KR20190013865A - 약제학적 제형 - Google Patents

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Abstract

2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)페닐)-2-옥소아세트아미드의 입자를 포함하는 경구 투여에 적합한 약제학적 조성물이 제공된다. 또한, 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)페닐)-2-옥소아세트아미드를 포함하는 비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물이 제공된다. 상기 조성물들은 그것이 요구되는 대상체 내의 진균 감염의 치료에 유용하다.

Description

약제학적 제형
본 발명은 피롤 화합물을 포함하는 약제학적 제형에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 경구 투여에 적합한 약제학적 조성물, 비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물, 및 진균 질병의 예방 또는 치료에서의 상기 조성물들의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 본원에 기술된 약제학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
침습성 진균 감염은 면역력이 약화된 숙주의 질환으로서 잘 알려져 있다. 최근 20년 동안, 기록된 진균 감염의 발생 건수는 유의적으로 증가하여 왔다. 부분적으로, 이는 진균 감염에 대한 인식이 증가하고, 진단이 개선되었기 때문이다. 그러나, 발생 증가의 1차적인 원인은 감염되기 쉬운 개체 수의 큰 증가에 있다. 이는 신규의 공격적인 면역억제 요법, 집중 치료에서의 증가된 생존, 증가된 이식 절차의 수 및 전세계적인 항생제 사용의 증가를 비롯한 다수의 요인 때문이다.
특정 환자군에서, 진균 감염은 높은 빈도로 일어나며, 폐 이식 수용자는 20％ 이하의 진균 유기체로의 콜로니화 및 감염 빈도를 가지고, 동종이형 혈액형성 줄기 세포 이식 수용자에서의 진균 감염은 15％ 정도로 높다 (문헌 [Ribaud et al., 1999,Clin Infect Dis. 28:322-30]).
최근, 기존의 호흡기 질환의 악화에 진균 민감도, 콜로니화, 알레르기 및 국소 감염의 공헌에 대한 인식이 증가하고 있다. 여기서 균류는 천식, COPD, 기관지확장증 및 낭포성 섬유증에 연루되어 왔다. 알레르기성 기간지폐 아스페르길로시스(ABPA)는 진균 콜로니화, 전형적으로 아스퍼질러스 푸미가투스(Apsergillus fumigatus)에 의해 발생하는 하기도 감염이다. ABPA는 천식 환자의 0.7-3.5% 및 낭포성 섬유증 환자의 7-9%의 비율로 발견될 수 있다.
현재 4가지 유형의 항진균 약물만이 전신성 진균 감염의 치료에 이용가능하다. 이들은 폴리엔 (예를 들면, 암포테리신 B), 아졸 (예를 들면, 케토코나졸 또는 이트라코나졸), 에키노칸딘 (예를 들면, 카스포펀진) 및 플루시토신이다.
폴리엔은 1950년대에 처음 소개된 가장 오래된 유형의 항진균제이다. 정확한 작용 방식은 아직 명확하지 않지만, 폴리엔은 그의 외막에 스테롤을 함유하는 유기체에 대해서만 유효하다. 암포테리신 B가 막 스테롤과 상호작용하여 구멍을 생성하고, 이로 인해 세포질 성분이 누출되어 세포가 사멸하도록 한다고 제안되어 왔다.
아졸은 시토크롬 P450-의존성 메카니즘을 통한 14α-탈메틸화효소의 억제에 의해 작용한다. 이는 막 스테롤 에르고스테롤의 고갈 및 스테롤 전구체의 축적을 유발하여, 원형질막의 유동성 및 구조를 변경시킨다. 에키노칸딘은 세포 벽 합성 효소 β-글루칸 신타제의 억제에 의해 작용한다. 이는 비정상적 세포 벽 형성, 삼투압 감수성 및 세포 용해를 유발한다.
플루시토신은 세포 피리미딘 대사, 및 DNA, RNA 및 단백질 합성을 방해하는 피리미딘 유사체이다. 그러나, 플루시토신에 대한 광범위한 내성은 그의 치료적 용도를 제한한다.
지금까지 현재 이용가능한 항진균제가 주로 오직 2가지 세포 표적인 막 스테롤 (폴리엔 및 아졸) 및 β-글루칸 신타제 (에키노칸딘)에 대해서만 작용한다는 것을 알 수 있다.
아졸 및 폴리엔 모두에 대한 내성이 광범위하게 보고되어 왔으며, 그 결과 최근 소개된 에키노칸딘만이 침습성 진균 감염 퇴치용으로 남아있다. 에키노칸딘 사용의 증가로 인해, 진균에 대한 내성은 불가피하게 발생할 것이다.
환자에 대한 긍정적인 치료 결과의 가능성을 부여하기 위해서는 새로운 부류의 항진균제의 확인이 요구된다.
피롤 화합물도 항진균제로 확인되었다. WO 2009/130481는 진균성 질병의 예방 또는 치료에 사용될 수 있는 피롤 화합물을 개시한다.
본 발명자들은 피롤 화합물 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)페닐)-2-옥소아세트아미드 (화학식 I의 화합물)가 특히 효과적인 항진균제라는 것을 발견하였다. 그것은 효소 억제 및 진균 억제에서 높은 효능을 보이며 우수한 생체이용률 및 낮은 독성을 가진다. 실험 결과, 피롤 화합물은 다양한 종류의 균류, 특히 인간 병원성 균류 아스퍼질러스의 성장을 억제하는 것으로 나타났다. 이런 특정 화합물은 종래 알려진 피롤 화합물보다, 아스퍼질러스 속에 속하는 더 넓은 범위의 종류에 대해 활성을 가지는 것으로 나타났다. 또한, 상기 화합물은 공지된 항진균제 보리콘아졸에 비해, 증가된 인비보(in vivo) 효능, 특히 스케도스포리움 균류에 대해 개선된 효능을 나타내는 것으로 확인되었다. 따라서, 상기 화합물 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)페닐)-2-옥소아세트아미드는 다양한 진균 감염 및 질병의 치료에 효과적으로 사용될 수 있다. 이러한 결과는 국제 특허 출원 PCT/GB2015/053546에 기술되어 있으며, 상기 문헌은 참고로서 본 명세서에 통합된다.
본 발명자들은 피롤 화합물 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)페닐)-2-옥소아세트아미드의 효과적인 제형이 요구됨을 인식하였다. 최소한의 부작용으로 높은 생체이용률을 나타내는 제형은 화합물이 임상적 용도로 최적의 효과를 달성하는데 요구된다. 또한, 그것이 요구되는 환자에게 용이하게 투여할 수 있는 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)페닐)-2-옥소아세트아미드 제형이 요구된다.
따라서, 본 발명은 경구 투여에 적합한 약제학적 조성물로서, 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 분무-건조 입자를 포함하는 조성물을 제공한다.
Figure pct00001
[화학식 I]
2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)
피페라진-1-일)페닐)-2-옥소아세트아미드.
일 측면에서, 상기 경구 투여에 적합한 조성물은 화학식 I의 화합물의 분무-건조 입자를 포함한다. 일 측면에서, 상기 화학식 I의 화합물은 실질적으로 비정질이다. 일 측면에서, 상기 약제학적 조성물은 하나 또는 그 이상의 부형제를 추가로 포함한다. 일 측면에서, 상기 조성물은 부형제 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS)를 포함한다. 일 측면에서, 상기 화학식 I의 화합물 대 부형제의 중량비는 1:100 내지 1:1, 예를 들면 1:15 내지 1:2이다. 일 측면에서, 상기 약제학적 조성물은 디클로로메탄, 메탄올 및 그것의 혼합물로부터 선택되는 유기 용매를 포함하는 용액으로부터 분무-건조에 의해 입수가능한 분말을 포함한다. 일 측면에서, 상기 약제학적 조성물은 고체 경구 투여 형태 또는 액체 경구 투여 형태로 존재한다. 일 측면에서, 상기 액체 경구 투여 형태는 6.0 내지 8.0의 pKa를 갖는 약제학적으로 허용가능한 완충액을 포함한다. 일 측면에서, 상기 완충액은 1 mM 내지 200 mM의 포스페이트 완충액으로, 상기 조성물은 약 pH 7로 완충된다. 일 측면에서, 상기 약제학적 조성물은 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용가능한 결합제 및/또는 담체 및/또는 부형제 및/또는 희석제 및/또는 보조제를 포함한다.
본 발명은 또한 (i) 상기 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, (ii) 사이클로덱스트린 또는 변성 사이클로덱스트린, 및 (iii) 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물을 제공한다.
일 측면에서, 상기 비경구 투여에 적합한 조성물은 10 wt% 내지 40 wt%의 사이클로덱스트린 또는 변성 사이클로덱스트린; 및/또는 (b) 10 wt% 내지 40 wt%의 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 일 측면에서, 상기 사이클로덱스트린 또는 변성 사이클로덱스트린은 히드록시 프로필 베타 시클로덱스트린이다. 일 측면에서, 상기폴리에틸렌 글리콜은 PEG300 또는 PEG400이다. 일 측면에서, 상기 조성물은 폴리비닐 피롤리돈 (포비돈)을 추가로 포함한다. 일 측면에서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은 1 mg/mL 내지 10 mg/mL의 농도로 존재한다. 일 측면에서, 상기 조성물은 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제 및/또는 희석제 및/또는 보조제를 추가로 포함한다.
본 발명은 또한 그것이 요구되는 인간 또는 동물 대상체의 치료 방법, 특히 대상체 내 진균 감염의 예방 또는 치료 방법에 사용하기 위한 본원에 기술된 약제학적 조성물을 제공한다, 마찬가지로, 본 발명은 그것이 요구되는 인간 또는 동물 대상체 내 진균 감염의 예방 또는 치료 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본원에 기술된 약제학적 조성물의 치료학적으로 유효량을 인간 또는 동물 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법; 및 그것이 요구되는 인간 또는 동물 대상체 내 진균 감염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 의약품의 제조시 본원에 기술된 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 염의 용액을 분무-건조시키는 단계를 포함한다. 일 측면에서, 상기 방법은 (i) 하나 또는 그 이상의 부형제를 용매에 용해시키는 단계; (ii) 상기 단계 (i)에서 생성된 용액에 화학식 I의 화합물을 첨가하는 단계; 및 (iii) 상기 단계 (ii)에서 생성된 용액을 분무 건조하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 경구 투여에 적합한 약제학적 조성물에 관한 것으로, 상기 조성물은 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 실질적으로 비정질 입자를 포함한다.
본 발명의 조성물은 화학식 I의 화합물의 가장 높은 생체이용률을 제공하고 최소한의 부작용을 갖는 것으로 유리하다.
도 1은 실시예 5에 기술된 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 제형을 인간에게 투여시 얻은 약동학적 데이터를 나타낸다. y-축: 혈장 Cmax (㎍/mL); x-축: 시간.
도 1은 실시예 5에 기술된 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 제형을 인간에 투여시 얻은 약동학적 데이터를 나타낸다. y-축: 혈장 Cmax (㎍/mL); x-축: 화학식 I의 화합물의 용량 (mg/kg).
도 2는 실시예 5에 기술된 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 제형을 인간에 투여시 얻은 약동학적 데이터를 나타낸다. y-축: 혈장 AUC0 -∞(㎍.h/mL); x-축: 화학식 I의 화합물의 용량 (mg/kg).
본원에 사용된 바와 같이, 약제학적으로 허용가능한 염은 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기와의 염이다. 약제학적으로 허용가능한 산은 무기산, 예를 들면 염산, 황산, 인산, 이인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 또는 질산, 및 유기산, 예를 들면 시트르산, 푸마르산, 말레산, 말산, 아스코르브산, 숙신산, 타르타르산, 벤조산, 아세트산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 살리실산, 트리클로로아세트산, 피크르산, 트리플루오로아세트산, 신남산, 파모인산, 말론산, 만델산, 비스메틸렌살리실산, 에탄디술폰산, 글루콘산, 시트라콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, EDTA, p-아미노벤조산 또는 글루탐산, 술페이트, 니트레이트, 포스페이트, 퍼클로레이트, 보레이트, 아세테이트, 벤조에이트, 히드록시나프토에이트, 글리세로포스페이트 또는 케토글루타레이트를 모두 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 무기 또는 유기산 부가염의 추가적인 예로는 당업자에게 공지된 문헌 [Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)]에 등재된 약제학적으로 허용가능한 염이 포함된다. 약제학적으로 허용가능한 염기로는 알칼리 금속 (예를 들면, 나트륨 또는 칼륨) 및 알칼리 토금속 (예를 들면, 칼슘 또는 마그네슘) 수산화물 및 유기 염기, 예를 들면 알킬 아민, 아르알킬 아민 및 헤테로시클릭 아민, 라이신, 구아니딘, 디에탄올아민 및 콜린이 포함된다. 또한, 본 발명의 화합물이 형성할 수 있는 수화물은 약제학적으로 허용가능한 산 부가염으로서 의도된다. 산 부가염은 화합물 합성의 직접 생성물로서 수득할 수 있다. 선택적으로, 유리 염기를 적절한 산을 함유하는 적합한 용매에 용해시키고, 용매를 증발시키거나 또는 그렇지 않으면 염과 용매를 분리하여 염을 단리할 수 있다. 상기 활성 성분의 화합물은 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 표준의 저분자량 용매와 용매화물을 형성할 수 있다.
별다른 언급이 없으면, 본원에 언급된 모든 백분율을 중량 백분율 (wt%)이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 분무-건조 입자를 포함하는 경구 투여에 적합한 약제학적 조성물을 제공한다.
Figure pct00002
[화학식 I]
2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)
피페라진-1-일)페닐)-2-옥소아세트아미드.
바람직하기는, 상기 조성물은 화학식 I의 화합물의 분무-건조 입자를 포함한다. 가장 바람직하기는, 상기 화합물은 유리 염기 형태의 화학식 I의 화합물을 포함한다.
분무 건조는 물질, 예를 들면 약제학적으로 활성 물질, 즉 약물의 실질적으로 비정질 형태를 제공하는데 사용되는 공지된 기술이다. 분무 건조는 열-민감성 재료의 고체 입자의 제조에 특히 유익하며, 광범위하게 일관된 입자 크기가 얻어질 수 있는 다른 건조 기술에 비해 장점을 갖는다. 임의의 적합한 분무 건조 장치가 물질을 건조하는데 사용될 수 있고, 많은 분무-건조기가 상업적으로 이용가능하다. 예를 들면, 분무-건조기는 단일 효과 분무 건조기 또는 다중 효과 분무 건조기일 수 있다. 다중 효과 분무 건조기는 종종 균일한 입자 크기를 생성하는데 사용될 수 있기 때문에 종종 바람직하다. 분무 건조는 당업자에게 용이하게 이용할 수 있는 표준 기준 문헌, 예를 들면 [A. S. Mujumdar, Handbook of Industrial Drying, CRC Press 2014]에 기술되어 있고, 상기 문헌은 분무-건조 기술 및 그것의 최적의 선택을 기술한다.
바람직하기는, 상기 경구 투여에 적합한 약제학적 조성물은 실질적으로 비정질인 화학식 I의 화합물을 포함한다. 비정질 입자는 장-기간 결정학적 순서가 결핍된 입자이다. 바람직하기는, 화학식 1의 화합물은 50% 이상의 비정질, 예를 들면 70% 이상의 비정질, 보다 바람직하기는 90% 이상의 비정질, 여전히 더욱 바람직하기는 95% 이상의 비정질, 더욱 바람직하기는 99%의 이상의 비정질, 예를 들면 99.5% 이상의 비정질 또는 99.9% 이상의 비정질이다. 따라서, 실질적으로 비정질 입자는 화학식 I의 화합물이 낮은 결정성 함량, 예를 들면 50% 미만의 결정성, 예를 들면 30% 미만의 결정성, 바람직하기는 10% 미만, 특히 5% 미만, 예를 들면 1% 미만의 결정성, 예를 들면 0.5% 미만 또는 0.1% 미만의 결정성을 갖는 입자이다. 결정성은 당업자에게 익숙한 방법을 사용하여 측정될 수 있다. 당업자에게 공지되어 있는 비정질 입자를 테스트하는 많은 방법이 있으며, 입자가 비정질 또는 결정질인지 여부를 결정하는 데 사용될 수 있다. 이러한 방법은 분말 X-선 회절, 시차 주사 열량계, 동적 증기 흡착, 등온 미세열량, 역 기체 크로마토그래피, 근적외선 분광법 및 고체-상태 NMR를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
바람직하기는, 경구 투여에 적합한 약제학적 조성물은 약 0.5 μm 내지 약 1000 μm, 보다 바람직하기는 약 1 μm 내지 약 500 μm, 예를 들면 5 μm 내지 100 μm, 예를 들면 약 20 μm 내지 약 50 μm의 평균 입자 크기를 갖는 화학식 I의 화합물의 입자를 포함한다. 용어 "평균 입자 크기"는 D50으로 알려진 값을 나타낸다. 용어 D50은 입자의 50 vol%가 이 값보다 작은 직경, 및 입자의 50 vol%가 상기 값보다 큰 직경을 갖는다는 것을 의미한다. 평균 입자 크기는 당업계에 공지된 표준 레이저 회절 입자 사이징 기술을 사용하여 측정될 수 있다. 건조 분말의 입자 크기를 측정하기 위한 기구의 한 예가 Malvern Instruments Ltd (Worcestershire, UK)에 의해 제조된 Mastersizer 2000이다
바람직하기는, 상기 경구 투여에 적합한 약제학적 조성물은 유기 용매를 포함하는 용액으로부터 분무-건조에 의해 얻을 수 있는 입자를 포함한다. 바람직하기는, 상기 유기 용매는 디클로로메탄, 아세톤, 메탄올 및 에탄올로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 용매이다. 보다 바람직하기는, 상기 용매는 디클로로메탄, 아세톤, 메탄올 및 에탄올로부터 선택되는 둘 또는 그 이상의 용매의 혼합물이다. 여전히 보다 바람직하기는, 상기 용매는 디클로로메탄 및/또는 아세톤과 메탄올 및/또는 에탄올과의 혼합물이다. 전형적으로, 디클로로메탄 및/또는 에탄올 대 메탄올 및/또는 에탄올의 비는 1 내지 5:1, 예를 들면 2:1 내지 4:1, 예를 들면 3:1이다. 예를 들면, 상기 용매는 종종 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물이고, 상기 디클로로메탄 대 메탄올의 비는 2:1 내지 4:1 예를 들면 3:1이다. 가장 바람직하기는, 상기 용매는 3:1 비의 디콜로로메탄 대 메탄올이다. 상기 용매의 비는 질량 또는 부피에 의해 결정될 수 있으며, 부피비가 바람직하다.
바람직하기는, 상기 경구 투여에 적합한 약제학적 조성물은 하나 또는 그 이상의 부형제를 포함한다. 당업자에게 공지된 약제학적으로 허용가능한 부형제는 예를 들면, 결합제, 예를 들면, 시럽, 아카시아, 젤라틴, 솔비톨, 트라가칸스, 폴리비닐피롤리돈 (포비돈), 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 소듐 카복시 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 수크로오스 및 전분; 충진제 및 담체, 예를 들면 옥수수 전분, 젤라틴, 락토오스, 수크로오스, 미세결정 셀룰로오스, 카올린, 만니톨, 인산 이칼슘, 염화나트륨 및 알진산; 윤활제, 예를 들면 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아레이트 및 그밖의 금속 스테아레이트, 글리세롤 스테아레이트, 스테아린산, 실리콘 용액, 탈크 왁스, 오일 및 콜로이달 실리카를 포함한다. 페퍼민트, 윈터그린 오일, 체리 풍미 등과 같은 풍미제가 또한 사용될 수 있다. 투여 형태가 용이하게 식별되도록 착색제를 추가하는 것이 바람직할 수 있다. 정제는 또한 당업게예 자명한 방법으로 코팅될 수 있다.
보다 바람직하기는, 상기 경구 투여에 적합한 약제학적 조성물은 (i) 셀룰로오스 또는 변성 셀룰로오스, 예를 들면 히프로메로스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록실 프로필 메틸 셀룰로오스 (HPMC), 히드록실 프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 (HPMCA) 및 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시테이트 (HPMCAS) 및 (ii) 비닐피롤리돈 - 비닐 아세테이트 공중합체로부터 선택되는 부형제를 포함하고, 상기 비닐피롤리돈 대 비닐 아세테이트의 중량비는 10:1 내지 1:10, 예를 들면 5:1 내지 1:5, 예를 들면, 3:1 내지 1:1, 예를 들면 2:1 내지 1:1, 예를 들면, 3:2 (6:4로 표현될 수도 있음)의 공중합체로 존재하고, 예를 들면 BASF로부터 이용가능한 VA64 또는 Kollidon VA64 Fine, 바람직하기는 Kollidon VA64이다. 약제학적 조성물은 (i) 및 (ii)의 혼합물을 포함할 수 있다. 보다 바람직하기는, 상기 경구 투여에 적합한 약제학적 조성물은 옵션 (i)에 따른 셀룰로오스-기재 부형제를 포함한다. 가장 바람직하기는 부형제는 HPMC, HPMCA 및 HPMCAS를 포함하고, HPMCAS가 여전히 더욱 바람직하다.
HPMCAS는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트이다. 중합체 중의 아세틸 및 숙시노일 기의 함량은 HPMCAS의 특성을 결정할 수 있다. 타입 L HPMCAS는 숙시노일 치환 대 아세틸 치환의 높은 비율; 전형적으로 14-18 wt% 숙시노일 함량 및 5-9 wt% 아세틸 함량을 갖는 중합체를 나타낸다. 타입 M HPMCAS는 더 낮은 비율; 전형적으로 10-14 wt%의 숙시노일 함량 및 7-11 wt%의 아세틸 함량을 갖는 중합체를 나타낸다. 타입 H HPMCAS는 전형적으로 4-8 wt%의 HPMCAS 숙시노일 함량 및 10-14 wt%의 아세틸 함량을 포함한다. 타입 L HPMCAS는 보통 약 pH ≥ 5.5에서 용해되고; 타입 M HPMCAS는 전형적으로 약 pH ≥ 6.0에서 용해되고; 타입 H HPMCAS는 전형적으로 약 pH ≥ 6.8에서 용해된다. 일반적으로, HPMCAS는 12-28 wt% 메톡실 및 4-28% 히드록시프로폭시를 포함한다. HPMCAS는 Shin-Etsu (제품 AQOAT) 및 Ashland ("AquaSolve")와 같은 공급자로부터 용이하게 입수할 수 있다. 당업자에게 공지된 임의의 적합한 HPMCAS가 사용될 수 있다.
바람직하기는, 상기 부형제가 경구 투여에 적합한 약제학적 조성물에 존재하는 경우, 화학식 I의 화합물 대 부형제의 중량비는 1:100 내지 1:1이다. 보다 바람직하기는, 화학식 I의 화합물 대 부형제의 중량비는 1:50 내지 1:1, 예를 들면 1:25 내지 1:1.5, 예를 들면 1:15 내지 1:2, 예를 들면 1:10, 1:7, 1:5, 1:4 또는 1:3이다. 가장 바람직하기는 화학식 I의 화합물 대 부형제의 중량비는 1:9 내지 1:11, 예를 들면 1:10, 또는 1:3 내지 1:5, 예를 들면 1:4이다. 화학식 I의 화합물 대 부형제의 1:4 중량비는, 예를 들면 화학식 I의 화합물 대 부형제의 4:16의 중량비에 의해 달성될 수 있다.
상기 경구 투여에 적합한 본 발명의 약제학적 조성물은 일반적으로 1 내지 50 wt%의 화학식 I의 화합물; 더욱 전형적으로 4 내지 40 wt%, 예를 들면 7 내지 30 wt%를 함유한다. 예를 들면, 약제학적 조성물은 5 내지 20 wt%, 예를 들면 8 내지 15 wt%, 예를 들면 9 내지 11 wt%, 예를 들면 10 wt%를 포함할 수 있다. 약 10 wt%의 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물은 예를 들면 화학식 I의 화합물과 부형제, 예를 들면 HPMCAS 만을 1:9 (화학식 I의 화합물 : HPMCAS)의 중량비를 포함하는 조성물을 사용하여 제조될 수 있다. 선택적으로, 약제학적 조성물은 10 내지 40 wt%의 화학식 I의 화합물, 예를 들면 15 내지 30 wt%, 예를 들면 18 내지 22 wt%, 예를 들면 약 20 wt%을 포함할 수 있다. 20 wt%의 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물은, 예를 들면 화학식 I의 화합물과 부형제, 예를 들면 HPMCAS 만을 4:16 (화학식 I의 화합물 : HPMCAS)의 중량비로 포함하는 조성물을 사용하여 제조될 수 있다.
상기 경구 투여에 적합한 약제학적 조성물은 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용되는 결합제 및/또는 담체 및/또는 부형제 (즉, 상기 부형제(들)) 및/또는 희석제 및/또는 보조제를 추가로 포함할 수 있다.
상기 경구 투여에 적합한 약제학적 조성물은 바람직하기는 소정의 활성제를 함유하는 캡슐, 사체(sachet) 또는 정제; 분말 또는 과립; 수용성 액체 또는 비-수용성 액체 내 활성제의 용액 또는 부유액; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 에멀젼; 또는 볼루스 등과 같은 별개의 단위로 존재할 수 있다. 바람직하기는, 경구 투여에 적합한 약제학적 조성물은 (i) 고구체 경구 투여 형태 또는 (ii) 액체 경구 투여 형태로 존재한다. 보다 바람직하기는, 경구 투여에 적합한 약제학적 조성물은 고체 경구 투여 형태로 존재한다.
고체 경구 투여 형태는, 예를 들면 정제 및 캡슐을 포함한다. 고체 경구 투여는 활성 화합물과 함께, 가용화제, 예를 들면 시클로덱스트린 또는 개질 시클로덱스트린; 희석제, 예를 들면 락토스, 덱스트로스, 사카로스, 셀룰로스, 옥수수 전분 또는 감자 전분; 윤활제, 예를 들면 실리카, 활석, 스테아르산, 스테아르산마그네슘 또는 스테아르산칼슘, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜; 결합제, 예를 들면 전분, 아라비아검, 젤라틴, 메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 또는 폴리비닐 피롤리돈; 붕해제, 예를 들면 전분, 알긴산, 알기네이트 또는 나트륨 전분 글리콜레이트; 발포 혼합물; 염료; 감미제; 습윤제, 예를 들면 레시틴, 폴리소르베이트, 라우릴술페이트; 및 일반적으로 제약 제제에서 사용되는 비-독성의 약리학적 비활성 물질을 함유할 수 있다. 상기 약제학적 제제는, 예를 들면 혼합, 과립화, 정제화, 당-코팅 또는 필름 코팅 공정에 의해 공지된 방식으로 제조될 수 있다.
정제는 선택적으로 하나 또는 그 이상의 액세서리 성분과 함께 압축 또는 몰딩에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태로 활성제를 적합한 기계로 압축하여 제조될 수 있으며, 임의적으로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 표면-활성 또는 분산제와 혼합될 수 있다. 몰딩 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤된 분말 화합물의 혼합물을 적합한 기계 내에서 몰딩하여 제조될 수 있다. 정제는 임의로 코팅되거나 스코어링될 수 있고, 활성제의 느린 또는 제어된 방출을 제공하기 위하여 제형화될 수 있다.
다른 고체 경구 투여 형태는 풍미 베이스, 일반적으로 수크로오스 및 아카시아 또는 트라가칸트 내에 활성제를 포함하는 로젠지, 및 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로오스 및 아카시아와 같은 불활성 베이스 내에 활성화제를 포함하는 패스틸을 포함한다.
액체 경구 투여 형태는 용액, 시럽, 에멀젼 및 현탁제를 포함한다. 상기 용액은 가용화제, 예를 들면 시클로덱스트린 또는 개질 시클로덱스트린을 함유할 수 있다. 상기 시럽은 담체, 예를 들면 사카로오스 또는 글리세린 및/또는 만니톨 및/또는 솔비톨이 첨가된 사카로오스를 함유할 수 있다. 액체 경구 투여 형태는 적합한 액체 담체에 활성제를 포함하는 구강 세척제를 포함한다.
바람직하기는, 경구 투여에 적합한 약제학적 조성물이 액체 경구 투여 형태인 경우, 상기 액체 경구 투여 형태는 pKa 6.0 내지 8.0, 바람직하기는 약 pH 7, 예를 들면 pH 6.5 내지 pH 7.5, 예를 들면 pH 7.0 내지 pH 7.5, 바람직하기는 약 pH 7.1 내지 pH 7.3, 예를 들면 약 pH 7.2를 갖는 약제학적으로 허용가능한 완충액을 추가로 포함한다. 이러한 범위 내로 용액의 pH를 유지할 수 있는 임의의 약제학적으로 허용가능한 완충제가 사용될 수 있다. 예를 들면, 적합한 완충염은 시트레이트 (예를 들면, 나트륨 시트레이트/시트르산), 포스페이트 (예를 들면, Na2HP04/NaH2P04) 및 탄산염 (예를 들면, 탄산나트륨/중탄산나트륨)을 포함한다. 포스페이트 완충액이 바람직하다. 상기 완충액의 염 농도는 원하는 액체 경구 제형을 제조하기 위한 임의의 적합한 염 농도일 수 있다. 일반적으로, 완충액 내의 염 농도는 원하는 값의 용액 pH, 예를 들면 pH 7 (예를 들면, pH 7.2)가 유지되도록 선택된다. 전형적인 염 농도는 1 mM 내지 200 mM, 예를 들면 5 mM 내지 100 mM, 예를 들면 10 mM 내지 50 mM, 예를 들면 20 mM 내지 40 mM, 예를 들면 약 25 mM, 약 30 mM, 또는 약 35 mM이다.
따라서, 경구 투여에 적합한 본 발명의 바람직한 조성물은 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 분무-건조 입자를 포함하고, 상기 화학식 I의 화합물은 실질적으로 비정질이고, 상기 조성물은 하나 또는 그 이상의 부형제를 추가로 포함한다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 더욱 바람직한 조성물은 화학식 I의 화합물의 분무-건조 입자를 포함하고, 상기 화학식 I의 화합물은 실질적으로 비정질이고, 상기 조성물은 부형제, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS)를 추가로 포함한다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 여전히 더욱 바람직한 조성물은 화학식 I의 화합물의 분무-건조 입자를 포함하고, 상기 화학식 I의 화합물은 실질적으로 비정질이고, 상기 조성물은 부형제, HPMCAS를 추가로 포함하고, 상기 화학식 I의 화합물 대 부형제의 질량비는 1:100 내지 1:1, 바람직하기는 1:15 내지 1:2이다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 여전히 더욱 바람직한 조성물은 화학식 I의 화합물의 분무-건조 입자이고, 상기 화학식 I의 화합물은 실질적으로 비정질이고, 디클로로메탄, 메탄올, 및 그것의 혼합물로부터 선택되는 유기 용매를 포함하는 용매를 분무-건조하여 얻을 수 있고, 상기 조성물은 부형제, HPMCAS를 추가로 포함하고, 상기 화학식 I의 화합물 대 부형제의 질량비는 1:15 내지 1:2이다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 가장 바람직한 조성물은 화학식 I의 화합물의 분무-건조 입자를 포함하고, 상기 화학식 I의 화합물은 실질적으로 비정질이고, 상기 조성물은 10 wt%의 화학식 I의 화합물 및 90 wt% HPMCAS (예를 들면, 화학식 I의 화합물 대 HPMCAS의 질량비는 1:9임)를 포함한다. 상기 화학식 I의 화합물은 바람직하기는 디클로로메탄 : 메탄올의 3:1 v/v 혼합물을 분무-건조하여 얻을 수 있다.
마찬가지로, 경구 투여에 적합한 본 발명의 가장 바람직한 조성물은 화학식 I의 화합물의 분무-건조 입자를 포함하고, 상기 화학식 I의 화합물은 실질적으로 비정질이고, 상기 조성물은 20 wt%의 화학식 I의 화합물 및 80 wt% HPMCAS (예를 들면, 화학식 I의 화합물 대 HPMCAS의 질량비는 1:4임)를 포함한다. 상기 화학식 I의 화합물은 가장 바람직하기는 디클로로메탄 : 메탄올의 3:1 혼합물을 분무-건조하여 얻을 수 있다.
본 발명은 또한 경구 투여에 적합한 약제학적 조성물을 제공하고, 상기 조성물은 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 실질적으로 비정질 입자를 포함한다. 상기 조성물은 본원에 기술된 바와 같다.
보다 바람직하기는, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 포함하는 경구 투여에 적합한 약제학적 조성물을 제공하고, 상기 화학식 I의 화합물은 실질적으로 비정질이고, 상기 조성물은 HPMCAS을 추가로 포함하고, 상기 화학식 I의 화합물 대 HPMCAS의 질량비는 약 1:3 내지 1:5, 예를 들면 1:4, 또는 약 1:8 내지 1:10, 예를 들면 약 1:9이다. 따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 HPMCAS를 포함하는 경구 투여에 적합한 약제학적 조성물을 제공하고, 상기 화학식 I의 화합물은 실질적으로 비정질이고, 상기 조성물은 10 wt%의 화학식 I의 화합물 및 90 wt% HPMCAS을 포함한다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 및 HPMCAS를 포함하는 경구 투여에 적합한 약제학적 조성물을 제공하고, 상기 화학식 I의 화합물은 실질적으로 비정질이고, 상기 조성물은 20 wt%의 화학식 I의 화합물 및 80 wt% HPMCAS를 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법을 제공하고,
Figure pct00003
[화학식 I]
2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)
피페라진-1-일)페닐)-2-옥소아세트아미드
상기 방법은 상기 화학식 I의 화합물 또는 그것의 염의 용액을 분무-건조시키는 단계를 포함한다.
임의의 적합한 분무-건조 기술이 사용될 수 있다. 분무-건조는 상기 기술된 바와 같다.
바람직하기는, 상기 경구 투여에 적합한 약제학적 조성물의 제조방법은:
i) 하나 또는 그 이상의 부형제를 용매에 용해시키는 단계;
ii) 상기 화학식 I의 화합물을 단계 (i)에서 생성된 용액에 첨가하는 단계; 및
iii) 단계 (ii)에서 생성된 용액을 분무-건조시키는 단계를 포함한다.
바람직하기는, 하나 또는 그 이상의 부형제 중 하나 또는 그 이상은 본원에 기술된 부형제이다. 보다 바람직하기는, 하나 또는 그 이상의 부형제는 (i) 본원에 기술된 바와 같은 셀룰로오스 또는 변형 셀룰로오스 또는 (ii) 본원에 기술된 바와 같이 비닐피롤리돈 - 비닐 아세테이트 공중합체, 또는 (i) 및 (ii)의 혼합물이다. 가장 바람직하기는, 상기 부형제는 본원에 기술된 바와 같은 HPMCAS이다.
바람직하기는, 상기 용매는 본원에 기술된 바와 같은 유기 용매이다. 보다 바람직하기는, 상기 용매는 디클로로메탄 및/또는 아세톤과 메탄올 및/또는 에탄올과의 혼합물이다. 여전히 보다 바람직하기는, 상기 용매는 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물이고, 상기 디클로로메탄 대 메탄올의 비는 2:1 내지 4:1, 예를 들면 3:1이다. 가장 바람직하기는, 상기 용매는 디클로로메탄 대 메탄올의 3:1 비이다.
예를 들면, 본 발명은 따라서 본원에 기술된 바와 같은 경구 투여에 적합한 약제학적 조성물의 제조 방법을 제공하고,
- 상기 부형제는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS)이고,
- 상기 용매는 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물이고, 상기 디클로로메탄 대 메탄올의 부피비는 5:1 대 1:1이고,
- 상기 용매 내 부형제의 농도는 5% 내지 20% w/v이고, 그리고
- 상기 화학식 I의 화합물은 용매에서 부형제의 용액에 첨가되어 0.5 질량% 내지 10 질량%의 농도를 제공한다.
보다 바람직하기는, 본 발명은 본원에 기술된 바와 같은 경구 투여에 적합한 약제학적 조성물의 제조 방법을 제공하고,
- 상기 부형제는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS)이고,
- 상기 용매는 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물이고, 상기 디클로로메탄 대 메탄올의 부피비는 4:1 내지 2:1이고,
- 상기 용매 내 부형제의 농도는 7% 내지 18% w/v이고, 그리고
- 상기 화학식 I의 화합물은 용매에서 부형제의 용액에 첨가되어 0.5 중량% 내지 6 중량%의 농도를 제공한다.
여전히 보다 바람직하기는, 본 발명은 본원에 기술된 바와 같은 경구 투여에 적합한 약제학적 조성물의 제조 방법을 제공하고,
- 상기 부형제는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS)이고, 상기 용매는 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물이고,
- 상기 디클로로메탄 대 메탄올의 부피비는 약 3:1이고, 그리고
- (i) 상기 용매 내 부형제의 농도는 약 7 wt% 내지 약 11 wt%이고, 상기 화학식 I의 화합물은 용매에서 부형제의 용액에 첨가되어 약 0.5 중량% 내지 약 2 중량%의 농도를 제공하거나, 또는
- (ii) 상기 용매 내 부형제의 농도는 약 12% 내지 약 18%이고, 상기 화학식 I의 화합물은 용매에서 부형제의 용액에 첨가되어 약 3 중량% 내지 약 5 중량%의 농도를 제공한다.
가장 바람직하기는, 본 발명은 경구 투여에 적합한 약제학적 조성물의 제조 방법을 제공하고, 상기 방법은:
i) 약 7 wt% 내지 약 11 wt% (예를 들면, 약 9 wt%)의 HPMCAS를 용매에서 용해시키는 단계, (상기 용매는 디클로로메탄:메탄올의 3:1 v/v 혼합물이다);
ii) 상기 화학식 I의 화합물을 단계 (i)에서 생성된 용액에 첨가하여 용액을 제공하는 단계, (상기 화학식 I의 화합물의 농도는 약 0.5 중량% 내지 약 2 중량% (예를 들면, 약 1 중량%)이다); 그리고
iii) 단계 (ii)에서 생성된 용액을 분무 건조시키는 단계를 포함한다.
마찬가지로, 본 발명은 경구 투여에 적합한 약제학적 조성물의 제조 방법을 제공하고, 상기 방법은:
i) 약 12 wt% 내지 약 18 wt% (예를 들면, 약 16 wt%)의 HPMCAS를 용매에 용해시키는 단계, (상기 용매는 디클로로메탄:메탄올의 3:1 v/v 혼합물이다);
ii) 화학식 I의 화합물을 단계 (i)에서 생성된 용액에 첨가하여 용액을 제공하는 단계, (상기 화학식 I의 화합물의 농도는 약 3 중량% 내지 약 5 중량% (예를 들면, 약 4 중량%)이다); 그리고,
iii) 단계 (ii)에서 생성된 용액을 분무 건조시키는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 (i) 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, (ii) 시클로덱스트린 또는 변성 시클로덱스트린, 및 (iii) 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물을 제공한다.
Figure pct00004
[화학식 I]
2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)
피페라진-1-일)페닐)-2-옥소아세트아미드.
약제학적으로 허용가능한 염은 본원에 기술된 바와 같다. 바람직하기는, 상기 비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물은 화학식 I의 화합물을 포함한다. 보다 바람직하기는, 비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물은 유리 염기 형태의 화학식 I의 화합물을 포함한다.
바람직하기는, 시클로덱스트린은 상기 약제학적 조성물에 대하여 10 wt% 내지 40 wt%의 양으로 존재한다. 조성물 내에 존재하는 시클로덱스트린의 전형적인 양은 20 wt% 내지 30 wt%, 예를 들면 약 25 wt%이다.
비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물은 임의의 적합한 시클로덱스트린 또는 그것의 혼합물을 포함할 수 있다. 전형적인 시클로덱스트린은 고리 내에 6 내지 8 개 단위의 글루코스 단량체를 함유하며, 콘 형상을 생성한다. 시클로덱스트린은 종종 α (알파)-시클로덱스트린 (6-원 당 고리 분자를 포함), β (베타)-시클로덱스트린 (7-원 당 고리 분자를 포함)) 또는 γ (감마)-시클로덱스트린 (8-원 당 고리 분자를 포함)로 나타내어 진다. 상기 시클로덱스트린은 소수성 및 친수성 외부를 가지기 때문에, 소수성 화합물과 착물을 형성할 수 있다. 따라서, 이들은 상기 화합물의 용해도 및 생체이용률을 향상시킬 수 있다. 알파-, 베타-, 및 감마-시클로덱스트린은 모두 일반적으로 FDA에 의해 안전한 것으로 인식되고 있다. 시클로덱스트린 (CD)은 여전히 본 발명의 조성물에 사용하기에 적합하지만 다양한 방식으로 변형될 수 있다. 예를 들면, 공지된 변성 시클로덱스트린은 히드록시에틸-β-CD (HE -β-CD), 히드록시프로필-β-CD (HP-β-CD), 술포부틸에테르-β-CD (SBE-β-CD), 메틸-CD (Μ-β-CD), 디메틸-β-CD (DM-β-CD / DIMEB), 랜덤 디메틸화-β-CD (RDM-β-CD), 랜덤 메틸화-β-CD (RM-β-CD / RAMEB), 카복시메틸-β-CD (CM-β-CD), 카복시메틸 에틸-β-CD (CME-β-CD), 디에틸-β-CD (DE-β-CD), 트리-O-메틸-β-CD (TRIMEB), 트리-O-에틸-β-CD (TE-β-CD), 트리-O-부티릴-β- CD (TB-β-CD), 트리-O- 바레릴-β-CD (TV-β-CD), 디-O-헥사노일-β-CD (DH-β-CD), 글루코실-β-CD G1-β-CD 말토실-βCD (G2-β-CD), 및 2-히드록시-3-트리메틸-암모니오프로필-β-CD (HTMAPCD)를 포함한다. 시클로덱스트린 및 약제학적 제형에서의 그들의 용도는 표준 참고 문헌, 예를 들면 Fromming and Szejtli, Cyclodextrins in Pharmacy, Springer, 1993에 공지되어 있고, 상기 문헌은 약제학적 제형에서의 특정 시클로덱스트린의 이점을 기재한다.
바람직하기는, 상기 시클로덱스트린은 히드록시 프로필 베타 시클로덱스트린 및 술포부틸 에테르 베타-시클로덱스트린 (Captisol) 및 그것의 혼합물로부터 선택된다. 히드록시 프로필 베타 시클로덱스트린이 바람직하다.
상기 비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물은 임의의 적합한 폴리에틸렌 글리콜 또는 그것의 혼합물을 포함할 수 있다. 예를 들면, 상기 조성물은 경구용으로 승인된 임의의 폴리에틸렌 글리콜을 포함할 수 있다. 사용될 수 있는 폴리에틸렌 글리콜은 PEG200-PEG500, 예를 들면 PEG300 및/또는 PEG400을 포함한다. PEG 300 및 PEG 400이 바람직하고, PEG400이 가장 바람직하다.
당업자가 알 수 있는 바와 같이, 용어 "PEG" 뒤의 숫자 (예를 들면, "PEG300"에서 300)은 PEG 분자의 평균 분자량을 의미한다. 따라서, PEG400은 전형적으로 각 중합체 분자 내에 약 9개의 에틸렌 글리콜 단위를 포함하고, PEG 300은 전형적으로 각 중합체 분자 내에 7개의 에틸렌 글리콜 단위를 포함한다. 그러나 당업자라면 알 수 있는 바와 같이, 많은 상업적으로 이용가능한 PEG는 다분간계이다. 일반적으로, 분자량 분포는 중량 평균 분자량 (Mw) 및 그것의 수 평균 분자량 (Mn)의 관점에서 통계적으로 특징화될 수 있고, 이의 비율은 종종 다분산지수 (Mw/Mn)로 지칭된다. Mw 및 Mn은 통상적인 기술, 예를 들면 질량 분광법에 의해 측정될 수 있다.
바람직하기는, 비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물은 하나 또는 이상의 분산제, 예를 들면 저분자량 포비돈 (폴리비닐 피롤리돈)을 포함한다. 바람직하기는, 상기 포비돈은 내독소-프리이다. 포비돈은 상업적 공급자, 예를 들면 Ashland (Plasdone)로부터 상업적으로 입수할 수 있다. 바람직하기는, 포비돈은 5 내지 20 의 K 값, 예를 들면 10 내지 18의 K 값을 갖는다. 예를 들면, 상기 포비돈은 약 4000의 공칭 분자량 및 약 10 내지 약 14의 K 값을 가질 수 있다. 상기 포비돈은 약 1000의 공칭 분자량 및 약 15 내지 약 18의 K 값을 가질 수 있다. 상기 K 값은 상기 중합체의 평균 중합 및 고유 점도에 대한 함수이며, 상기 중합체의 수용액의 동적 점질성으로 계산될 수 있다. 바람직하기는, 포비돈은 약 110 ℃ 내지 약 130 ℃, 예를 들면 약 120 ℃ 내지 약 126 ℃의 Tg (유리 전이 온도)를 가진다. 상기 약제학적 조성물은 2 또는 그 이상의 포비돈의 혼합물을 포함할 수 있다.
바람직하기는, 비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물이 포비돈 또는 그것의 혼합물을 포함하는 경우, 상기 포비돈 또는 그것의 혼합물은 조성물 전체 중량에 대하여 0.1 내지 5 wt%, 보다 바람직하기는 0.5 내지 2 wt%, 여전히 더욱 바람직하기는 약 1 wt%의 양으로 존재한다.
바람직하기는, 상기 화학식 I의 화합물은 1 mg/mL 내지 10 mg/mL의 농도로 비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물에 존재한다. 보다 바람직하기는, 상기 비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물 내의 화학식 I의 화합물의 농도는 2 내지 7 mg/mL, 예를 들면 3 내지 5 mg/mL 예를 들면, 4 mg/mL이다.
비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물은 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제 및/또는 희석제 및/또는 보조제를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들면, 상기 조성물은 담체, 예를 들면 멸균수를 함유할 수 있고, 또는 함유할 수 있다, 또는 멸균, 수성, 등장성 염수 용액의 형태일 수 있다.
바람직하기는, 상기 비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물은 약 pH 4 내지 약 pH 8의 최종 pH로 조절된다.
보다 바람직하기는, 상기 비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물은 약 pH 4 내지 약 pH 6, 예를 들면 약 pH 4.5 내지 약 pH 5.5, 예를 들면, 약 pH 5, 예를 들면 pH 5.0의 최종 pH로 조절된다. 상기 약제학적 조성물의 pH는 임의의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기를 사용하여 조절될 수 있다. 인산이 바람직하다.
바람직한 약제학적 조성물은 멸균되고 파이로젠 프리(pyrogen free)이다.
따라서, 비경구 투여에 적합한 본 발명의 바람직한 조성물은:
- 10 wt% 내지 40 wt% 시클로덱스트린 또는 변성 시클로덱스트린;
- 10 wt% 내지 40 wt% 폴리에틸렌 글리콜; 및
- 분산제, 예를 들면 포비돈을 포함한다.
예를 들면, 비경구 투여에 적합한 본 발명의 조성물은:
- 1 내지 10 mg/mL의 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염;
- 10 wt% 내지 40 wt% 히드록실 프로필 베타 시클로덱스트린;
- 10 wt% 내지 40 wt% PEG300 또는 PEG400; 및
- 분산제, 예를 들면 포비돈 (상기 포비돈은 본원에 기술된 바와 같음)을 포함하고,
상기 조성물의 pH는 약 pH 4 내지 약 pH 8로 조절된다.
비경구 투여에 적합한 본 발명의 더욱 바람직한 조성물은:
- 1 내지 10 mg/mL의 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염;
- 10 wt% 내지 40 wt% 히드록실 프로필 베타 시클로덱스트린;
- 10 wt% 내지 40 wt% PEG300 또는 PEG400; 및
- 분산제, 예를 들면 포비돈 (상기 포비돈은 본원에 기술된 바와 같음)을 포함하고,
상기 조성물의 pH는 약 pH 4 내지 약 pH 6로 조절된다.
비경구 투여에 적합한 여전히 더욱 바람직한 조성물은:
- 3 내지 5 mg/mL의 화학식 I의 화합물;
- 20 wt% 내지 30 wt% 히드록실 프로필 베타 시클로덱스트린;
- 20 wt% 내지 30 wt% PEG300 또는 PEG400, 바람직하기는 PEG400; 및
- 0.1 내지 5 wt% 포비돈을 포함하고,
상기 조성물의 pH는 약 pH 4.5 내지 약 pH 5.5으로 조절된다.
비경구 투여에 적합한 본 발명의 가장 바람직한 조성물은:
- 4 mg/mL (조성물의 최종 부피에 대해)의 화학식 I의 화합물;
- 25 wt% 히드록시 프로필 베타 시클로덱스트린;
- 25 wt% PEG400;
- 1 wt% 폴리비닐 피롤리돈 (포비돈);
- 상기 약제학적 조성물의 pH를 pH 5.0로 조절하기에 충분한 양의 인산; 및
- 100%까지 물을 포함한다.
본원에 기술된 바와 같이, 본 발명의 약제학적 조성물은 하나 또는 그 이상의 보조제, 예를 들면 국소 마취, 방부제 또는 완충제를 추가로 포함할 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 결합제는 용액 결합제 및 건조 결합제를 포함한다. 용액 결합제는 용매 (예를 들면, 물 또는 알코올에 용해되어 습윤 과립화 공정에서 사용될 수 있음)에 용해된다. 예를 들면, 젤라틴, 셀룰로오스, 셀룰로오스 유도체, 폴리비닐피롤리돈, 전분, 수크로스 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 건조 결합제는 습윤 과립화 단계 후에 분말 블렌드에 첨가되거나 직접 분말 압축 (DC) 포뮬러의 일부로서 존재한다. 예를 들면, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
약제학적 담체는 리포좀, 나노구, 미셀, 단백질-DNA 복합체, 나노젤 및 천연 용매, 예를 들면 수성 및 비수성 용액을 포함한다.
부형제로서 유용한 그 밖의 물질로서 희석제 또는 담체는 아카시아, 알긴산, 알긴산 염, 알루미늄 아세테이트, 벤질 알코올, 부틸 파라벤, 부틸화된 히드록시 톨루엔, 시트르산, 탄산칼슘, 칸델라 왁스, 크로스카멜로오스 나트륨, 정제 슈가, 콜로이드 이산화규소, 셀룰로오스, 칼슘 포스페이트, 카누바 왁스, 옥수수 전분, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 칼슘 스테아레이트, 칼슘 디소듐 EDTA, 코폴리돈, 수소화 캐스터 오일, 칼슘 수소 포스페이트 탈수제, 세틸피리딘 클로라이드, 시스테인 HC1, 크로스포비돈, 디소듐 수소 포스페이트, 디메티콘, 소듐 에리트로신, 에틸 셀룰로오스, 젤라틴, 글리세릴 모노올레에이트, 글리세린, 글리신, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 히드록시 프로필 셀룰로오스, 히드록실 프로필 메틸 셀룰로오스, 하이프로멜로스, HPMC 플라틴, 락토오스, 마그네슘 스테아레이트, 만니톨, 메틸 셀룰로오스, 마그네슘 카보네이트, 미네랄 오일, 산화 마그네슘, 틸 파라벤, 포비돈, 폴리소르베이트 80, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴록사머 407 또는 188, 포타슘 비카보네이트, 포타슘 소베이트, 감자 전분, 인산, 폴리옥시 스테아레이트, 나트륨 전분 글리콜레이트, 나트륨 크로스멜로오스, 나트륨 라우릴 술페이트, 전분, 이산화규소, 나트륨 벤조에이트, 스테아르산, 수크로스, 소르브산,탄산 나트륨, 사카린 나트륨, 나트륨 알기네이트, 실리카 겔, 소르비톤 모노올레이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 염화 나트륨, 나트륨 메타설파이트, 나트륨 시트레이트 탈수제, 나트륨 카르복시 메틸 셀룰로오스, 숙신산, 나트륨 프로피오네이트,이산화티탄, 활석, 트리아세틴 및 트리에틸 시트레이트를 포함한다.
본원에 기술된 바와 같은 약제학적 조성물은 화학식 I의 화합물의 입자를 포함할 수 있고, 상기 평균 입자 크기 (본원에 기술된 바와 같음)은 미세화 또는 난화 기술에 의해 입자 크기가 감소될 수 있다.
본 발명의 조성물은 향상된 생체이용률을 갖는 화학식 I의 화합물을 제공하는 것으로서 특히 유리하다. 본원에 기술된 바와 같이, 생체이용률은 약물이 예를 들면, 화학식 I의 화합물이 정맥 투여되는 경우, 100%의 생체이용률을 갖는 약물로 정의된다. 경구 투여에 적합한 본 발명의 약제학적 조성물은 높은 생체이용률을 갖는 화합물 I의 화합물을 제공할 수 있기 때문에 특히 유리하다. 바람직하기는, 본 발명의 화합물은 적어도 50%, 보다 바람직하기는 적어도 70%, 예를 들면 적어도 80%, 여전히 보다 바람직하기는 적어도 90%, 예를 들면 적어도 95%의 생체이용률을 갖는 화학식 I의 화합물을 제공한다. 숙련자가 이해할 수 있는 바와 같이, 생체이용률은 상기 조성물이 투여되는 대상 (연령, 체중, 성별 등)의 성질을 포함하는 다수의 인자에 의해 결정될 수 있다. 따라서, 하나의 대상군 내의 부정적인 결과는 결정적이지 않다.
생체이용률은 약동학적 (PK)연구에 의해 생체이용성이 결정될 수 있으며, 혈장 약물 농도는 정맥 (IV) 및 경피 (예를 들면, 경구) 투여 이후의 시간에 대한 함수로서 결정된다. 절대 생체이용률 (Fabs)은 AUC (정맥)에 의해 분할된 곡선 (AUC) (비-정맥) 하의 투여 (D)-보정 영역이다. 경구 경로 (PO)에 의해 투여된 약물에 대한 Fabs는 다음과 같이 계산된다:
Figure pct00005
본 발명의 조성물은 그것이 요구되는 인간 또는 동물 대상체에서 의료 질환을 치료하는데 유용하다.
따라서, 본 발명은 그것이 요구되는 인간 또는 동물의 치료 방법에 사용하기 위한 본원에 기술된 바와 같은 약제학적 조성물을 제공한다. 바람직하기는, 본 발명은 그것이 요구되는 인간 또는 동물의 치료에 사용하기 위한 본원에 기술된 바와 같은 약제학적 조성물을 제공하고, 상기 치료는 개체에서 진균 감염의 예방 또는 치료를 포함한다.
본 발명은 또한 그것이 요구되는 인간 또는 동물 개체에서 진균 감염의 예방 또는 치료 방법을 제공하고, 상기 방법은 본원에 기술된 바와 같은 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 인간 또는 동물 개체에 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 그것이 요구되는 인간 또는 동물 개체에서 진균 감염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약물의 제조에서 본원에 기술된 바와 같은 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 인간 또는 동물 개체의 치료 방법에서 사용될 수 있고, 상기 치료는 상기 조성물을 본원에 기술된 바와 같은 추가의 항진균제와 조합하여 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 조성물의 치료적 유효량이 그것이 요구되는 환자에게 투여될 수 있다. 예를 들면, 상기 조성물은 전형적으로 (예를 들면) 치료 대상의 연령, 체중 및 상태, 질환의 유형 및 중증도 및 투여 빈도 및 경로에 따라, 화학식 I의 화합물의 일일 투여량을 체중 kg 당 200 mg 이하, 예를 들면, 100 mg 또는 50 mg 이하, 예를 들면 체중 kg 당 0.001 내지 200 또는 0.001 내지 50 mg로 하여 대상체에 제공된다. 바람직하기는, 일일 투여 수준은 체중 kg 당 200 mg 이하, 예를 들면, 150 mg 이하, lOOmg 이하, 50 mg 이하 또는 40 mg 이다. 일일 투여 수준은, 예를 들면 체중 kg 당 적어도 lmg, 적어도 2 mg or 적어도 5 mg이다. 일 구현예에서, 일일 투여 수준은 0.05 mg 내지 2 g, 바람직하기는 0.1 mg 내지 10 mg이다. 적절한 투여량 수준은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 조성물이 제2의 항진균제와 함께 투여되는 경우, 상기 제2의 항진균제는 전형적으로 상기 약물에 사용되는 표준 투여량 또는 그 이상의 양으로 투여된다. 이러한 방법으로, 공지된 항진균제가 현재 사용되는 것보다 적은 양으로 투여될 수 있고, 이로써 독성 효과를 감소시킬 수 있다.
본 발명의 조성물은 진균 질병의 치료 또는 예방에 유용하다. 바람직하기는, 진균 질병은 진균, 예를 들면 아스코미세테 (Ascomycete)에 의한 감염을 포함한다. 바람직하기는, 상기 진균 질병은 압시디아 (Absidia); 아크레모니움 (Acremonium); 알테르나리아 (Alternaria); 아스퍼질러스 (Aspergillus); 비폴라리스 (Bipolaris); 블라스토미세스 (Blastomyces); 블루메리아 (Blumeria); 클라도스포리움 (Cladosporium); 콕시디오이데스 (Coccidioides); 콜레토트리키움 (Colletotrichium); 쿠르불라리아 (Curvularia); 엔세팔리토준 (Encephalitozoon); 에피코쿰 (Epicoccum); 에피더모피톤 (Epidermophyton); 엑소피알라 (Exophiala); 엑세로힐룸 (Exserohilum); 푸사리움 (Fusarium); 히스토플라스마 (Histoplasma); 렙토스패리아 (Leptosphaeria); 미크로스포룸 (Microsporum); 미코스패렐라 (Mycosphaerella); 뉴로스포라 (Neurospora), 패실로미세스 (Paecilomyces); 페니실리움 (Penicillium); 피토프토라 (Phytophthora); 플라스모파라 (Plasmopara); 뉴모시스티스 (Pneumocystis); 피리쿨라리아 (Pyricularia); 피티움 (Pythium); 푸치니아 (Puccinia); 리족토니아 (Rhizoctonia); 리조뮤코르 (Rhizomucor); 세도스포리움 (Scedosporium); 스코풀라리옵시스 (Scopulariopsis); 트리코피톤 (Trichophyton); 트리코스포론 (Trichosporon); 및 우스틸라고 (Ustilago) 속으로부터 선택되는 유기체에 의한 감염을 포함한다.
바람직하기는, 상기 진균 질병은 아스퍼질러스, 스케도스포리움 또는 푸사리움 속의 유기체에 의한 감염을 포함하는 것으로, 예를 들면 상기 진균 질병은 아스퍼질러스 또는 스케도스포리움, 특히 아스퍼질러스 속의 유기체에 의한 감염을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 진균 질병은 아스퍼질러스 속의 유기체에 의한 감염을 포함한다. 다른 구현예에서, 상기 진균 질병은 스케도스포리움 속의 유기체에 의한 감염을 포함한다.
바람직하기는, 상기 진균 질병은 압시디아 코림비페라 (Absidia corymbifera); 아크레모니움 종 (Acremonium spp); 알테르나리아 알테르나타 (Alternaria alternata); 아스퍼질러스 플라부스 (Aspergillus flavus); 아스퍼질러스 푸미가투스 (Aspergillus fumigatus); 아스퍼질러스 니둘란스 (Aspergillus nidulans); 아스퍼질러스 나이거 (Aspergillus niger); 아스퍼질러스 파라시티쿠스 (Aspergillus parasiticus); 아스퍼질러스 테레우스 (Aspergillus terreus); 비폴라리스 종 (Bipolaris spp); 블라스토미세스 더마티티디스 (Blastomyces dermatitidis); 블루메리아 그라미니스 (Blumeria graminis); 클라도스포리움 클라도스포로이데스 (Cladosporium cladosporoides); 클라도스포리움 헤르바리움 (Cladosporium herbarium); 콕시디오이데스 이미티스 (Coccidioides immitis); 콕시디오이데스 포사다시 (Coccidioides posadasii); 쿠르불라리아 루나타 (Curvularia lunata); 콜레토트리키움 트리폴리 (Colletotrichium trifolii); 크립토코쿠스 네오포르만스 (Cryptococcus neoformans); 엔세팔리토준 쿠니쿨리 (Encephalitozoon cuniculi); 에피코쿰 니그룸 (Epicoccum nigrum); 에피더모피톤 플로코숨 (Epidermophyton floccosum); 엑소피알라 종 (Exophiala spp); 엑세로힐룸 로스트라툼 (Exserohilum rostratum); 푸사리움 그라미나리움 (Fusarium graminarium); 푸사리움 솔라니 (Fusarium solani); 푸사리움 스포로트리코이데스 (Fusarium sporotrichoides); 히스토플라스마 카프술라툼 (Histoplasma capsulatum); 렙토스패리아 노도룸 (Leptosphaeria nodorum); 미크로스포룸 카니스 (Microsporum canis); 미코스패렐라 그라미니콜라 (Mycosphaerella graminicola); 패실로미세스 릴라니쿠스 (Paecilomyces lilanicus); 패실로미세스 바리오티 (Paecilomyces varioti); 페니실리움 크리소게눔 (Penicillium chrysogenum); 피토프토라 캡시시 (Phytophthora capsici); 피토프토라 인페스탄스 (Phytophthora infestans); 플라스모파라 비티콜라 (Plasmopara viticola); 뉴모시스티스 지로베시 (Pneumocystis jiroveci); 푸치니아 코로나타 (Puccinia coronata); 푸치니아 그라미니스 (Puccinia graminis); 피리쿨라리아 오리재 (Pyricularia oryzae); 피티움 울티뭄 (Pythium ultimum); 리족토니아 솔라니 (Rhizoctonia solani); 리조뮤코르 종 (Rhizomucor spp); 리조푸스 종 (Rhizopus spp); 세도스포리움 아피오스페르뭄 (Scedosporium apiospermum); 세도스포리움 프롤리피칸스 (Scedosporium prolificans); 세도스포리움 종 d (Scedosporium species d); 스코풀라리옵시스 브레비카울리스 (Scopulariopsis brevicaulis); 트리코피톤 멘타그로피테스 (Trichophyton mentagrophytes); 트리코피톤 인터디지탈 (Trichophyton interdigitale); 트리코피톤 루브룸 (Trichophyton rubrum); 트리코스포론 아사히 (Trichosporon asahii); 트리코스포론 베이겔리 (Trichosporon beigelii); 및 우스틸라고 마이디스 (Ustilago maydis) 종으로부터 선택되는 유기체에 의한 감염을 포함한다.
바람직하기는, 상기 진균 질병은 A. 푸미가투스, A. 플라부스, A. 테레우스, A. 나이거, A, 렌투러스, S. 아피오스퍼뮴, S. 프로리피칸, 또는 S. 종 d에 의한 감염을 포함한다. 특히 상기 진균 질병은 A. 푸미가투스, A. 플라부스, A. 테레우스 또는 A. 나이거에 의한 감염을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 진균 질병은 S. 프로리피칸에 의한 감염을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물을 사용하여 예방 또는 치료될 수 있는 진균 질병의 예는 전신성 및 표재성 감염을 모두 포함한다. 상기 진균 질병은 아스퍼질로시스와 같은 아스퍼질러스 종에 의해 야기되는 침습성 진균 질병을 포함할 뿐만 아니라 이들 감염의 국소 형태도 포함한다. 본 발명의 화합물은 암포테리신 보다 독성이 낮은 살진균성 약물이 필요한, 아스퍼질러스 종에 의해 야기되는 질병에 대해 특히 유용하다. 본 발명은 또한 피부 감염의 치료법을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 아스퍼질러스 종에 의해 야기되는 질병의 예방 또는 치료에 사용되기 위한 것이다. 아스퍼질러스 종에 의해 야기되는 질병은 A. 푸미가투스, A. 플라부스, A. 테레우스 및 A. 나이거에 의해 유발되는 질병을 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물을 이용하여 예방 또는 치료될 수도 있는 전신성 감염의 예는 폐 아스퍼질러스증, 예를 들면 골수 수용자 또는 AIDS 환자와 같은 면역억제 환자의 폐 아스퍼질러스증; 전신성 아스퍼질러스증; 비성뇌모균병증; 분아균증; 히스토플라스마증; 콕시디오이데스진균증; 파라콕시디오이데스진균증; 로보진균증; 스포로트리쿰증; 색소분아진균증; 흑색진균증; 및 파종 스포로트릭스증을 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물을 이용하여 예방 또는 치료될 수 있는 표재성 감염의 예는 윤선; 무좀; 및 손발톱백선 (손톱 감염)을 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물을 이용하여 예방 또는 치료될 수 있으며, 균류에 의해 야기되거나 균류가 알레르기 반응을 악화시키는 질병 또는 상태의 예는 알레르기성 기관지폐 아스페르길로시스 (ABPA); 천식, 진균 민감도를 갖는 심각한 천식 (SAFS), 낭포성 섬유증의 진균 콜로니화, 비부비동염 및 부비강염을 포함한다. 예를 들면, 상기 질병은 진균 민감화에 의해 야기될 수 있는 것으로, 상기 질병은 알레르기성 기간지폐 아스페르길로시스 (ABPA) 또는 천식일 수 있다.
본원에 기술된 약제학적 조성물은 제2의 항진균제와 조합하여 투여될 수 있다. 바람직하기는, 상기 약제학적 조성물은 제2의 항진균제와 분리되거나 연속적으로 투여된다. 예를 들면, 본 발명의 조성물 및 제2의 항진균제는 키트로 제공될 수 있다. 따라서, 상기 키트는 본 발명의 조성물 및 제2의 항진균제를 포함할 수 있다.
상기 제2의 항진균제는 당업자가 상황에 따라 유용한 것으로 판단한 임의의 적합한 항진균제일 수 있다. 예를 들면, 본원에 기술된 임의의 조건에서 상기 방법으로 치료될 수 있다.
특히 적합한 항진균제의 부류로는 아졸, 폴리엔, 퓨린 뉴클레오티드 억제인자, 피리미딘 뉴클레오티드 억제인자, 만난 억제인자, 단백질 연장 요소 억제인자, 치틴 신타제 억제인자, 베타-글루칸 신타제 억제인자, 이체노칸딘, 아릴아민, 항-HSP90 항체, 살균성/투과성 유도 단백질 제품 및 폴리신을 포함한다. 상기 부류에 속하지는 않는 그밖에 적합한 항진균제로는 5-플루오로-1,3-디하이드로-1-하이드록시-2,1-벤즈옥사보랄(AN269), 5-클로로-1,3-디하이드로-1-하이드록시-2,1-벤즈옥사보랄(AN2718) 및 이코펀지펜을 포함한다.
예를 들면, 제2의 항진균제는 아졸, 폴리엔, 퓨린 뉴클레오티드 억제인자, 피리미딘 뉴클레오티드 억제인자, 만난 억제인자, 단백질 연장 요소 억제인자, 이체노칸딘, 아릴아민, 항-HSP90 항체, 살균성/투과성 유도 단백질 제품 및 폴리신, 또는 5-플루오로-1,3-디하이드로-1-하이드록시-2,1-벤즈옥사보랄 (AN269), 5-클로로-1,3-디하이드로-1-하이드록시-2,1-벤즈옥사보랄 (AN2718), 이코펀지펜, VT116 또는 SCY078 중 하나로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
VT116는 2-피리딘에탄올, α-(2,4-디플루오로페닐)-β,β-디플루오로-α-(1H-테트라졸-1-일메틸)-5-[4-(2,2,2-트리루오로에톡시)페닐]-, (αR)-이고,
Figure pct00006
,
SCY078 078 (aka MK-3118)는 엔푸마펀진, 4H-1,4a-프로파노-2H-ㅍ페난트로[1,2-c]피란-7-카복실산, 15-[(2R)-2-아미노-2,3,3-트리메틸부톡시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카하이드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-14-[5-(4-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-, (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)의 세미-합성 유도체이다:
Figure pct00007
바람직한 아졸은 클로트리아졸, 에콘아졸, 비콘아졸, 부토콘아졸, 펜티콘아졸, 플루콘아졸, 이소콘아졸, 이트라콘아졸, 케토콘아졸, 미콘아졸, 옥시콘아졸, 세르타콘아졸, 술콘아졸, 티오콘아졸, 이사부콘아졸, 라부콘아졸, 포사콘아졸, 테르콘아졸 및 보리콘아졸, 루리콘아졸이 있다. 바람직한 에치노칸딘은 아니둘라펀진, 카스포펀진 미카펀진 및 비아펀진이 있다. 바람직한 아릴아민은 테르비나핀, 부테나핀, 아모롤핀 및 나프티핀이 있다. 바람직한 폴리엔은 암포테리신 B 및 니스타틴이 있다. 퓨린 또는 피리미딘 뉴클레오티드 억제인자의 바람직한 예는 플루시토신이 있다. 바람직한 만닌 언제인자는 프라다미신이 있다. 바람직한 단백질 연장 요소 억제인자는 소르다린 및 그것의 유사체가 있다. 바람직한 폴리옥신은 니꼬마이신 Z이 있다
특히 바람직한 제2의 항진균제는 카스포펀진, 미카펀진, 아니둘로펀진, 암포테리신 B, 보리콘아졸, 포사콘아졸, 이사부콘아졸, 플루콘아졸 및 이트라콘아졸이 있다.
합성 방법
화학식 I의 화합물은 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)페닐)-2-옥소아세트아미드 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
Figure pct00008
[화학식 I]
2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)
피페라진-1-일)페닐)-2-옥소아세트아미드.
본원에는 화학식 I의 화합물에 대한 하나의 합성 경로가 기재되어 있다. 일반적으로, 상기 화학식 I의 화합물은 화학식 (II)의 화합물을 화학식 (III)의 화합물과 반응시켜 합성될 수 있다. 전형적으로, 상기 반응은 유기 용매 및 염기의 존재하에 수행된다. 바람직하기는, 상기 용매는 디클로로메탄 또는 테트라하이드로퓨란이고, 염기는 트리에틸아민 또는 피리딘이다. 전형적으로, 상기 반응은 시약이 첨가되는 동안 초기 0℃에서 수행된 후 반응이 종료될 때까지 실온에서 교반된다. 화학식(III)의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure pct00009
상기 화학식(II)의 화합물은 화학식(IV)의 화합물을 바람직하기는 옥살릴 클로라이드와 반응시켜 제조될 수 있다. 전형적으로, 상기 반응은 유기 용매에서 일어난다. 바람직하기는, 상기 용매는 디클로로메탄이다. 전형적으로, 상기 반응은 시약이 첨가되는 동안 초기 0℃에서 수행되고 반응이 종료될 때까지 실온에서 교반된다.
Figure pct00010
상기 기재된 반응에서 언급된 모든 출발 물질은 상업적 공급원으로부터 입수가능하거나 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하지만, 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다. 이와 관련하여, 실시예 부분에서 사용되는 특정 실험방법은 항-진균 활성의 표시를 제공하기 위해서만 설계된 것으로 이해하는 것이 중요하다. 이러한 활성을 결정하는데 유용한 다수의 분석방법이 존재하며, 임의의 하나의 특정 실험방법에서 부정적인 결과는 결정적이지 않다. .
실시예
실시예 1: 화학실 I의 화합물 (2-( l,5 -디메틸-3-페닐- lH -피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-l-일)페닐)-2-옥소아세트아미드)의 합성
화학식 I의 화합물의 합성은 국제 특허 출원 PCT/GB2015/053546에 기술되어 있다. 화학식 I의 화합물의 합성과 관련된 정보는 참조에 의해 통합된다. 하기 실시예는 상기 특허 출원으로부터 재생된다.
본 발명은 다음과 같은 합성 방법을 제공한다:
Figure pct00011
2- 히드록시이미노 -3-옥소-3-페닐 프로피온산 에틸 에스테르 (A)
Figure pct00012
아질산 나트륨 (1.07Kg, 45.62mol)을 함유하는 수용액 (4L)을 에틸 벤조일 아세테이트 (2Kg, 10.41mol)를 함유하는 빙냉 아세트산 용액 (6L)에 2시간에 걸쳐 0-10 ℃에서 천천히 첨가하였다. 첨가 과정 동안 생성물이 침전되기 시작하였다. 상기 반응물을 실온까지 데우고 1시간 동안 추가 교반하였다. 물 (2.5L)을 첨가하고 혼합물을 추가 1시간 동안 교반하였다. 흡입 하에 여과하고 물 (2L)로 세척하였다. 상기 고체를 클로로포름 (8L)에서 용해시키고 물 (2 x 500mL), 염수 (2 x 500mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 건조를 위해 진공에서 농축시켜, 백색 고체로서 2.0Kg (86%)의 2-히드록시이미노-3-옥소-3-페닐 프로피오닌산 에틸 에스테르 A를 수득하였다. [ TLC system : 에틸 아세테이트: 석유 에테르 (3:7); R f value:0.28].
5- 메틸 -3-페닐-1H-피롤-2,4 디카복실산디에틸 에스테르 (B)
Figure pct00013
에틸 아세토아세테이트 (329g, 2.53mol), 아연 더스트 (443g, 6.78mol) 및 무수 소듐 아세테이트 (463g, 5.65mol)를 함유하는 빙냉 아세트산 (800mL) 혼합물을 60℃에서 가열하였다. A (500g, 2.26mol)를 함유하는 빙냉 아세트산 (1.5L) 용액을 1 시간 동안 거친 교반 하에 3 부분으로 첨가하였다. 상기 첨가하는 동안 온도를 약 90℃까지 올렸다. 상기 반응 혼합물을 3 시간 동안 60-75 ℃에서 유지시켰다. 추가적인 아연 더스트 (221g, 3.39mol)를 상기 반응물에 15 분에 걸쳐 첨가하고 상기 혼합물을 1 시간 동안 60-75 ℃에서 교반하고 실온으로 냉각시킨 후 고체를 여과하였다. 상기 여과액을 진공에서 증발시키고 잔여물을 톨루엔 (2 x 500mL)으로 공-증류하였다. 물 (5L) 및 에틸 아세테이트 (1L)를 상기 잔여물에 첨가하고 2개의 투명 층이 얻어질 때까지 교반하였다. 유기 층을 물 (2x500mL), 포화 중탄산염 용액 (2x500mL), 염수 (2x500mL)로 연속하여 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후 농축하여 점착성의 조생성물 360g을 얻었다. 이를 디클로로메탄을 함유하는 석유 에테르 (200mL: 1200mL; 1:6) 혼합물로 15 분 동안 실온에서 교반하고 여과한 후 석유 에테르 (100mL)로 세척하여 황백색 고체로서 250g (36%)의 5-메틸-3-페닐-1H-피롤-2,4 디카복실산 디에틸 에스테르 B를 수득하였다. [ TLC system : 에틸 아세테이트: 석유 에테르(3:7); R f value:0.45]. 마찬가지로 A 1.5Kg (500gx3)가 3개의 배치에서 B 500g [245g (36%) +255g (37%) +250g (36%)]로 전환되었다.
1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2,4- 디카복실산디에틸 에스테르 (C)
Figure pct00014
B (1Kg, 3.322mol)를 함유하는 건조 테트라히드로퓨란 (4L) 용액을 소듐 수소화물 (60% w/w; 254g, 6.644mol)을 함유하는 건조 테트라히드로퓨란(4L) 슬러리에 1 시간 동안 0 ℃에서 첨가하였다. 상기 반응물을 실온까지 데우고 1 시간 동안 교반한 후 다시 0℃에서 냉각시켰다. 메틸 요오드화물 (517mL; 8.305mol)을 30분에 걸쳐 첨가하고 반응 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 얼음물 (100mL)로 급량시키고 1N 염산 (2L)을 첨가하였다. 유기층을 분리시키고 수성층을 디클로로메탄 (2x500mL)으로 추출하였다. 결합 유기층을 염수 (2x200mL)로 연속하여 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후 농축시켜 황색 고체로서 950g (91%)의 1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2,4-디카복실산 디에틸 에스테르C를 수득하였다. [ TLC system : 에틸 아세테이트: 석유 에테르(3:7); R f value:0.56].
1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2,4- 디카복실산 (D)
Figure pct00015
소듐 수산화물 (1.21Kg, 30.25mol)을 함유하는 수용액 (3.6L)을 C (950g, 3.025mol)를 함유하는 에탄올 (5L) 용액에 첨가하고 15 시간 동안 환류에서 가열하였다. 에탄올을 감압 하에 증발시키고, 잔여물을 물 (1L)로 희석시킨 후 0 ℃에서 얼렸다. 온도를 10 ℃ 이하로 유지시키면서 농축 염산 (2L)을 첨가하여 pH를 ~ 2 로 조절한 후 1 시간 동안 교반하였다. 침전된 교체를 여과하고 물 (1L) 및 석유 에테르(1L)로 세척한 후 60 ℃에서 진공 하에 건조시켜, 흰색 고체로서 550g (70%)의 1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2,4-디카복실산 D를 수득하였다. [ TLC system : 에틸 아세테이트: 석유 에테르(3:7); R f value:0.15].
1,2-디메틸-4-페닐-1H-피롤 (E)
Figure pct00016
E (550g, 2.123mol)를 함유하는 에탄올아민 (1.5L) 현탁액을 175 ℃까지 (N2 하에) 가열시키고 1 시간 동안 유지시켰다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (500mL)로 희석시킨 후 에틸 아세테이트 (3 x 200mL)로 추출하였다. 결합 유기층을 물 (2 x 100mL) 및 염수 (2 x 100mL)로 연속하여 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후, 40 ℃ 이하의 진공에서 농축시켜 조생성물을 얻었다. 용리액으로서 5% 에틸 아세테이트를 함유하는 석유 에테르를 이용하여 중립 알루미나 상에서 플래쉬 크로마노그래피하여 백색 고체로서 280g (77%)의 1,2-디메틸-4-페닐-1H-피롤 E를 수득하였다. [ TLC system : 에틸 아세테이트: 석유 에테르(3:7); R f value:0.75].
(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-옥소-아세틸 클로라이드 (F)
Figure pct00017
옥살일 클로라이드 (116mL, 1.286mol)를 0 ℃에서 E (250g, 1.169mol)를 함유하는 건조 디클로로메탄 (3x200mL) 냉각 용액에 천천히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 데우고 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시켜 갈색 유성 액체로서 340g (89%)의 1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-옥소-아세틸 클로라이드 F를 수득하였다. [ TLC system : 에틸 아세테이트: 석유 에테르(3:7); R f value:0.65]
4-니트로 페닐 피페라진 (G)
Figure pct00018
1-클로로-4-니트로 벤젠 (650g, 4.140mol)을 함유하는 디글림 (1L) 용액을 100 ℃에서 피페라진 (2.84Kg, 33.12mol)을 함유하는 디글림 (500mL)에 첨가하고 생성물을 6 시간 동안 100 ℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 40-45 ℃에서 냉각시키고, 물 (5L)을 첨가하고; 실온에서 데운 후 1 시간 동안 교반하였다. 상기 침전 고체를 여과하고 물 (1L), 석유 에테르(500mL)로 세척한 후 건조시켜, 노란색 고체로서 700g (81%)의 4-니트로 페닐 피페라진 G를 수득하였다. [ TLC system : 에틸 아세테이트: 석유 에테르(3:7); R f value:0.70].
5- 플루오로 -2-[4-(4-니트로-페닐)-피페라진-1-일]-피리미딘 (H)
Figure pct00019
2-클로로-5-플루오로피리미딘 (281g, 2.12mol)을 4-니트로 페닐 피페라진 G (400g, 1.93mol) 및 탄산 칼륨(532g, 3.85mol)을 함유하는 디글림 (2.5L) 현탁액에 첨가하고, 생성 혼합물을 6 시간 동안 100 ℃에서 교반하였다. 완료시, 상기 혼합물을 0 ℃에서 냉각시키고 여과한 후, 상기 고체를 물 (5L)에 담그고 30 분 동안 교반하였다. 상기 현탁액을 여과하고, 고체 케이크를 물 (1L), 석유 에테르(1L)로 세척한 후 진공 하에 건조시켜, 노란색 고체로서 500g (85%)의 5-플루오로-2-[4-(4-니트로-페닐)-피페라진-1-일]-피리미딘 H를 수득하였다. [TLC system: 에틸 아세테이트: 석유 에테르(3:7); R f value:0.70].
4-[4-(5- 플루오로 -피리미딘-2-일)-피페라진-1-일]-페닐 아민 (I)
Figure pct00020
소듐 아디티온산염 (1.27Kg, 7.32mol)을 함유하는 수용액 (6L)를 65 ℃에서 H (500g, 1.83mol) 및 소듐 중탄산염 (614g, 7.32mol)을 함유하는 메탄올 (6L)의 현탁액에 첨가하였다. 생성 혼합물을 2 시간 동안 65 ℃에서 교반하였다. 생성물을 10-15 ℃에서 냉각시키고 여과하였다. 잔여물을 물 (2L)과 에틸 아세테이트 (5L) 사이에서 나누고 유기층을 물 (2L), 염수 (2L)로 세척한 후 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 진공에서 농축시켜, 고체로서 4-[4-(5-플루오로-피리미딘-2-일)-피페라진-1-일]-페닐 아민 I을 수득하였다. [ TLC system : 메탄올: 클로로포름 (1:9); R f value: 0.50].
2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피로-2-일)-N-{4-[4-(5- 플루오로 -피리미딘-2-일)-피페라진-1-일]-페닐}-2-옥소-아세트아미드
Figure pct00021
F (332g, 1.27mol)를 함유하는 디클로로메탄 (3L) 용액을 0 ℃에서 I (290g, 1.06mol) 및 트리에틸아민 (294mL, 2.12mol)를 함유하는 디클로로메탄 (3L)의 교반 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 데우고 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급량시키고 디클로로메탄 (6x500mL)으로 추출하였다. 결합 유기층을 포화 소듐 중탄산염 용액 (1.5L), 물 (1L), 염수 (1.5L)로 연속하여 세척한 후 무수 황산 나트륨 상에서 최종적으로 건조시켰다. 상기 유기층을 30 분 동안 실온에서 중성 알루미나(1Kg)로 교반하고 여과하였다. 상기 여과액을 진공에서 농축시켰다. 디에틸 에테르 (300mL)로 세척하고 1 시간 동안 80 ℃에서 에탄올로 분쇄하고 실온에서 냉각시키고, 여과하여 에탄올 (500mL) 및 헥산 (200mL)으로 세척한 후 건조시켜, 노란색 고체로서 340g (64%)의 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피로-2-일)-N-{4-[4-(5-플루오로-피리미딘-2-일-피페라진-1일]-페닐}-2-옥소-아세트아미드를 수득하였다. [ TLC System : 에틸 아세테이트: 석유 에테르(1:1); R f value: 0.65].
2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피로-2-일)-N-{4-[4-(5-플루오로-피리미딘-2-일)-피페라진-1-일]-페닐}-2-옥소-아세트아미드의 NMR 데이터 ( 1 H NMR (400 MHz, CDCl3))는 도 1에 나타내었다. 신호가 499.1 [M+H]+에서 MS 스펙트럼 내에 검출되었다.
실시예 2: 화학식 I의 화합물의 항-진균 활성
2-(l,5-디메틸-3-페닐-lH-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-l-일)페닐)-2-옥소아세트아미드는 다양한 종류의 진균의 성장을 억제할 수 있음을 입증하는 데이터는 국제 특허 출원 PCT/GB2015/053546에 제시되어 있다. 화학식 I의 화합물에 대한 생물학적 활성과 관련된 정보는 본원에 참고로 포함된다.
PCT/GB2015/053546은 화학식 I의 화합물의 항진균 활성을 다양한 기준 화합물과의 비교 실험으로 기술한다. PCT/GB2015/053546의 실험은 하기와 같이 화학식 I의 화합물이 MIC (최소 억제 농도; 예를 들면 유기체의 성장을 >80%까지 억제하는 가장 낮은 약물 농도를 약물 무함유 대조군과 비교함)를 갖는 진균 유기체의 성장을 억제함을 나타낸다.
Figure pct00022
Figure pct00023
상기 화학식 I의 화합물은 또한 S. 데후기이, S. 보이디이 및 S. 아우란티아큠에 대해 우수한 항진균 활성을 가지는 것으로 나타났다.
PCT/GB2015/053546는 또한 화학식 I의 화합물의 인비보 마우스 모델 실험 데이터를 기술한다. 상기 출원에 있는 데이터는 화학식 I의 화합물이 침습성 아스퍼질러스 종의 마우스 모델에서 매우 효과적이고, 화학식 I의 화합물이 A. 푸미가투스 감염된 마우스 내의 갈락토만난 지표를 감소시킬 수 있음을 나타낸다. 상기 화학식 I의 화합물은 또한 로멘토스포라 프로리피칸 FMR 3569으로 감염됨 마우스의 생존을 항진균제 보리콘아졸을 이용한 대조 실험에 비해 증가시킬 수 있다.
PCT/GB2015/053546에 기재된 인비보 실험에 있어서, 화학식 I의 화합물은 장관에 의해 경구적으로 투여된다. PCT/GB201515/053546에서 화학식 I의 화합물의 투여는 본 발명의 제제를 사용하여 달성되지 않았다.
실시예 3: PK 실험 - 화학식 I의 화합물의 바람직한 경구 제형을 결정하기 위한 인비보 설치류 실험
래트에서 인비보 PK 연구를 통해 다양한 제제를 조사하여 동물 및 인간에게 투여하기 위한 최적의 경구 제형을 결정하였다.
상기 화학식 I의 화합물을 10 mg/kg의 투여량으로 IV에 의해 랫트에 투여하였다. 상기 비히클은 15%의 히드록시프로필 베타 사이클로덱스트린 (Kelptose HPB 비경구 등급), 5% DMSO 및 주사 용수를 포함하였다. 상기 제형을 사용 전에 <0.22 μm 폴리에테르술폰 (PES) 막을 사용하여 여과하였다. 투여되는 투여량 부피는 5 mL/kg이었다. 이소플루란 마취 하에 설하 정맥으로부터의 0.2 mL 혈액 샘플을 IV 투여 후 5 분 후 내에 획득하고, EDTA에 저장하였다. 혈장을 원심분리(1500 x g, 10 분, ca. 4 ℃)로 분리하고, 분석 전에 -70 ℃에서 동결시켰다. 화학식 I의 화합물의 혈장 농도는 LC-MS/MS로 계산하였다. 전형적인 13500 ng.hr/ml의 AUC 값 (AUCiv)이 기록되었으며, 이는 100% 생체이용률 (정의에 의해)에 해당한다. 그 다음, 상기 AUCiv 값을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 샘플 경구 제형의 생체이용률을 계산하였다.
제형 1
화학식 I의 화합물의 결정 샘플을 PEG300으로 제형화하였다. 상기 제형을 래트에 10 mg/kg(투여 부피 = 5 mL/kg)로 p.o. (위관 영양법) 투여하였다. 경구 투여 15분 후, 이소피난 마취 하에 설하 정맥으로부터 0.2 mL 혈액 샘플을 획득하고, EDTA에 저장하였다. 그 다음, 샘플을 0.5, 1, 2, 4, 8, 12 및 24 시간 후-투여 하였다. PK 데이터(IV 제형에 대해 결정됨)는 6610 ng.hr/ml의 AUCpo (0-24 시간)을 나타내었으며, 이는 49%의 생체이용률(F)에 해당한다.
제형 2
화학식 I의 화합물의 결정 시료를 90% PEG300 : 10% TPGS (d-a-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트)의 용액으로 제형화하였다. TPGS는 약물 용해제 및 침전 억제제로 작용하는 공지된 생체이용률 증강제로서, 이의 존재가 다른 불용성 화합물의 제형에서 유리한 것으로 알려져있다. PEG300/TPGS 으로 구성된 ㅂ비히클 내에 용액으로 150 mg/kg의 투여량 (제형 농도; 15 mg/mL)으로 투여될 때, 실험 수컷 및 암컷의 AUCpo (0 내지 24 시간) 값은 각각 34271 ng.hr/ml 및 76963 ng.hr/ml이었고, 이는 각각 17% 및 38%의 생체이용률에 해당한다, 그러나, 상기 제형을 연장된 기간 동안 투여할 때, 상기 제형이 임상적 투여에 적합하지 않다는 것을 나타내는 설사 부작용이 관찰되었다.
제형 3 및 4
상기 화학식 I의 화합물의 결정 샘플을 제트 밀링에 의해 D(v0.9) = 6.7 ㎛의 최종 입자 크기로 분쇄한 후, HPMC (75 %) 및 SDS (소듐 도데실 설페이트 0.05 %) 혼합물에 현탁시켰다. 상기 제제(제제 3)를 150 mg/kg에서 수컷 및 암컷 래트에 po 투여하였다. PK 실험은 수컷 및 암컷 래트에 대해 각각 9004 ng.hr/ml 및 26286 ng.hr/ml의 AUCpo (0-24 시간)값을 제공하였으며, 이는 각각 4.5% 및 13%의 생체이용률에 해당한다. 화학식 I의 화합물을 유사한 방식으로 나노정제하고, 제형 3 (제형 4를 제공하기 위함)에 대해 HPMC/SDS으로 제형화하여, 수컷 및 암컷 랫트에 대한 PK 실험 결과, 각각 17785 ng.hr/ml 및 40272 ng.hr/ml의 AUCpo (0 내지 24 시간) 값을 얻었으며, 이는 각각 9% 및 20%의 생체이용률에 해당한다.
제형 3 또는 제형 4는 화학식 I의 화합물의 적절한 생체이용률을 나타내지 않았다. 또한, PK 실험 결과, 화학식 I의 화합물의 최대 혈장 농도(Tmax)에 대한 시간이 더욱 지연되는 것으로 나타났고, 이는 지연된/불완전한 흡수를 암시한다.
제형 5
화학식 I의 화합물을 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS) (화학식 1의 화합물 10% w/w : 90% HPMCAS)로 제형화하였다. 상기 제형을 3 : 1 v/v 디클로로메탄 : 메탄올의 용액으로부터 분무 건조시켰다. 상기 제형을 20 mM 포스페이트 완충액 (현탁액)에서 10 mg/kg/㎏의 투여량으로 수컷 및 암컷 랫트에 p.o 투여하였다. PK 실험 결과, 수컷 및 암컷 래트에서 각각 13202 ng.hr/ml 및 27774 ng의 AUCpo(0-24 시간) 값을 나타내었으며, 이는 둘 다 >95%의 생체이용률에 해당한다.
제형 2와는 달리, 제형 5는 GI 교란의 발생 없이 수컷 및 암컷 래트에 의해 허용되었다. 이는 1-3 개월 동안 독성학적 연구를 수행할 수 있도록 하였다. 제형 5는 상기 기간에 걸쳐 수컷 및 여성 랫트에 의해 잘 허용되었다.
제형 2 및 5의 비교
제형 2 및 5를 이용하여 수행된 PK 실험 결과의 비교는 28일 동안 하루에 2회 (BID) p.o. 투여된 투여량과 동일한 투여량 (50 mg/kg/kg)에서 수행되었다. 이러한 데이터는 제형 2와 비교하여 제형 5를 사용하는 경우 더 나은 노출이 관찰되었고, 제형 2와 관련된 GI에 대한 부작용이 없는 추가 이점을 가졌다.
Figure pct00024
실시예 4: PK 실험 - 하기 화학식 I의 화합물의 바람직한 경구 제형을 결정하기 위한 인 비보 시노몰구스 원숭이 실험
동물 및 인간에게 투여하기 위한 최적의 경구 제형을 결정하기 위하여 시노몰구스 원숭이를 이용하여 인 비보 PK 연구를 통해 다양한 제제를 조사하였다.
상기 화학식 I의 화합물을 10 mg/kg의 투여량에서 IV에 의해 수컷 및 암컷 시노몰구스 원숭이에 투여하였다. IV 제형은 실시예 3에 기재된 바와 같다. PK 실험은 18000 ng.hr/ml의 전형적인 AUC 값 (AUCiv)을 제공하였다. 그 다음, 상기 AUCiv 값을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 샘플 경구 제형에 대한 생체이용률을 계산하였다.
제형 2
상기 기술된 제형 2를 이용하여 연구를 수행하였다. 상기 화학식 I의 화합물을 10 mg/kg/kg의 투여량 수준에서 수컷 및 암컷 시노몰구스 원숭이에 p.o. 투여하였다. (투여 부피 5 mL/kg). 2 mL 혈액 샘플을 적합한 주사기에 결합된 23G 니들을 이용하여 상업적으로 입수가능한 K2EDTA 튜브로 대퇴골 천공 (정맥/동맥)을 통해 5 분 동안 수득하였다. 제형의 투여 후 ,샘플을 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 12 및 24 시간 동안 채취하였다. 1600 X g(10 분, ca. 5 ℃)에서 원심분리를 통해 혈장을 얻을 때까지 얼음 상에서 혈액 샘플을 유지하였다. 화학식 I의 화합물의 혈장 농도를 계산하기 위한 분석을 LC-MS/MS를 이용하여 수행하였다. PK 실험 결과, 수컷 및 암컷 각각에 대해 14915 ng.hr/ml 및 8192 ng.hr/ml의 AUCpo (0-24 시간) 값을 나타내었고, 이는 각각 83% 및 46%의 생체이용률에 해당한다.
유감스럽게도, 래트 실험 (상기 실시예 3 참고)에서 관찰된 위장관 문제 (특히, 설사) 시노몰구스 원숭이에서도 관찰되었다. PEG/TPGS 비히클을 사용한 1 개월 지속기간의 연구는 지사제 약물(동물 4시간 후-투여 당 Diosmectite; "Smecta", 1 백 (3 g))의 이용에도 불구하고 설사가 주요 문제임을 나타내었다. 이러한 연구는 화학식 I의 화합물의 유망한 경구 생체이용률에도 불구하고, 제형 2는 임상적 투여에 적합하지 않음을 나타낸다.
제형 5
실시예 3에 기재된 바와 같이, 제형 5를 이용하여 연구를 수행하였다. 화학식 I의 화합물을 10 mg/kg (투여 부피: 5 mg/kg; 20 mg/mL의 분무-건조 입자에 해당하는, 2 mg/mL의 제형 농도의 화학식 I의 화합물)의 투여량으로 수컷 및 암컷 시노몰구스 원숭이에 p.o. 투여하였다.
제형 5에 기술된 바와 같이 생성된 입자들을 다른 완충액 조성물/부피로 현탁시켰다. 상기 기술된 바와 같은 PK 실험 결과 하기와 같은 AUCpo (0-24 시간) 값을 나타내었다:
Figure pct00025
상기로부터 알 수 있는 바와 같이, 낮은 완충액 염 농도 (20 mM) 및 높은 완충액 부피 (10 mL)가 사용되거나, 낮은 완충액 부피 (5 mL) 그러나 높은 완충액 농도 (40 mM)가 사용되는 경우, 높은 AUCpo (0-24 시간) 값이 관찰되었다. 이러한 조건 하에서, 10 ml의 20 mM 포스페이트 완충액을 이용하는 경우 > 90%의 생체이용률이 관찰되었고, 5 ml의 40 mM 포스페이트 완충액을 이용하는 경우, >70%의 생체이용률이 관찰되었다. (5 ml의 40 mm 완충액이 투여된 암컷 대상체를 사용하여 얻어진 결과 내의 약간의 변화는 상기 대상체 그룹 내의 명백히 열악한 생체이용률을 차지하는 것으로 관찰되었다).
시노몰구스 원숭이에 다양한 투여량으로 제형 5를 이용하여 수행된 연구 결과, 위장관 부작용이 없는 것으로 나타났고, 따라서, 상기 제형은 상기 기술된 제형 2 보다 포유류에 더욱 용인될 수 있다. 투여 사이에 관찰된 개선된 투여량 비례가 반복 투여 이후에 높은 약물 수준에서 관찰되었다.
제형 2 및 5의 비교
제형 2 및 5를 이용하여 수행된 PK 실험 결과의 비교를 14일 동알 하루 2회 (BID) p.o. 투여된 동일한 투여량(50 mg/kg/kg)으로 수행하였다. 이러한 데이터는 제형 2와 비교하여 제형 5를 사용하는 경우 더 나은 노출이 얻어졌음을 나타내고, 제형 2와 관련된 GI 장관의 부작용 부재의 추가 이점을 가진다.
Figure pct00026
래트 및 시노몰구스 원숭이 모두에서 얻어진 상기 데이터는 화학식 I의 화합물이 상기 기재된 제형 5의 형태로 제형화된 것을 나타내고, 래트 및 시노몰구스 원숭이 모두에서 우수한 약물동력학이 관찰되었다. 상기 제형은 잘 용인가능하고,임상적으로 사용된다면 지사제 치료의 개입이 요구되는 관찰된 GI 증상의 부재로 인해, PEG/TPGS와 같은 용매계 비히클에 비해 특히 유리하다. 또한, 용매계 제형과 비교하여 본 제형을 이용하여 AUC 및 Cmax에 대한 더욱 우수한 투여량 비례 관계가 존재한다.
제형 6
상기 화학식 I의 화합물을 25% DMSO : 75% PEG300 (% v/v)의 용액에 제형화하였다 (비히클 내 화합물의 농도: 2 mg/mL). 상기 제제를 10 mg/kg의 투여량으로 수컷 및 암컷 시노몰구스 원숭이 내로 p.o. 투여하였다 (투여 부피: 5 mL/kg). 2 mL 혈액 샘플을 대퇴골 천공 (정맥/동맥)을 통해 5분 동안 적합한 주사기에 결합된 23G 니들을 이용하여 상업적으로 입수가능한 K2EDTA 튜브에 수득하였다. 샘플을 제형의 투여 이후에 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 12 및 24 시간에 채취하였다. 1600 X g (10 분, ca. 5℃)에서 원심분리하여 플라즈마가 분리될 때까지 얼음 상에서 혈액 샘플을 유지하였다. 화학식 I의 화합물의 혈장 농도를 계산하기 위한 분석을 LC/MS-MS으로 수행하였다. PK 실험에 의해에 의해 수컷 및 암컷 각각에 대하여 16% 및 8%의 생체이용률을 나타내는 각각 수컷 및 암컷의 AUCpo (0-24 시간) 수치 2900 ng.hr/ml 및 1480 ng.hr/ml을 얻었다.
제형 7
화학식 I의 화합물의 가용화에 도움을 주기 위하여 (및 따라서 생체이용성을 증가시키기 위하여) 지질계 제형 (Catalent)을 개발하고, 상기 기술된 바와 같이 시노몰구스 원숭이에 실험하였다. 상기 제형을 10 mg/kg/㎏의 투여량으로 수컷 및 암컷 시노몰구스 원숭이에 p.o. 투여하였다. PK 실험 결과, 수컷 및 암컷 각각에서 3282 ng.hr/ml 및 1924 ng.hr/ml의 AUCpo (0-24 시간)값이 나왔으며, 이는 각각 18% 및 11% 의 매우 낮은 생체이용률을 나타낸다.
실시예 5: PK 실험 - 인비보 인간 시험
본 발명의 조성물에 따른 스프레이-건조 제형을 사용하여 연구를 수행하였다. 상기 제형은 실시예 4의 지형 5에서 기술된 바와 같이 20 mM 포스페이트 완충액에 현탁된 20%의 화학식 I의 화합물/80% HPMCAS으로 이루어졌다. 혈액 샘플을 제형의 투여 이후에 체취하고, 화학식 I의 화합물의 플라즈마 농도를 상기 기술된 바와 같이 측정하였다.
추기 실험을 수행하여 제형의 투여된 용량을 변화시키는 경우의 효과를 알아보았다. 그 결과를 하기의 표에 나타내었다.
Figure pct00027
# 중간값 .
+ (잠재적 반복 투여 목적을 위한) 투여-후 12 및 24h에서의 농도.
$ 눈가림을 막기 위하여 현재 1-72h로부터의 AUCo -t 값.
상기 표에서, Tmax는 화학식 I의 화합물의 관찰된 최대 농도에 대한 시간을 나타내고; Cmax = 관찰된 최대 농도를 나타내고; AUCA-B = 상기 PK 플라즈마 곡선 대 시간 곡선의 아래 영역을 나타내고, 여기서 A는 시간 = 0 시간 및 B = 곡석이 결정된 시간이고; ti/2 = 명백한 종료 제거 반감기를 나타내고; CL = 클리어런스ㄹ르를 나타내고; Cn (n= 12, 24) = 지정된 시점에서의 화학식 I의 화합물의 농도를 나타내고; MRT = 평균 체류 시간을 나타내고; Vss = 정상-상태에서의 분포 부피를 나타낸다.
투여되는 투여량의 함수로서 cmax 및 AUC0-∞의 플롯은 도 1 내지 3에 나타낸 바와 같이 우수한 투여량 비례를 나타내었다 (CmaX: 비례 = 1.18; AUC: 비례 = 1.30) ca.95%의 현저한 생체이용률이 관찰되었다.

Claims (29)

  1. 경구 투여에 적합한 약제학적 조성물로서, 상기 조성물은 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 분무-건조 입자를 포함하는 것인, 약제학적 조성물.
    Figure pct00028
    [화학식 I]
    2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)페닐)-2-옥소아세트아미드
  2. 제1항에 있어서,
    화학식 I의 화합물의 분무-건조 입자를 포함하는 것인, 약제학적 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 화학식 I의 화합물을 실질적으로 비정질인 것인, 약제학적 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    하나 또는 그 이상의 부형제를 추가로 포함하는 것인, 약제학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 조성물은 부형제 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS)를 포함하는 것인, 약제학적 조성물.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서,
    상기 화학식 I의 화합물 대 부형제의 질량비는 1:100 내지 1:1인 것인, 약제학적 조성물.
  7. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화학식 I의 화합물 대 부형제의 질량비는 1:15 내지 1:2인 것인, 약제학적 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 입자는 디클로로메탄, 메탄올, 및 그것의 혼합물로부터 선택되는 유기 용매를 포함하는 용액으로부터 분무-건조하여 얻어지는 것인, 약제학적 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용가능한 결합제 및/또는 담체 및/또는 부형제 및/또는 희석제 및/또는 보조제를 추가로 포함하는 것인, 약제학적 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    고체 경구 투여 형태인 것인, 약제학적 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    액체 경구 투여 형태인 것인, 약제학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 액체 경구 투여 형태는 pKa 6.0 내지 8.0를 갖는 약제학적으로 허용가능한 완충액을 추가로 포함하는 것인, 약제학적 조성물.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서,
    상기 완충액은 1 mM 내지 200 mM 포스페이트 완충액이고, 상기 조성물은 약 pH 7로 완충되는 것인, 약제학적 조성물.
  14. (i) 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염,
    Figure pct00029
    [화학식 I]
    2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)페닐)-2-옥소아세트아미드
    (ii) 시클로덱스트린 또는 변성 시클로덱스트린, 및 (iii) 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물.
  15. 제14항에 있어서,
    - 10 wt% 내지 40 wt%의 시클로덱스트린 또는 변성 시클로덱스트린; 및/또는
    - 10 wt% 내지 40 wt%의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 것인, 약제학적 조성물.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서,
    상기 시클로덱스트린 또는 변성 시클로덱스트린은 히드록시 프로필 베타 시클로덱스트린인 것인, 약제학적 조성물.
  17. 제14항 또는 제16항에 있어서,
    상기 폴리에틸렌 글리콜은 PEG300 또는 PEG400인 것인, 약제학적 조성물.
  18. 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    폴리비닐 피롤리돈 (포비돈)을 추가로 포함하는 것인, 약제학적 조성물.
  19. 제14항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은 1 mg/mL 내지 10 mg/mL의 농도로 존재하는 것인, 약제학적 조성물.
  20. 제14항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용가능한 결합제 및/또는 담체 및/또는 부형제 및/또는 희석제 및/또는 보조제를 추가로 포함하는 것인, 약제학적 조성물.
  21. 제14항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    - (상기 조성물의 최종 부피에 대하여) 4 mg/mL의 화학식 I의 화합물
    - 25 wt%의 히드록시 프로필 베타 시클로덱스트린;
    - 25 wt%의 PEG400;
    - 1 wt%의 폴리비닐 피롤리돈 (포비돈);
    - 약제학적 조성물의 pH가 pH 5.0이 되기에 충분한 양의 인산; 및
    - 100%까지의 물을 포함하는, 약제학적 조성물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    그것이 요구되는 인간 또는 동물 대상체의 치료 방법에 사용하기 위한, 약제학적 조성물.
  23. 제22항에 있어서,
    상기 치료는 대상체 내의 진균 감염의 예방 또는 치료를 포함하는 것인, 조성물.
  24. 그것이 요구되는 인간 또는 동물 대상체 내의 진균 감염의 예방 또는 치료 방법으로, 상기 방법은 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 인간 또는 동물 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 것인, 방법.
  25. 그것이 요구되는 인간 또는 동물 대상체 내의 진균 감염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물의 용도.
  26. 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법으로,
    Figure pct00030
    [화학식 I]
    2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)페닐)-2-옥소아세트아미드
    상기 방법은 화학식 I의 화합물 또는 그것의 염의 용액을 분무-건조하는 단계를 포함하는 것인, 방법.
  27. 제26항에 있어서,
    i) 하나 또는 그 이상의 부형제를 용매에서 용해시키는 단계;
    ii) 화학식 I의 화합물을 상기 단계 (i)에서 생성된 용액에 첨가하는 단계; 및
    iii) 상기 단계 (ii)에서 생성된 용액을 분무 건조하는 단계를 포함하는 것인, 방법.
  28. 제27항에 있어서,
    - 상기 부형제는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS)이고;
    - 상기 용매는 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물이고,
    - 상기 디클로로메탄 대 메탄올의 부피비는 5:1 내지 1:1이고;
    - 상기 용매 내 부형제의 농도는 5% 내지 20% w/v이고; 그리고
    - 상기 화학식 I의 화합물은 용매에서 부형제 용액에 첨가되어 0.5 질량% 내지 10 질량%의 농도로 제공되는 것인, 방법.
  29. 경구 투여에 적합한 약제학적 조성물로,
    상기 조성물은 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 실질적으로 비정질 입자를 포함하는 것인, 약제학적 조성물.
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201609222D0 (en) * 2016-05-25 2016-07-06 F2G Ltd Pharmaceutical formulation
US11819503B2 (en) 2019-04-23 2023-11-21 F2G Ltd Method of treating coccidioides infection
CN113429396A (zh) * 2021-06-08 2021-09-24 深圳市祥根生物医药有限公司 一种五元杂芳环衍生物及其制备方法和用途

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009130481A1 (en) * 2008-04-24 2009-10-29 F2G Ltd Pyrrole antifungal agents

Family Cites Families (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1051723A (ko) 1962-04-27
US3202654A (en) 1962-04-27 1965-08-24 Bristol Myers Co 6-[alpha-hydroxy-and alpha-amino-alpha-pyrrolylacetamido] penicillanic acids and salts thereof
US3252970A (en) 1963-02-27 1966-05-24 Ciba Geigy Corp Aromatization
BE631632A (ko) 1963-04-26
US3268558A (en) 1964-11-05 1966-08-23 Ortho Pharma Corp 1-r-2, 4-dinitropyrroles
US3458515A (en) 1966-07-21 1969-07-29 American Home Prod Piperazine substituted pyrroles
GB1208014A (en) 1967-03-23 1970-10-07 Glaxo Lab Ltd Cephalosporins
US3573294A (en) 1968-03-14 1971-03-30 Glaxo Lab Ltd 7 - (arylglyoxamido)cephalosporanic acids and their salts and alpha-carbonyl derivatives
BE790747A (fr) 1971-10-30 1973-02-15 Whitefin Holding Sa Stereo-isomeres du 1-(1'-(0-chloro-benzyl)-pyrrol-2'-yl) -2-dibutyl sec.-amino-ethanol et procede pour leur preparation
GB1476503A (en) 1973-06-21 1977-06-16 Sterling Drug Inc 1-arylamino-and 1-arylimino-pyrroles and preparation thereof
BE848465A (fr) 1976-11-18 1977-03-16 Stereo-isomeres de 1-(1'-benzyl-2' pyrryl)-2-disec.butylaminoethanols a activite analgesique et preparations pharmaceutiques qui les contiennent
US4316900A (en) 1977-10-05 1982-02-23 Ciba-Geigy Corporation Piperazinopyrrolobenzodiazepines
JPS57142966A (en) 1981-02-27 1982-09-03 Sagami Chem Res Center (1-alkyl-2-pyrrolyl)glyoxylic acid amide derivative
JPS57144255A (en) 1981-03-03 1982-09-06 Sagami Chem Res Center Alpha-methylthio(1-alkyl-2-pyrrolyl)acetamide derivative
US4761424A (en) 1985-10-01 1988-08-02 Warner-Lambert Company Enolamides, pharmaceutical compositions and methods for treating inflammation
FR2601368B1 (fr) 1986-07-08 1989-04-07 Synthelabo Derives de nitrofuranne, leur preparation et leur application en therapeutique.
AU650953B2 (en) 1991-03-21 1994-07-07 Novartis Ag Inhaler
US5637592A (en) 1994-07-12 1997-06-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Acyl derivatives of azolones
US6645976B1 (en) 1994-07-21 2003-11-11 Eli Lilly And Company Indolizine SPLA2inhibitors
WO1996033973A1 (fr) 1995-04-28 1996-10-31 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Derives disubstitues en position 1,4 de piperidine
EP0747756B1 (en) 1995-06-06 2000-05-24 Agfa-Gevaert N.V. Photographic materials
JPH09249669A (ja) 1996-03-13 1997-09-22 Ono Pharmaceut Co Ltd 縮合ピロール誘導体、およびそれらを有効成分として含有する薬剤
AU750207B2 (en) 1997-06-13 2002-07-11 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Polar drug or prodrug compositions with extended shelf-life storage and a method of making thereof
DK0901786T3 (da) 1997-08-11 2007-10-08 Pfizer Prod Inc Faste farmaceutiske dispersioner med foröget biotilgængelighed
US6331537B1 (en) 1998-06-03 2001-12-18 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds
CA2333963C (en) 1998-06-03 2010-02-02 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of n-heterocyclic compounds
ES2310164T3 (es) 1999-02-10 2009-01-01 Pfizer Products Inc. Dispositivo de liberacion controlada por la matriz.
ID30409A (id) 1999-05-04 2001-11-29 Jannsen Pharmaceutica N V Eter anti jamur
WO2001008572A1 (de) 1999-07-30 2001-02-08 Norbert Heske Kanülenanordnung zum einbringen endoskopischer instrumente in einen menschlichen oder tierischen körper
JP2003518485A (ja) 1999-12-23 2003-06-10 ファイザー・プロダクツ・インク 向上された薬物濃度を与える医薬組成物
GB0011089D0 (en) 2000-05-08 2000-06-28 Black James Foundation Gastrin and cholecystokinin receptor ligands (11)
US7202239B2 (en) 2001-04-12 2007-04-10 Wyeth Cyclohexylphenyl carboxamides tocolytic oxytocin receptor antagonists
US6825201B2 (en) 2001-04-25 2004-11-30 Bristol-Myers Squibb Company Indole, azaindole and related heterocyclic amidopiperazine derivatives
WO2002098876A1 (en) 2001-06-06 2002-12-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Cak inhibitors and uses thereof
WO2003000680A1 (fr) 2001-06-20 2003-01-03 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de diamine
TW200306819A (en) 2002-01-25 2003-12-01 Vertex Pharma Indazole compounds useful as protein kinase inhibitors
CN1309370C (zh) 2002-02-01 2007-04-11 辉瑞产品公司 使用改进的喷雾干燥设备制备均匀喷雾干燥的固体非晶形药物分散体的方法
KR100758045B1 (ko) 2002-02-01 2007-09-11 화이자 프로덕츠 인크. 압력 노즐을 이용하여 균질한 분무 건조된 비결정질 고체약물 분산제를 제조하는 방법
EP1476163A4 (en) 2002-02-23 2009-05-27 Bristol Myers Squibb Co METHOD FOR TREATING HIV INFECTION BY PREVENTING INTERACTION OF CD4 AND GP120
JP2006500387A (ja) 2002-08-15 2006-01-05 雲清 劉 固形ナノ医薬およびその調製方法
US20050032871A1 (en) 2002-09-03 2005-02-10 Sugen, Inc. Sulfonylated pyrrole-2-indolinone derivatives as kinase inhibitors
JP2006520385A (ja) 2003-03-13 2006-09-07 シンタ ファーマスーティカルズ コーポレイション 縮合ピロール化合物
FR2854079B1 (fr) 2003-04-25 2007-11-30 Pf Medicament Procede de preparation de complexes moleculaires
CL2004001884A1 (es) 2003-08-04 2005-06-03 Pfizer Prod Inc Procedimiento de secado por pulverizacion para la formacion de dispersiones solidas amorfas de un farmaco y polimeros.
CA2541460A1 (en) 2003-10-24 2005-05-06 Schering Aktiengesellschaft Indolinone derivatives and their use in treating disease-states such as cancer
WO2005115330A2 (en) 2004-05-28 2005-12-08 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions with enhanced performance
US20060058286A1 (en) 2004-09-16 2006-03-16 Mark Krystal Methods of treating HIV infection
EP1844078B1 (en) 2005-02-03 2016-09-28 Bend Research, Inc Pharmaceutical compositions with enhanced performance
MX2007012234A (es) 2005-03-31 2008-03-18 Johnson & Johnson Compuestos de pirazol biciclico como agentes antibacterianos.
AR053713A1 (es) 2005-04-20 2007-05-16 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos y sus usos como agentes terapeuticos
ATE420639T1 (de) 2005-05-18 2009-01-15 F2G Ltd Antimykotische mittel
US20090176837A1 (en) 2005-07-12 2009-07-09 Sony Corporation Compounds with activity at retinoic acid receptors
WO2007015866A2 (en) 2005-07-20 2007-02-08 Kalypsys, Inc. Inhibitors of p38 kinase and methods of treating inflammatory disorders
EA018811B1 (ru) 2006-03-20 2013-10-30 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Способы получения твердой дисперсии лекарственного средства и твердые дисперсии лекарственного средства, полученные этим способом
US8343548B2 (en) 2006-08-08 2013-01-01 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Solid dosage form comprising solid dispersion
US20080118500A1 (en) 2006-11-16 2008-05-22 Taiwan Liposome Company Sustained releasing composition via local injection for treating eye diseases
GB0623209D0 (en) 2006-11-21 2007-01-03 F2G Ltd Antifungal agents
EP2125938A2 (en) 2007-01-26 2009-12-02 Isp Investments Inc. Formulation process method to produce spray dried products
CN101260086B (zh) 2007-03-06 2011-08-10 中国科学院上海药物研究所 蛋白酪氨酸磷酸酯酶1b抑制剂及其制备方法和用途
GB0710121D0 (en) 2007-05-25 2007-07-04 F2G Ltd Antifungal agents
US20100215747A1 (en) 2007-07-13 2010-08-26 Corey Jay Bloom Nanoparticles comprising ionizable, poorly water soluble cellulosic polymers
GB0809773D0 (en) 2008-05-29 2008-07-09 F2G Ltd Antifungal combination therapy
US20100093872A1 (en) 2008-10-15 2010-04-15 Erimos Pharmaceuticals Llc Stable aqueous formulations of water insoluble or poorly soluble drugs
MX2011011290A (es) 2009-04-28 2012-02-13 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento ex-vivo de trastornos inmunologicos con inhibidores de pkc-teta.
MX2012014849A (es) 2010-06-14 2013-05-01 Dow Global Technologies Llc Acetato succinato de hidroxipropil metil celulosa con substitucion de acetato de y succinato intensificada.
US9084976B2 (en) 2010-09-03 2015-07-21 Bend Research, Inc. Spray-drying apparatus and methods of using the same
WO2012060448A1 (ja) 2010-11-05 2012-05-10 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 抗真菌剤としての併用医薬組成物
CN102805733B (zh) 2011-06-01 2016-03-09 日东电工株式会社 颗粒制剂及其制造方法
SG10201506273PA (en) 2011-11-29 2015-09-29 Jurox Pty Ltd Methods of preserving injectable pharmaceutical compositions comprising a cyclodextrin and a hydrophobic drug
KR20140146181A (ko) 2012-04-11 2014-12-24 다우 글로벌 테크놀로지스 엘엘씨 특정 치환체 분포를 갖는 에스테르화된 셀룰로즈 에테르
WO2014031422A1 (en) 2012-08-24 2014-02-27 Dow Global Technologies Llc Novel hydroxyalkyl methyl cellulose acetate succinates
US9745387B2 (en) 2012-08-24 2017-08-29 Dow Global Technologies Llc Partially cross-linked esterified cellulose ethers
MY192032A (en) 2013-01-22 2022-07-24 Hoffmann La Roche Pharmaceutical composition with improved bioavailability
KR102455648B1 (ko) 2013-07-19 2022-10-19 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 보존된 에테르화된 사이클로덱스트린 유도체 함유 액체 수성 약제학적 조성물
WO2015007759A1 (en) 2013-07-19 2015-01-22 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Etherified cyclodextrin derivatives containing liquid aqueous pharmaceutical composition
US20160303102A1 (en) 2013-12-05 2016-10-20 Alrise Biosystems Gmbh Process for the production of drug formulations for oral administration
PT107568B (pt) 2014-03-31 2018-11-05 Hovione Farm S A Processo de secagem por atomização para a produção de pós com propriedades melhoradas.
ES2694637T3 (es) * 2014-11-21 2018-12-26 F2G Limited Agentes antifúngicos
GB201609222D0 (en) * 2016-05-25 2016-07-06 F2G Ltd Pharmaceutical formulation

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009130481A1 (en) * 2008-04-24 2009-10-29 F2G Ltd Pyrrole antifungal agents

Also Published As

Publication number Publication date
MA45126A (fr) 2021-04-14
WO2017203270A1 (en) 2017-11-30
US20190328737A1 (en) 2019-10-31
GB201609222D0 (en) 2016-07-06
DK3463365T3 (da) 2021-09-20
BR112018074162A2 (pt) 2019-03-06
EP3463365B1 (en) 2021-08-25
AU2017270942A1 (en) 2018-12-06
JP7141108B2 (ja) 2022-09-22
KR102464150B1 (ko) 2022-11-07
PL3463365T3 (pl) 2022-01-10
RU2018142381A (ru) 2020-06-25
JP2019516765A (ja) 2019-06-20
ES2888951T3 (es) 2022-01-10
SG11201810323RA (en) 2018-12-28
PT3463365T (pt) 2021-09-28
RU2018142381A3 (ko) 2020-09-30
ZA201807851B (en) 2022-04-28
CY1124733T1 (el) 2022-07-22
CN109982704B (zh) 2023-10-24
AU2017270942B2 (en) 2022-07-21
RU2760681C2 (ru) 2021-11-29
CA3024771A1 (en) 2017-11-30
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SI3463365T1 (sl) 2022-01-31

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