 内部交联的羧甲基纤维素钠的纤维素衍生物；阿拉伯胶；葡聚糖；以及支链淀粉。 无机赋形剂的实例可以包括：例如合成硅酸铝和硅酸钙的轻质无水硅酸和硅酸盐 衍生物；例如磷酸钙的磷酸盐；以及例如硫酸钙的硫酸盐。
粘合剂的实例可以包括：上面所列的赋形剂；明胶；聚乙烯吡咯 烷酮；以及聚乙二醇。
崩解剂的实例可以包括：上面所列的赋形剂；例如交联羧甲基纤 维素钠与羧甲基淀粉钠的化学改质淀粉或纤维素衍生物；以及交联聚乙烯吡咯烷 酮。
润滑剂的实例可以包括：滑石；硬脂酸；例如硬脂酸钙和硬脂酸 镁的硬脂酸金属盐；胶体二氧化硅；例如蜂蜡和鲸蜡的蜡类；硼酸；二醇；D,L- 亮氨酸；例如反丁烯二酸和己二酸的羧酸；例如苯甲酸钠的羧酸钠盐；例如硫酸 钠的硫酸盐；例如月桂基硫酸钠与月桂基硫酸镁的月桂基硫酸盐；例如硅酸酐和 硅酸水合物的硅酸；以及被列为所述赋形剂的淀粉衍生物。
乳化剂的实例可以包括：例如膨润土与硅酸镁铝的胶体粘土；例 如月桂基硫酸钠与硬脂酸钙的阴离子表面活性剂；例如苯扎氯铵的阳离子表面活 性剂；例如聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯和蔗糖脂肪酸酯的非 离子表面活性剂。
稳定剂的实例可以包括：对羟基苯甲酸酯，如对羟基苯甲酸甲酯 和对羟基苯甲酸丙酯；醇类，如氯丁醇、苄醇、苯乙醇；苯扎氯铵；例如苯酚和 甲酚的酚类；硫柳汞；脱氢乙酸；以及山梨酸。
矫味剂的实例可以包括常用的甜味剂、酸味料与香料。
稀释剂的实例可以包括水、乙醇、丙二醇、乙氧基化异硬脂醇以 及聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯。
用于注射的溶剂的实例可以包括水、乙醇和甘油。
含油基质的实例可以包括可可脂、月桂脂、椰子油、棕榈仁油、 山茶油、液体石蜡、白凡士林、纯化羊毛脂、甘油单硬脂酸酯、聚氧乙烯氢化蓖 麻油、脱水山梨醇脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、硬脂醇和鲸蜡醇。
水溶性基质的实例可以包括甘油、聚乙二醇、乙醇与纯水。
作为活性成分的本发明的由通式(I)所表示的化合物或其药理学上 可接受的盐的剂量随着患者的症状和年龄等而有所不同。其口服给药的单一剂量 的下限为0.001毫克/公斤(优选为0.01毫克/公斤)，而上限为10毫克/公斤(优选为 1毫克/公斤)，胃肠外给药的单一剂量的下限为0.001毫克/公斤(优选为0.01毫克 /公斤)，而上限为10毫克/公斤(优选为1毫克/公斤)，并且依据症状一天可以给 药一次至六次。
本发明的化合物可以与本发明的化合物对其可能有效的上述疾病 的各种治疗药剂或预防要剂中的任一种组合使用。在该组合使用中，本发明的化 合物以及所述药剂可以被同时地、分别但连续地、或以所需要的时间间隔进行给 药。欲同时进行给药的制剂可以被配制成组合药物，或配制成独立的制剂。
作为本发明的化合物的吡啶类化合物或其药理学上可接受的盐具 有优良的TNAP抑制效力，并且可以作为弹性纤维假黄瘤(PXE)、婴儿全身性动 脉钙化(GACI)、颅骨干骺端发育不良(CMD)、黄韧带骨化(OYL)、由于CD73缺 陷的动脉钙化(ACDC)、变形性关节病、骨关节炎、关节僵硬、特发性婴儿动脉 钙化(IIAC)、强直性脊柱炎(AS)、肿瘤性钙质沉着(TC)、进行性骨发育异常(POH)、 柯托症候群(Keutel syndrome)、与慢性肾功能衰竭(包括肾小球肾炎、IgA肾病、 高血压性肾病、和糖尿病性肾病)以及继发性甲状旁腺增生有关的血管钙化、转 移性钙化、钙过敏、颈长肌钙化肌腱炎、进行性骨化性纤维发育不全(FOP)、钙 化性大动脉狭窄、钙化性心包炎、动脉粥样硬化性血管钙化、钙化性尿毒症动脉 病(CUA)、川崎病、由于肥胖和老化的钙化、胫动脉钙化、骨转移、假体钙化、 佩吉特氏病、或腹膜钙化的治疗药剂和/或预防药剂。此外，本发明的化合物具 有低毒性与极佳的安全性，且因此非常适合作为药物使用。
具体实施方案
在下文中，将参照实施例等内容来更详细地描述本发明。然而， 本发明的范围并不局限于该等内容。
在实施例中所记载的化学结构式代表游离形式的对应化合物的化 学结构。
实施例中的柱层析的洗脱程序是通过观察薄层层析(TLC)的结果 来进行的。在TLC的观察结果中，由默克公司(Merck KGaA)所生产的硅胶 60F254作为TLC板；用来作为柱层析洗脱溶剂的溶剂被用来作为展开溶剂；而紫 外线检测器或是使用着色剂(例如，茚三酮着色溶液、茴香醛着色溶液、磷钼酸 铵着色溶液、硝酸铵铈(CAM)着色溶液、或碱性过锰酸盐着色溶液)的显色法， 则被用来作为检测方法。也是由默克公司所制造的硅胶SK-85(230-400目)、由 Kanto Chemical公司所制造的硅胶60N(40-50微米)或由Fuji SilysiaChemical公 司所制造的Chromatorex NH(200-350目)被用来作为柱硅胶。除了一般的柱层析 之外，还适当地使用由Shoko Scientific公司所制造的自动层析装置(Purif-α2或Purif-espoir2)、由Yamazen公司所制造的自动层析装置(W-Prep 2XY)、由Biotage Japan公司所制造的自动层析装置(Isolera One)或由Teledyne Isco公司所制造的自 动层析装置(CombiFlash Rf)。所述洗脱溶剂是以TLC观测结果为基础来确定的。
在实施例中，核磁共振(1H-NMR)谱是通过以四甲基硅烷作为基准 测定的化学位移δ值(ppm)来指示的。分裂摸式对于单峰以s、对于双峰以d、对 于三重峰以t、对于四重峰以q、对于多重峰以m、对于宽峰以br来表示。质谱(以 下简称为MS)系通过电子电离(EI)、电喷射电离(ESI)、大气压化学电离(APCI)、 电喷射大气压化学电离(ES/APCI)或快速原子轰击(FAB)法来进行。
在实施例的各个步骤中，除非温度有另外指明，反应溶液和反应 的调整系在室温下进行。
(实施例1)5-氯-2-甲氧基-N-(4-甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并 [3,2-f][1,4]氧氮杂-7-基)苯磺酰胺
(1a)2-氯-N-(2-羟乙基)-N-甲基-5-硝基吡啶-3-甲酰胺
在室温下将草酰氯(0.28毫升，3.3毫摩尔)与N,N-二甲基甲酰胺 (0.05毫升，0.64毫摩尔)加入至2-氯-5-硝基吡啶-3-甲酸(500毫克，2.47毫摩尔) 于二氯甲烷(10毫升)中的悬浮液中，并于上述相同的温度下将该混合物搅拌2小 时。将该反应混合物在减压下浓缩，以制备2-氯-5-硝基吡啶-3-甲酰氯的粗产物。 经10分钟，将配制于四氢呋喃(5毫升)的2-氯-5-硝基吡啶-3-甲酰氯的粗产物的 溶液，在以冰冷却下加入至配制于四氢呋喃(5毫升)中的2-(甲基氨基)乙醇(0.197 毫升，2.47毫摩尔)与N,N-二异丙基乙胺(0.84毫升，4.9毫摩尔)的溶液内，该混 合物在室温下搅拌1小时。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，用氯化钠的饱和水溶 液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。在过滤之后，将溶剂在减压下蒸馏移除，而残留 物以自动层析装置(正己烷/乙酸乙酯＝100/0-0/100)加以纯化，以得到标题化合物(494.3毫克，产率：77％)。
1H-NMR谱(CDCl3,400MHz)δ:9.30-9.22(1H,m),8.58-8.46(1H,m), 4.00-3.68(4H,m),3.24-2.99(3H,m)。
(1b)4-甲基-7-硝基-3,4-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮
在冰冷却下将氢化钠(63％含量，68.8毫克，1.81毫摩尔)加入至实 施例(1a)中所得到的2-氯-N-(2-羟乙基)-N-甲基-5-硝基吡啶-3-甲酰胺(259.2毫克， 1.00毫摩尔)在四氢呋喃(50毫升)中的悬浮液中，并将该混合物在室温下搅拌22 小时。将反应混合物在冰水浴中冷却。将1N氢氧化钠水溶液(10毫升)加入其中， 并将该混合物在室温下搅拌20分钟。通过加入乙酸乙酯稀释该反应混合物，并 将有机层分离并以无水硫酸钠干燥。在过滤之后，将溶剂在减压下蒸馏移除，以 得到标题化合物(173.3毫克，产率78％)。
1H-NMR谱(CDCl3,400MHz)δ:9.35(1H,d,J＝3.0Hz),9.23(1H,d, J＝3.0Hz),4.76-4.70(2H,m),3.83-3.73(2H,m),3.27(3H,s)。
(1c)7-氨基-4-甲基-3,4-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮
将氯化镍(II)六水合物(386毫克，1.62毫摩尔)加入至实施例(1b)中 所得到的4-甲基-7-硝基-3,4-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮于四氢呋喃 (5升)与甲醇(5毫升)中的混合物中。接着，将该混合物在冰水浴中冷却。经10 分钟，将硼氢化钠(122毫克，3.22毫摩尔)加入其中，然后将混合物在室温下搅 拌30分钟。通过加入丙酮和碳酸氢钠饱和水溶液来稀释该反应混合物，并进一 步将硅藻土545(R)(大约0.6克)加入其中，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。 将反应混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残留物通过反相硅胶柱层析法 (Chromatorex ODS 100-200目50毫升，水/甲醇＝100/0-70/30)纯化，以得到标题化 合物(96.4毫克，产率：64％)。
1H NMR谱(CD3OD,400MHz)δ:7.77(1H,d,J＝3.0Hz),7.47(1H,d, J＝3.0Hz),4.44(2H,t,J＝5.2Hz),3.61(2H,t,J＝5.2Hz),3.19(3H,s)。
(1d)5-氯-2-甲氧基-N-(4-甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4] 氧氮杂-7-基)苯磺酰胺。
将5-氯-2-甲氧基苯磺酰氯(56.5毫克，0.23毫摩尔)加入至实施例(1c) 中所得到的7-氨基-4-甲基-3,4-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮(40.0毫 克，0.21毫摩尔)与吡啶(1.0毫升，12.4毫摩尔)的混合物中，并将该混合物在油 浴中于80℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却，然后在减压下进行浓缩，并将 残留物在自动层析装置中进行纯化(乙酸乙酯/甲醇＝100/0-80/20)。通过加入二异 丙醚(1毫升)使所得到的固体悬浮，然后通过过滤来收集固体，并加以干燥以得 到标题化合物(31.9毫克，产率：39％)。
1H-NMR谱(CDCl3,400MHz)δ:8.28(1H,d,J＝2.4Hz),8.08(1H,d, J＝3.0Hz),7.74(1H,d,J＝2.4Hz),7.47(1H,dd,J＝8.8,2.7Hz),7.02-6.98(2H,m), 4.53(2H,t,J＝4.6Hz),4.08(3H,s),3.64(2H,t,J＝4.3Hz),3.19(3H,s)。
MS谱(ES/APCI+)：398(M+H),400(M+2+H)。
(实施例2)5-氟-2-甲氧基-N-(4-甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并 [3,2-f][1,4]氧氮杂-7-基)苯磺酰胺
将5-氟-2-甲氧基苯磺酰氯(124.4毫克，0.56毫摩尔)加入至实施例 (1c)中所得到的7-氨基-4-甲基-3,4-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮(96.4 毫克，0.50毫摩尔)与吡啶(2.0毫升，24.9毫摩尔)的混合物中，并将该混合物在 油浴中于80℃下搅拌70分钟。将反应混合物冷却，然后在减压下进行浓缩，并 将残留物在自动层析装置中进行纯化(乙酸乙酯/甲醇＝100/0-85/15)。通过加入二 异丙醚(1毫升)使所得到的固体悬浮，然后通过过滤来收集固体，并加以干燥以 得到标题化合物(145.4毫克，产率：76％)。
1H-NMR谱(CDCl3,400MHz)δ:8.27(1H,d,J＝2.4Hz),8.08(1H,d, J＝3.0Hz),7.50(1H,dd,J＝7.3,3.0Hz),7.25-7.20(1H,m),7.07(1H,s),7.02(1H,dd, J＝9.1,4.3Hz),4.52(2H,t,J＝4.6Hz),4.06(3H,s),3.63(2H,t,J＝4.6Hz),3.19(3H, s)。
MS谱(ES/APCI+)：382(M+H)。
(实施例3)5-氯-N-(4-乙基-5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧 氮杂-7-基)-2-甲氧基苯磺酰胺
(3a)4-乙基-7-硝基-3,4-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮
该标题化合物(288毫克，2个步骤的产率：49％)系使用2-氯-5-硝 基吡啶-3-甲酸(502毫克，2.47毫摩尔)以及2-(乙基氨基)乙醇(223毫克，2.50毫 摩尔)作为起始材料，依据实施例(1a)与(1b)来进行生产而获得。
1H-NMR谱(CDCl3,400MHz)δ:9.34(1H,d,J＝3.0Hz),9.22(1H,d, J＝3.0Hz),4.71-4.69(2H,m),3.76-3.74(2H,m),3.69(2H,q,J＝7.3Hz),1.26(3H,t, J＝7.3Hz)。
(3b)7-氨基-4-乙基-3,4-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮
将实施例(3a)中所得到的4-乙基-7-硝基-3,4-二氢吡啶并[3,2-f][1,4] 氧氮杂-5(2H)-酮(288毫克，1.22毫摩尔)与10％钯碳(水含量：54.6％，31毫克)， 于甲醇(15毫升)中的混合物于氢气氛，在常压室温下搅拌5小时。将反应容器中 的氢气以氮气置换，然后，反应混合物通过硅藻土545(R)的过滤垫进行过滤。 将滤液中的溶剂在减压下蒸馏移除，以得到标题化合物(247毫克，产率：98％)。
1H-NMR谱(CDCl3,400MHz)δ:7.88(1H,d,J＝3.0Hz),7.60(1H,d, J＝3.0Hz),4.47(2H,t,J＝4.9Hz),3.68-3.63(4H,m),3.55(2H,t,J＝4.9Hz),1.25 (3H,t,J＝7.3Hz)。
(3c)5-氯-N-(4-乙基-5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂 -7-基)-2-甲氧基苯磺酰胺
该标题化合物(222毫克，产率：90％)系使用在实施例(3b)中所得 到的7-氨基-4-乙基-3,4-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮(124毫克，0.60 毫摩尔)以及5-氯-2-甲氧基苯磺酰氯(159毫克，0.66毫摩尔)并依据实施例(1d)来 生产而获得。
1H-NMR谱(CDCl3,400MHz)δ:8.26(1H,d,J＝2.4Hz),8.07(1H,d, J＝3.0Hz),7.74(1H,d,J＝2.4Hz),7.47(1H,dd,J＝8.8,2.7Hz),7.05-6.98(2H,m), 4.52(2H,t,J＝4.3Hz),4.08(3H,s),3.65-3.59(4H,m),1.22(3H,t,J＝7.0Hz)。
MS谱(ES/APCI+)：412(M+H),414(M+2+H)。
(实施例4)N-(4-乙基-5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂 -7-基)-5-氟-2-甲氧基苯磺酰胺
该标题化合物(206毫克，产率88％)系使用在实施例(3b)中所得到 的7-氨基-4-乙基-3,4-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮(123毫克，0.59毫 摩尔)以及5-氯-2-甲氧基苯磺酰氯(150毫克，0.67毫摩尔)，依据实施例(1d)中所 描述的方法来生产而获得。
1H-NMR谱(CDCl3,400MHz)δ:8.26(1H,d,J＝3.0Hz),8.08(1H,d, J＝2.4Hz),7.50(1H,dd,J＝7.6,3.3Hz),7.25-7.21(1H,m),7.10-7.07(1H,m), 7.02(1H,dd,J＝9.1,3.6Hz),4.51(2H,t,J＝4.6Hz),4.06(3H,s),3.65-3.58(4H,m), 1.22(3H,t,J＝7.3Hz)。
MS谱(ES/APCI+)：396(M+H)。
(实施例5)5-氯-2-甲氧基-N-[5-氧代-4-(丙-2-基)-2,3,4,5-四氢吡啶并 [3,2-f][1,4]氧氮杂-7-基]苯磺酰胺
(5a)5-氯-2-甲氧基苯磺酰胺
将28％的氨水溶液(20毫升，295毫摩尔)加入至5-氯-2-甲氧苯磺 酰氯(3克，12.4毫摩尔)于四氢呋喃(20毫升)中的溶液内，并将该混合物在室温 下搅拌19小时。通过添加1N盐酸来稀释该反应混合物，然后用乙酸乙酯来进 行萃取。将有机层以水与氯化钠饱和水溶液洗涤，并用无水硫酸钠来进行干燥。 在过滤之后，将溶剂于减压下蒸馏移除，以得到标题化合物(2.74克，产率：定 量)。
1H-NMR谱(CDCl3,400MHz)δ:7.91(1H,d,J＝3.0Hz),7.56-7.46 (1H,m),7.00(1H,d,J＝8.5Hz),5.06(2H,br s),4.02(3H,s)。
(5b)5-溴-2-氯-N-(2-羟乙基)-N-(丙-2-基)吡啶-3-甲酰胺
该标题化合物(1.20克，产率：88％)系使用5-溴-2-氯吡啶-3-甲酸 (1.00克，4.22毫摩尔)以及2-(丙-2-基氨基)乙醇(481毫克，4.66毫摩尔)，依据实 施例(1a)中所描述的方法来生产而获得。
1H-NMR谱(CDCl3,400MHz)δ：8.51-8.46(1H,m),7.82-7.73(1H,m)， 3.96-3.85(2H,m),3.72-3.54(3H,m)，3.31-3.25(1H,m),1.38-1.09(6H,m)。
(5c)7-溴-4-(丙-2-基)-3,4-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮
在冰冷却下将氢化钠(63％含量，141毫克，3.70毫摩尔)加入至5- 溴-2-氯-N-(2-羟乙基)-N-(丙-2-基)吡啶-3-甲酰胺(600毫克，1.87毫摩尔)于N,N- 二甲基甲酰胺(20毫升)中的溶液内，并将该混合物在80℃下于油浴中搅拌3小时 20分钟。将反应混合物冷却，并通过添加氯化钠饱和水溶液来稀释，接着用乙 酸乙酯来进行萃取。有机层以5％氯化钠水溶液洗涤3次，并以无水硫酸钠干燥。 在过滤之后，将溶剂在减压下蒸馏移除，残留物于自动层析装置(己烷/乙酸乙酯 ＝100/0-0/100)中加以纯化，以得到标题化合物(142毫克，产率：27％)。
1H-NMR谱(CDCl3,400MHz)δ:8.48-8.47(1H,m),8.43-8.42(1H,m), 5.06-4.99(1H,m),4.52(2H,t,J＝4.6Hz),3.52(2H,t,J＝4.6Hz),1.21(6H,d,J＝ 6.7Hz)。
(5d)5-氯-2-甲氧基-N-[5-氧代-4-(丙-2-基)-2,3,4,5-四氢吡啶并 [3,2-f][1,4]氧氮杂-7-基]苯磺酰胺
将实施例(5c)中所获得的7-溴-4-(丙-2-基)-3,4-二氢吡啶并[3,2-f] [1,4]氧氮杂5(2H)-酮(142毫克，0.50毫摩尔)、实施例(5a)中所获得的5-氯-2- 甲氧基苯磺酰胺(114毫克，0.51毫摩尔)、碳酸钾(145毫克，1.05毫摩尔)、N,N′- 二甲基乙撑-1,2-二胺(0.27毫升，2.5毫摩尔)与碘化亚铜(I)(48.8毫克，0.26毫摩 尔)于乙腈(5毫升)中的混合物于油浴中加热至回流并保持6小时30分钟。将反应 混合物冷却，通过加入1N盐酸来稀释，然后在室温下搅拌30分钟。将反应混 合物通过硅藻土545(R)的过滤垫以进行过滤，并将滤液以乙酸乙酯萃取。将有 机层以氯化钠饱和水溶液洗涤，并以无水硫酸钠来进行干燥。在过滤之后，将溶 剂在减压下蒸馏移除，而残留物于自动层析装置(乙酸乙酯/甲醇＝100/0-85/15)中 加以纯化。通过加入二异丙醚使所得到的固体悬浮，然后，通过过滤来收集固体并加以干燥，以得到标题化合物(44.4毫克，产率：21％)。
1H-NMR谱(CDCl3,400MHz)δ:8.25(1H,d,J＝2.4Hz),8.03(1H,d, J＝2.4Hz),7.75(1H,d,J＝3.0Hz),7.48(1H,dd,J＝8.8,2.7Hz),7.02-6.98(2H,m), 5.02-4.95(1H,m),4.47(2H,t,J＝4.6Hz),4.08(3H,s),3.48(2H,t,J＝4.6Hz),1.19 (6H,d,J＝6.7Hz)。
MS谱(ES/APCI+)：426(M+H),428(M+2+H)。
(实施例6)5-氯-N-[4-(2-羟乙基)-5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并 [3,2-f][1,4]氧氮杂-7-基]-2-甲氧基苯磺酰胺
(6a)4-(2-羟乙基)-7-硝基-3,4-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂 -5(2H)-酮
该标题化合物(318毫克，2个步骤的产率：51％)系使用2-氯-5-硝 基吡啶-3-甲酸(501毫克，2.47毫摩尔)与2,2-亚氨基二乙醇(257毫克，2.44毫摩 尔)，依照在实施例(1a)与(1b)中所描述的方法来生产而获得。
1H-NMR谱(CDCl3,400MHz)δ:9.24(1H,d,J＝2.4Hz),8.56(1H,d, J＝2.4Hz),4.23-4.14(1H,m),4.06-3.96(1H,m),3.90-3.82(2H,m),3.73-3.59(2H, m),3.44-3.32(1H,m),3.06-3.00(1H,m),2.53-2.47(1H,m)。
(6b)7-氨基-4-(2-羟乙基)-3,4-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂 -5(2H)-酮
该标题化合物(125毫克，产率：90％)系使用在实施例(6a)中所获 得的4-(2-羟基乙基)-7-硝基-3,4-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮(158毫 克，0.62毫摩尔)，依照实施例(3c)中所描述的方法来生产而获得。
1H-NMR谱(CDCl3,400MHz)δ：7.90(1H,d,J＝3.0Hz),7.58(1H,d,J ＝3.0Hz),4.52(2H,t,J＝4.9Hz),3.92-3.88(2H,m),3.81-3.78(2H,m),3.68-3.65(3H, m)。
(6c)5-氯-N-[4-(2-羟乙基)-5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧 氮杂-7-基]-2-甲氧基苯磺酰胺
该标题化合物(199毫克，产率：83％)系使用在实施例(6b)中所获 得的7-氨基-4-(2-羟乙基)-3,4-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮(125毫克， 0.56毫摩尔)与5-氯-2-甲氧基苯磺酰氯(150毫克，0.62毫摩尔)，依照实施例(1d) 来生产而获得。
1H NMR谱(DMSO-d6,400MHz)δ:10.34(1H,s),8.08(1H,d,J＝3.0 Hz),7.94(1H,d,J＝3.0Hz),7.70-7.62(2H,m),7.26(1H,dd,J＝10.9,2.4Hz), 4.82-4.79(1H,m),4.44(2H,t,J＝4.6Hz),3.87(3H,s),3.63(2H,t,J＝4.6Hz), 3.59-3.51(4H,m)。
MS谱(ES/APCI+)：428(M+H),430(M+2+H)。
(实施例7)5-氯-2-甲氧基-N-[4-(2-甲氧基乙基)-5-氧代-2,3,4,5-四氢 吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-7-基]苯磺酰胺
(7a)4-(2-甲氧基乙基)-7-硝基-3,4-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂 -5(2H)-酮
将甲基碘(0.062毫升，1.0毫摩尔)与氢化钠(63％，32毫克，0.84 毫摩尔)在冰冷却下，加入至实施例(6a)中所获得的4-(2-羟基乙基)-7-硝基-3,4-二 氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮(158毫克，0.62毫摩尔)于四氢呋喃(4毫升) 中的溶液内，并将该混合物在室温下搅拌4小时。将甲基碘(0.1毫升，1.6毫摩 尔)和氢化钠(63％，80毫克，2.1毫摩尔)进一步加入至该混合物中，并将该混合 物在室温下搅拌20小时。将甲基碘(0.1毫升，1.6毫摩尔)和氢化钠(63％，60毫 克，1.6毫摩尔)进一步加入其中，并将该混合物在室温下搅拌7小时30分钟。 将反应混合物通过加入氯化钠饱和水溶液来稀释，随后以乙酸乙酯来进行萃取。 有机层系以氯化钠饱和水溶液来洗涤，并以无水硫酸钠进行干燥。在过滤之后， 将溶剂在减压下蒸馏移除，而残留物于自动层析装置(乙酸乙酯/甲醇＝100/0-85/15)中加以纯化，以得到标题化合物(76.7毫克，产率：46％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:9.30(1H,d,J＝3.0Hz),9.23(1H,d,J ＝3.0Hz),4.72(2H,t,J＝3.9Hz),3.87-3.84(2H,m),3.81(2H,t,J＝4.9Hz),3.65(2H, t,J＝4.9Hz),3.37(3H,s)。
(7b)7-氨基-4-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂 -5(2H)-酮
该标题化合物(65.3毫克，产率：96％)系使用在实施例(7a)中所获 得的4-(2-甲氧基乙基)-7-硝基-3,4-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮(76.7 毫克，0.29毫摩尔)，依照实施例(3c)所描述的方法来生产而获得。
1H-NMR谱(CDCl3,400MHz)δ:7.88(1H,d,J＝3.0Hz),7.58(1H,d, J＝3.0Hz),4.49(2H,t,J＝5.2Hz),3.78(2H,t,J＝4.9Hz),3.67-3.61(6H,m),3.37 (3H,s)。
(7c)5-氯-2-甲氧基-N-[4-(2-甲氧基乙基)-5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并 [3,2-f][1,4]氧氮杂-7-基]苯磺酰胺
该标题化合物(86.9毫克，产率：72％)系使用在实施例(7b)中所获 得的7-氨基-4-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮(65.3 毫克，0.28毫摩尔)与5-氯-2-甲氧基苯磺酰氯(81.5毫克，0.34毫摩尔)，依照实施 例(1d)来生产而获得。
1H-NMR谱(CDCl3,400MHz)δ:8.25(1H,d,J＝2.4Hz),8.07(1H,d, J＝2.4Hz),7.75(1H,d,J＝2.4Hz),7.47(1H,dd,J＝8.8,2.7Hz),7.15-7.11(1H,m), 7.00(1H,d,J＝8.5Hz),4.56-4.52(2H,m),4.06(3H,s),3.76-3.70(4H,m),3.61(2H,t, J＝4.9Hz),3.35(3H,s)。
MS谱(ES/APCI+)：442(M+H),444(M+2+H)。
(实施例8)5-氯-N-[4-(2,4-二甲氧基苄基)-5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶 并[3,2-f][1,4]氧氮杂-7-基]-2-甲氧基苯磺酰胺
(8a)2-[(2,4-二甲氧基苄基)氨基]乙醇
将无水硫酸钠(6.23克，43.9毫摩尔)添加至2,4-二甲氧基苯甲醛 (16.20克，97.5毫摩尔)与2-氨基乙醇(5.98克，97.9毫摩尔)于甲醇(120毫升)中的 混合物中，并将该混合物在室温下搅拌20小时。接着，经15分钟将硼氢化钠(1.84 克，48.6毫摩尔)加入至该混合物中，并将该混合物在22℃下搅拌30分钟。将乙 酸(2.8毫升，49毫摩尔)加入至该反应混合物中，并将该混合物搅拌10分钟并在 减压下浓缩至大约1/2的量。该浓缩混合物通过加入水与碳酸氢钠饱和水溶液来 稀释，接着以二氯甲烷来萃取。有机层以氯化钠饱和水溶液洗涤，并以无水硫酸 钠加以干燥。在过滤之后，将溶剂在减压下蒸馏移除。将正己烷(100毫升)与乙 酸乙酯(4毫升)加入至残留物中，并通过过滤来收集沉淀的固体，以正己烷洗涤然后干燥，以得到标题化合物(18.44g，产率：90％)。
1H-NMR谱(CDCl3,400MHz)δ:7.12(1H,d,J＝8.2Hz),6.47-6.42 (2H,m),3.82(3H,s),3.80(3H,s),3.74(2H,s),3.65-3.63(2H,m),2.76-2.74(2H,m)。
(8b)2-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(2-羟乙基)-5-硝基吡啶-3-甲酰 胺
在室温下将N,N-二甲基甲酰胺(0.10毫升，1.3毫摩尔)加入至2- 氯-5-硝基吡啶-3-甲酸(4.91克，24.2毫摩尔)和草酰氯(2.6毫升，30毫摩尔)于二 氯甲烷(120毫升)中的悬浮液中，并将该混合物在与上述相同的温度下搅拌30分 钟。将反应混合物在减压下浓缩，以制备2-氯-5-硝基吡啶-3-甲酰氯的粗产物。 在冰冷却下经20分钟，将2-氯-5-硝基吡啶-3-甲酰氯的粗产物于四氢呋喃(70毫 升)中的溶液，加入至实施例(8a)中所获得的2-[(2,4-二甲氧基苄基)氨基]乙醇(5.11 克，24.2毫摩尔)与N,N-二异丙基乙胺(8.25毫升，48.5毫摩尔)于四氢呋喃(50毫 升)中的溶液内，并将反应混合物在与上述相同的温度下搅拌90分钟。将水(0.05 毫升)加入至反应混合物，然后，将该混合物在减压下浓缩。经浓缩的混合物通 过加入水而稀释，随后以乙酸乙酯萃取。将有机层以水与氯化钠饱和水溶液洗涤， 并将无水硫酸镁与活性碳加入其中。在通过硅藻土545(R)垫过滤后，于减压下 蒸馏移除溶剂。将二异丙醚(50毫升)和乙酸乙酯(10毫升)加入至残留物中，以沉 淀固体。将悬浮液在室温下搅拌30分钟。沉淀的固体通过过滤来收集，以二异 丙醚/乙酸乙酯＝5/1的混合溶剂来洗涤，然后加以干燥以得到标题化合物(8.30克， 产率：87％)。
1H-NMR谱(CDCl3,400MHz)δ:9.24(0.8H,d,J＝2.7Hz),9.21(0.2H, d,J＝2.7Hz),8.57(0.2H,d,J＝2.7Hz),8.44(0.8H,d,J＝2.7Hz),7.38(0.2H,d,J＝ 8.2Hz),6.99(0.8H,d,J＝8.2Hz),6.54-6.48(0.4H,m),6.45-6.40(1.6H,m),5.13 (0.2H,d,J＝14.9Hz),4.53(0.2H,d,J＝14.9Hz),4.38-3.54(10.8H,m),3.24-3.19 (0.4H,t,J＝5.1Hz),2.42(0.4H,t,J＝5.1Hz)。
(8c)4-(2,4-二甲氧基苄基)-7-硝基-3,4-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂 -5(2H)-酮
将双(三甲基硅基)氨基钠于四氢呋喃(大约1.9摩尔/升，14.4毫升， 27.4毫摩尔)中的溶液以四氢呋喃(450毫升)稀释。在冰冷却下经70分钟向其中加 入实施例(8b)中所获得的2-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(2-羟乙基)-5-硝基吡啶-3- 甲酰胺(7.22克，18.2毫摩尔)于四氢呋喃(450毫升)中的溶液，并将该混合物在与 上述相同的温度下搅拌10分钟，并进一步在室温下搅拌30分钟。将氯化铵的饱 和水溶液(100毫升)加入至该反应混合物，然后，将该反应混合物在减压下浓缩 到大约1/5的量。浓缩混合物通过加入水来稀释，接着以乙酸乙酯萃取两次。将 有机层以水与氯化钠的饱和水溶液来洗涤，并以无水硫酸镁干燥。在过滤之后， 将溶剂在减压下蒸馏移除，并将残留物以硅胶柱层析法(乙酸乙酯/正己烷/二氯甲 烷＝1/1/1-3/2/2)来纯化。将二异丙醚(20毫升)与乙酸乙酯(10毫升)加入至所获得的 固体，并将悬浮液在室温下搅拌过夜。沉淀的固体通过过滤收集，以二异丙醚/ 乙酸乙酯＝2/1的混合溶剂洗涤，然后加以干燥，以得到标题化合物(4.18克，产 率：64％)。
1H-NMR谱(CDCl3,400MHz)δ:9.34(1H,d,J＝2.7Hz),9.20(1H,d, J＝2.7Hz),7.34-7.32(1H,m),6.50-6.48(2H,m),4.76(2H,s),4.53-4.51(2H,m),3.84 (3H,s),3.81(3H,s),3.78-3.76(2H,m)。
(8d)7-氨基-4-(2,4-二甲氧基苄基)-3,4-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮 杂-5(2H)-酮
将实施例(8c)中所得到的4-(2,4-二甲氧基苄基)-7-硝基-3,4-二氢吡 啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮(4.18克，11.6毫摩尔)以及10％钯碳(水含量： 54.6％，1.36克)于四氢呋喃(110毫升)与乙醇(55毫升)中的混合物，于氢气氛中在 常压下，于室温下搅拌3小时。以氮气来置换反应容器中的氢气，然后，该反应 混合物通过硅藻土545(R)垫来过滤。将滤液中的溶剂于减压下蒸馏移除，以得 到标题化合物(3.93克，产率：定量)。
1H-NMR谱(CDCl3,400MHz)δ:7.86(1H,d,J＝3.1Hz),7.62(1H,d, J＝3.1Hz),7.31-7.28(1H,m),6.49-6.47(2H,m),4.75(2H,s),4.25(2H,t,J＝4.9Hz), 3.82(3H,s),3.81(3H,s),3.64(2H,br s),3.55(2H,t,J＝4.9Hz)。
(8e)5-氯-N-[4-(2,4-二甲氧基苄基)-5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并 [3,2-f][1,4]氧氮杂-7-基]-2-甲氧基苯磺酰胺
在室温下将5-氯-2-甲氧基苯磺酰氯(190毫克，0.79毫摩尔)加入至 实施例(8d)中所获得的7-氨基-4-(2,4-二甲氧基苄基)-3,4-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧 氮杂-5(2H)-酮(229毫克，0.70毫摩尔)以及吡啶(3.0毫升，37.3毫摩尔)的混合 物中，并将该混合物在油浴中于80℃下搅拌2.5小时。将反应混合物冷却，然后 在减压下浓缩，并将残留物在自动层析装置(乙酸乙酯/甲醇＝100/0-85/15)中进行 纯化，以得到标题化合物(349毫克，产率：94％)。
1H-NMR谱(CDCl3,400MHz)δ:8.24(1H,d,J＝3.0Hz),8.07(1H,d, J＝3.0Hz),7.74(1H,d,J＝2.4Hz),7.48(1H,dd,J＝8.8,2.7Hz),7.30-7.22(2H,m), 7.01(1H,d,J＝9.1Hz),6.49-6.46(2H,m),4.70(2H,s),4.32(2H,t,J＝4.6Hz),4.09 (3H,s),3.81-3.80(6H,m),3.60(2H,t,J＝4.6Hz)。
MS谱(ES/APCI+)：534(M+H),536(M+2+H)。
(实施例9)5-氯-2-甲氧基-N-(5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4] 氧氮杂-7-基)苯磺酰胺
在室温下，将苯甲醚(0.136毫升，1.25毫摩尔)、三氟乙酸(2毫升， 26毫摩尔)与三氟甲磺酸(0.165毫升，1.88毫摩尔)加入至实施例(8e)中所获得的 5-氯-N-[4-(2,4-二甲氧基苄基)-5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-7- 基]-2-甲氧基苯磺酰胺(335毫克，0.63毫摩尔)于氯仿(5毫升)中的悬浮液中，并 将该混合物在室温下搅拌1小时。将该反应混合物于减压下浓缩，同时通过添加 氯仿与碳酸氢钠饱和水溶液来稀释，并在室温下搅拌10分钟。将有机层分离， 并将水层以乙酸乙酯/四氢呋喃＝2/1的混合溶剂进行萃取三次。合并所有的有机 层，并以无水硫酸钠干燥。在过滤之后，将溶剂在减压下蒸馏移除。将乙酸乙酯 加入至残留物中，并通过过滤来收集沉淀的固体，以得到标题化合物(154毫克， 产率：64％)。
1H NMR谱(DMSO-d6,400MHz)δ:10.29(1H,s),8.53(1H,br t,J＝ 5.2Hz),8.11-8.08(2H,m),7.69-7.64(2H,m),7.26(1H,d,J＝8.5Hz),4.37-4.35(2H, m),3.88(3H,s),3.38-3.34(2H,m)。
MS谱(ES/APCI+)：384(M+H),386(M+2+H)。
(实施例10)5-氟-2-甲氧基-N-(5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4] 氧氮杂-7-基)苯磺酰胺
(10a)N-[4-(2,4-二甲氧基苄基)-5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4] 氧氮杂-7-基]-5-氟-2-甲氧基苯磺酰胺
在室温下将5-氟-2-甲氧基苯磺酰氯(158毫克，0.70毫摩尔)加入至 实施例(8d)中所得到的7-氨基-4-(2,4-二甲氧基苄基)-3,4-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧 氮杂-5(2H)-酮(200毫克，0.61毫摩尔)与吡啶(6毫升，74.6毫摩尔)的混合物中， 并将该混合物在油浴中于80℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却，然后在减 压下浓缩，并在自动层析装置(乙酸乙酯/甲醇＝100/0-90/10)中纯化残留物，以得 到标题化合物(305毫克，产率：97％)。
1H-NMR谱(CDCl3,400MHz)δ:8.24(1H,d,J＝2.4Hz),8.08(1H,d, J＝2.4Hz),7.52-7.49(1H,m),7.26-7.20(2H,m),7.04-7.00(1H,m),6.95(1H,br s), 6.48-6.46(2H,m),4.70(2H,s),4.31(2H,br t,J＝4.3Hz),4.08(3H,s),3.81-3.80(6H, m),3.59(2H,br t,J＝4.3Hz)。
(10b)5-氟-2-甲氧基-N-(5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮 杂-7-基)苯磺酰胺
在室温下将苯甲醚(0.128毫升，1.17毫摩尔)、三氟乙酸(2毫升， 26毫摩尔)与三氟甲磺酸(0.155毫升，1.77毫摩尔)加入实施例(10a)中所获得的 N-[4-(2,4-二甲氧基苄基)-5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-7-基]-5- 氟-2-甲氧基苯磺酰胺(305毫克，0.59毫摩尔)于氯仿(5毫升)中的悬浮液中，并将 该混合物在室温下搅拌1小时。将该反应混合物在减压下浓缩，并将浓缩混合物 通过加入乙酸乙酯和碳酸氢钠饱和水溶液来稀释，并在室温下搅拌1.5小时。沉 淀的固体经过过滤收集，以得到标题化合物(192毫克，产率：89％)。
1H NMR谱(DMSO-d6,400MHz)δ:10.28(1H,s),8.52(1H,br t,J＝ 4.9Hz),8.11-8.08(2H,m),7.51-7.46(2H,m),7.26-7.23(1H,m),4.36(2H,t,J＝4.3 Hz),3.86(3H,s),3.40-3.35(2H,m)。
MS谱(ES/APCI+)：368(M+H)。
(实施例11)2,5-二甲氧基-N-(5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4] 氧氮杂-7-基)苯磺酰胺
(11a)N-[4-(2,4-二甲氧基苄基)-5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4] 氧氮杂-7-基]-2,5-二甲氧基苯磺酰胺
将2,5-二甲氧基苯磺酰氯(158毫克，0.67毫摩尔)加入至实施例(8d) 中所获得的7-氨基-4-(2,4-二甲氧基苄基)-3,4-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂 -5(2H)-酮(200毫克，0.61毫摩尔)与吡啶(5毫升，62毫摩尔)的混合物内，并将该 混合物在油浴中于80℃下搅拌3小时。将该反应混合物冷却，然后在减压下浓 缩，并将残留物在自动层析装置(乙酸乙酯/甲醇＝100/0-85/15)中纯化，以得到标 题化合物(290毫克，产率：90％)。
1H-NMR谱(CDCl3,400MHz)δ:8.24(1H,d,J＝3.0Hz),8.09-8.08 (1H,m),7.30-7.25(2H,m),7.07-6.98(3H,m),6.48-6.45(2H,m),4.70(2H,s),4.30 (2H,t,J＝4.6Hz),4.04(3H,s),3.81-3.79(6H,m),3.75(3H,s),3.58(2H,t,J＝4.6Hz)。
(11b)2,5-二甲氧基-N-(5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂 -7-基)苯磺酰胺
将苯甲醚(0.12毫升，1.1毫摩尔)、三氟乙酸(2毫升，26毫摩尔) 和三氟甲磺酸(0.15毫升，1.7毫摩尔)加入至实施例(11a)中所获得的N-[4-(2,4-二 甲氧基苄基)-5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-7-基]-2,5-二甲氧基 苯磺酰胺(290毫克，0.55毫摩尔)于氯仿(4毫升)中的溶液中，并将该混合物在室 温下搅拌1小时。将该反应混合物通过加入碳酸氢钠饱和水溶液来中和，接着以 氯仿萃取。有机层以无水硫酸钠加以干燥。在过滤之后，将溶剂于减压下蒸馏移 除。将二异丙醚加入至残留物中，并藉由过滤来收集沉淀的固体，用二异丙醚洗 涤，然后加以干燥，以得到标题化合物(144毫克，产率：77％)。
1H NMR谱(DMSO-d6,400MHz)δ:10.16(1H,s),8.51(1H,t,J＝5.2 Hz),8.09(2H,dd,J＝10.3,3.0Hz),7.21-7.12(3H,m),4.35(2H,t,J＝4.3Hz),3.81 (3H,s),3.72(3H,s),3.39-3.34(2H,m)。
MS谱(ES/APCI+)：380(M+H)。
(实施例12)2-甲氧基-N-(5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮 杂-7-基)苯磺酰胺
(12a)N-[4-(2,4-二甲氧基苄基)-5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4] 氧氮杂-7-基]-2-甲氧基苯磺酰胺
将2-甲氧基苯磺酰氯(104毫克，0.50毫摩尔)加入至实施例(8d)中 所获得的7-氨基-4-(2,4-二甲氧基苄基)-3,4-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂 -5(2H)-酮(150毫克，0.46毫摩尔)与吡啶(4毫升，50毫摩尔)的混合物中，并将该 混合物在油浴中于80℃下搅拌2.5小时。将该反应混合物冷却，然后在减压下浓 缩，并将残留物在自动层析装置(乙酸乙酯/甲醇＝100/0-85/15)中进行纯化，以得 到标题化合物(212毫克，产率：93％)。
1H-NMR谱(CDCl3,400MHz)δ:8.23(1H,d,J＝2.4Hz),8.07-8.06 (1H,m),7.79-7.77(1H,m),7.55-7.51(1H,m),7.30-7.24(1H,m),7.08-6.98(2H,m), 6.92(1H,s),6.48-6.43(2H,m),4.69(2H,s),4.29(2H,t,J＝4.3Hz),4.09(3H,s), 3.81-3.78(6H,m),3.56(2H,t,J＝4.6Hz)。
(12b)2-甲氧基-N-(5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂 -7-基)苯磺酰胺
将苯甲醚(0.1毫升，0.9毫摩尔)、三氟乙酸(2毫升，26毫摩尔)与 三氟甲磺酸(0.11毫升，1.3毫摩尔)加入至实施例(12a)中所获得的N-[4-(2,4-二甲 氧基苄基)-5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-7-基]-2-甲氧基苯磺酰 胺(212毫克，0.43毫摩尔)于氯仿(4毫升)中的悬浮液中，并将该混合物在室温下 搅拌3小时。将该反应混合物通过加入碳酸氢钠饱和水溶液来中和，接着以氯仿 萃取两次。将有机层以无水硫酸钠干燥。在过滤之后，将溶剂于减压下蒸馏移除。 将二异丙醚加入至残留物中，并通过过滤来收集沉淀的固体，以二异丙醚洗涤然 后加以干燥，以得到标题化合物(55.2毫克，产率：37％)。
1H NMR谱(DMSO-d6,400MHz)δ:10.12(1H,s),8.52-8.48(1H,m), 8.10-8.06(2H,m),7.70(1H,dd,J＝7.9,1.8Hz),7.61-7.56(1H,m),7.20(1H,d,J＝ 8.5Hz),7.03(1H,t,J＝7.6Hz),4.34(2H,t,J＝4.3Hz),3.88(3H,s),3.37-3.31(2H, m)。
MS谱(ES/APCI+)：350(M+H)。
(实施例13)5-氯-N-(5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂 -7-基)-2-(三氟甲氧基)苯磺酰胺
(13a)5-氯-2-(三氟甲氧基)苯磺酰氯
将4-氯苯基三氟甲基醚(2.60毫升，18.1毫摩尔)加入至氯磺酸(30.0 毫升，451毫摩尔)中，并将该混合物于室温下搅拌46小时。将该反应混合物小 心地倾倒至冰(约300毫升)中，接着以二氯甲烷萃取两次。将有机层以水和氯化 钠饱和水溶液洗涤，并以无水硫酸镁加以干燥。在过滤之后，将溶剂于减压下蒸 馏移除，并将残留物以硅胶柱层析法(正己烷/二氯甲烷＝1/1)来纯化，以得到作为 包含位置异构体的混合物的标题化合物(大约为83％含量，4.67克，产率：73％)。
1H-NMR谱(CDCl3,400MHz)δ:8.09(0.83H,d,J＝2.7Hz),8.02 (0.17H,br d,J＝2.7Hz),7.75(0.83H,dd,J＝8.8,2.7Hz),7.71(0.17H,d,J＝8.6Hz), 7.55-7.52(0.17H,m),7.50-7.47(0.83H,m)。
(13b)5-氯-N-[4-(2,4-二甲氧基苄基)-5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并 [3,2-f][1,4]氧氮杂-7-基]-2-(三氟甲氧基)苯磺酰胺
于室温下将在实施例(13a)中所获得的5-氯-2-(三氟甲氧基)苯磺酰 氯(大约为83％含量，325毫克，0.92毫摩尔)加入至实施例(8d)中所获得的7-氨基 -4-(2,4-二甲氧基苄基)-3,4-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮(260毫克， 0.79毫摩尔)与吡啶(8毫升，99毫摩尔)的混合物中，并将该混合物在油浴中于80℃ 下搅拌2.5小时。将该反应混合物冷却，然后于减压下浓缩，将残留物于自动层 析装置(正己烷/乙酸乙酯＝100/0-0/100)中纯化，以得到标题化合物(305毫克，产 率：66％)。
1H-NMR谱(CDCl3,400MHz)δ:8.29(1H,d,J＝3.0Hz),8.17(1H,d, J＝3.0Hz),7.90(1H,d,J＝3.0Hz),7.58-7.54(1H,m),7.38-7.27(3H,m),6.49-6.44 (2H,m),4.73(2H,s),4.33(2H,t,J＝4.6Hz),3.81(6H,s),3.63-3.60(2H,m)。
(13c)5-氯-N-(5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-7- 基)-2-(三氟甲氧基)苯磺酰胺
在室温下，将三氟乙酸(3毫升，39毫摩尔)与三氟甲磺酸(0.137毫 升，1.56毫摩尔)，加入至实施例(13b)中所获得的5-氯-N-[4-(2,4-二甲氧基苄基)-5- 氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-7-基]-2-(三氟甲氧基)苯磺酰胺(305 毫克，0.52毫摩尔)与苯甲醚(0.113毫升，1.04毫摩尔)于氯仿(8毫升)中的溶液内， 并将该混合物在室温下搅拌2.5小时。将水加入该反应混合物，并将该混合物在 室温下搅拌1小时，然后以乙酸乙酯进行萃取。将有机层以碳酸氢钠饱和水溶液 洗涤，并以无水硫酸钠加以干燥。在过滤之后，将溶剂在减压下蒸馏移除。将二 异丙醚添加至残留物中，并通过过滤来收集沉淀的固体，以二异丙醚洗涤然后加 以干燥，以得到标题化合物(171毫克，产率：75％)。
1H NMR谱(DMSO-d6,400MHz)δ:10.78(1H,s),8.58-8.53(1H,m), 8.13-8.06(2H,m),7.91-7.85(2H,m),7.65-7.60(1H,m),4.39(2H,t,J＝4.3Hz), 3.41-3.36(2H,m)。
MS谱(ES/APCI+)：438(M+H),440(M+2+H)。
(实施例14)5-氯-N-(2,4-二甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并 [3,2-f][1,4]氧氮杂-7-基)-2-甲氧基苯磺酰胺
(14a)2,4-二甲基-7-硝基-3,4-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂 -5(2H)-酮
该标题化合物(280毫克，2个步骤的产率：44％)系使用2-氯-5-硝 基吡啶-3-甲酸(550毫克，2.71毫摩尔)以及1-(甲基氨基)丙-2-醇(240毫克，2.69 毫摩尔)作为起始原料，并依据实施例(1a)和(1b)来生产而获得。
1H-NMR谱(CDCl3,400MHz):9.23(2H,s),4.92-4.85(1H,m), 3.69-3.56(2H,m),3.27(3H,s),1.24(3H,d,J＝12.8Hz)。
(14b)7-氨基-2,4-二甲基-3,4-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂 -5(2H)-酮
该标题化合物(200毫克，产率：82％)系使用在实施例(14a)中所得 到的2,4-二甲基-7-硝基-3,4-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮(280毫克， 1.18毫摩尔)，并依据实施例(1c)中所描述的方法来生产而获得。
1H-NMR谱(CDCl3,400MHz)δ:7.87(1H,d,J＝3.0Hz),7.50(1H,d, J＝3.0Hz),4.77-4.70(1H,m),4.00-3.91(1H,m),3.65(2H,br s),3.49-3.44(1H,m), 3.35-3.27(1H,m),3.23(3H,s),1.43(5H,d,J＝6.7Hz)。
(14c)5-氯-N-(2,4-二甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮 杂-7-基)-2-甲氧基苯磺酰胺
该标题化合物(90毫克，产率：46％)系使用在实施例(14b)中所得 到的7-氨基-2,4-二甲基-3,4-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮(99毫克， 0.48毫摩尔)以及5-氯-2-甲氧基苯磺酰氯(132.5毫克，0.55毫摩尔)，并依据实施 例(1d)来生产而获得。
1H NMR谱(DMSO-d6,400MHz)δ:10.39(1H,s),8.08(1H,d,J＝3.0 Hz),7.82(1H,d,J＝3.0Hz),7.69-7.66(2H,m),7.28-7.23(1H,m),4.73-4.67(1H,m), 3.86(3H,s),3.55-3.49(1H,m),3.40-3.29(2H,m),3.07(3H,s),1.26(4H,d,J＝6.1 Hz)。
MS谱(ES/APCI+)：412(M+H),414(M+2+H)。
(实施例15)N-(2,4-二甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧 氮杂-7-基)-5-氟-2-甲氧基苯磺酰胺
该标题化合物(104毫克，产率：55％)系使用在实施例(14b)中所得 到的7-氨基-2,4-二甲基-3,4-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮(99毫克， 0.48毫摩尔)以及5-氟-2-甲氧基苯磺酰氯(114毫克，0.51毫摩尔)，并依据实施例 (1d)来生产而获得。
1H NMR谱(DMSO-d6,400MHz)δ:10.38(1H,s),8.08(1H,d,J＝2.4 Hz),7.82-7.81(1H,m),7.53-7.47(2H,m),7.24(1H,dd,J＝8.5,4.3Hz),4.72-4.67 (1H,m),3.85(3H,s),3.54-3.48(1H,m),3.39-3.30(1H,m),3.07(3H,s),1.25(3H,d,J ＝6.1Hz)。
MS谱(ES/APCI+)：396(M+H)。
(实施例16)5-氯-N-(3,4-二甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并 [3,2-f][1,4]氧氮杂-7-基)-2-甲氧基苯磺酰胺
(16a)3,4-二甲基-7-硝基-3,4-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂 -5(2H)-酮
该标题化合物(234毫克，2个步骤的产率：37％)系使用2-氯-5-硝 基吡啶-3-甲酸(550毫克，2.71毫摩尔)以及2-(甲基氨基)丙-1-醇(240毫克，2.69 毫摩尔)，并依据实施例(1a)与(1b)中所描述的方法来生产而获得。
1H-NMR谱(CDCl3,400MHz)δ:9.59(1H,d,J＝3.0Hz),9.23-9.20 (1H,m),4.70(1H,dd,J＝13.1,5.2Hz),4.47(1H,d,J＝12.8Hz),3.84-3.76(1H,m), 3.25(3H,s),1.36(4H,d,J＝7.3Hz)。
(16b)7-氨基-3,4-二甲基-3,4-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂 -5(2H)-酮
该标题化合物(168毫克，产率：82％)系使用在实施例(16a)中所得 到的3,4-二甲基-7-硝基-3,4-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮(234毫克， 0.99毫摩尔)，并依据实施例(1c)中所描述的方法来生产而获得。
1H-NMR谱(CDCl3,400MHz)δ:8.00(1H,d,J＝3.0Hz),7.88(1H,d, J＝3.0Hz),4.44(1H,dd,J＝12.5,6.4Hz),4.28-4.23(1H,m),3.81-3.71(1H,m),3.60 (2H,br s),3.18(3H,s),1.32(3H,d,J＝6.7Hz)。
(16c)5-氯-N-(3,4-二甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮 杂-7-基)-2-甲氧基苯磺酰胺
该标题化合物(73毫克，产率：44％)系使用在实施例(16b)中所得 到的7-氨基-3,4-二甲基-3,4-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮(84毫克， 0.41毫摩尔)以及5-氯-2-甲氧基苯磺酰氯(111毫克，0.46毫摩尔)，并依据实施例 (1d)来生产而获得。
1H-NMR谱(CDCl3,400MHz)δ:8.36-8.32(2H,m),7.74(1H,d,J＝ 3.1Hz),7.46(1H,dd,J＝8.9,2.7Hz),7.06(1H,br s),7.00(1H,d,J＝8.5Hz),4.51 (1H,dd,J＝12.8,5.5Hz),4.26(1H,d,J＝12.8Hz),4.08(3H,s),3.73-3.67(1H,m), 3.17(3H,s),1.30(3H,d,J＝6.7Hz)。
MS谱(ES/APCI+)：412(M+H),414(M+2+H)。
(实施例17)N-(3,4-二甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧 氮杂-7-基)-5-氟-2-甲氧基苯磺酰胺
该标题化合物(78毫克，产率：50％)系使用在实施例(16b)中所得 到的7-氨基-3,4-二甲基-3,4-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮(83毫克， 0.40毫摩尔)以及5-氟-2-甲氧基苯磺酰氯(104毫克，0.46毫摩尔)，并依据实施例 (1d)来生产而获得。
1H-NMR谱(CDCl3,400MHz)δ:8.36-8.31(2H,m),7.49(1H,dd,J＝ 7.6,3.4Hz),7.24-7.20(1H,m),7.08(1H,br s),7.02(1H,dd,J＝9.2,4.3Hz),4.51(1H, dd,J＝12.5,5.2Hz),4.25(1H,d,J＝12.8Hz),4.08(3H,s),3.73-3.66(1H,m),3.16 (3H,s),1.29(3H,d,J＝7.3Hz)。
MS谱(ES/APCI+)：396(M+H)。
(实施例18)5-氯-N-[(3S)-3,4-二甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并 [3,2-f][1,4]氧氮杂-7-基]-2-甲氧基苯磺酰胺
(18a)(2S)-2-[(2,4-二甲氧基苄基)氨基]丙-1-醇
该标题化合物(2.98克，产率：99％)系使用2,4-二甲氧基苯甲醛(2.22 克，13.4毫摩尔)以及(2S)-2-氨基丙-1-醇(1克，13.3毫摩尔)，并依据实施例(8a) 中所描述的方法来生产而获得。
1H-NMR谱(CDCl3,400MHz)δ:7.13(1H,d,J＝7.9Hz),6.50-6.42 (2H,m),3.85-3.79(7H,m),3.77-3.60(3H,m),3.26(1H,dd,J＝10.6,6.4Hz), 2.84-2.76(1H,m),1.06(3H,d,J＝6.7Hz)。
(18b)(3S)-4-(2,4-二甲氧基苄基)-3-甲基-7-硝基-3,4-二氢吡啶并 [3,2-f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮
该标题化合物(781.8毫克，2个步骤的产率：60％)系使用2-氯-5- 硝基吡啶-3-甲酸(700毫克，3.46毫摩尔)以及在实施例(18a)中所得到的 (2S)-2-[(2,4-二甲氧基苄基)氨基]丙-1-醇(785毫克，3.49毫摩尔)，并依据实施例(1a) 与(1b)中所描述的方法来生产而获得。
1H-NMR谱(CDCl3,400MHz)δ:9.62-9.61(1H,m),9.20(1H,d,J＝ 3.0Hz),7.33(1H,d,J＝8.5Hz),6.50-6.47(2H,m),4.95(1H,d,J＝14.6Hz), 4.65-4.55(2H,m),4.31(1H,d,J＝12.8Hz),4.04-3.97(1H,m),3.84(3H,s),3.81(3H, s),1.23(3H,d,J＝6.7Hz)。
(18c)(3S)-3-甲基-7-硝基-3,4-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂 -5(2H)-酮
将三氟乙酸(3毫升，39毫摩尔)与三氟甲磺酸(0.2毫升，2.3毫摩 尔)，加入至实施例(18b)中所得到的(3S)-4-(2,4-二甲氧基苄基)-3-甲基-7-硝基-3,4- 二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮(450毫克，1.21毫摩尔)以及苯甲醚(0.2 毫升，1.8毫摩尔)于氯仿(5毫升)中的溶液中，并将该混合物在室温下搅拌1小时。 将该反应混合物在减压下浓缩，将浓缩混合物通过加入氯仿稀释，以碳酸氢钠饱 和水溶液与氯化钠饱和水溶液来洗涤，并以无水硫酸钠加以干燥。在过滤之后， 将溶剂于减压下蒸馏移除。将二异丙醚加入至残留物中，并通过过滤收集沉淀的 固体，以二异丙醚洗涤然后加以干燥，以得到标题化合物(228毫克，产率：85％)。
1H-NMR谱(CDCl3,400MHz)δ:9.49-9.47(1H,m),9.26-9.24(1H,m), 6.49(1H,brs),4.60(1H,d,J＝12.1Hz),4.47-4.40(1H,m),4.02-3.94(1H,m), 1.42-1.39(3H,m)。
(18d)(3S)-3,4-二甲基-7-硝基-3,4-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂 -5(2H)-酮
将氢化钠(63％含量，53毫克，1.39毫摩尔)在冰冷却下加入至实施 例(18c)中所得到的(3S)-3-甲基-7-硝基-3,4-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-5(2H)- 酮(228毫克，1.02毫摩尔)于N,N-二甲基甲酰胺(5毫升)中的溶液中，并将该混合 物在室温下搅拌20分钟。接着，将该混合物在冰水浴中冷却。将甲基碘(0.127 毫升，2.04毫摩尔)加入其中，并将该混合物在室温下搅拌1小时45分钟。将该 反应混合物通过加入乙酸乙酯而稀释，以5％氯化钠水溶液清洗三次，并以无水 硫酸钠加以干燥。在过滤之后，将溶剂于减压下蒸馏移除，并将残留物在自动层 析装置(正己烷/乙酸乙酯＝100/0-0/100)中纯化，以得到标题化合物(160毫克，产 率：66％)。
1H-NMR谱(CDCl3,400MHz)δ:9.59(1H,d,J＝3.0Hz),9.22-9.21 (1H,m),4.70(1H,dd,J＝12.8,5.5Hz),4.47(1H,d,J＝12.8Hz),3.84-3.77(1H,m), 3.25(3H,s),1.36(3H,d,J＝7.3Hz)。
(18e)(3S)-7-氨基-3,4-二甲基-3,4-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂 -5(2H)-酮
该标题化合物(175毫克，产率：定量)系使用在实施例(18d)中所得 到的(3S)-3,4-二甲基-7-硝基-3,4-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮(160毫 克，0.67毫摩尔)，并依据实施例(3c)中所描述的方法来生产而获得。
1H NMR谱(CD3OD,400MHz)δ:7.87-7.85(1H,m),7.79-7.78(1H, m),5.47-5.44(1H,m),4.45-4.39(1H,m),4.22(1H,d,J＝12.8Hz),3.92-3.84(2H,m), 3.15(3H,s),1.32-1.23(3H,m)。
(18f)5-氯-N-[(3S)-3,4-二甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4] 氧氮杂-7-基]-2-甲氧基苯磺酰胺
该标题化合物(87毫克，产率：63％)系使用在实施例(18e)中所得 到的(3S)-7-氨基-3,4-二甲基-3,4-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮(69毫 克，0.34毫摩尔)以及5-氯-2-甲氧基苯磺酰氯(91毫克，0.38毫摩尔)，并依据实 施例(1d)来生产而获得。
1H-NMR谱(CDCl3,400MHz)δ:8.34(2H,dd,J＝12.1,2.4Hz),7.74 (1H,d,J＝2.4Hz),7.46(1H,dd,J＝8.8,2.7Hz),7.10(1H,s),7.00(1H,d,J＝9.1Hz), 4.51(1H,dd,J＝12.8,5.5Hz),4.26(1H,d,J＝12.8Hz),4.07(3H,s),3.74-3.66(1H, m),3.17(3H,s),1.30(3H,d,J＝7.3Hz)。
MS谱(ES/APCI+)：412(M+H),414(M+2+H)。
(实施例19)N-[(3S)-3,4-二甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并 [3,2-f][1,4]氧氮杂-7-基]-5-氟-2-甲氧基苯磺酰胺
该标题化合物(81毫克，产率：61％)系使用在实施例(18e)中所得 到的(3S)-7-氨基-3,4-二甲基-3,4-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮(69毫 克，0.34毫摩尔)以及5-氟-2-甲氧苯磺酰氯(88毫克，0.39毫摩尔)，并依据实施 例(1d)来生产而获得。
1H-NMR谱(CDCl3,400MHz)δ:8.34(2H,dd,J＝14.9,2.7Hz),7.49 (1H,dd,J＝7.9,3.0Hz),7.24-7.19(1H,m),7.08(1H,s),7.02(1H,dd,J＝9.1,4.3Hz), 4.51(1H,dd,J＝12.8,5.5Hz),4.25(1H,d,J＝12.8Hz),4.07(3H,s),3.73-3.66(1H, m),3.16(3H,s),1.29(3H,d,J＝6.7Hz)。
MS谱(ES/APCI+)：396(M+H)。
(实施例20)5-氯-N-[(3R)-3,4-二甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并 [3,2-f][1,4]氧氮杂-7-基]-2-甲氧基苯磺酰胺
(20a)(2R)-2-[(2,4-二甲氧基苄基)氨基]丙-1-醇
该标题化合物(3.10克，产率：定量)系使用2,4-二甲氧基苯甲醛(2.25 克，13.5毫摩尔)以及(2R)-2-氨基丙-1-醇(1.02克，13.6毫摩尔)，并依据实施例(8a) 中所描述的方法来生产而获得。
1H-NMR谱(CDCl3,400MHz)δ:7.13(1H,d,J＝7.9Hz),6.50-6.42(2H, m),3.86-3.79(7H,m),3.77-3.61(3H,m),3.26(1H,dd,J＝10.6,6.4Hz),2.84-2.76 (1H,m),1.06(3H,d,J＝6.1Hz)。
(20b)(3R)-4-(2,4-二甲氧基苄基)-3-甲基-7-硝基-3,4-二氢吡啶并 [3,2-f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮
该标题化合物(783毫克，2个步骤的产率：61％)系使用2-氯-5-硝 基吡啶-3-甲酸(700毫克，3.46毫摩尔)以及在实施例(20a)中所得到的(2R)-2-[(2,4- 二甲氧基苄基)氨基]丙-1-醇(778毫克，3.45毫摩尔)而获得。
1H-NMR谱(CDCl3,400MHz)δ:9.62(1H,d,J＝3.0Hz),9.20(1H,d, J＝3.0Hz),7.33(1H,d,J＝8.5Hz),6.50-6.47(2H,m),4.95(1H,d,J＝14.0Hz), 4.65-4.54(2H,m),4.31(1H,d,J＝13.4Hz),4.04-3.97(1H,m),3.84(3H,s),3.81(3H, s),1.23(3H,d,J＝7.3Hz)。
(20c)(3R)-3,4-二甲基-7-硝基-3,4-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂 -5(2H)-酮
该标题化合物(120毫克，2个步骤的产率：48％)系使用在实施例 (20b)中所得到的(3R)-4-(2,4-二甲氧基苄基)-3-甲基-7-硝基-3,4-二氢吡啶并 [3,2-f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮(390毫克，1.04毫摩尔)，并依据实施例(18c)与(18d) 中所描述的方法来生产而获得。
1H-NMR谱(CDCl3,400MHz)δ:9.59(1H,d,J＝2.4Hz),9.21(1H,d, J＝2.4Hz),4.70(1H,dd,J＝13.1,5.2Hz),4.47(1H,d,J＝13.1Hz),3.84-3.77(1H, m),3.25(3H,s),1.36(3H,d,J＝6.7Hz)。
(20d)(3R)-7-氨基-3,4-二甲基-3,4-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂 -5(2H)-酮
该标题化合物(87.9毫克，产率：84％)系使用在实施例(20c)中所得 到的(3R)-3,4-二甲基-7-硝基-3,4-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮(120毫 克，0.51毫摩尔)，并依据实施例(1c)中所描述的方法来生产而获得。
1H NMR谱(CD3OD,400MHz)δ:7.86(1H,d,J＝3.0Hz),7.79(1H,d, J＝3.0Hz),4.42(1H,dd,J＝12.5,7.0Hz),4.22(1H,dd,J＝12.5,1.5Hz),3.93-3.86 (1H,m),3.15(3H,s),1.27(3H,d,J＝6.7Hz)。
(20e)5-氯-N-[(3R)-3,4-二甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4] 氧氮杂-7-基]-2-甲氧基苯磺酰胺
该标题化合物(82毫克，产率：96％)系使用在实施例(20d)中所得 到的(3R)-7-氨基-3,4-二甲基-3,4-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮(43毫 克，0.21毫摩尔)以及5-氯-2-甲氧基苯磺酰氯(58毫克，0.24毫摩尔)，并依据实 施例(1d)来生产而获得。
1H-NMR谱(CDCl3,400MHz)δ:8.33(2H,dd,J＝8.8,2.7Hz),7.73 (1H,d,J＝3.0Hz),7.46(1H,dd,J＝8.8,2.7Hz),7.02-6.97(2H,m),4.51(1H,dd,J＝ 12.8,5.5Hz),4.26(1H,d,J＝12.8Hz),4.09(3H,s),3.73-3.67(1H,m),3.16(3H,s), 1.30(3H,d,J＝6.7Hz)。
MS谱(ES/APCI+)：412(M+H),414(M+2+H)。
(实施例21)N-[(3R)-3,4-二甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并 [3,2-f][1,4]氧氮杂-7-基]-5-氟-2-甲氧基苯磺酰胺
该标题化合物(74毫克，产率：90％)系使用在实施例(20d)中所得 到的(3R)-7-氨基-3,4-二甲基-3,4-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮(43毫 克，0.21毫摩尔)以及5-氟-2-甲氧基苯磺酰氯(56毫克，0.25毫摩尔)，并依据实 施例(1d)来生产而获得。
1H-NMR谱(CDCl3,400MHz)δ:8.33(2H,dd,J＝12.5,2.7Hz),7.49 (1H,dd,J＝7.3,3.0Hz),7.24-7.19(1H,m),7.04-7.00(2H,m),4.51(1H,dd,J＝12.8, 5.5Hz),4.25(1H,d,J＝12.8Hz),4.08(3H,s),3.72-3.66(1H,m),3.16(3H,s),1.29 (3H,d,J＝6.7Hz)。
MS谱(ES/APCI+)：396(M+H)。
(实施例22)5-氯-2-甲氧基-N-[(3S)-3-甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶 并[3,2-f][1,4]氧氮杂-7-基]苯磺酰胺
(22a)(3S)-7-氨基-4-(2,4-二甲氧基苄基)-3-甲基-3,4-二氢吡啶并 [3,2-f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮
将氯化镍(II)六水合物(432毫克，1.82毫摩尔)加入至实施例(18b) 中所得到的(3S)-4-(2,4-二甲氧基苄基)-3-甲基-7-硝基-3,4-二氢吡啶[3,2-f][1,4]氧氮 杂-5(2H)-酮(330毫克，0.88毫摩尔)于四氢呋喃(4毫升)与甲醇(4毫升)中的混 合物中。接着，将该混合物在冰水浴中冷却。经10分钟，将硼氢化钠(134毫克， 3.54毫摩尔)加入其中，然后将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物通过 加入丙酮来稀释，并接着将硅藻土545(R)(大约0.6克)加入其中，并将该混合物 在室温下搅拌1小时。将该反应混合物过滤，并将滤液在减压下蒸馏移除，以得 到标题化合物(303毫克，产率：定量)。
1H-NMR谱(CDCl3,400MHz)δ:8.10(1H,d,J＝3.0Hz),7.89(1H,d, J＝3.0Hz),7.31-7.26(1H,m),6.49-6.44(2H,m),4.93(1H,d,J＝14.6Hz),4.57(1H, d,J＝14.6Hz),4.38(1H,dd,J＝12.8,5.8Hz),4.12(1H,d,J＝12.8Hz),4.00-3.74(7H, m),3.57(2H,br s),1.21(3H,d,J＝7.3Hz)。
(22b)5-氯-N-[(3S)-4-(2,4-二甲氧基苄基)-3-甲基-5-氧代-2,3,4,5-四 氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-7-基]-2-甲氧基苯磺酰胺
将5-氯-2-甲氧基苯磺酰氯(121毫克，0.50毫摩尔)加入至实施例 (22a)中所得到的(3S)-7-氨基-4-(2,4-二甲氧基苄基)-3-甲基-3,4-二氢吡啶并 [3,2-f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮(150毫克，0.44毫摩尔)以及吡啶(3毫升，37毫摩 尔)的混合物中，并将该混合物在油浴中于80℃下搅拌1小时。将该反应混合物 冷却然后在减压下浓缩，并将残留物在自动层析装置(乙酸乙酯/甲醇＝ 100/0-85/15)中进行纯化，以得到标题化合物(200毫克，产率：83％)。
1H-NMR谱(CDCl3,400MHz)δ:8.38(1H,d,J＝2.4Hz),8.31(1H,d, J＝2.4Hz),7.74(1H,d,J＝2.4Hz),7.47(1H,dd,J＝9.1,2.4Hz),7.21(1H,d,J＝9.1 Hz),7.01(1H,d,J＝9.1Hz),6.92(1H,s),6.47-6.43(2H,m),4.91(1H,d,J＝15.2Hz), 4.51-4.41(2H,m),4.15-4.11(1H,m),4.09(3H,s),3.85-3.80(1H,m),3.80-3.79(6H, m),1.17(3H,d,J＝6.7Hz)。
(22c)5-氯-2-甲氧基-N-[(3S)-3-甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并 [3,2-f][1,4]氧氮杂-7-基]苯磺酰胺
将三氟乙酸(1毫升，13毫摩尔)与三氟甲磺酸(0.1毫升，1.1毫摩 尔)加入至实施例(22b)中所得到的5-氯-N-[(3S)-4-(2,4-二甲氧基苄基)-3-甲基-5-氧 代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-7-基]-2-甲氧基苯磺酰胺(200毫克， 0.36毫摩尔)以及苯甲醚(0.1毫升，0.9毫摩尔)于氯仿(3毫升)中的溶液中，并将 该混合物在室温下搅拌1小时。将该反应混合物在减压下浓缩，然后将残留物以 氯仿稀释，用碳酸氢钠饱和水溶液与氯化钠饱和水溶液洗涤，并以无水硫酸钠加 以干燥。在过滤之后，将溶剂在减压下蒸馏移除。将二异丙醚加入至残留物，并 通过过滤收集沉淀的固体，以二异丙醚洗涤，然后加以干燥，以得到标题化合物 (105毫克，产率：72％)。
1H-NMR谱(CDCl3,400MHz)δ:8.31(1H,d,J＝3.0Hz),8.22(1H,d, J＝2.4Hz),7.74(1H,d,J＝2.4Hz),7.47(1H,dd,J＝9.1,2.4Hz),7.02-6.95(2H,m), 6.10(1H,br s),4.41(1H,d,J＝12.1Hz),4.23(1H,dd,J＝12.8,7.3Hz),4.08(3H,s), 1.31(3H,d,J＝6.7Hz)。
MS谱(ES/APCI+)：398(M+H),400(M+2+H)。
(实施例23)5-氟-2-甲氧基-N-[(3S)-3-甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶 并[3,2-f][1,4]氧氮杂-7-基]苯磺酰胺
(23a)N-[(3S)-4-(2,4-二甲氧基苄基)-3-甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢吡 啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-7-基]-5-氟-2-甲氧基苯磺酰胺
将5-氟-2-甲氧基苯磺酰氯(120毫克，0.53毫摩尔)加入至实施例 (22a)中所得到的(3S)-7-氨基-4-(2,4-二甲氧基苄基)-3-甲基-3,4-二氢吡啶并 [3,2-f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮(150毫克，0.44毫摩尔)以及吡啶(3毫升，37毫摩 尔)的混合物中，并将该混合物于油浴中在80℃下搅拌2小时20分钟。将该反应 混合物冷却，然后在减压下浓缩，并将残留物在自动层析装置(乙酸乙酯/甲醇＝ 100/0-85/15)中进行纯化，以得到标题化合物(189毫克，产率：81％)。
1H-NMR谱(CDCl3,400MHz)δ:8.39(1H,d,J＝3.0Hz),8.30-8.29 (1H,m),7.50(1H,dd,J＝7.9,3.0Hz),7.31-7.20(2H,m),7.03(1H,dd,J＝9.1, 3.6Hz),6.95(1H,br s),6.46-6.44(2H,m),4.91(1H,d,J＝14.6Hz),4.49(1H,d,J＝ 14.6Hz),4.43(1H,dd,J＝12.8,5.5Hz),4.16-4.11(1H,m),4.09(3H,s),3.84-3.79 (7H,m),1.16(3H,d,J＝6.7Hz)。
(23b)5-氟-2-甲氧基-N-[(3S)-3-甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并 [3,2-f][1,4]氧氮杂-7-基]苯磺酰胺
将三氟乙酸(1毫升，13毫摩尔)与三氟甲磺酸(0.1毫升，1.1毫摩 尔)加入至实施例(23a)中所得到的N-[(3S)-4-(2,4-二甲氧基苄基)-3-甲基-5-氧代 -2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-7-基]-5-氟-2-甲氧基苯磺酰胺(189毫克， 0.35毫摩尔)以及苯甲醚(0.1毫升，0.9毫摩尔)于氯仿(3毫升)中的溶液中，并将 该混合物在室温下搅拌1小时。将该反应混合物在减压下浓缩，并接着将残留物 以氯仿稀释，以碳酸氢钠饱和水溶液与氯化钠饱和水溶液洗涤，并以无水硫酸钠 加以干燥。在过滤之后，将溶剂在减压下蒸馏移除。将二异丙醚加入至残留物， 并通过过滤收集沉淀的固体，以二异丙醚洗涤，然后加以干燥，以得到标题化合 物(73.1毫克，产率：54％)。
1H-NMR谱(CDCl3,400MHz)δ:8.31(1H,d,J＝2.4Hz),8.23(1H,d, J＝2.4Hz),7.49(1H,dd,J＝7.6,3.3Hz),7.25-7.20(1H,m),7.07-7.00(2H,m),6.14 (1H,br s),4.41(1H,d,J＝11.5Hz),4.22(1H,dd,J＝12.8,7.3Hz),4.07(3H,s), 3.88-3.82(1H,m),1.30(3H,d,J＝7.3Hz)。
MS谱(ES/APCI+)：382(M+H)。
(实施例24)5-氯-N-[(3S)-3-乙基-4-甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并 [3,2-f][1,4]氧氮杂-7-基]-2-甲氧基苯磺酰胺
(24a)(2S)-2-[(2,4-二甲氧基苄基)氨基]丁-1-醇
该标题化合物(2.54克，产率：97％)系使用2,4-二甲氧基苯甲醛(1.81 克，10.9毫摩尔)与(2S)-2-氨基丁-1-醇(0.98克，11.0毫摩尔)，并依据实施例(8a) 中所描述的方法来生产而获得。
1H-NMR谱(CDCl3,400MHz)δ:7.12(1H,d,J＝8.5Hz),6.48-6.41 (2H,m),3.83(3H,s),3.80(3H,s),3.71(2H,s),3.66(1H,dd,J＝10.3,4.3Hz),3.31 (1H,dd,J＝10.3,6.1Hz),2.60-2.52(1H,m),1.54-1.38(2H,m),0.90(3H,t,J＝7.3 Hz)。
(24b)(3S)-7-溴-4-(2,4-二甲氧基苄基)-3-乙基-3,4-二氢吡啶并 [3,2-f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮
该标题化合物(379毫克，2个步骤的产率：78％)系使用5-溴-2-氯 吡啶-3-甲酸(500毫克，2.11毫摩尔)与实施例(24a)中所得到的(2S)-2-[(2,4-二甲氧 基苄基)氨基]丁-1-醇(506毫克，2.11毫摩尔)，并依据实施例(1a)与(1b)中所描述 的方法来生产而获得。
1H-NMR谱(CDCl3,400MHz)δ:8.90(1H,d,J＝2.4Hz),8.38(1H,d, J＝2.4Hz),7.34-7.31(1H,m),6.49-6.46(2H,m),5.08(1H,d,J＝14.6Hz),4.62(1H, dd,J＝13.1,5.2Hz),4.41(1H,d,J＝14.6Hz),4.11-4.09(1H,m),3.83(3H,s),3.81 (3H,s),3.69-3.63(1H,m),1.62-1.52(2H,m),1.00(3H,t,J＝7.3Hz)。
(24c)(3S)-7-溴-3-乙基-4-甲基-3,4-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂 -5(2H)-酮
该标题化合物(85.1毫克，2个步骤的产率：66％)系使用实施例(24b) 中所得到的(3S)-7-溴-4-(2,4-二甲氧基苄基)-3-乙基-3,4-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮 杂-5(2H)-酮(189毫克，0.45毫摩尔)，并依据实施例(18c)与(18d)中所描述的方 法来生产而获得。
1H-NMR谱(CDCl3,400MHz)δ:8.86(1H,d,J＝2.4Hz),8.39(1H,d, J＝2.4Hz),4.72(1H,dd,J＝13.1,5.2Hz),4.30(1H,d,J＝12.8Hz),3.48-3.41(1H, m),3.22(3H,s),1.72-1.64(2H,m),1.05(3H,t,J＝7.6Hz)。
(24d)5-氯-N-[(3S)-3-乙基-4-甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并 [3,2-f][1,4]氧氮杂-7-基]-2-甲氧基苯磺酰胺
该标题化合物(63.2毫克，产率：50％)系使用实施例(24c)中所得到 的(3S)-7-溴-3-乙基-4-甲基-3,4-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮以及实施 例(5a)中所得到的5-氯-2-甲氧基苯磺酰胺(75.8毫克，0.34毫摩尔)，并依据实施 例(5d)中所描述的方法来生产而获得。
1H-NMR谱(CDCl3,400MHz)δ:8.39-8.31(2H,m),7.74(1H,d,J＝ 3.0Hz),7.46(1H,dd,J＝8.8,2.7Hz),7.13(1H,br s),6.99(1H,d,J＝9.1Hz),4.67 (1H,dd,J＝13.4,5.5Hz),4.22(1H,d,J＝12.8Hz),4.07(3H,s),3.43-3.37(1H,m), 3.19(3H,s),1.70-1.60(2H,m),1.02(3H,t,J＝7.3Hz)。
MS谱(ES/APCI+)：426(M+H),428(M+2+H)。
(实施例25)5-氯-N-[(3S)-3-乙基-5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并 [3,2-f][1,4]氧氮杂-7-基]-2-甲氧基苯磺酰胺
该标题化合物(133毫克，2个步骤的产率：72％)系使用实施例(24b) 中所得到的(3S)-7-溴-4-(2,4-二甲氧基苄基)-3-乙基-3,4-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮 杂-5(2H)-酮(189毫克，0.45毫摩尔)，以及实施例(5a)中所得到的5-氯-2-甲氧 基苯磺酰胺(104毫克，0.47毫摩尔)，并依据实施例(5d)与(9)中所描述的方法来生 产而获得。
1H-NMR谱(CDCl3,400MHz)δ:8.31(1H,d,J＝2.4Hz),8.25(1H,d, J＝3.0Hz),7.75(1H,d,J＝3.0Hz),7.47(1H,dd,J＝9.1,2.4Hz),7.29-7.25(1H,m), 7.00(1H,d,J＝9.1Hz),6.27(1H,br s),4.42(1H,d,J＝12.8Hz),4.33(1H,dd,J＝ 12.8,6.7Hz),4.07(3H,s),3.59-3.53(1H,m),1.73-1.60(2H,m),1.05(3H,t,J＝7.3 Hz)。
MS谱(ES/APCI+)：412(M+H),414(M+2+H)。
(实施例26)5-氯-2-甲氧基-N-[(3S)-5-氧代-3-(丙-2-基)-2,3,4,5-四氢 吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-7-基]苯磺酰胺
(26a)(2S)-2-[(2,4-二甲氧基苄基)氨基]-3-甲基丁-1-醇
该标题化合物(2.53克，产率：99％)系使用2,4-二甲氧基苯甲醛(1.68 克，10.9毫摩尔)与(2S)-2-氨基-3-甲基丁-1-醇(1.04克，10.1毫摩尔)，并依据实施 例(8a)中所描述的方法来生产而获得。
1H-NMR谱(CDCl3,400MHz)δ:7.11(1H,d,J＝7.9Hz),6.50-6.42 (2H,m),3.88-3.81(7H,m),3.71(2H,d,J＝4.3Hz),3.65(1H,dd,J＝10.3,4.3Hz), 3.35(1H,dd,J＝10.3,6.7Hz),2.40-2.35(1H,m),1.84-1.73(1H,m),0.95(3H,d,J＝ 6.7Hz),0.89(3H,d,J＝6.7Hz)。
(26b)(3S)-7-溴-4-(2,4-二甲氧基苄基)-3-(丙-2-基)-3,4-二氢吡啶并 [3,2-f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮
该标题化合物(1.43克，2个步骤的产率：77％)系使用5-溴-2-氯吡 啶-3-甲酸(1.00克，4.23毫摩尔)以及实施例(26a)中所得到的(2S)-2-[(2,4-二甲氧基 苄基)氨基]-3-甲基丁-1-醇(1.07克，4.22毫摩尔)，并依据实施例(1a)与(1b)中所描 述的方法来生产而获得。
1H-NMR谱(CDCl3,400MHz)δ:8.84(1H,d,J＝2.4Hz),8.37(1H,d, J＝2.4Hz),7.38-7.35(1H,m),6.50-6.43(2H,m),5.33(1H,d,J＝14.0Hz),4.66(1H, dd,J＝12.8,5.5Hz),4.17-4.11(1H,m),4.00(1H,d,J＝12.8Hz),3.83(3H,s),3.81 (3H,s),3.40(1H,dd,J＝10.9,5.5Hz),1.85-1.78(1H,m),1.05(3H,d,J＝6.7Hz), 1.02(3H,d,J＝6.7Hz)。
(26c)5-氯-2-甲氧基-N-[(3S)-5-氧代-3-(丙-2-基)-2,3,4,5-四氢吡啶并 [3,2-f][1,4]氧氮杂-7-基]苯磺酰胺
该标题化合物(186毫克，2个步骤的产率：53％)系使用实施例(26b) 中所得到的(3S)-7-溴-4-(2,4-二甲氧基苄基)-3-(丙-2-基)-3,4-二氢吡啶并[3,2-f][1,4] 氧氮杂-5(2H)-酮(355毫克，0.82毫摩尔)以及实施例(5a)中所得到的5-氯-2- 甲氧基苯磺酰胺(199毫克，0.90毫摩尔)，并依据实施例(5d)与(9)中所描述的方法 来生产而获得。
1H-NMR谱(CDCl3,400MHz)δ:8.29(2H,dd,J＝16.4,3.0Hz),7.75 (1H,d,J＝2.4Hz),7.47(1H,dd,J＝8.8,2.7Hz),7.10(1H,s),7.00(1H,d,J＝8.5Hz), 6.36-6.33(1H,m),4.47-4.39(2H,m),4.07(3H,s),3.35-3.29(1H,m),1.95-1.88(1H, m),1.08-1.00(6H,m)。
MS谱(ES/APCI+)：426(M+H),428(M+2+H)。
(实施例27)5-氯-N-[(3S)-3-(羟基甲基)-5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并 [3,2-f][1,4]氧氮杂-7-基]-2-甲氧基苯磺酰胺
(27a)(2R)-3-(苄氧基)-2-[(2,4-二甲氧基苄基)氨基]丙-1-醇
该标题化合物(4.18克，产率：定量)系使用2,4-二甲氧基苯甲醛(2.00 克，12.0毫摩尔)与(2R)-2-氨基-3-(苄氧基)丙-1-醇(2.18克，12.0毫摩尔)，并依据 实施例(8a)中所描述的方法来生产而获得。
1H-NMR谱(CDCl3,400MHz)δ:7.36-2.26(5H,m),7.12(1H,d,J＝ 7.8Hz),6.45-6.42(2H,m),4.46(2H,s),3.81-3.68(9H,m),3.52(2H,d,J＝5.9Hz), 3.44(1H,dd,J＝11.0,4.3Hz),2.95-2.90(1H,m)。
(27b)N-[(2R)-1-(苄氧基)-3-羟基丙-2-基]-2-氯-N-(2,4-二甲氧基苄 基)-5-硝基吡啶-3-甲酰胺
在室温下，将草酰氯(0.64毫升，7.5毫摩尔)与N,N-二甲基甲酰胺 (0.024毫升，0.31毫摩尔)加入至2-氯-5-硝基吡啶-3-甲酸(1.21克，5.97毫摩尔) 于二氯甲烷(30毫升)中的悬浮液中，并将该混合物在与上述相同的温度下搅拌30 分钟。将反应混合物在减压下浓缩，以制备2-氯-5-硝基吡啶-3-甲酰氯的粗产物。 在冰冷却下经10分钟，将2-氯-5-硝基吡啶-3-甲酰氯的粗产物于四氢呋喃(15毫 升)中的溶液，加入至实施例(27a)中所得到的(2R)-3-(苄氧基)-2-[(2,4-二甲氧基苄 基)氨基]丙-1-醇(1.98，5.97毫摩尔)以及N,N-二异丙基乙胺(2.05毫升，12.1毫摩 尔)于四氢呋喃(15毫升)中的溶液内，并将该混合物于与上述相同的温度下搅拌 10分钟。将水(0.05毫升)加入至该反应混合物内，然后将该混合物在减压下浓缩。 经浓缩混合物通过加入水而稀释，随后以乙酸乙酯进行萃取。有机层以水和氯化 钠饱和水溶液洗涤，并以无水硫酸镁加以干燥。在过滤之后，将溶剂在减压下蒸 馏移除，并将残留物以硅胶柱层析法(正己烷/乙酸乙酯＝3/2-2/3)进行纯化，以得 到标题化合物(2.74克，产率：89％)。
1H-NMR谱(CDCl3,400MHz)δ:9.21-9.18(1H,m),8.59-8.25(1H,m), 7.58-6.98(6H,m),6.54-6.30(2H,m),4.97-2.83(14H,m)。
(27c)(3S)-3-[(苄氧基)甲基]-4-(2,4-二甲氧基苄基)-7-硝基-3,4-二氢 吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮
以四氢呋喃(130毫升)将双(三甲基硅基)酰胺钠于四氢呋喃(大约 1.9摩尔/升，4.2毫升，8.0毫摩尔)中的溶液稀释。在冰冷却下经40分钟，向其 中加入实施例(27b)中所得到的N-[(2R)-1-(苄氧基)-3-羟基丙-2-基]-2-氯-N-(2,4-二 甲氧基苄基)-5-硝基吡啶-3-甲酰胺(2.73克，5.29毫摩尔)于四氢呋喃(130毫升)中 的溶液，并将该混合物在与上述相同的温度下搅拌10分钟，并进一步在室温下 搅拌40分钟。将氯化铵饱和水溶液(50毫升)加入至反应混合物中，然后，将该 混合物在减压下浓缩至大约1/5的量。该浓缩混合物通过加入水来稀释，随后以 乙酸乙酯萃取两次。将有机层以水和氯化钠饱和水溶液洗涤，并以无水硫酸镁加 以干燥。在过滤之后，将溶剂于减压下蒸馏除去，残留物以硅胶柱层析法(正己 烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化，以得到标题化合物(1.93克，产率：76％)。
1H-NMR谱(CDCl3,400MHz)δ:9.53(1H,d,J＝3.1Hz),9.12(1H,d, J＝3.1Hz),7.35-7.19(6H,m),6.49-6.46(2H,m),5.06(1H,d,J＝14.1Hz),4.88(1H, dd,J＝12.9,5.1Hz),4.52(1H,d,J＝14.1Hz),4.46(1H,d,J＝11.7Hz),4.40(1H,d,J ＝11.7Hz),4.26(1H,d,J＝12.9Hz),4.16-4.10(1H,m),3.83(6H,s)3.56(1H,dd,J＝ 9.4,7.4Hz),3.48(1H,dd,J＝9.4,6.1Hz)。
(27d)(3S)-7-氨基-3-[(苄氧基)甲基]-4-(2,4-二甲氧基苄基)-3,4-二氢 吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮
在氢气氛下，在常压下于室温将实施例(27c)中所得到的(3S)-3-[(苄 氧基)甲基]-4-(2,4-二甲氧基苄基)-7-硝基-3,4-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂 -5(2H)-酮(1.93克，4.03毫摩尔)以及10％钯碳(水含量：54.6％，0.48克)于四氢呋 喃(26毫升)和乙醇(13毫升)中的混合物搅拌5小时。将反应容器中的氢气以氮气 置换，然后，将反应混合物通过硅藻土545(R)垫过滤。将滤液中的溶剂于减压 下蒸馏移除，并将残留物以用硅胶柱层析法(乙酸乙酯/甲醇＝1/0-20/1)进行纯化， 以得到标题化合物(1.57克，产率：87％)。
1H-NMR谱(CDCl3,400MHz)δ:8.09(1H,d,J＝3.1Hz),7.87(1H,d, J＝3.1Hz),7.35-7.26(6H,m),6.46-6.44(2H,m),5.09(1H,d,J＝14.9Hz),4.67(1H, dd,J＝12.7,5.3Hz),4.53-4.42(3H,m),4.08-3.97(2H,m),3.80(6H,s),3.63(1H,dd, J＝9.6,7.2Hz),3.56-3.47(3H,m)。
(27e)N-[(3S)-3-[(苄氧基)甲基]-4-(2,4-二甲氧基苄基)-5-氧代 -2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-7-基]-5-氯-2-甲氧基苯磺酰胺
将5-氯-2-甲氧基苯磺酰氯(134毫克，0.55毫摩尔)加入至实施例 (27d)中所得到的(3S)-7-氨基-3-[(苄氧基)甲基]-4-(2,4-二甲氧基苄基)-3,4-二氢吡啶 并[3,2-f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮(226毫克，0.50毫摩尔)以及吡啶(0.81毫升，37.3 毫摩尔)的混合物内，并将该混合物在油浴中于80℃下搅拌30分钟。将该反应混 合物冷却，然后于减压下浓缩，将浓缩混合物通过加入水而稀释，随后以乙酸乙 酯进行萃取。将有机层以水与氯化钠饱和水溶液洗涤，并用无水硫酸镁加以干燥。 在过滤之后，将溶剂于减压下蒸馏移除，残留物以硅胶柱层析法(乙酸乙酯)纯化， 以得到标题化合物(323毫克，产率：98％)。
1H-NMR谱(CDCl3,400MHz)δ:8.36(1H,d,J＝2.7Hz),8.30(1H,d, J＝2.7Hz),7.74(1H,d,J＝2.7Hz),7.46(1H,dd,J＝9.0,2.7Hz),7.34-7.21(6H,m), 7.00(1H,d,J＝9.0Hz),6.90(1H,br s),6.45-6.43(2H,m),5.04(1H,d,J＝14.5Hz), 4.73(1H,dd,J＝12.9,5.1Hz),4.49-4.39(3H,m),4.08-4.05(4H,m),4.01-3.97(1H, m),3.79(3H,s),3.77(3H,s),3.55(1H,dd,J＝9.6,7.6Hz),3.43(1H,dd,J＝9.6,6.5 Hz)。
(27f)5-氯-N-[(3S)-3-(羟基甲基)-5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并 [3,2-f][1,4]氧氮杂-7-基]-2-甲氧基苯磺酰胺
将三氟乙酸(0.76毫升，9.9毫摩尔)与三氟甲磺酸(0.13毫升，1.5 毫摩尔)加入至实施例(27e)中所得到的N-[(3S)-3-[(苄氧基)甲基]-4-(2,4-二甲氧基 苄基)-5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-7-基]-5-氯-2-甲氧基苯磺酰 胺(324毫克，0.50毫摩尔)与苯甲醚(0.17毫升，1.6毫摩尔)在氯仿(2.5毫升)中的 溶液内，并将该混合物在室温下搅拌3小时。将该反应混合物倒入碳酸氢钠(0.83 克，9.9毫摩尔)与水(5毫升)的混合物中，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。 将碳酸氢钠(0.13克，1.5毫摩尔)进一步加入至该反应混合物中，然后，再将该混 合物在减压下进行浓缩。该浓缩混合物通过加入四氢呋喃(5毫升)来稀释。将2N 硫酸(0.50毫升，1.0毫摩尔)加入其中，并将该混合物在室温下搅拌10分钟。将 2N氢氧化钠水溶液(0.50毫升，1.0毫摩尔)加入该反应混合物中，并将该混合物 在减压下浓缩。将饱和氯化钠水溶液加入至该浓缩混合物，并以乙酸乙酯洗涤该混合物。通过加入1N盐酸使水层呈酸性，随后以氯仿/异丙醇＝3/1的混合溶剂萃 取两次。将有机层以无水硫酸镁干燥。在过滤之后，将溶剂于减压下蒸馏移除。 将乙酸乙酯加入至残留物中，并藉由过滤来收集沉淀的固体，以乙酸乙酯洗涤然 后加以干燥，以得到标题化合物(162毫克，产率：79％)。
1H NMR谱(DMSO-d6,400MHz)δ:10.29(1H,br s),8.35(1H,br d,J ＝4.3Hz),8.24(1H,d,J＝3.1Hz),8.07(1H,d,J＝3.1Hz),7.68-7.64(2H,m),7.25 (1H,d,J＝9.0Hz),5.04(1H,t,J＝5.5Hz),4.40-4.32(2H,m),3.87(3H,s),3.48-3.36 (3H,m)。
MS谱(ES/APCI+)：412(M-H),414(M+2-H)。
(实施例28)5-氟-N-[(3S)-3-(羟基甲基)-5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并 [3,2-f][1,4]氧氮杂-7-基]-2-甲氧基苯磺酰胺
(28a)N-[(3S)-3-[(苄氧基)甲基]-4-(2,4-二甲氧基苄基)-5-氧代 -2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-7-基]-5-氟-2-甲氧基苯磺酰胺
将5-氟-2-甲氧基苯磺酰氯(171毫克，0.76毫摩尔)，加入至实施例 (27d)中所得到的(3S)-7-氨基-3-[(苄氧基)甲基]-4-(2,4-二甲氧基苄基)-3,4-二氢吡啶 并[3,2-f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮(310毫克，0.69毫摩尔)以及吡啶(1.1毫升，13.7 毫摩尔)的混合物内，并将该混合物在油浴中于80℃下搅拌30分钟。将该反应混 合物冷却，然后于减压下浓缩，将浓缩混合物通过加入水而稀释，随后以乙酸乙 酯进行萃取。将有机层以水与氯化钠饱和水溶液洗涤，并用无水硫酸镁加以干燥。 在过滤之后，将溶剂于减压下蒸馏移除，残留物以硅胶柱层析法(乙酸乙酯)纯化， 以得到标题化合物(425毫克，产率：97％)。
1H-NMR谱(CDCl3,400MHz)δ:8.37(1H,d,J＝2.7Hz),8.29(1H,d, J＝2.7Hz),7.49(1H,dd,J＝7.4,3.1Hz),7.34-7.19(7H,m),7.02(1H,dd,J＝9.0, 3.9Hz),6.97(1H,br s),6.45-6.42(2H,m),5.03(1H,d,J＝14.5Hz),4.72(1H,dd,J＝ 12.7,5.3Hz),4.48-4.39(3H,m),4.07-3.96(5H,m),3.79(3H,s),3.77(3H,s),3.54(1H, dd,J＝9.6,7.4Hz),3.42(1H,dd,J＝9.6,6.5Hz)。
(28b)5-氟-N-[(3S)-3-(羟基甲基)-5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并 [3,2-f][1,4]氧氮杂-7-基]-2-甲氧基苯磺酰胺
将三氟乙酸(0.51毫升，6.6毫摩尔)与三氟甲磺酸(0.09毫升，1.0 毫摩尔)加入至实施例(28a)中所得到的N-[(3S)-3-[(苄氧基)甲基]-4-(2,4-二甲氧基 苄基)-5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-7-基]-5-氟-2-甲氧基苯磺酰 胺(213毫克，0.33毫摩尔)与苯甲醚(0.11毫升，1.0毫摩尔)在氯仿(1.7毫升)中的 溶液内，并将该混合物在室温下搅拌4小时。将该反应混合物倒入碳酸氢钠(0.65 克，7.7毫摩尔)与水(3.4毫升)的混合物中，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。 将该混合物在减压下进行浓缩，浓缩混合物通过加入四氢呋喃(3.4毫升)来稀释。 将2N硫酸(0.34毫升，0.68毫摩尔)加入其中，并将该混合物在室温下搅拌1小 时。将2N氢氧化钠水溶液(0.34毫升，0.68毫摩尔)加入该反应混合物中，并将 该混合物在减压下浓缩。将饱和氯化钠水溶液加入至该浓缩混合物，并以乙酸乙 酯洗涤该混合物。通过加入1N盐酸使水层呈酸性，随后以氯仿/异丙醇＝3/1的混合溶剂萃取两次。将有机层以无水硫酸镁干燥。在过滤之后，将溶剂于减压下 蒸馏移除。将乙酸乙酯加入至残留物中，并藉由过滤来收集沉淀的固体，以乙酸 乙酯洗涤然后加以干燥，以得到标题化合物(113毫克，产率：85％)。
1H NMR谱(DMSO-d6,400MHz)δ:10.27(1H,br s),8.34(1H,br d,J ＝3.9Hz),8.24(1H,d,J＝2.7Hz),8.07(1H,d,J＝2.7Hz),7.51-7.47(2H,m), 7.26-7.22(1H,m),5.04(1H,t,J＝5.5Hz),4.38-4.32(2H,m),3.86(3H,s),3.50-3.38 (3H,m)。
MS谱(ES/APCI+)：398(M+H)。
(实施例29)5-溴-N-[(3S)-3-(羟基甲基)-5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并 [3,2-f][1,4]氧氮杂-7-基]-2-甲氧基苯磺酰胺
(29a)N-[(3S)-3-[(苄氧基)甲基]-4-(2,4-二甲氧基苄基)-5-氧代 -2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-7-基]-5-溴-2-甲氧基苯磺酰胺
将5-溴-2-甲氧基苯磺酰氯(140毫克，0.49毫摩尔)，加入至实施例 (27d)中所得到的(3S)-7-氨基-3-[(苄氧基)甲基]-4-(2,4-二甲氧基苄基)-3,4-二氢吡啶 并[3,2-f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮(200毫克，0.45毫摩尔)以及吡啶(0.72毫升，8.9 毫摩尔)的混合物中，并将该混合物于油浴中在80℃下搅拌2小时。将该反应混 合物冷却，然后在减压下浓缩，并将残留物在自动层析装置(正己烷/乙酸乙酯＝ 100/0-0/100)中进行纯化，以得到标题化合物(318毫克，产率：定量)。
1H-NMR谱(CDCl3,400MHz)δ:8.37(1H,d,J＝2.7Hz),8.30(1H,d, J＝2.7Hz),7.87(1H,d,J＝2.0Hz),7.60(1H,dd,J＝8.6,2.3Hz),7.33-7.21(5H,m), 6.95(2H,d,J＝8.6Hz),6.44(2H,d,J＝6.7Hz),5.04(1H,d,J＝14.5Hz),4.73(1H, dd,J＝12.9,5.1Hz),4.49-4.39(3H,m),4.08-4.05(4H,m),3.99(1H,dd,J＝12.3,6.6 Hz),3.79(3H,s),3.77(3H,s),3.55(1H,t,J＝8.6Hz),3.44(1H,dd,J＝9.4,6.6Hz)。
(29b)5-溴-N-[(3S)-3-(羟基甲基)-5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并 [3,2-f][1,4]氧氮杂-7-基]-2-甲氧基苯磺酰胺
将三氟乙酸(0.7毫升，9.1毫摩尔)与三氟甲磺酸(0.12毫升，1.4毫 摩尔)加入至实施例(29a)中所得到的N-[(3S)-3-[(苄氧基)甲基]-4-(2,4-二甲氧基苄 基)-5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-7-基]-5-溴-2-甲氧基苯磺酰胺 (318毫克，0.46毫摩尔)与苯甲醚(0.15毫升，1.4毫摩尔)在氯仿(2.5毫升)中的溶 液内，并将该混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物通过加入水(5毫升)和 四氢呋喃(2.5毫升)来稀释，并在室温下搅拌1小时。将碳酸氢钠(0.92克，10.9 毫摩尔)小心地加入该反应混合物，并将该混合物在室温下搅拌10分钟。将2N 氢氧化钠水溶液(0.5毫升，1.0毫摩尔)加入至该混合物中，并以乙酸乙酯洗涤该 混合物。将2N盐酸(0.75毫升，1.5毫摩尔)加入至水层，接着以氯仿/异丙醇＝3/1 的混合溶剂进行萃取。将有机层以无水硫酸镁干燥。在过滤之后，将溶剂于减压 下蒸馏移除。将乙酸乙酯加入至残留物中，并藉由过滤来收集沉淀的固体，以乙酸乙酯洗涤然后加以干燥，以得到标题化合物(147毫克，产率：71％)。
1H NMR谱(DMSO-d6,400MHz)δ:10.29(1H,s),8.36(1H,d,J＝3.9 Hz),8.23(1H,d,J＝2.7Hz),8.06(1H,d,J＝2.7Hz),7.80-7.76(1H,m),7.75(1H,d,J ＝2.7Hz),7.19(1H,d,J＝9.4Hz),5.05(1H,t,J＝5.3Hz),4.37-4.35(2H,m),3.86(3H, s),3.50-3.38(3H,m)。
MS谱(ES/APCI+)：458(M+H),460(M+2+H)。
(实施例30)N-[(3S)-3-(羟基甲基)-5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并 [3,2-f][1,4]氧氮杂-7-基]-2,5-二甲氧基苯磺酰胺
(30a)N-[(3S)-3-[(苄氧基)甲基]-4-(2,4-二甲氧基苄基)-5-氧代 -2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-7-基]-2,5-二甲氧基苯磺酰胺
将2,5-二甲氧基苯磺酰氯(104毫克，0.44毫摩尔)，加入至实施例 (27d)中所获得的(3S)-7-氨基-3-[(苄氧基)甲基]-4-(2,4-二甲氧基苄基)-3,4-二氢吡啶 并[3,2-f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮(180毫克，0.40毫摩尔)以及吡啶(0.65毫升，8.0 毫摩尔)的混合物中，并将该混合物在油浴中于80℃下搅拌2小时。将该反应混 合物冷却，然后在减压下浓缩，并将残留物在自动层析装置(正己烷/乙酸乙酯 ＝100/0-0/100)中进行纯化，以得到标题化合物(266mg，产率：定量)。
1H-NMR谱(CDCl3,400MHz)δ:8.42(1H,d,J＝2.7Hz),8.30(1H,d, J＝2.7Hz),7.33-7.21(8H,m),7.03(1H,dd,J＝9.0,3.1Hz),6.98(1H,d,J＝9.0Hz), 6.45-6.41(2H,m),5.03(1H,d,J＝14.5Hz),4.71(1H,dd,J＝12.7,5.3Hz),4.47-4.38 (3H,m),4.06-3.95(5H,m),3.79(3H,s),3.77(3H,s),3.73(3H,s),3.55(1H,dd,J＝ 9.6,7.6Hz),3.42(1H,dd,J＝9.6,6.5Hz)。
(30b)N-[(3S)-3-(羟基甲基)-5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧 氮杂-7-基]-2,5-二甲氧基苯磺酰胺
将三氟乙酸(0.63毫升，8.2毫摩尔)与三氟甲磺酸(0.11毫升，1.2 毫摩尔)，加入至实施例(30a)中所得到的N-[(3S)-3-[(苄氧基)甲基]-4-(2,4-二甲氧基 苄基)-5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-7-基]-2,5-二甲氧基苯磺酰 胺(266毫克，0.41毫摩尔)与苯甲醚(0.13毫升，1.2毫摩尔)在氯仿(2.5毫升)中的 溶液内，并将该混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物通过加入水(5毫升) 和四氢呋喃(2.5毫升)来稀释，并在室温下搅拌1小时。将碳酸氢钠(0.83克，9.8 毫摩尔)小心地加入该反应混合物，并将该混合物在室温下搅拌10分钟。将2N 氢氧化钠水溶液(0.5毫升，1.0毫摩尔)加入至该反应混合物中，并以乙酸乙酯洗 涤该混合物。将2N盐酸(0.75毫升，1.5毫摩尔)加入至水层，接着以氯仿/异丙醇 ＝3/1的混合溶剂进行萃取。将有机层以无水硫酸镁干燥。在过滤之后，将溶剂于 减压下蒸馏移除。将乙酸乙酯加入至残留物中，并藉由过滤来收集沉淀的固体，以乙酸乙酯洗涤然后加以干燥，以得到标题化合物(74毫克，产率：44％)。
1H NMR谱(DMSO-d6,400MHz)δ:10.17(1H,br s),8.35(1H,d,J＝ 3.9Hz),8.25(1H,d,J＝2.7Hz),8.07(1H,d,J＝2.7Hz),7.21(1H,d,J＝2.7Hz), 7.19-7.13(2H,m),4.36-4.32(2H,m),3.81(3H,s),3.72(3H,s),3.49-3.35(3H,m)。
MS谱(ES/APCI+)：410(M+H)。
(实施例31)5-氯-N-[(3S)-3-(羟基甲基)-5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并 [3,2-f][1,4]氧氮杂-7-基]-2-(三氟甲氧基)苯磺酰胺
(31a)N-[(3S)-3-[(苄氧基)甲基]-4-(2,4-二甲氧基苄基)-5-氧代 -2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-7-基]-5-氯-2-(三氟甲氧基)苯磺酰胺
将5-氯-2-(三氟甲氧基)苯磺酰氯(大约83％含量，159毫克，0.54 毫摩尔)，加入至实施例(27d)中所获得的(3S)-7-氨基-3-[(苄氧基)甲基]-4-(2,4-二甲 氧基苄基)-3,4-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮(220毫克，0.49毫摩尔)， 以及吡啶(0.79毫升，9.8毫摩尔)的混合物中，并将该混合物在油浴中于80℃下 搅拌1小时。将该反应混合物冷却，然后通过加入水来稀释，接着以乙酸乙酯来 萃取。将有机层以氯化钠饱和水溶液洗涤，并以无水硫酸钠干燥。在过滤之后， 将溶剂于减压下蒸馏移除，将残留物以自动层析装置(正己烷/乙酸乙酯＝100/0纯 化-65/35)中纯化，以得到标题化合物(239毫克，产率：69％)。
1H-NMR谱(CDCl3,400MHz)δ:8.45(1H,d,J＝2.7Hz),8.28(1H,d, J＝2.7Hz),7.88(1H,d,J＝2.7Hz),7.56(1H,dd,J＝8.8,2.5Hz),7.39-7.21(7H,m), 6.99(1H,br s),6.46-6.42(2H,m),5.05(1H,d,J＝14.5Hz),4.75(1H,dd,J＝12.9,5.1 Hz),4.50-4.39(3H,m),4.10-4.00(2H,m),3.79(3H,s),3.78(3H,s),3.55(1H,dd,J＝ 9.6,7.6Hz),3.44(1H,dd,J＝9.6,6.5Hz)。
(31b)5-氯-N-[(3S)-3-(羟基甲基)-5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并 [3,2-f][1,4]氧氮杂-7-基]-2-(三氟甲氧基)苯磺酰胺
将三氟乙酸(0.51毫升，6.6毫摩尔)与三氟甲磺酸(0.09毫升，1.0 毫摩尔)，加入至实施例(31a)中所得到的N-[(3S)-3-[(苄氧基)甲基]-4-(2,4-二甲氧基 苄基)-5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-7-基]-5-氯-2-(三氟甲氧基) 苯磺酰胺(234毫克，0.33毫摩尔)与苯甲醚(0.11毫升，1.0毫摩尔)在氯仿(1.6毫 升)中的溶液内，并将该混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物通过加入水(3.2 毫升)和四氢呋喃(1.6毫升)来稀释，并在室温下搅拌1小时。将碳酸氢钠(0.67克， 7.9毫摩尔)小心地加入该反应混合物，并将该混合物在室温下搅拌10分钟。将 该反应混合物在减压下浓缩。将2N氢氧化钠水溶液(0.33毫升，0.66毫摩尔)加 入至该浓缩混合物中，并以乙酸乙酯洗涤该混合物。将1N盐酸(0.66毫升，0.66 毫摩尔)加入至水层，接着以二氯甲烷/异丙醇＝4/1的混合溶剂进行萃取。将有机 层以无水硫酸镁干燥。在过滤之后，将溶剂于减压下蒸馏移除。将乙酸乙酯加入 至残留物中，并藉由过滤来收集沉淀的固体，以乙酸乙酯洗涤然后加以干燥，以 得到标题化合物(101毫克，产率：65％)。
1H NMR谱(DMSO-d6,400MHz)δ:10.77(1H,br s),8.41(1H,br d,J ＝4.3Hz),8.21(1H,d,J＝2.7Hz),8.11(1H,d,J＝2.7Hz),7.91(1H,d,J＝2.7Hz), 7.87(1H,dd,J＝8.8,2.7Hz),7.64-7.60(1H,m),5.07(1H,t,J＝5.5Hz),4.43-4.34 (2H,m),3.52-3.37(3H,m)。
MS谱(ESI+)：468(M+H),470(M+2+H)。
(实施例32)5-氟-N-[(3S)-3-(羟基甲基)-5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并 [3,2-f][1,4]氧氮杂-7-基]-2-(三氟甲氧基)苯磺酰胺
(32a)5-氟-2-(三氟甲氧基)苯磺酰氯
该标题化合物(大约50％含量，2.49克，产率：81％)系使用4-氟苯 基三氟甲基醚(2.00克，11.1毫摩尔)，藉由实施例(13a)中所记载的方法来生产而 获得，为含有位置异构体的混合物。
1H-NMR谱(CDCl3,400MHz)δ:7.87-7.82(1H,m),7.65-7.60(0 5H, m),7.57-7.47(1H,m),7.42(0 5H,t,J＝9.0Hz)。
(32b)N-[(3S)-3-[(苄氧基)甲基]-4-(2,4-二甲氧基苄基)-5-氧代 -2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-7-基]-5-氟-2-(三氟甲氧基)苯磺酰胺
将在实施例(32a)中所获得的5-氟-2-(三氟甲氧基)苯磺酰氯(约50％ 含量，280毫克，1.00毫摩尔)，加入至在实施例(27d)中获得的(3S)-7-氨基-3-[(苄 氧基)甲基]-4-(2,4-二甲氧基苄基)-3,4-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮 (410毫克，0.91毫摩尔)与吡啶(1.48毫升，18.2毫摩尔)的混合物中，并将该混合 物在油浴中于80℃下搅拌1小时。将该反应混合物冷却，然后通过加入水来稀 释，接着以乙酸乙酯萃取。将有机层以氯化钠饱和水溶液洗涤，并以无水硫酸钠 加以干燥。在过滤之后，将溶剂于减压下蒸馏移除，将残留物以自动层析装置(正 己烷/乙酸乙酯＝100/0-65/35)来纯化，以得到标题化合物(265毫克，产率：42％)。
1H-NMR谱(CDCl3,400MHz)δ:8.44(1H,d,J＝2.7Hz),8.27(1H,d, J＝2.7Hz),7.61(1H,dd,J＝7.4,3.1Hz),7.45-7.40(1H,m),7.34-7.22(7H,m),7.01 (1H,br s),6.46-6.42(2H,m),5.04(1H,d,J＝14.5Hz),4.74(1H,dd,J＝12.9,5.1Hz), 4.49-4.39(3H,m),4.10-3.99(2H,m),3.79(3H,s),3.78(3H,s),3.55(1H,dd,J＝9.6, 7.6Hz),3.43(1H,dd,J＝9.6,6.3Hz)。
(32c)5-氟-N-[(3S)-3-(羟基甲基)-5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并 [3,2-f][1,4]氧氮杂-7-基]-2-(三氟甲氧基)苯磺酰胺
将三氟乙酸(0.57毫升，7.5毫摩尔)与三氟甲磺酸(0.10毫升，1.1 毫摩尔)，加入至实施例(32b)中所得到的N-[(3S)-3-[(苄氧基)甲基]-4-(2,4-二甲氧 基苄基)-5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-7-基]-5-氟-2-(三氟甲氧基) 苯磺酰胺(258毫克，0.37毫摩尔)与苯甲醚(0.12毫升，1.1毫摩尔)在于氯仿(1.8 毫升)中的溶液内，并将该混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物通过加入 水(3.6毫升)和四氢呋喃(1.8毫升)来稀释，并在室温下搅拌1小时。将碳酸氢钠 (0.75克，9.0毫摩尔)小心地加入该反应混合物，并将该混合物在室温下搅拌10 分钟。将该反应混合物在减压下浓缩。将2N氢氧化钠水溶液(0.37毫升，0.74毫 摩尔)加入至该浓缩混合物中，接着以乙酸乙酯进行萃取。将1N盐酸(0.75毫升， 0.75毫摩尔)加入至水层，接着以二氯甲烷/异丙醇＝4/1的混合溶剂进行萃取。将 有机层以无水硫酸镁干燥。在过滤之后，将溶剂于减压下蒸馏移除。将乙酸乙酯加入至残留物中，并藉由过滤来收集沉淀的固体，以乙酸乙酯洗涤然后加以干燥， 以得到标题化合物(135毫克，产率：80％)。
1H NMR谱(DMSO-d6,400MHz)δ:10.77(1H,br s),8.40(1H,br d,J ＝4.3Hz),8.21(1H,d,J＝2.7Hz),8.11(1H,d,J＝2.7Hz),7.76-7.72(1H,m), 7.69-7.63(2H,m),5.07(1H,t,J＝5.3Hz),4.44-4.34(2H,m),3.54-3.37(3H,m)。
MS谱(ESI+)：452(M+H)。
(实施例33)5-氯-N-[(3S)-3-(2-羟乙基)-5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并 [3,2-f][1,4]氧氮杂-7-基]-2-甲氧基苯磺酰胺
(33a)(6S)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,2,11,11-四甲基-3,3,10,10-四苯基 -4,9-二氧杂-3,10-二硅杂十二烷基-6-氨基
将咪唑(1.99克，11.5毫摩尔)与叔丁基(氯)二苯基硅烷(5.89克，21.4 毫摩尔)，加入至[(2S)-1,4-二羟基丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯(2.00克，9.74毫摩尔) 于二氯甲烷(50毫升)中的溶液内，并将该混合物在室温下搅拌2小时。将该反应 混合物通过加入水来稀释，随后以乙酸乙酯进行萃取。将该机层以氯化钠饱和水 溶液洗涤，并以无水硫酸钠加以干燥。在过滤之后，将溶剂于减压下蒸馏移除， 残留物于自动层析装置(正己烷/乙酸乙酯＝100/0-90/10)中纯化，以得到 [(6S)-2,2,11,11-四甲基-3,3,10,10-四苯基-4,9-二氧杂-3,10-二硅杂十二烷-6-基]氨基 甲酸叔丁酯。将三氟乙酸(50毫升，653毫摩尔)加入至如此得到的[(6S)-2,2,11,11- 四甲基-3,3,10,10-四苯基-4,9-二氧杂-3,10-二硅杂十二烷-6-基]氨基甲酸叔丁酯， 并将该混合物在室温下搅拌1小时。将该反应混合物在减压下浓缩，并将残留物 通过加入饱和碳酸氢钠中和，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用氯化钠饱和水溶 液洗涤，并以无水硫酸钠来干燥。在过滤之后，将溶剂于减压下蒸馏移除，从而得到(6S)-2,2,11,11-四甲基-3,3,10,10-四苯基-4,9-二氧杂-3,10-二硅杂十二烷基-6-胺 的粗产物。将2,4-二甲氧基苯甲醛(2.11克，12.7毫摩尔)与三乙胺(9.56毫升，69.2 毫摩尔)，加入至如此得到的(6S)-2,2,11,11-四甲基-3,3,10,10-四苯基-4,9-二氧杂 -3,10-二硅杂十二烷基-6-胺的粗产物在甲醇中溶液(9.35毫升)内，并将该混合物在 室温下搅拌1小时。接着，将无水硫酸钠(0.901克，6.34毫摩尔)加入至该反应混 合物内，并将该混合物在室温下搅拌18小时。随后，将硼氢化钠(0.24克，6.34 毫摩尔)在冰冷却下加入至该反应混合物中，并将该反应混合物在相同温度下搅 拌1小时。将该反应混合物通过加入碳酸氢钠饱和水溶液来稀释，接着以乙酸乙 酯来萃取。以氯化钠饱和水溶液来洗涤有机层，并以无水硫酸钠来加以干燥。在 过滤之后，将溶剂于减压下蒸馏移除，将残留物在自动层析装置(正己烷/乙酸乙 酯＝100/0-40/60)中进行纯化，以得到标题化合物(8.08克，3个步骤的产率：定量)。
1H-NMR谱(CDCl3,400MHz)δ:7.70-7.59(8H,m),7.45-7.30(12H, m),7.04(1H,d,J＝8.2Hz),6.51-6.35(2H,m),3.82(3H,s),3.81(3H,s),3.74-3.51 (6H,m),2.90-2.75(1H,m),1.77-1.56(2H,m)。
(33b)(3S)-4-(2,4-二甲氧基苄基)-3-(2-羟乙基)-7-硝基-3,4-二氢吡啶 并[3,2-f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮
将草酰氯(1.42毫升，16.6毫摩尔)与N,N-二甲基甲酰胺(1.42毫升， 5.52毫摩尔)，在室温下加入至2-氯-5-硝基吡啶-3-甲酸(2.24克，11.04毫摩尔)在 二氯甲烷(110毫升)中的悬浮液中，并将该混合物在与上述相同的温度下搅拌2 小时。将该反应混合物在减压下浓缩，以制备2-氯-5-硝基吡啶-3-甲酰氯的粗产 物。接着，将2-氯-5-硝基吡啶-3-甲酰氯的粗产物于四氢呋喃(20毫升)中的溶液， 在冰冷却下加入至实施例(33a)中所得到的(6S)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,2,11,11-四 甲基-3,3,10,10-四苯基-4,9-二氧杂-3,10-二硅杂十二烷基-6-胺(8.08克，11.04毫摩 尔)以及N,N-二异丙基乙胺(3.85毫升，22.1毫摩尔)于四氢呋喃(110毫升)中的溶 液内，并将该混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物通过加入水而稀释，然 后以乙酸乙酯进行萃取。用氯化钠饱和水溶液洗涤有机层，并以无水硫酸钠加以 干燥。在过滤之后，将溶剂于减压下蒸馏移除，将残留物以自动层析装置(正己 烷/乙酸乙酯＝100/0-80/20)加以纯化，以得到2-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-硝基 -N-[(6S)-2,2,11,11-四甲基-3,3,10,10-四苯基-4,9-二氧杂-3,10-二硅杂十二烷-6-基]吡 啶-3-甲酰胺(7.193克，产率：71％)。将四丁基氟化铵于四氢呋喃(1摩尔/升，3.57毫升，3.57毫摩尔)中的溶液，在冰冷却下加入至如此获得的2-氯-N-(2,4-二甲氧 基苄基)-5-硝基-N-[(6S)-2,2,11,11-四甲基-3,3,10,10-四苯基-4,9-二氧杂-3,10-二硅杂十二烷-6-基]吡啶-3-甲酰胺(1.09克，1.19毫摩尔)于四氢呋喃(15毫升)中的溶液内， 并将该混合物在室温下搅拌24小时。将该反应混合物通过加入饱和氯化铵水溶 液来稀释，接着用乙酸乙酯萃取。以氯化钠饱和水溶液来洗涤有机层，并以无水 硫酸钠加以干燥。在过滤之后，于减压下将溶剂蒸馏移除，并将残留物在自动层 析装置(正己烷/乙酸乙酯＝100/0-0/100)中进行纯化，以得到标题化合物(233毫克， 产率：49％)。
1H-NMR谱(CDCl3,400MHz)δ:9.58(1H,d,J＝2.5Hz),9.19(1H,d, J＝2.5Hz),7.37(1H,d,J＝8.2Hz),6.52-6.47(2H,m),5.12(1H,d,J＝14.3Hz),4.76 (1H,dd,J＝12.9,5.5Hz),4.48(1H,d,J＝14.3Hz),4.31-4.22(2H,m),3.84(3H,s), 3.81(3H,s),3.79-3.67(2H,m),1.89-1.79(1H,m),1.75-1.65(1H,m)。
(33c)(3S)-7-氨基-4-(2,4-二甲氧基苄基)-3-(2-羟乙基)-3,4-二氢吡啶 并[3,2-f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮
该标题化合物(60.0毫克，产率：定量)系使用在实施例(33b)中所得 到的(3S)-4-(2,4-二甲氧基苄基)-3-(2-羟乙基)-7-硝基-3,4-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧 氮杂-5(2H)-酮(64.0毫克，0.16毫摩尔)，依据实施例(3c)中所描述的方法生产 而获得。
1H-NMR谱(CDCl3,400MHz):8.09(1H,d,J＝2.7Hz),7.86(1H,d,J ＝2.7Hz),7.33-7.31(1H,m),6.48-6.46(2H,m),5.10(1H,d,J＝14.5Hz),4.54(1H, dd,J＝12.9,5.5Hz),4.45(1H,d,J＝14.5Hz),4.08(1H,d,J＝12.9Hz),4.05-3.97(1H, m),3.82(3H,s),3.80(3H,s),3.76-3.49(5H,m),1.90-1.70(2H,m)。
(33d)5-氯-N-[(3S)-4-(2,4-二甲氧基苄基)-3-(2-羟乙基)-5-氧代 -2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-7-基]-2-甲氧基苯磺酰胺
该标题化合物(67毫克，产率：72％)系使用在实施例(33c)中所得 到的(3S)-7-氨基-4-(2,4-二甲氧基苄基)-3-(2-羟乙基)-3,4-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧 氮杂-5(2H)-酮(60.0毫克，0.16毫摩尔)以及5-氯-2-甲氧基苯磺酰氯(42.6毫克， 0.18毫摩尔)，依据实施例(1d)来生产而获得。
1H-NMR谱(CDCl3,400MHz)δ:8.40(1H,d,J＝2.7Hz),8.30(1H,d, J＝2.7Hz),7.74(1H,dd,J＝3.7,2.5Hz),7.49-7.43(1H,m),7.34-7.24(1H,m),7.00 (1H,dd,J＝9.0,3.9Hz),6.48-6.43(2H,m),5.08(1H,dd,J＝14.4,3.6Hz),4.59(1H, dt,J＝12.7,4.7Hz),4.41(1H,dd,J＝14.4,3.6Hz),4.15-4.03(8H,m),3.80(3H,s), 3.75-3.62(2H,m),1.85-1.58(2H,m)。
(33e)5-氯-N-[(3S)-3-(2-羟乙基)-5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并 [3,2-f][1,4]氧氮杂-7-基]-2-甲氧基苯磺酰胺
该标题化合物(42毫克，产率：85％)系使用在实施例(33d)中所得 到的5-氯-N-[(3S)-4-(2,4-二甲氧基苄基)-3-(2-羟乙基)-5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并 [3,2-f][1,4]氧氮杂-7-基]-2-甲氧基苯磺酰胺(67毫克，0.12毫摩尔)，依据实施例 (9)中所描述的方法生产而获得。
1H NMR谱(DMSO-d6,400MHz)δ:10.29(1H,br s),8.48(1H,d,J＝ 5.9Hz),8.14(1H,d,J＝2.7Hz),8.08(1H,d,J＝2.7Hz),7.68(1H,d,J＝2.4Hz),7.65 (1H,dd,J＝5.9,2.4Hz),7.25(1H,d,J＝8.8Hz),4.32-4.29(2H,m),3.87(3H,s), 3.63-3.40(3H,m),1.60-1.55(2H,m)。
MS谱(ES/APCI+)：428(M+H),430(M+2+H)。
(实施例34)2-[(3S)-7-{[(5-氯-2-甲氧基苯基)磺酰基]氨基}-5-氧代 -2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-3-基]-N,N-二甲基乙酰胺
(34a)2-[(3S)-4-(2,4-二甲氧基苄基)-7-硝基-5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶 并[3,2-f][1,4]氧氮杂-3-基]-N,N-二甲基乙酰胺
将2-氮杂金刚烷-N-氧自由基(2-azaadamantane-N-oxyl)(45.3毫克， 0.030毫摩尔)与氯酸钠(32.3毫克，0.036毫摩尔)，加入至在乙腈(3毫升)中的实 施例(33b)中所获得的(3S)-4-(2,4-二甲氧基苄基)-3-(2-羟乙基)-7-硝基-3,4-二氢吡 啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮(120毫克，0.30毫摩尔)与磷酸盐缓冲液(pH 6.86)(2毫升)的混合物内，接着在冰冷却下加入次氯酸钠水溶液(有效氯浓 度：>5％，2.35毫升，0.9毫摩尔)，并将该混合物在冰冷却下搅拌3小时。将该 反应混合物通过加入硫代硫酸钠饱和水溶液与氯化铵饱和水溶液来稀释，接着以 乙酸乙酯进行萃取。将有机层以氯化钠的饱和水溶液洗涤，并以无水硫酸钠加以 干燥。在过滤之后，将溶剂在减压下蒸馏移除，以得到[(3S)-4-(2,4-二甲氧基苄 基)-7-硝基-5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-3-基]乙酸的粗产物。将 二甲基胺盐酸盐(36.3毫克，0.45毫摩尔)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺 盐酸盐(114毫克，0.59毫摩尔)、1-羟基苯并三唑单水合物(91.0毫克，0.59毫摩尔)以及三乙胺(0.206毫升，1.49毫摩尔)，加入至如此获得的(3S)-4-(2,4-二甲氧基 苄基)-7-硝基-5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-3-基]乙酸的粗产物于N,N-二甲基甲酰胺(10毫升)中的溶液中，并将该混合物在室温下搅拌17小时。 将该反应混合物通过加入水来稀释，随后以乙酸乙酯进行萃取。以氯化钠饱和水 溶液洗涤有机层，并以无水硫酸钠加以干燥。在过滤之后，将溶剂于减压下蒸馏 移除，残留物系在自动层析装置(乙酸乙酯/甲醇＝100/0-85/15)中进行纯化，以得 到标题化合物(108毫克，2个步骤的产率：82％)。
1H-NMR谱(CDCl3,400MHz)δ:9.62(1H,d,J＝2.7Hz),9.21(1H,dd, J＝4.9,2.7Hz),7.44-7.36(1H,m),6.52-6.45(2H,m),5.00-4.90(2H,m),4.70-4.56 (2H,m),4.28(1H,d,J＝12.5Hz),3.82(3H,s),3.80(3H,s),2.85(3H,s),2.82(3H,s), 2.61(1H,td,J＝16.2,9.4Hz),2.39(1H,dq,J＝16.2,4.4Hz)。
(34b)2-[(3S)-7-氨基-4-(2,4-二甲氧基苄基)-5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶 并[3,2-f][1,4]氧氮杂-3-基]-N,N-二甲基乙酰胺
该标题化合物(90.0毫克，产率：89％)系使用在实施例(34a)中所获 得的2-[(3S)-4-(2,4-二甲氧基苄基)-7-硝基-5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧 氮杂-3-基]-N,N-二甲基乙酰胺(108毫克，0.24毫摩尔)，依据实施例(3c)中所描 述的方法来生产而获得。
1H-NMR谱(CDCl3,400MHz)δ:8.14(1H,t,J＝2.9Hz),7.90(1H,t,J ＝3.5Hz),7.40-7.30(1H,m),6.50-6.43(2H,m),4.93(1H,t,J＝15.3Hz),4.70(1H,dq, J＝12.6,2.5Hz),4.55(1H,dd,J＝14.5,3.9Hz),4.52-4.45(1H,m),4.08(1H,dd,J＝ 12.6,6.8Hz),3.91(3H,s),3.79(3H,s),2.92(3H,s),2.85(3H,s),2.76-2.64(1H,m), 2.37(1H,td,J＝10.6,5.5Hz)。
(34c)2-[(3S)-7-{[(5-氯-2-甲氧基苯基)磺酰基]氨基}-4-(2,4-二甲氧 基苄基)-5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-3-基]-N,N-二甲基乙酰胺
该标题化合物(40毫克，产率：30％)系使用在实施例(34b)中所获 得的2-[(3S)-7-氨基-4-(2,4-二甲氧基苄基)-5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧 氮杂-3-基]-N,N-二甲基乙酰胺(90.0毫克，0.22毫摩尔)以及5-氯-2-甲氧基苯磺 酰氯(57.6毫克，0.24毫摩尔)，依据实施例(1d)中来生产而获得。
1H-NMR谱(CDCl3,400MHz)δ:8.43(1H,d,J＝2.7Hz),8.30(1H,d, J＝2.7Hz),7.73(1H,d,J＝2.4Hz),7.46(1H,dd,J＝8.9,2.7Hz),7.32-7.24(1H,m), 7.01(1H,dd,J＝8.9,2.4Hz),6.49-6.42(2H,m),4.91(1H,d,J＝14.1Hz),4.75(1H, dd,J＝12.7,5.3Hz),4.56-4.46(2H,m),4.06(3H,s),3.91-3.83(1H,m),3.78(3H,s), 3.78(3H,s),2.91(3H,s),2.79(3H,s),2.58(1H,dd,J＝16.0,9.4Hz),2.31(1H,dd,J＝ 16.0,4.7Hz)。
(34d)2-[(3S)-7-{[(5-氯-2-甲氧基苯基)磺酰基]氨基}-5-氧代-2,3,4,5- 四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-3-基]-N,N-二甲基乙酰胺
该标题化合物(12毫克，产率：40％)系使用在实施例(34c)中所获 得的2-[(3S)-7-{[(5-氯-2-甲氧基苯基)磺酰基]氨基}-4-(2,4-二甲氧基苄基)-5-氧代 -2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-3-基]-N,N-二甲基乙酰胺(40.0毫克， 0.065毫摩尔)，依据实施例(9)中所描述的方法来生产而获得。
1H NMR谱(DMSO-d6,400MHz)δ:10.32(1H,br s),8.19(1H,d,J＝ 2.7Hz),8.09(1H,d,J＝2.7Hz),7.68-7.65(2H,m),7.25(1H,d,J＝8.6Hz),4.40-4.28 (2H,m),3.92-3.83(4H,m),3.80-3.74(1H,m),2.88(3H,s),2.82(3H,s),2.79-2.64 (2H,m)。
MS谱(ES/APCI+)：469(M+H),471(M+2+H)。
(实施例35)5-氯-2-甲氧基-N-(5'-氧代-4′,5′-二氢螺[环丙烷-1,3′-吡啶 并[3,2-f][1,4]氧氮杂]-7’-基)苯磺酰胺
(35a){1-[(2,4-二甲氧基苄基)氨基]环丙基}甲醇
该标题化合物(1.90克，产率：91％)系使用(1-氨基环丙基)甲醇(0.75 克，0.24毫摩尔)，依据实施例(8a)中所描述的方法而获得。
1H-NMR谱(CDCl3,400MHz)δ:7.14(1H,d,J＝8.2Hz),6.46-6.42 (2H,m),3.83(3H,s),3.79(3H,s),3.74(2H,s),3.51(2H,s),3.48(1H,s),0.70-0.68 (2H,m),0.52-0.49(2H,m)。
(35b)2-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-[1-(羟甲基)环丙基]-5-硝基吡 啶-3-甲酰胺
在室温下将草酰氯(0.84毫升，9.8毫摩尔)与N,N-二甲基甲酰胺 (0.30毫升，3.92毫摩尔)，加入至2-氯-5-硝基吡啶-3-甲酸(1.587克，7.83毫摩尔) 于二氯甲烷(80毫升)中的悬浮液内，并将该混合物在与上述相同的温度下搅拌2 小时。将该反应混合物在减压下浓缩，以制备2-氯-5-硝基吡啶-3-甲酰氯的粗产 物。将2-氯-5-硝基吡啶-3-甲酰氯的粗产物于四氢呋喃(20毫升)中的溶液，在冰 冷却下加入至实施例(35a)中所得到的{1-[(2,4-二甲氧基苄基)氨基]环丙基}甲醇 (1.859克，7.83毫摩尔)与N,N-二异丙基乙胺(2.73毫升，15.7毫摩尔)于四氢呋喃 (60毫升)中的溶液内，将该反应混合物在室温下搅拌30分钟。将该反应混合物 通过加入水来稀释，随后以乙酸乙酯进行萃取。将有机层以氯化钠饱和水溶液洗 涤，并以无水硫酸钠加以干燥。在过滤之后，将溶剂于减压蒸馏移除，残留物系 在自动层析装置(正己烷/乙酸乙酯＝100/0-40/60)中进行纯化，以得到标题化合物 (2.155克，产率：65％)。
1H-NMR谱(CDCl3,400MHz)δ:9.25(0.14H,d,J＝2.7Hz),9.19 (0.86H,d,J＝2.7Hz),8.47(0.14H,d,J＝2.7Hz),7.06(1H,br d,J＝8.2Hz),6.43-6.36 (2H,m),4.04-3.03(11H,m),1.28-1.23(4H,m)。
(35c)4′-(2,4-二甲氧基苄基)-7′-硝基螺[环丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂]-5'(4'H)-酮
将碳酸钾(393毫克，2.84毫摩尔)加入至实施例(35b)得到的2-氯 -N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-[1-(羟甲基)环丙基]-5-硝基吡啶-3-甲酰胺(400毫克，0.95 毫摩尔)于N,N-二甲基甲酰胺(47毫升)中的溶液中，并将该混合物在室温下搅拌 22小时，随后在50℃下搅拌2小时，并在70℃下搅拌2小时。将该反应混合物 冷，并过滤未溶解的物质。将残留物以乙酸乙酯洗涤。将滤液和洗涤液合并。将 溶剂在减压下蒸馏移除，并将残留物在自动层析装置(正己烷/乙酸乙酯＝ 100/0-50/50)中进行纯化，以得到标题化合物(238毫克，产率：65％)。
1H-NMR谱(CDCl3,400MHz)δ:9.23-9.19(1H,m),9.11-9.08(1H,m), 7.22(1H,d,J＝7.8Hz),6.49-6.45(2H,m),4.27-4.08(3H,m),3.92-3.74(7H,m), 1.32-1.20(2H,m),0.97-0.87(2H,m)。
(35d)7′-氨基-4′-(2,4-二甲氧基苄基)螺[环丙烷-1,3′-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂]-5′(4′H)-酮
将实施例(35c)中所得到的4′-(2,4-二甲氧基苄基)-7′-硝基螺[环丙烷 -1,3′-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂]-5′(4′H)-酮(238毫克，0.62毫摩尔)与10％钯碳(水 含量：54.6％，100毫克)于四氢呋喃(30毫升)以及甲醇(30毫升)中的混合物，在 氢气氛于常压下在室温下搅拌3小时。将反应容器中的氢气以氮气置换，然后， 将反应混合物通过硅藻土545(R)垫过滤。将滤液中的溶剂于减压下蒸馏移除， 以得到标题化合物(227毫克，产率：定量)。
1H-NMR谱(CDCl3,400MHz)δ:7.84(1H,d,J＝2.2Hz),7.48(1H,d, J＝2.2Hz),7.20(1H,d,J＝8.2Hz),6.48-6.43(2H,m),4.70(2H,br s),3.82(3H,s), 3.81(3H,s),3.69(2H,s),3.48(2H,d,J＝3.1Hz),0.93(2H,br s),0.63(2H,br s)。
(35e)5-氯-2-甲氧基-N-(5'-氧代-4',5'-二氢螺[环丙烷-1,3'-吡啶并 [3,2-f][1,4]氧氮杂]-7’-基)苯磺酰胺
该标题化合物(80毫克，产率：56％)系使用在实施例(35d)中所获 得的7'-氨基-4'-(2,4-二甲氧基苄基)螺[环丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂 ]-5'(4'H)-酮(124毫克，0.35毫摩尔)以及5-氯-2-甲氧基苯磺酰氯(92.5毫克，0.38 毫摩尔)，依据实施例(1d)与(9)中所描述的方法来生产而获得。
1H NMR谱(DMSO-d6,400MHz)δ:10.29(1H,br s),8.84(1H,s), 8.08(1H,d,J＝2.7Hz),7.94(1H,d,J＝2.7Hz),7.68-7.62(2H,m),7.25(1H,d,J＝ 8.6Hz),4.26(2H,s),3.87(3H,s),0.74(4H,br s)。
MS谱(ES/APCI+)：410(M+H),412(M+2+H)。
(实施例36)5-氟-2-甲氧基-N-(5'-氧代-4',5'-二氢螺[环丙烷-1,3'-吡啶 并[3,2-f][1,4]氧氮杂]-7’-基)苯磺酰胺
该标题化合物(81毫克，2个步骤的产率：71％)系使用在实施例(35d) 中所获得的7'-氨基-4'-(2,4-二甲氧基苄基)螺[环丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂 ]-5'(4'H)-酮(103毫克，0.29毫摩尔)以及5-氯-2-甲氧基苯磺酰氯(71.6毫克，0.32 毫摩尔)，依据实施例(1d)与(9)中所描述的方法来生产而获得。
1H NMR谱(DMSO-d6,400MHz)δ:10.27(1H,br s),8.83(1H,s), 8.08(1H,d,J＝3.1Hz),7.95(1H,d,J＝3.1Hz),7.51-7.46(2H,m),7.26-7.22(1H,m), 4.25(2H,s),3.86(3H,s),0.74(4H,br s)。
MS谱(ES/APCI+)：394(M+H)。
(实施例37)5-氯-2-甲氧基-N-(5-氧代-4-苯基-2,3,4,5-四氢吡啶并 [3,2-f][1,4]氧氮杂-7-基)苯磺酰胺
(37a)7-硝基-4-苯基-3,4-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮
该标题化合物(324毫克，2个步骤的产率：39％)系使用2-氯-5-硝 基吡啶-3-甲酸(591毫克，2.92毫摩尔)以及2-苯胺基乙醇(400毫克，2.92毫摩尔)， 依据实施例(1a)与(35c)中所描述的方法来生产而获得。
1H-NMR谱(CDCl3,400MHz)δ:9.32(1H,d,J＝3.1Hz),9.28(1H,d, J＝3.1Hz),7.50-7.46(2H,m),7.39-7.35(1H,m),7.33-7.30(2H,m),4.87-4.85(2H, m),4.15-4.13(2H,m)。
(37b)7-氨基-4-苯基-3,4-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮
该标题化合物(243毫克，产率：84％)系使用在实施例(37a)中所获 得的7-硝基-4-苯基-3,4-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮，依据实施例(3b) 中所描述的方法来生产而获得。
1H-NMR谱(CDCl3,400MHz)δ:7.93(1H,d,J＝3.1Hz),7.60(1H,d, J＝3.1Hz),7.46(2H,t,J＝7.6Hz),7.37-7.31(3H,m),4.58(2H,t,J＝5.1Hz),3.96 (2H,t,J＝5.1Hz),3.69(2H,br s)。
(37c)5-氯-2-甲氧基-N-(5-氧代-4-苯基-2,3,4,5-四氢吡啶并 [3,2-f][1,4]氧氮杂-7-基)苯磺酰胺
该标题化合物(77毫克，产率：71％)系使用在实施例(37b)中所获 得的7-氨基-4-苯基-3,4-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮(60毫克，0.24 毫摩尔)以及5-氯-2-甲氧基苯磺酰氯(62毫克，0.26毫摩尔)，依据实施例(1d)来生 产而获得。
1H NMR谱(DMSO-d6,400MHz)δ:10.39(1H,br s),8.16(1H,d,J＝ 2.4Hz),7.98(1H,d,J＝2.4Hz),7.69-7.67(2H,m),7.44(2H,t,J＝7.3Hz),7.36(2H, d,J＝7.3Hz),7.32-7.25(2H,m),4.56(2H,t,J＝4.6Hz),3.95(2H,t,J＝4.6Hz),3.88 (3H,s)。
MS谱(ES/APCI+)：460(M+H),462(M+2+H)。
(实施例38)5-氯-2-甲氧基-N-[5-氧代-4-(吡啶-2-基)-2,3,4,5-四氢吡 啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-7-基]苯磺酰胺
(38a)7-硝基-3,4-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮
该标题化合物(1.24克，产率：定量)系使用在实施例(8c)中所获得 的4-(2,4-二甲氧基苄基)-7-硝基-3,4-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮 (2.00克，5.57毫摩尔)，依据实施例(18c)来生产而获得。
1H NMR谱(CD3OD,400MHz)δ:9.30(1H,d,J＝2.7Hz),9.19(1H,d, J＝2.7Hz),4.70-4.69(2H,m),3.67-3.65(2H,m)。
(38b)7-硝基-4-(吡啶-2-基)-3,4-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂 -5(2H)-酮
配制于二噁烷(10毫升)中的实施例(38a)中所获得的7-硝基-3,4-二 氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮(100毫克，0.48毫摩尔)、2-溴吡啶(90.6 毫克，0.57毫摩尔)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(87.6毫克，0.010毫摩尔)、4,5- 双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(11.1毫克，0.019毫摩尔)与碳酸铯(0.312克，0.96 毫摩尔)的混合物，于油浴中加热至回流保持18小时。将反应混合物冷却。将溶 剂于减压下蒸馏移除，残留物在自动层析装置(正己烷/乙酸乙酯/甲醇 ＝100/0/0-0/100/0-0/85/15)中纯化，以得到标题化合物(41毫克，产率：30％)。
1H-NMR谱(CDCl3,400MHz)δ:9.30(1H,d,J＝2.7Hz),9.25(1H,d, J＝2.7Hz),8.46-8.44(1H,m),8.06(1H,d,J＝8.2Hz),7.83-7.79(1H,m),7.22-7.19 (1H,m),4.90(2H,t,J＝4.3Hz),4.57(2H,t,J＝4.3Hz。
(38c)5-氯-2-甲氧基-N-[5-氧代-4-(吡啶-2-基)-2,3,4,5-四氢吡啶并 [3,2-f][1,4]氧氮杂-7-基]苯磺酰胺
该标题化合物(58毫克，2个步骤的产率：88％)系使用在实施例(38b) 中所得到的7-硝基-4-(吡啶-2-基)-3,4-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮 (41.0毫克，0.14毫摩尔)与5-氯-2-甲氧基苯磺酰氯(35.2毫克，0.15毫摩尔)，依 据实施例(3b)与(1d)来生产而获得。
1H NMR谱(DMSO-d6,400MHz)δ:10.45(1H,br s),8.47(1H,d,J＝ 3.9Hz),8.18(1H,br s),7.95-7.86(3H,m),7.70-7.67(2H,m),7.29-7.25(2H,m),4.53 (2H,br s),4.30(2H,br s),3.88(3H,s)。
MS谱(ES/APCI+)：461(M+H),463(M+2+H)。
(实施例39)5-氯-2-甲氧基-N-[5-氧代-4-(吡啶-3-基)-2,3,4,5-四氢吡 啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-7-基]苯磺酰胺
(39a)7-硝基-4-(吡啶-3-基)-3,4-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂 -5(2H)-酮
该标题化合物(104毫克，产率：76％)系使用在实施例(38a)中所得 到的7-硝基-3,4-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮(100毫克，0.48毫摩尔) 以及3-碘吡啶(118毫克，0.57毫摩尔)，依据实施例(38b)中所描述的方法来生产而获得。
1H-NMR谱(CDCl3,400MHz)δ:9.34-9.30(2H,m),8.62-8.61(2H,m), 7.74-7.71(1H,m),7.44(1H,dd,J＝8.0,4.9Hz),4.89(2H,t,J＝4.1Hz),4.18(2H,t,J ＝4.1Hz)。
(39b)5-氯-2-甲氧基-N-[5-氧代-4-(吡啶-3-基)-2,3,4,5-四氢吡啶并 [3,2-f][1,4]氧氮杂-7-基]苯磺酰胺
该标题化合物(13毫克，2个步骤的产率：8％)系使用在实施例(39a) 中所得到的7-硝基-4-(吡啶-3-基)-3,4-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮(104毫克，0.36毫摩尔)以及5-氯-2-甲氧基苯磺酰氯(21.7毫克，0.09毫摩尔)，依据实施例(3b)与(1d)中所描述的方法来生产而获得。
1H NMR谱(DMSO-d6,400MHz)δ:10.40(1H,br s),8.62(1H,d,J＝ 2.4Hz),8.50-8.49(1H,m),8.18(1H,d,J＝2.9Hz),8.01(1H,d,J＝2.9Hz),7.84(1H, br d,J＝8.3Hz),7.69-7.67(2H,m),7.49(1H,dd,J＝8.1,4.6Hz),7.27-7.25(1H,m), 4.59(2H,t,J＝4.1Hz),4.01(2H,t,J＝4.1Hz),3.88(3H,s)。
MS谱(ES/APCI+)：461(M+H),463(M+2+H)。
(实施例40)5-氯-N-(5'-氧代-4',5'-二氢螺[环丙烷-1,3'-吡啶并 [3,2-f][1,4]氧氮杂]-7’-基)-2-(三氟甲氧基)苯磺酰胺
(40a)5-氯-2-(三氟甲氧基)苯磺酰氯
将亚硝酸异戊酯(3.46毫升，26.0毫摩尔)，在油浴中于60℃下慢慢地加入至5-氯-2-(三氟甲氧基)苯胺(5.00克，23.6毫摩尔)与二苄基二硫(4.66克， 18.9毫摩尔)于乙腈(75毫升)中的悬浮液内，并将该混合物在与上述相同的温度下搅拌2小时。将该反应混合物冷却，然后于减压下加以浓缩，并且残留物于自动层析装置(正己烷/乙酸乙酯＝100/0-95/5)中纯化，以制备2-(苄硫基)-4-氯苯基三氟甲基醚(3.86克，产率：51％)。将1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲(5.98克，30.4毫摩尔)，在冰冷却下加入至所得到的2-(苄硫基)-4-氯苯基三氟甲基醚(4.84克，15.2 毫摩尔)、乙酸(4.5毫升)与水(3毫升)在乙腈(120毫升)中的混合物内，并将该混合物在与上述相同的温度下搅拌3小时。该混合物通过加入碳酸氢钠饱和水溶液 来稀释，并以乙酸乙酯萃取。将有机层以氯化钠饱和水溶液来洗涤，并以无水硫酸钠干燥。在过滤之后，将溶剂于减压下蒸馏移除，并将残留物于自动层析装置 (己烷/乙酸乙酯＝100/0-85/15)中纯化，以得到标题化合物(3.64克，产率：81％)。
1H-NMR谱(CDCl3,400MHz)δ:8.09(1H,d,J＝2.3Hz),7.75(1H,dd, J＝9.0,2.7Hz),7.50-7.47(1H,m)。
(40b)5-氯-N-[4'-(2,4-二甲氧基苄基)-5'-氧代-4',5'-二氢螺[环丙烷 -1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂]-7’-基]-2-(三氟甲氧基)苯磺酰胺
将在实施例(40a)中的5-氯-2-(三氟甲氧基)苯磺酰氯(86.8毫克， 0.294毫摩尔)，在室温下加入至实施例(35d)中得到的7'-氨基-4'-(2,4-二甲氧基苄 基)螺[环丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂]-5'(4'H)-酮(95.0毫克，0.267毫摩尔) 以及吡啶(0.432毫升，5.35毫摩尔)的混合物内，并将该混合物在油浴中于80℃ 下搅拌2小时。将该反应混合物冷却，然后在减压下浓缩，并将残留物在自动层 析装置(乙酸乙酯/甲醇＝100/0-90/10)中纯化，以得到标题化合物(142毫克，产率： 87％)。
1H-NMR谱(CDCl3,400MHz)δ:8.23(1H,d,J＝2.7Hz),7.91(1H,d, J＝2.7Hz),7.87(1H,d,J＝2.7Hz),7.57(1H,dd,J＝8.8,2.5Hz),7.39-7.35(1H,m), 7.17(1H,d,J＝8.2Hz),6.46-6.44(2H,m),4.68(1H,br s),3.96(1H,br s),3.81(3H,s), 3.80(3H,s),0.93(2H,br s),0.69(2H,br s)。
(40c)5-氯-N-(5′-氧代-4′,5′-二氢螺[环丙烷-1,3′-吡啶并[3,2-f][1,4]氧 氮杂]-7’-基)-2-(三氟甲氧基)苯磺酰胺
将苯甲醚(0.0504毫升，0.463毫摩尔)、三氟乙酸(4毫升，52毫摩 尔)和三氟甲磺酸(0.0609毫升，0.694毫摩尔)，在室温下加入至实施例(40b)中得 到的5-氯-N-[4'-(2,4-二甲氧基苄基)-5'-氧代-4',5'-二氢螺[环丙烷-1,3'-吡啶并 [3,2-f][1,4]氧氮杂]-7’-基]-2-(三氟甲氧基)苯磺酰胺(142毫克，0.231毫摩尔)于 氯仿(8毫升)中的溶液内，将该混合物在室温下搅拌2小时。将该反应混合物在 冰冷却下，通过加入碳酸氢钠饱和水溶液来稀释，接着以乙酸乙酯来萃取。有机 层以氯化钠饱和水溶液来洗涤，并以无水硫酸钠加以干燥。在过滤之后，将溶剂 于减压下蒸馏移除，将残留物在自动层析装置(乙酸乙酯/甲醇＝100/0-90/10)中纯 化，以得到标题化合物(84毫克，产率：78％)。
1HNMR谱(DMSO-d6,400MHz)δ:10.73(1H,br s),8.87(1H,br s), 8.11(1H,d,J＝2.4Hz),7.93-7.86(3H,m),7.61(1H,d,J＝8.8Hz),4.30(2H,br s),, 0.80(2H,br s),0.77(2H,br s)。
MS谱(ES/APCI+)：464(M+H),466(M+2+H)。
(实施例41)5-氟-N-(5'-氧代-4',5'-二氢螺[环丙烷-1,3'-吡啶并 [3,2-f][1,4]氧氮杂杂]-7’-基)-2-(三氟甲氧基)苯磺酰胺
(41a)5-氟-2-(三氟甲氧基)苯磺酰氯
该标题化合物(0.82克，2个步骤的产率：29％)系使用5-氟-2-(三氟 甲氧基)苯胺(2.00克，10.3毫摩尔)，依据实施例(40a)中所描述的方法生产而得到。
1H-NMR谱(CDCl3,400MHz)δ:7.84(1H,dd,J＝6.8,2.9Hz), 7.56-7.47(2H,m)。
(41b)N-[4'-(2,4-二甲氧基苄基)-5'-氧代-4',5'-二氢螺[环丙烷-1,3'-吡 啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂]-7’-基]-5-氟-2-(三氟甲氧基)苯磺酰胺
将在实施例(41a)中得到的5-氟-2-(三氟甲氧基)苯磺酰氯(94.1毫克， 0.338毫摩尔)，室温下加入至在实施例(35d)中得到的7'-氨基-4'-(2,4-二甲氧基苄 基)螺[环丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂]-5'(4'H)-酮(100毫克，0.281毫摩尔) 以及吡啶(0.453毫升，5.63毫摩尔)的混合物内，并将该混合物在油浴中于80℃ 下搅拌5小时。将该反应混合物冷却，然后在减压下浓缩，并将残留物在自动层 析装置(正己烷/乙酸乙酯＝100/0-0/100)中进行纯化，以得到标题化合物(156毫克， 产率：93％)。
1H-NMR谱(CDCl3,400MHz)δ:8.27(1H,d,J＝2.7Hz),7.94(1H,d, J＝2.7Hz),7.63(1H,dd,J＝7.4,3.1Hz),7.32-7.28(2H,m),7.16(1H,d,J＝8.2Hz), 6.46-6.43(2H,m),4.69(1H,br s),3.95(2H,br s),3.81(3H,s),3.80(3H,s),0.92(2H, br s),0.69(2H,brs)。
(41c)5-氟-N-(5'-氧代-4',5'-二氢螺[环丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧 氮杂]-7’-基)-2-(三氟甲氧基)苯磺酰胺
将苯甲醚(84.7毫克，0.783毫摩尔)、三氟乙酸(0.40毫升，5.2毫 摩尔)与三氟甲磺酸(0.0687毫升，0.783毫摩尔)，在室温下加入至实施例(41b)中 得到的N-[4'-(2,4-二甲氧基苄基)-5'-氧代-4',5'-二氢螺[环丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4] 氧氮杂]-7’-基]-5-氟-2-(三氟甲氧基)苯磺酰胺于氯仿(5毫升)中的悬浮液中，并 将该混合物在室温下搅拌2小时。将额外的三氟乙酸(2毫升)加入至加入至该混 合物中，并将该混合物在室温下搅拌额外2小时。在冰冷却下通过加入碳酸氢钠 的饱和水溶液，将该反应混合物稀释，接着以氯仿萃取。将有机层以氯化钠饱和 水溶液洗涤，并以无水硫酸钠加以干燥。在过滤之后，将溶剂于减压下蒸馏移除， 将残留物在自动层析装置(乙酸乙酯/甲醇＝100/0-95/5)中进行纯化，得到标题化合 物(97毫克，产率：83％)。
1H NMR谱(DMSO-d6,400MHz)δ:10.75(1H,br s),8.88(1H,br s), 8.11(1H,d,J＝2.7Hz),7.92(1H,d,J＝2.7Hz),7.75-7.66(3H,m),4.30(2H,br s), 0.82-0.75(4H,m)。
MS谱(ES/APCI+)：448(M+H)。
(实施例42)2-乙氧基-5-氟-N-(5'-氧代-4',5'-二氢螺[环丙烷-1,3'-吡啶 并[3,2-f][1,4]氧氮杂]-7’-基)苯磺酰胺
(42a)5-氟-2-乙氧基苯磺酰氯
该标题化合物(3.16克，产率：36％)系使用1-乙氧基-4-氟苯(5.11 克，36.5毫摩尔)，依据实施例(13a)所描述的方法来生产而获得
1H-NMR谱(CDCl3,400MHz)δ:7.70(1H,dd,J＝7.4,3.1Hz), 7.41-7.36(1H,m),7.07(1H,dd,J＝9.4,3.9Hz),4.26(2H,q,J＝6.8Hz),1.55(3H,t,J ＝6.8Hz)。
(42b)N-[4'-(2,4-二甲氧基苄基)-5'-氧代-4',5'-二氢螺[环丙烷-1,3'-吡 啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂]-7’-基]-2-乙氧基-5-氟苯磺酰胺
将5-氟-2-乙氧基苯磺酰氯(73.9毫克，0.310毫摩尔)，在室温下加 入至实施例(35d)中得到的7'-氨基-4'-(2,4-二甲氧基苄基)螺[环丙烷-1,3'-吡啶并 [3,2-f][1,4]氧氮杂]-5'(4'H)-酮(100毫克，0.281毫摩尔)以及吡啶(0.453毫升，5.63 毫摩尔)的混合物中，并将该混合物在油浴中于80℃下搅拌2小时。将该反应混 合物冷却，然后在减压下浓缩，并将残留物在自动层析装置(正己烷/乙酸乙酯＝ 100/0-0/100)中纯化，以得到标题化合物(146毫克，产率：93％)。
1H-NMR谱(CDCl3,400MHz)δ:8.20(1H,d,J＝2.7Hz),7.85(1H,d, J＝2.7Hz),7.47(1H,dd,J＝7.4,3.1Hz),7.23-7.14(2H,m),7.02-6.95(2H,m), 6.46-6.43(2H,m),4.66(1H,br s),4.29(2H,q,J＝7.0Hz),3.92(1H,br s),3.80(3H,s), 3.79(3H,s),1.58(3H,t,J＝7.0Hz),0.87(2H,br s),0.63(2H,br s)。
(42c)2-乙氧基-5-氟-N-(5'-氧代-4',5′-二氢螺[环丙烷-1,3'-吡啶并 [3,2-f][1,4]氧氮杂]-7’-基)苯磺酰胺
将苯甲醚(0.0571毫升，0.524毫摩尔)、三氟乙酸(2毫升，26.1毫 摩尔)和三氟甲磺酸(0.0689毫升，0.786毫摩尔)，室温下加入至实施例(42b)中获 得的N-[4′-(2,4-二甲氧基苄基)-5'-氧代-4',5'-二氢螺[环丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4] 氧氮杂]-7’-基]-2-乙氧基-5-氟苯磺酰胺(146毫克，0.262毫摩尔)于氯仿(4毫升) 中的悬浮液内，并将该混合物在室温下搅拌3小时。将该反应混合物通过在冰冷 却下，加入碳酸氢钠饱和水溶液来稀释，接着以氯仿进行萃取。有机层以氯化钠 饱和水溶液来洗涤，并以无水硫酸钠进行干燥。在过滤之后，将溶剂于减压下蒸 馏移除，残留物于自动层析装置(乙酸乙酯/甲醇＝100/0-90/10)中纯化，以得到粗 固体。将1N氢氧化钠水溶液(0.40毫升)加入至该粗固体于乙醇(3毫升)中的悬浮 液中，并将该混合物在室温下搅拌直至溶解。将该混合物在减压下浓缩，并通过 加入水来稀释，然后加以过滤。将1N盐酸(0.40毫升)加入至滤液中，通过过滤 来收集沉淀的固体，以水和乙醇洗涤，并接着加以干燥，以得到标题化合物(95 毫克，产率：89％)。
1H NMR谱(DMSO-d6,400MHz)δ:10.15(1H,s),8.83(1H,s),8.09 (1H,d,J＝2.7Hz),7.95(1H,d,J＝2.7Hz),7.52-7.44(2H,m),7.24(1H,dd,J＝9.0, 4.3Hz),4.26(br2H,s),4.16(2H,q,J＝7.0Hz),1.26(3H,t,J＝7.0Hz),0.77-0.71(4H, m)。
MS谱(ES/APCI+)：408(M+H)
(实施例43)2,5-二甲氧基-N-(5'-氧代-4',5'-二氢螺[环丙烷-1,3'-吡啶 并[3,2-f][1,4]氧氮杂]-7’-基)苯磺酰胺
(43a)N-[4'-(2,4-二甲氧基苄基)-5'-氧代-4',5'-二氢螺[环丙烷-1,3'-吡 啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂]-7’-基]-2,5-二甲氧基苯磺酰胺
将2,5-二甲氧基苯磺酰氯(65.9毫克，0.279毫摩尔)，在室温下加 入至实施例(35d)中得到的7'-氨基-4'-(2,4-二甲氧基苄基)螺[环丙烷-1,3'-吡啶并 [3,2-f][1,4]氧氮杂]-5'(4'H)-酮(90.0毫克，0.253毫摩尔)以及吡啶(0.408毫升， 5.06毫摩尔)的混合物中，并将该混合物在油浴中于80℃下搅拌3小时。将该反 应混合物冷却，然后在减压下浓缩，并将残留物在自动层析装置(正己烷/乙酸乙 酯＝100/0-0/100)中纯化，以得到标题化合物(143毫克，产率：定量)。
1H-NMR谱(CDCl3,400MHz)δ:8.22(1H,d,J＝2.7Hz),7.88(1H,br d,J＝2.7Hz),7.37-7.28(2H,m),7.15(1H,br d,J＝8.6Hz),7.04(1H,dd,J＝9.0, 3.1Hz),6.97(1H,d,J＝9.0Hz),6.45-6.43(2H,m),4.66(2H,br s),3.99(3H,s),3.91 (2H,br s),3.80(3H,s),3.79(3H,s),3.73(3H,s),0.86(2H,br s),0.61(2H,br s)。
(43b)2,5-二甲氧基-N-(5'-氧代-4',5'-二氢螺[环丙烷-1,3'-吡啶并 [3,2-f][1,4]氧氮杂]-7’-基)苯磺酰胺
将苯甲醚(0.0561毫升，0.515毫摩尔)、三氟乙酸(2毫升，26毫摩 尔)与三氟甲磺酸(0.0678毫升，0.772毫摩尔)，在冰冷却下加入至实施例(43a)中 获得的N-[4'-(2,4-二甲氧基苄基)-5'-氧代-4',5'-二氢螺[环丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4] 氧氮杂]-7’-基]-2,5-二甲氧基苯磺酰胺(0.143毫克，0.257毫摩尔)于氯仿(4毫升) 中的悬浮液中，将混合物在与上述相同的温度下搅拌3小时，并接着在室温下搅 拌2小时。将该反应混合物在冰冷却下，通过加入碳酸氢钠饱和水溶液来稀释， 然后以氯仿加以萃取。将有机层以氯化钠饱和水溶液来洗涤，并以无水硫酸钠加 以干燥。在过滤之后，将溶剂于减压下蒸馏移除，将残留物以自动层析装置(乙 酸乙酯/甲醇＝100/0-90/10)进行纯化，以得到粗固体。将1N氢氧化钠水溶液(1毫 升)加入至粗固体于乙醇(3毫升)中的悬浮液中，并将该混合物在室温下搅拌溶解。 将该混合物于减压下浓缩，通过加入乙酸乙酯和水来稀释。将大部分的有机溶剂 于减压下蒸馏移除，然后加以过滤。将1N盐酸(1毫升)加入至滤液中，将沉淀的固体通过过滤来收集，用水和乙醇洗涤，然后加以干燥，以得到标题化合物(55 毫克，产率：53％)。
1H NMR谱(DMSO-d6,400MHz)δ:10.17(1H,br s),8.83(1H,br s), 8.07(1H,d,J＝2.7Hz),7.95(1H,d,J＝2.7Hz),7.20-7.15(3H,m),4.24(2H,br s), 3.81(3H,s),3.71(3H,s),0.74(4H,br s)。
MS谱(ES/APCI+)：406(M+H)。
(实施例44)5-氯-2-甲氧基-N-[5-氧代-3-(吡啶-3-基)-2,3,4,5-四氢吡 啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-7-基]苯磺酰胺
(44a)2-[(2,4-二甲氧基苄基)氨基]-2-(吡啶-3-基)乙醇
该标题化合物(大约77％含量，0.9217克，产率：69％)系使用2,4- 二甲氧基苯甲醛(627.6毫克，3.78毫摩尔)以及2-氨基-2-(吡啶-3-基)乙醇(495.3毫 克，3.59毫摩尔)，依据实施例(8a)的方法来生产而得到的，其为含有2,5-二甲氧 基苄基醇的混合物的形式。
1H-NMR谱(CDCl3,400MHz)δ:8.54-8.51(1.32H,m),7.70-7.68 (0.66H,m),7.29-7.26(0.66H,m),7.17(0.34H,d,J＝8.2Hz),7.03-7.01(0.66H,d,J＝ 7.8Hz),6.48-6.40(2H,m),4.61(0.68H,s),3.85-3.79(6.66H,m),3.76-3.70(1.32H, m),3.56-3.52(1.32H,m)。
(44b)4-(2,4-二甲氧基苄基)-7-硝基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氢吡啶并 [3,2-f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮
该标题化合物(283.2毫克，2个步骤的产率：27％)系使用2-氯-5- 硝基吡啶-3-甲酸(501.1毫克，2.47毫摩尔)以及实施例(44a)获得的2-[(2,4-二甲氧 基苄基)氨基]-2-(吡啶-3-基)乙醇(大约77％含量，0.912克，2.44毫摩尔)，依据实 施例(1a)与(35c)中所描述的方法来生产而获得。
1H-NMR谱(CDCl3,400MHz)δ:9.66(1H,d,J＝2.7Hz),9.10(1H,d, J＝2.7Hz),8.51(1H,dd,J＝4.7,1.6Hz),8.42(1H,br d,J＝2.3Hz),7.42(1H,d,J＝ 8.2Hz),7.35-7.32(1H,m),7.21-7.17(1H,m),6.49(1H,dd,J＝8.2,2.3Hz),6.40(1H, d,J＝2.3Hz),5.19(1H,d,J＝5.3Hz),5.10(1H,d,J＝14.5Hz),5.02(1H,dd,J＝13.1, 5.3Hz),4.56(1H,d,J＝13.3Hz),4.50(1H,d,J＝14.5Hz),3.80(3H,s),3.72(3H,s)。
(44c)7-氨基-4-(2,4-二甲氧基苄基)-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氢吡啶并 [3,2-f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮
该标题化合物(270.0mg，产率：定量)系使用在实施例(44b)中得到的4-(2,4-二甲氧基苄基)-7-硝基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮(287.5毫克，0.659毫摩尔)，依据实施例(8d)中所描述的方法来生产而获得的。
1H-NMR谱(CDCl3,400MHz)δ:8.48(1H,dd,J＝4.9,1.6Hz),8.40 (1H,d,J＝2.3Hz),8.20(1H,d,J＝2.7Hz),7.81(1H,d,J＝2.7Hz),7.39-7.35(2H, m),7.17(1H,dd,J＝8.0,4.9Hz),6.47(1H,dd,J＝8.2,2.3Hz),6.39(1H,d,J＝2.3 Hz),5.10(1H,d,J＝14.5Hz),4.97(1H,d,J＝5.3Hz),4.75(1H,dd,J＝13.1,5.3Hz), 4.38-4.34(2H,m),3.80(3H,s),3.72(3H,s),3.60(2H,br s)。
(44d)5-氯-2-甲氧基-N-[5-氧代-3-(吡啶-3-基)-2,3,4,5-四氢吡啶并 [3,2-f][1,4]氧氮杂-7-基]苯磺酰胺
该标题化合物(191.0毫克，2个步骤的产率：64％)系使用在实施例 (44c)中得到的7-氨基-4-(2,4-二甲氧基苄基)-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氢吡啶并 [3,2-f][1,4]氧氮杂]-5(2H)-酮(267.5毫克，0.66毫摩尔)以及5-氯-2-甲氧基苯磺酰氯(166.7毫克，0.69毫摩尔)，依据实施例(1d)与(9)中所描述的方法来生产而获得的。
1H NMR谱(DMSO-d6,400MHz)δ:10.33(1H,br s),8.93(1H,br d,J ＝5.5Hz),8.48-8.46(2H,m),8.35(1H,d,J＝2.7Hz),8.04(1H,d,J＝2.7Hz), 7.70-7.69(2H,m),7.60-7.57(1H,m),7.33(1H,dd,J＝7.8,4.7Hz),7.26(1H,d,J＝ 9.0Hz),4.93(1H,t,J＝5.5Hz),4.78(1H,dd,J＝12.9,5.5Hz),4.51(1H,br d,J＝ 12.9Hz)。
MS谱(ES/APCI+)：461(M+H),463(M+2+H)。
(实施例45)7-{[(5-氯-2-甲氧基苯基)磺酰基]氨基}-N,N-二甲基-5- 氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-3-甲酰胺
(45a)O-苄基-N-[(苄氧基)羰基]丝氨酸
将2N氢氧化钠水溶液(26.8毫升，53.8毫摩尔)，加入至配制于1,4- 二噁烷(50毫升)中的O-苄基丝氨酸(5.00克，25.6毫摩尔)的悬浮液内，并将该混合物在室温下搅拌10分钟。接着，将氯甲酸苄酯(3.82毫升，26.9毫摩尔)加入至该混合物，并将该混合物在室温下搅拌3小时。将该反应混合物在减压下浓缩，并通过加入5N的盐酸(10.8毫升，54.2毫摩尔)来稀释，接着以乙酸乙酯来萃取。将有机层以水与氯化钠饱和水溶液来洗涤，并以无水硫酸镁加以干燥。在过滤之后，将溶剂于减压下蒸馏移除。将正己烷(20毫升)和乙酸乙酯(1毫升)加入至残留物中，并且通过过滤来收集沉淀的固体，以正己烷洗涤，然后加以干燥，以得到标题化合物(7.24克，产率：86％)。
1H-NMR谱(CDCl3,400MHz)δ:7.37-7.27(10H,m),5.64(1H,br d,J ＝8.2Hz),5.15(1H,br d,J＝12.1Hz),5.11(1H,br d,J＝12.1Hz),4.57-4.53(3H,m), 3.96(1H,br dd,J＝9.4,3.1Hz),3.72(1H,br dd,J＝9.4,3.3Hz)。
(45b)[3-(苄氧基)-1-(二甲基氨基)-1-氧代丙-2-基]氨基甲酸苄酯
将在四氢呋喃中的二甲胺的溶液(2.0摩尔/升，5.5毫升，11毫摩尔)，在冰冷却下加入至实施例(45a)中所获得的O-苄基-N-[(苄氧基)羰基]丝氨酸(1.05 克，4.55毫摩尔)、N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.06克，5.53 毫摩尔)以及1-羟基苯并三唑(0.68克，5.0毫摩尔)于二氯甲烷(22毫升)中的溶液内，并将该混合物在与上述相同的温度下搅拌10分钟，接着在室温下搅拌1小时。通过加入1N盐酸(50毫升)来稀释该混合物，接着以乙酸乙酯来进行萃取。用水、碳酸氢钠饱和水溶液与氯化钠的饱和水溶液来洗涤有机层，并以无水硫酸镁来干燥。在过滤之后，于减压下蒸馏移除溶剂，并将残留物以硅胶柱层析法(乙酸乙酯/正己烷＝2/1-1/0)来纯化，以得到标题化合物(1.47克，产率：91％)。
1H-NMR谱(CDCl3,400MHz)δ:7.35-7.26(10H,m),5.75(1H,d,J＝ 8.2Hz),5.10(2H,br s),4.95-4.90(1H,m),4.54(1H,d,J＝12.1Hz),4.49(1H,d,J＝ 12.1Hz),3.66(1H,dd,J＝9.4,5.5Hz),3.59(1H,dd,J＝9.4,7.0Hz),3.05(3H,s), 2.97(3H,s)。
(45c)N,N-二甲基丝氨酰胺
将实施例(45b)中所得到的[3-(苄氧基)-1-(二甲基氨基)-1-氧代丙-2- 基]氨基甲酸苄酯(1.46克，4.10毫摩尔)与10％钯碳(水含量：54.6％，0.28克)在乙醇(41毫升)中的混合物，在氢气氛于常压下在室温下搅拌1小时。接着将该混合物在氢气氛于常压下，在油浴中于50℃下搅拌24小时。将反应容器中的氢气 以氮气置换，然后，将反应混合物通过硅藻土545(R)垫过滤。将滤液中的溶剂 于减压下蒸馏移除，以得到作为含有O-苄基-N,N-二甲基丝氨酰胺的混合物的标 题化合物(大约70％含量，0.60克，产率：78％)。
1H-NMR谱(CDCl3,400MHz)δ:7.36-7.29(1H,m),4.53(0.4H,br s), 3.98(0.2H,dd,J＝7.0,5.9Hz),3.77(0.8H,dd,J＝7.0,4.7Hz),3.66(0.8H,dd,J＝ 10.9,4.7Hz),3.57(0.2H,dd,J＝9.2,5.9Hz),3.50-3.44(1H,m),3.10(2.4H,s),3.04 (0.6H,s),2.98(2.4H,s),2.97(0.6H,s)。
(45d)N2-(2,4-二甲氧基苄基)-N,N-二甲基丝氨酰胺
该标题化合物(0.76克，产率：85％)系使用2,4-二甲氧基苯甲醛(0.68 克，4.1毫摩尔)以及在实施例(45c)中所获得的N,N-二甲基丝氨酰胺(大约70％含 量，0.60克，3.2毫摩尔)，依据实施例(8a)的方法来生产而获得。
1H-NMR谱(CDCl3,400MHz)δ:7.14(1H,d,J＝7.8Hz),6.44-6.41 (2H,m),3.82(3H,s),3.80(3H,s),3.73-3.63(3H,m)3.59(1H,dd,J＝7.8,4.7Hz), 3.37(1H,dd,J＝10.2,7.8Hz),2.99(3H,s),2.89(3H,s)。
(45e)4-(2,4-二甲氧基苄基)-N,N-二甲基-7-硝基-5-氧代-2,3,4,5-四氢 吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-3-甲酰胺
该标题化合物(0.55克，2个步骤的产率：46％)系使用2-氯-5-硝基 吡啶-3-甲酸(0.55克，2.7毫摩尔)以及在实施例(45d)中所获得的N2-(2,4-二甲氧基 苄基)-N,N-二甲基丝氨酰胺(0.76克，2.7毫摩尔)，依据实施例(1a)与(35c)中描述 的方法来生产而获得。
1H-NMR谱(CDCl3,400MHz)δ:9.73(1H,d,J＝2.7Hz),9.12(1H,d, J＝2.7Hz),7.37(1H,d,J＝8.2Hz),6.51-6.47(2H,m),5.04(1H,d,J＝14.5Hz), 4.95-4.89(2H,m),4.43(1H,d,J＝14.5Hz),4.34(1H,d,J＝12.1Hz),3.83(3H,s), 3.81(3H,s),3.04(3H,s),2.88(3H,s)。
(45f)7-氨基-4-(2,4-二甲氧基苄基)-N,N-二甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢 吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-3-甲酰胺
该标题化合物(342.7毫克，产率：67％)系使用在实施例(45e)中所 获得的4-(2,4-二甲氧基苄基)-N,N-二甲基-7-硝基-5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并 [3,2-f][1,4]氧氮杂-3-甲酰胺(552.0毫克，1.24毫摩尔)，依据实施例(8d)中的方 法来生产而获得。
1H-NMR谱(CDCl3,400MHz)δ:8.19(1H,d,J＝2.7Hz),7.79(1H,d, J＝2.7Hz),7.35(1H,d,J＝8.2Hz),6.49-6.45(2H,m),5.09(1H,d,J＝14.5Hz), 4.79-4.73(2H,m),4.31(1H,d,J＝14.5Hz),4.18-4.13(1H,m),3.81(3H,s),3.81(3H, s),3.55(1H,br d,J＝9.4Hz),3.00(3H,s),2.90(3H,s)。
(45g)7-{[(5-氯-2-甲氧基苯基)磺酰基]氨基}-N,N-二甲基-5-氧代 -2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-3-甲酰胺
该标题化合物(261.1毫克，2个步骤的产率：69％)系使用在实施例 (45f)中所获得的7-氨基-4-(2,4-二甲氧基苄基)-N,N-二甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢吡 啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-3-甲酰胺(340.2毫克，0.82毫摩尔)以及5-氯-2-甲氧基苯 磺酰氯(207.3毫克，0.86毫摩尔)，依据实施例(1d)与(9)中描述的方法来生产而获 得。
1H-NMR谱(CDCl3,400MHz)δ:8.40(1H,d,J＝2.7Hz),8.14(1H,d, J＝2.7Hz),7.74(1H,d,J＝2.7Hz),7.48(1H,dd,J＝9.0,2.7Hz),7.34(1H,br s),7.12 (1H,br s),7.01(1H,d,J＝9.0Hz),4.72(1H,br d,J＝12.5Hz),4.56(1H,br dd,J＝6.6, 3.5Hz),4.27(1H,dd,J＝12.5,6.6Hz),4.08(3H,s),3.11(3H,s),3.05(3H,s)。
MS谱(ES/APCI+)：455(M+H),457(M+2+H)。
(实施例46)5-氯-2-甲氧基-N-[3-(吗啉基-4-基羰基)-5-氧代-2,3,4,5- 四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-7-基]苯磺酰胺
(46a)2-[(2,4-二甲氧基苄基)氨基]-3-羟基-1-(吗啉-4-基)丙-1-酮
该标题化合物(1.39克，3个步骤的产率：88％)系使用在实施例(45a) 中所获得的O-苄基-N-[(苄氧基)羰基]丝氨酸(1.50克，4.55毫摩尔)、吗啉(0.96毫 升，11毫摩尔)以及2,4-二甲氧基苯甲醛(0.71克，4.3毫摩尔)，依据实施例(45b)、 (45c)与(8a)中所描述的方法来生产而获得。
1H-NMR谱(CDCl3,400MHz)δ:7.11(1H,d,J＝8.2Hz),6.44-6.41 (2H,m),3.82(3H,s),3.80(3H,s),3.75(1H,d,J＝12.9Hz),3.68-3.51(9H,m), 3.44-3.39(3H,m)。
(46b)4-(2,4二甲氧基苄基)-3-(吗啉-4-基羰基)-7-硝基-3,4-二氢吡啶 并[3,2-f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮
该标题化合物(0.87克，2个步骤的产率：45％)系使用2-氯-5-硝基 吡啶-3-甲酸(0.85克，4.2毫摩尔)以及在实施例(46a)中所获得的2-[(2,4-二甲氧基 苄基)氨基]-3-羟基-1-(吗啉-4-基)丙-1-酮(1.40克，4.3毫摩尔)，依据实施例(1a)与 (35C)中所描述的方法来生产而获得。
1H-NMR谱(CDCl3,400MHz)δ:9.75(1H,d,J＝2.7Hz),9.13(1H,d, J＝2.7Hz),7.33(1H,d,J＝8.2Hz),6.51-6.47(2H,m),4.99(1H,d,J＝14.1Hz), 4.86-4.79(2H,m),4.53(1H,d,J＝14.1Hz),4.36(1H,d,J＝12.9Hz),3.83(3H,s), 3.81(3H,s),3.74-3.29(8H,m)。
(46c)5-氯-2-甲氧基-N-[3-(吗啉-4-基羰基)-5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶 并[3,2-f][1,4]氧氮杂-7-基]苯磺酰胺
该标题化合物(255.5毫克，3个步骤的产率：28％)系使用在实施例 (46b)中所获得的4-(2,4-二甲氧基苄基)-3-(吗啉-4-基羰基)-7-硝基-3,4-二氢吡啶并 [3,2-f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮(0.87克，1.8毫摩尔)以及5-氯-2-甲氧苯磺酰氯(0.32 克，1.3毫摩尔)，依据实施例(8d)、(1d)和(9)中所描述的方法来生产而获得。
1H-NMR谱(CDCl3,400MHz)δ:10.28(1H,br s),8.36(1H,br d,J＝ 5.5Hz),8.32(1H,d,J＝2.7Hz),8.03(1H,d,J＝2.7Hz),7.68-7.65(2H,m),7.26(1H, d,J＝8.6Hz),4.76(1H,t,J＝5.5Hz),4.62(1H,dd,J＝12.9,5.5Hz),4.33(1H,d,J＝ 12.5Hz),3.88(3H,s),3.60-3.37(8H,m)。
MS谱(ES/APCI+)：497(M+H),499(M+2+H)。
(实施例47)[(5-氯-2-甲氧基苯基)磺酰基](5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶 并[3,2-f][1,4]氧氮杂-7-基)氨基钾(实施例9的钾盐)
(47a)5-氯-N-[4-(2,4-二甲氧基苄基)-5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并 [3,2-f][1,4]氧氮杂-7-基]-2-甲氧基苯磺酰胺
将5-氯-2-甲氧苯磺酰氯(1.035克，4.29毫摩尔)，在室温下加入至 在实施例(8d)中所获得的7-氨基-4-(2,4-二甲氧基苄基)-3,4-二氢吡啶并[3,2-f][1,4] 氧氮杂-5(2H)-酮(1.31克，3.98毫摩尔)与吡啶(20毫升，249毫摩尔)的混合物 中，并将该混合物在油浴中于80℃下搅拌2.5小时。将该反应混合物冷却，然后 在减压下浓缩，并将残留物在自动层析装置(乙酸乙酯/甲醇＝100/0-85/15)中纯化， 以得到标题化合物(2.17克，产率：定量)。
1H-NMR谱(CDCl3,400MHz)δ:8.24(1H,d,J＝3.0Hz),8.07(1H,d, J＝3.0Hz),7.74(1H,d,J＝2.4Hz),7.48(1H,dd,J＝8.8,2.7Hz),7.30-7.22(2H,m), 7.01(1H,d,J＝9.1Hz),6.49-6.46(2H,m),4.70(2H,s),4.32(2H,t,J＝4.6Hz),4.09 (3H,s),3.81-3.80(6H,m),3.60(2H,t,J＝4.6Hz)。
(47b)5-氯-2-甲氧基-N-(5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮 杂-7-基)苯磺酰胺
将苯甲醚(0.88毫升，8.1毫摩尔)、三氟乙酸(15毫升，195毫摩尔) 与三氟甲磺酸(0.73毫升，83毫摩尔)，在室温下加入至实施例(47a)中所获得的5- 氯-N-[4-(2,4-二甲氧基苄基)-5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-7- 基]-2-甲氧基苯磺酰胺(2.17克，4.06毫摩尔)于氯仿(30毫升)的悬浮液中，并将该 混合物在室温下搅拌1小时。将该反应混合物在减压下浓缩，并将该浓缩混合物 通过加入氯仿与碳酸氢钠饱和水溶液来稀释。通过过滤来收集沉淀的固体。分离 滤液的有机层，并以无水硫酸钠加以干燥。在过滤之后，将溶剂在减压下移除。 将残留物与上述沉淀固体合并，将二异丙醚加入其中，并将该悬浮液在室温下搅 拌1小时。通过过滤来收集沉淀的固体，然后加以干燥以得到该标题化合物 (1.2921克，产率：83％)。
1H NMR谱(DMSO-d6,400MHz)δ:10.29(1H,br s),8.53(1H,br t,J ＝5.2Hz),8.11-8.08(2H,m),7.69-7.64(2H,m),7.26(1H,d,J＝8.5Hz),4.37-4.35 (2H,m),3.88(3H,s),3.38-3.34(2H,m)。
(47c)[(5-氯-2-甲氧基苯基)磺酰基]-(5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并 [3,2-f][1,4]氧氮杂-7-基)氨基钾
将氢氧化钾于乙醇(5.68毫升，2.85毫摩尔)中的0.5N溶液，在室 温下加入至实施例(47b)中所获得的5-氯-2-甲氧基-N-(5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并 [3,2-f][1,4]氧氮杂-7-基)苯磺酰胺(1.0921克，2.845毫摩尔)于乙醇(12毫升)中的 悬浮液内，并将该混合物在室温下搅拌1小时。通过过滤来收集沉淀的固体，以 乙醇洗涤，然后加以干燥，以得到标题化合物(1.1065克，产率：92％)。
1H NMR谱(DMSO-d6,400MHz)δ:8.19(1H,br t,J＝5.2Hz),7.70 (1H,br t,J＝2.4Hz),7.65-7.61(2H,m),7.35-7.32(1H,m),6.99(1H,d,J＝9.1Hz), 4.18(2H,t,J＝5.2Hz),3.70-3.62(3H,m),3.22(2H,q,J＝5.2Hz)。
(实施例48)[(5-氟-2-甲氧基苯基)磺酰基](5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶 并[3,2-f][1,4]氧氮杂-7-基)氨基钾(实施例10的钾盐)
(48a)N-[4-(2,4-二甲氧基苄基)-5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4] 氧氮杂-7-基]-5-氟-2-甲氧基苯磺酰胺
将5-氟-2-甲氧苯磺酰氯(2.76克，12.3毫摩尔)在室温下加入至实 施例(8d)中所获得的7-氨基-4-(2,4-二甲氧基苄基)-3,4-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮 杂-5(2H)-酮(3.83克，11.2毫摩尔)与吡啶(18.1毫升，223毫摩尔)的混合物内， 并将该混合物在油浴中于80℃下搅拌1小时。将该反应混合物冷却至室温，以 水(90毫升)稀释以沉淀出固体，并将该悬浮液在室温下搅拌1小时。
通过过滤来收集沉淀的固体，并以水洗涤以得到粗固体。将该粗 固体于乙醇(60毫升)中的悬浮液在油浴中于80℃下搅拌1小时。在冷却之后，将 该悬浮液于冰水浴中搅拌30分钟。通过过滤来收集沉淀的固体，并以冷乙醇洗 涤，然后加以干燥，以得到标题化合物(4.87克，产率：84％)。
1H NMR谱(DMSO-d6,400MHz)δ:10.34(1H,br s),8.09(1H,d,J＝ 2.7Hz),7.97(1H,t,J＝2.7Hz),7.52-7.47(2H,m),7.26-7.23(1H,m),7.09(1H,d,J＝ 8.2Hz),6.58(1H,d,J＝2.7Hz),6.49(1H,dd,J＝8.2,2.7Hz),4.57(2H,s),4.28(2H, br t,J＝4.7Hz),3.86(3H,s),3.77(3H,s),3.75(3H,s),3.53(2H,br t,J＝4.7Hz)。
(48b)5-氟-2-甲氧基-N-(5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮 杂-7-基)苯磺酰胺
将三氟乙酸(14.4毫升，188毫摩尔)与三氟甲磺酸(1.65毫升，18.8 毫摩尔)，在室温下加入至实施例(48a)中所获得的N-[4-(2,4-二甲氧基苄基)-5-氧代 -2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-7-基]-5-氟-2-甲氧基苯磺酰胺(4.86克， 9.39毫摩尔)以及苯甲醚(2.04毫升，18.8毫摩尔)于氯仿(45毫升)中的悬浮液中， 并将该混合物在室温下搅拌30分钟。将该反应混合物在室温下小心地倾倒至碳 酸氢钠(17.4克，207毫摩尔)于水(90毫升)中的悬浮液内，并将该混合物在室温 下搅拌10分钟。将大部分的有机溶剂于减压下蒸馏移除，将浓缩混合物通过加 入乙酸乙酯(90毫升)来稀释，通过过滤来收集沉淀的固体，并以水和乙酸乙酯来 洗涤，以得到粗固体。将1N的氢氧化钾水溶液(10.3毫升，10.3毫摩尔)在室温 下加入至该粗固体于乙醇(50毫升)中的悬浮液内，并将该混合物在室温下搅拌10 分钟。将该反应混合物过滤，并以水与乙醇来洗涤滤纸上的残留物。将滤液与洗 涤液合并，将1N盐酸(10.3毫升，10.3毫摩尔)加入其中，并将悬浮液在冰水浴 中搅拌20分钟。通过过滤来收集沉淀的固体，以冷乙醇洗涤，并接着加以干燥 以得到略粗固体。将1N氢氧化钾水溶液(8.8毫升，8.8毫摩尔)在室温下加入至 该略粗固体于乙醇(50毫升)中的悬浮液内，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。 将1N盐酸(8.8毫升，8.8毫摩尔)加入其中，并将悬浮液在室温下搅拌30分钟。 藉由过滤来收集沉淀的固体，以水和乙醇洗涤然后加以干燥，以得到标题化合物 (2.16克，产率：63％)。
1H NMR谱(DMSO-d6,400MHz)δ:10.28(1H,br s),8.52(1H,br t,J ＝4.9Hz),8.11-8.08(2H,m),7.51-7.46(2H,m),7.26-7.23(1H,m),4.36(2H,t,J＝4.3 Hz),3.86(3H,s),3.40-3.35(2H,m)。
(48c)[(5-氟-2-甲氧基苯基)磺酰基](5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并 [3,2-f][1,4]氧氮杂-7-基)氨基钾
将氢氧化钾于乙醇(11.15毫升，5.574毫摩尔)中的0.5N溶液，在 室温下加入至实施例(48b)中所获得的5-氟-2-甲氧基-N-(5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶 并[3,2-f][1,4](氧氮杂-7-基)苯磺酰胺(1.950克，5.308毫摩尔)于乙醇(53.5毫升) 与水(0.478毫升)中的混合溶剂中的悬浮液内，并将该混合物在室温下搅拌2小时。 通过过滤来收集沉淀的固体，以乙醇洗涤然后加以干燥，以得到标题化合物(2.200 克，产率：定量)。
1H NMR谱(DMSO-d6,400MHz)δ:8.19(1H,br t,J＝5.2Hz),7.72 (1H,d,J＝2.7Hz),7.63(1H,d,J＝2.7Hz),7.41(1H,dd,J＝9.0,3.1Hz),7.16-7.11 (1H,m),6.98(1H,dd,J＝9.0,4.3Hz),4.18(2H,t,J＝5.2Hz),3.65(3H,s),3.23(2H, q,J＝5.2Hz)。
(实施例49)[(5-氟-2-甲氧基苯基)磺酰基](5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶 并[3,2-f][1,4]氧氮杂-7-基)氨基钠(实施例10的钠盐)
将2N氢氧化钠水溶液(0.138毫升，0.277毫摩尔)在室温下加入至 实施例(48b)中得到的5-氟-2-甲氧基-N-(5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮 杂-7-基)苯磺酰胺(101.9毫克，0.277毫摩尔)于乙醇(2.7毫升)中的悬浮液内， 并将该混合物在室温下搅拌30分钟。藉由过滤来收集沉淀的固体，以乙醇洗涤 然后加以干燥，以得到标题化合物(98.4毫克，产率：91％)。
1H NMR谱(DMSO-d6,400MHz)δ:8.20(1H,br t,J＝5.1Hz),7.71 (1H,d,J＝2.7Hz),7.62(1H,d,J＝2.7Hz),7.41(1H,dd,J＝9.0,3.1Hz),7.16-7.11 (1H,m),6.97(1H,dd,J＝9.0,4.3Hz),4.17(2H,t,J＝5.1Hz),3.66(3H,s),3.22(2H, q,J＝5.1Hz)。
(实施例50){[(5-氯-2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}(5-氧代-2,3,4,5-四 氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-7-基)氨基钾(实施例13的钾盐)
该标题化合物(85.2毫克，产率：78％)系使用在实施例(13c)中所获 得的5-氯-N-(5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-7-基)-2-(三氟甲氧基) 苯磺酰胺(100毫克，0.228毫摩尔)以及于乙醇中的0.5N氢氧化钾溶液(0.478毫升， 0.240毫摩尔)，依据实施例(47c)中所描述的方法来生产而获得。
1H NMR谱(DMSO-d6,400MHz)δ:8.22(1H,br t,J＝5.2Hz), 7.78-7.73(2H,m),7.63-7.62(1H,m),7.53-7.51(1H,m),7.36-7.33(1H,m),4.19(2H, t,J＝5.2Hz),3.23(2H,q,J＝5.2Hz)。
(实施例51)[(5-氯-2-甲氧基苯基)磺酰基][(3S)-3-(羟基甲基)-5-氧代 -2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-7-基]氨基钾(实施例27的钾盐)
该标题化合物(124.1毫克，产率：94％)系使用在实施例(27f)中所获得的5-氯-N-[(3S)-3-(羟基甲基)-5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-7-基]-2-甲氧基苯磺酰胺(121.3毫克，0.293毫摩尔)以及于乙醇中的0.5N氢氧化钾溶液(0.962毫升，0.482毫摩尔)，依据实施例(47c)中所描述的方法来生产而获得。
1H NMR谱(DMSO-d6,400MHz)δ:7.93(1H,br s),7.77(1H,d,J＝ 2.7Hz),7.70(1H,d,J＝2.7Hz),7.64(1H,d,J＝2.7Hz),7.34(1H,dd,J＝8.6,2.7Hz), 6.99(1H,d,J＝8.6Hz),4.92(1H,br t,J＝5.7Hz),4.20-4.12(2H,m),3.66(3H,s), 3.46-3.41(3H,m)。
(实施例52)[(5-氟-2-甲氧基苯基)磺酰基][(3S)-3-(羟基甲基)-5-氧代 -2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-7-基]氨基钾(实施例28的钾盐)
该标题化合物(78.7毫克，产率：84％)系使用在实施例(28b)中所获得的5-氟-N-[(3S)-3-(羟基甲基)-5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-7- 基]-2-甲氧基苯磺酰胺(75.5毫克，0.190毫摩尔)以及于乙醇中的0.5N氢氧化钾溶液(0.386毫升，0.194毫摩尔)，依据实施例(47c)中所描述的方法来生产而获得。
1H NMR谱(DMSO-d6,400MHz)δ:7.92(1H,br s),7.77(1H,br s), 7.71(1H,d,J＝2.7Hz),7.41(1H,dd,J＝9.0,3.1Hz),7.16-7.11(1H,m),6.97(1H,dd, J＝9.0,4.3Hz),4.91(1H,t,J＝5.5Hz),4.20-4.12(2H,m),3.65(3H,s),3.46-3.40(3H, m)。
(实施例53)[(5-溴-2-甲氧基苯基)磺酰基][(3S)-3-(羟基甲基)-5-氧代 -2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-7-基]氨基钾(实施例29的钾盐)
该标题化合物(92.7毫克，产率：82％)系使用在实施例(29b)中所获 得的5-溴-N-[(3S)-3-(羟基甲基)-5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-7- 基]-2-甲氧基苯磺酰胺(104.4毫克，0.228毫摩尔)以及于乙醇中的0.5N氢氧化钾 溶液(0.451毫升，0.228毫摩尔)，依据实施例(47c)中所描述的方法来生产而获得。
1H NMR谱(DMSO-d6,400MHz)δ:7.93(1H,br d,J＝3.5Hz), 7.78-7.75(2H,m),7.68(1H,d,J＝2.7Hz),7.44(1H,dd,J＝9.0,2.7Hz),6.93(1H,d, J＝9.0Hz),4.92(1H,t,J＝5.5Hz),4.20-4.14(2H,m),3.63(3H,s),3.46-3.41(3H,m)。
(实施例54){[(5-氯-2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基)}[(3S)-3-(羟基甲 基)-5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-7-基]氨基钾(实施例31的钾 盐)
该标题化合物(44毫克，产率：58％)系使用在实施例(31b)中所获 得的5-氯-N-[(3S)-3-(羟基甲基)-5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-7- 基]-2-(三氟甲氧基)苯磺酰胺(70毫克，0.15毫摩尔)以及于乙醇中的0.5N氢氧化 钾溶液(0.31毫升，0.16毫摩尔)，依据实施例(47c)中所描述的方法来生产而获得。
1H NMR谱(DMSO-d6,400MHz)δ:7.96(1H,br d,J＝3.5Hz),7.78 (1H,d,J＝2.7Hz),7.77(1H,d,J＝2.7Hz),7.72(1H,d,J＝2.7Hz),7.51(1H,dd,J＝ 8.6,2.7Hz),7.34-7.32(1H,m),4.95-4.92(1H,m),4.21-4.14(2H,m),3.43-3.39(3H, m)。
(实施例55)[(5-氯-2-甲氧基苯基)磺酰基](5′-氧代-4′,5′-二氢螺[环丙 烷-1,3′-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂]-7’-基)氨基钾(实施例35的钾盐)
(55a)5-氯-N-[4′-(2,4-二甲氧基苄基)-5'-氧代-4',5'-二氢螺[环丙烷 -1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂]-7’-基]-2-甲氧基苯磺酰胺
将5-氯-2-甲氧基苯磺酰氯(0.6450克，2.68毫摩尔)，在室温下加 入至实施例(35d)中得到的7'-氨基-4'-(2,4-二甲氧基苄基)螺[环丙烷-1,3'-吡啶并 [3,2-f][1,4]氧氮杂]-5'(4'H)-酮(0.9040毫克，2.54毫摩尔)以及吡啶(4.1毫升，51 毫摩尔)的混合物内，并将该混合物在油浴中于80℃下搅拌20分钟。将该反应混 合物冷却，然后于减压下浓缩，并将残留物以水稀释，接着以乙酸乙酯来萃取。 有机层以水和氯化钠饱和水溶液来洗涤，并将无水硫酸镁与活性碳加入其中。在 以硅藻土545(R)垫过滤后，于减压下蒸馏移除溶剂。将二异丙醚(7毫升)和乙酸 乙酯(7毫升)加入至残留物中，以沉淀固体。将悬浮液在室温下搅拌30分钟。沉 淀的固体通过过滤来收集，以二异丙醚来洗涤，然后加以干燥以得到标题化合物 (1.3007g，产率：92％)。
1H-NMR谱(CDCl3,400MHz)δ:8.20(1H,d,J＝2.7Hz),7.84(1H,d, J＝2.7Hz),7.73(1H,d,J＝2.7Hz),7.47(1H,dd,J＝9.0,2.7Hz),7.16-7.14(1H,m), 7.02-6.99(2H,m),6.46-6.43(2H,m),4.66(2H,br s),4.06(3H,s),3.93(2H,br s),3.81 (3H,s),3.79(3H,s),0.88(2H,br s),0.64(2H,br s)。
(55b)5-氯-2-甲氧基-N-(5′-氧代-4′,5′-二氢螺[环丙烷-1,3′-吡啶并 [3,2-f][1,4]氧氮杂]-7’-基)苯磺酰胺
将三氟乙酸(3.60毫升，47.0毫摩尔)与三氟甲磺酸(0.41毫升，4.7 毫摩尔)，在冰冷却下加入至实施例(55a)中所获得的5-氯-N-[4′-(2,4-二甲氧基苄 基)-5′-氧代-4′,5′-二氢螺[环丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂]-7’-基]-2-甲氧基 苯磺酰胺(1.2938克，2.31毫摩尔)与苯甲醚(0.51毫升，4.7毫摩尔)在氯仿(11.5毫 升)中的混合物内，并将该混合物在与上述相同的温度下搅拌3小时，并接着在 室温下搅拌5小时。将该反应混合物在室温下，小心地倾倒至碳酸氢钠(3.88克， 46.2毫摩尔)于水(11.5毫升)中的悬浮液内，并将该混合物在室温下搅拌1小时。 将大部分的有机溶剂于减压下蒸馏移除，将浓缩混合物通过加入水(30毫升)和乙酸乙酯(30毫升)来稀释，通过过滤来收集沉淀的固体，并以水和乙酸乙酯来洗涤，以得到粗固体。将1N氢氧化钾水溶液(3.45毫升，3.48毫摩尔)在室温下加入至该粗固体于乙醇(11.5毫升)和水(11.5毫升)的混合溶剂中的悬浮液内，并将该混合物在室温下搅拌10分钟。在过滤之后，将2N盐酸(1.74毫升，3.49毫摩尔)加入至滤液中，并通过过滤来收集沉淀的固体，以水和乙醇洗涤，然后加以干燥，以得到标题化合物(0.6970克，产率：74％)。
1H NMR谱(DMSO-d6,400MHz)δ:10.29(1H,br s),8.84(1H,br s), 8.08(1H,d,J＝3.1Hz),7.95(1H,d,J＝3.1Hz),7.67(1H,dd,J＝9.0,2.7Hz),7.63 (1H,d,J＝2.7Hz),7.25(1H,d,J＝9.0Hz),4.26(2H,s),3.88(3H,s),0.75-0.73(4H, m)。
(55c)[(5-氯-2-甲氧基苯基)磺酰基](5'-氧代-4',5'-二氢螺[环丙烷 -1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂]-7’-基)氨基钾
将氢氧化钾于乙醇中的0.5N溶液(0.195毫升，0.098毫摩尔)，在室温下加入至实施例(55b)中所获得的5-氯-2-甲氧基-N-(5'-氧代-4',5'-二氢螺[环丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂]-7’-基)苯磺酰胺(40.0毫克，0.098毫摩尔)于乙醇(2毫升)中的悬浮液内，并将该混合物在室温下搅拌2小时。该混合物于减压下浓缩，将丙酮(1毫升)加入其中，通过过滤来收集沉淀的固体，以丙酮洗涤，然后加以干燥，以得到标题化合物(42毫克，产率：96％)。
1H NMR谱(DMSO-d6,400MHz)δ:8.48(1H,br s),7.68(1H,d,J＝ 2.7Hz),7.61(1H,d,J＝2.7Hz),7.54(1H,d,J＝2.7Hz),7.32(1H,dd,J＝8.6,2.7Hz), 6.98(1H,d,J＝8.6Hz),4.07(2H,s),3.65(3H,s),0.68-0.60(4H,m)。
(实施例56)[(5-氯-2-甲氧基苯基)磺酰基](5'-氧代-4',5'-二氢螺[环丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂]-7’-基)氨基钠(实施例35的钠盐)
将氢氧化钠的2N水溶液(0.116毫升，0.233毫摩尔)，在室温下加入至实施例(55b)中所获得的5-氯-2-甲氧基-N-(5'-氧代-4',5'-二氢螺[环丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂]-7’-基)苯磺酰胺(95.2毫克，0.232毫摩尔)于乙醇(2.3毫升)中的悬浮液内，并将该混合物在室温下搅拌15分钟。该混合物于减压下浓缩，将丙酮(2.3毫升)加入其中，通过过滤来收集沉淀的固体，以丙酮洗涤， 然后加以干燥，以得到标题化合物(106.2毫克，产率：定量)。
1H NMR谱(DMSO-d6,400MHz)δ:8.49(1H,br s),7.69(1H,d,J＝ 2.7Hz),7.62(1H,d,J＝2.7Hz),7.55(1H,d,J＝2.7Hz),7.33(1H,dd,J＝8.6,2.7Hz), 6.99(1H,d,J＝8.6Hz),4.07(2H,s),3.67(3H,s),0.67-0.60(4H,m)。
(实施例57)[(5-氟-2-甲氧基苯基)磺酰基](5'-氧代-4',5'-二氢螺[环丙 烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂]-7’-基)氨基钾(实施例36的钾盐)
该标题化合物(41毫克，产率：94％)系使用在实施例36中所获得 的5-氟-2-甲氧基-N-(5′-氧代-4',5'-二氢螺[环丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂 ]-7’-基)苯磺酰胺(40.0毫克，0.102毫摩尔)以及于乙醇中的0.5N氢氧化钾溶液 (0.203毫升，0.102毫摩尔)，依据实施例(47c)中所描述的方法来生产而获得。
1H NMR谱(DMSO-d6,400MHz)δ:8.48(1H,br s),7.68(1H,d,J＝ 2.7Hz),7.55(1H,d,J＝2.7Hz),7.39(1H,dd,J＝9.0,3.1Hz),7.15-7.10(1H,m),6.96 (1H,dd,J＝9.0,4.3Hz),4.06(2H,br s),3.64(3H,br s),0.66-0.61(4H,m)。
(实施例58){[5-氯-2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}(5'-氧代-4',5'-二氢 螺[环丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂]-7’-基)氨基钾(实施例40的钾盐)
该标题化合物(63毫克，产率：94％)系使用在实施例(40c)中所获 得的5-氯-N-(5'-氧代-4',5'-二氢螺[环丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂]-7’- 基)-2-(三氟甲氧基)苯磺酰胺(62.0毫克，0.134毫摩尔)以及于乙醇中的0.5N氢氧 化钾溶液(0.267毫升，0.134毫摩尔)，依据实施例(47c)中所描述的方法来生产而 获得。
1H NMR谱(DMSO-d6,400MHz)δ:8.51(1H,br s),7.76-7.72(2H, m),7.56-7.51(2H,m),7.35(1H,d,J＝9.0Hz),4.08(2H,br s),0.65-0.63(4H,m)。
(实施例59)[(2-乙氧基-5-氟苯基)磺酰基](5'-氧代-4',5'-二氢螺[环丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂]-7’-基)氨基钾(实施例42的钾盐)
(59a)N-[4'-(2,4-二甲氧基苄基)-5'-氧代-4',5'-二氢螺[环丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂]-7’-基]-2-乙氧基-5-氟苯磺酰胺
将在实施例(42a)中得到的5-氯-2-乙氧基苯磺酰氯(0.6401克，2.68 毫摩尔)，在室温下加入至实施例(35d)中得到的7'-氨基-4'-(2,4-二甲氧基苄基)螺 [环丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂]-5'(4'H)-酮(0.9073克，2.55毫摩尔)以及吡啶(4.1毫升，51毫摩尔)的混合物内，并将该混合物在油浴中于80℃下搅拌20 分钟。将该反应混合物冷却，然后于减压下浓缩，并将残留物以水(50毫升)和乙酸乙酯(50毫升)来稀释，将水层分离移除，有机层系以四氢呋喃(150毫升)稀释，并将无水硫酸镁与活性碳加入其中。在以硅藻土545(R)垫过滤后，于减压下蒸馏移除溶剂。将乙酸乙酯(14毫升)加入至残留物中以沉淀固体，将悬浮液在室温下搅拌1小时。沉淀的固体通过过滤来收集，以乙酸乙酯洗涤，然后加以干燥以得到该标题化合物(1.2525g，产率：88％)。
1H-NMR谱(CDCl3,400MHz)δ:8.20(1H,d,J＝2.7Hz),7.85(1H,d, J＝2.7Hz),7.47(1H,dd,J＝7.4,3.1Hz),7.23-7.14(2H,m),7.02-6.95(2H,m), 6.46-6.43(2H,m),4.66(2H,br s),4.29(2H,q,J＝7.0Hz),3.92(2H,br s),3.80(3H,s), 3.79(3H,s),1.58(3H,t,J＝7.0Hz),0.87(2H,br s),0.63(2H,br s)。
(59b)2-乙氧基-5-氟-N-(5'-氧代-4',5'-二氢螺[环丙烷-1,3'-吡啶并 [3,2-f][1,4]氧氮杂]-7’-基)苯磺酰胺
将三氟乙酸(3.45毫升，45.1毫摩尔)与三氟甲磺酸(0.40毫升，4.0 毫摩尔)，在冰冷却下加入至实施例(59a)中所获得的N-[4'-(2,4-二甲氧基苄基)-5'- 氧代-4',5'-二氢螺[环丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂]-7’-基]-2-乙氧基-5-氟苯磺酰胺(1.2658克，2.27毫摩尔)以及苯甲醚(0.50毫升，4.6毫摩尔)在氯仿(11.5毫升)中的混合物内，并将该混合物在与上述相同的温度下搅拌30分钟，并接着在室温下搅拌5小时。将该反应混合物在室温下小心地倾倒至于碳酸氢钠(3.82克， 45.5毫摩尔)于水(11.5毫升)中的悬浮液内，并将该混合物在室温下搅拌20分钟。将大部分的有机溶剂于减压下蒸馏移除，将浓缩混合物通过加入水(50毫升)来稀释，接着以乙酸乙酯(100毫升)和四氢呋喃(50毫升)进行萃取。有机层以氯化钠饱和水溶液洗涤，并将无水硫酸镁和活性碳加入其中。在以硅藻土545(R)垫过滤后，于减压下蒸馏移除溶剂。将乙酸乙酯(12毫升)加入至残留物中以沉淀固体，将悬浮液在室温下搅拌30分钟。沉淀的固体通过过滤来收集，以乙酸乙酯洗涤，然后加以干燥以得到该标题化合物(0.7940g，产率：86％)。
1H NMR谱(DMSO-d6,400MHz)δ:10.15(1H,s),8.83(1H,s),8.09 (1H,d,J＝2.7Hz),7.95(1H,d,J＝2.7Hz),7.52-7.44(2H,m),7.24(1H,dd,J＝9.0, 4.3Hz),4.26(br2H,s),4.16(2H,q,J＝7.0Hz),1.26(3H,t,J＝7.0Hz),0.77-0.71(4H, m)。
(59c)[(2-乙氧基-5-氟苯基)磺酰基](5'-氧代-4',5'-二氢螺[环丙烷 -1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂]-7’-基)氨基钾
将氢氧化钾于乙醇(0.343毫升，0.172毫摩尔)中的0.5N溶液，在室温下加入至实施例(59b)中所获得的2-乙氧基-5-氟-N-(5'-氧代-4',5'-二氢螺[环丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂]-7’-基)苯磺酰胺(70.0毫克，0.172毫摩尔)于乙醇(5毫升)中的悬浮液内，并将该混合物在室温下搅拌3小时。将溶剂在减压下蒸馏移除，以得到标题化合物(77毫克，产率：定量)。
1H NMR谱(DMSO-d6,400MHz)δ:8.45(1H,br s),7.70(1H,d,J＝ 2.7Hz),7.54(1H,d,J＝2.7Hz),7.41(1H,dd,J＝9.0,3.1Hz),7.11-7.06(1H,m),6.95 (1H,dd,J＝9.0,4.3Hz),4.06(2H,s),3.93(2H,q,J＝6.9Hz),1.12(3H,t,J＝6.9Hz), 0.67-0.59(4H,m)。
(实施例60)[(2-乙氧基-5-氟苯基)磺酰基](5'-氧代-4',5'-二氢螺[环丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂]-7’-基)氨基钠(实施例42的钠盐)
将氢氧化钾的2N水溶液(0.119毫升，0.239毫摩尔)在室温下加入至实施例(59b)中所获得的2-乙氧基-5-氟-N-(5'-氧代-4',5'-二氢螺[环丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂]-7’-基)苯磺酰胺(97.3毫克，0.239毫摩尔)于乙醇(2.4毫升) 中的悬浮液内，并将该混合物在室温下搅拌15分钟。该混合物于减压下浓缩，将丙酮(2.4毫升)加入其中，通过过滤来收集沉淀的固体，以丙酮洗涤，然后加以干燥，以得到标题化合物(104.1毫克，产率：定量)。
1H NMR谱(DMSO-d6,400MHz)δ:8.47(1H,br s),7.71(1H,d,J＝ 2.7Hz),7.55(1H,d,J＝2.7Hz),7.41(1H,dd,J＝9.0,3.1Hz),7.13-7.07(1H,m),6.96 (1H,dd,J＝9.0,4.3Hz),4.06(2H,s),3.94(2H,q,J＝7.0Hz),1.13(3H,t,J＝7.0Hz), 0.66-0.59(4H,m)。
(实施例61)[(2,5-二甲氧基苯基)磺酰基](5'-氧代-4',5'-二氢螺[环丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂]-7’-基)氨基钾(实施例43的钾盐)
将氢氧化钾于乙醇(0.211毫升，0.106毫摩尔)中的0.5N水溶液在室温下加入至实施例(43b)中所获得的2,5-二甲氧基-N-(5'-氧代-4',5'-二氢螺[环丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂]-7’-基)苯磺酰胺(43.0毫克，0.106毫摩尔)乙醇 (5毫升)中的悬浮液中，并将该混合物在室温下搅拌2小时。将溶剂于减压下蒸馏移除，以得到标题化合物(51毫克，产率：定量)。
1H NMR谱(DMSO-d6,400MHz)δ:8.47(1H,br s),7.68(1H,d,J＝ 2.7Hz),7.55(1H,d,J＝2.7Hz),7.29(1H,d,J＝3.1Hz),6.89(1H,d,J＝8.6Hz),6.84 (1H,dd,J＝8.6,3.1Hz),4.05(2H,br s),3.66(3H,s),3.63(3H,s),0.67-0.57(4H,m)。
<测试实施例>
(测试实施例1)TNAP活性的抑制测试
COS1细胞(DS Pharma Biomedical Co.,Ltd.)系采用Lipofectamine LTX&Plus试剂(Invitrogen公司)，以人类TNAP(OriGene Technologies,Inc.)来进 行转染作用。次日，将培养基以新鲜培养基替换，并将细胞在培养箱中培养3天。 3天之后，收集培养上清液并使用Amicon 14,104cut(Merck Millipore)，于5000G 下离心30分钟来进行浓缩。将经浓缩的培养上清液相对于5升的50mM Tris/200 mM氯化钠/1mM氯化镁/20μM氯化锌进行透析两次，并被用来作为酶来源(酶 溶液)。将底物pNPP(ProteoChem Inc.)以Milli-Q水调整为3.1mM，并且向其中 添加每一种测试化合物的溶液(从100uM，以5倍的公比，通过6次连续稀释， 将所述化合物溶解于二甲基亚砜(DMSO；Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)中)或DMSO，最终浓度为以体积的1％。将以测定缓冲液(200mM Tris/2mM的氯 化镁/0.04mM氯化锌/0.01％Tween 20)调整至2微克/毫升的酶溶液加入至相同量 的底物溶液中，并在室温下培育60分钟。然后，使用酶标仪(model plus 384, Molecular Devices,LLC)来测量吸光度(ABS:405nm)，并计算所产生的对硝基苯酚 的浓度。以每一测试化合物抑制50％的对硝基苯酚生成的浓度IC50为基础来评估 测试化合物对于人类TNAP活性的抑制作用。
结果如表1所示。
表1
本发明的化合物显示对人类TNAP的活性的优异抑制作用，并且 可以用来作为异位性钙化的治疗或预防药剂。
(测试实施例2)TNAP活性的特异性抑制测试
COS1细胞(DS Pharma Biomedical Co.,Ltd.)系采用Lipofectamine LTX &Plus试剂(Invitrogen公司)，以IAP(小肠碱性磷酸酶，购自OriGene Technologies,Inc.公司)或人类PLAP(胎盘碱性磷酸酶，购自OriGene Technologies, Inc.公司)来进行转染作用。次日，将培养基以新鲜培养基替换，并将细胞在培养 箱中培养3天。3天之后，收集培养上清液并使用Amicon 14,104cut(Merck Millipore)于5000G下离心30分钟来进行浓缩。将经浓缩的培养上清液相对于5 升的50mM Tris/200mM氯化钠/1mM氯化镁/20μM氯化锌进行透析两次，并被 用来作为酶来源(酶溶液)。将底物pNPP(ProteoChem Inc.)以Milli-Q水调整至3.1mM，并且向其中添加每一种测试化合物的溶液(从100uM，以5倍的公比， 通过6次连续稀释，将所述化合物溶解于二甲基亚砜(DMSO；Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)中)或DMSO，最终浓度为以体积的1％。将以测定缓冲液(200mM Tris/2mM的氯化镁/0.04mM氯化锌/0.01％Tween 20)调整至2微克/毫升的人类 IAP或人类PLAP酶溶液加入至相同量的底物溶液中，并在室温下培育60分钟。 然后，使用酶标仪(model plus 384,MolecularDevices,LLC)来测量吸光度(ABS: 405nm)，并计算所产生的对硝基苯酚的浓度。以每一测试化合物抑制50％的对 硝基苯酚生成的浓度IC50为基础来评估测试化合物对于人类IAP或PLAP活性的 抑制作用。
本发明的化合物显示出对TNAP活性的优异特异性抑制作用，并 且可以用来作为异位性钙化的治疗或预防药物。
(测试实施例3)在B6小鼠(Charles River Laboratories Japan,Inc.)中 的血浆TNAP活性的抑制测试
在使用肝素处理的血容计毛细管(EM Meister Hematocrit Capillary Tube,ASONE Corp.)自尾静脉采血(作为进行化合物给药之前的样本)之后，将悬 浮于0.5％甲基纤维素溶液(将购自Wako Pure Chemical Industries,Ltd的粉末用 Otsuka蒸馏水调节至0.5％)中的每一种测试化合物口服给药至小鼠。在给药1、2、 4、6和24小时之后，使用肝素处理的血容计毛细管(EM Meister Hematocrit Capillary Tube,AS ONE Corp.)自尾静脉采血以取得血浆样本。将血浆样本添加至 测定缓冲液(1M Tris、1M MgCl2、20mM ZnCl2以及pH值7.5的水)，并该混合 物静置5分钟。然后，在405nm下测定吸光度并用来作为空白对照。将底物pNPP 加入至血浆样本中，并在室温下培育180分钟。然后，使用酶标仪(model plus384, Molecular Devices,LLC)来测量吸光度(ABS:405nm)，并计算所产生的对硝基苯 酚的浓度。所有的测量值都减去空白对照，以在给药化合物之前的TNAP活性设 定为100％，来计算每个时间点的TNAP活性。
通过在给药测试化合物之后0小时至6小时的6小时内血浆ALP (包含80-90％TNAP)活性的平均抑制作用，来评估测试化合物的药学效力。其系 根据以下算式来计算：
100-((在0小时的血浆ALP活性+在1小时的血浆ALP活性)*1/2+(在1小时 的血浆ALP活性+在2小时的血浆ALP活性)*1/2+(在2小时的血浆ALP活性+ 在4小时的血浆ALP活性)*2/2+(在4小时的血浆ALP活性+在6小时的血浆ALP 活性)*2/2)/6
结果显示于表2中。
表2
本发明的化合物显示优异的体内TNAP抑制效力，并且可以用来 作为异位性钙化的治疗或预防药物。
(测试实施例4)在维生素D诱导的钙化模型中的体内抗钙化测试
给予DBA/2小鼠(雄性，在采用时为6周龄，Charles River Laboratories Japan,Inc.)包含各种测试化合物的粉状饲料(FR-2粉状饲料， Funabashi Farm Co.,Ltd.)。自次日起经腹腔内给予3.75毫克/公斤的胆钙化醇 (cholecalciferol)(Sigma-AldrichCorp.)，持续3天。从最后一次给予胆钙化醇七天 后，将动物处死，并分别对胸主动脉与肾脏进行采样。将组织样本冷冻干燥(冷 冻干燥机，FRD-50M,Iwaki Asahi Techno GlassCorp.)。然后，将10％的甲酸(将购 自Kishida Chemical Co.,Ltd.的未稀释溶液以Milli-Q水调整至10％)添加至各组织 样本中，然后使用QIAGEN Retsch MM300Tissuelyser(Qiagen N.V.)将其均质化。 将匀浆物离心，并将上清液作为样本。使用钙测定试剂盒(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)测量该样本中的钙浓度，以吸光度(ABS 612nm,酶标仪,model plus 384,Molecular Devices,LLC)计，计算组织中的钙含量。
本发明的化合物显示优良的抗钙化效力，并且可以用来作为异位 性钙化的治疗或预防药物。
(测试实施例5)在肾切除小鼠中的体内抗钙化测试
自CLEA Japan,Inc订购5/6肾切除DBA/2小鼠(雄性，8周龄)。 给予这些小鼠1.2％的高磷饮食(Oriental Yeast Co.,Ltd.)。每日口服给药悬浮于0.5％ 甲基纤维素溶液(将购自Wako Pure Chemical Industries,Ltd.的粉末以Otsuka蒸馏 水调整至0.5％)中的各种测试化合物两次，持续3个月。在三个月之后，将动物 处死，并对肾脏进行采样。将组织样本冷冻干燥(冷冻干燥机，FRD-50M,Iwaki Asahi Techno Glass Corp.)。然后，将10％的甲酸(将购自Kishida Chemical Co.,Ltd. 的未稀释溶液以Milli-Q水调整至10％)添加至组织样本中，然后使用QIAGEN Retsch MM300Tissuelyser(Qiagen N.V.)将其均质化。将匀浆物离心，并将上清液 作为样本。使用钙测定试剂盒(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)测量该样本中 的钙浓度，以吸光度(ABS 612nm,酶标仪,model plus 384,MolecularDevices,LLC) 计，以计算组织中的钙含量。
本发明的化合物显示优良的抗钙化效果，并且可以用来作为异位 性钙化的治疗或预防药物。
(测试实施例6)药代动力学测试
药代动力学测试可以依据药效动力学领域中所熟知的方法来进行。
将各种测试化合物悬浮于0.5％甲基纤维素水溶液中。将所得到的 悬浮液以适当范围内的剂量(例如，0.01毫克/公斤至10毫克/公斤)，对一般用于 药代动力学测试的动物(例如，小鼠、大鼠、狗或食蟹猴)进行口服给药。此外， 将测试化合物溶解于生理食盐水中。将所得到的溶液以适当范围内的剂量(例如， 0.1毫克/公斤至10毫克/公斤)静脉给药(例如通过尾静脉、头静脉、或隐静脉)于 一般用于药代动力学测试的动物(例如，小鼠、大鼠、狗或食蟹猴)。在给药之后 的一定时间(例如，0.08、0.25、0.5、1、2、4、6、8、和24小时)后，从适当的 采血部位(例如，颈静脉、头静脉、或隐静脉)收集血液。将所得到的血液离心以 制备血浆样本。通过使用液相层析仪-质谱仪(LC-MS/MS)进行定量分析，测量血 浆样本中所包含的测试化合物的浓度。
以最大血浆浓度(Cmax)、血浆药物浓度-时间曲线下面积(AUC)、 总清除率(CL)以及生物利用度为基础评价测试化合物的药代动力学，并采用软件 (Phoenix等)来进行分析。Cmax代表口服给药的测试化合物的最大血浆浓度。 AUC系依据梯形法，从给药测试化合物之时，直到测试化合物可以被定量的最 后时刻，由测试化合物的血浆浓度来计算。生物利用度依据以下算式来计算：
[(口服给药后的AUC/口服给药的剂量)/(静脉注射给药后的AUC/ 静脉注射给药的剂量)]
本发明的化合物显示优良的药代动力学性质(Cmax、AUC、CL或 生物利用度)，并且可以用来作为药物(特别是，作为异位性钙化的治疗或预防药 物)。
<制备实施例>
(制备实施例1)胶囊
具有上述配方的粉末混合，并通过60目的筛网来过筛。然后，将 该粉末装入明胶胶囊外壳内以制备胶囊。
(制备实施例2)片剂
将具有上述配方的粉末混合，使用玉米淀粉糊来造粒并加以干燥， 接着在压片机中压制，以制备片剂(每个200毫克)。如果有必要的话，可以将该 片剂包衣。
本发明的由通式(I)表示的新吡啶化合物或其药理学上可接受的盐 具有优良的TNAP抑制效力并且可用作药物。

Claims (22)

1.由以下通式(I)所表示的化合物或其药理学上可接受的盐：
其中
R1代表：
氢原子；
C1-6烷基，其中所述烷基任选地被一个羟基、一个C1-6烷氧基、或一个任选地被一或两个C1-6烷氧基所取代的C6-10芳基取代；
C6-10芳基；
R2和R3相同或不同，并且各自代表：
氢原子；
C1-6烷基，其中所述烷基任选地被一个羟基、任选地被一或两个可以是相同或不同的C1-6烷基的基团所取代的氨基羰基取代；
氨基羰基，其中所述氨基羰基任选地被一或两个可以是相同或不同的C1-6烷基的基团所取代；
包含一或两个选自于氮、氧和硫的可以相同或不同的杂原子的4-至7-元饱和杂环基羰基；
或者
R2和R3的C1-6烷基任选地彼此键结以形成3-至6-元饱和碳环；
R4和R5相同或不同，并且各自代表：
氢原子；或者
C1-6烷基；
R6代表氢原子；
每一取代基R7可以相同或不同，并且可以各自代表：
C1-6烷基；
C1-6烷氧基，其中所述烷氧基任选地被一个至三个卤素基团所取代；或者
卤素基团；
X代表-CH＝、-C(-R7)＝、或-N＝，
m代表整数1或2。
2.由通式(Ia)所表示的化合物或其药理学上可接受的盐；
其中
R1代表：氢原子；C1-6烷基，其中所述烷基任选地被一个羟基或C1-6烷氧基所取代；或C6-10芳基；
R2和R3相同或不同，并且各自代表：氢原子；或C1-6烷基，其中所述烷基任选地被一个羟基所取代；或者
R2和R3的C1-6烷基任选地彼此键结以形成3-至6-元饱和碳环；
每个取代基R7可以相同或不同，并且代表：C1-6烷氧基，其中所述烷氧基任选地被一至三个卤素基团所取代；或卤素基团；
X代表-CH＝、-C(-R7)＝、或-N＝，并且
m代表整数1或2。
3.权利要求2的化合物，其中R1为氢原子。
4.权利要求2的化合物，其中R2与R3相同或不同，并且各自代表氢原子，或者R2和R3的C1-6烷基任选地彼此键结以形成3-至6-元饱和碳环。
5.权利要求2的化合物，其中每个取代基R7可以相同或不同，并且代表甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、氟、或氯。
6.权利要求1的化合物，其选自：
5-氯-2-甲氧基-N-(4-甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-7-基)苯磺酰胺；
5-氟-2-甲氧基-N-(4-甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-7-基)苯磺酰胺；
5-氯-N-[4-(2-羟乙基)-5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-7-基]-2-甲氧基苯磺酰胺；
5-氟-2-甲氧基-N-[(3S)-3-甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-7-基]苯磺酰胺；
5-氯-N-[(3S)-3-(羟基甲基)-5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-7-基]-2-甲氧基苯磺酰胺；
5-氟-N-[(3S)-3-(羟基甲基)-5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-7-基]-2-甲氧基苯磺酰胺；
5-溴-N-[(3S)-3-(羟基甲基)-5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-7-基]-2-甲氧基苯磺酰胺；
5-氯-N-[(3S)-3-(2-羟乙基)-5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-7-基]-2-甲氧基苯磺酰胺；以及
其药理学上可接受的盐。
7.权利要求1的化合物，其选自：
5-氯-2-甲氧基-N-(5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-7-基)苯磺酰胺；
5-氯-N-(5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-7-基)-2-(三氟甲氧基)苯磺酰胺；
5-氯-N-[(3S)-3-(羟基甲基)-5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-7-基]-2-(三氟甲氧基)苯磺酰胺；
5-氟-2-甲氧基-N-(5'-氧代-4',5'-二氢螺[环丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂]-7’-基)苯磺酰胺；
5-氯-N-(5'-氧代-4',5'-二氢螺[环丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂]-7’-基)-2-(三氟甲氧基)苯磺酰胺；
5-氟-N-(5'-氧代-4',5'-二氢螺[环丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂]-7’-基)-2-(三氟甲氧基)苯磺酰胺；
2,5-二甲氧基-N-(5'-氧代-4',5'-二氢螺[环丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂]-7’-基)苯磺酰胺；以及
其药理学上可接受的盐。
8.权利要求1的化合物，其中所述化合物为5-氟-2-甲氧基-N-(5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-7-基)苯磺酰胺，或其药理学上可接受的盐。
9.权利要求1的化合物，其中所述化合物为5-氯-2-甲氧基-N-(5'-氧代-4',5'-二氢螺[环丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂]-7’-基)苯磺酰胺，或其药理学上可接受的盐。
10.权利要求1的化合物，其中所述化合物为2-乙氧基-5-氟-N-(5'-氧代-4',5'-二氢螺[环丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂]-7’-基)苯磺酰胺，或其药理学上可接受的盐。
11.权利要求1至10中任一项的化合物，其中所述药理学上可接受的盐为钠盐。
12.权利要求1至10中任一项的化合物，其中所述药理学上可接受的盐为钾盐。
13.医药组合物，其包含作为活性成分的权利要求1至10中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐。
14.权利要求13的医药组合物，其用于治疗或预防异位性钙化、弹性纤维假黄瘤(PXE)、婴儿全身性动脉钙化(GACI)、关节与动脉钙化(CALJA)、在CKD/ESRD中的血管钙化、钙过敏、后纵韧带骨化(OPLL)、黄韧带骨化(OYLL)、以及主动脉瓣狭窄。
15.TNAP抑制剂，其包含作为活性成分的权利要求1至10中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐。
16.权利要求1至10中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐的用途，其用于制备医药组合物。
17.权利要求1至10中任一项的化合物，其用于治疗选自异位性钙化、弹性纤维假黄瘤(PXE)、婴儿全身性动脉钙化(GACI)、关节与动脉钙化(CALJA)、在CKD/ESRD中的血管钙化、钙过敏、后纵韧带骨化(OPLL)、黄韧带骨化(OYLL)以及主动脉瓣狭窄的疾病或病症。
18.权利要求1至10中任一项的化合物，其用于治疗弹性纤维假黄瘤(PXE)。
19.制备权利要求1的化合物的方法，所述方法包括：
在碱的存在下，使由下式(4)表示的化合物
与由下式(5)表示的化合物反应，
以产生所述由式(I)表示的化合物，
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、m和X如所述式(I)中所定义；
L1代表硝基、卤素基团、或氨基；并且
当所述由式(4)或式(5)表示的化合物具有抑制所关注的反应的官能团时，可以将适当的保护基导入至所述官能团，然后可以将所导入的保护基移除。
20.权利要求19的方法，其中R4、R5和R6各自为氢原子。
21.权利要求19的方法，其中所述由式(4)表示的化合物为：
7-氨基-4-(2,4-二甲氧基苄基)-3,4-二氢吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮，或
7'-氨基-4'-(2,4-二甲氧基苄基)螺[环丙烷-1,3'-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮杂]-5'(4'H)-酮。
22.权利要求20或21的方法，其中所述由式(5)表示的化合物是：
5-氟-2-甲氧基苯磺酰氯，或
5-氟-2-乙氧基苯磺酰氯。
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