ES2888951T3 - Formulación farmacéutica - Google Patents

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Abstract

Una composición farmacéutica adecuada para administración oral, en la que la composición comprende partículas secadas por pulverización de un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo **(Ver fórmula)** 2-(1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)-N-(4-(4-(5-fluoropirimidin-2-il)piperazin-1-il)fenil)-2-oxoacetamida.

Description

DESCRIPCIÓN
Formulación farmacéutica
Campo de la invención
Esta invención se refiere a formulaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de pirrol. Específicamente, se refiere a composiciones farmacéuticas que son adecuadas para administración oral, a composiciones farmacéuticas que son adecuadas para administración parenteral y al uso de dichas composiciones en la prevención o el tratamiento de enfermedades fúngicas. También se refiere a un método para producir una composición farmacéutica como se describe en el presente documento.
Antecedentes de la invención
Las infecciones fúngicas invasivas tienen un gran reconocimiento como enfermedades del huésped inmunodeprimido. Durante los últimos veinte años, ha habido aumentos significativos en el número de casos registrados de infección fúngica. En parte, esto se debe al elevado conocimiento y al mejor diagnóstico de la infección fúngica. Sin embargo, la principal causa de este aumento de la incidencia es el enorme aumento en el número de individuos susceptibles. Esto se debe a varios factores que incluyen terapias inmunosupresoras nuevas y agresivas, elevada supervivencia en el cuidado intensivo, elevados números de procedimientos de trasplante y mayor uso de antibióticos en el mundo.
En ciertos grupos de pacientes, la infección fúngica se produce a alta frecuencia; los receptores de trasplante de pulmón tienen una frecuencia de hasta el 20 % de colonización e infección con un organismo fúngico, y la infección fúngica en receptores de trasplante de células madre hemopoyéticas alogénico es de hasta el 15 % (Ribaud et al., 1999, Clin Infect Dis. 28:322-30).
Recientemente ha habido una mayor conciencia de la contribución de la sensibilización, colonización, alergia e infección localizada por hongos en la exacerbación de enfermedades respiratorias existentes. En el presente documento, se ha implicado a los hongos en el asma, EPOC, la bronquiectasia o la fibrosis quística. La aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA, por sus siglas en inglés) es una afección del tracto respiratorio inferior causada por la colonización fúngica, típicamente por Aspergillus fumigatus. La ABPA se puede observar en asmáticos a una tasa del 0,7-3,5 % y la fibrosis quística a una tasa del 7-9 %.
Actualmente solo se dispone de cuatro clases de fármacos antifúngicos para tratar infecciones fúngicas sistémicas. Estos son los polienos (por ejemplo, anfotericina B), los azoles (por ejemplo, ketoconazol o itraconazol), las equinocandinas (por ejemplo, caspofungina) y flucitosina.
Los polienos son la clase más antigua de agente antifúngico que se introdujo por primera vez en la década de 1950. El modo exacto de acción sigue sin estar claro, pero los polienos solo son eficaces contra organismos que contienen esteroles en sus membranas externas. Se ha propuesto que la anfotericina B interacciona con los esteroles de la membrana para producir poros que permiten la fuga de componentes citoplasmáticos y la posterior muerte celular. Los azoles funcionan mediante la inhibición de la 14a-desmetilasa mediante un mecanismo dependiente del citocromo P450. Esto conduce a un agotamiento del esterol de la membrana, que es el ergosterol, y a la acumulación de precursores de esterol que producen una membrana plasmática con fluidez y estructura alteradas. Las equinocandinas funcionan mediante la inhibición de la enzima sintética de la pared celular, la p-glucano sintasa. Esto conduce a la formación anormal de la pared celular, la sensibilidad osmótica y la lisis celular.
La flucitosina es un análogo de pirimidina que interfiere en el metabolismo celular de la pirimidina, así como en la síntesis del ADN, del ARN y de las proteínas. Sin embargo, la resistencia generalizada a la flucitosina limita su uso terapéutico.
Puede observarse que, hasta la fecha, los agentes antifúngicos actualmente disponibles actúan principalmente solo contra dos dianas celulares; los esteroles de la membrana (polienos y azoles) y la p-glucano sintasa (equinocandinas).
La resistencia tanto a los azoles como a los polienos se ha informado ampliamente, dejando solo a las equinocandinas recientemente introducidas para combatir las infecciones fúngicas invasivas. A medida que aumenta el uso de las equinocandinas, inevitablemente, se producirá la resistencia por los hongos.
Se requiere la identificación de nuevas clases de agentes antifúngicos para cumplir la promesa de resultados terapéuticos positivos a los pacientes.
Los compuestos de pirrol también se han identificado como agentes antifúngicos. El documento WO 2009/130481 desvela compuestos de pirrol que pueden usarse en la prevención o el tratamiento de enfermedades fúngicas.
Sumario de la invención
Los presentes inventores han encontrado que el compuesto de pirrol 2-(1,5-dimetil-3-fenM-1 H-pirrol-2-M) N-(4-(4-(5-fluoropirimidin-2-il)piperazin-1-il)fenil)-2-oxoacetamida (el compuesto de Fórmula I) es un agente antifúngico particularmente eficaz. Muestra una alta potencia en los ensayos de inhibición enzimática y de inhibición fúngica, y tiene una buena biodisponibilidad y una baja toxicidad. Los ensayos han demostrado que este compuesto de pirrol inhibe el crecimiento de una amplia diversidad de hongos, en particular, los hongos patógenos humanos Aspergillus. Se ha demostrado que este compuesto en particular tiene actividad contra un espectro más amplio de especies del género Aspergillus que otros compuestos de pirrol. Además, se ha demostrado que el compuesto presenta una mayor eficacia in vivo en comparación con el fármaco antifúngico conocido Voriconazol, en particular, una mejor eficacia contra los hongos Scedosporium. El compuesto 2-(1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)-W-(4-(4-(5-fluoropinmidin-2-il)piperazin-1-il)fenil)-2-oxoacetamida puede, por lo tanto, usarse para tratar con eficacia una amplia diversidad de infecciones y enfermedades fúngicas. Estos resultados se describen en la solicitud de patente internacional que tiene el número de solicitud PCT/GB2015/053546.
Los presentes inventores han reconocido la necesidad de formulaciones eficaces del compuesto de pirrol 2-(1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)-N-(4-(4-(5-fluoropirimidin-2-il)piperazin-1-il)fenil)-2-oxoacetamida. Se requieren formulaciones que produzcan una alta biodisponibilidad con efectos secundarios mínimos para que el compuesto logre un beneficio óptimo en el uso clínico. Existe además la necesidad de formulaciones de 2-(1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)-N-(4-(4-(5-fluoropirimidin-2-il)piperazin-1-il)fenil)-2-oxoacetamida que puedan administrarse fácilmente a un paciente que lo necesite.
Por consiguiente, la presente invención proporciona una composición farmacéutica adecuada para administración oral en la que la composición comprende partículas secadas por pulverización de un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
Figure imgf000003_0001
2-(1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)-N-(4-(4-(5-fluoropirimidin-2-il)piperazin-1-il)fenil)-2-oxoacetamida.
En un aspecto, la composición adecuada para administración oral comprende partículas secadas por pulverización del compuesto de Fórmula I. En un aspecto, el compuesto de Fórmula I es sustancialmente amorfo. En un aspecto, la composición farmacéutica comprende además uno o más excipientes. En un aspecto, la composición comprende el excipiente acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HpMCAS). En un aspecto, la relación en masa del compuesto de Fórmula I con respecto al excipiente es de 1:100 a 1:1, por ejemplo, de 1:15 a 1:2. En un aspecto, la composición farmacéutica comprende partículas que se pueden obtener mediante secado por pulverización a partir de una solución que comprende un disolvente orgánico seleccionado de diclorometano, metanol y mezclas de los mismos. En un aspecto, la composición farmacéutica está en forma de una forma de dosificación oral sólida o una forma de dosificación oral líquida. En un aspecto, la forma de dosificación oral líquida comprende además un tampón farmacéuticamente aceptable que tiene un pKa en el intervalo de 6,0 a 8,0. En un aspecto, el tampón es de 1 mM a 200 mM de tampón fosfato, en el que la composición está tamponada a aproximadamente pH 7. En un aspecto, el producto farmacéutico comprende además uno o más aglutinantes y/o portadores y/o excipientes y/o diluyentes y/o adyuvantes farmacéuticamente aceptables.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica adecuada para administración parenteral que comprende (i) un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (ii) una ciclodextrina o ciclodextrina modificada, y (iii) un polietilenglicol.
En un aspecto, la composición adecuada para administración parenteral comprende del 10 % en peso al 40 % en peso de una ciclodextrina o ciclodextrina modificada; y/o del 10 % en peso al 40 % en peso de un polietilenglicol. En un aspecto, la ciclodextrina o ciclodextrina modificada es hidroxipropil beta ciclodextrina. En un aspecto, el polietilenglicol es PEG300 o PEG400. En un aspecto, la composición comprende además polivinilpirrolidona (Povidona). En un aspecto, el compuesto de Fórmula I o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo está presente a una concentración de 1 mg/ml a 10 mg/ml. En un aspecto, la composición comprende además uno o más portadores y/o excipientes y/o diluyentes y/o adyuvantes farmacéuticamente aceptables.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica como se describe en el presente documento para su uso en un método para el tratamiento de un sujeto humano o animal que lo necesite, particularmente en un método para prevenir o tratar una infección fúngica en el sujeto.
La invención proporciona además un método para producir una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que dicho método comprende secar por pulverización una solución del compuesto de Fórmula (I) o sal del mismo. En un aspecto, el método comprende: (i) disolver uno o más excipientes en un disolvente; (ii) añadir el compuesto de Fórmula I a la solución producida en la etapa (i); y (iii) secar por pulverización la solución producida en la etapa (ii).
La invención proporciona además una composición farmacéutica adecuada para administración oral en la que la composición comprende partículas sustancialmente amorfas de un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
También se proporciona por la invención una composición farmacéutica que comprende partículas secadas por pulverización de un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
Figure imgf000004_0001
2-(1,5-dimetil-3-fenil-1 H-pirrol-2-il)-N-(4-(4-(5-fluoropirimidin-2-il)piperazin-1-il)fenil)-2-oxoacetamida.
Las composiciones de la invención son beneficiosas ya que proporcionan una biodisponibilidad extremadamente alta del compuesto de Fórmula I y tienen efectos secundarios mínimos.
Descripción de las figuras
La figura 1 muestra datos farmacocinéticos obtenidos en ensayos en seres humanos de una formulación del compuesto de Fórmula I de acuerdo con la invención como se describe en el Ejemplo 5. Eje y: Cmáx plasmática (|jg/ml); eje x: tiempo en horas.
La figura 2 muestra datos farmacocinéticos obtenidos en ensayos en seres humanos de una formulación del compuesto de Fórmula I de acuerdo con la invención como se describe en el Ejemplo 5. Eje y: Cmáx plasmática (jg/ml); eje x: dosis del compuesto de Fórmula I (mg/kg).
La figura 3 muestra datos farmacocinéticos obtenidos en ensayos en seres humanos de una formulación del compuesto de Fórmula I de acuerdo con la invención como se describe en el Ejemplo 5. Eje y: AUC0-~ en plasma (jg.h/ml); eje x: dosis del compuesto de Fórmula I (mg/kg)
Descripción detallada de la invención
Como se usa en el presente documento, una sal farmacéuticamente aceptable es una sal con un ácido o una base farmacéuticamente aceptables. Los ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico, bromhídrico, yodhídrico o nítrico y ácidos orgánicos, por ejemplo, ácido cítrico, fumárico, maleico, málico, ascórbico, succínico, tartárico, benzoico, acético, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, fórmico, acético, propiónico, glicólico, láctico, pirúvico, oxálico, salicílico, tricloroacético, pícrico, trifluoroacético, cinámico, pamoico, malónico, mandélico, bismetilensalicílico, etanodisulfónico, glucónico, citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, EDTA, p-aminobenzoico o glutámico, sulfatos, nitratos, fosfatos, percloratos, boratos, acetatos, benzoatos, hidroxinaftoatos, glicerofosfatos o cetoglutaratos. Otros ejemplos de sales de adición de ácidos orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente aceptables incluyen las sales farmacéuticamente aceptables enumeradas en Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), que son conocidas por los expertos en la técnica. Las bases farmacéuticamente aceptables incluyen hidróxidos de metales alcalino (por ejemplo, sodio o potasio) y metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio o magnesio) y bases orgánicas, por ejemplo, alquilaminas, aralquilaminas y aminas heterocíclicas, lisina, guanidina, dietanolamina y colina. También se pretende que las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables sean los hidratos que el presente compuesto pueda formar. Las sales de adición de ácidos se pueden obtener como productos directos de la síntesis de compuestos. Como alternativa, la base libre se puede disolver en un disolvente adecuado que contenga el ácido apropiado, y la sal se puede aislar evaporando el disolvente o separando de otro modo la sal y el disolvente. El compuesto de la sustancia activa puede formar solvatos con disolventes convencionales de bajo peso molecular usando métodos conocidos por los expertos en la técnica.
A menos que se indique de otro modo, todos los porcentajes mencionados en el presente documento son porcentajes en peso (% en peso).
La invención proporciona una composición farmacéutica adecuada para administración oral en la que la composición comprende partículas secadas por pulverización de un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
Figure imgf000005_0001
2-(1,5-dimetil-3-fenil-1 H-pirrol-2-il)-N-(4-(4-(5-fluoropirimidin-2-il)piperazin-1-il)fenil)-2-oxoacetamida Preferentemente, la composición comprende partículas secadas por pulverización del compuesto de Fórmula I. Mucho más preferentemente, la composición comprende el compuesto de Fórmula I en forma de base libre.
El secado por pulverización es una técnica bien conocida usada para producir partículas sustancialmente amorfas de sustancias, por ejemplo, sustancias farmacéuticamente activas, por ejemplo, fármacos. El secado por pulverización es particularmente beneficioso para producir partículas sólidas de materiales térmicamente sensibles y tiene la ventaja sobre otras técnicas de secado de que se obtiene un tamaño de partícula ampliamente consistente. Puede usarse cualquier aparato de secado por pulverización adecuado para secar la sustancia, y hay muchos secadores por pulverización disponibles comercialmente. Por ejemplo, el secador por pulverización puede ser un secador por pulverización de efecto único o un secador por pulverización de efecto múltiple. A menudo se prefieren los secadores por pulverización de efecto múltiple, ya que pueden usarse para producir tamaños de partículas uniformes. El secado por pulverización se describe en textos de referencia estándar que están fácilmente disponibles para el experto, por ejemplo, A. S. Mujumdar, Handbook of Industrial Drying, CRC Press 2014, que describe técnicas de secado por pulverización y opciones óptimas de las mismas.
Preferentemente, la composición farmacéutica adecuada para administración oral comprende un compuesto de Fórmula I que es sustancialmente amorfo. Una partícula amorfa es una partícula que carece de un orden cristalográfico de largo alcance. Preferentemente, el compuesto de Fórmula 1 es más del 50 % amorfo, por ejemplo, más del 70 % amorfo, más preferentemente, más del 90 % amorfo, aún más preferentemente más del 95 % amorfo, más preferentemente, más del 99 % amorfo, por ejemplo, más del 99,5 % amorfo o más del 99,9 % amorfo. Por lo tanto, las partículas sustancialmente amorfas son partículas en las que el compuesto de Fórmula I tiene un bajo contenido de cristalinidad, por ejemplo, menos del 50 % de cristalinidad, por ejemplo, menos del 30 % de cristalinidad, preferentemente menos del 10 %, especialmente menos del 5 %, por ejemplo, menos del 1 % de cristalinidad, por ejemplo, menos del 0,5 % o menos del 0,1 % de cristalinidad. La cristalinidad se puede medir usando métodos familiares para los expertos en la técnica. Existen muchos métodos de ensayo de partículas amorfas que son conocidos por el experto y que pueden usarse para determinar si una partícula es amorfa o cristalina. Estos métodos incluyen, pero sin limitación, difracción de polvo de rayos X, calorimetría diferencial de barrido, sorción dinámica de vapor, microcalorimetría isotérmica, cromatografía de gases inversa, espectroscopia de infrarrojo cercano y RMN de estado sólido.
Preferentemente, la composición farmacéutica adecuada para administración oral comprende partículas del compuesto de Fórmula I que tienen un tamaño de partícula promedio de aproximadamente 0,5 pm a aproximadamente 1000 pm, más preferentemente de aproximadamente 1 pm a aproximadamente 500 pm, por ejemplo, de 5 pm a 100 pm, por ejemplo, de aproximadamente 20 pm a aproximadamente 50 pm. La expresión "tamaño de partícula promedio" se refiere al valor conocido como D50. El término D50 significa que el 50 % en volumen de las partículas tienen un diámetro menor que este valor, y el 50 % en volumen de las partículas tienen un diámetro mayor que este valor. El tamaño de partícula promedio se puede medir usando técnicas estándar de dimensionamiento de partículas por difracción láser conocidas en la técnica. Un ejemplo de un instrumento para medir el tamaño de partícula de los polvos secos es el Mastersizer 2000, fabricado por Malvern Instruments Ltd (Worcestershire, Reino Unido).
Preferentemente, la composición farmacéutica adecuada para administración oral comprende partículas que se pueden obtener mediante secado por pulverización a partir de una solución que comprende un disolvente orgánico. Preferentemente, el disolvente orgánico es uno o más disolventes seleccionados de diclorometano, acetona, metanol y etanol. Más preferentemente, el disolvente es una mezcla de dos o más disolventes seleccionados de diclorometano, acetona, metanol y etanol. Aún más preferentemente, el disolvente es una mezcla de diclorometano y/o acetona con metanol y/o etanol. Típicamente, la relación de diclorometano y/o acetona con respecto a metanol y/o etanol es de 1:1 a 5:1, por ejemplo, de 2:1 a 4:1, por ejemplo, 3:1. Por ejemplo, el disolvente es a menudo una mezcla de diclorometano y metanol, en la que la relación de diclorometano con respecto a metanol es de 2:1 a 4:1, por ejemplo, 3:1. Mucho más preferentemente, el disolvente es una relación de 3:1 de diclorometano con respecto a metanol. Las relaciones de disolventes se pueden determinar en masa o volumen; se prefieren las relaciones en volumen.
Preferentemente, la composición farmacéutica adecuada para administración oral comprende además uno o más excipientes. Los excipientes farmacéuticamente aceptables conocidos por el experto en la técnica incluyen, por ejemplo, agentes aglutinantes, por ejemplo, jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol, tragacanto, polivinilpirrolidona (Povidona), metilcelulosa, etilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilmetilcelulosa, sacarosa y almidón; cargas y portadores, por ejemplo, almidón de maíz, gelatina, lactosa, sacarosa, celulosa microcristalina, caolín, manitol, fosfato de dicalcio, cloruro de sodio y ácido algínico; y lubricantes, tales como estearato de magnesio, estearato de sodio y otros estearatos metálicos, estearato de glicerol, ácido esteárico, fluido de silicona, ceras de talco, aceites y sílice coloidal. También se pueden usar agentes aromatizantes tales como menta, aceite de gaulteria, aroma de cereza y similares. Puede ser deseable añadir un agente colorante para que la forma de dosificación sea fácilmente identificable. Los comprimidos también pueden recubrirse mediante métodos bien conocidos en la técnica.
Más preferentemente, la composición farmacéutica adecuada para administración oral comprende un excipiente seleccionado de (i) una celulosa o celulosa modificada, por ejemplo, hipromelosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxilpropilmetilcelulosa (HPMC), acetato de hidroxilpropilmetilcelulosa (HPMCA) y acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS) y (ii) un copolímero de vinilpirrolidona - acetato de vinilo que tiene una relación en masa de vinilpirrolidona con respecto a acetato de vinilo en el copolímero de 10:1 a 1:10, por ejemplo, de 5:1 a 1:5, por ejemplo, 3:1 a 1:1, por ejemplo, de 2:1 a 1:1, por ejemplo, 3: 2 (que también se puede expresar como 6:4), por ejemplo, Kollidon VA64 o Kollidon VA64 Fine, ambos disponibles en BASF; se prefiere Kollidon VA64. La composición farmacéutica puede comprender una mezcla de (i) y (ii). Más preferentemente, la composición farmacéutica adecuada para la administración oral comprende un excipiente a base de celulosa según la opción (i). Los excipientes más preferidos incluyen HPMC, HPMcA y HPMCAS; HPMCAS es aún más preferido.
HPMCAS es acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa. El contenido de grupos acetilo y succinoílo en el polímero puede determinar las propiedades del HPMCAS. El HPMCAS de tipo L representa polímeros con una alta relación de sustitución de succinoílo con respecto a la sustitución de acetilo; típicamente, el 14-18 % en peso de contenido de succinoílo y el 5-9 % en peso de contenido de acetilo. El HPMCAS de tipo M representa polímeros que tienen una relación más baja; típicamente, el 10-14 % en peso de contenido de succinoílo y el 7-11 % en peso de contenido de acetilo. El HPMCAS de tipo H comprende típicamente el 4-8 % en peso de contenido de succinoílo de HPMCAS y el 10-14 % en peso de contenido de acetilo. El HPMCAS de tipo L generalmente se disuelve a aproximadamente un pH >5,5; el HPMCAS de tipo M típicamente se disuelve a aproximadamente un pH >6,0 y el HPMCAS de tipo H típicamente se disuelve a aproximadamente un pH >6,8. Normalmente, e1HPMCAS comprende del 12-28 % en peso de metoxilo y del 4-28 % de hidroxipropoxi. El HPMCAS está disponible comercialmente en proveedores tales como Shin-Etsu (producto AQOAT) y en Ashland ("AquaSolve"). Puede usarse cualquier HPMCAS adecuado conocido por los expertos en la técnica.
Preferentemente, cuando está presente un excipiente en la composición farmacéutica adecuada para administración oral, la relación en masa del compuesto de Fórmula I con respecto al excipiente es de 1:100 a 1:1. Más preferentemente, la relación en masa del compuesto de Fórmula 1 con respecto al excipiente es de 1:50 a 1:1, por ejemplo, de 1:25 a 1:1,5, por ejemplo, de 1:15 a 1:2, por ejemplo, 1:10, 1:7, 1:5, 1:4 o 1:3. Mucho más preferentemente, la relación en masa del compuesto de Fórmula 1 con respecto al excipiente es de 1:9 a 1:11, por ejemplo, 1:10, o es de 1:3 a 1:5, por ejemplo, 1:4. Puede conseguirse una relación en masa del compuesto de Fórmula 1 con respecto al excipiente de 1:4 mediante, por ejemplo, una relación en masa del compuesto de Fórmula 1 con respecto al excipiente de 4:16.
La composición farmacéutica de la invención adecuada para administración oral contiene típicamente del 1 al 50 % en peso del compuesto de Fórmula I; más típicamente del 4 al 40 % en peso, por ejemplo, del 7 al 30 % en peso. Por ejemplo, la composición farmacéutica puede comprender del 5 al 20 % en peso, por ejemplo, del 8 al 15 % en peso, por ejemplo, del 9 al 11 % en peso, por ejemplo, el 10 % en peso. Una composición que comprende aproximadamente el 10 % en peso del compuesto de Fórmula I puede producirse, por ejemplo, usando una composición que comprende solamente el compuesto de Fórmula I y un excipiente, por ejemplo, HPMCAS, usando una relación en peso de 1:9 (compuesto de Fórmula I: HPMCAS). Como alternativa, la composición farmacéutica puede comprender del 10 al 40 % en peso del compuesto de Fórmula I, por ejemplo, del 15 al 30 % en peso, por ejemplo, del 18 al 22 % en peso, por ejemplo, aproximadamente el 20 % en peso. Una composición que comprende el 20 % en peso del compuesto de Fórmula I puede producirse, por ejemplo, usando una composición que comprende solamente el compuesto de Fórmula I y un excipiente, por ejemplo, HPMCAS, usando una relación en peso de 4:16 (compuesto de Fórmula I: HPMCAS).
La composición farmacéutica adecuada para administración oral puede comprender además uno o más aglutinantes y/o portadores y/o excipientes (es decir, además del excipiente o excipientes anteriores) y/o diluyentes y/o adyuvantes farmacéuticamente aceptables.
La composición farmacéutica adecuada para la administración oral puede presentarse preferentemente como: unidades discretas tales como cápsulas, sobres o comprimidos que contienen cada uno una cantidad predeterminada del agente activo; en forma de polvo o gránulos; en forma de una solución o una suspensión del agente activo en un líquido acuoso o un líquido no acuoso; o en forma de una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite; o en forma de un bolo, etc. Preferentemente, la composición farmacéutica adecuada para administración oral está en forma de (i) una forma de dosificación oral sólida o (ii) una forma de dosificación oral líquida. Más preferentemente, la composición farmacéutica adecuada para administración oral está en forma de una forma de dosificación oral sólida.
Las formas de dosificación oral sólidas incluyen, por ejemplo, comprimidos y cápsulas. Las formas orales sólidas pueden contener, junto con el compuesto activo, agentes solubilizantes, por ejemplo, ciclodextrinas o ciclodextrinas modificadas; diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, celulosa, almidón de maíz o almidón de patata; lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio o de calcio y/o polietilenglicoles; agentes aglutinantes; por ejemplo, almidones, gomas arábigas, gelatina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa o polivinilpirrolidona; agentes disgregantes, por ejemplo, almidón, ácido algínico, alginatos o glicolato sódico de almidón; mezclas efervescentes; colorantes; edulcorantes; agentes humectantes, por ejemplo, lecitina, polisorbatos, laurilsulfatos; y, en general, sustancias no tóxicas y farmacológicamente inactivas usadas en formulaciones farmacéuticas. Dichas preparaciones farmacéuticas se pueden fabricar de cualquier manera conocida, por ejemplo, por medio de mezclado, granulación, formación de comprimidos, procesos de recubrimiento con azúcar o de recubrimiento con película.
Se puede elaborar un comprimido mediante compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes auxiliares. Los comprimidos pueden prepararse comprimiendo en una máquina adecuada el agente activo en una forma de flujo libre tal como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclados con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, conservante, tensioactivo o dispersante. Los comprimidos moldeados se pueden elaborar moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Los comprimidos se pueden recubrir o ranurar opcionalmente y se pueden formular para proporcionar una liberación lenta o controlada del agente activo.
Otras formas de dosificación oral sólidas incluyen pastillas masticables que comprenden el agente activo en una base aromatizada, normalmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto y pastillas que comprenden el agente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y goma arábiga.
Las formas de dosificación oral líquidas incluyen soluciones, jarabes, emulsiones y suspensiones. Las soluciones pueden contener agentes solubilizantes, por ejemplo, ciclodextrinas o ciclodextrinas modificadas. Los jarabes pueden contener como portadores, por ejemplo, sacarosa o sacarosa con glicerina y/o manitol y/o sorbitol. Las formas de dosificación oral líquidas incluyen enjuagues bucales que comprenden el agente activo en un portador líquido adecuado.
Preferentemente, cuando la composición farmacéutica adecuada para administración oral está en forma de una forma de dosificación oral líquida, la forma de dosificación oral líquida comprende además un tampón farmacéuticamente aceptable que tiene un pKa en el intervalo de 6,0 a 8,0, preferentemente aproximadamente a pH 7, por ejemplo, de pH 6,5 a pH 7,5, por ejemplo, de pH 7,0 a pH 7,5, preferentemente de aproximadamente pH 7,1 a pH 7,3, por ejemplo, aproximadamente pH 7,2. Puede usarse cualquier tampón farmacéuticamente aceptable que sea capaz de mantener el pH de la solución en este intervalo. Por ejemplo, las sales de tampón adecuadas incluyen citrato (por ejemplo, citrato de sodio/ácido cítrico), fosfato (por ejemplo, Na2HPO4/NaH2PO4) y carbonato (por ejemplo, carbonato de sodio/bicarbonato de sodio). Se prefiere el tampón fosfato. La concentración de sal del tampón puede ser cualquier concentración de sal adecuada para producir una formulación oral líquida deseada. Generalmente, la concentración de sal en la solución tampón se elige para mantener el pH de la solución en el valor deseado, por ejemplo, aproximadamente a pH 7 (por ejemplo, pH 7,2). Las concentraciones de sal típicas son de 1 mM a 200 mM, por ejemplo, de 5 mM a 100 mM, por ejemplo, de 10 mM a 50 mM, por ejemplo, de 20 mM a 40 mM, por ejemplo, aproximadamente 25 mM, aproximadamente 30 mM o aproximadamente 35 mM.
Por lo tanto, las composiciones preferidas de la invención adecuadas para administración oral comprenden partículas secadas por pulverización de un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en las que el compuesto de Fórmula I es sustancialmente amorfo y en las que la composición comprende además uno o más excipientes.
Las composiciones más preferidas de la invención adecuadas para administración oral comprenden partículas secadas por pulverización de un compuesto de Fórmula I, en las que el compuesto de Fórmula I es sustancialmente amorfo y en las que la composición comprende además el excipiente acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS).
Las composiciones aún más preferidas de la invención adecuadas para administración oral comprenden partículas secadas por pulverización del compuesto de Fórmula I, en las que el compuesto de Fórmula I es sustancialmente amorfo y en las que la composición comprende además el excipiente HPMCAS, y en las que la relación en masa del compuesto de Fórmula I con respecto al excipiente es de 1:100 a 1:1, preferentemente de 1:15 a 1:2.
Las composiciones todavía más preferidas de la invención adecuadas para administración oral comprenden partículas secadas por pulverización del compuesto de Fórmula I, en las que el compuesto de Fórmula I es sustancialmente amorfo y puede obtenerse mediante secado por pulverización a partir de una solución que comprende un disolvente orgánico seleccionado de diclorometano, metanol y mezclas de los mismos, y en las que la composición comprende además el excipiente HPMCAS, y en las que la relación en masa del compuesto de Fórmula I con respecto al excipiente es de 1:15 a 1:2.
Las composiciones mucho más preferidas de la invención adecuadas para administración oral comprenden partículas secadas por pulverización del compuesto de Fórmula I, en las que el compuesto de Fórmula I es sustancialmente amorfo, y en las que la composición comprende el 10 % en peso del compuesto de Fórmula I y el 90 % en peso de HPMCAs (es decir, la relación en masa del compuesto de Fórmula I con respecto a HPMCAS es 1:9). El compuesto de fórmula I puede obtenerse mucho más preferentemente por secado por pulverización a partir de una mezcla 3:1 v/v de diclorometano: metanol.
De manera similar, las composiciones mucho más preferidas de la invención adecuadas para administración oral comprenden partículas secadas por pulverización del compuesto de Fórmula I, en las que el compuesto de Fórmula I es sustancialmente amorfo, y en las que la composición comprende el 20 % en peso del compuesto de Fórmula I y el 80 % en peso de HPMCAS (es decir, la relación en masa del compuesto de Fórmula I con respecto a HPMCAS es 1:4). El compuesto de fórmula I puede obtenerse mucho más preferentemente por secado por pulverización a partir de una mezcla 3:1 v/v de diclorometano: metanol.
La invención también proporciona una composición farmacéutica adecuada para administración oral en la que la composición comprende partículas sustancialmente amorfas de un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La composición es como se describe en el presente documento.
Más preferentemente, la invención proporciona una composición farmacéutica adecuada para administración oral que comprende el compuesto de Fórmula I en la que el compuesto de Fórmula I es sustancialmente amorfo y la composición comprende además HPMCAS, en la que la relación en masa del compuesto de Fórmula I con respecto a HPMCAS es de aproximadamente 1:3 a 1:5, por ejemplo, 1:4, o de aproximadamente 1:8 a 1:10, por ejemplo, aproximadamente 1:9. Por lo tanto, la invención proporciona una composición farmacéutica adecuada para administración oral que comprende el compuesto de Fórmula I y HPMCAS, en la que el compuesto de Fórmula I es sustancialmente amorfo y la composición comprende el 10 % en peso del compuesto de Fórmula I y el 90 % en peso de HPMCAS. La invención también proporciona una composición farmacéutica adecuada para administración oral que comprende el compuesto de Fórmula I y HPMCAS, en la que el compuesto de Fórmula I es sustancialmente amorfo y la composición comprende el 20 % en peso del compuesto de Fórmula I y el 80 % en peso de HPMCAS. La invención también proporciona un método para producir una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
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2-(1,5-dimetil-3-fenil-1 H-pirrol-2-il)-N-(4-(4-(5-fluoropirimidin-2-il)piperazin-1-il)fenil)-2-oxoacetamida, en el que dicho método comprende secar por pulverización una solución del compuesto de Fórmula (I) o sal del mismo.
Puede usarse cualquier técnica de secado por pulverización adecuada. El secado por pulverización se ha descrito anteriormente.
Preferentemente, el método para producir una composición farmacéutica adecuada para administración oral comprende las etapas de:
i) disolver uno o más excipientes en un disolvente;
ii) añadir el compuesto de Fórmula I a la solución producida en la etapa (i); y
iii) secar por pulverización la solución producida en la etapa (ii).
Preferentemente, uno o más de los uno o más excipientes es un excipiente descrito en el presente documento. Más preferentemente, el uno o más excipientes son (i) una celulosa o celulosa modificada como se describe en el presente documento o (ii) un copolímero de vinilpirrolidona - acetato de vinilo como se describe en el presente documento, o una mezcla de (i) y (ii). Mucho más preferentemente, el excipiente es HPMCAS como se describe en el presente documento.
Preferentemente, el disolvente es un disolvente orgánico como se describe en el presente documento. Más preferentemente, el disolvente es una mezcla de diclorometano y/o acetona con metanol y/o etanol. Aún más preferentemente, el disolvente es una mezcla de diclorometano y metanol, en la que la relación de diclorometano con respecto a metanol es de 2:1 a 4:1, por ejemplo, 3:1. Mucho más preferentemente, el disolvente es una relación de 3:1 de diclorometano con respecto a metanol.
Por ejemplo, la invención proporciona, por lo tanto, un método para producir una composición farmacéutica adecuada para administración oral como se describe en el presente documento en el que:
- el excipiente es acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS);
- el disolvente es una mezcla de diclorometano y metanol, en el que la relación en volumen de diclorometano con respecto a metanol es de 5:1 a 1:1;
- la concentración del excipiente en el disolvente es del 5 % al 20 % p/v; y
- el compuesto de Fórmula I se añade a la solución del excipiente en el disolvente para dar una concentración del 0,5 % al 10 % en masa.
Más preferentemente, la invención proporciona un método para producir una composición farmacéutica adecuada para administración oral como se describe en el presente documento, en el que:
- el excipiente es acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS);
- el disolvente es una mezcla de diclorometano y metanol, en el que la relación en volumen de diclorometano con respecto a metanol es de 4:1 a 2:1;
- la concentración del excipiente en el disolvente es del 7 % al 18 % p/v; y
- el compuesto de Fórmula I se añade a la solución del excipiente en el disolvente para dar una concentración del 0,5 % al 6 % en masa.
Aún más preferentemente, la invención proporciona un método para producir una composición farmacéutica adecuada para administración oral como se describe en el presente documento, en el que:
- el excipiente es acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS);
- el disolvente es una mezcla de diclorometano y metanol, en el que la relación en volumen de diclorometano con respecto a metanol es aproximadamente 3:1; y
- (i) la concentración del excipiente en el disolvente es de aproximadamente el 7 % en peso a aproximadamente el 11 % en peso; y el compuesto de Fórmula I se añade a la solución del excipiente en el disolvente para dar una concentración de aproximadamente el 0,5 % a aproximadamente el 2 % en masa; o (ii) la concentración del excipiente en el disolvente es de aproximadamente el 12 % a aproximadamente el 18 %; y el compuesto de Fórmula I se añade a la solución del excipiente en el disolvente para dar una concentración de aproximadamente el 3 % a aproximadamente el 5 % en masa
Mucho más preferentemente, la invención proporciona un método para producir una composición farmacéutica adecuada para administración oral que comprende
i) disolver de aproximadamente el 7 % en peso a aproximadamente el 11 % en peso (por ejemplo, aproximadamente el 9 % en peso) de HPMCAS en un disolvente en el que el disolvente es una mezcla 3:1 v/v de diclorometano: metanol;
ii) añadir el compuesto de Fórmula I a la solución producida en la etapa (i) para producir una solución en la que la concentración del compuesto de Fórmula I es de aproximadamente el 0,5 % a aproximadamente el 2 % en masa (por ejemplo, aproximadamente el 1 % en masa); y
iii) secar por pulverización la solución producida en la etapa (ii).
De manera similar, la invención proporciona un método para producir una composición farmacéutica adecuada para administración oral que comprende
i) disolver de aproximadamente el 12 % en peso a aproximadamente el 18 % en peso (por ejemplo, aproximadamente el 16 % en peso) de HPMCAS en un disolvente en el que el disolvente es una mezcla 3:1 v/v de diclorometano: metanol;
ii) añadir el compuesto de Fórmula I a la solución producida en la etapa (i) para producir una solución en la que la concentración del compuesto de Fórmula I es de aproximadamente el 3 % a aproximadamente el 5 % en masa (por ejemplo, aproximadamente el 4 % en masa); y
iii) secar por pulverización la solución producida en la etapa (ii).
La invención también proporciona una composición farmacéutica adecuada para administración parenteral que comprende (i) un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, 2-(1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)-N-(4-(4-(5-fluoropirimidin-2-il)piperazin-1-il)fenil)-2-oxoacetamida (ii) ciclodextrina o ciclodextrina modificada, y (iii) polietilenglicol.
En el presente documento se describen sales farmacéuticamente aceptables. Preferentemente, la composición farmacéutica adecuada para administración parenteral comprende un compuesto de Fórmula I. Más preferentemente, la composición farmacéutica adecuada para administración parenteral comprende un compuesto de Fórmula I en forma de base libre.
Preferentemente, la ciclodextrina está presente en una cantidad del 10 % en peso al 40 % en peso con referencia a la composición farmacéutica. Las cantidades típicas de ciclodextrina presentes en la composición son del 20 % en peso al 30 % en peso, por ejemplo, aproximadamente el 25 % en peso.
Preferentemente, el polietilenglicol está presente en una cantidad del 10 % en peso al 40 % en peso con referencia a la composición farmacéutica. Las cantidades típicas de polietilenglicol presentes en la composición son del 20 % en peso al 30 % en peso, por ejemplo, aproximadamente el 25 % en peso.
La composición farmacéutica adecuada para la administración parenteral puede comprender cualquier ciclodextrina adecuada o una mezcla de las mismas. Las ciclodextrinas típicas contienen varios monómeros de glucosa que varían de seis a ocho unidades en un anillo, creando una forma de cono. Las ciclodextrinas a menudo se denominan a (alfa)-ciclodextrina (que comprende una molécula de anillo de azúcar de 6 miembros); p (beta)-ciclodextrina (que comprende una molécula de anillo de azúcar de 7 miembros) o y (gamma)-ciclodextrina (que comprende una molécula de anillo de azúcar de 8 miembros). Debido a que las ciclodextrinas son hidrófobas por dentro e hidrófilas por fuera, pueden formar complejos con compuestos hidrófobos. Por lo tanto, pueden mejorar la solubilidad y biodisponibilidad de dichos compuestos. La alfa, beta y gamma ciclodextrina son generalmente reconocidas como seguras por la FDA. Las ciclodextrinas (CD) se pueden modificar de diversas formas mientras siguen siendo adecuadas para su uso en las composiciones de la invención. Por ejemplo, las ciclodextrinas modificadas conocidas incluyen hidroxietil-p-CD (HE-p-CD), hidroxipropil-p-CD (HP-p-CD), sulfobutiléter-p-CD (SBE-p-CD), metil-p-CD (M-p-CD), dimetil-p-CD (DM-p-CD/DlMEB), -p-CD dimetilada al azar (RDM-p-CD), -p-CD metilada al azar (RM-p-CD/RAMEB), carboximetil-p-CD (CM-p-CD), carboximetil etil-p-CD (CME-p-CD), dietil-p-CD (DE-p-CD), tri-O-metil-p-CD (TRIMEB), tri-O-etil-p-CD (TE-p-CD), tri-O-butiril-p-CD (TB-p-CD), tri-O-valeril-p-CD (TY-p-CD), di-O-hexanoil-p-CD (DH-p-CD), glucosil-p-CD G1-p-CD maltosil-p-CD (G2 -p-CD) y 2-hidroxi-3-trimetil-amoniopropil-p-CD (HTMAPCD). Las ciclodextrinas y sus usos en formulaciones farmacéuticas se desvelan en textos de referencia estándar, por ejemplo, Fromming y Szejtli, Cyclodextrins in Pharmacy, Springer, 1993, que describe las ventajas de ciclodextrinas específicas en formulaciones farmacéuticas.
Preferentemente, la ciclodextrina se selecciona de hidroxipropil beta ciclodextrina y sulfobutil éter beta-ciclodextrina (Captisol) y mezclas de las mismas. Se prefiere la hidroxipropil beta ciclodextrina.
La composición farmacéutica adecuada para administración parenteral puede comprender cualquier polietilenglicol adecuado o una mezcla de los mismos. Por ejemplo, la composición puede comprender cualquier polietilenglicol aprobado para uso intravenoso. Los polietilenglicoles que pueden usarse incluyen PEG200-PEG500, por ejemplo, PEG300 y/o PEG400. Se prefieren PEG 300 y PEG 400, y PEG400 es el más preferido.
Como apreciará el experto en la técnica, el número que sigue al término "PEG" (por ejemplo, 300 en "PEG300") se refiere a los pesos moleculares promedios de la molécula de PEG. Por lo tanto, el PEG400 comprende típicamente aproximadamente 9 unidades de etilenglicol en cada molécula de polímero, y el PEG 300 comprende típicamente 7 unidades de etilenglicol en cada molécula de polímero. Sin embargo, como apreciará el experto en la técnica, muchos PEG disponibles comercialmente son polidispersos. En términos generales, la distribución del peso molecular se puede caracterizar estadísticamente en términos de su peso molecular promedio en peso (Mw) y su peso molecular promedio en número (Mn), cuya relación a menudo se denomina índice de polidispersidad (Mw/Mn). Tanto el Mw como el Mn pueden medirse mediante técnicas convencionales, por ejemplo, mediante espectrometría de masas.
Preferentemente, la composición farmacéutica adecuada para administración parenteral comprende uno o más agentes dispersantes, por ejemplo, povidona de bajo peso molecular (polivinilpirrolidona). Preferentemente, la povidona está libre de endotoxinas. Las povidonas están disponibles en proveedores comerciales, por ejemplo, Ashland (Plasdone). Preferentemente, la povidona tiene un valor K de 5 a 20, por ejemplo de 10 a 18. Por ejemplo, la povidona puede tener un peso molecular nominal de aproximadamente 4000 y un valor K de aproximadamente 10 a aproximadamente 14. Como alternativa, la povidona puede tener un peso molecular nominal de aproximadamente 10000 y un valor K de aproximadamente 15 a aproximadamente 18. El valor K va en función del grado promedio de polimerización y la viscosidad intrínseca del polímero y se puede calcular a partir de la viscosidad cinemática de una solución acuosa del polímero. Preferentemente, la povidona tiene una Tg (temperatura de transición vítrea) de aproximadamente 110 °C a aproximadamente 130 °C, por ejemplo, de aproximadamente 120 °C a aproximadamente 126 °C. La composición farmacéutica puede comprender una mezcla de dos o más povidonas. Preferentemente, cuando la composición farmacéutica adecuada para la administración parenteral comprende una povidona o una mezcla de las mismas, la povidona o una mezcla de las mismas está presente en una cantidad del 0,1 al 5 % en peso, más preferentemente del 0,5 al 2 % en peso, aún más preferentemente aproximadamente el 1 % en peso con respecto a la masa total de la composición.
Preferentemente, el compuesto de Fórmula I está presente en la composición farmacéutica adecuada para administración parenteral a una concentración de 1 mg/ml a 10 mg/ml. Más preferentemente, la concentración del compuesto de Fórmula I en la composición farmacéutica adecuada para administración parenteral es de 2 a 7 mg/ml, por ejemplo, de 3 a 5 mg/ml, por ejemplo, 4 mg/ml.
La composición farmacéutica adecuada para administración parenteral puede comprender además uno o más portadores y/o excipientes y/o diluyentes y/o adyuvantes farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, la composición puede contener como portador, por ejemplo, agua estéril, o puede estar en forma de soluciones salinas isotónicas acuosas estériles.
Preferentemente, la composición farmacéutica adecuada para administración parenteral se ajusta a un pH final de aproximadamente pH 4 a aproximadamente pH 8.
Más preferentemente, la composición farmacéutica adecuada para administración parenteral se ajusta a un pH final de aproximadamente pH 4 a aproximadamente pH 6, por ejemplo, de aproximadamente pH 4,5 a aproximadamente pH 5,5, por ejemplo, aproximadamente pH 5, por ejemplo, pH 5,0. El pH de la composición farmacéutica se puede ajustar usando cualquier ácido o base farmacéuticamente aceptable. Se prefiere ácido fosfórico.
Las composiciones farmacéuticas preferidas son estériles y libres de pirógenos.
Por lo tanto, las composiciones preferidas de la invención adecuadas para administración parenteral comprenden: - del 10 % en peso al 40 % en peso de ciclodextrina o ciclodextrina modificada;
- del 10 % en peso al 40 % en peso de polietilenglicol; y
- un agente dispersante, por ejemplo, povidona.
Por ejemplo, las composiciones de la invención adecuadas para administración parenteral pueden comprender: - de 1 a 10 mg/ml del compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
- del 10 % en peso al 40 % en peso de hidroxilpropil beta ciclodextrina;
- del 10 % en peso al 40 % en peso de PEG300 o PEG400; y
- un agente dispersante, por ejemplo povidona, en las que la povidona es como se describe en el presente documento; y
en las que el pH de la composición se ajusta de aproximadamente pH 4 a aproximadamente pH 8.
Las composiciones más preferidas de la invención adecuadas para la administración parenteral comprenden:
- de 1 a 10 mg/ml del compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
- del 10 % en peso al 40 % en peso de hidroxilpropil beta ciclodextrina;
- del 10 % en peso al 40 % en peso de PEG300 o PEG400; y
- un agente dispersante, por ejemplo povidona, en las que la povidona es como se describe en el presente documento; y
en las que el pH de la composición se ajusta de aproximadamente pH 4 a aproximadamente pH 6.
Las composiciones aún más preferidas de la invención adecuadas para administración parenteral comprenden: - de 3 a 5 mg/ml del compuesto de Fórmula I;
- del 20 % en peso al 30 % en peso de hidroxilpropil beta ciclodextrina;
- del 20 % en peso al 30 % en peso de PEG300 o PEG400, preferentemente PEG400; y
- del 0,1 al 5 % en peso de povidona; y
en las que el pH de la composición se ajusta de aproximadamente pH 4,5 a aproximadamente pH 5,5.
Las composiciones mucho más preferidas de la invención adecuadas para administración parenteral comprenden: - 4 mg/ml (con respecto al volumen final de la composición) del compuesto de Fórmula I
- 25 % en peso de hidroxipropil beta ciclodextrina;
- 25 % en peso de PEG400;
- 1 % en peso de polivinilpirrolidona (Povidona);
- ácido fosfórico en cantidad suficiente para ajustar el pH de la composición farmacéutica a pH 5,0; y
- agua al 100 %.
Como se describe en el presente documento, una composición farmacéutica de la invención puede comprender además uno o más adyuvantes, por ejemplo, un anestésico local, un conservante o un agente tamponante.
Los aglutinantes farmacéuticamente aceptables incluyen aglutinantes en solución y aglutinantes secos. Los aglutinantes en solución se disuelven en un disolvente (por ejemplo, se puede usar agua o alcohol en los procesos de granulación húmeda). Los ejemplos incluyen gelatina, celulosa, derivados de celulosa, polivinilpirrolidona, almidón, sacarosa y polietilenglicol. Los aglutinantes secos se añaden a la mezcla de polvo, ya sea después de una etapa de granulación húmeda o como parte de una fórmula de compresión directa de polvo (DC). Los ejemplos incluyen celulosa, metilcelulosa, polivinilpirrolidona y polietilenglicol.
Los portadores farmacéuticos incluyen liposomas, nanoesferas, micelas, complejos de proteína-ADN, nanogeles y disolventes naturales, por ejemplo, soluciones acuosas y no acuosas.
Otras sustancias útiles como excipientes, diluyentes o portadores incluyen goma arábiga, alginato, ácido algínico, acetato de aluminio, alcohol bencílico, butil parabeno, hidroxitolueno butilado, ácido cítrico, carbonato de calcio, cera de candelilla, croscarmelosa sódica, azúcar de repostería, dióxido de silicio coloidal, celulosa, fosfato de calcio, cera de carnauba, almidón de maíz, carboximetilcelulosa de calcio, estearato de calcio, EDTA cálcico disódico, copolividona, aceite de ricino hidrogenado, hidrogenofosfato de calcio dehidrato, cloruro de cetilpiridina, HCl de cisteína, crospovidona, hidrogenofosfato de disodio, dimeticona, eritrosina de sodio, etilcelulosa, gelatina, monooleato de glicerilo, glicerina, glicina, monoestearato de glicerilo, behenato de glicerilo, hidroxipropilcelulosa, hidroxilpropilmetilcelulosa, hipromelosa, ftalato de HPMC, lactosa, estearato de magnesio, manitol, metilcelulosa, carbonato de magnesio, aceite mineral, óxido de magnesio, metil parabeno, povidona, polisorbato 80, óxido de polietileno, poloxámero 407 o 188, bicarbonato de potasio, sorbato de potasio, almidón de patata, ácido fosfórico, estearato de polioxi, glicolato sódico de almidón, crosmelosa sódica, laurilsulfato de sodio, almidón, dióxido de silicio, benzoato de sodio, ácido esteárico, sacarosa, ácido sórbico, carbonato sódico, sacarina sódica, alginato de sodio, gel de sílice, monooleato de sorbitán, estearilfumarato de sodio, cloruro de sodio, metabisulfito de sodio, citrato de sodio deshidratado, carboximetilcelulosa sódica, ácido succínico, propionato de sodio, dióxido de titanio, talco, triacetina y citrato de trietilo.
Una composición farmacéutica como se describe en el presente documento puede comprender partículas del compuesto de Fórmula I, en la que el tamaño de partícula promedio (como se describe en el presente documento) ha experimentado una reducción del tamaño de partícula mediante tecnologías de micronización o nanonización.
Las composiciones de la invención son particularmente ventajosas ya que proporcionan al compuesto de Fórmula I un aumento de biodisponibilidad. Como se usa en el presente documento, la biodisponibilidad se define de tal manera que un fármaco, por ejemplo el compuesto de Fórmula I, cuando se administra por vía intravenosa, tiene una biodisponibilidad del 100 %. Las composiciones farmacéuticas de la invención que son adecuadas para la administración oral son particularmente beneficiosas ya que pueden proporcionar al compuesto de Fórmula I una alta biodisponibilidad. Preferentemente, la composición de la invención proporciona al compuesto de Fórmula I una biodisponibilidad de al menos el 50 %, más preferentemente al menos el 70 %, por ejemplo, al menos el 80 %, aún más preferentemente al menos el 90 %, por ejemplo, al menos el 95 %. Como apreciará el experto en la técnica, la biodisponibilidad se puede determinar mediante numerosos factores, incluida la naturaleza del sujeto al que se administra la composición (edad, peso, sexo, etc.). Por lo tanto, un resultado negativo en un grupo de sujetos no es determinante.
La biodisponibilidad se puede determinar mediante estudios farmacocinéticos (PK) en los que la concentración plasmática del fármaco se determina en función del tiempo después de la administración tanto intravenosa (IV) como extravascular (por ejemplo, oral). La biodisponibilidad absoluta (Fabs) es el área bajo la curva (AUC) corregida por la dosis (D) (no intravenosa) dividida por el AUC (intravenosa). Como se usa en el presente documento, la Fabs para un fármaco administrado por vía oral (PO) se calcula usando:
AUCpg .D jy
abs 100
AUCIV.DP0
Las composiciones de la invención son útiles para tratar afecciones médicas en un sujeto humano o animal que lo necesite.
Por consiguiente, la invención proporciona una composición farmacéutica como se describe en el presente documento para su uso en un método para el tratamiento de un sujeto humano o animal que lo necesite. Preferentemente, la invención proporciona una composición farmacéutica como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento de un sujeto humano o animal que lo necesite, en la que el tratamiento comprende la prevención o el tratamiento de una infección fúngica en el sujeto.
Se puede usar una composición farmacéutica de la invención en un método de tratamiento de un sujeto humano o animal en el que el tratamiento comprende la administración de la composición en combinación con un agente antifúngico adicional como se describe en el presente documento.
Se puede administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición de la invención a un paciente que lo necesite. Por ejemplo, la composición se administra típicamente en una cantidad tal que proporcione al sujeto una dosis diaria del compuesto de Fórmula I de hasta 200 mg, por ejemplo, hasta 100 mg o hasta 50 mg por kg de peso corporal, por ejemplo, de 0,001 a 200 o de 0,001 a 50 mg por kg de peso corporal, según (por ejemplo) la edad, el peso y las condiciones del sujeto a tratar, el tipo y la gravedad de la enfermedad, y la frecuencia y la vía de administración. Preferentemente, los niveles de dosificación diaria son de hasta 200 mg, por ejemplo, hasta 150 mg, hasta 100 mg, hasta 50 mg o hasta 40 mg por kg de peso corporal. Los niveles de dosificación diarios son, por ejemplo, al menos 1 mg, al menos 2 mg o al menos 5 mg por kg de peso corporal. En una realización, el nivel de dosificación diaria es de 0,05 mg a 2 g, preferentemente de 0,1 mg a 10 mg. El nivel de dosificación apropiado puede determinarse fácilmente por un médico experto.
Cuando se administra una composición de la invención junto con un segundo agente antifúngico, el segundo agente antifúngico se administra típicamente a o por debajo de la dosis estándar usada para ese fármaco. De esta manera, los agentes antifúngicos conocidos pueden administrarse en dosis más bajas que las que se usan actualmente, dando lugar a una reducción de los efectos tóxicos.
La composición de la invención es útil en el tratamiento o la prevención de enfermedades fúngicas. Preferentemente, la enfermedad fúngica comprende una infección por un hongo, por ejemplo, un ascomiceto. Preferentemente, la enfermedad fúngica comprende una infección por un organismo seleccionado de los géneros Absidia; Acremonium; Alternaría; Aspergillus; Bipolaris; Blastomyces; Blumeria; Cladosporium; Coccidioides; Colletotrichium; Curvularia; Encephalitozoon; Epicoccum; Epidermophyton; Exophiala; Exserohilum; Fusarium; Histoplasma; Leptosphaeria; Microsporum; Mycosphaerella; Neurospora, Paecilomyces; Penicillium; Phytophthora; Plasmopara; Pneumocystis; Pyricularia; Pythium; Puccinia; Rhizoctonia; Rhizomucor; Scedosporium; Scopulariopsis; Trichophyton; Trichosporon; y Ustilago.
Preferentemente, la enfermedad fúngica comprende una infección por un organismo del género Aspergillus, Scedosporium o Fusarium, por ejemplo, la enfermedad fúngica comprende una infección por un organismo del género Aspergillus o Scedosporium, en particular, Aspergillus. En una realización, la enfermedad fúngica comprende una infección por un organismo del género Aspergillus. En otra realización, la enfermedad fúngica comprende una infección por un organismo del género Scedosporium.
Preferentemente, la enfermedad fúngica comprende una infección por un organismo seleccionado de las especies Absidia corymbifera; Acremonium spp; Alternaría alternata; Aspergillus flavus; Aspergillus fumigatus; Aspergillus nidulans; Aspergillus niger; Aspergillus parasiticus; Aspergillus terreus; Bipolaris spp; Blastomyces dermatitidis; Blumeria graminis; Cladosporium cladosporoides; Cladosporium herbarium; Coccidioides immitis; Coccidioides posadasii; Curvularia lunata; Colletotrichium trifolii;; Encephalitozoon cuniculi; Epicoccum nigrum; Epidermophyton floccosum; Exophiala spp; Exserohilum rostratum; Fusarium graminarium; Fusarium solani; Fusarium sporotrichoides; Histoplasma capsulatum; Leptosphaeria nodorum; Microsporum canis; Mycosphaerella graminicola; Paecilomyces lilanicus; Paecilomyces varioti; Penicillium chrysogenum; Phytophthora capsici; Phytophthora infestans; Plasmopara viticola; Pneumocystis jiroveci; Puccinia coronata; Puccinia graminis; Pyricularia oryzae; Pythium ultimum; Rhizoctonia solani; Rhizomucor spp; Rhizopus spp; Scedosporium apiospermum; Scedosporium prolificans; Scedosporium species d; Scopulariopsis brevicaulis; Trichophyton mentagrophytes; Trichophyton interdigitale; Trichophyton rubrum; Trichosporon asahii; Trichosporon beigelii; y Ustilago maydis.
Preferentemente, la enfermedad fúngica comprende una infección por A. fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. niger, A. lentulus, S. apiospermum, S. prolificans o S. species d. Particularmente, la enfermedad fúngica comprende una infección por A. fumigatus, A. flavus, A. terreus o A. niger. En una realización, la enfermedad fúngica comprende una infección por S. prolificans.
Los ejemplos de enfermedades fúngicas que pueden prevenirse o tratarse usando una composición de la invención incluyen infecciones tanto sistémicas como superficiales. Las enfermedades fúngicas incluyen enfermedades fúngicas invasivas causadas por especies de Aspergillus, por ejemplo, aspergilosis, pero también formas locales de estas infecciones. Por ejemplo, las enfermedades fúngicas incluyen enfermedades fúngicas invasivas causadas por especies de Aspergillus, por ejemplo, aspergilosis, pero también formas locales de estas infecciones. Las composiciones de la invención son particularmente útiles contra enfermedades causadas por especies de Aspergillus, para las que se requiere un fármaco fungicida que tenga menor toxicidad que la anfotericina. La invención también prevé el tratamiento de infecciones dermatológicas.
La composición farmacéutica de la invención es, en una realización, para su uso en la prevención o el tratamiento de una enfermedad causada por especies de Aspergillus. Las enfermedades causadas por las especies de Aspergillus incluyen enfermedades causadas por A. fumigatus, A. flavus, A. terreus y A. niger.
Los ejemplos de infecciones sistémicas que podrían prevenirse o tratarse usando una composición farmacéutica de la invención incluyen: aspergilosis pulmonar, por ejemplo, en pacientes inmunosuprimidos, por ejemplo, receptores de médula ósea o pacientes con SIDA; aspergilosis sistémica; mucomicosis rinocerebral; blastomicosis; histoplasmosis; coccidiomicosis; paracoccidiomicosis; lobomicosis; esporotricosis; cromoblastomicosis; faeohifomicosis; y esporotricosis diseminada.
Los ejemplos de infecciones superficiales, que pueden prevenirse o tratarse usando una composición farmacéutica de la invención incluyen: dermatofitosis; pie de atleta; y tinea unguium (infección de las uñas).
Los ejemplos de enfermedades o afecciones que son causadas por hongos o en las que los hongos exacerban una respuesta alérgica y que pueden prevenirse o tratarse usando una composición farmacéutica de la invención incluyen aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA); asma, asma grave con sensibilización fúngica (SAFS), colonización fúngica de fibrosis quística, rinosinusitis y sinusitis. Por ejemplo, la enfermedad puede estar causada por una sensibilización fúngica o la enfermedad puede ser aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA) o asma. Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento se pueden administrar en combinación con un segundo agente antifúngico. Preferentemente, la composición farmacéutica se administra por separado o sucesivamente con el segundo agente antifúngico. Por ejemplo, la composición de la invención y el segundo agente antifúngico pueden proporcionarse como un kit. Por lo tanto, el kit puede comprender una composición de la invención y un segundo agente antifúngico.
El segundo agente antifúngico puede ser cualquier agente antifúngico adecuado que el experto considere útil en las circunstancias. Por ejemplo, cualquiera de las afecciones descritas en el presente documento puede tratarse de esta manera.
Las clases particularmente adecuadas de agentes antifúngicos incluyen azoles, polienos, inhibidores de nucleótidos de purina, inhibidores de nucleótidos de pirimidina, inhibidores de manano, inhibidores del factor de elongación de proteínas, inhibidores de quitina sintasa, inhibidores de beta-glucano sintasa, equinocandinas, alilaminas, anticuerpos anti HSP90, productos proteicos bactericidas/inductores de la permeabilidad y polioxinas. Otros agentes antifúngicos adecuados que no se incluyen en las clases anteriores incluyen los compuestos 5-fluoro-1,3-dihidro-1-hidroxi-2,1-benzoxaboral (AN269), 5-cloro-1,3-dihidro-1-hidroxi-2,1-benzoxaboral (AN2718) e icofungipeno.
Por ejemplo, el segundo agente antifúngico puede seleccionarse del grupo que consiste en azoles, polienos, inhibidores de nucleótidos de purina, inhibidores de nucleótidos de pirimidina, inhibidores de manano, inhibidores del factor de elongación de proteínas, equinocandinas, alilaminas, anticuerpos anti HSP90, productos proteicos bactericidas/inductores de la permeabilidad y polioxinas, o uno de los compuestos 5-fluoro-1,3-dihidro-1-hidroxi-2,1-benzoxaboral (AN269), 5-cloro-1,3-dihidro-1-hidroxi-2,1-benzoxaboral (AN2718), icofungipeno, VT116 o SCY078. VT116 es 2-piridinetanol, a-(2,4-difluorofenil)-p,p-difluoro-a-(1H-tetrazoM-ilmetil)-5-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]-, (aR)-,
Figure imgf000015_0001
y SCY078 078 (aka MK-3118) es un derivado semisintético de enfumafungina, ácido 4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico, 15-[(2R)-2-amino-2,3,3-trimetilbutoxi]-8-[(1 R)-1,2-dimetilpropil]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametiM4-[5-(4-piridinil)-1H-1,2,4-triazoM-il]-, (1 S,4aR,6aS,7R,8R, 10aR, 10bR, 12aR, 14R, 15R):
Figure imgf000015_0002
Los azoles preferidos son clotrimazol, econazol, bifonazol, butoconazol, fenticonazol, fluconazol, isoconazol, itraconazol, ketoconazol, miconazol, oxiconazol, sertaconazol, sulconazol, tioconazol, isavuconazol, ravuconazol, posaconazol, terconazol y voriconazol, luliconazol. Las equinocandinas preferidas son anidulafungina, caspofungina, micafungina y biafungina. Las alilaminas preferidas son terbinafina, butenafina, amorolfina y naftifina. Los polienos preferidos son la anfotericina B y la nistatina. Un ejemplo preferido de un inhibidor de nucleótidos de purina o pirimidina es la flucitosina. Un inhibidor de manano preferido es la pradamicina. Un inhibidor del factor de elongación de proteínas preferido es la sordarina y sus análogos. Una polioxina preferida es nikkomicina Z.
Los segundos agentes antifúngicos particularmente preferidos son caspofungina, micafungina, anidulofungina, anfotericina B, voriconazol, posaconazol, isavuconazol, fluconazol e itraconazol.
Síntesis
El compuesto de Fórmula I es 2-(1,5-dimetil-3-feniMH-pirrol-2-il)-N-(4-(4-(5-fluoropirimidin-2-il)piperazin-1-il)fenil)-2-oxoacetamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Figure imgf000016_0001
2-(1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)-N-(4-(4-(5-fluoropirimidin-2-il)piperazin-1-il)fenil)-2-oxoacetamida
En el presente documento se describe una ruta sintética para el compuesto de Fórmula I. En términos generales, el compuesto de Fórmula I puede sintetizarse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III). Típicamente, la reacción tiene lugar en presencia de un disolvente orgánico y una base. Preferentemente, el disolvente es diclorometano o tetrahidrofurano y la base es trietilamina o piridina. Típicamente, la reacción se realiza a 0 °C inicialmente mientras se añaden los reactivos y a continuación se agita a temperatura ambiente hasta que se completa la reacción. El compuesto de fórmula (III) típicamente se puede obtener de fuentes comerciales o puede prepararse mediante métodos conocidos.
Figure imgf000016_0002
El compuesto de fórmula (II) se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IV), preferentemente con cloruro de oxalilo. Por lo general, la reacción tiene lugar en un disolvente orgánico. Preferentemente, el disolvente es diclorometano. Típicamente, la reacción se realiza inicialmente a 0 °C mientras se añaden los reactivos y a continuación se agita a temperatura ambiente hasta que se completa la reacción.
Figure imgf000017_0001
Todos los materiales de partida mencionados en las reacciones descritas anteriormente se pueden obtener de fuentes comerciales o pueden prepararse por analogía con métodos conocidos.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención, pero no pretenden limitar el alcance de la misma. En este sentido, es importante entender que los ensayos particulares usados en el apartado de Ejemplos solo están diseñados para proporcionar una indicación de la actividad antifúngica. Hay muchos ensayos disponibles para determinar dicha actividad y, por lo tanto, un resultado negativo en cualquier ensayo en particular no es determinante.
Ejemplos
Ejemplo 1: Síntesis de los compuestos de Fórmula I (2-(1,5-dimetM-3-femMH-pirrol-2-M)-N-(4-(4-(5-fluoropirimidm-2-M)piperazm-1-M)feml)-2-oxoacetamida)
La síntesis del compuesto de Fórmula I se describe en la solicitud de patente internacional con el número de solicitud PCT/GB2015/053546. El siguiente Ejemplo se reproduce a partir de esa solicitud de patente.
El siguiente esquema sintético proporciona un método de síntesis de:
Figure imgf000018_0002
Éster etílico del ácido 2-hidrox¡¡m¡no-3-oxo-3-fen¡l propiónico (A)
Figure imgf000018_0001
Se añadió lentamente una solución de nitrito de sodio (1,07 kg, 45,62 mol) en agua (4 l) a una solución de acetato de etil benzoílo (2 kg, 10,41 mol) en ácido acético glacial (6 l), a 0-10 °C durante un periodo de 2 h. El producto comenzó a precipitar durante el transcurso de la adición. La masa de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h más. Se añadió agua (2,5 l) y la mezcla se agitó durante 1 hora más. Se filtró bajo succión, se lavó con agua (2 l). El sólido se disolvió en cloroformo (8 l) y se lavó con agua (2 x 500 ml), solución de salmuera (2 x 500 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío a sequedad para proporcionar 2,0 kg (86 %) de éster etílico del ácido 2-hidroxiimino-3-oxo-3-fenil propiónico A en forma de un sólido de color blanco.
[Sistema de TLC: Acetato de etilo: éter de petróleo (3:7); Valor del Fr.0,28].
,
Éster dietílico del ácido 5-met¡l-3-fen¡l-1H-p¡rrol-2.4 dicarboxílico (B)
Una mezcla de acetoacetato de etilo (329 g, 2,53 mol), polvo de cinc (443 g, 6,78 mol) y acetato de sodio anhidro (463 g, 5,65 mol) en ácido acético glacial (800 ml) se calentaron a 60 °C. Se añadió en tres porciones una solución de A (500 g, 2,26 mol) en ácido acético glacial (1,5 l) en agitación vigorosa durante un periodo de ~1 h. La temperatura se disparó hasta aproximadamente 93 °C durante la adición. La mezcla de reacción se mantuvo a 60­ 75 °C durante 3 h. Se añadió más cantidad de polvo de cinc (221 g, 3,39 mol) a la masa de reacción durante 15 min y la mezcla se agitó a 60-75 °C durante 1 h, se enfrió a temperatura ambiente y los sólidos se filtraron. El filtrado se evaporó al vacío y el residuo se destiló junto con tolueno (2 x 500 ml). Se añadieron agua (5 l) y acetato de etilo (1 l) al residuo y se agitaron hasta obtenerse dos capas transparentes. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua (2 x 500 ml), una solución saturada de bicarbonato (2 x 500 ml), salmuera (2 x 500 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para dar 360 g de producto gomoso en bruto. Este se agitó con una mezcla de diclorometano en éter de petróleo (200 ml: 1200 ml; 1:6) a temperatura ambiente durante 15 min, se filtró y se lavó con éter de petróleo (100 ml) para proporcionar 250 g (36 %) de éster dietílico del ácido 5-metil-3-fenil-1H-pirrol-2,4 dicarboxílico B en forma de un sólido de color blanquecino. [Sistema de TLC: acetato de etilo: éter de petróleo (3:7); Valor del Fr.0,45]. De manera similar, se convirtieron 1,5 kg (500 g x 3) de A en 500 g [245 g (36 %) 255 g (37 %) 250 g (36 %)] de B en tres lotes.
Éster dietílico del ácido 1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2,4-dicarboxílico (C)
Figure imgf000019_0001
Una solución de B (1 kg, 3,322 mol) en tetrahidrofurano seco (4 l) se añadió a una suspensión de hidruro de sodio (60 % p/p; 254 g, 6,644 mol) en tetrahidrofurano seco (4 l) a 0 °C durante 1 h. La masa de reacción se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 1 h y se enfrió de nuevo a 0 °C. Se añadió yoduro de metilo (517 ml; 8,305 mol) durante A h y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se inactivó con hieloagua (100 ml) y se añadió ácido clorhídrico 1 N (2 l). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 500 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con salmuera (2 x 200 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a sequedad para proporcionar 950 g (91 %) de éster dietílico del ácido 1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2,4-dicarboxílico C en forma de un sólido de color amarillo [Sistema de TLC: acetato de etilo: éter de petróleo (3:7); Valor del Fr: 0,56].
Ácido 1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2,4-dicarboxílico(D)
Figure imgf000019_0002
Se añadió una solución de hidróxido de sodio (1,21 kg, 30,25 mol) en agua (3,6 l) a una solución de C (950 g, 3,025 mol) en etanol (5 l) y se calentó a reflujo durante 15 h. Se evaporó el etanol a presión reducida, el residuo se diluyó con agua (1 l) y se enfrió a 0 °C. Se añadió lentamente ácido clorhídrico concentrado (2 l) para ajustar el pH a ~2, mientras se mantuvo la temperatura por debajo de 10 °C y se agitó durante 1 h. El sólido precipitado se filtró, se lavó con agua (1 l) y éter de petróleo (1 l) y se secó al vacío a 60 °C para proporcionar 550 g (70 %) de ácido 1,5-dimetil-3-fenil-1 H-pirrol-2,4-dicarboxílico D en forma de un sólido de color blanco. [Sistema de TLC: acetato de etilo: éter de petróleo (3:7); Valor del Fr: 0,15].
1,2-Dimetil-4-fenil-1 H-pirrol (E)
Una suspensión de E (550 g, 2,123 mol) en etanolamina (1,5 l) se calentó a 175 °C (en una atmósfera de N2) y se mantuvo durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (500 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con agua (2 x 100 ml) y salmuera (2 x 100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío por debajo de 40 °C para dar un producto en bruto. El análisis por cromatografía ultrarrápida sobre alúmina neutra usando acetato de etilo al 5 % en éter de petróleo como eluyente proporcionó 280 g (77 %) de 1,2-dimetil-4-fenil-1H-pirrol E, en forma de un sólido de color blanco. [Sistema de TLC: acetato de etilo: éter de petróleo (3:7); Valor del Fr.0,75].
Cloruro de (1.5-d¡met¡l-3-fen¡l-1H-pirrol-2-¡l)-oxo-acet¡lo (F)
Figure imgf000020_0001
Se añadió lentamente cloruro de oxalilo (116 ml, 1,286 mol) a una solución enfriada de E (250 g, 1,169 mol) en diclorometano seco (3 x 200 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. El disolvente se evaporó a sequedad al vacío para proporcionar 340 g (89 %) de cloruro de 1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)-oxo-acetilo F en forma de un líquido oleoso de color pardo. [Sistema de TLC: acetato de etilo: éter de petróleo (3:7); Valor del Fr: 0,65]
4-Nitro-fenil-piperazina (G)
Figure imgf000020_0002
Una solución de 1-cloro-4-nitro benceno (650 g, 4,140 mol) en diglima (1 l) se añadió a una solución de piperazina (2,84 kg, 33,12 mol) en diglima (500 ml) a 100 °C y la masa resultante se agitó a 100 °C durante 6 h. La mezcla se enfrió a 40-45 °C, se añadió agua (5 l); se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. El sólido precipitado se filtró, se lavó con agua (1 l), éter de petróleo (500 ml) y se secó para dar 700 g (81 %) de 4-nitro fenil piperazina G en forma de un sólido de color amarillo. [Sistema de TLC: Acetato de etilo: éter de petróleo (3:7); Valor del Fr: 0,70].
5-Fluoro-2-[4-(4-n¡tro-fenil)-p¡peraz¡n-1-¡l1-p¡r¡m¡d¡na (H)
Figure imgf000020_0003
Se añadió 2-cloro-5-fluoropirimidina (281 g, 2,12 mol) a una suspensión de 4-nitro fenil piperazina G (400 g, 1,93 mol) y carbonato de potasio (532 g, 3,85 mol) en diglima (2,5 l), la mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 6 h. Una vez completada, la mezcla se enfrió a 0 °C y se filtró, el sólido se tomó en agua (5 l) y se agitó durante 30 min. La suspensión se filtró, la torta sólida se lavó con agua (1 l), éter de petróleo (1 l) y se secó al vacío para proporcionar 500 g (85 %) de 5-fluoro-2-[4-(4-nitro-fenil)-piperazin-1-il]-pirimidina H en forma de un sólido de color amarillo. [Sistema de TLC: Acetato de etilo: éter de petróleo (3:7); Valor del Fr: 0,70].
4-[4-(5-Fluoro-p¡r¡mid¡n-2-¡l)-p¡peraz¡n-1-¡l1-fen¡l-am¡na (I)
Figure imgf000021_0001
Se añadió una solución de ditionita de sodio (1,27 kg, 7,32 mol) en agua (6 l) a una suspensión de H (500 g, 1,83 mol) y bicarbonato de sodio (614 g, 7,32 mol) en metanol (6 l) a 65 °C. La mezcla resultante se agitó a 65 °C durante 2 h. La masa de reacción se enfrió a 10-15 °C y se filtró. El residuo se repartió entre agua (2 l) y acetato de etilo (5 l), la capa orgánica se lavó con agua (2 l), salmuera (2 l) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se concentró al vacío para proporcionar 290 g (64 %) de 4-[4-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil amina I en forma de un sólido. [Sistema de TLC: Metanol: Cloroformo (1:9); Valor del Fr: 0,50].
2-(1,5-Dimetil-3-fenil-1H-pirro-2-il)-N-{4-[4-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-acetaiTiida
Figure imgf000021_0002
Se añadió una solución de F (332 g, 1,27 mol) en diclorometano (3 l) a una solución agitada de I (290 g, 1,06 mol) y trietilamina (294 ml, 2,12 mol) en diclorometano (3 l) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con diclorometano (6 x 500 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con una solución saturada de bicarbonato de sodio (1,5 l), agua (1 l), salmuera (1,5 l) y finalmente se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La capa orgánica se agitó con alúmina neutra (1 kg) a temperatura ambiente durante 30 min y se filtró. El filtrado se concentró al vacío para dar el compuesto en bruto que una vez lavado con éter dietílico (300 ml) fue seguido de trituración con etanol (3 l) a 80 °C durante 1 h y se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, se lavó con etanol (500 ml) seguido de hexano (200 ml) y se secó para dar 340 g (64 %) de 2-(1,5-dimetil-3-fenil-1 H-pirrol-2-il)-N-{4-[4-(5-fluoro-pirimidin-2-ilpiperaz¡nl¡l]-fen¡l}-2-oxo-acetam¡da en forma de un sólido de color amarillo. [Sistema de TLC: Acetato de etilo: éter de petróleo (1:1); Valor del Fr: 0,65].
En la figura 1 se proporcionan los datos de RMN para 2-(1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirro-2-il)-N-{4-[4-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-acetamida (1H RMN (400 MHz, CDCb)). La señal se detectó en el espectro de MS a 499,1 [M+H]+.
Ejemplo 2: Actividad antifúngica del compuesto de Fórmula I
Los datos que demuestran que 2-(1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)-N-(4-(4-(5-fluoropirimidin-2-il)piperazin-1-il)fenil)-2-oxoacetamida inhibe el crecimiento de una amplia diversidad de hongos se presentan en la solicitud de patente internacional que tiene el número de solicitud PCT/GB2015/053546.
El documento PCT/GB2015/053546 describe experimentos que comparan la actividad antifúngica del compuesto de Fórmula I con diversos compuestos de referencia. Los experimentos descritos en el documento PCT/GB2015/053546 muestran que el compuesto de Fórmula I inhibe el crecimiento de organismos fúngicos con MIC (concentraciones inhibitorias mínimas; es decir, la concentración de fármaco más baja que inhibe el crecimiento de un organismo en >80 % en comparación con un control sin fármaco) de la siguiente manera:
Figure imgf000021_0003
Figure imgf000022_0001
El compuesto de Fórmula 1 también mostró una buena actividad antifúngica contra S. dehoogii, S. boydii y S. aurantiacum.
El documento PCT/GB2015/053546 también describe experimentos en los que se ensayó el compuesto de Fórmula I in vivo en un modelo de ratón. Los datos de esa solicitud muestran que el compuesto de Fórmula I proporciona una eficacia excelente en modelos murinos de aspergilosis invasiva y que el compuesto de Fórmula I es capaz de reducir los índices de galactomanano en ratones infectados con A. fumigatus. El compuesto de Fórmula I también puede aumentar la supervivencia de ratones infectados con Lomentospora prolificans FMR 3569 en relación con los experimentos de control que usan el agente antifúngico voriconazol
En los experimentos in vivo descritos en el documento PCT/GB2015/053546, el compuesto de Fórmula I se administró por vía oral por sonda nasogástrica. La administración del compuesto de Fórmula I en el documento PCT/GB2015/053546 no se logró usando las formulaciones de la presente invención.
Ejemplo 3: Experimentos de PK - Experimentos en roedores in vivo para determinar las formulaciones orales preferidas del compuesto de Fórmula I
Se investigaron diversas formulaciones en estudios de PK in vivo en ratas para determinar la formulación oral óptima para la dosificación a animales y seres humanos.
El compuesto de Fórmula I se administró a ratas por IV a una dosis de 10 mg/kg. El vehículo comprendía hidroxipropil beta ciclodextrina al 15 % (Kelptose HPB de calidad parenteral), DMSO al 5 % y agua para inyección. La formulación se filtró usando un filtro de membrana de polietersulfona (PES) <0,22 pm antes de su uso. El volumen de dosis administrado fue de 5 ml/kg. Se obtuvieron muestras de sangre de 0,2 ml de la vena sublingual bajo anestesia con isoflurano 5 minutos después de la administración IV y se almacenaron en EDTA. El plasma se separó por centrifugación (1500 x g, 10 min, aprox. 4 °C) y se congeló a -70 °C antes del análisis. El análisis para calcular la concentración plasmática del compuesto de Fórmula I se realizó mediante LC-MS/MS. Se registraron valores típicos de AUC (a UCiv) de 13500 ng.h/ml, correspondientes al 100 % de biodisponibilidad (por definición). El valor de AUCiv se usó posteriormente para calcular la biodisponibilidad de formulaciones orales de ejemplo como se ha descrito anteriormente.
Formulación 1
Se formuló una muestra cristalina del compuesto de Fórmula I en PEG300. La formulación se dosificó p.o. (sonda nasogástrica) a ratas a 10 mg/kg (volumen de dosis = 5 ml/kg). Se obtuvieron muestras de sangre de 0,2 ml de la vena sublingual bajo anestesia con isoflurano 15 minutos después de la administración oral y se almacenaron en EDTA. A continuación, se tomaron muestras 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 y 24 horas después de la dosis. Los datos de PK (determinados como para la formulación IV) revelaron un AUCpo (0-24 horas) de 6610 ng.h/ml, correspondiente a una biodisponibilidad (F) del 49 %.
Formulación 2
Una muestra cristalina del compuesto de Fórmula I se formuló en una solución de PEG300 al 90 %:TPGS al 10 % (succinato de d-a-tocoferil polietilenglicol 1000). El TPGS es un potenciador de la biodisponibilidad conocido que actúa como solubilizador de fármacos y un inhibidor de la precipitación y se incorporó ya que su presencia ha demostrado ser beneficiosa en formulaciones de otros compuestos insolubles. Cuando se dosificó p.o. como una solución en un vehículo que consistía en PEG300/TPGS a una dosis de 150 mg/kg (concentración de la formulación; 15 mg/ml), los valores de AUCpo (0-24 horas) en ratas macho y hembra en ayunas fueron 34271 ng.h/ml y 76963 ng.h/ml, respectivamente, equivalentes a valores de biodisponibilidad del 17 % y el 38 %, respectivamente. Sin embargo, cuando esta formulación se administró durante periodos prolongados, se observaron efectos secundarios de diarrea que indicaron que la formulación no sería adecuada para la administración clínica.
Formulaciones 3 y 4
Una muestra cristalina del compuesto de Fórmula I se micronizó mediante molienda por chorro hasta un tamaño de partícula final de D(v0.9) = 6,7 |jm, y posteriormente se suspendió en una mezcla de HPMC (75 %) y SDS (dodecil sulfato de sodio al 0,05 %). Esta formulación (formulación 3) se dosificó p.o. a ratas macho y hembra a 150 mg/kg. Los experimentos de PK dieron valores de AUCpo (0-24 horas) de 9004 ng.h/ml y 26286 ng.h/ml para ratas macho y hembra, respectivamente, equivalentes a una biodisponibilidad del 4,5 % y el 13 %, respectivamente.
El compuesto de Fórmula I se nanonizó de una manera similar y se formuló en HPMC/SDS como para la formulación 3 (para dar la formulación 4), y se administró p.o a ratas macho y hembra. Los experimentos de PK dieron valores de a UCpo (0-24 horas) de 17785 ng.h/ml y 40272 ng.h/ml en ratas macho y hembra, respectivamente, equivalentes a una biodisponibilidad del 9 % y el 20 %, respectivamente.
Ni la formulación 3 ni la formulación 4 produjeron una biodisponibilidad adecuada del compuesto de Fórmula I. Además, los experimentos de PK revelaron que el tiempo para la concentración plasmática máxima del compuesto de fórmula I (Tmáx) se retrasó significativamente, lo que sugería una absorción retardada/incompleta.
Formulación 5
El compuesto de Fórmula I se formuló con acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS) (10 % p/p del compuesto de Fórmula I: 90 % de HPMCAS). La formulación se secó por pulverización a partir de una solución 3:1 v/v de diclorometano:metanol. La formulación se administró p.o. a ratas macho y hembra a una dosis de 10 mg/kg en tampón fosfato 20 mM (suspensión). Los experimentos de PK dieron valores de AUCpo (0-24 horas) de 13202 ng.h/ml y 27774 ng.h/ml en ratas macho y hembra, respectivamente, lo que indicaba una biodisponibilidad >95 % en ambos sexos.
A diferencia de la formulación 2, la formulación 5 se toleró tanto por ratas macho como hembra sin alteraciones del tracto gastrointestinal. Esto permitió realizar estudios toxicológicos durante 1-3 meses. La formulación 5 se toleró bien por ratas macho y hembra durante este periodo.
Comparación de la formulación 2 y la formulación 5
Se realizó una comparación de los resultados de los experimentos de PK realizados usando las formulaciones 2 y 5 a dosis equivalentes (50 mg/kg) dosificadas p.o. dos veces al día (2VD) durante 28 días. Estos datos muestran que se obtuvo una mejor exposición usando la formulación 5 en comparación con la formulación 2, con el beneficio adicional de la ausencia de efectos negativos en el tracto gastrointestinal asociados con la formulación 2.
Figure imgf000023_0001
Ejemplo 4: Experimentos PK - Experimentos en macaco cangrejero in vivo para determinar las formulaciones orales preferidas del compuesto de Fórmula I
Se investigaron diversas formulaciones en estudios de PK in vivo en macacos cangrejeros para determinar la formulación oral óptima para la dosificación a animales y seres humanos.
El compuesto de Fórmula I se administró a macacos cangrejeros macho y hembra por IV a una dosis de 10 mg/kg. La formulación IV fue como se ha descrito en el Ejemplo 3. Los experimentos de PK dieron valores típicos de AUC (AUCiv) de 18000 ng.h/ml. El valor de AUCiv se usó posteriormente para calcular la biodisponibilidad de formulaciones orales de ejemplo como se ha descrito anteriormente.
Formulación 2
Se realizaron estudios usando la Formulación 2 como se ha descrito anteriormente. El compuesto de Fórmula I se administró p.o. a macacos cangrejeros macho y hembra a un nivel de dosis de 10 mg/kg. (volumen de dosis de 5 ml/kg). Se obtuvieron muestras de sangre de 2 ml 5 minutos mediante punción femoral (vena/arteria) en tubos K2 EDTA disponibles comercialmente usando agujas 23G acopladas a una jeringa adecuada. Se tomaron muestras 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 y 24 horas después de la administración de la formulación. Las muestras de sangre se mantuvieron en hielo hasta la centrifugación a 1600 x g (10 minutos, aprox. 5 °C) para separar el plasma. El análisis para calcular la concentración plasmática del compuesto de Fórmula I se realizó mediante LC-MS/MS. Los experimentos de PK dieron valores de AUCpo (0-24 horas) de 14915 ng.h/ml y 8192 ng.h/ml en sujetos macho y hembra, respectivamente, lo que indicaba una biodisponibilidad del 83 % y el 46 % en machos y hembras, respectivamente.
Desafortunadamente, también se apreciaron problemas gastrointestinales (particularmente diarrea), como se observó en los experimentos con ratas (véase el Ejemplo 3 anterior), para los macacos cangrejeros. Los estudios de 1 mes de duración con el vehículo PEG/TPGS mostraron que la diarrea era un problema importante a pesar del uso de medicación antidiarreica (Diosmectita; "Smecta", 1 bolsa (3 g) por animal 4 horas después de la dosis). Estos estudios mostraron que, a pesar de la biodisponibilidad oral prometedora del compuesto de Fórmula I, era poco probable que la formulación 2 fuera adecuada para la administración clínica.
Formulación 5
Se realizaron estudios usando la Formulación 5 como se ha descrito en el Ejemplo 3. El compuesto de Fórmula I se administró p.o. a macacos cangrejeros macho y hembra a un nivel de dosis de 10 mg/kg (volumen de dosis: 5 mg/kg; concentración de formulación 2 mg/ml del compuesto de Fórmula I, correspondiente a 20 mg/ml de partículas secadas por pulverización)
Las partículas producidas como se describe para la Formulación 5 se suspendieron en diferentes composiciones/volúmenes de tampón. Los experimentos de PK como se han descrito anteriormente dieron valores de AUCpo (0-24 horas) de la siguiente manera:
Figure imgf000024_0001
Como puede verse, cuando se usaron concentraciones bajas de sal de tampón (20 mM) y volúmenes de tampón altos (10 ml), o cuando se usaron volúmenes de tampón bajos (5 ml) pero concentraciones de tampón más altas (40 mM), se observaron valores altos de AUCpo (0-24 horas). En estas condiciones, se observó una biodisponibilidad >90 % usando 10 ml de tampón fosfato 20 mM y una biodisponibilidad >70 % usando 5 ml de tampón fosfato 40 mM. (Se observó una ligera variación en los resultados obtenidos usando hembras a las que se les administraron 5 ml de tampón de 40 mm, lo que explica la biodisponibilidad aparentemente peor en este grupo de sujetos).
Los estudios realizados con la formulación 5 en una diversidad de dosis en macacos cangrejeros revelaron una ausencia completa de efectos secundarios gastrointestinales; por lo tanto, la formulación se tolera mucho mejor en mamíferos que la formulación 2 descrita anteriormente. Se obtuvieron niveles elevados de fármaco después de la administración repetida, observándose una mejor proporcionalidad de la dosis entre dosis.
Comparación de la formulación 2 y la formulación 5
Se realizó una comparación de los resultados de los experimentos de PK realizados usando las formulaciones 2 y 5 a dosis equivalentes (50 mg/kg) dosificadas p.o. dos veces al día (2VD) durante 14 días. Estos datos muestran que se obtuvo una mejor exposición usando la formulación 5 en comparación con la formulación 2, con el beneficio adicional de la ausencia de efectos negativos en el tracto gastrointestinal asociados con la formulación 2.
Figure imgf000024_0002
Los datos anteriores obtenidos tanto en ratas como en macacos cangrejeros muestran que cuando el compuesto de Fórmula I se formula en la forma de la Formulación 5 descrita anteriormente, se observa una excelente farmacocinética tanto en ratas como en macados cangrejeros. La formulación se tolera bien y es especialmente beneficiosa en comparación con los vehículos a base de disolvente tales como PEG/TPGS debido a la ausencia de síntomas gastrointestinales observados que probablemente requerirían una intervención con tratamientos antidiarreicos si se usaran clínicamente. También hay una mejor proporcionalidad de dosis en el AUC y la Cmáx usando esta formulación en comparación con las formulaciones a base de disolvente.
Formulación 6
El compuesto de Fórmula I se formuló en una solución de DMSO al 25 %: PEG300 al 75 % (% v/v) (concentración de compuesto en el vehículo: 2 mg/ml). La formulación se administró p.o. a macacos cangrejeros macho y hembra a una dosis de 10 mg/kg (volumen de dosis administrado: 5 ml/kg). Se obtuvieron muestras de sangre de 2 ml 5 minutos mediante punción femoral (vena/arteria) en tubos K2 EDTA disponibles comercialmente usando agujas 23G acopladas a una jeringa adecuada. Se tomaron muestras 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 y 24 horas después de la administración de la formulación. Las muestras de sangre se mantuvieron en hielo hasta la centrifugación a 1600 x g (10 minutos, aprox. 5 °C) para separar el plasma. El análisis para calcular la concentración plasmática del compuesto de Fórmula I se realizó mediante LC/MS-MS. Los experimentos de PK dieron valores de AUCpo (0­ 24 horas) de 2900 ng.h/ml y 1480 ng.h/ml en sujetos macho y hembra, respectivamente, lo que indicaba una biodisponibilidad del 16 % y el 8 % en machos y hembras, respectivamente.
Formulación 7
Se desarrolló y se ensayó una formulación a base de lípidos (Catalent) destinada a facilitar la solubilización (y aumentar así la biodisponibilidad) del compuesto de Fórmula I en macacos cangrejeros como se ha descrito anteriormente. Esta formulación se administró p.o. a macacos cangrejeros macho y hembra a una dosis de 10 mg/kg. Los experimentos de PK dieron valores de AUCpo (0-24 horas) de 3282 ng.h/ml y 1924 ng.h/ml en machos y hembras, respectivamente, lo que indicaba valores de biodisponibilidad muy bajos del 18 % y el 11 %, respectivamente.
Ejemplo 5: Experimentos de PK - Ensayos in vivo en seres humanos
Se realizaron estudios usando una formulación secada por pulverización de acuerdo con las composiciones de la invención. La formulación consistía en el 20 % del compuesto de Fórmula I/80 % de HPMCAS suspendido en tampón fosfato 20 mM como se ha descrito para la formulación 5 en el Ejemplo 4. Se tomaron muestras de sangre después de la dosificación de la formulación y se determinaron las concentraciones plasmáticas del compuesto de Fórmula I como se ha descrito anteriormente.
Se realizaron experimentos iniciales para determinar el efecto de variar la dosis administrada de la formulación. Los resultados se presentan en la siguiente tabla.
Figure imgf000026_0001
En la tabla anterior: Tmáx = tiempo de concentración máxima observada del compuesto de Fórmula I; Cmáx = concentración máxima observada; AUCa-b = área bajo la curva de PK en plasma frente a la curva de tiempo, en la que A es tiempo = 0 horas y B = momento en el que se determinó la curva; t i/2 = semivida de eliminación terminal aparente; CL = aclaramiento; Cn (n = 12, 24) = concentración del compuesto de Fórmula I en el punto temporal indicado; MRT = tiempo medio de residencia; Vss = volumen de distribución en estado estacionario
Los gráficos de Cmáx y AUCo-~ en función de la dosis administrada revelaron una buena proporcionalidad de la dosis (Cmáx: proporcionalidad = 1,18; AUC: proporcionalidad = 1,30) como se muestra en las figuras 1 a 3. Se observó una excelente biodisponibilidad de aprox. un 95 %+.

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica adecuada para administración oral, en la que la composición comprende partículas secadas por pulverización de un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
Figure imgf000028_0001
2-(1,5-dimetil-3-fenil-1 H-pirrol-2-il)-N-(4-(4-(5-fluoropirimidin-2-il)piperazin-1 -il)fenM)-2-oxoacetamida.
2. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que:
a. la composición farmacéutica comprende partículas secadas por pulverización de un compuesto de Fórmula I; y/o
b. el compuesto de Fórmula I es sustancialmente amorfo; y/o
c. las partículas se pueden obtener mediante secado por pulverización a partir de una solución que comprende un disolvente orgánico seleccionado de diclorometano, metanol y mezclas de los mismos; y/o
d. la composición farmacéutica comprende además uno o más aglutinantes y/o portadores y/o diluyentes y/o adyuvantes farmacéuticamente aceptables.
3. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores que además comprende uno o más excipientes, preferentemente en la que:
a. la composición comprende el excipiente acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS); y/o b. la relación en masa del compuesto de Fórmula I con respecto al excipiente es de 1:100 a 1:1, preferentemente en la que la relación en masa del compuesto de Fórmula I con respecto al excipiente es de 1:15 a 1:2.
4. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores:
a. en forma de una forma de dosificación oral sólida, preferentemente en forma de gránulos o en forma de comprimido; o
b. en forma de una forma de dosificación oral líquida, preferentemente en la que la forma de dosificación oral líquida comprende además un tampón farmacéuticamente aceptable que tiene un pKa en el intervalo de 6,0 a 8,0, y más preferentemente en la que el tampón es de 1 mM a 200 mM de tampón fosfato y en la que la composición está tamponada a aproximadamente pH 7.
5. Una composición farmacéutica adecuada para administración parenteral que comprende (i) un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000029_0001
2-(1,5-dimetil-3-fenil-1 H-pirrol-2-il)-N-(4-(4-(5-fluoropirimidin-2-il)piperazin-1-il)fenM)-2-oxoacetamida
(ii) ciclodextrina o ciclodextrina modificada y (iii) polietilenglicol.
6. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5:
(a) que comprende del 10 % en peso al 40 % en peso de ciclodextrina o ciclodextrina modificada, preferentemente en la que la ciclodextrina o ciclodextrina modificada es hidroxipropil beta ciclodextrina; y/o (b) que comprende del 10 % en peso al 40 % en peso de polietilenglicol, preferentemente en la que el polietilenglicol es PEG300 o PEG400; y/o
(c) que comprende además polivinilpirrolidona (Povidona); y/o
(d) en la que el compuesto de Fórmula I o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo está presente a una concentración de 1 mg/ml a 10 mg/ml; y/o
(e) que comprende además uno o más portadores y/o excipientes y/o diluyentes y/o adyuvantes farmacéuticamente aceptables.
7. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5 o la reivindicación 6 que comprende:
- 4 mg/ml (con respecto al volumen final de la composición) del compuesto de Fórmula I
- 25 % en peso de hidroxipropil beta ciclodextrina;
- 25 % en peso de PEG400;
- 1 % en peso de polivinilpirrolidona (Povidona);
- ácido fosfórico en cantidad suficiente para ajustar el pH de la composición farmacéutica a pH 5,0; y
- agua al 100 %.
8. Un método para producir una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
Figure imgf000030_0001
2-(1,5-dimetil-3-fenil-1 H-pirrol-2-il)-N-(4-(4-(5-fluoropirimidin-2-il)piperazin-1-il)fenM)-2-oxoacetamida, en el que dicho método comprende secar por pulverización una solución del compuesto de Fórmula (I) o sal del mismo.
9. Un método de acuerdo con la reivindicación 8 que comprende:
i) disolver uno o más excipientes en un disolvente;
ii) añadir el compuesto de Fórmula I a la solución producida en la etapa (i); y
iii) secar por pulverización la solución producida en la etapa (ii);
preferentemente en el que:
- el excipiente es acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS);
- el disolvente es una mezcla de diclorometano y metanol, en el que la relación en volumen de diclorometano con respecto a metanol es de 5:1 a 1:1;
- la concentración del excipiente en el disolvente es del 5 % al 20 % p/v; y
- el compuesto de Fórmula I se añade a la solución del excipiente en el disolvente para dar una concentración del 0,5 % al 10 % en masa.
10. Una composición farmacéutica adecuada para administración oral en la que la composición comprende partículas sustancialmente amorfas de un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. Una composición farmacéutica que comprende partículas secadas por pulverización de un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
Figure imgf000030_0002
2-(1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)-N-(4-(4-(5-fluoropirimidin-2-il)piperazin-1-il)fenil)-2-oxoacetamida.
12. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11, en la que la composición farmacéutica comprende partículas secadas por pulverización de un compuesto de Fórmula I.
13. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11 o la reivindicación 12, en la que:
a. el compuesto de Fórmula I es sustancialmente amorfo; y/o
b. la composición farmacéutica comprende además uno o más excipientes; y/o
c. las partículas pueden obtenerse mediante secado por pulverización a partir de una solución que comprende etanol.
14. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13 que está en forma de una solución, jarabe, emulsión o suspensión.
15. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y 10 a 13 para su uso en un método para el tratamiento de un sujeto humano o animal que lo necesite.
16. Una composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 15, en la que el tratamiento comprende la prevención o el tratamiento de una infección fúngica en el sujeto.
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