KR20180028395A - 피리딘 화합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 우수한 조직 비-특이적 알칼리 포스파타아제 저해 활성을 갖는 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다. 본 발명은 일반식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
(식 중, R1 은 수소 원자, 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 등을 나타내고, R2 및 R3 은 동일 또는 상이하며, 각각 수소 원자, 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 등을 나타내고, R4 및 R5 는 동일 또는 상이하며, 각각 수소 원자, 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 등을 나타내고, R6 은 수소 원자 등을 나타내며, 각각의 R7 은 동일 또는 상이할 수 있고, 각각 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기 등을 나타낼 수 있으며, X 는 -CH=, -C(-R7)= 또는 -N= 을 나타내고, m 은 1 내지 4 를 나타낸다).
(식 중, R1 은 수소 원자, 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 등을 나타내고, R2 및 R3 은 동일 또는 상이하며, 각각 수소 원자, 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 등을 나타내고, R4 및 R5 는 동일 또는 상이하며, 각각 수소 원자, 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 등을 나타내고, R6 은 수소 원자 등을 나타내며, 각각의 R7 은 동일 또는 상이할 수 있고, 각각 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기 등을 나타낼 수 있으며, X 는 -CH=, -C(-R7)= 또는 -N= 을 나타내고, m 은 1 내지 4 를 나타낸다).
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2015 년 7 월 8 일 출원된 미국 가출원 제 62/190,145 호의 이점을 주장하며, 그 전체가 본 명세서에 참고로 포함된다.
기술분야
본 발명은 우수한 조직 비-특이적 알칼리 포스파타아제 (이하, TNAP 라고 한다) 저해 활성을 갖는 신규의 피리딘 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로서 포함하는, 탄력 섬유성 가황색종 (PXE), 유아기의 전신 동맥 석회화 (GACI), 두개골간단 형성이상 (CMD), 황색 인대의 골화 (ossification of the yellow ligament, OYL), 황인대의 골화 (ossification of ligamentum flavum), CD73 의 결핍으로 인한 동맥 석회화 (ACDC), 관절 및 동맥의 석회화 (CALJA), 변형 관절증, 골관절염, 관절의 강직, 특발성 유아 동맥 석회화 (IIAC), 강직성 척추염 (AS), 종양성 석회증 (TC), 진행성 골 이형성증 (POH), 케텔 증후군, 만성 신부전과 관련된 혈관 석회화 (사구체신염, IgA 신장병, 고혈압성 신장병 및 당뇨병성 신장병을 포함) 및 이차 부갑상선 증식증, 전이 석회화, 저항성칼슘형성, 경장근의 석회화 건염, 진행성 골화성 섬유이형성증 (FOP), 석회화 대동맥판막 협착증, 심낭성 심막염, 죽상경화성 혈관 석회화, 석회화 요독성 동맥병증 (CUA), 가와사키 병, 비만 및 노화로 인한 석회화, 경골 동맥 석회화, 골 전이, 인공 석회화, 파제트 병, 특발성 기저핵 석회화 (IBGC), 이소성 골화 (HO), 석회화 대동맥 판막 질환 (대동맥 판막 협착증), 석회화 건염, 후종 인대의 골화 (OPLL), 전종 인대의 골화 (OALL), 미만성 특발성 골격성 과골화증 (DISH), 반월판 석회화 또는 복막 석회화의 치료제 및/또는 예방제 (바람직하게는, 치료제) 에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로서 포함하는, 상기 언급한 질환의 치료 또는 예방용 조성물, 상기 질환의 치료 또는 예방용 의약을 제조하기 위한, 상기 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염의 용도, 및 상기 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염의 약리학적 유효량을 포유동물 (바람직하게는, 사람) 에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
생체내 석회화는 골아세포와 파골세포 사이의 활성화, 혈장에서의 인 및 칼슘 농도, 및 이들 농도의 항상성을 유지하기 위해 분비되는 부갑상선 호르몬 또는 비타민 D 의 균형에 의해 엄격하게 조절된다 (비특허문헌 1). 이소성 석회화는 질환, 예를 들어 탄력 섬유성 가황색종 (PXE), 유아기의 전신 동맥 석회화 (GACI), 두개골간단 형성이상 (CMD), 황색 인대의 골화 (OYL), 황인대의 골화, CD73 의 결핍으로 인한 동맥 석회화 (ACDC), 관절 및 동맥의 석회화 (CALJA), 변형 관절증, 골관절염, 관절의 강직, 특발성 유아 동맥 석회화 (IIAC), 강직성 척추염 (AS), 종양성 석회증 (TC), 진행성 골 이형성증 (POH), 케텔 증후군, 만성 신부전과 관련된 혈관 석회화 (사구체신염, IgA 신장병, 고혈압성 신장병, 및 당뇨병성 신장병을 포함) 및 이차 부갑상선 증식증, 전이 석회화, 저항성칼슘형성, 경장근의 석회화 건염, 진행성 골화성 섬유이형성증 (FOP), 석회화 대동맥판막 협착증, 심낭성 심막염, 죽상경화성 혈관 석회화, 석회화 요독성 동맥병증 (CUA), 가와사키 병, 비만 및 노화로 인한 석회화, 경골 동맥 석회화, 골 전이, 인공 석회화, 파제트 병, 특발성 기저핵 석회화 (IBGC), 이소성 골화 (HO), 석회화 대동맥 판막 질환 (대동맥 판막 협착증), 석회화 건염, 후종 인대의 골화 (OPLL) 전종 인대의 골화 (OALL), 미만성 특발성 골격성 과골화증 (DISH), 반월판 석회화 및 복막 석회화에서 발견된다. 이들 병리학적 상태에 있어서, 통상적으로 석회화되지 않는 조직 (혈관, 연조직 등) 에서의 석회화는 상기 언급한 조절 기구의 결핍에 기인하며, 활동의 제한 및 심혈관 위험의 증가로 인해 삶의 질 (QOL) 을 현저하게 저하시키는 것으로 알려져 있다 (비특허문헌 2 및 3). 기존의 치료제는 이소성 석회화에 효과적이지 않다. 따라서, 이 질환에 대한 매우 높은 충족되지 않은 의학적 요구가 존재한다 (비특허문헌 4).
알칼리 포스파타아제의 하나인 TNAP 는 막-결합 및 분비 형태를 포함한다. TNAP 는 뼈, 간 및 신장에서 발현되며, 특히 연골세포 및 골아세포의 기질 소포에서 고도로 발현된다. 이 효소는 내인성 항-석회화 인자인 피로포스페이트의 분해를 통해 생체내 석회화에서 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다 (비특허문헌 5). 수많은 보고가 이소성 석회화의 병변 부위에서 TNAP 의 발현 수준의 증가 또는 활성의 상승을 보여주며, 이소성 석회화는 또한 사람 TNAP 를 과발현하는 마우스에서 발생하여, 이소성 석회화에 대한 TNAP 의 중요성을 시사한다 (비특허문헌 6 및 7). 따라서, TNAP 의 저해는 혈액 및 조직에서의 피로포스페이트 농도를 증가시키고, 이소성 석회화를 억제하는 것으로 생각된다 (비특허문헌 8).
일부 화합물은 TNAP 저해 활성을 갖는 것으로 알려져 있다 (예를 들어, 특허문헌 1 및 2 및, 비특허문헌 9 내지 12 참조). 이들 중에서, 부분적으로 공통 골격을 갖는 화합물이 개시되어 있다. 그럼에도 불구하고, 피리딘 고리와 축합된 7-원 고리를 갖는 화합물은 아직 공개되지 않았다.
비특허문헌 1 J. Bone Miner Res, 2006, vol. 24, p. 176-181
비특허문헌 2 Clin. Kidery. J., 2014, vol. 7, p. 167-173
비특허문헌 3 Eur. Heart. J., 2014, vol. 35, p. 1515-1525
비특허문헌 4 Int. J. Nephrol. Renovasc. Dis., 2014, vol. 7, p. 161-168
비특허문헌 5 J. Histochem. Cytochem., 2002, vol. 50, p. 333-340
비특허문헌 6 J. Am. Soc. Nephrol., 2004, vol. 15, p. 1392-1401
비특허문헌 7 J. Bone Miner Res, 2013, vol. 7, p. 1587-1598
비특허문헌 8 J. Bone Miner Res, 2007, vol. 22, p. 1700-1710
비특허문헌 9 Bioorg. Med. Chem. Lett., 2009, vol. 19, p. 222-225
비특허문헌 10 J. Med. Chem., 2009, vol. 52, p. 6919-6925
비특허문헌 11 Bioorg. Med. Chem., 2013, vol. 21, p. 7981-7897
비특허문헌 12 J.Bone Miner Res, 2015, vol.30, p. 824-836
본 발명자들은 예의 연구를 수행하였으며, 결과적으로 후술하는 일반식 (I) 로 표시되는 화합물이 이의 특정한 화학 구조를 기반으로 하는 우수한 TNAP 저해 활성을 가지고, 또한 의약의 물리화학적 특성 (예를 들어, 안정성) 의 관점에서 우수한 특성을 가지며, 이소성 석회화와 관련된 병리학적 상태 또는 질환에 대한 예방제 또는 치료제로서 안전하고 유용한 의약으로서의 역할을 한다는 것을 발견하였다. 이들 발견에 기초하여, 본 발명을 완성하였다.
구체적으로, 본 발명의 화합물은 TNAP 저해 활성, 용해성, 세포 막 투과성, 경구 흡수성, 혈중 농도, 대사 안정성, 조직 침투, 생체이용률 (이하, BA 라고도 한다), 생체외 활성, 생체내 활성, 탈체 활성, 약물 효능의 신속한 개시, 약물 효능의 지속성, 물리적 안정성, 약물 상호작용, 안전성 (예를 들어, 심장독성 또는 간독성) 등의 관점에서 우수한 특성을 가지며, 의약 [특히, 탄력 섬유성 가황색종 (PXE), 유아기의 전신 동맥 석회화 (GACI), 두개골간단 형성이상 (CMD), 황색 인대의 골화 (OYL), 황인대의 골화, CD73 의 결핍으로 인한 동맥 석회화 (ACDC), 관절 및 동맥의 석회화 (CALJA), 변형 관절증, 골관절염, 관절의 강직, 특발성 유아 동맥 석회화 (IIAC), 강직성 척추염 (AS), 종양성 석회증 (TC), 진행성 골 이형성증 (POH), 케텔 증후군, 만성 신부전과 관련된 혈관 석회화 (사구체신염, IgA 신장병, 고혈압성 신장병 및 당뇨병성 신장병을 포함) 및 이차 부갑상선 증식증, 전이 석회화, 저항성칼슘형성, 경장근의 석회화 건염, 진행성 골화성 섬유이형성증 (FOP), 석회화 대동맥판막 협착증, 심낭성 심막염, 죽상경화성 혈관 석회화, 석회화 요독성 동맥병증 (CUA), 가와사키 병, 비만 및 노화로 인한 석회화, 경골 동맥 석회화, 골 전이, 인공 석회화, 파제트 병, 특발성 기저핵 석회화 (IBGC), 이소성 골화 (HO), 석회화 대동맥 판막 질환 (대동맥 판막 협착증), 석회화 건염, 후종 인대의 골화 (OPLL) 전종 인대의 골화 (OALL), 미만성 특발성 골격성 과골화증 (DISH), 반월판 석회화 또는 복막 석회화의 치료 또는 예방 (바람직하게는, 치료) 용 의약] 으로서 유용하다.
본 발명은 하기 (1) 내지 (22) 를 제공한다:
(1) 하기 일반식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염:
[식 중,
R1 은
수소 원자,
C1-6 알킬기 (알킬기는 하기 치환기에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된다:
히드록시기, 동일 또는 상이한 할로게노기일 수 있는 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기, 동일 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환되는 아미노기, 치환기 군 AB 에서 선택되는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환되는 C6-10 아릴기, 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하며, 치환기 군 AB 에서 선택되는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환되는 3- 내지 10-원 헤테로시클릴기, 카르복실기, C1-6 알킬카르보닐기, C1-6 알콕시카르보닐기, 동일 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환되는 아미노카르보닐기, 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릴카르보닐기, 동일 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환되는 아미노카르보닐옥시기, 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릴카르보닐옥시기),
C3-8 시클로알킬기 (시클로알킬기는 하기 치환기에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된다:
히드록시기, 동일 또는 상이한 할로게노기일 수 있는 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기, 동일 또는 상이한 할로게노기일 수 있는 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환되는 C3-8 시클로알킬기, 동일 또는 상이한 할로게노기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환되는 C6-10 아릴기, 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하며, 동일 또는 상이한 할로게노기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환되는 3- 내지 10-원 헤테로시클릴기, 카르복실기, C1-6 알킬카르보닐기, C1-6 알콕시카르보닐기, 동일 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환되는 아미노카르보닐기, 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릴카르보닐기, 동일 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환되는 아미노카르보닐옥시기, 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릴카르보닐옥시기, 할로게노기 및 시아노기),
C6-10 아릴기 (아릴기는 하기 치환기에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다:
히드록시기, 동일 또는 상이한 할로게노기일 수 있는 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기, 동일 또는 상이한 할로게노기일 수 있는 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환되는 C3-8 시클로알킬기, 동일 또는 상이한 할로게노기일 수 있는 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기, 치환기 군 AB 에서 선택되는 1 개의 기로 임의로 치환되는 C6-10 아릴기, 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하며, 치환기 군 AB 에서 선택되는 1 개의 기로 임의로 치환되는 3- 내지 10-원 헤테로시클릴기, 카르복실기, 동일 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환되는 아미노기, C1-6 알콕시카르보닐기, 동일 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환되는 아미노카르보닐기, 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릴카르보닐기, 동일 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환되는 아미노카르보닐옥시기, 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릴카르보닐옥시기, 할로게노기 및 시아노기), 또는
질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 10-원 헤테로시클릴기 (헤테로시클릴기는 하기 치환기에서 선택되는 동일 또는 상이한 기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다:
히드록시기, 동일 또는 상이한 할로게노기일 수 있는 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기, 동일 또는 상이한 할로게노기일 수 있는 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환되는 C3-8 시클로알킬기, 동일 또는 상이한 할로게노기일 수 있는 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기, C6-10 아릴기, 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 10-원 헤테로시클릴기, 카르복실기, 아미노기, 동일 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환되는 아미노카르보닐기, 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릴카르보닐기, 동일 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환되는 아미노카르보닐옥시기, 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릴카르보닐옥시기, 할로게노기 및 시아노기)
를 나타내고,
R2 및 R3 은 동일 또는 상이하며, 각각
수소 원자,
C1-6 알킬기 (알킬기는 하기 치환기에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된다:
히드록시기, 치환기 군 AC 에서 선택되는 1 개의 기로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기, 치환기 군 AB 에서 선택되는 1 개의 기로 임의로 치환되는 C3-8 시클로알킬기, 치환기 군 AB 에서 선택되는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환되는 C6-10 아릴기, 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하며, 치환기 군 AB 에서 선택되는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환되는 3- 내지 10-원 헤테로시클릴기, 카르복실기, C1-6 알킬카르보닐기, C1-6 알콕시카르보닐기, 동일 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환되는 아미노기, 동일 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환되는 아미노카르보닐기, 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릴카르보닐기, 동일 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환되는 아미노카르보닐옥시기, 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릴카르보닐옥시기, 할로게노기 및 시아노기),
C6-10 아릴기 (아릴기는 하기 치환기에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다:
히드록시기, 동일 또는 상이한 할로게노기일 수 있는 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기, 치환기 군 AD 에서 선택되는 1 개의 기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기, 치환기 군 AD 에서 선택되는 1 개의 기로 임의로 치환되는 C3-8 시클로알킬기, 치환기 군 AD 에서 선택되는 1 개의 기로 임의로 치환되는 C6-10 아릴기, 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하며, 치환기 군 AD 에서 선택되는 1 개의 기로 임의로 치환되는 3- 내지 10-원 헤테로시클릴기, 동일 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환되는 아미노기, 카르복실기, C1-6 알킬카르보닐기, C1-6 알콕시카르보닐기, 동일 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환되는 아미노카르보닐기, 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릴카르보닐기, 동일 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환되는 아미노카르보닐옥시기, 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릴카르보닐옥시기, 할로게노기 및 시아노기),
질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 10-원 헤테로시클릴기 (헤테로시클릴기는 하기 치환기에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다:
히드록시기, 동일 또는 상이한 할로게노기일 수 있는 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기, 치환기 군 AD 에서 선택되는 1 개의 기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기, 치환기 군 AD 에서 선택되는 1 개의 기로 임의로 치환되는 C3-8 시클로알킬기, 치환기 군 AD 에서 선택되는 1 개의 기로 임의로 치환되는 C6-10 아릴기, 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하며, 치환기 군 AD 에서 선택되는 1 개의 기로 임의로 치환되는 3- 내지 10-원 헤테로시클릴기, 동일 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환되는 아미노기, 카르복실기, C1-6 알킬카르보닐기, C1-6 알콕시카르보닐기, 동일 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환되는 아미노카르보닐기, 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릴카르보닐기, 동일 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환되는 아미노카르보닐옥시기, 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릴카르보닐옥시기, 할로게노기 및 시아노기),
C1-6 알킬카르보닐기 (알킬카르보닐기는 치환기 군 AE 에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된다),
C6-10 아릴카르보닐기 (아릴카르보닐기는 치환기 군 AE 및 C1-6 할로게노알킬기에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다),
질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 10-원 헤테로시클릴카르보닐기 (헤테로시클릴카르보닐기는 치환기 군 AE 및 C1-6 할로게노알킬기에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다),
카르복실기,
C1-6 알콕시카르보닐기 (알콕시카르보닐기는 치환기 군 AF 에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된다),
아미노카르보닐기 (아미노카르보닐기는 치환기 군 AF 에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 내지 3 개의 기로 각각 임의로 치환되는 동일 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다),
C6-10 아릴아미노카르보닐기 (아릴아미노카르보닐기는 치환기 군 AE 및 C1-6 할로게노알킬기에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다),
질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릴카르보닐기 (헤테로시클릴카르보닐기는 치환기 군 AF 에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된다), 또는
질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 10-원 헤테로시클릴아미노카르보닐기 (헤테로시클릴아미노카르보닐기는 치환기 군 AE 및 C1-6 할로게노알킬기에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다)
를 나타내거나,
또는
R2 및 R3 의 C1-6 알킬기는 1 개의 질소 또는 산소 원자를 통해 임의로 서로 결합하여 3- 내지 6-원 포화 카르보시클릭 고리 또는 4- 내지 6-원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고 (4- 내지 6-원 포화 헤테로시클릭 고리에서의 1 개의 질소 원자는 수소 원자, C1-6 알킬기, C1-6 알킬카르보닐기, C1-6 알콕시카르보닐기로 임의로 대체된다),
R4 및 R5 는 동일 또는 상이하며, 각각
수소 원자,
C1-6 알킬기 (알킬기는 치환기 군 AG 에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된다),
C6-10 아릴기 (아릴기는 치환기 군 AG 에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다), 또는
질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 10-원 헤테로시클릴기 (헤테로시클릴기는 치환기 군 AG 에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다)
를 나타내고,
R6 은 수소 원자, 히드록실기 또는 C1-6 알킬기를 나타내며 (R6 은 피리디닐 고리의 질소 치환기가 아니라, 탄소 치환기이다),
각각의 치환기 R7 은 동일 또는 상이할 수 있고, 각각
C1-6 알킬기 (알킬기는 치환기 군 AH 에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된다),
C1-6 알콕시기 (알콕시기는 치환기 군 AH 에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된다),
할로게노기,
C6-10 아릴기 (아릴기는 치환기 군 AG 에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다),
질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 10-원 헤테로시클릴기 (헤테로시클릴기는 치환기 군 AG 에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다),
히드록시기,
아미노기 (아미노기는 치환기 군 AJ 에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 내지 3 개의 기로 각각 임의로 치환되는 동일 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다),
카르복실기,
C1-6 알콕시카르보닐기 (알콕시카르보닐기는 치환기 군 AJ 에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된다),
아미노카르보닐기 (아미노카르보닐기는 치환기 군 AJ 에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 내지 3 개의 기로 각각 임의로 치환되는 동일 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다), 또는
시아노기
를 나타낼 수 있으며,
X 는 -CH=, -C(-R7)= 또는 -N= 을 나타내고,
m 은 1 내지 4 에서 선택되는 정수를 나타내며,
치환기 군은 하기를 나타낸다:
AB: 히드록시기, C1-6 알킬기 (알킬기는 1 내지 3 개의 할로게노기로 임의로 치환된다), C1-6 알콕시기 (알콕시기는 1 내지 3 개의 할로게노기로 임의로 치환된다), 할로게노기, 아미노기 및 시아노기;
AC: C6-10 아릴기, 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 10-원 헤테로시클릴기 및 할로게노기;
AD: 히드록시기, C1-6 알콕시기, 아미노기, 할로게노기 및 시아노기;
AE: 히드록시기, C1-6 알콕시기, C3-8 시클로알킬기, C6-10 아릴기, 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 10-원 헤테로시클릴기, 아미노기 (아미노기는 동일 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다), 할로게노기 및 시아노기;
AF: C1-6 알콕시기, C3-8 시클로알킬기, C6-10 아릴기, 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 10-원 헤테로시클릴기, 할로게노기 및 시아노기;
AG: 히드록시기, C1-6 알콕시기, 아미노기 (아미노기는 동일 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다), 할로게노기 및 시아노기;
AH: 히드록시기, C1-6 알콕시기, C3-8 시클로알킬기, C6-10 아릴기, 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 10-원 헤테로시클릴기, 카르복실기, C1-6 알콕시카르보닐기, 아미노카르보닐기 (아미노카르보닐기는 동일 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다), 아미노기 (아미노기는 동일 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다), 할로게노기 및 시아노기; 및
AJ: C1-6 알콕시기, C3-8 시클로알킬기, C6-10 아릴기, 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 10-원 헤테로시클릴기, 카르복실기, C1-6 알콕시카르보닐기, 아미노카르보닐기 (아미노카르보닐기는 동일 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다), 할로게노기 및 시아노기];
(2) 하기 일반식 (Ia) 로 표시되는 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염:
(식 중,
R1 은 수소 원자, C1-6 알킬기 (알킬기는 1 개의 히드록시기 또는 C1-6 알콕시기로 임의로 치환된다), C6-10 아릴기, 또는 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 10-원 헤테로시클릴기를 나타내고,
R2 및 R3 은 동일 또는 상이하며, 각각 수소 원자 또는 C1-6 알킬기 (알킬기는 1 개의 히드록시기로 임의로 치환된다) 를 나타내거나, 또는
R2 및 R3 의 C1-6 알킬기는 임의로 서로 결합하여 3- 내지 6-원 포화 카르보시클릭 고리를 형성하고,
각각의 치환기 R7 은 동일 또는 상이할 수 있으며, C1-6 알콕시기 (알콕시기는 1 내지 3 개의 할로게노기로 임의로 치환된다) 또는 할로게노기를 나타낼 수 있고,
X 는 -CH=, -C(-R7)= 또는 -N= 을 나타내며,
m 은 1 또는 2 의 정수를 나타낸다);
(3) 상기 (2) 에 있어서, R1 이 수소 원자인 화합물;
(4) 상기 (2) 에 있어서, R2 및 R3 이 동일 또는 상이하며, 각각 수소 원자를 나타내거나, 또는 R2 및 R3 의 C1-6 알킬기가 임의로 서로 결합하여 3- 내지 6-원 포화 카르보시클릭 고리를 형성하는 화합물;
(5) 상기 (2) 에 있어서, 각각의 치환기 R7 이 동일 또는 상이할 수 있으며, 메톡시기, 에톡시기, 트리플루오로메톡시기, 플루오로 또는 클로로를 나타낼 수 있는 화합물;
(6) 상기 (1) 에 있어서, 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물:
5-클로로-2-메톡시-N-(4-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일)벤젠술폰아미드;
5-플루오로-2-메톡시-N-(4-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일)벤젠술폰아미드;
5-클로로-N-[4-(2-히드록시에틸)-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일]-2-메톡시벤젠술폰아미드;
5-플루오로-2-메톡시-N-[(3S)-3-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일]벤젠술폰아미드;
5-클로로-N-[(3S)-3-(히드록시메틸)-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일]-2-메톡시벤젠술폰아미드;
5-플루오로-N-[(3S)-3-(히드록시메틸)-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일]-2-메톡시벤젠술폰아미드;
5-브로모-N-[(3S)-3-(히드록시메틸)-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일]-2-메톡시벤젠술폰아미드;
5-클로로-N-[(3S)-3-(2-히드록시에틸)-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일]-2-메톡시벤젠술폰아미드; 및
이의 약리학적으로 허용 가능한 염;
(7) 상기 (1) 에 있어서, 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물:
5-클로로-2-메톡시-N-(5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일)벤젠술폰아미드;
5-클로로-N-(5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일)-2-(트리플루오로메톡시)벤젠술폰아미드;
5-클로로-N-[(3S)-3-(히드록시메틸)-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일]-2-(트리플루오로메톡시)벤젠술폰아미드;
5-플루오로-2-메톡시-N-(5'-옥소-4',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,3'-피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀]-7'-일)벤젠술폰아미드;
5-클로로-N-(5'-옥소-4',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,3'-피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀]-7'-일)-2-(트리플루오로메톡시)벤젠술폰아미드;
5-플루오로-N-(5'-옥소-4',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,3'-피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀]-7'-일)-2-(트리플루오로메톡시)벤젠술폰아미드;
2,5-디메톡시-N-(5'-옥소-4',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,3'-피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀]-7'-일)벤젠술폰아미드; 및
이의 약리학적으로 허용 가능한 염;
(8) 상기 (1) 에 있어서, 화합물이 5-플루오로-2-메톡시-N-(5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일)벤젠술폰아미드 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염인 화합물;
(9) 상기 (1) 에 있어서, 화합물이 5-클로로-2-메톡시-N-(5'-옥소-4',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,3'-피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀]-7'-일)벤젠술폰아미드 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염인 화합물;
(10) 상기 (1) 에 있어서, 화합물이 2-에톡시-5-플루오로-N-(5'-옥소-4',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,3'-피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀]-7'-일)벤젠술폰아미드 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염인 화합물;
(11) 상기 (1) 내지 (10) 에 있어서, 약리학적으로 허용 가능한 염이 나트륨염인 화합물;
(12) 상기 (1) 내지 (10) 에 있어서, 약리학적으로 허용 가능한 염이 칼륨염인 화합물;
(13) 상기 (1) 내지 (10) 에 따른 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로서 포함하는 약학 조성물;
(14) 상기 (13) 에 있어서, 약학 조성물이 이소성 석회화, 탄력 섬유성 가황색종 (PXE), 유아기의 전신 동맥 석회화 (GACI), 관절 및 동맥의 석회화 (CALJA), CKD/ESRD 의 혈관 석회화, 저항성칼슘형성, 후종인대 골화증 (OPLL), 황색인대 골화증 (OYLL) 또는 대동맥판막 협착증의 치료 또는 예방을 목적으로 하는 약학 조성물;
(15) 상기 (1) 내지 (10) 에 따른 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로서 포함하는 TNAP 저해제;
(16) 상기 (1) 내지 (10) 에 따른 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이소성 석회화, 탄력 섬유성 가황색종 (PXE), 유아기의 전신 동맥 석회화 (GACI), 관절 및 동맥의 석회화 (CALJA), CKD/ESRD 의 혈관 석회화, 저항성칼슘형성, 후종인대 골화증 (OPLL), 황색인대 골화증 (OYLL) 및 대동맥판막 협착증으로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태의 치료 또는 예방 방법;
(17) 상기 (16) 에 있어서, 질환 또는 상태가 탄력 섬유성 가황색종 (PXE) 인 방법;
(18) 상기 (1) 내지 (10) 에 따른 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에서의 TNAP 의 저해 방법;
(19) 상기 (16) 내지 (18) 에 있어서, 대상이 사람인 방법;
(20) 약학 조성물을 제조하기 위한, 상기 (1) 내지 (10) 에 따른 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염의 용도;
(21) 상기 (1) 내지 (10) 에 있어서, 이소성 석회화, 탄력 섬유성 가황색종 (PXE), 유아기의 전신 동맥 석회화 (GACI), 관절 및 동맥의 석회화 (CALJA), CKD/ESRD 의 혈관 석회화, 저항성칼슘형성, 후종인대 골화증 (OPLL), 황색인대 골화증 (OYLL) 및 대동맥판막 협착증으로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염;
(22) 상기 (1) 내지 (10) 에 있어서, 탄력 섬유성 가황색종 (PXE) 의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염.
본 발명에 있어서, "C1-6 알킬기" 는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬기를 나타낸다. 이의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 이소부틸, s-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 2-메틸부틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, n-헥실, 이소헥실, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 3,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸 및 2-에틸부틸기를 포함할 수 있다. R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 또는 AB 에 대해서, C1-6 알킬기는 바람직하게는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 가장 바람직하게는 에틸 또는 메틸기이다.
본 발명에 있어서, "C1-6 알킬카르보닐기" 는 카르보닐기에 결합된 상기 언급한 "C1-6 알킬기" 를 나타낸다. 이의 예는 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, n-프로필카르보닐, n-부틸카르보닐, 이소부틸카르보닐, s-부틸카르보닐, tert-부틸카르보닐, n-펜틸카르보닐, 이소펜틸카르보닐, 2-메틸부틸카르보닐, 네오펜틸카르보닐, 1-에틸프로필카르보닐, n-헥실카르보닐, 이소헥실카르보닐, 4-메틸펜틸카르보닐, 3-메틸펜틸카르보닐, 2-메틸펜틸카르보닐, 1-메틸펜틸카르보닐, 3,3-디메틸부틸카르보닐, 2,2-디메틸부틸카르보닐, 1,1-디메틸부틸카르보닐, 1,2-디메틸부틸카르보닐, 1,3-디메틸부틸카르보닐, 2,3-디메틸부틸카르보닐 및 2-에틸부틸카르보닐기를 포함할 수 있다. R1, R2 또는 R3 에 대해서, C1-6 알킬카르보닐기는 바람직하게는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 알킬카르보닐기, 가장 바람직하게는 메틸카르보닐기이다.
본 발명에 있어서, "C3-8 시클로알킬기" 는 3- 내지 8-원 포화 시클릭 탄화수소기를 나타낸다. 이의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸기를 포함할 수 있다. R1, R2, R3, R4, R5, R7, AE, AF, AH 또는 AJ 에 대해서, C3-8 시클로알킬기는 바람직하게는 3- 내지 6-원 포화 시클릭 탄화수소기, 보다 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실기이다.
본 발명에 있어서, "C6-10 아릴기" 는 6 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 방향족 탄화수소기를 나타낸다. 이의 예는 페닐, 인데닐 및 나프틸기를 포함할 수 있다. R1, R2, R3, R4, R5, R7, AC, AE, AF, AH 또는 AJ 에 대해서, C6-10 아릴기는 바람직하게는 페닐기이다.
본 발명에 있어서, "C1-6 알콕시기" 는 산소 원자에 결합된 상기 언급한 "C1-6 알킬기" 를 나타낸다. 이의 예는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 각각 갖는 선형 또는 분지형 알콕시기, 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, s-부톡시, tert-부톡시, n-펜톡시, 이소펜톡시, 2-메틸부톡시, 네오펜톡시, n-헥실옥시, 4-메틸펜톡시, 3-메틸펜톡시, 2-메틸펜톡시, 3,3-디메틸부톡시, 2,2-디메틸부톡시, 1,1-디메틸부톡시, 1,2-디메틸부톡시, 1,3-디메틸부톡시 및 2,3-디메틸부톡시를 포함할 수 있다. R1, R2, R3, R7, AB, AD, AE, AF, AG, AH 또는 AJ 에 대해서, C1-6 알콕시기는 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시기이다.
본 발명에 있어서, "C1-6 알콕시카르보닐기" 는 카르보닐기에 결합된 상기 언급한 "C1-6 알콕시기" 를 나타낸다. 이의 예는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 각각 갖는 선형 또는 분지형 알콕시카르보닐기, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, s-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, n-펜톡시카르보닐, 이소펜톡시카르보닐, 2-메틸부톡시카르보닐, 네오펜톡시카르보닐, n-헥실옥시카르보닐, 4-메틸펜톡시카르보닐, 3-메틸펜톡시카르보닐, 2-메틸펜톡시카르보닐, 3,3-디메틸부톡시카르보닐, 2,2-디메틸부톡시카르보닐, 1,1-디메틸부톡시카르보닐, 1,2-디메틸부톡시카르보닐, 1,3-디메틸부톡시카르보닐 및 2,3-디메틸부톡시카르보닐을 포함할 수 있다. R1, R2, R3, R7, AH 또는 AJ 에 대해서, C1-6 알콕시카르보닐기는 바람직하게는 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐기이다.
본 발명에 있어서, "질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릴기" 는 1 또는 2 개의 질소, 산소 및 황 원자를 함유하는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릭기를 나타낸다. 이의 예는 옥세타닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐 및 5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸릴기를 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, "질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릴카르보닐기" 는 카르보닐기에 결합된 상기 언급한 "질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릴기" 를 나타낸다. 이의 예는 모르폴리닐카르보닐, 티오모르폴리닐카르보닐, 피롤리디닐카르보닐, 피롤리닐카르보닐, 피페리디닐카르보닐, 피페라지닐카르보닐, 테트라히드로푸라닐카르보닐, 테트라히드로피라닐카르보닐 및 5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸릴카르보닐기를 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, "질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릴카르보닐옥시기" 는 산소 원자에 결합된 상기 언급한 "질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릴카르보닐기" 를 나타낸다. 이의 예는 모르폴리닐카르보닐옥시, 티오모르폴리닐카르보닐옥시, 피롤리디닐카르보닐옥시, 피롤리닐카르보닐옥시, 피페리디닐카르보닐옥시, 피페라지닐카르보닐옥시, 테트라히드로푸라닐카르보닐옥시, 테트라히드로피라닐카르보닐옥시 및 5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸릴카르보닐옥시기를 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, "질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 10-원 헤테로시클릴기" 는 1 내지 4 개의 질소, 산소 및 황 원자를 함유하는 3- 내지 10-원 헤테로시클릭기를 나타낸다. 이의 예는 상기 언급한 "질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로시클릴기" 의 예로서 나열한 기, 및 방향족 헤테로시클릭기, 예컨대 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 아제피닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 피라닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐을 포함할 수 있다. "3- 내지 10-원 헤테로시클릭기" 는 추가의 시클릭기와 축합될 수 있다. 이의 예는 벤조푸라닐, 크로메닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 푸리닐, 퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 이소인돌리닐, 2,3-디히드로-1-벤조푸라닐, 3,4-디히드로-1H-이소크로메닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐 및 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐기를 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, "질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 10-원 헤테로시클릴카르보닐기" 는 카르보닐기에 결합된 상기 언급한 "질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 10-원 헤테로시클릴기" 를 나타낸다. 이의 예는 상기 언급한 "질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릴카르보닐기" 의 예로서 나열한 기, 및 방향족 헤테로시클릭기의 카르보닐기, 예컨대 푸릴카르보닐, 티에닐카르보닐, 피롤릴카르보닐, 아제피닐카르보닐, 피라졸릴카르보닐, 이미다졸릴카르보닐, 옥사졸릴카르보닐, 옥사디아졸릴카르보닐, 이속사졸릴카르보닐, 티아졸릴카르보닐, 이소티아졸릴카르보닐, 1,2,3-옥사디아졸릴카르보닐, 트리아졸릴카르보닐, 테트라졸릴카르보닐, 티아디아졸릴카르보닐, 피라닐카르보닐, 피리딜카르보닐, 피리다지닐카르보닐, 피리미디닐카르보닐 및 피라지닐카르보닐기를 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, "질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 10-원 헤테로시클릴아미노카르보닐기" 는 아미노기를 통해 카르보닐기에 결합된 상기 언급한 "질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 10-원 헤테로시클릴기" 를 나타낸다. 이의 예는 방향족 헤테로시클릭기의 아미노카르보닐기, 예컨대 푸릴아미노카르보닐, 티에닐아미노카르보닐, 피롤릴아미노카르보닐, 아제피닐아미노카르보닐, 피라졸릴아미노카르보닐, 이미다졸릴아미노카르보닐, 옥사졸릴아미노카르보닐, 옥사디아졸릴아미노카르보닐, 이속사졸릴아미노카르보닐, 티아졸릴아미노카르보닐, 이소티아졸릴아미노카르보닐, 1,2,3-옥사디아졸릴아미노카르보닐, 트리아졸릴아미노카르보닐, 테트라졸릴아미노카르보닐, 티아디아졸릴아미노카르보닐, 피라닐아미노카르보닐, 피리딜아미노카르보닐, 피리다지닐아미노카르보닐, 피리미디닐아미노카르보닐 및 피라지닐아미노카르보닐기를 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, "할로게노기" 는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도기를 나타낸다. R1, R2, R3, R7, AB, AC, AD, AE, AF, AG, AH 또는 AJ 에 대해서, 할로게노기는 바람직하게는 플루오로, 클로로 또는 브로모기이다.
바람직하게는, 본 발명의 R1 은 수소 원자, C1-6 알킬기 (알킬기는 1 개의 히드록시기 또는 C1-6 알콕시기로 임의로 치환된다), C6-10 아릴기, 또는 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 10-원 헤테로시클릴기이다.
바람직하게는, 본 발명의 R2 및 R3 은 동일 또는 상이하며, 각각 수소 원자 또는 C1-6 알킬기 (알킬기는 1 개의 히드록시기로 임의로 치환된다) 를 나타내거나, 또는 R2 및 R3 의 C1-6 알킬기는 서로 결합하여 3- 내지 6-원 포화 카르보시클릭 고리를 형성한다.
바람직하게는, 본 발명의 R4 및 R5 는 각각 수소 원자이다.
바람직하게는, 본 발명의 R6 은 수소 원자이다.
바람직하게는, 동일 또는 상이할 수 있는, 본 발명의 각각의 R7 은 C1-6 알콕시기 (알콕시기는 1 내지 3 개의 할로게노기로 임의로 치환된다) 또는 할로게노기를 나타낸다.
본 발명의 일반식 (I) 로 표시되는 화합물은 염기와 염을 형성할 수 있다. 이러한 염기와의 염은 본 발명의 범위에 포함된다. 염기와의 염의 예는 하기의 것을 포함할 수 있다: 알칼리 금속염, 예컨대 리튬염, 나트륨염, 칼륨염 및 세슘염; 알칼리 토금속염, 예컨대 마그네슘염, 칼슘염 및 바륨염; 무기 질소 화합물염, 예컨대 암모늄염 및 히드라진염; 1 차 아민염, 예컨대 메틸아민염, 에틸아민염, n-프로필아민염, 이소프로필아민염, n-부틸아민염, 2-부틸아민염, 이소부틸아민염 및 tert-부틸아민염; 2 차 아민염, 예컨대 디메틸아민염, 디에틸아민염, 디이소프로필아민염, 피롤리딘염, 피페리딘염 및 모르폴린염; 3 차 아민염, 예컨대 트리에틸아민염 및 N-메틸모르폴린염; 및 방향족 아민염, 예컨대 피리딘염, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘염, 이미다졸염 및 1-메틸이미다졸염. 염은 바람직하게는 알칼리 금속염, 가장 바람직하게는 나트륨염 또는 칼륨염이다. 본 발명의 일반식 (I) 로 표시되는 화합물은 임의의 비율의 염기와의 염을 형성할 수 있다. 각각의 염기와의 염 또는 이의 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 일반식 (I) 로 표시되는 화합물은 이의 치환기에 따라서 산-부가염을 형성할 수 있다. 이러한 산-부가염은 본 발명의 범위에 포함된다. 본 발명의 일반식 (I) 로 표시되는 화합물은 이의 치환기에 따라서 임의의 비율의 산-부가염을 형성할 수 있다. 각각의 산-부가염 (예를 들어, 모노산염 및 헤미-산염) 또는 이의 혼합물은 본 발명의 염에 포함된다.
본 발명의 일반식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염은 무수물, 수화물 또는 용매화물을 형성할 수 있다. 각각의 형체 또는 이의 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 일반식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염이 하나 이상의 비대칭 중심, 탄소-탄소 이중 결합, 축 키랄성, 호변이성화 등을 갖는 경우에는, 광학 이성질체 (거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체를 포함), 기하 이성질체, 회전 이성질체 및 호변 이성질체가 존재할 수 있다. 이들 이성질체 및 이의 혼합물은 일반식 (I) 과 같은 단일 화학식으로 표시된다. 본 발명은 이들 이성질체 및 임의의 비율의 이의 혼합물 (라세미체를 포함) 을 포함한다.
본 발명의 일반식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염은, 상기 화합물 또는 염을 구성하는 하나 이상의 원자를 인위적인 비율의 동위 원소로 대체함으로써, 동위 원소 화합물을 형성할 수 있다. 동위 원소는 방사성 또는 비방사성일 수 있다. 이의 예는 중수소 (2H; D), 삼중수소 (3H; T), 탄소-14 (14C) 및 요오드-125 (125I) 를 포함한다. 상기 방사성 또는 비방사성 동위 원소 화합물은 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약, 연구용 시약 (예를 들어, 분석용 시약), 진단제 (예를 들어, 진단 조영제) 등으로서 사용될 수 있다. 본 발명은 이들 방사성 또는 비방사성 동위 원소 화합물을 포함한다.
본 발명의 일반식 (I) 로 표시되는 화합물은, 예를 들어 하기 방법에 의해 제조할 수 있다:
방법 A:
방법 A 에서의 화합물의 구조식 및 이하의 설명에 있어서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, m 및 X 는 일반식 (I) 에서 정의한 바와 같으며;
L1 은 니트로기, 할로게노기 또는 아미노기를 나타내고, 바람직하게는 니트로기 또는 브로모기이며;
L2 는 할로게노기를 나타내고, 바람직하게는 클로로기이다.
방법 A 에서의 각 공정의 반응에서 반응성 기질로서 작용하는 화합물이 원하는 반응을 억제하는 기, 예컨대 아미노기, 히드록시기 또는 카르복실기를 갖는 경우에는, 적절한 보호기를 관능기에 도입할 수 있으며, 도입된 보호기는, 필요한 경우, 제거할 수 있다. 이러한 보호기는, 보호기가 통상적으로 사용되는 것이면, 특별히 제한되지 않는다. 보호기는, 예를 들어 [T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, 2007, John Wiley & Sons, Inc.] 에 기재된 보호기일 수 있다. 이들 보호기의 도입 및 제거를 위한 반응은 문헌에 기재된 방법과 같은 일상적인 방법에 따라서 수행할 수 있다.
방법 A 에서의 각 공정의 반응에서 사용하기 위한 용매는, 용매가 반응을 억제하지 않으면서 출발 물질을 부분적으로 용해시키는 한, 특별히 제한되지 않는다. 용매는, 예를 들어 하기의 용매 군에서 선택된다: 지방족 탄화수소, 예컨대 헥산, 펜탄, 헵탄, 석유 에테르 및 시클로헥산; 방향족 탄화수소, 예컨대 톨루엔, 벤젠 및 자일렌; 할로겐화 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 및 디클로로벤젠; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 시클로펜틸메틸 에테르, t-부틸 메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디메톡시에탄 및 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르; 케톤, 예컨대 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤 및 시클로헥사논; 에스테르, 예컨대 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트 및 디에틸 카보네이트; 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴 및 이소부티로니트릴; 유기 산, 예컨대 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산 및 펜타플루오로프로피온산; 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 2-메틸-1-프로판올 및 2-메틸-2-프로판올; 아미드, 예컨대 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, N,N'-디메틸프로필렌우레아 및 헥사메틸포스포르트리아미드; 술폭시드, 예컨대 디메틸 술폭시드 및 술폴란; 물; 및 이의 혼합물.
아래에서 언급되는 방법 A 에서의 각 공정의 반응에서 사용하기 위한 산은, 산이 반응을 억제하지 않는 한, 특별히 제한되지 않는다. 산은 하기의 산 군에서 선택된다: 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인산, 황산 및 질산; 유기 산, 예컨대 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산 및 펜타플루오로프로피온산; 및 유기 술폰산, 예컨대 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 및 캄포르술폰산.
아래에서 언급되는 방법 A 에서의 각 공정의 반응에서 사용하기 위한 염기는, 염기가 반응을 억제하지 않는 한, 특별히 제한되지 않는다. 염기는 하기의 염기 군에서 선택된다: 알칼리 금속 탄산염, 예컨대 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 탄산세슘; 알칼리 금속 중탄산염, 예컨대 중탄산리튬, 중탄산나트륨 및 중탄산칼륨; 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화리튬, 수산화나트륨 및 수산화칼륨; 알칼리 토금속 수산화물, 예컨대 수산화칼슘 및 수산화바륨; 알칼리 금속 인산염, 예컨대 인산나트륨 및 인산칼륨; 알칼리 금속 수소화물, 예컨대 수소화리튬, 수소화나트륨 및 수소화칼륨; 알칼리 금속 아미드, 예컨대 리튬 아미드, 나트륨 아미드 및 칼륨 아미드; 금속 알콕시드, 예컨대 리튬 메톡시드, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 나트륨 tert-부톡시드 및 칼륨 tert-부톡시드; 리튬 아미드, 예컨대 리튬 디이소프로필아미드 (LDA), 리튬 시클로헥실이소프로필아미드 및 리튬 테트라메틸피페라지드; 알칼리 금속 실릴아미드, 예컨대 리튬 비스트리메틸실릴아미드, 나트륨 비스트리메틸실릴아미드 및 칼륨 비스트리메틸실릴아미드; 알킬리튬, 예컨대 메틸리튬, n-부틸리튬, sec-부틸리튬 및 tert-부틸리튬; 알킬 마그네슘 할라이드, 예컨대 메틸 마그네슘 클로라이드, 메틸 마그네슘 브로마이드, 메틸 마그네슘 요오다이드, 에틸 마그네슘 클로라이드, 에틸 마그네슘 브로마이드, 이소프로필 마그네슘 클로라이드, 이소프로필 마그네슘 브로마이드 및 이소부틸 마그네슘 클로라이드; 및 유기 아민, 예컨대 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디에틸아민, 디이소프로필아민, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, N-에틸모르폴린, 피리딘, 피콜린, 2,6-루티딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1,5-디아자비시클로[4,3,0]논-5-엔, 1,4-디아자비시클로[2,2,2]옥탄 (DABCO) 및 1,8-디아자비시클로[5,4,0]-7-운데센 (DBU).
아래에서 언급되는 방법 A 에서의 각 공정의 반응에 있어서, 반응 온도는 용매, 출발 물질, 시약 등에 따라 다르며, 반응 시간은 용매, 출발 물질, 시약 등에 따라 다르다.
아래에서 언급되는 방법 A 에서의 각 공정의 반응의 완료 후, 각 공정의 원하는 화합물은 일상적인 방법에 따라서 반응 혼합물로부터 단리한다. 원하는 화합물은, 예를 들어: (i) 필요한 경우, 촉매와 같은 불용성 물질을 여과하고; (ii) 물 및 수-비혼화성 용매 (예를 들어, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디에틸 에테르, 에틸 아세테이트 또는 톨루엔) 를 반응 혼합물에 첨가하여 원하는 화합물을 추출하고; (iii) 유기 층을 물로 세정한 후, 무수 황산나트륨 또는 무수 황산마그네슘과 같은 건조제를 사용하여 건조시키고; (iv) 용매를 증류시킴으로써 수득한다. 수득된 원하는 화합물은, 필요한 경우, 일상적인 방법, 예를 들어 재결정화, 재침전 또는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제할 수 있다. 대안적으로, 각 공정의 원하는 화합물은 정제하지 않고서 다음 반응에서 직접 사용할 수 있다.
아래에서 언급되는 방법 A 에서의 각 공정의 반응에 있어서, 광학 이성질체는 키랄 컬럼을 사용한 분리에 의해 분리할 수 있다.
이하, 방법 A 에서의 각 공정의 반응에 대해서 설명한다.
(공정 A-1)
공정 A-1 은 화합물 (1) 과 화합물 (2) 를 축합시켜 화합물 (3) 을 제조하는 공정이다. 화합물 (2) 는 당업계에 공지되어 있거나, 또는 당업계에 공지된 화합물로부터 용이하게 수득된다.
카르복실산과 아민을 축합시키는 방법은 카르복실산의 종류에 따라 다르며, 일반적으로 유기 합성 화학의 기술에서 충분히 공지된 방법, 예를 들어 Comprehensive Organic Transformations (Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc., pp. 1929-1930, 1941-1949, 및 1953-1954) 에 기재된 방법에 의해 수행할 수 있다. 바람직한 방법은 카르복실산을 상응하는 산 할라이드로 전환시킨 후, 상응하는 아민과 축합시키는 것을 포함한다. 따라서, 공정 A-1 은 하기의 공정을 포함한다:
(공정 A-1a): 화합물 (1) 을 할로겐화제와 반응시키는 공정; 및
(공정 A-1b): 공정 A-1a 에서 수득된 화합물을 염기의 존재하에서 화합물 (2) 와 반응시키는 공정.
(공정 A-1a)
사용되는 할로겐화제의 예는 하기의 것을 포함할 수 있다: 티오닐 클로라이드, 삼염화인, 옥시염화인, 오염화인, 삼브롬화인, 오브롬화인, 옥살릴 클로라이드, 사염화탄소-트리페닐포스핀, 헥사클로로에탄-트리페닐포스핀, N-클로로숙신이미드-트리페닐포스핀, 사브롬화탄소-트리페닐포스핀 및 N-브로모숙신이미드-트리페닐포스핀; 및 이들 할로겐화제와 N,N-디메틸포름아미드와 같은 첨가제의 조합. 할로겐화제는 바람직하게는 티오닐 클로라이드와 첨가제의 조합 또는 옥살릴 클로라이드와 첨가제의 조합, 보다 바람직하게는 옥살릴 클로라이드와 N,N-디메틸포름아미드의 조합을 포함한다.
사용되는 용매의 예는 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 에테르 및 에스테르를 포함할 수 있다. 용매는 바람직하게는 할로겐화 탄화수소 또는 에테르, 보다 바람직하게는 메틸렌 클로라이드 또는 테트라히드로푸란이다.
반응 온도는 바람직하게는 0 ℃ 내지 100 ℃, 보다 바람직하게는 실온이다.
반응 시간은 바람직하게는 15 분 내지 6 시간이다.
(공정 A-1b)
사용되는 염기의 예는 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 중탄산염, 알칼리 금속 수소화물, 리튬 아미드, 알칼리 금속 실릴아미드, 알킬리튬 및 유기 아민을 포함할 수 있다. 염기는 바람직하게는 유기 아민, 보다 바람직하게는 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민이다.
사용되는 용매의 예는 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 에테르, 에스테르 및 아미드를 포함할 수 있다. 용매는 바람직하게는 에테르 또는 아미드, 보다 바람직하게는 테트라히드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드이다.
반응 온도는 바람직하게는 -78 ℃ 내지 100 ℃, 보다 바람직하게는 -20 ℃ 내지 실온이다.
반응 시간은 바람직하게는 15 분 내지 24 시간이다.
(공정 A-2)
공정 A-2 는 공정 A-1b 에서 수득된 화합물 (3) 을 염기의 존재하에서 분자내 고리화시켜 화합물 (4) 를 제조하는 공정이다. 이 공정의 원하는 화합물 (4) 는 또한, 필요한 경우, 탈보호 반응을 통해 또다른 원하는 화합물 (4) 로 전환시킬 수 있다. 대안적으로, 이 공정의 원하는 화합물 (4) 는 또한, 필요한 경우, 아미드기의 질소 원자에 대한 개질 반응을 통해 또다른 원하는 화합물 (4) 로 전환시킬 수 있다.
사용되는 염기의 예는 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 중탄산염, 알칼리 금속 수소화물, 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 토금속 수산화물, 알칼리 금속 알콕시드, 리튬 아미드, 알칼리 금속 실릴아미드 및 유기 아민을 포함할 수 있다. 염기는 바람직하게는 알칼리 금속 수소화물, 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 실릴아미드 또는 유기 아민, 보다 바람직하게는 나트륨 비스트리메틸실릴아미드, 수소화나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘이다.
사용되는 용매의 예는 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 알코올, 에테르, 에스테르, 니트릴, 케톤 및 아미드를 포함할 수 있다. 용매는 바람직하게는 에테르, 니트릴 또는 아미드, 보다 바람직하게는 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 또는 N,N-디메틸포름아미드이다.
반응 온도는 바람직하게는 -78 ℃ 내지 100 ℃ 이다.
반응 시간은 바람직하게는 15 분 내지 24 시간이다.
이 공정에서 수득된 원하는 화합물 (4) 를 보호기의 제거에 의해 원하는 또다른 화합물 (4) 로 전환시키기 위한 반응은 보호기의 종류에 따라 다르며, 일반적으로 일상적인 방법, 예컨대 유기 합성 화학의 기술에서 충분히 공지된 방법, 예를 들어 [T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, 2007, John Wiley & Sons, Inc.] 에 기재된 방법에 따라서 수행할 수 있다.
이 공정에서 수득된 원하는 화합물 (4) 를 아미드기의 질소 원자에 대한 개질을 통해 원하는 또다른 화합물 (4) 로 전환시키기 위한 반응은, 반응 화합물의 다른 부분에 영향을 주지 않는 한, 특별히 제한되지 않는다. 이 반응은, 예를 들어 [Comprehensive Organic Transformations (Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc., pp. 1978-1982)] 에 기재된 방법에 의해 수행할 수 있다.
(공정 A-3)
공정 A-3 은 공정 A-2 에서 수득된 화합물 (4) 를 염기의 존재하에서 화합물 (5) 와 반응시켜 화합물 (I) 을 제조하는 공정이다. 화합물 (5) 는 당업계에 공지되어 있거나, 또는 당업계에 공지된 화합물로부터 용이하게 수득된다. 이 공정의 원하는 화합물 (I) 은 또한, 필요한 경우, 탈보호 반응을 통해 원하는 또다른 화합물 (I) 로 전환시킬 수 있다. 수득된 원하는 화합물 (I) 을 보호기의 제거에 의해 원하는 또다른 화합물 (I) 로 전환시키기 위한 반응은, 반응이 화합물의 다른 부분에 영향을 주지 않는 한, 특별히 제한되지 않는다. 이 반응은 일상적인 방법, 예를 들어 [T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, 2007, John Wiley & Sons, Inc.] 에 기재된 방법에 따라서 수행할 수 있다.
이하, 이 공정을, L1 이 니트로기인 경우는 공정 A-3-1, L1 이 아미노기인 경우는 공정 A-3-2, 및 L1 이 할로게노기인 경우는 공정 A-3-3 이라고 한다.
(공정 A-3-1)
L1 이 니트로기인 경우, 공정 A-3-1 은 하기의 공정을 포함한다:
(공정 A-3-1a): 공정 A-2 에서 수득된 화합물의 니트로기를 아미노기로 선택적으로 환원시키는 공정; 및
(공정 A-3-1b): 공정 A-3-1a 에서 수득된 화합물을 염기의 존재하에서 화합물 (5) 와 반응시켜 화합물 (I) 을 제조하는 공정.
(공정 A-3-1a)
니트로기를 선택적으로 환원시키는 방법은, 방법이 화합물의 다른 부분에 영향을 주지 않는 한, 특별히 제한되지 않는다. 이 방법은 일반적으로 유기 합성 화학의 기술에서 충분히 공지된 방법, 예를 들어 [Comprehensive Organic Transformations (Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc., pp. 821-828)] 에 기재된 방법에 의해 수행할 수 있다. 상기 방법은 바람직하게는 촉매적 환원 방법 또는 환원제와 첨가제의 조합을 사용한 방법이다.
촉매적 환원 방법에서 사용하기 위한 금속 촉매의 예는 하기의 것을 포함할 수 있다: 팔라듐 촉매, 예컨대 팔라듐/탄소, 팔라듐 블랙, 수산화 팔라듐/탄소 및 팔라듐/황산바륨; 백금 촉매, 예컨대 산화백금 및 백금 블랙, 백금/탄소; 로듐 촉매, 예컨대 로듐/산화 알루미늄 및 클로로트리스(트리페닐포스핀)로듐 (I); 및 니켈 촉매, 예컨대 라니 니켈. 금속 촉매는 바람직하게는 팔라듐 촉매, 보다 바람직하게는 10 % 팔라듐/탄소이다.
촉매적 환원 방법에서의 수소 압력은 바람직하게는 1 내지 10 atm, 보다 바람직하게는 1 atm 이다.
촉매적 환원 방법에서 사용하기 위한 용매는, 이 반응에 불활성이기만 하면, 특별히 제한되지 않는다. 이의 예는 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 알코올, 에테르, 에스테르, 니트릴, 케톤, 아미드, 및 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 용매는 바람직하게는 알코올, 에테르, 아미드, 또는 이의 혼합물, 보다 바람직하게는 메탄올, 또는 테트라히드로푸란과 에탄올의 혼합물이다.
촉매적 환원 방법에서의 반응 온도는 바람직하게는 실온 내지 60 ℃ 이다.
촉매적 환원 방법에서의 반응 시간은 바람직하게는 1 시간 내지 24 시간이다.
환원제와 첨가제의 조합을 사용하는 반응에서 사용하기 위한 시약의 조합은 바람직하게는 수소화 붕소 나트륨과 염화니켈 (II) 6수화물의 조합, 아연 분말과 아세트산의 조합, 철 분말과 아세트산의 조합, 또는 염화주석 (II) 과 염산의 조합, 보다 바람직하게는 수소화 붕소 나트륨과 염화니켈 (II) 6수화물의 조합이다.
환원제와 첨가제의 조합을 사용하는 반응에서 사용하기 위한 용매는 바람직하게는 알코올과 에테르의 혼합물, 보다 바람직하게는 테트라히드로푸란과 메탄올의 혼합물이다.
환원제와 첨가제의 조합을 사용하는 반응에서의 반응 온도는 바람직하게는 0 ℃ 내지 실온이다.
환원제와 첨가제의 조합을 사용하는 반응에서의 반응 시간은 바람직하게는 5 분 내지 2 시간이다.
(공정 A-3-1b)
사용되는 염기의 예는 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 중탄산염, 알칼리 금속 수소화물, 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 금속 알콕시드, 리튬 아미드, 알칼리 금속 실릴아미드 및 유기 아민을 포함할 수 있다. 염기는 바람직하게는 유기 아민, 보다 바람직하게는 피리딘이다.
사용되는 용매의 예는 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 에테르, 에스테르, 니트릴, 케톤 및 아미드를 포함할 수 있다. 대안적으로, 용매는 사용하지 않을 수 있다. 바람직하게는, 용매는 사용하지 않는다.
반응 온도는 바람직하게는 0 ℃ 내지 100 ℃, 보다 바람직하게는 실온 내지 80 ℃ 이다.
반응 시간은 바람직하게는 15 분 내지 24 시간, 보다 바람직하게는 30 분 내지 3 시간이다.
이 공정에서 수득된 원하는 화합물 (I) 을 보호기의 제거에 의해 원하는 또다른 화합물 (I) 로 전환시키기 위한 반응은, 화합물의 다른 부분에 영향을 주지 않는 한, 특별히 제한되지 않는다. 이 반응은 일상적인 방법, 예를 들어 [T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, 2007, John Wiley & Sons, Inc.] 에 기재된 방법에 따라서 수행할 수 있다.
(공정 A-3-2)
L1 이 아미노기인 경우, 화합물 (I) 은 공정 A-3-1b 에 따라서 제조할 수 있다.
(공정 A-3-3)
L1 이 할로게노기인 경우, 공정 A-3-3 은 하기의 공정을 포함한다:
(공정 A-3-3a): 공정 A-2 에서 제조된 화합물의 브로모기를 염기의 존재하에서 금속 촉매를 사용하여 N-Boc 아미드기로 전환시키는 공정;
(공정 A-3-3b): 공정 A-3-3a 에서 수득된 화합물의 N-Boc 기를 탈보호시켜 아미노기를 형성하는 공정; 및
(공정 A-3-3c): 공정 A-3-3b 에서 수득된 화합물을 염기의 존재하에서 화합물 (5) 와 반응시켜 화합물 (I) 을 제조하는 공정.
(공정 A-3-3a)
방향족 고리상의 브로모기를 N-Boc 아미드기로 전환시키기 위한 방법은, 화합물의 다른 부분에 영향을 주지 않는 한, 특별히 제한되지 않는다. 이 방법은 유기 합성 화학의 기술에서 충분히 공지된 방법, 예를 들어 [A. P. Dishington, P. D. Johnson, J. G. Kettle, Tetrahedron Letters, 45, 3733 (2004)] 또는 [S. Bhagwanth, A. G. Waterson, G. M. Adjabeng, K. R. Hornberger, Journal of Organic Chemistry, 74, 4634 (2009)] 에 기재된 방법에 따라서 수행할 수 있다.
사용되는 금속 촉매는 바람직하게는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) 클로로포름 착물과 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐 (Xantphos (TM)) 의 조합 또는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) 클로로포름 착물과 디-tert-부틸(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀 (tBuXPhos (TM)) 의 조합이다.
사용되는 염기는 바람직하게는 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 인산염 또는 알칼리 금속 알콕시드, 보다 바람직하게는 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산칼륨 또는 나트륨 tert-부톡시드이다.
사용되는 용매의 예는 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 알코올, 에테르, 에스테르, 니트릴, 케톤, 아미드, 및 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 용매는 바람직하게는 방향족 탄화수소, 에테르, 니트릴 또는 아미드, 보다 바람직하게는 톨루엔, 1,4-디옥산, 아세토니트릴 또는 N,N-디메틸포름아미드이다.
반응 온도는 바람직하게는 실온 내지 100 ℃ 이다.
반응 시간은 바람직하게는 1 시간 내지 48 시간이다.
(공정 A-3-3b)
N-Boc 기를 탈보호시키기 위한 방법은, 방법이 화합물의 다른 부분에 영향을 주지 않는 한, 특별히 제한되지 않는다. 이 방법은 일상적인 방법, 예를 들어 [T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, 2007, John Wiley & Sons, Inc., pp. 725-735] 에 기재된 방법에 따라서 수행할 수 있다.
(공정 A-3-3c)
화합물 (I) 은 공정 A-3-1b 에 따라서 제조할 수 있다.
L1 이 브로모기인 경우, 화합물 (I) 은 또한 염기의 존재하에서 금속 촉매를 사용하여, 화합물 (4) 와 하기 화합물 (6) 의 반응을 통해 제조할 수 있다.
방향족 고리상의 브로모기를 벤젠술폰아미드기로 전환시키기 위한 방법은, 방법이 화합물의 다른 부분에 영향을 주지 않는 한, 특별히 제한되지 않는다. 이 방법은 유기 합성 화학의 기술에서 충분히 공지된 방법, 예를 들어 [X. Wang, A. Guram, M. Ronk, J. E. Milne, J. S. Tedrow, M. M. Faul, Tetrahedron Letters, 53, 7 (2012)], [W. Deng, L. Liu, C. Zhang, M. Liu, ; Q.-X. Guo, Tetrahedron Letters, 46, 7295 (2005)], 또는 [D. K. Luci, J. B. Jameson, A. Yasgar, G. Diaz, N. Joshi, A. Kantz, K. Markham, S. Perry, N. Kuhn, J. Yeung, E. H. Kerns, L. Schultz, M. Holinstat, J. Nadler, D. A. Taylor-Fishwick, A. Jadhav, A. Simeonov, T. R. Holman, D. J. Maloney, Journal of Medicinal Chemistry, 57, 495 (2014) 735] 에 기재된 방법에 따라서 수행할 수 있다.
사용되는 금속 촉매는 바람직하게는 요오드화 구리 (I) 와 N-메틸-2-(메틸아미노)에틸아민의 조합이다.
사용되는 염기는 바람직하게는 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 인산염 또는 알칼리 금속 알콕시드, 보다 바람직하게는 탄산칼륨 또는 탄산세슘이다.
사용되는 용매의 예는 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 알코올, 에테르, 에스테르, 니트릴, 케톤, 아미드, 및 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 용매는 바람직하게는 방향족 탄화수소, 에테르, 니트릴 또는 아미드, 보다 바람직하게는 자일렌, 1,4-디옥산, 아세토니트릴 또는 N,N-디메틸포름아미드이다.
반응 온도는 바람직하게는 실온 내지 100 ℃ 이다.
반응 시간은 바람직하게는 1 시간 내지 48 시간이다.
본 발명의 일반식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염을 의약으로서 사용하는 경우, 상기 화합물 또는 염은 단독으로 (즉, 벌크로서) 투여할 수 있거나, 또는 정제, 캡슐제, 과립제, 분말제 또는 시럽제와 같은 적절한 약학적으로 허용 가능한 제제로서 경구적으로, 또는 주사제, 좌제 또는 패치와 같은 적절한 약학적으로 허용 가능한 제제로서 비경구적으로, (바람직하게는, 경구적으로) 투여할 수 있다.
이들 제제는 부형제, 결합제, 붕괴제, 윤활제, 유화제, 안정화제, 교정제, 희석제, 주사용 용매, 유성 기제 및 수용성 기제와 같은 첨가제를 사용하여, 충분히 공지된 방법에 의해 제조된다.
부형제의 예는 유기 부형제 및 무기 부형제를 포함할 수 있다. 유기 부형제의 예는 하기의 것을 포함할 수 있다: 당 유도체, 예컨대 락토오스, 사카로오스, 글루코오스, 만니톨 및 소르비톨; 전분 유도체, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, α-전분, 덱스트린 및 카르복시메틸 전분; 셀룰로오스 유도체, 예컨대 결정질 셀룰로오스, 저-치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘 및 내부 가교 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨; 아라비아 고무; 덱스트란; 및 풀룰란. 무기 부형제의 예는 하기의 것을 포함할 수 있다: 경질 무수 규산 및 실리케이트 유도체, 예컨대 합성 알루미늄 실리케이트 및 칼슘 실리케이트; 인산염, 예컨대 인산칼슘; 및 황산염, 예컨대 황산칼슘.
결합제의 예는 하기의 것을 포함할 수 있다: 상기 나열한 부형제; 젤라틴; 폴리비닐피롤리돈; 및 폴리에틸렌 글리콜.
붕괴제의 예는 하기의 것을 포함할 수 있다: 상기 나열한 부형제; 화학적으로 개질된 전분 또는 셀룰로오스 유도체, 예컨대 크로스카르멜로오스 나트륨 및 카르복시메틸 전분 나트륨; 및 가교 폴리비닐피롤리돈.
윤활제의 예는 하기의 것을 포함할 수 있다: 탈크; 스테아르산; 스테아르산 금속염, 예컨대 칼슘 스테아레이트 및 마그네슘 스테아레이트; 콜로이드성 실리카; 왁스, 예컨대 밀랍 및 경랍; 붕산; 글리콜; D,L-류신; 카르복실산, 예컨대 푸마르산 및 아디프산; 카르복실산 나트륨염, 예컨대 나트륨 벤조에이트; 황산염, 예컨대 황산나트륨; 라우릴 술페이트, 예컨대 나트륨 라우릴 술페이트 및 마그네슘 라우릴 술페이트; 규산, 예컨대 규산 무수물 및 규산 수화물; 및 부형제로서 나열한 전분 유도체.
유화제의 예는 하기의 것을 포함할 수 있다: 콜로이드성 점토, 예컨대 벤토나이트 및 비검 (veegum); 음이온성 계면활성제, 예컨대 나트륨 라우릴 술페이트 및 칼슘 스테아레이트; 양이온성 계면활성제, 예컨대 벤잘코늄 클로라이드; 및 비이온성 계면활성제, 예컨대 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 및 수크로오스 지방산 에스테르.
안정화제의 예는 하기의 것을 포함할 수 있다: p-히드록시벤조산 에스테르, 예컨대 메틸파라벤 및 프로필파라벤; 알코올, 예컨대 클로로부탄올, 벤질 알코올 및 페닐에틸 알코올; 벤잘코늄 클로라이드; 페놀, 예컨대 페놀 및 크레졸; 티메로살; 데히드로아세트산; 및 소르브산.
교정제의 예는 통상적으로 사용되는 감미제, 산미제 및 풍미제를 포함할 수 있다.
희석제의 예는 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 에톡시화 이소스테아릴 알코올 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르를 포함할 수 있다.
주사용 용매의 예는 물, 에탄올 및 글리세린을 포함할 수 있다.
유성 기제의 예는 카카오 버터, 로린 버터, 코코넛 오일, 팜핵유, 동백유, 액체 파라핀, 백색 바셀린, 정제 라놀린, 글리세린 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유, 소르비탄 지방산 에스테르, 수크로오스 지방산 에스테르, 스테아릴 알코올 및 세탄올을 포함할 수 있다.
수용성 기제의 예는 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜, 에탄올 및 정제수를 포함할 수 있다.
유효 성분으로서 작용하는 본 발명의 일반식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염의 투여량은 환자의 증상 및 연령 등에 따라 다르다. 이의 1 회 투여량은, 경구 투여의 경우, 하한으로서 0.001 ㎎/㎏ (바람직하게는, 0.01 ㎎/㎏) 및 상한으로서 10 ㎎/㎏ (바람직하게는, 1 ㎎/㎏), 및 비경구 투여의 경우, 하한으로서 0.001 ㎎/㎏ (바람직하게는, 0.01 ㎎/㎏) 및 상한으로서 10 ㎎/㎏ (바람직하게는, 1 ㎎/㎏) 이며, 증상에 따라 1 일 1 회 내지 6 회 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은, 본 발명의 화합물이 아마도 효과적인 상기 언급한 질환에 대한 다양한 치료제 또는 예방제의 어느 하나와 병용할 수 있다. 이 병용에 있어서, 본 발명의 화합물 및 작용제는 동시에, 개별적으로 그러나 연속적으로, 또는 원하는 시간 간격으로 투여할 수 있다. 동시에 투여하는 제제는 병용 약물로서 제형화할 수 있거나, 또는 개별적인 제제로서 제형화할 수 있다.
본 발명의 화합물인 피리딘 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염은 우수한 TNAP 저해 효과를 가지며, 탄력 섬유성 가황색종 (PXE), 유아기의 전신 동맥 석회화 (GACI), 두개골간단 형성이상 (CMD), 황색 인대의 골화 (OYL), CD73 의 결핍으로 인한 동맥 석회화 (ACDC), 변형 관절증, 골관절염, 관절의 강직, 특발성 유아 동맥 석회화 (IIAC), 강직성 척추염 (AS), 종양성 석회증 (TC), 진행성 골 이형성증 (POH), 케텔 증후군, 만성 신부전과 관련된 혈관 석회화 (사구체신염, IgA 신장병, 고혈압성 신장병 및 당뇨병성 신장병을 포함) 및 이차 부갑상선 증식증, 전이 석회화, 저항성칼슘형성, 경장근의 석회화 건염, 진행성 골화성 섬유이형성증 (FOP), 석회화 대동맥판막 협착증, 심낭성 심막염, 죽상경화성 혈관 석회화, 석회화 요독성 동맥병증 (CUA), 가와사키 병, 비만 및 노화로 인한 석회화, 경골 동맥 석회화, 골 전이, 인공 석회화, 파제트 병 또는 복막 석회화에 대한 치료제 또는 예방제로서 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 낮은 독성 및 우수한 안전성을 가지며, 그 자체로 의약으로서 매우 유용하다.
이하, 실시예 등에 의해 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 본 발명의 범위는 이것으로 한정되는 것은 아니다.
실시예에서 기재한 화학 구조식은 유리 형태의 상응하는 화합물의 화학 구조를 나타낸다.
실시예에 있어서의 컬럼 크로마토그래피에서의 용출은 박층 크로마토그래피 (TLC) 에 의한 관찰하에서 수행하였다. TLC 관찰에 있어서, TLC 플레이트로서는 Merck KGaA 제의 실리카 겔 60F254 를 사용하였고; 전개 용매로서는 컬럼 크로마토그래피에서 용출 용매로서 사용한 용매를 사용하였으며; 검출 방법으로서는 착색제 (예를 들어, 닌히드린 착색 용액, 아니스알데히드 착색 용액, 암모늄 포스포몰리브데이트 착색 용액, 세륨 암모늄 니트레이트 (CAM) 착색 용액, 또는 알칼리성 퍼망가네이트 착색 용액) 를 이용한 발색 방법 또는 UV 검출기를 사용하였다. 또한, 컬럼용 실리카 겔로서는, Merck KGaA 제의 실리카 겔 SK-85 (230-400 메시), Kanto Chemical Co., Inc. 제의 실리카 겔 60 N (40-50 ㎛) 또는 Fuji Silysia Chemical Ltd. 제의 Chromatorex NH (200-350 메시) 를 사용하였다. 일반적인 컬럼 크로마토그래피에 더하여, Shoko Scientific Co., Ltd. 제의 자동 크로마토그래피 장치 (Purif-α2 또는 Purif-espoir2), Yamazen Corp. 제의 자동 크로마토그래피 장치 (W-Prep 2XY), Biotage Japan Ltd. 제의 자동 크로마토그래피 장치 (Isolera One) 또는 Teledyne Isco, Inc. 제의 자동 크로마토그래피 장치 (CombiFlash Rf) 를 적절히 사용하였다. 용출 용매는 TLC 관찰에 기초하여 결정하였다.
실시예에 있어서, 핵 자기 공명 (1H NMR) 스펙트럼은 표준으로서 테트라메틸실란으로 측정된 화학적 이동 δ 값 (ppm) 으로서 나타냈다. 분할 패턴은, 일중항은 s, 이중항은 d, 삼중항은 t, 사중항은 q, 다중항은 m 및 넓음은 br 로 나타냈다. 질량 분석 (이하, MS 라고 한다) 은 전자 이온화 (EI), 전기 분무 이온화 (ESI), 대기압 화학 이온화 (APCI), 전기 분무 대기압 화학 이온화 (ES/APCI) 또는 고속 원자 충격 (FAB) 방법에 의해 수행하였다.
실시예의 각 공정에 있어서, 반응 용액의 조정 및 반응은, 온도를 별도로 지정하지 않는 한, 실온에서 수행하였다.
실시예
(실시예 1) 5-클로로-2-메톡시-N-(4-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일)벤젠술폰아미드
(1a) 2-클로로-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-5-니트로피리딘-3-카르복스아미드
2-클로로-5-니트로피리딘-3-카르복실산 (500 ㎎, 2.47 mmol) 의 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 현탁액에, 옥살릴 클로라이드 (0.28 mL, 3.3 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.05 mL, 0.64 mmol) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 상기와 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켜 2-클로로-5-니트로피리딘-3-카르복실산 클로라이드의 미정제 생성물을 제조하였다. 2-(메틸아미노)에탄올 (0.197 mL, 2.47 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.84 mL, 4.9 mmol) 의 테트라히드로푸란 (5 mL) 용액에, 2-클로로-5-니트로피리딘-3-카르복실산 클로라이드의 미정제 생성물의 테트라히드로푸란 (5 mL) 용액을 빙냉하에서 10 분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류시키고, 잔류물을 자동 크로마토그래피 장치 (n-헥산/에틸 아세테이트 = 100/0 - 0/100) 에서 정제하여 표제 화합물 (494.3 ㎎, 수율: 77 %) 을 수득하였다.
(1b) 4-메틸-7-니트로-3,4-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온
실시예 (1a) 에서 수득된 2-클로로-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-5-니트로피리딘-3-카르복스아미드 (259.2 ㎎, 1.00 mmol) 의 테트라히드로푸란 (50 mL) 현탁액에, 수소화나트륨 (63% 함량, 68.8 ㎎, 1.81 mmol) 을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 22 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수조에서 냉각시켰다. 이것에 1 N 수산화나트륨 수용액 (10 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트를 첨가하여 희석시키고, 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류시켜 표제 화합물 (173.3 ㎎, 수율: 78 %) 을 수득하였다.
(1c) 7-아미노-4-메틸-3,4-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온
실시예 (1b) 에서 수득된 4-메틸-7-니트로-3,4-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (173.3 ㎎, 0.78 mmol) 의 테트라히드로푸란 (5 L) 및 메탄올 (5 mL) 혼합물에, 염화니켈 (II) 6수화물 (386 ㎎, 1.62 mmol) 을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 빙수조에서 냉각시켰다. 이것에 수소화 붕소 나트륨 (122 ㎎, 3.22 mmol) 을 10 분에 걸쳐 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세톤 및 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하여 희석시키고, 이것에 추가로 Celite 545 (R) (대략 0.6 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (Chromatorex ODS 100-200 메시 50 mL, 물/메탄올 = 100/0 - 70/30) 로 정제하여 표제 화합물 (96.4 ㎎, 수율: 64 %) 을 수득하였다.
(1d) 5-클로로-2-메톡시-N-(4-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일)벤젠술폰아미드
실시예 (1c) 에서 수득된 7-아미노-4-메틸-3,4-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (40.0 ㎎, 0.21 mmol) 및 피리딘 (1.0 mL, 12.4 mmol) 의 혼합물에, 5-클로로-2-메톡시벤젠술포닐 클로라이드 (56.5 ㎎, 0.23 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 오일조에서 2 시간 동안 80 ℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 자동 크로마토그래피 장치 (에틸 아세테이트/메탄올 = 100/0 - 80/20) 에서 정제하였다. 수득된 고체를 디이소프로필 에테르 (1 mL) 를 첨가하여 현탁시킨 후, 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 표제 화합물 (31.9 ㎎, 수율: 39 %) 을 수득하였다.
(실시예 2) 5-플루오로-2-메톡시-N-(4-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일)벤젠술폰아미드
실시예 (1c) 에서 수득된 7-아미노-4-메틸-3,4-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (96.4 ㎎, 0.50 mmol) 및 피리딘 (2.0 mL, 24.9 mmol) 의 혼합물에, 5-플루오로-2-메톡시벤젠술포닐 클로라이드 (124.4 ㎎, 0.56 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 오일조에서 70 분간 80 ℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 자동 크로마토그래피 장치 (에틸 아세테이트/메탄올 = 100/0 - 85/15) 에서 정제하였다. 수득된 고체를 디이소프로필 에테르 (1 mL) 를 첨가하여 현탁시킨 후, 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 표제 화합물 (145.4 ㎎, 수율: 76 %) 을 수득하였다.
(실시예 3) 5-클로로-N-(4-에틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일)-2-메톡시벤젠술폰아미드
(3a) 4-에틸-7-니트로-3,4-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온
출발 물질로서 2-클로로-5-니트로피리딘-3-카르복실산 (502 ㎎, 2.47 mmol) 및 2-(에틸아미노)에탄올 (223 ㎎, 2.50 mmol) 을 사용하여, 실시예 (1a) 및 (1b) 에 따른 제조에 의해 표제 화합물 (288 ㎎, 2 개의 공정에 대한 수율: 49 %) 을 수득하였다.
(3b) 7-아미노-4-에틸-3,4-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온
실시예 (3a) 에서 수득된 4-에틸-7-니트로-3,4-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (288 ㎎, 1.22 mmol) 및 10 % 팔라듐/탄소 (물 함량: 54.6 %, 31 ㎎) 의 메탄올 (15 mL) 혼합물을 수소 분위기하에 정상 압력에서 5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용기내의 수소를 질소로 대체한 후, 반응 혼합물을 Celite 545 (R) 의 패드를 통해 여과하였다. 여과액 중의 용매를 감압하에서 증류시켜 표제 화합물 (247 ㎎, 수율: 98 %) 을 수득하였다.
(3c) 5-클로로-N-(4-에틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일)-2-메톡시벤젠술폰아미드
실시예 (3b) 에서 수득된 7-아미노-4-에틸-3,4-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (124 ㎎, 0.60 mmol) 및 5-클로로-2-메톡시벤젠술포닐 클로라이드 (159 ㎎, 0.66 mmol) 를 사용하여, 실시예 (1d) 에 따른 제조에 의해 표제 화합물 (222 ㎎, 수율: 90 %) 을 수득하였다.
(실시예 4) N-(4-에틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일)-5-플루오로-2-메톡시벤젠술폰아미드
실시예 (3b) 에서 수득된 7-아미노-4-에틸-3,4-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (123 ㎎, 0.59 mmol) 및 5-플루오로-2-메톡시벤젠술포닐 클로라이드 (150 ㎎, 0.67 mmol) 를 사용하여, 실시예 (1d) 에 기재된 방법에 따른 제조에 의해 표제 화합물 (206 ㎎, 수율: 88 %) 을 수득하였다.
(실시예 5) 5-클로로-2-메톡시-N-[5-옥소-4-(프로판-2-일)-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일]벤젠술폰아미드
(5a) 5-클로로-2-메톡시벤젠술폰아미드
5-클로로-2-메톡시벤젠술포닐 클로라이드 (3 g, 12.4 mmol) 의 테트라히드로푸란 (20 mL) 용액에, 28 % 암모니아 수용액 (20 mL, 295 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 19 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N 염산을 첨가하여 희석시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류시켜 표제 화합물 (2.74 g, 수율: 정량적) 을 수득하였다.
(5b) 5-브로모-2-클로로-N-(2-히드록시에틸)-N-(프로판-2-일)피리딘-3-카르복스아미드
5-브로모-2-클로로피리딘-3-카르복실산 (1.00 g, 4.22 mmol) 및 2-(프로판-2-일아미노)에탄올 (481 ㎎, 4.66 mmol) 을 사용하여, 실시예 (1a) 에 기재된 방법에 따른 제조에 의해 표제 화합물 (1.20 g, 수율: 88 %) 을 수득하였다.
(5c) 7-브로모-4-(프로판-2-일)-3,4-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온
실시예 (5b) 에서 수득된 5-브로모-2-클로로-N-(2-히드록시에틸)-N-(프로판-2-일)피리딘-3-카르복스아미드 (600 ㎎, 1.87 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 용액에, 수소화나트륨 (63 % 함량, 141 ㎎, 3.70 mmol) 을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 오일조에서 3 시간 20 분 동안 80 ℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 포화 염화나트륨 수용액을 첨가하여 희석시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 5 % 염화나트륨 수용액으로 3 회 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류시키고, 잔류물을 자동 크로마토그래피 장치 (헥산/에틸 아세테이트 = 100/0 - 0/100) 에서 정제하여 표제 화합물 (142 ㎎, 수율: 27 %) 을 수득하였다.
(5d) 5-클로로-2-메톡시-N-[5-옥소-4-(프로판-2-일)-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일]벤젠술폰아미드
실시예 (5c) 에서 수득된 7-브로모-4-(프로판-2-일)-3,4-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (142 ㎎, 0.50 mmol), 실시예 (5a) 에서 수득된 5-클로로-2-메톡시벤젠술폰아미드 (114 ㎎, 0.51 mmol), 탄산칼륨 (145 ㎎, 1.05 mmol), N,N'-디메틸에틸렌-1,2-디아민 (0.27 mL, 2.5 mmol) 및 요오드화 구리 (I) (48.8 ㎎, 0.26 mmol) 의 아세토니트릴 (5 mL) 혼합물을 오일조에서 6 시간 30 분 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 1 N 염산을 첨가하여 희석시킨 후, 실온에서 30 분간 건조시켰다. 반응 혼합물을 Celite 545 (R) 의 패드를 통해 여과하고, 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류시키고, 잔류물을 자동 크로마토그래피 장치 (에틸 아세테이트/메탄올 = 100/0 - 85/15) 에서 정제하였다. 수득된 고체를 디이소프로필 에테르를 첨가하여 현탁시킨 후, 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 표제 화합물 (44.4 ㎎, 수율: 21 %) 을 수득하였다.
(실시예 6) 5-클로로-N-[4-(2-히드록시에틸)-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일]-2-메톡시벤젠술폰아미드
(6a) 4-(2-히드록시에틸)-7-니트로-3,4-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온
2-클로로-5-니트로피리딘-3-카르복실산 (501 ㎎, 2.47 mmol) 및 2,2-이미노디에탄올 (257 ㎎, 2.44 mmol) 을 사용하여, 실시예 (1a) 및 (1b) 에 기재된 방법에 따른 제조에 의해 표제 화합물 (318 ㎎, 2 개의 공정에 대한 수율: 51 %) 을 수득하였다.
(6b) 7-아미노-4-(2-히드록시에틸)-3,4-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온
실시예 (6a) 에서 수득된 4-(2-히드록시에틸)-7-니트로-3,4-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (158 ㎎, 0.62 mmol) 을 사용하여, 실시예 (3c) 에 기재된 방법에 따른 제조에 의해 표제 화합물 (125 ㎎, 수율: 90 %) 을 수득하였다.
(6c) 5-클로로-N-[4-(2-히드록시에틸)-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일]-2-메톡시벤젠술폰아미드
실시예 (6b) 에서 수득된 7-아미노-4-(2-히드록시에틸)-3,4-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (125 ㎎, 0.56 mmol) 및 5-클로로-2-메톡시벤젠술포닐 클로라이드 (150 ㎎, 0.62 mmol) 를 사용하여, 실시예 (1d) 에 따른 제조에 의해 표제 화합물 (199 ㎎, 수율: 83 %) 을 수득하였다.
(실시예 7) 5-클로로-2-메톡시-N-[4-(2-메톡시에틸)-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일]벤젠술폰아미드
(7a) 4-(2-메톡시에틸)-7-니트로-3,4-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온
실시예 (6a) 에서 수득된 4-(2-히드록시에틸)-7-니트로-3,4-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (158 ㎎, 0.62 mmol) 의 테트라히드로푸란 (4 mL) 용액에, 메틸 요오다이드 (0.062 mL, 1.0 mmol) 및 수소화나트륨 (63 %, 32 ㎎, 0.84 mmol) 을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물에, 메틸 요오다이드 (0.1 mL, 1.6 mmol) 및 수소화나트륨 (63 %, 80 ㎎, 2.1 mmol) 을 추가로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 이것에, 메틸 요오다이드 (0.1 mL, 1.6 mmol) 및 수소화나트륨 (63 %, 60 ㎎, 1.6 mmol) 을 추가로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 7 시간 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화나트륨 수용액을 첨가하여 희석시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류시키고, 잔류물을 자동 크로마토그래피 장치 (에틸 아세테이트/메탄올 = 100/0 - 85/15) 에서 에서 정제하여 표제 화합물 (76.7 ㎎, 수율: 46 %) 을 수득하였다.
(7b) 7-아미노-4-(2-메톡시에틸)-3,4-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온
실시예 (7a) 에서 수득된 4-(2-메톡시에틸)-7-니트로-3,4-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (76.7 ㎎, 0.29 mmol) 을 사용하여, 실시예 (3c) 에 기재된 방법에 따른 제조에 의해 표제 화합물 (65.3 ㎎, 수율: 96 %) 을 수득하였다.
(7c) 5-클로로-2-메톡시-N-[4-(2-메톡시에틸)-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일]벤젠술폰아미드
실시예 (7b) 에서 수득된 7-아미노-4-(2-메톡시에틸)-3,4-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (65.3 ㎎, 0.28 mmol) 및 5-클로로-2-메톡시벤젠술포닐 클로라이드 (81.5 ㎎, 0.34 mmol) 를 사용하여, 실시예 (1d) 에 따른 제조에 의해 표제 화합물 (86.9 ㎎, 수율: 72 %) 을 수득하였다.
(실시예 8) 5-클로로-N-[4-(2,4-디메톡시벤질)-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일]-2-메톡시벤젠술폰아미드
(8a) 2-[(2,4-디메톡시벤질)아미노]에탄올
2,4-디메톡시벤즈알데히드 (16.20 g, 97.5 mmol) 및 2-아미노에탄올 (5.98 g, 97.9 mmol) 의 메탄올 (120 mL) 혼합물에, 무수 황산나트륨 (6.23 g, 43.9 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물에, 수소화 붕소 나트륨 (1.84 g, 48.6 mmol) 을 15 분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 22 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물에, 아세트산 (2.8 mL, 49 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 10 분간 교반하고, 감압하에서 대략 1/2 의 양으로 농축시켰다. 농축된 혼합물을 물 및 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하여 희석시킨 후, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류시켰다. 잔류물에, n-헥산 (100 mL) 및 에틸 아세테이트 (4 mL) 를 첨가하고, 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, n-헥산으로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물 (18.44 g, 수율: 90 %) 을 수득하였다.
(8b) 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(2-히드록시에틸)-5-니트로피리딘-3-카르복스아미드
2-클로로-5-니트로피리딘-3-카르복실산 (4.91 g, 24.2 mmol) 및 옥살릴 클로라이드 (2.6 mL, 30 mmol) 의 메틸렌 클로라이드 (120 mL) 현탁액에, N,N-디메틸포름아미드 (0.10 mL, 1.3 mmol) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 상기와 동일한 온도에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켜 2-클로로-5-니트로피리딘-3-카르복실산 클로라이드의 미정제 생성물을 제조하였다. 실시예 (8a) 에서 수득된 2-[(2,4-디메톡시벤질)아미노]에탄올 (5.11 g, 24.2 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (8.25 mL, 48.5 mmol) 의 테트라히드로푸란 (50 mL) 용액에, 2-클로로-5-니트로피리딘-3-카르복실산 클로라이드의 미정제 생성물의 테트라히드로푸란 (70 mL) 용액을 빙냉하에서 20 분에 걸쳐 첨가하고, 반응 혼합물을 상기와 동일한 온도에서 90 분간 교반하였다. 반응 혼합물에, 물 (0.05 mL) 을 첨가한 후, 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 농축된 혼합물을 물을 첨가해 희석시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 이것에 무수 황산마그네슘 및 목탄을 첨가하였다. Celite 545 (R) 의 패드를 통한 여과 후, 용매를 감압하에서 증류시켰다. 잔류물에, 디이소프로필 에테르 (50 mL) 및 에틸 아세테이트 (10 mL) 를 첨가하여 고체를 침전시켰다. 현탁액을 실온에서 30 분간 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 디이소프로필 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1 의 혼합 용매로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물 (8.30 g, 수율: 87 %) 을 수득하였다.
(8c) 4-(2,4-디메톡시벤질)-7-니트로-3,4-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온
나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드의 테트라히드로푸란 (약 1.9 mol/L, 14.4 mL, 27.4 mmol) 용액을 테트라히드로푸란 (450 mL) 으로 희석시켰다. 이것에, 실시예 (8b) 에서 수득된 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(2-히드록시에틸)-5-니트로피리딘-3-카르복스아미드 (7.22 g, 18.2 mmol) 의 테트라히드로푸란 (450 mL) 용액을 빙냉하에서 70 분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 상기와 동일한 온도에서 10 분간 교반하고, 추가로 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물에, 포화 염화암모늄 수용액 (100 mL) 을 첨가한 후, 반응 혼합물을 감압하에서 대략 1/5 의 양으로 농축시켰다. 농축된 혼합물에 물을 첨가하여 희석시킨 후, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/n-헥산/메틸렌 클로라이드 = 1/1/1 - 3/2/2) 로 정제하였다. 수득된 고체에, 디이소프로필 에테르 (20 mL) 및 에틸 아세테이트 (10 mL) 를 첨가하고, 현탁액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 디이소프로필 에테르/에틸 아세테이트 = 2/1 의 혼합 용매로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물 (4.18 g, 수율: 64 %) 을 수득하였다.
(8d) 7-아미노-4-(2,4-디메톡시벤질)-3,4-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온
실시예 (8c) 에서 수득된 4-(2,4-디메톡시벤질)-7-니트로-3,4-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (4.18 g, 11.6 mmol) 및 10 % 팔라듐/탄소 (물 함량: 54.6 %, 1.36 g) 의 테트라히드로푸란 (110 mL) 및 에탄올 (55 mL) 혼합물을 수소 분위기하에 정상 압력에서 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용기내의 수소를 질소로 대체한 후, 반응 혼합물을 Celite 545 (R) 의 패드를 통해 여과하였다. 여과액 중의 용매를 감압하에서 증류시켜 표제 화합물 (3.93 g, 수율: 정량적) 을 수득하였다.
(8e) 5-클로로-N-[4-(2,4-디메톡시벤질)-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일]-2-메톡시벤젠술폰아미드
실시예 (8d) 에서 수득된 7-아미노-4-(2,4-디메톡시벤질)-3,4-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (229 ㎎, 0.70 mmol) 및 피리딘 (3.0 mL, 37.3 mmol) 의 혼합물에, 5-클로로-2-메톡시벤젠술포닐 클로라이드 (190 ㎎, 0.79 mmol) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 오일조에서 2.5 시간 동안 80 ℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 자동 크로마토그래피 장치 (에틸 아세테이트/메탄올 = 100/0 - 85/15) 에서 정제하여 표제 화합물 (349 ㎎, 수율: 94 %) 을 수득하였다.
(실시예 9) 5-클로로-2-메톡시-N-(5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일)벤젠술폰아미드
실시예 (8e) 에서 수득된 5-클로로-N-[4-(2,4-디메톡시벤질)-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일]-2-메톡시벤젠술폰아미드 (335 ㎎, 0.63 mmol) 의 클로로포름 (5 mL) 현탁액에, 아니솔 (0.136 mL, 1.25 mmol), 트리플루오로아세트산 (2 mL, 26 mmol) 및 트리플루오로메탄술폰산 (0.165 mL, 1.88 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 농축된 혼합물을 클로로포름 및 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하여 희석시키고, 실온에서 10 분간 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란 = 2/1 의 혼합 용매로 3 회 추출하였다. 모든 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류시켰다. 잔류물에, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 침전된 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 (154 ㎎, 수율: 64 %) 을 수득하였다.
(실시예 10) 5-플루오로-2-메톡시-N-(5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일)벤젠술폰아미드
(10a) N-[4-(2,4-디메톡시벤질)-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일]-5-플루오로-2-메톡시벤젠술폰아미드
실시예 (8d) 에서 수득된 7-아미노-4-(2,4-디메톡시벤질)-3,4-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (200 ㎎, 0.61 mmol) 및 피리딘 (6 mL, 74.6 mmol) 의 혼합물에, 5-플루오로-2-메톡시벤젠술포닐 클로라이드 (158 ㎎, 0.70 mmol) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 오일조에서 2 시간 동안 80 ℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 자동 크로마토그래피 장치 (에틸 아세테이트/메탄올 = 100/0 - 90/10) 에서 정제하여 표제 화합물 (305 ㎎, 수율: 97 %) 을 수득하였다.
(10b) 5-플루오로-2-메톡시-N-(5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일)벤젠술폰아미드
실시예 (10a) 에서 수득된 N-[4-(2,4-디메톡시벤질)-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일]-5-플루오로-2-메톡시벤젠술폰아미드 (305 ㎎, 0.59 mmol) 의 클로로포름 (5 mL) 현탁액에, 아니솔 (0.128 mL, 1.17 mmol), 트리플루오로아세트산 (2 mL, 26 mmol) 및 트리플루오로메탄술폰산 (0.155 mL, 1.77 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 농축된 혼합물을 에틸 아세테이트 및 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하여 희석시키고, 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 (192 ㎎, 수율: 89 %) 을 수득하였다.
(실시예 11) 2,5-디메톡시-N-(5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일)벤젠술폰아미드
(11a) N-[4-(2,4-디메톡시벤질)-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일]-2,5-디메톡시벤젠술폰아미드
실시예 (8d) 에서 수득된 7-아미노-4-(2,4-디메톡시벤질)-3,4-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (200 ㎎, 0.61 mmol) 및 피리딘 (5 mL, 62 mmol) 의 혼합물에, 2,5-디메톡시벤젠술포닐 클로라이드 (158 ㎎, 0.67 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 오일조에서 3 시간 동안 80 ℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 자동 크로마토그래피 장치 (에틸 아세테이트/메탄올 = 100/0 - 85/15) 에서 정제하여 표제 화합물 (290 ㎎, 수율: 90 %) 을 수득하였다.
(11b) 2,5-디메톡시-N-(5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일)벤젠술폰아미드
실시예 (11a) 에서 수득된 N-[4-(2,4-디메톡시벤질)-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일]-2,5-디메톡시벤젠술폰아미드 (290 ㎎, 0.55 mmol) 의 클로로포름 (4 mL) 용액에, 아니솔 (0.12 mL, 1.1 mmol), 트리플루오로아세트산 (2 mL, 26 mmol) 및 트리플루오로메탄술폰산 (0.15 mL, 1.7 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하여 중화시킨 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류시켰다. 잔류물에, 디이소프로필 에테르를 첨가하고, 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 디이소프로필 에테르로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물 (144 ㎎, 수율: 77 %) 을 수득하였다.
(실시예 12) 2-메톡시-N-(5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일)벤젠술폰아미드
(12a) N-[4-(2,4-디메톡시벤질)-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일]-2-메톡시벤젠술폰아미드
실시예 (8d) 에서 수득된 7-아미노-4-(2,4-디메톡시벤질)-3,4-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (150 ㎎, 0.46 mmol) 및 피리딘 (4 mL, 50 mmol) 의 혼합물에, 2-메톡시벤젠술포닐 클로라이드 (104 ㎎, 0.50 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 오일조에서 2.5 시간 동안 80 ℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 자동 크로마토그래피 장치 (에틸 아세테이트/메탄올 = 100/0 - 85/15) 에서 정제하여 표제 화합물 (212 ㎎, 수율: 93 %) 을 수득하였다.
(12b) 2-메톡시-N-(5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일)벤젠술폰아미드
실시예 (12a) 에서 수득된 N-[4-(2,4-디메톡시벤질)-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일]-2-메톡시벤젠술폰아미드 (212 ㎎, 0.43 mmol) 의 클로로포름 (4 mL) 현탁액에, 아니솔 (0.1 mL, 0.9 mmol), 트리플루오로아세트산 (2 mL, 26 mmol) 및 트리플루오로메탄술폰산 (0.11 mL, 1.3 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하여 중화시킨 후, 클로로포름으로 2 회 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류시켰다. 잔류물에, 디이소프로필 에테르를 첨가하고, 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 디이소프로필 에테르로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물 (55.2 ㎎, 수율: 37 %) 을 수득하였다.
(실시예 13) 5-클로로-N-(5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일)-2-(트리플루오로메톡시)벤젠술폰아미드
(13a) 5-클로로-2-(트리플루오로메톡시)벤젠술포닐 클로라이드
클로로술폰산 (30.0 mL, 451 mmol) 에, 4-클로로페닐 트리플루오로메틸 에테르 (2.60 mL, 18.1 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 46 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 (대략 300 mL) 에 조심스럽게 부은 후, 메틸렌 클로라이드로 2 회 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/메틸렌 클로라이드 = 1/1) 로 정제하여, 표제 화합물 (대략 83 % 함량, 4.67 g, 수율: 73 %) 을 위치 이성질체를 함유하는 혼합물로서 수득하였다.
(13b) 5-클로로-N-[4-(2,4-디메톡시벤질)-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일]-2-(트리플루오로메톡시)벤젠술폰아미드
실시예 (8d) 에서 수득된 7-아미노-4-(2,4-디메톡시벤질)-3,4-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (260 ㎎, 0.79 mmol) 및 피리딘 (8 mL, 99 mmol) 의 혼합물에, 실시예 (13a) 에서 수득된 5-클로로-2-(트리플루오로메톡시)벤젠술포닐 클로라이드 (대략 83 % 함량, 325 ㎎, 0.92 mmol) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 오일조에서 2.5 시간 동안 80 ℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 자동 크로마토그래피 장치 (n-헥산/에틸 아세테이트 = 100/0 - 0/100) 에서 정제하여 표제 화합물 (305 ㎎, 수율: 66 %) 을 수득하였다.
(13c) 5-클로로-N-(5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일)-2-(트리플루오로메톡시)벤젠술폰아미드
실시예 (13b) 에서 수득된 5-클로로-N-[4-(2,4-디메톡시벤질)-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일]-2-(트리플루오로메톡시)벤젠술폰아미드 (305 ㎎, 0.52 mmol) 및 아니솔 (0.113 mL, 1.04 mmol) 의 클로로포름 (8 mL) 용액에, 트리플루오로아세트산 (3 mL, 39 mmol) 및 트리플루오로메탄술폰산 (0.137 mL, 1.56 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에, 물을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류시켰다. 잔류물에, 디이소프로필 에테르를 첨가하고, 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 디이소프로필 에테르로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물 (171 ㎎, 수율: 75 %) 을 수득하였다.
MS 스펙트럼 (ES/APCI+): 438 (M+H), 440 (M+2+H).
(실시예 14) 5-클로로-N-(2,4-디메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일)-2-메톡시벤젠술폰아미드
(14a) 2,4-디메틸-7-니트로-3,4-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온
2-클로로-5-니트로피리딘-3-카르복실산 (550 ㎎, 2.71 mmol) 및 1-(메틸아미노)프로판-2-올 (240 ㎎, 2.69 mmol) 을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 (1a) 및 (1b) 에 따른 제조에 의해 표제 화합물 (280 ㎎, 2 개의 공정에 대한 수율: 44 %) 을 수득하였다.
(14b) 7-아미노-2,4-디메틸-3,4-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온
실시예 (14a) 에서 수득된 2,4-디메틸-7-니트로-3,4-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (280 ㎎, 1.18 mmol) 을 사용하여, 실시예 (1c) 에 기재된 방법에 따른 제조에 의해 표제 화합물 (200 ㎎, 수율: 82 %) 을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (CDCl3, 400MHz) δ: 7.87 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.50 (1H, d, J = 3.0 Hz), 4.77-4.70 (1H, m), 4.00-3.91 (1H, m), 3.65 (2H, br s), 3.49-3.44 (1H, m), 3.35-3.27 (1H, m), 3.23 (3H, s), 1.43 (5H, d, J = 6.7 Hz).
(14c) 5-클로로-N-(2,4-디메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일)-2-메톡시벤젠술폰아미드
실시예 (14b) 에서 수득된 7-아미노-2,4-디메틸-3,4-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (99 ㎎, 0.48 mmol) 및 5-클로로-2-메톡시벤젠술포닐 클로라이드 (132.5 ㎎, 0.55 mmol) 를 사용하여, 실시예 (1d) 에 따른 제조에 의해 표제 화합물 (90 ㎎, 수율: 46 %) 을 수득하였다.
(실시예 15) N-(2,4-디메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일)-5-플루오로-2-메톡시벤젠술폰아미드
실시예 (14b) 에서 수득된 7-아미노-2,4-디메틸-3,4-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (99 ㎎, 0.48 mmol) 및 5-플루오로-2-메톡시벤젠술포닐 클로라이드 (114 ㎎, 0.51 mmol) 를 사용하여, 실시예 (1d) 에 따른 제조에 의해 표제 화합물 (104 ㎎, 수율: 55 %) 을 수득하였다.
(실시예 16) 5-클로로-N-(3,4-디메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일)-2-메톡시벤젠술폰아미드
(16a) 3,4-디메틸-7-니트로-3,4-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온
2-클로로-5-니트로피리딘-3-카르복실산 (550 ㎎, 2.71 mmol) 및 2-(메틸아미노)프로판-1-올 (240 ㎎, 2.69 mmol) 을 사용하여, 실시예 (1a) 및 (1b) 에 기재된 방법에 따른 제조에 의해 표제 화합물 (234 ㎎, 2 개의 공정에 대한 수율: 37 %) 을 수득하였다.
(16b) 7-아미노-3,4-디메틸-3,4-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온
실시예 (16a) 에서 수득된 3,4-디메틸-7-니트로-3,4-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (234 ㎎, 0.99 mmol) 을 사용하여, 실시예 (1c) 에 기재된 방법에 따른 제조에 의해 표제 화합물 (168 ㎎, 수율: 82 %) 을 수득하였다.
(16c) 5-클로로-N-(3,4-디메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일)-2-메톡시벤젠술폰아미드
실시예 (16b) 에서 수득된 7-아미노-3,4-디메틸-3,4-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (84 ㎎, 0.41 mmol) 및 5-클로로-2-메톡시벤젠술포닐 클로라이드 (111 ㎎, 0.46 mmol) 를 사용하여, 실시예 (1d) 에 따른 제조에 의해 표제 화합물 (73 ㎎, 수율: 44 %) 을 수득하였다.
(실시예 17) N-(3,4-디메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일)-5-플루오로-2-메톡시벤젠술폰아미드
실시예 (16b) 에서 수득된 7-아미노-3,4-디메틸-3,4-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (83 ㎎, 0.40 mmol) 및 5-플루오로-2-메톡시벤젠술포닐 클로라이드 (104 ㎎, 0.46 mmol) 를 사용하여, 실시예 (1d) 에 따른 제조에 의해 표제 화합물 (78 ㎎, 수율: 50 %) 을 수득하였다.
(실시예 18) 5-클로로-N-[(3S)-3,4-디메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일]-2-메톡시벤젠술폰아미드
(18a) (2S)-2-[(2,4-디메톡시벤질)아미노]프로판-1-올
2,4-디메톡시벤즈알데히드 (2.22 g, 13.4 mmol) 및 (2S)-2-아미노프로판-1-올 (1 g, 13.3 mmol) 을 사용하여, 실시예 (8a) 에 기재된 방법에 따른 제조에 의해 표제 화합물 (2.98 g, 수율: 99 %) 을 수득하였다.
(18b) (3S)-4-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-7-니트로-3,4-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온
실시예 (18a) 에서 수득된 (2S)-2-[(2,4-디메톡시벤질)아미노]프로판-1-올 (785 ㎎, 3.49 mmol) 및 2-클로로-5-니트로피리딘-3-카르복실산 (700 ㎎, 3.46 mmol) 을 사용하여, 실시예 (1a) 및 (1b) 에 기재된 방법에 따른 제조에 의해 표제 화합물 (781.8 ㎎, 2 개의 공정에 대한 수율: 60 %) 을 수득하였다.
(18c) (3S)-3-메틸-7-니트로-3,4-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온
실시예 (18b) 에서 수득된 (3S)-4-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-7-니트로-3,4-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (450 ㎎, 1.21 mmol) 및 아니솔 (0.2 mL, 1.8 mmol) 의 클로로포름 (5 mL) 용액에, 트리플루오로아세트산 (3 mL, 39 mmol) 및 트리플루오로메탄술폰산 (0.2 mL, 2.3 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 농축된 혼합물을 클로로포름을 첨가하여 희석시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류시켰다. 잔류물에, 디이소프로필 에테르를 첨가하고, 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 디이소프로필 에테르로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물 (228 ㎎, 수율: 85 %) 을 수득하였다.
(18d) (3S)-3,4-디메틸-7-니트로-3,4-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온
실시예 (18c) 에서 수득된 (3S)-3-메틸-7-니트로-3,4-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (228 ㎎, 1.02 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 용액에, 수소화나트륨 (63 % 함량, 53 ㎎, 1.39 mmol) 을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 분간 교반하였다. 이어서, 혼합물을 빙수조에서 냉각시켰다. 이것에, 메틸 요오다이드 (0.127 mL, 2.04 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 45 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트를 첨가하여 희석시키고, 5 % 염화나트륨 수용액으로 3 회 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류시키고, 잔류물을 자동 크로마토그래피 장치 (n-헥산/에틸 아세테이트 = 100/0 - 0/100) 에서 정제하여 표제 화합물 (160 ㎎, 수율: 66 %) 을 수득하였다.
(18e) (3S)-7-아미노-3,4-디메틸-3,4-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온
실시예 (18d) 에서 수득된 (3S)-3,4-디메틸-7-니트로-3,4-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (160 ㎎, 0.67 mmol) 을 사용하여, 실시예 (3c) 에 기재된 방법에 따른 제조에 의해 표제 화합물 (175 ㎎, 수율: 정량적) 을 수득하였다.
(18f) 5-클로로-N-[(3S)-3,4-디메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일]-2-메톡시벤젠술폰아미드
실시예 (18e) 에서 수득된 (3S)-7-아미노-3,4-디메틸-3,4-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (69 ㎎, 0.34 mmol) 및 5-클로로-2-메톡시벤젠술포닐 클로라이드 (91 ㎎, 0.38 mmol) 를 사용하여, 실시예 (1d) 에 따른 제조에 의해 표제 화합물 (87 ㎎, 수율: 63 %) 을 수득하였다.
(실시예 19) N-[(3S)-3,4-디메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일]-5-플루오로-2-메톡시벤젠술폰아미드
실시예 (18e) 에서 수득된 (3S)-7-아미노-3,4-디메틸-3,4-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (69 ㎎, 0.34 mmol) 및 5-플루오로-2-메톡시벤젠술포닐 클로라이드 (88 ㎎, 0.39 mmol) 를 사용하여, 실시예 (1d) 에 따른 제조에 의해 표제 화합물 (81 ㎎, 수율: 61 %) 을 수득하였다.
(실시예 20) 5-클로로-N-[(3R)-3,4-디메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일]-2-메톡시벤젠술폰아미드
(20a) (2R)-2-[(2,4-디메톡시벤질)아미노]프로판-1-올
2,4-디메톡시벤즈알데히드 (2.25 g, 13.5 mmol) 및 (2R)-2-아미노프로판-1-올 (1.02 g, 13.6 mmol) 을 사용하여, 실시예 (8a) 에 기재된 방법에 따른 제조에 의해 표제 화합물 (3.10 g, 수율: 정량적) 을 수득하였다.
(20b) (3R)-4-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-7-니트로-3,4-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온
실시예 (20a) 에서 수득된 (2R)-2-[(2,4-디메톡시벤질)아미노]프로판-1-올 (778 ㎎, 3.45 mmol) 및 2-클로로-5-니트로피리딘-3-카르복실산 (700 ㎎, 3.46 mmol) 을 사용하여, 표제 화합물 (783 ㎎, 2 개의 공정에 대한 수율: 61 %) 을 수득하였다.
(20c) (3R)-3,4-디메틸-7-니트로-3,4-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온
실시예 (20b) 에서 수득된 (3R)-4-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-7-니트로-3,4-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (390 ㎎, 1.04 mmol) 을 사용하여, 실시예 (18c) 및 (18d) 에 기재된 방법에 따른 제조에 의해 표제 화합물 (120 ㎎, 2 개의 공정에 대한 수율: 48 %) 을 수득하였다.
(20d) (3R)-7-아미노-3,4-디메틸-3,4-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온
실시예 (20c) 에서 수득된 (3R)-3,4-디메틸-7-니트로-3,4-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (120 ㎎, 0.51 mmol) 을 사용하여, 실시예 (1c) 에 기재된 방법에 따른 제조에 의해 표제 화합물 (87.9 ㎎, 수율: 84 %) 을 수득하였다.
(20e) 5-클로로-N-[(3R)-3,4-디메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일]-2-메톡시벤젠술폰아미드
실시예 (20d) 에서 수득된 (3R)-7-아미노-3,4-디메틸-3,4-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (43 ㎎, 0.21 mmol) 및 5-클로로-2-메톡시벤젠술포닐 클로라이드 (58 ㎎, 0.24 mmol) 를 사용하여, 실시예 (1d) 에 따른 제조에 의해 표제 화합물 (82 ㎎, 수율: 96 %) 을 수득하였다.
(실시예 21) N-[(3R)-3,4-디메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일]-5-플루오로-2-메톡시벤젠술폰아미드
실시예 (20d) 에서 수득된 (3R)-7-아미노-3,4-디메틸-3,4-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (43 ㎎, 0.21 mmol) 및 5-플루오로-2-메톡시벤젠술포닐 클로라이드 (56 ㎎, 0.25 mmol) 를 사용하여, 실시예 (1d) 에 따른 제조에 의해 표제 화합물 (74 ㎎, 수율: 90 %) 을 수득하였다.
(실시예 22) 5-클로로-2-메톡시-N-[(3S)-3-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일]벤젠술폰아미드
(22a) (3S)-7-아미노-4-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-3,4-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온
실시예 (18b) 에서 수득된 (3S)-4-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-7-니트로-3,4-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (330 ㎎, 0.88 mmol) 의 테트라히드로푸란 (4 mL) 및 메탄올 (4 mL) 혼합물에, 염화니켈 (II) 6수화물 (432 ㎎, 1.82 mmol) 을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 빙수조에서 냉각시켰다. 이것에, 수소화 붕소 나트륨 (134 ㎎, 3.54 mmol) 을 10 분에 걸쳐 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세톤을 첨가하여 희석시킨 후, 이것에 Celite 545 (R) (대략 0.6 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액 중의 용매를 감압하에서 증류시켜 표제 화합물 (303 ㎎, 수율: 정량적) 을 수득하였다.
(22b) 5-클로로-N-[(3S)-4-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일]-2-메톡시벤젠술폰아미드
실시예 (22a) 에서 수득된 (3S)-7-아미노-4-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-3,4-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (150 ㎎, 0.44 mmol) 및 피리딘 (3 mL, 37 mmol) 의 혼합물에, 5-클로로-2-메톡시벤젠술포닐 클로라이드 (121 ㎎, 0.50 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 오일조에서 1 시간 동안 80 ℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 자동 크로마토그래피 장치 (에틸 아세테이트/메탄올 = 100/0 - 85/15) 에서 정제하여 표제 화합물 (200 ㎎, 수율: 83 %) 을 수득하였다.
(22c) 5-클로로-2-메톡시-N-[(3S)-3-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일]벤젠술폰아미드
실시예 (22b) 에서 수득된 5-클로로-N-[(3S)-4-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일]-2-메톡시벤젠술폰아미드 (200 ㎎, 0.36 mmol) 및 아니솔 (0.1 mL, 0.9 mmol) 의 클로로포름 (3 mL) 용액에, 트리플루오로아세트산 (1 mL, 13 mmol) 및 트리플루오로메탄술폰산 (0.1 mL, 1.1 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시킨 후, 잔류물을 클로로포름으로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류시켰다. 잔류물에, 디이소프로필 에테르를 첨가하고, 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 디이소프로필 에테르로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물 (105 ㎎, 수율: 72 %) 을 수득하였다.
(실시예 23) 5-플루오로-2-메톡시-N-[(3S)-3-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일]벤젠술폰아미드
(23a) N-[(3S)-4-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일]-5-플루오로-2-메톡시벤젠술폰아미드
실시예 (22a) 에서 수득된 (3S)-7-아미노-4-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-3,4-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (150 ㎎, 0.44 mmol) 및 피리딘 (3 mL, 37 mmol) 의 혼합물에, 5-플루오로-2-메톡시벤젠술포닐 클로라이드 (120 ㎎, 0.53 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 오일조에서 2 시간 20 분 동안 80 ℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 자동 크로마토그래피 장치 (에틸 아세테이트/메탄올 = 100/0 - 85/15) 에서 정제하여 표제 화합물 (189 ㎎, 수율: 81 %) 을 수득하였다.
(23b) 5-플루오로-2-메톡시-N-[(3S)-3-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일]벤젠술폰아미드
실시예 (23a) 에서 수득된 N-[(3S)-4-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일]-5-플루오로-2-메톡시벤젠술폰아미드 (189 ㎎, 0.35 mmol) 및 아니솔 (0.1 mL, 0.9 mmol) 의 클로로포름 (3 mL) 용액에, 트리플루오로아세트산 (1 mL, 13 mmol) 및 트리플루오로메탄술폰산 (0.1 mL, 1.1 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시킨 후, 잔류물을 클로로포름으로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류시켰다. 잔류물에, 디이소프로필 에테르를 첨가하고, 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 디이소프로필 에테르로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물 (73.1 ㎎, 수율: 54 %) 을 수득하였다.
(실시예 24) 5-클로로-N-[(3S)-3-에틸-4-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일]-2-메톡시벤젠술폰아미드
(24a) (2S)-2-[(2,4-디메톡시벤질)아미노]부탄-1-올
2,4-디메톡시벤즈알데히드 (1.81 g, 10.9 mmol) 및 (2S)-2-아미노부탄-1-올 (0.98 g, 11.0 mmol) 을 사용하여, 실시예 (8a) 에 기재된 방법에 따른 제조에 의해 표제 화합물 (2.54 g, 수율: 97 %) 을 수득하였다.
(24b) (3S)-7-브로모-4-(2,4-디메톡시벤질)-3-에틸-3,4-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온
실시예 (24a) 에서 수득된 (2S)-2-[(2,4-디메톡시벤질)아미노]부탄-1-올 (506 ㎎, 2.11 mmol) 및 5-브로모-2-클로로피리딘-3-카르복실산 (500 ㎎, 2.11 mmol) 을 사용하여, 실시예 (1a) 및 (1b) 에 기재된 방법에 따른 제조에 의해 표제 화합물 (379 ㎎, 2 개의 공정에 대한 수율: 78 %) 을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (CDCl3, 400MHz) δ: 8.90 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.38 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.34-7.31 (1H, m), 6.49-6.46 (2H, m), 5.08 (1H, d, J = 14.6 Hz), 4.62 (1H, dd, J = 13.1, 5.2 Hz), 4.41 (1H, d, J = 14.6 Hz), 4.11-4.09 (1H, m), 3.83 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.69-3.63 (1H, m), 1.62-1.52 (2H, m), 1.00 (3H, t, J = 7.3 Hz).
(24c) (3S)-7-브로모-3-에틸-4-메틸-3,4-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온
실시예 (24b) 에서 수득된 (3S)-7-브로모-4-(2,4-디메톡시벤질)-3-에틸-3,4-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (189 ㎎, 0.45 mmol) 을 사용하여, 실시예 (18c) 및 (18d) 에 기재된 방법에 따른 제조에 의해 표제 화합물 (85.1 ㎎, 2 개의 공정에 대한 수율: 66 %) 을 수득하였다.
(24d) 5-클로로-N-[(3S)-3-에틸-4-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일]-2-메톡시벤젠술폰아미드
실시예 (24c) 에서 수득된 (3S)-7-브로모-3-에틸-4-메틸-3,4-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (85.1 ㎎, 0.30 mmol) 및 실시예 (5a) 에서 수득된 5-클로로-2-메톡시벤젠술폰아미드 (75.8 ㎎, 0.34 mmol) 를 사용하여, 실시예 (5d) 에 기재된 방법에 따른 제조에 의해 표제 화합물 (63.2 ㎎, 수율: 50 %) 을 수득하였다.
(실시예 25) 5-클로로-N-[(3S)-3-에틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일]-2-메톡시벤젠술폰아미드
실시예 (24b) 에서 수득된 (3S)-7-브로모-4-(2,4-디메톡시벤질)-3-에틸-3,4-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (189 ㎎, 0.45 mmol) 및 실시예 (5a) 에서 수득된 5-클로로-2-메톡시벤젠술폰아미드 (104 ㎎, 0.47 mmol) 를 사용하여, 실시예 (5d) 및 (9) 에 기재된 방법에 따른 제조에 의해 표제 화합물 (133 ㎎, 2 개의 공정에 대한 수율: 72 %) 을 수득하였다.
(실시예 26) 5-클로로-2-메톡시-N-[(3S)-5-옥소-3-(프로판-2-일)-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일]벤젠술폰아미드
(26a) (2S)-2-[(2,4-디메톡시벤질)아미노]-3-메틸부탄-1-올
2,4-디메톡시벤즈알데히드 (1.68 g, 10.9 mmol) 및 (2S)-2-아미노-3-메틸부탄-1-올 (1.04 g, 10.1 mmol) 을 사용하여, 실시예 (8a) 에 기재된 방법에 따른 제조에 의해 표제 화합물 (2.53 g, 수율: 99 %) 을 수득하였다.
(26b) (3S)-7-브로모-4-(2,4-디메톡시벤질)-3-(프로판-2-일)-3,4-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온
실시예 (26a) 에서 수득된 (2S)-2-[(2,4-디메톡시벤질)아미노]-3-메틸부탄-1-올 (1.07 g, 4.22 mmol) 및 5-브로모-2-클로로피리딘-3-카르복실산 (1.00 g, 4.23 mmol) 을 사용하여, 실시예 (1a) 및 (1b) 에 기재된 방법에 따른 제조에 의해 표제 화합물 (1.43 g, 2 개의 공정에 대한 수율: 77 %) 을 수득하였다.
(26c) 5-클로로-2-메톡시-N-[(3S)-5-옥소-3-(프로판-2-일)-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일]벤젠술폰아미드
실시예 (26b) 에서 수득된 (3S)-7-브로모-4-(2,4-디메톡시벤질)-3-(프로판-2-일)-3,4-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (355 ㎎, 0.82 mmol) 및 실시예 (5a) 에서 수득된 5-클로로-2-메톡시벤젠술폰아미드 (199 ㎎, 0.90 mmol) 를 사용하여, 실시예 (5d) 및 (9) 에 기재된 방법에 따른 제조에 의해 표제 화합물 (186 ㎎, 2 개의 공정에 대한 수율: 53 %) 을 수득하였다.
(실시예 27) 5-클로로-N-[(3S)-3-(히드록시메틸)-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일]-2-메톡시벤젠술폰아미드
(27a) (2R)-3-(벤질옥시)-2-[(2,4-디메톡시벤질)아미노]프로판-1-올
2,4-디메톡시벤즈알데히드 (2.00 g, 12.0 mmol) 및 (2R)-2-아미노-3-(벤질옥시)프로판-1-올 (2.18 g, 12.0 mmol) 을 사용하여, 실시예 (8a) 에 기재된 방법에 따른 제조에 의해 표제 화합물 (4.18 g, 수율: 정량적) 을 수득하였다.
(27b) N-[(2R)-1-(벤질옥시)-3-히드록시프로판-2-일]-2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로피리딘-3-카르복스아미드
2-클로로-5-니트로피리딘-3-카르복실산 (1.21 g, 5.97 mmol) 의 메틸렌 클로라이드 (30 mL) 현탁액에, 옥살릴 클로라이드 (0.64 mL, 7.5 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.024 mL, 0.31 mmol) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 상기와 동일한 온도에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켜 2-클로로-5-니트로피리딘-3-카르복실산 클로라이드의 미정제 생성물을 제조하였다. 실시예 (27a) 에서 수득된 (2R)-3-(벤질옥시)-2-[(2,4-디메톡시벤질)아미노]프로판-1-올 (1.98 g, 5.97 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.05 mL, 12.1 mmol) 의 테트라히드로푸란 (15 mL) 용액에, 2-클로로-5-니트로피리딘-3-카르복실산 클로라이드의 미정제 생성물의 테트라히드로푸란 (15 mL) 용액을 빙냉하에서 10 분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 상기와 동일한 온도에서 10 분간 교반하였다. 반응 혼합물에, 물 (0.05 mL) 을 첨가한 후, 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 농축된 혼합물에 물을 첨가하여 희석시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트 = 3/2 - 2/3) 로 정제하여 표제 화합물 (2.74 g, 수율: 89 %) 을 수득하였다.
(27c) (3S)-3-[(벤질옥시)메틸]-4-(2,4-디메톡시벤질)-7-니트로-3,4-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온
나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드의 테트라히드로푸란 (ca. 1.9 mol/L, 4.2 mL, 8.0 mmol) 용액을 테트라히드로푸란 (130 mL) 으로 희석시켰다. 이것에, 실시예 (27b) 에서 수득된 N-[(2R)-1-(벤질옥시)-3-히드록시프로판-2-일]-2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로피리딘-3-카르복스아미드 (2.73 g, 5.29 mmol) 의 테트라히드로푸란 (130 mL) 용액을 빙냉하에서 40 분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 상기와 동일한 온도에서 10 분간 교반하고, 추가로 실온에서 40 분간 교반하였다. 반응 혼합물에, 포화 염화암모늄 수용액 (50 mL) 을 첨가한 후, 혼합물을 감압하에서 대략 1/5 의 양으로 농축시켰다. 농축된 혼합물에 물을 첨가하여 희석시킨 후, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트 = 1/1) 로 정제하여 표제 화합물 (1.93 g, 수율: 76 %) 을 수득하였다.
(27d) (3S)-7-아미노-3-[(벤질옥시)메틸]-4-(2,4-디메톡시벤질)-3,4-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온
실시예 (27c) 에서 수득된 (3S)-3-[(벤질옥시)메틸]-4-(2,4-디메톡시벤질)-7-니트로-3,4-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (1.93 g, 4.03 mmol) 및 10 % 팔라듐/탄소 (물 함량: 54.6 %, 0.48 g) 의 테트라히드로푸란 (26 mL) 및 에탄올 (13 mL) 혼합물을 수소 분위기하에 정상 압력에서 5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용기내의 수소를 질소로 대체한 후, 반응 혼합물을 Celite 545 (R) 의 패드를 통해 여과하였다. 여과액 중의 용매를 감압하에서 증류시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올 = 1/0 - 20/1) 로 정제하여 표제 화합물 (1.57 g, 수율: 87 %) 을 수득하였다.
(27e) N-[(3S)-3-[(벤질옥시)메틸]-4-(2,4-디메톡시벤질)-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일]-5-클로로-2-메톡시벤젠술폰아미드
실시예 (27d) 에서 수득된 (3S)-7-아미노-3-[(벤질옥시)메틸]-4-(2,4-디메톡시벤질)-3,4-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (226 ㎎, 0.50 mmol) 및 피리딘 (0.81 mL, 37.3 mmol) 의 혼합물에, 5-클로로-2-메톡시벤젠술포닐 클로라이드 (134 ㎎, 0.55 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 오일조에서 30 분간 80 ℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 감압하에서 농축시키고, 농축된 혼합물에 물을 첨가하여 희석시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (323 ㎎, 수율: 98 %) 을 수득하였다.
(27f) 5-클로로-N-[(3S)-3-(히드록시메틸)-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일]-2-메톡시벤젠술폰아미드
실시예 (27e) 에서 수득된 N-[(3S)-3-[(벤질옥시)메틸]-4-(2,4-디메톡시벤질)-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일]-5-클로로-2-메톡시벤젠술폰아미드 (324 ㎎, 0.50 mmol) 및 아니솔 (0.17 mL, 1.6 mmol) 의 클로로포름 (2.5 mL) 용액에, 트리플루오로아세트산 (0.76 mL, 9.9 mmol) 및 트리플루오로메탄술폰산 (0.13 mL, 1.5 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 (0.83 g, 9.9 mmol) 및 물 (5 mL) 의 혼합물에 붓고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물에, 중탄산나트륨 (0.13 g, 1.5 mmol) 을 추가로 첨가한 후, 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 농축된 혼합물을 테트라히드로푸란 (5 mL) 을 첨가하여 희석시켰다. 이것에, 2 N 황산 (0.50 mL, 1.0 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분간 교반하였다. 반응 혼합물에, 2 N 수산화나트륨 수용액 (0.50 mL, 1.0 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 농축된 혼합물에, 포화 염화나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 세정하였다. 수성 층에 1 N 염산을 첨가하여 산성을 부여한 후, 클로로포름/이소프로판올 = 3/1 의 혼합 용매로 2 회 추출하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류시켰다. 잔류물에, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물 (162 ㎎, 수율: 79 %) 을 수득하였다.
(실시예 28) 5-플루오로-N-[(3S)-3-(히드록시메틸)-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일]-2-메톡시벤젠술폰아미드
(28a) N-[(3S)-3-[(벤질옥시)메틸]-4-(2,4-디메톡시벤질)-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일]-5-플루오로-2-메톡시벤젠술폰아미드
실시예 (27d) 에서 수득된 (3S)-7-아미노-3-[(벤질옥시)메틸]-4-(2,4-디메톡시벤질)-3,4-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (310 ㎎, 0.69 mmol) 및 피리딘 (1.1 mL, 13.7 mmol) 의 혼합물에, 5-플루오로-2-메톡시벤젠술포닐 클로라이드 (171 ㎎, 0.76 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 오일조에서 30 분간 80 ℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 감압하에서 농축시키고, 농축된 혼합물에 물을 첨가하여 희석시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (425 ㎎, 수율: 97 %) 을 수득하였다.
(28b) 5-플루오로-N-[(3S)-3-(히드록시메틸)-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일]-2-메톡시벤젠술폰아미드
실시예 (28a) 에서 수득된 N-[(3S)-3-[(벤질옥시)메틸]-4-(2,4-디메톡시벤질)-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일]-5-플루오로-2-메톡시벤젠술폰아미드 (213 ㎎, 0.33 mmol) 및 아니솔 (0.11 mL, 1.0 mmol) 의 클로로포름 (1.7 mL) 용액에, 트리플루오로아세트산 (0.51 mL, 6.6 mmol) 및 트리플루오로메탄술폰산 (0.09 mL, 1.0 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 (0.65 g, 7.7 mmol) 및 물 (3.4 mL) 의 혼합물에 붓고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 농축된 혼합물을 테트라히드로푸란 (3.4 mL) 을 첨가하여 희석시켰다. 이것에, 2 N 황산 (0.34 mL, 0.68 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에, 2 N 수산화나트륨 수용액 (0.34 mL, 0.68 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 농축된 혼합물에, 포화 염화나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 세정하였다. 수성 층에 1 N 염산을 첨가하여 산성을 부여한 후, 클로로포름/이소프로판올 = 3/1 의 혼합 용매로 2 회 추출하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류시켰다. 잔류물에, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물 (113 ㎎, 수율: 85 %) 을 수득하였다.
(실시예 29) 5-브로모-N-[(3S)-3-(히드록시메틸)-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일]-2-메톡시벤젠술폰아미드
(29a) N-[(3S)-3-[(벤질옥시)메틸]-4-(2,4-디메톡시벤질)-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일]-5-브로모-2-메톡시벤젠술폰아미드
실시예 (27d) 에서 수득된 (3S)-7-아미노-3-[(벤질옥시)메틸]-4-(2,4-디메톡시벤질)-3,4-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (200 ㎎, 0.45 mmol) 및 피리딘 (0.72 mL, 8.9 mmol) 의 혼합물에, 5-브로모-2-메톡시벤젠술포닐 클로라이드 (140 ㎎, 0.49 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 오일조에서 2 시간 동안 80 ℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 자동 크로마토그래피 장치 (n-헥산/에틸 아세테이트 = 100/0 - 0/100) 에서 정제하여 표제 화합물 (318 ㎎, 수율: 정량적) 을 수득하였다.
(29b) 5-브로모-N-[(3S)-3-(히드록시메틸)-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일]-2-메톡시벤젠술폰아미드
실시예 (29a) 에서 수득된 N-[(3S)-3-[(벤질옥시)메틸]-4-(2,4-디메톡시벤질)-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일]-5-브로모-2-메톡시벤젠술폰아미드 (318 ㎎, 0.46 mmol) 및 아니솔 (0.15 mL, 1.4 mmol) 의 클로로포름 (2.5 mL) 용액에, 트리플루오로아세트산 (0.7 mL, 9.1 mmol) 및 트리플루오로메탄술폰산 (0.12 mL, 1.4 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (5 mL) 및 테트라히드로푸란 (2.5 mL) 을 첨가하여 희석시키고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에, 중탄산나트륨 (0.92 g, 10.9 mmol) 을 조심스럽게 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분간 교반하였다. 혼합물에, 2 N 수산화나트륨 수용액 (0.5 mL, 1.0 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 세정하였다. 수성 층에, 2 N 염산 (0.75 mL, 1.5 mmol) 을 첨가한 후, 클로로포름/이소프로판올 = 3/1 의 혼합 용매로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류시켰다. 잔류물에, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물 (147 ㎎, 수율: 71 %) 을 수득하였다.
(실시예 30) N-[(3S)-3-(히드록시메틸)-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일]-2,5-디메톡시벤젠술폰아미드
(30a) N-[(3S)-3-[(벤질옥시)메틸]-4-(2,4-디메톡시벤질)-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일]-2,5-디메톡시벤젠술폰아미드
실시예 (27d) 에서 수득된 (3S)-7-아미노-3-[(벤질옥시)메틸]-4-(2,4-디메톡시벤질)-3,4-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (180 ㎎, 0.40 mmol) 및 피리딘 (0.65 mL, 8.0 mmol) 의 혼합물에, 2,5-디메톡시벤젠술포닐 클로라이드 (104 ㎎, 0.44 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 오일조에서 2 시간 동안 80 ℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 자동 크로마토그래피 장치 (n-헥산/에틸 아세테이트 = 100/0 - 0/100) 에서 정제하여 표제 화합물 (266 ㎎, 수율: 정량적) 을 수득하였다.
(30b) N-[(3S)-3-(히드록시메틸)-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일]-2,5-디메톡시벤젠술폰아미드
실시예 (30a) 에서 수득된 N-[(3S)-3-[(벤질옥시)메틸]-4-(2,4-디메톡시벤질)-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일]-2,5-디메톡시벤젠술폰아미드 (266 ㎎, 0.41 mmol) 및 아니솔 (0.13 mL, 1.2 mmol) 의 클로로포름 (2.5 mL) 용액에, 트리플루오로아세트산 (0.63 mL, 8.2 mmol) 및 트리플루오로메탄술폰산 (0.11 mL, 1.2 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (5 mL) 및 테트라히드로푸란 (2.5 mL) 을 첨가하여 희석시키고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에, 중탄산나트륨 (0.83 g, 9.8 mmol) 을 조심스럽게 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분간 교반하였다. 반응 혼합물에, 2 N 수산화나트륨 수용액 (0.5 mL, 1.0 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 세정하였다. 수성 층에, 2 N 염산 (0.75 mL, 1.5 mmol) 을 첨가한 후, 클로로포름/이소프로판올 = 3/1 의 혼합 용매로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류시켰다. 잔류물에, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물 (74 ㎎, 수율: 44 %) 을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.17 (1H, br s), 8.35 (1H, d, J = 3.9 Hz), 8.25 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.21 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.19-7.13 (2H, m), 4.36-4.32 (2H, m), 3.81 (3H, s), 3.72 (3H, s), 3.49-3.35 (3H, m).
MS 스펙트럼 (ES/APCI+): 410 (M+H).
(실시예 31) 5-클로로-N-[(3S)-3-(히드록시메틸)-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일]-2-(트리플루오로메톡시)벤젠술폰아미드
(31a) N-[(3S)-3-[(벤질옥시)메틸]-4-(2,4-디메톡시벤질)-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일]-5-클로로-2-(트리플루오로메톡시)벤젠술폰아미드
실시예 (27d) 에서 수득된 (3S)-7-아미노-3-[(벤질옥시)메틸]-4-(2,4-디메톡시벤질)-3,4-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (220 ㎎, 0.49 mmol) 및 피리딘 (0.79 mL, 9.8 mmol) 의 혼합물에, 실시예 (13a) 에서 수득된 5-클로로-2-(트리플루오로메톡시)벤젠술포닐 클로라이드 (대략 83 % 함량, 159 ㎎, 0.54 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 오일조에서 1 시간 동안 80 ℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 물을 첨가하여 희석시키고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류시키고, 잔류물을 자동 크로마토그래피 장치 (n-헥산/에틸 아세테이트 = 100/0 - 65/35) 에서 정제하여 표제 화합물 (239 ㎎, 수율: 69 %) 을 수득하였다.
(31b) 5-클로로-N-[(3S)-3-(히드록시메틸)-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일]-2-(트리플루오로메톡시)벤젠술폰아미드
실시예 (31a) 에서 수득된 N-[(3S)-3-[(벤질옥시)메틸]-4-(2,4-디메톡시벤질)-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일]-5-클로로-2-(트리플루오로메톡시)벤젠술폰아미드 (234 ㎎, 0.33 mmol) 및 아니솔 (0.11 mL, 1.0 mmol) 의 클로로포름 (1.6 mL) 용액에, 트리플루오로아세트산 (0.51 mL, 6.6 mmol) 및 트리플루오로메탄술폰산 (0.09 mL, 1.0 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (3.2 mL) 및 테트라히드로푸란 (1.6 mL) 을 첨가하여 희석시키고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에, 중탄산나트륨 (0.67 g, 7.9 mmol) 을 조심스럽게 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 농축된 혼합물에, 2 N 수산화나트륨 수용액 (0.33 mL, 0.66 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 세정하였다. 수성 층에, 1 N 염산 (0.66 mL, 0.66 mmol) 을 첨가한 후, 메틸렌 클로라이드/이소프로판올 = 4/1 의 혼합 용매로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류시켰다. 잔류물에, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물 (101 ㎎, 수율: 65 %) 을 수득하였다.
(실시예 32) 5-플루오로-N-[(3S)-3-(히드록시메틸)-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일]-2-(트리플루오로메톡시)벤젠술폰아미드
(32a) 5-플루오로-2-(트리플루오로메톡시)벤젠술포닐 클로라이드
4-플루오로페닐 트리플루오로메틸 에테르 (2.00 g, 11.1 mmol) 를 사용하여, 실시예 (13a) 에 기재된 방법에 따른 제조에 의해, 표제 화합물 (대략 50 % 함량, 2.49 g, 수율: 81 %) 을 위치 이성질체를 함유하는 혼합물로서 수득하였다.
(32b) N-[(3S)-3-[(벤질옥시)메틸]-4-(2,4-디메톡시벤질)-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일]-5-플루오로-2-(트리플루오로메톡시)벤젠술폰아미드
실시예 (27d) 에서 수득된 (3S)-7-아미노-3-[(벤질옥시)메틸]-4-(2,4-디메톡시벤질)-3,4-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (410 ㎎, 0.91 mmol) 및 피리딘 (1.48 mL, 18.2 mmol) 의 혼합물에, 실시예 (32a) 에서 수득된 5-플루오로-2-(트리플루오로메톡시)벤젠술포닐 클로라이드 (대략 50 % 함량, 280 ㎎, 1.00 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 오일조에서 1 시간 동안 80 ℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 물을 첨가하여 희석시키고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류시키고, 잔류물을 자동 크로마토그래피 장치 (n-헥산/에틸 아세테이트 = 100/0 - 65/35) 에서 정제하여 표제 화합물 (265 ㎎, 수율: 42 %) 을 수득하였다.
(32c) 5-플루오로-N-[(3S)-3-(히드록시메틸)-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일]-2-(트리플루오로메톡시)벤젠술폰아미드
실시예 (32b) 에서 수득된 N-[(3S)-3-[(벤질옥시)메틸]-4-(2,4-디메톡시벤질)-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일]-5-플루오로-2-(트리플루오로메톡시)벤젠술폰아미드 (258 ㎎, 0.37 mmol) 및 아니솔 (0.12 mL, 1.1 mmol) 의 클로로포름 (1.8 mL) 용액에, 트리플루오로아세트산 (0.57 mL, 7.5 mmol) 및 트리플루오로메탄술폰산 (0.10 mL, 1.1 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (3.6 mL) 및 테트라히드로푸란 (1.8 mL) 을 첨가하여 희석시키고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에, 중탄산나트륨 (0.75 g, 9.0 mmol) 을 조심스럽게 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 농축된 혼합물에, 2 N 수산화나트륨 수용액 (0.37 mL, 0.74 mmol) 을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성 층에, 1 N 염산 (0.75 mL, 0.75 mmol) 을 첨가한 후, 메틸렌 클로라이드/이소프로판올 = 4/1 의 혼합 용매로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류시켰다. 잔류물에, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물 (135 ㎎, 수율: 80 %) 을 수득하였다.
(실시예 33) 5-클로로-N-[(3S)-3-(2-히드록시에틸)-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일]-2-메톡시벤젠술폰아미드
(33a) (6S)-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,2,11,11-테트라메틸-3,3,10,10-테트라페닐-4,9-디옥사-3,10-디실라도데칸-6-아민
tert-부틸 [(2S)-1,4-디히드록시부탄-2-일]카르바메이트 (2.00 g, 9.74 mmol) 의 메틸렌 클로라이드 (50 mL) 용액에, 이미다졸 (1.99 g, 11.5 mmol) 및 tert-부틸(클로로)디페닐실란 (5.89 g, 21.4 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물을 첨가하여 희석시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류시키고, 잔류물을 자동 크로마토그래피 장치 (n-헥산/에틸 아세테이트 = 100/0 - 90/10) 에서 정제하여 tert-부틸 [(6S)-2,2,11,11-테트라메틸-3,3,10,10-테트라페닐-4,9-디옥사-3,10-디실라도데칸-6-일]카르바메이트를 수득하였다. 이렇게 수득된 tert-부틸 [(6S)-2,2,11,11-테트라메틸-3,3,10,10-테트라페닐-4,9-디옥사-3,10-디실라도데칸-6-일]카르바메이트에, 트리플루오로아세트산 (50 mL, 653 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 포화 중탄산나트륨을 첨가하여 중화시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류시켜 (6S)-2,2,11,11-테트라메틸-3,3,10,10-테트라페닐-4,9-디옥사-3,10-디실라도데칸-6-아민의 미정제 생성물을 수득하였다. 이렇게 수득된 (6S)-2,2,11,11-테트라메틸-3,3,10,10-테트라페닐-4,9-디옥사-3,10-디실라도데칸-6-아민의 미정제 생성물의 메탄올 (9.35 mL) 용액에, 2,4-디메톡시벤즈알데히드 (2.11 g, 12.7 mmol) 및 트리에틸아민 (9.56 mL, 69.2 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물에, 무수 황산나트륨 (0.901 g, 6.34 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물에, 수소화 붕소 나트륨 (0.24 g, 6.34 mmol) 을 빙냉하에서 첨가하고, 반응 혼합물을 상기와 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하여 희석시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류시키고, 잔류물을 자동 크로마토그래피 장치 (n-헥산/에틸 아세테이트 = 100/0 - 40/60) 에서 정제하여 표제 화합물 (8.08 g, 3 개의 공정에 대한 수율: 정량적) 을 수득하였다.
(33b) (3S)-4-(2,4-디메톡시벤질)-3-(2-히드록시에틸)-7-니트로-3,4-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온
2-클로로-5-니트로피리딘-3-카르복실산 (2.24 g, 11.04 mmol) 의 메틸렌 클로라이드 (110 mL) 현탁액에, 옥살릴 클로라이드 (1.42 mL, 16.6 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (1.42 mL, 5.52 mmol) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 상기와 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켜 2-클로로-5-니트로피리딘-3-카르복실산 클로라이드의 미정제 생성물을 제조하였다. 이어서, 실시예 (33a) 에서 수득된 (6S)-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,2,11,11-테트라메틸-3,3,10,10-테트라페닐-4,9-디옥사-3,10-디실라도데칸-6-아민 (8.08 g, 11.04 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (3.85 mL, 22.1 mmol) 의 테트라히드로푸란 (110 mL) 용액에, 2-클로로-5-니트로피리딘-3-카르복실산 클로라이드의 미정제 생성물의 테트라히드로푸란 (20 mL) 용액을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물을 첨가하여 희석시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류시키고, 잔류물을 자동 크로마토그래피 장치 (n-헥산/에틸 아세테이트 = 100/0 - 80/20) 에서 정제하여, 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로-N-[(6S)-2,2,11,11-테트라메틸-3,3,10,10-테트라페닐-4,9-디옥사-3,10-디실라도데칸-6-일]피리딘-3-카르복스아미드 (7.193 g, 수율: 71 %) 를 수득하였다. 이렇게 수득된 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로-N-[(6S)-2,2,11,11-테트라메틸-3,3,10,10-테트라페닐-4,9-디옥사-3,10-디실라도데칸-6-일]피리딘-3-카르복스아미드 (1.09 g, 1.19 mmol) 의 테트라히드로푸란 (15 mL) 용액에, 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 테트라히드로푸란 (1 mol/L, 3.57 mL, 3.57 mmol) 용액을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 희석시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류시키고, 잔류물을 자동 크로마토그래피 장치 (n-헥산/에틸 아세테이트 = 100/0 - 0/100) 에서 정제하여 표제 화합물 (233 ㎎, 수율: 49 %) 을 수득하였다.
(33c) (3S)-7-아미노-4-(2,4-디메톡시벤질)-3-(2-히드록시에틸)-3,4-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온
실시예 (33b) 에서 수득된 (3S)-4-(2,4-디메톡시벤질)-3-(2-히드록시에틸)-7-니트로-3,4-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (64.0 ㎎, 0.16 mmol) 을 사용하여, 실시예 (3c) 에 기재된 방법에 따른 제조에 의해 표제 화합물 (60.0 ㎎, 수율: 정량적) 을 수득하였다.
(33d) 5-클로로-N-[(3S)-4-(2,4-디메톡시벤질)-3-(2-히드록시에틸)-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일]-2-메톡시벤젠술폰아미드
실시예 (33c) 에서 수득된 (3S)-7-아미노-4-(2,4-디메톡시벤질)-3-(2-히드록시에틸)-3,4-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (60.0 ㎎, 0.16 mmol) 및 5-클로로-2-메톡시벤젠술포닐 클로라이드 (42.6 ㎎, 0.18 mmol) 를 사용하여, 실시예 (1d) 에 따른 제조에 의해 표제 화합물 (67 ㎎, 수율: 72 %) 을 수득하였다.
(33e) 5-클로로-N-[(3S)-3-(2-히드록시에틸)-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일]-2-메톡시벤젠술폰아미드
실시예 (33d) 에서 수득된 5-클로로-N-[(3S)-4-(2,4-디메톡시벤질)-3-(2-히드록시에틸)-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일]-2-메톡시벤젠술폰아미드 (67 ㎎, 0.12 mmol) 를 사용하여, 실시예 (9) 에 기재된 방법에 따른 제조에 의해 표제 화합물 (42 ㎎, 수율: 85 %) 을 수득하였다.
(실시예 34) 2-[(3S)-7-{[(5-클로로-2-메톡시페닐)술포닐]아미노}-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-3-일]-N,N-디메틸아세트아미드
(34a) 2-[(3S)-4-(2,4-디메톡시벤질)-7-니트로-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-3-일]-N,N-디메틸아세트아미드
실시예 (33b) 에서 수득된 (3S)-4-(2,4-디메톡시벤질)-3-(2-히드록시에틸)-7-니트로-3,4-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (120 ㎎, 0.30 mmol) 의 아세토니트릴 (3 mL) 및 포스페이트 완충 용액 (pH 6.86) (2 mL) 혼합물에, 2-아자아다만탄-N-옥실 (45.3 ㎎, 0.030 mmol) 및 염소산 나트륨 (32.3 ㎎, 0.036 mmol) 을 첨가하고, 이어서 차아염소산 나트륨 수용액 (사용 가능한 염소 농도: > 5 %, 2.35 mL, 0.9 mmol) 을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 빙냉하에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 티오황산 나트륨 수용액 및 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 희석시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류시켜 [(3S)-4-(2,4-디메톡시벤질)-7-니트로-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-3-일]아세트산의 미정제 생성물을 수득하였다. 이렇게 수득된 [(3S)-4-(2,4-디메톡시벤질)-7-니트로-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-3-일]아세트산의 미정제 생성물의 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 용액에, 디메틸아민 하이드로클로라이드 (36.3 ㎎, 0.45 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (114 ㎎, 0.59 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물 (91.0 ㎎, 0.59 mmol) 및 트리에틸아민 (0.206 mL, 1.49 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물을 첨가하여 희석시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류시키고, 잔류물을 자동 크로마토그래피 장치 (에틸 아세테이트/메탄올 = 100/0 - 85/15) 에서 정제하여 표제 화합물 (108 ㎎, 2 개의 공정에 대한 수율: 82 %) 을 수득하였다.
(34b) 2-[(3S)-7-아미노-4-(2,4-디메톡시벤질)-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-3-일]-N,N-디메틸아세트아미드
실시예 (34a) 에서 수득된 2-[(3S)-4-(2,4-디메톡시벤질)-7-니트로-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-3-일]-N,N-디메틸아세트아미드 (108 ㎎, 0.24 mmol) 를 사용하여, 실시예 (3c) 에 기재된 방법에 따른 제조에 의해 표제 화합물 (90.0 ㎎, 수율: 89 %) 을 수득하였다.
(34c) 2-[(3S)-7-{[(5-클로로-2-메톡시페닐)술포닐]아미노}-4-(2,4-디메톡시벤질)-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-3-일]-N,N-디메틸아세트아미드
실시예 (34b) 에서 수득된 2-[(3S)-7-아미노-4-(2,4-디메톡시벤질)-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-3-일]-N,N-디메틸아세트아미드 (90.0 ㎎, 0.22 mmol) 및 5-클로로-2-메톡시벤젠술포닐 클로라이드 (57.6 ㎎, 0.24 mmol) 를 사용하여, 실시예 (1d) 에 따른 제조에 의해 표제 화합물 (40 ㎎, 수율: 30 %) 을 수득하였다.
(34d) 2-[(3S)-7-{[(5-클로로-2-메톡시페닐)술포닐]아미노}-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-3-일]-N,N-디메틸아세트아미드
실시예 (34c) 에서 수득된 2-[(3S)-7-{[(5-클로로-2-메톡시페닐)술포닐]아미노}-4-(2,4-디메톡시벤질)-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-3-일]-N,N-디메틸아세트아미드 (40.0 ㎎, 0.065 mmol) 를 사용하여, 실시예 (9) 에 기재된 방법에 따른 제조에 의해 표제 화합물 (12 ㎎, 수율: 40 %) 을 수득하였다.
MS 스펙트럼 (ES/APCI+): 469 (M+H), 471 (M+2+H).
(실시예 35) 5-클로로-2-메톡시-N-(5'-옥소-4',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,3'-피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀]-7'-일)벤젠술폰아미드
(35a) {1-[(2,4-디메톡시벤질)아미노]시클로프로필}메탄올
(1-아미노시클로프로필)메탄올 (0.75 g, 0.24 mmol) 을 사용하여, 실시예 (8a) 에 기재된 방법에 따른 제조에 의해 표제 화합물 (1.90 g, 수율: 91 %) 을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (CDCl3, 400MHz) δ: 7.14 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.46-6.42 (2H, m), 3.83 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.74 (2H, s), 3.51 (2H, s), 3.48 (1H, s), 0.70-0.68 (2H, m), 0.52-0.49 (2H, m).
(35b) 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-N-[1-(히드록시메틸)시클로프로필]-5-니트로피리딘-3-카르복스아미드
2-클로로-5-니트로피리딘-3-카르복실산 (1.587 g, 7.83 mmol) 의 메틸렌 클로라이드 (80 mL) 현탁액에, 옥살릴 클로라이드 (0.84 mL, 9.8 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.30 mL, 3.92 mmol) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 상기와 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켜 2-클로로-5-니트로피리딘-3-카르복실산 클로라이드의 미정제 생성물을 제조하였다. 실시예 (35a) 에서 수득된 {1-[(2,4-디메톡시벤질)아미노]시클로프로필}메탄올 (1.859 g, 7.83 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.73 mL, 15.7 mmol) 의 테트라히드로푸란 (60 mL) 용액에, 2-클로로-5-니트로피리딘-3-카르복실산 클로라이드의 미정제 생성물의 테트라히드로푸란 (20 mL) 용액을 빙냉하에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 물을 첨가하여 희석시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류시키고, 잔류물을 자동 크로마토그래피 장치 (n-헥산/에틸 아세테이트 = 100/0 - 40/60) 에서 정제하여 표제 화합물 (2.155 g, 수율: 65 %) 을 수득하였다.
(35c) 4'-(2,4-디메톡시벤질)-7'-니트로스피로[시클로프로판-1,3'-피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀]-5'(4'H)-온
실시예 (35b) 에서 수득된 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-N-[1-(히드록시메틸)시클로프로필]-5-니트로피리딘-3-카르복스아미드 (400 ㎎, 0.95 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (47 mL) 용액에, 탄산칼륨 (393 ㎎, 2.84 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 22 시간 동안 교반한 후, 50 ℃ 에서 2 시간 동안 및 70 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 불용성 물질을 여과하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 세정하였다. 여과액과 세정액을 합하였다. 용매를 감압하에서 증류시키고, 잔류물을 자동 크로마토그래피 장치 (n-헥산/에틸 아세테이트 = 100/0 - 50/50) 에서 정제하여 표제 화합물 (238 ㎎, 수율: 65 %) 을 수득하였다.
(35d) 7'-아미노-4'-(2,4-디메톡시벤질)스피로[시클로프로판-1,3'-피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀]-5'(4'H)-온
실시예 (35c) 에서 수득된 4'-(2,4-디메톡시벤질)-7'-니트로스피로[시클로프로판-1,3'-피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀]-5'(4'H)-온 (238 ㎎, 0.62 mmol) 및 10 % 팔라듐/탄소 (물 함량: 54.6 %, 100 ㎎) 의 테트라히드로푸란 (30 mL) 및 메탄올 (30 mL) 혼합물을 수소 분위기하에 정상 압력에서 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용기내의 수소를 질소로 대체한 후, 반응 혼합물을 Celite 545 (R) 의 패드를 통해 여과하였다. 여과액 중의 용매를 감압하에서 증류시켜 표제 화합물 (227 ㎎, 수율: 정량적) 을 수득하였다.
(35e) 5-클로로-2-메톡시-N-(5'-옥소-4',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,3'-피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀]-7'-일)벤젠술폰아미드
실시예 (35d) 에서 수득된 7'-아미노-4'-(2,4-디메톡시벤질)스피로[시클로프로판-1,3'-피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀]-5'(4'H)-온 (124 ㎎, 0.35 mmol) 및 5-클로로-2-메톡시벤젠술포닐 클로라이드 (92.5 ㎎, 0.38 mmol) 를 사용하여, 실시예 (1d) 및 (9) 에 기재된 방법에 따른 제조에 의해 표제 화합물 (80 ㎎, 수율: 56 %) 을 수득하였다.
(실시예 36) 5-플루오로-2-메톡시-N-(5'-옥소-4',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,3'-피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀]-7'-일)벤젠술폰아미드
실시예 (35d) 에서 수득된 7'-아미노-4'-(2,4-디메톡시벤질)스피로[시클로프로판-1,3'-피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀]-5'(4'H)-온 (103 ㎎, 0.29 mmol) 및 5-플루오로-2-메톡시벤젠술포닐 클로라이드 (71.6 ㎎, 0.32 mmol) 를 사용하여, 실시예 (1d) 및 (9) 에 기재된 방법에 따른 제조에 의해 표제 화합물 (81 ㎎, 2 개의 공정에 대한 수율: 71 %) 을 수득하였다.
(실시예 37) 5-클로로-2-메톡시-N-(5-옥소-4-페닐-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일)벤젠술폰아미드
(37a) 7-니트로-4-페닐-3,4-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온
2-클로로-5-니트로피리딘-3-카르복실산 (591 ㎎, 2.92 mmol) 및 2-아닐리노에탄올 (400 ㎎, 2.92 mmol) 을 사용하여, 실시예 (1a) 및 (35c) 에 기재된 방법에 따른 제조에 의해 표제 화합물 (324 ㎎, 2 개의 공정에 대한 수율: 39 %) 을 수득하였다.
(37b) 7-아미노-4-페닐-3,4-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온
실시예 (37a) 에서 수득된 7-니트로-4-페닐-3,4-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (324 ㎎, 1.14 mmol) 을 사용하여, 실시예 (3b) 에 기재된 방법에 따른 제조에 의해 표제 화합물 (243 ㎎, 수율: 84 %) 을 수득하였다.
(37c) 5-클로로-2-메톡시-N-(5-옥소-4-페닐-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일)벤젠술폰아미드
실시예 (37b) 에서 수득된 7-아미노-4-페닐-3,4-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (60 ㎎, 0.24 mmol) 및 5-클로로-2-메톡시벤젠술포닐 클로라이드 (62 ㎎, 0.26 mmol) 를 사용하여, 실시예 (1d) 에 따른 제조에 의해 표제 화합물 (77 ㎎, 수율: 71 %) 을 수득하였다.
(실시예 38) 5-클로로-2-메톡시-N-[5-옥소-4-(피리딘-2-일)-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일]벤젠술폰아미드
(38a) 7-니트로-3,4-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온
실시예 (8c) 에서 수득된 4-(2,4-디메톡시벤질)-7-니트로-3,4-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (2.00 g, 5.57 mmol) 을 사용하여, 실시예 (18c) 에 따른 제조에 의해 표제 화합물 (1.24 g, 수율: 정량적) 을 수득하였다.
(38b) 7-니트로-4-(피리딘-2-일)-3,4-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온
실시예 (38a) 에서 수득된 7-니트로-3,4-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (100 ㎎, 0.48 mmol), 2-브로모피리딘 (90.6 ㎎, 0.57 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (87.6 ㎎, 0.010 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (11.1 ㎎, 0.019 mmol) 및 탄산세슘 (0.312 g, 0.96 mmol) 의 디옥산 (10 mL) 혼합물을 오일조에서 18 시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시켰다. 용매를 감압하에서 증류시키고, 잔류물을 자동 크로마토그래피 장치 (n-헥산/에틸 아세테이트/메탄올 = 100/0/0 - 0/100/0 - 0/85/15) 에서 정제하여 표제 화합물 (41 ㎎, 수율: 30 %) 을 수득하였다.
(38c) 5-클로로-2-메톡시-N-[5-옥소-4-(피리딘-2-일)-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일]벤젠술폰아미드
실시예 (38b) 에서 수득된 7-니트로-4-(피리딘-2-일)-3,4-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (41.0 ㎎, 0.14 mmol) 및 5-클로로-2-메톡시벤젠술포닐 클로라이드 (35.2 ㎎, 0.15 mmol) 를 사용하여, 실시예 (3b) 및 (1d) 에 따른 제조에 의해 표제 화합물 (58 ㎎, 2 개의 공정에 대한 수율: 88 %) 을 수득하였다.
(실시예 39) 5-클로로-2-메톡시-N-[5-옥소-4-(피리딘-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일]벤젠술폰아미드
(39a) 7-니트로-4-(피리딘-3-일)-3,4-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온
실시예 (38a) 에서 수득된 7-니트로-3,4-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (100 ㎎, 0.48 mmol) 및 3-요오도피리딘 (118 ㎎, 0.57 mmol) 을 사용하여, 실시예 (38b) 에 기재된 방법에 따른 제조에 의해 표제 화합물 (104 ㎎, 수율: 76 %) 을 수득하였다.
(39b) 5-클로로-2-메톡시-N-[5-옥소-4-(피리딘-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일]벤젠술폰아미드
실시예 (39a) 에서 수득된 7-니트로-4-(피리딘-3-일)-3,4-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (104 ㎎, 0.36 mmol) 및 5-클로로-2-메톡시벤젠술포닐 클로라이드 (21.7 ㎎, 0.09 mmol) 를 사용하여, 실시예 (3b) 및 (1d) 에 기재된 방법에 따른 제조에 의해 표제 화합물 (13 ㎎, 2 개의 공정에 대한 수율: 8 %) 을 수득하였다.
(실시예 40) 5-클로로-N-(5'-옥소-4',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,3'-피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀]-7'-일)-2-(트리플루오로메톡시)벤젠술폰아미드
(40a) 5-클로로-2-(트리플루오로메톡시)벤젠술포닐 클로라이드
5-클로로-2-(트리플루오로메틸)아닐린 (5.00 g, 23.6 mmol) 및 디벤질 디술파이드 (4.66 g, 18.9 mmol) 의 아세토니트릴 (75 mL) 현탁액에, 이소아밀 니트라이트 (3.46 mL, 26.0 mmol) 를 오일조에서 서서히 60 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 상기와 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 자동 크로마토그래피 장치 (n-헥산/에틸 아세테이트 = 100/0 - 95/5) 에서 정제하여 2-(벤질술파닐)-4-클로로페닐 트리플루오로메틸 에테르 (3.86 g, 수율: 51 %) 를 제조하였다. 수득된 2-(벤질술파닐)-4-클로로페닐 트리플루오로메틸 에테르 (4.84 g, 15.2 mmol), 아세트산 (4.5 mL) 및 물 (3 mL) 의 아세토니트릴 (120 mL) 혼합물에, 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인 (5.98 g, 30.4 mmol) 을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 상기와 동일한 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하여 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류시키고, 잔류물을 자동 크로마토그래피 장치 (헥산/에틸 아세테이트 = 100/0 - 85/15) 에서 정제하여 표제 화합물 (3.64 g, 수율: 81 %) 을 수득하였다.
(40b) 5-클로로-N-[4'-(2,4-디메톡시벤질)-5'-옥소-4',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,3'-피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀]-7'-일]-2-(트리플루오로메톡시)벤젠술폰아미드
실시예 (35d) 에서 수득된 7'-아미노-4'-(2,4-디메톡시벤질)스피로[시클로프로판-1,3'-피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀]-5'(4'H)-온 (95.0 ㎎, 0.267 mmol) 및 피리딘 (0.432 mL, 5.35 mmol) 의 혼합물에, 실시예 (40a) 에서의 5-클로로-2-(트리플루오로메톡시)벤젠술포닐 클로라이드 (86.8 ㎎, 0.294 mmol) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 오일조에서 2 시간 동안 80 ℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 자동 크로마토그래피 장치 (에틸 아세테이트/메탄올 = 100/0 - 90/10) 에서 정제하여 표제 화합물 (142 ㎎, 수율: 87 %) 을 수득하였다.
(40c) 5-클로로-N-(5'-옥소-4',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,3'-피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀]-7'-일)-2-(트리플루오로메톡시)벤젠술폰아미드
실시예 (40b) 에서 수득된 5-클로로-N-[4'-(2,4-디메톡시벤질)-5'-옥소-4',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,3'-피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀]-7'-일]-2-(트리플루오로메톡시)벤젠술폰아미드 (142 ㎎, 0.231 mmol) 의 클로로포름 (8 mL) 용액에, 아니솔 (0.0504 mL, 0.463 mmol), 트리플루오로아세트산 (4 mL, 52 mmol) 및 트리플루오로메탄술폰산 (0.0609 mL, 0.694 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉하에서 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하여 희석시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류시키고, 잔류물을 자동 크로마토그래피 장치 (에틸 아세테이트/메탄올 = 100/0 - 90/10) 에서 정제하여 표제 화합물 (84 ㎎, 수율: 78 %) 을 수득하였다.
(실시예 41) 5-플루오로-N-(5'-옥소-4',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,3'-피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀]-7'-일)-2-(트리플루오로메톡시)벤젠술폰아미드
(41a) 5-플루오로-2-(트리플루오로메톡시)벤젠술포닐 클로라이드
5-플루오로-2-(트리플루오로메톡시)아닐린 (2.00 g, 10.3 mmol) 을 사용하여, 실시예 (40a) 에 기재된 방법에 따른 제조에 의해 표제 화합물 (0.82 g, 2 개의 공정에 대한 수율: 29 %) 을 수득하였다.
(41b) N-[4'-(2,4-디메톡시벤질)-5'-옥소-4',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,3'-피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀]-7'-일]-5-플루오로-2-(트리플루오로메톡시)벤젠술폰아미드
실시예 (35d) 에서 수득된 7'-아미노-4'-(2,4-디메톡시벤질)스피로[시클로프로판-1,3'-피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀]-5'(4'H)-온 (100 ㎎, 0.281 mmol) 및 피리딘 (0.453 mL, 5.63 mmol) 의 혼합물에, 실시예 (41a) 에서의 5-플루오로-2-(트리플루오로메톡시)벤젠술포닐 클로라이드 (94.1 ㎎, 0.338 mmol) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 오일조에서 5 시간 동안 80 ℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 자동 크로마토그래피 장치 (n-헥산/에틸 아세테이트 = 100/0 - 0/100) 에서 정제하여 표제 화합물 (156 ㎎, 수율: 93 %) 을 수득하였다.
(41c) 5-플루오로-N-(5'-옥소-4',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,3'-피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀]-7'-일)-2-(트리플루오로메톡시)벤젠술폰아미드
실시예 (41b) 에서 수득된 N-[4'-(2,4-디메톡시벤질)-5'-옥소-4',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,3'-피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀]-7'-일]-5-플루오로-2-(트리플루오로메톡시)벤젠술폰아미드 (156 ㎎, 0.261 mmol) 의 클로로포름 (5 mL) 현탁액에, 아니솔 (84.7 ㎎, 0.783 mmol), 트리플루오로아세트산 (0.40 mL, 5.2 mmol) 및 트리플루오로메탄술폰산 (0.0687 mL, 0.783 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물에, 추가의 트리플루오로아세트산 (2 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가로 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉하에서 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하여 희석시킨 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류시키고, 잔류물을 자동 크로마토그래피 장치 (에틸 아세테이트/메탄올 = 100/0 - 95/5) 에서 정제하여 표제 화합물 (97 ㎎, 수율: 83 %) 을 수득하였다.
(실시예 42) 2-에톡시-5-플루오로-N-(5'-옥소-4',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,3'-피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀]-7'-일)벤젠술폰아미드
(42a) 5-플루오로-2-에톡시벤젠술포닐 클로라이드
1-에톡시-4-플루오로벤젠 (5.11 g, 36.5 mmol) 을 사용하여, 실시예 (13a) 에 기재된 방법에 따른 제조에 의해 표제 화합물 (3.16 g, 수율: 36 %) 을 수득하였다.
(42b) N-[4'-(2,4-디메톡시벤질)-5'-옥소-4',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,3'-피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀]-7'-일]-2-에톡시-5-플루오로벤젠술폰아미드
실시예 (35d) 에서 수득된 7'-아미노-4'-(2,4-디메톡시벤질)스피로[시클로프로판-1,3'-피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀]-5'(4'H)-온 (100 ㎎, 0.281 mmol) 및 피리딘 (0.453 mL, 5.63 mmol) 의 혼합물에, 실시예 (42a) 에서 수득된 5-플루오로-2-에톡시벤젠술포닐 클로라이드 (73.9 ㎎, 0.310 mmol) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 오일조에서 2 시간 동안 80 ℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 자동 크로마토그래피 장치 (n-헥산/에틸 아세테이트 = 100/0 - 0/100) 에서 정제하여 표제 화합물 (146 ㎎, 수율: 93 %) 을 수득하였다.
(42c) 2-에톡시-5-플루오로-N-(5'-옥소-4',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,3'-피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀]-7'-일)벤젠술폰아미드
실시예 (42b) 에서 수득된 N-[4'-(2,4-디메톡시벤질)-5'-옥소-4',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,3'-피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀]-7'-일]-2-에톡시-5-플루오로벤젠술폰아미드 (146 ㎎, 0.262 mmol) 의 클로로포름 (4 mL) 현탁액에, 아니솔 (0.0571 mL, 0.524 mmol), 트리플루오로아세트산 (2 mL, 26.1 mmol) 및 트리플루오로메탄술폰산 (0.0689 mL, 0.786 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉하에서 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하여 희석시킨 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류시키고, 잔류물을 자동 크로마토그래피 장치 (에틸 아세테이트/메탄올 = 100/0 - 90/10) 에서 정제하여 미정제 고체를 수득하였다. 미정제 고체의 에탄올 (3 mL) 현탁액에, 1 N 수산화나트륨 수용액 (0.40 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 용해될 때까지 실온에서 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 물을 첨가하여 희석시킨 후, 여과하였다. 여과액에, 1 N 염산 (0.40 mL) 을 첨가하고, 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 및 에탄올로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물 (95 ㎎, 수율: 89 %) 을 수득하였다.
(실시예 43) 2,5-디메톡시-N-(5'-옥소-4',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,3'-피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀]-7'-일)벤젠술폰아미드
(43a) N-[4'-(2,4-디메톡시벤질)-5'-옥소-4',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,3'-피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀]-7'-일]-2,5-디메톡시벤젠술폰아미드
실시예 (35d) 에서 수득된 7'-아미노-4'-(2,4-디메톡시벤질)스피로[시클로프로판-1,3'-피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀]-5'(4'H)-온 (90.0 ㎎, 0.253 mmol) 및 피리딘 (0.408 mL, 5.06 mmol) 의 혼합물에, 2,5-디메톡시벤젠술포닐 클로라이드 (65.9 ㎎, 0.279 mmol) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 오일조에서 3 시간 동안 80 ℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 자동 크로마토그래피 장치 (n-헥산/에틸 아세테이트 = 100/0 - 0/100) 에서 정제하여 표제 화합물 (143 ㎎, 수율: 정량적) 을 수득하였다.
(43b) 2,5-디메톡시-N-(5'-옥소-4',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,3'-피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀]-7'-일)벤젠술폰아미드
실시예 (43a) 에서 수득된 N-[4'-(2,4-디메톡시벤질)-5'-옥소-4',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,3'-피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀]-7'-일]-2,5-디메톡시벤젠술폰아미드 (0.143 ㎎, 0.257 mmol) 의 클로로포름 (4 mL) 현탁액에, 아니솔 (0.0561 mL, 0.515 mmol), 트리플루오로아세트산 (2 mL, 26 mmol) 및 트리플루오로메탄술폰산 (0.0678 mL, 0.772 mmol) 을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 상기와 동일한 온도에서 3 시간 동안 교반하고, 이어서 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉하에서 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하여 희석시킨 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류시키고, 잔류물을 자동 크로마토그래피 장치 (에틸 아세테이트/메탄올 = 100/0 - 90/10) 에서 정제하여 미정제 고체를 수득하였다. 미정제 고체의 에탄올 (3 mL) 현탁액에, 1 N 수산화나트륨 수용액 (1 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 용해될 때까지 실온에서 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하여 희석시켰다. 유기 용매의 대부분을 감압하에서 증류시킨 후, 여과하였다. 여과액에, 1 N 염산 (1 mL) 을 첨가하고, 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 및 에탄올로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물 (55 ㎎, 수율: 53 %) 을 수득하였다.
(실시예 44) 5-클로로-2-메톡시-N-[5-옥소-3-(피리딘-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일]벤젠술폰아미드
(44a) 2-[(2,4-디메톡시벤질)아미노]-2-(피리딘-3-일)에탄올
2,4-디메톡시벤즈알데히드 (627.6 ㎎, 3.78 mmol) 및 2-아미노-2-(피리딘-3-일)에탄올 (495.3 ㎎, 3.59 mmol) 을 사용하여, 실시예 (8a) 의 방법에 따른 제조에 의해, 표제 화합물 (대략 77 % 함량, 0.9217 g, 수율: 69 %) 을 2,5-디메톡시벤질알코올을 함유하는 혼합물로서 수득하였다.
(44b) 4-(2,4-디메톡시벤질)-7-니트로-3-(피리딘-3-일)-3,4-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온
실시예 (44a) 에서 수득된 2-[(2,4-디메톡시벤질)아미노]-2-(피리딘-3-일)에탄올 (대략 77 % 함량, 0.912 g, 2.44 mmol) 및 2-클로로-5-니트로피리딘-3-카르복실산 (501.1 ㎎, 2.47 mmol) 을 사용하여, 실시예 (1a) 및 (35c) 에 기재된 방법에 따른 제조에 의해 표제 화합물 (283.2 ㎎, 2 개의 공정에 대한 수율: 27 %) 을 수득하였다.
(44c) 7-아미노-4-(2,4-디메톡시벤질)-3-(피리딘-3-일)-3,4-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온
실시예 (44b) 에서 수득된 4-(2,4-디메톡시벤질)-7-니트로-3-(피리딘-3-일)-3,4-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (287.5 ㎎, 0.659 mmol) 을 사용하여, 실시예 (8d) 의 방법에 따른 제조에 의해 표제 화합물 (270.0 ㎎, 수율: 정량적) 을 수득하였다.
(44d) 5-클로로-2-메톡시-N-[5-옥소-3-(피리딘-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일]벤젠술폰아미드
실시예 (44c) 에서 수득된 7'-아미노-4'-(2,4-디메톡시벤질)스피로[시클로프로판-1,3'-피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀]-5'(4'H)-온 (267.5 ㎎, 0.66 mmol) 및 5-클로로-2-메톡시벤젠술포닐 클로라이드 (166.7 ㎎, 0.69 mmol) 를 사용하여, 실시예 (1d) 및 (9) 에 기재된 방법에 따른 제조에 의해 표제 화합물 (191.0 ㎎, 2 개의 공정에 대한 수율: 64 %) 을 수득하였다.
(실시예 45) 7-{[(5-클로로-2-메톡시페닐)술포닐]아미노}-N,N-디메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-3-카르복스아미드
(45a) O-벤질-N-[(벤질옥시)카르보닐]세린
O-벤질세린 (5.00 g, 25.6 mmol) 의 1,4-디옥산 (50 mL) 현탁액에, 2 N 수산화나트륨 수용액 (26.8 mL, 53.8 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분간 교반하였다. 이어서, 혼합물에, 벤질 클로로포르메이트 (3.82 mL, 26.9 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 5 N 염산 (10.8 mL, 54.2 mmol) 을 첨가하여 희석시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류시켰다. 잔류물에, n-헥산 (20 mL) 및 에틸 아세테이트 (1 mL) 를 첨가하고, 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, n-헥산으로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물 (7.24 g, 수율: 86 %) 을 수득하였다.
(45b) 벤질 [3-(벤질옥시)-1-(디메틸아미노)-1-옥소프로판-2-일]카르바메이트
실시예 (45a) 에서 수득된 O-벤질-N-[(벤질옥시)카르보닐]세린 (1.50 g, 4.55 mmol), N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (1.06 g, 5.53 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (0.68 g, 5.0 mmol) 의 메틸렌 클로라이드 (22 mL) 용액에, 테트라히드로푸란 중 디메틸아민 (2.0 mol/L, 5.5 mL, 11 mmol) 을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 상기와 동일한 온도에서 10 분간, 및 이어서 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 N 염산 (50 mL) 을 첨가하여 희석시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 2/1 - 1/0) 로 정제하여 표제 화합물 (1.47 g, 수율: 91 %) 을 수득하였다.
(45c) N,N-디메틸세린아미드
실시예 (45b) 에서 수득된 벤질 [3-(벤질옥시)-1-(디메틸아미노)-1-옥소프로판-2-일]카르바메이트 (1.46 g, 4.10 mmol) 및 10 % 팔라듐/탄소 (물 함량: 54.6 %, 0.28 g) 의 에탄올 (41 mL) 혼합물을 수소 분위기하에 정상 압력에서 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 수소 분위기하에 정상 압력에서, 오일조에서 24 시간 동안 50 ℃ 에서 교반하였다. 반응 용기내의 수소를 질소로 대체한 후, 반응 혼합물을 Celite 545 (R) 의 패드를 통해 여과하였다. 여과액 중의 용매를 감압하에서 증류시켜, 표제 화합물 (대략 70 % 함량, 0.60 g, 수율: 78 %) 을 O-벤질-N,N-디메틸세린아미드를 함유하는 혼합물로서 수득하였다.
(45d) N2-(2,4-디메톡시벤질)-N,N-디메틸세린아미드
실시예 (45c) 에서 수득된 N,N-디메틸세린아미드 (대략 70 % 함량, 0.60 g, 3.2 mmol) 및 2,4-디메톡시벤즈알데히드 (0.68 g, 4.1 mmol) 를 사용하여, 실시예 (8a) 의 방법에 따른 제조에 의해 표제 화합물 (0.76 g, 수율: 85 %) 을 수득하였다.
(45e) 4-(2,4-디메톡시벤질)-N,N-디메틸-7-니트로-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-3-카르복스아미드
실시예 (45d) 에서 수득된 N2-(2,4-디메톡시벤질)-N,N-디메틸세린아미드 (0.76 g, 2.7 mmol) 및 2-클로로-5-니트로피리딘-3-카르복실산 (0.55 g, 2.7 mmol) 을 사용하여, 실시예 (1a) 및 (35c) 에 기재된 방법에 따른 제조에 의해 표제 화합물 (0.55 g, 2 개의 공정에 대한 수율: 46 %) 을 수득하였다.
(45f) 7-아미노-4-(2,4-디메톡시벤질)-N,N-디메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-3-카르복스아미드
실시예 (45e) 에서 수득된 4-(2,4-디메톡시벤질)-N,N-디메틸-7-니트로-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-3-카르복스아미드 (552.0 ㎎, 1.24 mmol) 를 사용하여, 실시예 (8d) 의 방법에 따른 제조에 의해 표제 화합물 (342.7 ㎎, 수율: 67 %) 을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (CDCl3, 400MHz) δ: 8.19 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.79 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.49-6.45 (2H, m), 5.09 (1H, d, J = 14.5 Hz), 4.79-4.73 (2H, m), 4.31 (1H, d, J = 14.5 Hz), 4.18-4.13 (1H, m), 3.81 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.55 (1H, br d, J = 9.4 Hz), 3.00 (3H, s), 2.90 (3H, s).
(45g) 7-{[(5-클로로-2-메톡시페닐)술포닐]아미노}-N,N-디메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-3-카르복스아미드
실시예 (45f) 에서 수득된 7-아미노-4-(2,4-디메톡시벤질)-N,N-디메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-3-카르복스아미드 (340.2 ㎎, 0.82 mmol) 및 5-클로로-2-메톡시벤젠술포닐 클로라이드 (207.3 ㎎, 0.86 mmol) 를 사용하여, 실시예 (1d) 및 (9) 에 기재된 방법에 따른 제조에 의해 표제 화합물 (261.1 ㎎, 2 개의 공정에 대한 수율: 69 %) 을 수득하였다.
(실시예 46)
5-클로로-2-메톡시-N-[3-(모르폴린-4-일카르보닐)-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일]벤젠술폰아미드
(46a) 2-[(2,4-디메톡시벤질)아미노]-3-히드록시-1-(모르폴린-4-일)프로판-1-온
실시예 (45a) 에서 수득된 O-벤질-N-[(벤질옥시)카르보닐]세린 (1.50 g, 4.55 mmol), 모르폴린 (0.96 mL, 11 mmol) 및 2,4-디메톡시벤즈알데히드 (0.71 g, 4.3 mmol) 를 사용하여, 실시예 (45b), (45c) 및 (8a) 에 기재된 방법에 따른 제조에 의해 표제 화합물 (1.39 g, 3 개의 공정에 대한 수율: 88 %) 을 수득하였다.
(46b) 4-(2,4-디메톡시벤질)-3-(모르폴린-4-일카르보닐)-7-니트로-3,4-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온
실시예 (46a) 에서 수득된 2-[(2,4-디메톡시벤질)아미노]-3-히드록시-1-(모르폴린-4-일)프로판-1-온 (1.40 g, 4.3 mmol) 및 2-클로로-5-니트로피리딘-3-카르복실산 (0.85 g, 4.2 mmol) 을 사용하여, 실시예 (1a) 및 (35c) 에 기재된 방법에 따른 제조에 의해 표제 화합물 (0.87 g, 2 개의 공정에 대한 수율: 45 %) 을 수득하였다.
(46c) 5-클로로-2-메톡시-N-[3-(모르폴린-4-일카르보닐)-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일]벤젠술폰아미드
실시예 (46b) 에서 수득된 4-(2,4-디메톡시벤질)-3-(모르폴린-4-일카르보닐)-7-니트로-3,4-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (0.87 g, 1.8 mmol) 및 5-클로로-2-메톡시벤젠술포닐 클로라이드 (0.32 g, 1.3 mmol) 를 사용하여, 실시예 (8d), (1d) 및 (9) 에 기재된 방법에 따른 제조에 의해 표제 화합물 (255.5 ㎎, 3 개의 공정에 대한 수율: 28 %) 을 수득하였다.
(실시예 47) 칼륨 [(5-클로로-2-메톡시페닐)술포닐](5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일)아자니드 (실시예 9 의 칼륨염)
(47a) 5-클로로-N-[4-(2,4-디메톡시벤질)-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일]-2-메톡시벤젠술폰아미드
실시예 (8d) 에서 수득된 7-아미노-4-(2,4-디메톡시벤질)-3,4-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (1.31 g, 3.98 mmol) 및 피리딘 (20 mL, 249 mmol) 의 혼합물에, 5-클로로-2-메톡시벤젠술포닐 클로라이드 (1.035 g, 4.29 mmol) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 오일조에서 2.5 시간 동안 80 ℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 자동 크로마토그래피 장치 (에틸 아세테이트/메탄올 = 100/0 - 85/15) 에서 정제하여 표제 화합물 (2.17 g, 수율: 정량적) 을 수득하였다.
(47b) 5-클로로-2-메톡시-N-(5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일)벤젠술폰아미드
실시예 (47a) 에서 수득된 5-클로로-N-[4-(2,4-디메톡시벤질)-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일]-2-메톡시벤젠술폰아미드 (2.17 g, 4.06 mmol) 의 클로로포름 (30 mL) 현탁액에, 아니솔 (0.88 mL, 8.1 mmol), 트리플루오로아세트산 (15 mL, 195 mmol) 및 트리플루오로메탄술폰산 (0.73 mL, 8.3 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 농축된 혼합물을 클로로포름 및 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하여 희석시켰다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 여과액의 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류시켰다. 잔류물을 상기 침전된 고체와 합하고, 이것에 디이소프로필 에테르를 첨가하고, 현탁액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집한 후, 건조시켜 표제 화합물 (1.2921 g, 수율: 83 %) 을 수득하였다.
(47c) 칼륨 [(5-클로로-2-메톡시페닐)술포닐](5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일)아자니드
실시예 (47b) 에서 수득된 5-클로로-2-메톡시-N-(5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일)벤젠술폰아미드 (1.0921 g, 2.845 mmol) 의 에탄올 (12 mL) 현탁액에, 0.5 N 수산화칼륨의 에탄올 (5.68 mL, 2.85 mmol) 용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 에탄올로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물 (1.1065 g, 수율: 92 %) 을 수득하였다.
(실시예 48) 칼륨 [(5-플루오로-2-메톡시페닐)술포닐](5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일)아자니드 (실시예 10 의 칼륨염)
(48a) N-[4-(2,4-디메톡시벤질)-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일]-5-플루오로-2-메톡시벤젠술폰아미드
실시예 (8d) 에서 수득된 7-아미노-4-(2,4-디메톡시벤질)-3,4-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (3.83 g, 11.2 mmol) 및 피리딘 (18.1 mL, 223 mmol) 의 혼합물에, 5-플루오로-2-메톡시벤젠술포닐 클로라이드 (2.76 g, 12.3 mmol) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 오일조에서 1 시간 동안 80 ℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (90 mL) 로 희석시켜 고체를 침전시키고, 현탁액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하여 미정제 고체를 수득하였다. 미정제 고체의 에탄올 (60 mL) 현탁액을 오일조에서 1 시간 동안 80 ℃ 에서 교반하였다. 냉각 후, 현탁액을 빙수조에서 30 분간 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 냉 에탄올로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물 (4.87 g, 수율: 84 %) 을 수득하였다.
(48b) 5-플루오로-2-메톡시-N-(5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일)벤젠술폰아미드
실시예 (48a) 에서 수득된 N-[4-(2,4-디메톡시벤질)-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일]-5-플루오로-2-메톡시벤젠술폰아미드 (4.86 g, 9.39 mmol) 및 아니솔 (2.04 mL, 18.8 mmol) 의 클로로포름 (45 mL) 현탁액에, 트리플루오로아세트산 (14.4 mL, 188 mmol) 및 트리플루오로메탄술폰산 (1.65 mL, 18.8 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 중탄산나트륨 (17.4 g, 207 mmol) 의 물 (90 mL) 현탁액에 조심스럽게 붓고, 혼합물을 실온에서 10 분간 교반하였다. 대부분의 유기 용매를 감압하에서 증류시키고, 농축된 혼합물을 에틸 아세테이트 (90 mL) 를 첨가하여 희석시키고, 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 및 에틸 아세테이트로 세정하여 미정제 고체를 수득하였다. 미정제 고체의 에탄올 (50 mL) 현탁액에, 1 N 수산화칼륨 수용액 (10.3 mL, 10.3 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과지 상의 잔류물을 물 및 에탄올로 세정하였다. 여과액과 세정액을 합하고, 이것에 1 N 염산 (10.3 mL, 10.3 mmol) 을 첨가하고, 현탁액을 빙수조에서 20 분간 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 냉 에탄올로 세정한 후, 건조시켜 약간 미정제의 고체를 수득하였다. 약간 미정제의 고체의 에탄올 (50 mL) 현탁액에, 1 N 수산화칼륨 수용액 (8.8 mL, 8.8 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 이것에, 1 N 염산 (8.8 mL, 8.8 mmol) 을 첨가하고, 현탁액을 실온에서 30 분간 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 및 에탄올로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물 (2.16 g, 수율: 63 %) 을 수득하였다.
(48c) 칼륨 [(5-플루오로-2-메톡시페닐)술포닐](5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일)아자니드
실시예 (48b) 에서 수득된 5-플루오로-2-메톡시-N-(5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일)벤젠술폰아미드 (1.950 g, 5.308 mmol) 의 에탄올 (53.5 mL) 및 물 (0.478 mL) 의 혼합 용매 현탁액에, 0.5 N 수산화칼륨의 에탄올 용액 (11.15 mL, 5.574 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 에탄올로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물 (2.200 g, 수율: 정량적) 을 수득하였다.
(실시예 49) 나트륨 [(5-플루오로-2-메톡시페닐)술포닐](5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일)아자니드 (실시예 10 의 나트륨염)
실시예 (48b) 에서 수득된 5-플루오로-2-메톡시-N-(5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일)벤젠술폰아미드 (101.9 ㎎, 0.277 mmol) 의 에탄올 (2.7 mL) 현탁액에, 2 N 수산화나트륨 수용액 (0.138 mL, 0.277 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 에탄올로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물 (98.4 ㎎, 수율: 91 %) 을 수득하였다.
(실시예 50) 칼륨 {[5-클로로-2-(트리플루오로메톡시)페닐]술포닐}(5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일)아자니드 (실시예 13 의 칼륨염)
실시예 (13c) 에서 수득된 5-클로로-N-(5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일)-2-(트리플루오로메톡시)벤젠술폰아미드 (100 ㎎, 0.228 mmol) 및 0.5 N 수산화칼륨의 에탄올 용액 (0.478 mL, 0.240 mmol) 을 사용하여, 실시예 (47c) 에 기재된 방법에 따른 제조에 의해 표제 화합물 (85.2 ㎎, 수율: 78 %) 을 수득하였다.
(실시예 51) 칼륨 [(5-클로로-2-메톡시페닐)술포닐][(3S)-3-(히드록시메틸)-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일]아자니드 (실시예 27 의 칼륨염)
실시예 (27f) 에서 수득된 5-클로로-N-[(3S)-3-(히드록시메틸)-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일]-2-메톡시벤젠술폰아미드 (121.3 ㎎, 0.293 mmol) 및 0.5 N 수산화칼륨의 에탄올 용액 (0.962 mL, 0.482 mmol) 을 사용하여, 실시예 (47c) 에 기재된 방법에 따른 제조에 의해 표제 화합물 (124.1 ㎎, 수율: 94 %) 을 수득하였다.
(실시예 52) 칼륨 [(5-플루오로-2-메톡시페닐)술포닐][(3S)-3-(히드록시메틸)-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일]아자니드 (실시예 28 의 칼륨염)
실시예 (28b) 에서 수득된 5-플루오로-N-[(3S)-3-(히드록시메틸)-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일]-2-메톡시벤젠술폰아미드 (75.5 ㎎, 0.190 mmol) 및 0.5 N 수산화칼륨의 에탄올 용액 (0.386 mL, 0.194 mmol) 을 사용하여, 실시예 47 에 기재된 방법에 따른 제조에 의해 표제 화합물 (78.7 ㎎, 수율: 84 %) 을 수득하였다.
(실시예 53) 칼륨 [(5-브로모-2-메톡시페닐)술포닐][(3S)-3-(히드록시메틸)-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일]아자니드 (실시예 29 의 칼륨염)
실시예 (29b) 에서 수득된 5-브로모-N-[(3S)-3-(히드록시메틸)-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일]-2-메톡시벤젠술폰아미드 (104.4 ㎎, 0.228 mmol) 및 0.5 N 수산화칼륨의 에탄올 용액 (0.451 mL, 0.228 mmol) 을 사용하여, 실시예 (47c) 에 기재된 방법에 따른 제조에 의해 표제 화합물 (92.7 ㎎, 수율: 82 %) 을 수득하였다.
(실시예 54) 칼륨 {[5-클로로-2-(트리플루오로메톡시)페닐]술포닐}[(3S)-3-(히드록시메틸)-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일]아자니드 (실시예 31 의 칼륨염)
실시예 (31b) 에서 수득된 5-클로로-N-[(3S)-3-(히드록시메틸)-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일]-2-(트리플루오로메톡시)벤젠술폰아미드 (70 ㎎, 0.15 mmol) 및 0.5 N 수산화칼륨의 에탄올 용액 (0.31 mL, 0.16 mmol) 을 사용하여, 실시예 (47c) 에 기재된 방법에 따른 제조에 의해 표제 화합물 (44 ㎎, 수율: 58 %) 을 수득하였다.
(실시예 55) 칼륨 [(5-클로로-2-메톡시페닐)술포닐](5'-옥소-4',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,3'-피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀]-7'-일)아자니드 (실시예 35 의 칼륨염)
(55a) 5-클로로-N-[4'-(2,4-디메톡시벤질)-5'-옥소-4',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,3'-피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀]-7'-일]-2-메톡시벤젠술폰아미드
실시예 (35d) 에서 수득된 7'-아미노-4'-(2,4-디메톡시벤질)스피로[시클로프로판-1,3'-피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀]-5'(4'H)-온 (0.9040 g, 2.54 mmol) 및 피리딘 (4.1 mL, 51 mmol) 의 혼합물에, 5-클로로-2-메톡시벤젠술포닐 클로라이드 (0.6450 g, 2.68 mmol) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 오일조에서 20 분간 80 ℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 물로 희석시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 이것에 무수 황산마그네슘 및 목탄을 첨가하였다. Celite 545 (R) 의 패드를 통한 여과 후, 용매를 감압하에서 증류시켰다. 잔류물에, 디이소프로필 에테르 (7 mL) 및 에틸 아세테이트 (7 mL) 를 첨가하여 고체를 침전시켰다. 현탁액을 실온에서 30 분간 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 디이소프로필 에테르로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물 (1.3007 g, 수율: 92 %) 을 수득하였다.
(55b) 5-클로로-2-메톡시-N-(5'-옥소-4',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,3'-피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀]-7'-일)벤젠술폰아미드
실시예 (55a) 에서 수득된 5-클로로-N-[4'-(2,4-디메톡시벤질)-5'-옥소-4',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,3'-피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀]-7'-일]-2-메톡시벤젠술폰아미드 (1.2938 g, 2.31 mmol) 및 아니솔 (0.51 mL, 4.7 mmol) 의 클로로포름 (11.5 mL) 혼합물에, 트리플루오로아세트산 (3.60 mL, 47.0 mmol) 및 트리플루오로메탄술폰산 (0.41 mL, 4.7 mmol) 을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 상기와 동일한 온도에서 3 시간 동안 교반한 후, 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 중탄산나트륨 (3.88 g, 46.2 mmol) 의 물 (11.5 mL) 현탁액에 조심스럽게 붓고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 대부분의 유기 용매를 감압하에서 증류시키고, 농축된 혼합물을 물 (30 mL) 및 에틸 아세테이트 (30 mL) 를 첨가하여 희석시키고, 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 및 에틸 아세테이트로 세정하여 미정제 고체를 수득하였다. 미정제 고체의 에탄올 (11.5 mL) 및 물 (11.5 mL) 의 혼합 용매 현탁액에, 1 N 수산화칼륨 수용액 (3.45 mL, 3.48 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분간 교반하였다. 여과 후, 여과액에 2 N 염산 (1.74 mL, 3.49 mmol) 을 첨가하고, 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 및 에탄올로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물 (0.6970 g, 수율: 74 %) 을 수득하였다.
(55c) 칼륨 [(5-클로로-2-메톡시페닐)술포닐](5'-옥소-4',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,3'-피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀]-7'-일)아자니드
실시예 (55b) 에서 수득된 5-클로로-2-메톡시-N-(5'-옥소-4',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,3'-피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀]-7'-일)벤젠술폰아미드 (40.0 ㎎, 0.098 mmol) 의 에탄올 (2 mL) 현탁액에, 0.5 N 수산화칼륨의 에탄올 용액 (0.195 mL, 0.098 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 이것에 아세톤 (1 mL) 을 첨가하고, 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 아세톤으로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물 (42 ㎎, 수율: 96 %) 을 수득하였다.
(실시예 56) 나트륨 [(5-클로로-2-메톡시페닐)술포닐](5'-옥소-4',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,3'-피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀]-7'-일)아자니드 (실시예 35 의 나트륨염)
실시예 (55b) 에서 수득된 5-클로로-2-메톡시-N-(5'-옥소-4',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,3'-피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀]-7'-일)벤젠술폰아미드 (95.2 ㎎, 0.232 mmol) 의 에탄올 (2.3 mL) 현탁액에, 수산화나트륨의 에탄올 2 N 수용액 (0.116 mL, 0.233 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분간 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 이것에 아세톤 (2.3 mL) 을 첨가하고, 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 아세톤으로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물 (106.2 ㎎, 수율: 정량적) 을 수득하였다.
(실시예 57) 칼륨 [(5-플루오로-2-메톡시페닐)술포닐](5'-옥소-4',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,3'-피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀]-7'-일)아자니드 (실시예 36 의 칼륨염)
실시예 36 에서 수득된 5-플루오로-2-메톡시-N-(5'-옥소-4',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,3'-피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀]-7'-일)벤젠술폰아미드 (40.0 ㎎, 0.102 mmol) 및 0.5 N 수산화칼륨의 에탄올 용액 (0.203 mL, 0.102 mmol) 을 사용하여, 실시예 (47c) 에 기재된 방법에 따른 제조에 의해 표제 화합물 (41 ㎎, 수율: 94 %) 을 수득하였다.
(실시예 58) 칼륨 {[5-클로로-2-(트리플루오로메톡시)페닐]술포닐}(5'-옥소-4',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,3'-피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀]-7'-일)아자니드 (실시예 40 의 칼륨염)
실시예 (40c) 에서 수득된 5-클로로-N-(5'-옥소-4',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,3'-피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀]-7'-일)-2-(트리플루오로메톡시)벤젠술폰아미드 (62.0 ㎎, 0.134 mmol) 및 0.5 N 수산화칼륨의 에탄올 용액 (0.267 mL, 0.134 mmol) 을 사용하여, 실시예 (47c) 에 기재된 방법에 따른 제조에 의해 표제 화합물 (63 ㎎, 수율: 94 %) 을 수득하였다.
(실시예 59) 칼륨 {[5-클로로-2-(트리플루오로메톡시)페닐]술포닐}(5'-옥소-4',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,3'-피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀]-7'-일)아자니드 (실시예 42 의 칼륨염)
(58a) N-[4'-(2,4-디메톡시벤질)-5'-옥소-4',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,3'-피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀]-7'-일]-2-에톡시-5-플루오로벤젠술폰아미드
실시예 (35d) 에서 수득된 7'-아미노-4'-(2,4-디메톡시벤질)스피로[시클로프로판-1,3'-피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀]-5'(4'H)-온 (0.9073 g, 2.55 mmol) 및 피리딘 (4.1 mL, 51 mmol) 의 혼합물에, 실시예 (42a) 에서 수득된 5-플루오로-2-에톡시벤젠술포닐 클로라이드 (0.6401 g, 2.68 mmol) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 오일조에서 20 분간 80 ℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 물 (50 mL) 및 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 희석시키고, 수성 층을 분리하고, 유기 층을 테트라히드로푸란 (150 mL) 으로 희석시키고, 이것에 무수 황산마그네슘 및 목탄을 첨가하였다. Celite 545 (R) 의 패드를 통한 여과 후, 용매를 감압하에서 증류시켰다. 잔류물에, 에틸 아세테이트 (14 mL) 를 첨가하여 고체를 침전시키고, 현탁액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물 (1.2525 g, 수율: 88 %) 을 수득하였다.
(58b) 2-에톡시-5-플루오로-N-(5'-옥소-4',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,3'-피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀]-7'-일)벤젠술폰아미드
실시예 (58a) 에서 수득된 N-[4'-(2,4-디메톡시벤질)-5'-옥소-4',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,3'-피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀]-7'-일]-2-에톡시-5-플루오로벤젠술폰아미드 (1.2658 g, 2.27 mmol) 및 아니솔 (0.50 mL, 4.6 mmol) 의 클로로포름 (11.5 mL) 혼합물에, 트리플루오로아세트산 (3.45 mL, 45.1 mmol) 및 트리플루오로메탄술폰산 (0.40 mL, 4.0 mmol) 을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 상기와 동일한 온도에서 30 분간 교반한 후, 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 중탄산나트륨 (3.82 g, 45.5 mmol) 의 물 (11.5 mL) 현탁액에 조심스럽게 붓고, 이것에 이소프로필 알코올 (5 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 분간 교반하였다. 대부분의 유기 용매를 감압하에서 증류시키고, 농축된 혼합물을 물 (50 mL) 을 첨가하여 희석시킨 후, 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 테트라히드로푸란 (50 mL) 의 혼합 용매로 추출하였다. 유기 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 이것에 무수 황산마그네슘 및 목탄을 첨가하였다. Celite 545 (R) 의 패드를 통한 여과 후, 용매를 감압하에서 증류시켰다. 잔류물에, 에틸 아세테이트 (12 mL) 를 첨가하여 고체를 침전시키고, 현탁액을 실온에서 30 분간 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물 (0.7940 g, 수율: 86 %) 을 수득하였다.
(58c) 칼륨 {[5-클로로-2-(트리플루오로메톡시)페닐]술포닐}(5'-옥소-4',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,3'-피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀]-7'-일)아자니드
실시예 (58b) 에서 수득된 2-에톡시-5-플루오로-N-(5'-옥소-4',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,3'-피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀]-7'-일)벤젠술폰아미드 (70.0 ㎎, 0.172 mmol) 의 에탄올 (5 mL) 현탁액에, 0.5 N 수산화칼륨의 에탄올 용액 (0.343 mL, 0.172 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류시켜 표제 화합물 (77 ㎎, 수율: 정량적) 을 수득하였다.
(실시예 60) 나트륨 {[5-클로로-2-(트리플루오로메톡시)페닐]술포닐}(5'-옥소-4',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,3'-피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀]-7'-일)아자니드 (실시예 42 의 나트륨염)
실시예 (58b) 에서 수득된 2-에톡시-5-플루오로-N-(5'-옥소-4',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,3'-피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀]-7'-일)벤젠술폰아미드 (97.3 ㎎, 0.239 mmol) 의 에탄올 (2.4 mL) 현탁액에, 수산화나트륨의 에탄올 2 N 수용액 (0.119 mL, 0.239 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분간 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 이것에 아세톤 (2.4 mL) 을 첨가하고, 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 아세톤으로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물 (104.1 ㎎, 수율: 정량적) 을 수득하였다.
(실시예 61) 칼륨 [(2,5-디메톡시페닐)술포닐](5'-옥소-4',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,3'-피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀]-7'-일)아자니드 (실시예 43 의 칼륨염)
실시예 (43b) 에서 수득된 2,5-디메톡시-N-(5'-옥소-4',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,3'-피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀]-7'-일)벤젠술폰아미드 (43.0 ㎎, 0.106 mmol) 의 에탄올 (5 mL) 현탁액에, 0.5 N 수산화칼륨의 에탄올 용액 (0.211 mL, 0.106 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류시켜 표제 화합물 (51 ㎎, 수율: 정량적) 을 수득하였다.
<시험예>
(시험예 1) TNAP 활성의 저해 시험
Lipofectamine LTX & Plus 시약 (Invitrogen Corp.) 을 사용하여, 사람 TNAP (OriGene Technologies, Inc.) 를 COS1 세포 (DS Pharma Biomedical Co., Ltd.) 에 형질 주입하였다. 다음날, 배지를 새로운 배지로 교체하고, 세포를 인큐베이터에서 3 일간 배양하였다. 3 일 후, 배양 상청액을 수집하고, Amicon 14, 104 cut (Merck Millipore) 를 사용하여, 5000 G 에서 30 분간 원심분리하여 농축시켰다. 농축된 배양 상청액을 5 L 의 50 mM Tris/200 mM NaCl/1 mM MgCl2/20 μM ZnCl2 에 대해 2 회 투석하고, 효소 원 (효소 용액) 으로서 사용하였다. Milli-Q 물로 기질 pNPP (ProteoChem Inc.) 를 3.1 mM 로 조정하고, 100 μM 에서 5-배 일반 비율로 6 연속 희석에 의해 디메틸 술폭시드 (DMSO; Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 에 용해된 각각의 시험 화합물의 용액, 또는 DMSO 를 1 부피% 의 최종 농도로 이것에 첨가하였다. 분석 완충액 (200 mM Tris/2 mM MgCl2/0.04 mM ZnCl2/0.01 % Tween 20) 으로 2 ㎍/mL 로 조정한 효소 용액을 동일한 양의 기질 용액에 첨가하고, 실온에서 60 분간 배양하였다. 이어서, 마이크로플레이트 리더 (model plus 384, Molecular Devices, LLC) 를 사용하여 흡광도 (ABS: 405 ㎚) 를 측정하고, 생산된 p-니트로페놀의 농도를 계산하였다. 각각의 시험 화합물이 p-니트로페놀 생산의 50 % 를 억제한 농도 IC50 에 기초하여, 시험 화합물에 의한 사람 TNAP 활성의 저해를 평가하였다.
결과를 표 1 에 나타낸다.
[표 1]
본 발명의 화합물은 사람 TNAP 활성의 우수한 저해를 나타내며, 이소성 석회화의 치료 또는 예방을 위한 약제로서 유용하다.
(시험예 2) TNAP 활성의 특정한 저해 시험
Lipofectamine LTX & Plus 시약 (Invitrogen Corp.) 을 사용하여, 사람 IAP (소장 알칼리 포스파타아제, OriGene Technologies, Inc. 에서 구입) 또는 사람 PLAP (태반 알칼리 포스파타아제, OriGene Technologies, Inc. 에서 구입) 를 COS1 세포 (DS Pharma Biomedical Co., Ltd.) 에 형질 주입하였다. 다음날, 배지를 새로운 배지로 교체하고, 세포를 인큐베이터에서 3 일간 배양하였다. 3 일 후, 배양 상청액을 수집하고, Amicon 14, 104 cut (Merck Millipore) 를 사용하여, 5000 G 에서 30 분간 원심분리하여 농축시켰다. 농축된 배양 상청액을 5 L 의 50 mM Tris/200 mM NaCl/1 mM MgCl2/20 μM ZnCl2 에 대해 2 회 투석하고, 효소 원 (효소 용액) 으로서 사용하였다. Milli-Q 물로 기질 pNPP (ProteoChem Inc.) 를 3.1 mM 로 조정하고, 100 μM 에서 5-배 일반 비율로 6 연속 희석에 의해 디메틸 술폭시드 (DMSO; Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 에 용해된 각각의 시험 화합물의 용액, 또는 DMSO 를 1 부피% 의 최종 농도로 이것에 첨가하였다. 분석 완충액 (200 mM Tris/2 mM MgCl2/0.04 mM ZnCl2/0.01 % Tween 20) 으로 2 ㎍/mL 로 조정한 사람 IAP 또는 사람 PLAP 의 효소 용액을 동일한 양의 기질 용액에 첨가하고, 실온에서 60 분간 배양하였다. 이어서, 마이크로플레이트 리더 (model plus 384, Molecular Devices, LLC) 를 사용하여 흡광도 (ABS: 405 ㎚) 를 측정하고, 생산된 p-니트로페놀의 농도를 계산하였다. 각각의 시험 화합물이 p-니트로페놀 생산의 50 % 를 억제한 농도 IC50 에 기초하여, 시험 화합물에 의한 사람 IAP 또는 PLAP 활성의 저해를 평가하였다.
본 발명의 화합물은 TNAP 활성의 우수한 특정한 저해를 나타내며, 이소성 석회화의 치료 또는 예방을 위한 의약품으로서 유용하다.
(시험예 3) B6 마우스 (Charles River Laboratories Japan, Inc.) 에서의 혈장 TNAP 활성의 저해 시험
헤파린-처리 헤마토크리트 모세관 (EM Meister Hematocrit Capillary Tube, AS ONE Corp.) 을 사용하여, 꼬리 정맥으로부터 혈액 샘플링한 후 (화합물 투여전의 샘플로서), 0.5 % 메틸셀룰로오스 용액에 현탁시킨 각각의 시험 화합물 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd. 에서 구입한 분말을 Otsuka 증류수로 0.5 % 로 조정) 을 마우스에 경구 투여하였다. 투여 1, 2, 4, 6 및 24 시간 후, 헤파린-처리 헤마토크리트 모세관을 사용하여, 꼬리 정맥으로부터 혈액을 수집하여 혈장 샘플을 수득하였다. 혈장 샘플을 분석 완충액 (1 M Tris, 1 M MgCl2, 20 mM ZnCl2 및 물, pH 7.5) 에 첨가하고, 혼합물을 5 분간 방치하였다. 이어서, 405 ㎚ 에서의 흡광도를 측정하여, 블랭크로서 사용하였다. 기질 pNPP 를 혈장 샘플에 첨가하고, 실온에서 180 분간 배양하였다. 이어서, 마이크로플레이트 리더 (model plus 384, Molecular Devices, LLC) 를 사용하여 흡광도 (ABS: 405 ㎚) 를 측정하고, 생산된 p-니트로페놀의 농도를 계산하였다. 화합물 투여전의 샘플의 TNAP 활성을 100 % 로서 정의할 때, 모든 측정 값으로부터 상기 블랭크를 차감하여, 각 시점에서의 TNAP 활성을 계산하였다.
시험 화합물의 투여후 0 시간에서 6 시간까지 6 시간 동안의 혈장 ALP (TNAP 를 함유하는 80-90 %) 활성의 평균 저해에 의해 시험 화합물의 약효를 평가하였다. 이것은 하기 식에 따라서 계산하였다:
100 - ((0 hr 에서의 혈장 ALP 활성 + 1 hr 에서의 혈장 ALP 활성)*1/2 + (1 hr 에서의 혈장 ALP 활성 + 2 hr 에서의 혈장 ALP 활성)*1/2 + (2 hr 에서의 혈장 ALP 활성 + 4 hr 에서의 혈장 ALP 활성)*2/2 + (4 hr 에서의 혈장 ALP 활성 + 6 hr 에서의 혈장 ALP 활성)*2/2) / 6.
결과를 표 2 에 나타낸다.
[표 2]
본 발명의 화합물은 우수한 생체내 TNAP 저해 효과를 나타내며, 이소성 석회화의 치료 또는 예방을 위한 약제로서 유용하다.
(시험예 4) 비타민 D-유도 석회화 모델에서의 생체내 항-석회화 시험
DBA/2 마우스 (수컷, 사용시 6 주령, Charles River Laboratories Japan, Inc.) 에, 각각의 시험 화합물을 함유하는 분말 사료 (FR-2 분말 사료, Funabashi Farm Co., Ltd.) 를 제공하였다. 다음날부터 3 일 동안, 3.75 ㎎/㎏ 콜레칼시페롤 (Sigma-Aldrich Corp.) 을 복강내 투여하였다. 최종 콜레칼시페롤의 투여 7 일 후, 동물을 희생시키고, 흉부 대동맥과 신장을 샘플링하였다. 조직 샘플을 동결-건조시켰다 (FREEZE DRYER, FRD-50M, Iwaki Asahi Techno Glass Corp.). 이어서, 10 % 포름산 (Kishida Chemical Co., Ltd. 에서 구입한 원액을 Milli-Q 물로 10 % 로 조정) 을 각각의 조직 샘플에 첨가한 후, QIAGEN Retsch MM300 TissueLyser (Qiagen N.V.) 을 사용하여 균질화시켰다. 균질액을 원심 분리하고, 상청액을 샘플로서 사용하였다. 칼슘 분석 키트 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 를 사용하여, 샘플에서의 칼슘 농도를 흡광도 (ABS 612 ㎚, 마이크로플레이트 리더, model plus 384, Molecular Devices, LLC) 로서 측정하여, 조직에서의 칼슘 양을 계산하였다.
본 발명의 화합물은 우수한 항-석회화 효과를 나타내며, 이소성 석회화의 치료 또는 예방을 위한 치료제로서 유용하다.
(시험예 5) 신장 적출한 마우스에서의 생체내 항-석회화 시험
5/6 신장 적출한 DBA/2 마우스 (수컷, 8 주령) 를 CLEA Japan, Inc. 로부터 구입하였다. 이 마우스에 1.2 % 높은-인 다이어트 (Oriental Yeast Co., Ltd.) 를 제공하였다. 0.5 % 메틸셀룰로오스 용액에 현탁시킨 각각의 시험 화합물 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd. 에서 구입한 분말을 Otsuka 증류수로 0.5 % 로 조정) 을 3 개월 동안 1 일 2 회 경구 투여하였다. 3 개월 후, 동물을 희생시키고, 신장을 샘플링하였다. 조직 샘플을 동결-건조시켰다 (FREEZE DRYER, FRD-50M, Iwaki Asahi Techno Glass Corp.). 이어서, 10 % 포름산 (Kishida Chemical Co., Ltd. 에서 구입한 원액을 Milli-Q 물로 10 % 로 조정) 을 각각의 조직 샘플에 첨가한 후, QIAGEN Retsch MM300 TissueLyser (Qiagen N.V.) 을 사용하여 균질화시켰다. 균질액을 원심 분리하고, 상청액을 샘플로서 사용하였다. 칼슘 분석 키트 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 를 사용하여, 샘플에서의 칼슘 농도를 흡광도 (ABS 612 ㎚, 마이크로플레이트 리더, model plus 384, Molecular Devices, LLC) 로서 측정하여, 조직에서의 칼슘의 양을 계산하였다.
본 발명의 화합물은 우수한 항-석회화 효과를 나타내며, 이소성 석회화의 치료 또는 예방을 위한 의약품으로서 유용하다.
(시험예 6) 약물동태 시험
약물동태 시험은 약력학의 분야에서 충분히 공지된 방법에 따라서 실시하였다.
각각의 시험 화합물을 0.5 % 메틸셀룰로오스 수용액에 현탁시켰다. 수득된 현탁액을 약물동태 시험에서 일반적으로 사용되는 동물 (예를 들어, 마우스, 래트, 개 또는 시노몰구스 원숭이 (cynomolgus monkey)) 에게, 적절한 범위의 투여량 (예를 들어, 0.01 ㎎/㎏ 내지 10 ㎎/㎏) 으로 경구 투여하였다. 또한, 시험 화합물을 생리식염수에 용해시켰다. 수득된 용액을 약물동태 시험에서 일반적으로 사용되는 동물 (예를 들어, 마우스, 래트, 개 또는 시노몰구스 원숭이 (cynomolgus monkey)) 에게, 적절한 범위의 투여량 (예를 들어, 0.1 ㎎/㎏ 내지 10 ㎎/㎏) 으로 정맥내 (예를 들어, 꼬리 정맥, 두부 정맥 또는 복재 정맥을 통해) 투여하였다. 투여로부터 소정의 시간 (예를 들어, 0.08, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 및 24 시간) 후, 적절한 혈액 수집 부위 (예를 들어, 경 정맥, 두부 정맥 또는 복재 정맥) 로부터 혈액을 수집하였다. 수득된 혈액을 원심 분리하여 혈장 샘플을 제조하였다. 액체 크로마토그래피-질량 분석계 (LC-MS/MS) 를 사용하여 정량 분석으로, 혈장 샘플에서의 시험 화합물의 농도를 측정하였다.
시험 화합물의 약물동태는 최대 혈장 농도 (Cmax), 혈장 약물 농도-시간 곡선 아래의 면적 (AUC), 총 클리어런스 (CL) 및 생체이용률에 기초하여 평가하고, 소프트웨어 (Phoenix, etc.) 를 사용하여 분석하였다. Cmax 는 경구 투여한 시험 화합물의 최대 혈장 농도를 나타낸다. AUC 는 시험 화합물을 투여한 시간부터 시험 화합물을 정량할 수 있었던 최종 시간까지의 시험 화합물의 혈장 농도로부터 사다리꼴 규칙에 따라서 계산하였다. 하기 식에 따라서 생체이용률을 계산하였다:
[(경구 투여후의 AUC / 경구 투여의 투여량) / (정맥내 투여후의 AUC / 정맥내 투여의 투여량)].
본 발명의 화합물은 우수한 약물동태 (Cmax, AUC, CL 또는 생체이용률) 를 나타내며, 의약 (특히, 이소성 석회화의 치료 또는 예방을 위한 의약) 으로서 유용하다.
<제제예>
(제제예 1) 캡슐제
실시예 1 의 화합물
50 ㎎
락토오스
128 ㎎
옥수수 전분
70 ㎎
마그네슘 스테아레이트
2 ㎎
--------------------------------------------
250 ㎎
상기 언급한 처방을 갖는 분말을 혼합하고, 60-메시 체를 통해 체질하였다. 이어서, 이 분말을 젤라틴 캡슐 쉘내에 넣어 캡슐제를 제조하였다.
(제제예 2) 정제
실시예 1 의 화합물
50 ㎎
락토오스
126 ㎎
옥수수 전분
23 ㎎
마그네슘 스테아레이트
1 ㎎
--------------------------------------------
200 ㎎
상기 언급한 처방을 갖는 분말을 혼합하고, 옥수수 전분 페이스트를 사용하여 과립화시키고, 건조시킨 후, 타정기에서 압축시켜 정제 (각각 200 ㎎) 를 제조하였다. 이 정제는, 필요한 경우, 코팅할 수 있다.
본 발명의 일반식 (I) 로 표시되는 신규의 피리딘 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염은 우수한 TNAP 저해 효과를 가지며, 의약으로서 유용하다.
Claims (22)
- 하기 일반식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염:
[식 중,
R1 은
수소 원자,
C1-6 알킬기 (알킬기는 하기 치환기에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된다:
히드록시기, 동일 또는 상이한 할로게노기일 수 있는 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기, 동일 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환되는 아미노기, 치환기 군 AB 에서 선택되는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환되는 C6-10 아릴기, 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하며, 치환기 군 AB 에서 선택되는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환되는 3- 내지 10-원 헤테로시클릴기, 카르복실기, C1-6 알킬카르보닐기, C1-6 알콕시카르보닐기, 동일 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환되는 아미노카르보닐기, 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릴카르보닐기, 동일 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환되는 아미노카르보닐옥시기, 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릴카르보닐옥시기),
C3-8 시클로알킬기 (시클로알킬기는 하기 치환기에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된다:
히드록시기, 동일 또는 상이한 할로게노기일 수 있는 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기, 동일 또는 상이한 할로게노기일 수 있는 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환되는 C3-8 시클로알킬기, 동일 또는 상이한 할로게노기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환되는 C6-10 아릴기, 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하며, 동일 또는 상이한 할로게노기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환되는 3- 내지 10-원 헤테로시클릴기, 카르복실기, C1-6 알킬카르보닐기, C1-6 알콕시카르보닐기, 동일 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환되는 아미노카르보닐기, 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릴카르보닐기, 동일 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환되는 아미노카르보닐옥시기, 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릴카르보닐옥시기, 할로게노기 및 시아노기),
C6-10 아릴기 (아릴기는 하기 치환기에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다:
히드록시기, 동일 또는 상이한 할로게노기일 수 있는 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기, 동일 또는 상이한 할로게노기일 수 있는 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환되는 C3-8 시클로알킬기, 동일 또는 상이한 할로게노기일 수 있는 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기, 치환기 군 AB 에서 선택되는 1 개의 기로 임의로 치환되는 C6-10 아릴기, 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하며, 치환기 군 AB 에서 선택되는 1 개의 기로 임의로 치환되는 3- 내지 10-원 헤테로시클릴기, 카르복실기, 동일 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환되는 아미노기, C1-6 알콕시카르보닐기, 동일 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환되는 아미노카르보닐기, 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릴카르보닐기, 동일 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환되는 아미노카르보닐옥시기, 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릴카르보닐옥시기, 할로게노기 및 시아노기), 또는
질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 10-원 헤테로시클릴기 (헤테로시클릴기는 하기 치환기에서 선택되는 동일 또는 상이한 기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다:
히드록시기, 동일 또는 상이한 할로게노기일 수 있는 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기, 동일 또는 상이한 할로게노기일 수 있는 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환되는 C3-8 시클로알킬기, 동일 또는 상이한 할로게노기일 수 있는 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기, C6-10 아릴기, 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 10-원 헤테로시클릴기, 카르복실기, 아미노기, 동일 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환되는 아미노카르보닐기, 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릴카르보닐기, 동일 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환되는 아미노카르보닐옥시기, 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릴카르보닐옥시기, 할로게노기 및 시아노기)
를 나타내고,
R2 및 R3 은 동일 또는 상이하며, 각각
수소 원자,
C1-6 알킬기 (알킬기는 하기 치환기에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된다:
히드록시기, 치환기 군 AC 에서 선택되는 1 개의 기로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기, 치환기 군 AB 에서 선택되는 1 개의 기로 임의로 치환되는 C3-8 시클로알킬기, 치환기 군 AB 에서 선택되는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환되는 C6-10 아릴기, 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하며, 치환기 군 AB 에서 선택되는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환되는 3- 내지 10-원 헤테로시클릴기, 카르복실기, C1-6 알킬카르보닐기, C1-6 알콕시카르보닐기, 동일 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환되는 아미노기, 동일 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환되는 아미노카르보닐기, 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릴카르보닐기, 동일 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환되는 아미노카르보닐옥시기, 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릴카르보닐옥시기, 할로게노기 및 시아노기),
C6-10 아릴기 (아릴기는 하기 치환기에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다:
히드록시기, 동일 또는 상이한 할로게노기일 수 있는 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기, 치환기 군 AD 에서 선택되는 1 개의 기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기, 치환기 군 AD 에서 선택되는 1 개의 기로 임의로 치환되는 C3-8 시클로알킬기, 치환기 군 AD 에서 선택되는 1 개의 기로 임의로 치환되는 C6-10 아릴기, 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하며, 치환기 군 AD 에서 선택되는 1 개의 기로 임의로 치환되는 3- 내지 10-원 헤테로시클릴기, 동일 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환되는 아미노기, 카르복실기, C1-6 알킬카르보닐기, C1-6 알콕시카르보닐기, 동일 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환되는 아미노카르보닐기, 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릴카르보닐기, 동일 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환되는 아미노카르보닐옥시기, 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릴카르보닐옥시기, 할로게노기 및 시아노기),
질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 10-원 헤테로시클릴기 (헤테로시클릴기는 하기 치환기에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다:
히드록시기, 동일 또는 상이한 할로게노기일 수 있는 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기, 치환기 군 AD 에서 선택되는 1 개의 기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기, 치환기 군 AD 에서 선택되는 1 개의 기로 임의로 치환되는 C3-8 시클로알킬기, 치환기 군 AD 에서 선택되는 1 개의 기로 임의로 치환되는 C6-10 아릴기, 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하며, 치환기 군 AD 에서 선택되는 1 개의 기로 임의로 치환되는 3- 내지 10-원 헤테로시클릴기, 동일 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환되는 아미노기, 카르복실기, C1-6 알킬카르보닐기, C1-6 알콕시카르보닐기, 동일 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환되는 아미노카르보닐기, 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릴카르보닐기, 동일 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환되는 아미노카르보닐옥시기, 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릴카르보닐옥시기, 할로게노기 및 시아노기),
C1-6 알킬카르보닐기 (알킬카르보닐기는 치환기 군 AE 에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된다),
C6-10 아릴카르보닐기 (아릴카르보닐기는 치환기 군 AE 및 C1-6 할로게노알킬기에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다),
질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 10-원 헤테로시클릴카르보닐기 (헤테로시클릴카르보닐기는 치환기 군 AE 및 C1-6 할로게노알킬기에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다),
카르복실기,
C1-6 알콕시카르보닐기 (알콕시카르보닐기는 치환기 군 AF 에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된다),
아미노카르보닐기 (아미노카르보닐기는 치환기 군 AF 에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 내지 3 개의 기로 각각 임의로 치환되는 동일 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다),
C6-10 아릴아미노카르보닐기 (아릴아미노카르보닐기는 치환기 군 AE 및 C1-6 할로게노알킬기에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다),
질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릴카르보닐기 (헤테로시클릴카르보닐기는 치환기 군 AF 에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된다), 또는
질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 10-원 헤테로시클릴아미노카르보닐기 (헤테로시클릴아미노카르보닐기는 치환기 군 AE 및 C1-6 할로게노알킬기에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다)
를 나타내거나,
또는
R2 및 R3 의 C1-6 알킬기는 1 개의 질소 또는 산소 원자를 통해 임의로 서로 결합하여 3- 내지 6-원 포화 카르보시클릭 고리 또는 4- 내지 6-원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고 (4- 내지 6-원 포화 헤테로시클릭 고리에서의 1 개의 질소 원자는 수소 원자, C1-6 알킬기, C1-6 알킬카르보닐기, C1-6 알콕시카르보닐기로 임의로 대체된다),
R4 및 R5 는 동일 또는 상이하며, 각각
수소 원자,
C1-6 알킬기 (알킬기는 치환기 군 AG 에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된다),
C6-10 아릴기 (아릴기는 치환기 군 AG 에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다), 또는
질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 10-원 헤테로시클릴기 (헤테로시클릴기는 치환기 군 AG 에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다)
를 나타내고,
R6 은 수소 원자, 히드록실기 또는 C1-6 알킬기를 나타내며 (R6 은 피리디닐 고리의 질소 치환기가 아니라, 탄소 치환기이다),
각각의 치환기 R7 은 동일 또는 상이할 수 있고, 각각
C1-6 알킬기 (알킬기는 치환기 군 AH 에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된다),
C1-6 알콕시기 (알콕시기는 치환기 군 AH 에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된다),
할로게노기,
C6-10 아릴기 (아릴기는 치환기 군 AG 에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다),
질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 10-원 헤테로시클릴기 (헤테로시클릴기는 치환기 군 AG 에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다),
히드록시기,
아미노기 (아미노기는 치환기 군 AJ 에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 내지 3 개의 기로 각각 임의로 치환되는 동일 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다),
카르복실기,
C1-6 알콕시카르보닐기 (알콕시카르보닐기는 치환기 군 AJ 에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된다),
아미노카르보닐기 (아미노카르보닐기는 치환기 군 AJ 에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 내지 3 개의 기로 각각 임의로 치환되는 동일 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다), 또는
시아노기
를 나타낼 수 있으며,
X 는 -CH=, -C(-R7)= 또는 -N= 을 나타내고,
m 은 1 내지 4 에서 선택되는 정수를 나타내며,
치환기 군은 하기를 나타낸다:
AB: 히드록시기, C1-6 알킬기 (알킬기는 1 내지 3 개의 할로게노기로 임의로 치환된다), C1-6 알콕시기 (알콕시기는 1 내지 3 개의 할로게노기로 임의로 치환된다), 할로게노기, 아미노기 및 시아노기;
AC: C6-10 아릴기, 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 10-원 헤테로시클릴기, 및 할로게노기;
AD: 히드록시기, C1-6 알콕시기, 아미노기, 할로게노기 및 시아노기;
AE: 히드록시기, C1-6 알콕시기, C3-8 시클로알킬기, C6-10 아릴기, 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 10-원 헤테로시클릴기, 아미노기 (아미노기는 동일 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다), 할로게노기 및 시아노기;
AF: C1-6 알콕시기, C3-8 시클로알킬기, C6-10 아릴기, 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 10-원 헤테로시클릴기, 할로게노기 및 시아노기;
AG: 히드록시기, C1-6 알콕시기, 아미노기 (아미노기는 동일 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다), 할로게노기 및 시아노기;
AH: 히드록시기, C1-6 알콕시기, C3-8 시클로알킬기, C6-10 아릴기, 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 10-원 헤테로시클릴기, 카르복실기, C1-6 알콕시카르보닐기, 아미노카르보닐기 (아미노카르보닐기는 동일 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다), 아미노기 (아미노기는 동일 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다), 할로게노기 및 시아노기; 및
AJ: C1-6 알콕시기, C3-8 시클로알킬기, C6-10 아릴기, 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 10-원 헤테로시클릴기, 카르복실기, C1-6 알콕시카르보닐기, 아미노카르보닐기 (아미노카르보닐기는 동일 또는 상이한 C1-6 알킬기일 수 있는 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다), 할로게노기 및 시아노기]. - 일반식 (Ia) 로 표시되는 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염:
(식 중,
R1 은 수소 원자, C1-6 알킬기 (알킬기는 1 개의 히드록시기 또는 C1-6 알콕시기로 임의로 치환된다), C6-10 아릴기, 또는 질소, 산소 및 황에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 10-원 헤테로시클릴기를 나타내고,
R2 및 R3 은 동일 또는 상이하며, 각각 수소 원자 또는 C1-6 알킬기 (알킬기는 1 개의 히드록시기로 임의로 치환된다) 를 나타내거나, 또는
R2 및 R3 의 C1-6 알킬기는 임의로 서로 결합하여 3- 내지 6-원 포화 카르보시클릭 고리를 형성하고,
각각의 치환기 R7 은 동일 또는 상이할 수 있으며, C1-6 알콕시기 (알콕시기는 1 내지 3 개의 할로게노기로 임의로 치환된다) 또는 할로게노기를 나타낼 수 있고,
X 는 -CH=, -C(-R7)= 또는 -N= 을 나타내며,
m 은 1 또는 2 의 정수를 나타낸다). - 제 2 항에 있어서, R1 이 수소 원자인 화합물.
- 제 2 항에 있어서, R2 및 R3 이 동일 또는 상이하며, 각각 수소 원자를 나타내거나, 또는 R2 및 R3 의 C1-6 알킬기가 임의로 서로 결합하여 3- 내지 6-원 포화 카르보시클릭 고리를 형성하는 화합물.
- 제 2 항에 있어서, 각각의 치환기 R7 이 동일 또는 상이할 수 있으며, 메톡시기, 에톡시기, 트리플루오로메톡시기, 플루오로 또는 클로로를 나타낼 수 있는 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물:
5-클로로-2-메톡시-N-(4-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일)벤젠술폰아미드;
5-플루오로-2-메톡시-N-(4-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일)벤젠술폰아미드;
5-클로로-N-[4-(2-히드록시에틸)-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일]-2-메톡시벤젠술폰아미드;
5-플루오로-2-메톡시-N-[(3S)-3-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일]벤젠술폰아미드;
5-클로로-N-[(3S)-3-(히드록시메틸)-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일]-2-메톡시벤젠술폰아미드;
5-플루오로-N-[(3S)-3-(히드록시메틸)-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일]-2-메톡시벤젠술폰아미드;
5-브로모-N-[(3S)-3-(히드록시메틸)-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일]-2-메톡시벤젠술폰아미드;
5-클로로-N-[(3S)-3-(2-히드록시에틸)-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일]-2-메톡시벤젠술폰아미드; 및
이의 약리학적으로 허용 가능한 염. - 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물:
5-클로로-2-메톡시-N-(5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일)벤젠술폰아미드;
5-클로로-N-(5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일)-2-(트리플루오로메톡시)벤젠술폰아미드;
5-클로로-N-[(3S)-3-(히드록시메틸)-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일]-2-(트리플루오로메톡시)벤젠술폰아미드;
5-플루오로-2-메톡시-N-(5'-옥소-4',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,3'-피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀]-7'-일)벤젠술폰아미드;
5-클로로-N-(5'-옥소-4',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,3'-피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀]-7'-일)-2-(트리플루오로메톡시)벤젠술폰아미드;
5-플루오로-N-(5'-옥소-4',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,3'-피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀]-7'-일)-2-(트리플루오로메톡시)벤젠술폰아미드;
2,5-디메톡시-N-(5'-옥소-4',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,3'-피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀]-7'-일)벤젠술폰아미드; 및
이의 약리학적으로 허용 가능한 염. - 제 1 항에 있어서, 화합물이 5-플루오로-2-메톡시-N-(5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-7-일)벤젠술폰아미드 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염인 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 화합물이 5-클로로-2-메톡시-N-(5'-옥소-4',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,3'-피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀]-7'-일)벤젠술폰아미드 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염인 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 화합물이 2-에톡시-5-플루오로-N-(5'-옥소-4',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,3'-피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀]-7'-일)벤젠술폰아미드 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염인 화합물.
- 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 약리학적으로 허용 가능한 염이 나트륨염인 화합물.
- 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 약리학적으로 허용 가능한 염이 칼륨염인 화합물.
- 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로서 포함하는 약학 조성물.
- 제 13 항에 있어서, 이소성 석회화, 탄력 섬유성 가황색종 (PXE), 유아기의 전신 동맥 석회화 (GACI), 관절 및 동맥의 석회화 (CALJA), CKD/ESRD 의 혈관 석회화, 저항성칼슘형성, 후종인대 골화증 (OPLL), 황색인대 골화증 (OYLL) 또는 대동맥판막 협착증의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물.
- 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로서 포함하는 TNAP 저해제.
- 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이소성 석회화, 탄력 섬유성 가황색종 (PXE), 유아기의 전신 동맥 석회화 (GACI), 관절 및 동맥의 석회화 (CALJA), CKD/ESRD 의 혈관 석회화, 저항성칼슘형성, 후종인대 골화증 (OPLL), 황색인대 골화증 (OYLL) 및 대동맥판막 협착증으로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태의 치료 또는 예방 방법.
- 제 16 항에 있어서, 질환 또는 상태가 탄력 섬유성 가황색종 (PXE) 인 방법.
- 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에서의 TNAP 의 저해 방법.
- 제 16 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, 대상이 사람인 방법.
- 약학 조성물을 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염의 용도.
- 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 이소성 석회화, 탄력 섬유성 가황색종 (PXE), 유아기의 전신 동맥 석회화 (GACI), 관절 및 동맥의 석회화 (CALJA), CKD/ESRD 의 혈관 석회화, 저항성칼슘형성, 후종인대 골화증 (OPLL), 황색인대 골화증 (OYLL) 및 대동맥판막 협착증으로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태의 치료에 사용하기 위한 화합물.
- 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 탄력 섬유성 가황색종 (PXE) 의 치료에 사용하기 위한 화합물.
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