CN109715141A

CN109715141A - 治疗和/或预防溶酶体贮积病和其它单基因代谢性疾病的组合物和方法

Info

Publication number: CN109715141A
Application number: CN201780054971.6A
Authority: CN
Inventors: W·D·克莱普尔
Original assignee: Landis Pharmaceutical Co
Current assignee: Landis Pharmaceutical Co
Priority date: 2016-07-08
Filing date: 2017-07-05
Publication date: 2019-05-03
Also published as: CA3030142A1; IL264124A; JP2019524879A; US20190224146A1; AU2017292776A1; EP3481376A1; MX2019000342A; WO2018009531A1; EP3481376A4

Abstract

本发明包括用于治疗溶酶体贮积病或病症的组合物，和使用该组合物的方法。在某些实施方式中，本发明的组合物包括组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDACi)、环糊精、水、任选地聚亚烷基二醇、和任选地二甲基亚砜(DMSO)。在其它实施方式中，本发明的组合物包括HDACi、环糊精、水、聚亚烷基二醇、和DMSO。

Description

治疗和/或预防溶酶体贮积病和其它单基因代谢性疾病的组合物和方法

相关申请的交叉引用

本申请要求于2017年5月31日提交的美国临时申请号62/513,231和2016年7月8日提交的美国临时申请号62/360,012的35U.S.C.§119(e)规定的优先权，所有这些申请通过引用以其全部并入于此。

背景技术

溶酶体是发现于大多数动物细胞中并含有水解酶的膜结合细胞器，所述水解酶可分解几乎所有种类的生物分子。溶酶体是引起聚合物降解、细胞分泌、质膜修复、细胞信号传导和能量代谢等功能的原因。溶酶体消化细胞质中不需要的物质，不需要的物质来自细胞外部和来自细胞内的不需要的组分。来自细胞外部的物质通过胞吞作用吸收(takenup)，而来自细胞内部的物质通过自体吞噬消化。溶酶体可包含多于50种不同的酶。这些酶在粗面内质网中合成并且以小泡从高尔基体输入，小泡与较大的酸性泡(acidicvesicles)融合。

溶酶体酶的合成受核基因控制。这些溶酶体酶的基因中的突变导致多于三十种不同的人类遗传疾病，统称为溶酶体贮积病(LSDs)。这些疾病导致不能被细胞分解的特定底物的细胞内积累。

单基因代谢性疾病(MGMDs)与基因中的单突变相关。某些MGMDs，如非酮症性高甘氨酸血症、苯丙酮尿症、和亨廷顿病，还可导致器官功能异常，并且特别地，中枢神经系统功能异常，因为代谢性底物或产物由于基因缺陷而没有被适当地处理。

LSDs和MGMDs与若干神经变性病症、癌症、心血管疾病、和衰老相关疾病相关。LSDs的非限制性实例包括尼曼-皮克病(NP)、法布里病、庞皮病、胡尔勒病、巴滕病、GM-1神经节苷脂贮积症、和戈谢病。LSDs仅在美国就折磨1:7,500至1:10,000大众，其中在美国有大约7,000-12,000名LSD患者，并且在欧洲也有类似数量的患者。总体上，LSDs的治疗涉及特异性酶替代(例如，对戈谢病患者给予β-葡糖苷酶)、脂质积累抑制剂的给予、和/或姑息疗法。

在NP的情况下，脂质在主要器官(例如，脾、肝、肺、骨髓和/或脑)中积累，引起虚弱状态，如不稳定的步态、异常姿势、凝视麻痹、学习问题、增加的触觉敏感性、痉挛状态、痴呆、癫痫发作、摄食(feeding)和吞咽困难、言语不清、和肝脾肿大。NP常常导致早逝。NP包括4种不同的亚疾病(subdiseases)：NP A型(NP-A)、NP B型(NP-B)、NPC型(NP-C)和NP D型(NP-D)。在NP-A和NP-B中，酶——鞘磷脂酶——的活性不足引起鞘磷脂在细胞内的中毒量积累。在另一方面，NP-C和NP-D的特征在于缺陷性的细胞胆固醇转运，导致细胞内胆固醇积累。

NP-C在估计120,000名活婴(live births)中有一个发生(在美国，每年大约33名儿童在出生时患有该疾病，并且在任何时候只有少于400名NP-C患者存活)。疾病进展可以是异质的，但约50％的病例在10岁之前发展(develop)，并且诊断后的NP-C患者的平均寿命为约6年。受影响的个体可能出现脾肝肿大、神经变性、垂直和随后水平眼急动(快速眼动)的丧失(loss of vertical and then horizontal saccades)、癫痫发作、以及行走、吞咽和说话困难。对NP-C没有已知的治愈性疗法，并且没有FDA标准批准的、疾病修饰(disease-modifying)治疗。对NP-C的支持性治疗是可获得的，但不会改变疾病的表现或演化。

组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDACis)阻断HDAC酶的活性，因此增加了组蛋白和非组蛋白质的乙酰化作用的程度。HDACis影响(突变的)基因的转录表达，以及通过非组蛋白质调节分子伴侣和proteostatic网络。已经提出利用HDACi用于治疗LSDs的可能性，但HDACis的广谱活性(broad activity spectrum)引起关于不期望的中靶和脱靶效应(on-target andoff-target effects)的关注。此外，为了可用于治疗具有神经变性影响的LSDs，HDACi必须具有良好的血脑屏障(BBB)穿透，其常常不是这种情况。

2-羟丙基-β-环糊精(HPβCD)作为针对LSDs(尤其NP-C)的可能治疗也已被测试——由于其螯合胆固醇的能力。然而，已经发现HPβCD具有差的BBB穿透。

因此本领域中有在对象中可用于治疗和/或预防MGMD和/或LSD的组合物的确认的需要。在某些实施方式中，组合物可用于患有MGMD和/或LSD(如但不限于NP-C)、或处于发展MGMD和/或LSD(如但不限于NP-C)的风险的患者中。本发明解决了这种需要。

发明内容

本发明提供某些药物组合物。本发明进一步提供治疗或预防对象中的溶酶体贮积病(LSD)和/或单基因代谢性病症(MGMD)的方法。

在某些实施方式中，组合物包括组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDACi)。在其它实施方式中，组合物包括环糊精。在又其它实施方式中，组合物包括水。在又其它实施方式中，组合物包括聚亚烷基二醇。在又其它实施方式中，组合物包括二甲基亚砜(DMSO)。在又其它实施方式中，组合物包括至少一种可用于治疗LSD和/或MGMD的额外的剂。

在某些实施方式中，组合物包括HDACi、环糊精、水、任选地聚亚烷基二醇、和任选地DMSO。在其它实施方式中，组合物包括HDACi、环糊精、水、聚亚烷基二醇、和DMSO。在其它实施方式中，组合物中的聚亚烷基二醇、水和DMSO的相对比例为约0-45％:50-100％:0-5％。在又其它实施方式中，组合物中的聚乙二醇的体积/体积百分比(％vol/vol)为约30-60％。在又其它实施方式中，组合物中的DMSO的体积/体积百分比为约2.5-30％。

在某些实施方式中，组合物包括聚亚烷基二醇。在其它实施方式中，组合物包括DMSO。在又其它实施方式中，组合物基本上不含DMSO。在又其它实施方式中，组合物不含DMSO。

在某些实施方式中，聚亚烷基二醇、水和DMSO的相对比例选自：约45％:50％:5％；约45％:55％:0％；约40％:60％:0％；约35％:65％:0％；约30％:70％:0％；约25％:75％:0％；约20％:80％:0％；约15％:85％:0％；约10％:90％:0％；约5％:95％:0％；以及约0％:100％:0％。在其它实施方式中，组合物中的聚亚烷基二醇(如但不限于聚乙二醇)的体积/体积百分比为约35-55％。在又其它实施方式中，组合物中的聚乙二醇(如但不限于聚乙二醇)的体积/体积百分比为约30％、35％、40％、45％、50％、55％或60％。在又其它实施方式中，组合物中的DMSO的体积/体积百分比为约5-25％。在又其它实施方式中，组合物中的DMSO的体积/体积百分比为约5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％或30％。

在某些实施方式中，组合物包括约5mg/mL、4mg/mL、3mg/mL、2mg/mL或1mg/mL的HDACi。

在某些实施方式中，组合物包括环糊精，其浓度选自：约200mg/mL；约180mg/mL；约160mg/mL；约140mg/mL；约120mg/mL；约100mg/mL；约90mg/mL；约80mg/mL；约70mg/mL；约60mg/mL；约50mg/mL；约40mg/mL；约30mg/mL；约25mg/mL；约20mg/mL；约15mg/mL；约12.5mg/mL；约10mg/mL；约8mg/mL；约6.5mg/mL；约6mg/mL；约5mg/mL；约4mg/mL；约3mg/mL；约2.5mg/mL；约2mg/mL；以及约1mg/mL。

在某些实施方式中，组合物允许HDACi在对象中的血脑屏障穿透。

在某些实施方式中，组合物被配制用于通过选自以下的至少一种途径给予：鼻、吸入、直肠、阴道、胸膜、腹膜、肠胃外、局部、经皮、肺、鼻内、口腔、眼、硬膜外、鞘内、和静脉内。在其它实施方式中，组合物被配制用于腹膜内和/或皮下给予。在又其它实施方式中，对象通过选自以下的至少一种途径给予组合物：鼻、吸入、直肠、阴道、胸膜、腹膜、肠胃外、局部、经皮、肺、鼻内、口腔、眼、硬膜外、鞘内、皮下和静脉内。在又其它实施方式中，对象通过选自以下的至少一种途径给予组合物：腹膜内和皮下。

在某些实施方式中，HDACi是选自以下的至少一种：伏立诺他(vorinostat)、贝利司他(belinostat)、LAQ824、帕比司他(panobinostat)、givinostat、pyroxamide、曲古抑菌素A(trichostatin A)、CBHA、和其任意组合。在其它实施方式中，HDACi是伏立诺他。在又其它实施方式中，组合物包括约5-25mg/mL的HDACi。在又其它实施方式中，组合物包括约10-20mg/mL的HDACi。在又其它实施方式中，至少一部分HDACi来自HDACi纳米悬浮液(nanosuspension)。在又其它实施方式中，HDACi纳米悬浮液包括分散剂。在又其它实施方式中，分散剂是选自以下的至少一种：聚山梨醇酯、泊洛沙姆和(聚)聚维酮。在又其它实施方式中，组合物包括约1-3mg/mL的分散剂。

在某些实施方式中，环糊精是选自以下中的至少一种：羟丙基-β-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精(HPβCD)、二甲基-β-环糊精、羟丙基-α-环糊精、羟丙基(hydropropyl)-γ-环糊精、磺丁基(sulfobutyl)-环糊精、和其任意组合。在其它实施方式中，环糊精是2-羟丙基-β-环糊精或磺丁基-环糊精。在又其它实施方式中，组合物包括约200-400mg/mL的环糊精。

在某些实施方式中，聚亚烷基二醇包括聚乙二醇、聚丙二醇和其任何混合物。

在某些实施方式中，方法包括向对象给予本发明的治疗有效量的组合物。在其它实施方式中，组合物是向对象给予的仅治疗有效剂。在又其它实施方式中，组合物是以治疗有效量向对象给予以治疗和/或预防LSD和/或MGMD的仅治疗有效剂。

在某些实施方式中，LSD和/或MGMD包括选自以下中的至少一种：尼曼-皮克病、由溶酶体贮积病症引起的神经炎症(neuroinflammation)、天冬氨酰葡萄糖胺尿症、胆甾醇酯贮积病、慢性氨基己糖苷酶A缺乏症、胱氨酸贮积症、Danon病、法布里病、法伯病、岩藻糖苷贮积症、半乳糖涎酸贮积病、戈谢病、戈谢病(Gaucher disease)(I-III型)、GM1神经节苷脂贮积症、I细胞病/粘脂贮积症II型、婴儿游离涎酸贮积病(infantile free sialic acidstorage disease)/ISSD、青少年氨基己糖苷酶A缺乏症、克拉伯病、异染性脑白质营养不良、粘多糖病症、假胡尔勒多种营养不良/粘脂贮积症IIIA型、MPSI胡尔勒综合征、MPSI沙伊综合征、MPS I胡尔勒-沙伊综合征、MPS II亨特综合征、桑菲利波综合征、莫基奥综合征、MPS IX透明质酸酶缺乏症、MPS VI马-拉、MPS VII斯莱综合征、粘脂贮积症I型/涎酸贮积症、多种硫酸酯酶缺乏症、神经细胞蜡样脂褐素病(巴滕病)、庞皮病、致密性成骨不全症、桑德霍夫病、Schindler病(Schindler disease)、萨拉病、Tay-Sachs、亨廷顿病、脊髓性肌萎缩(SMA)、非酮症性高甘氨酸血症、苯丙酮尿症和沃尔曼病。在其它实施方式中，LSD包括尼曼-皮克病C型(NP-C)。

在某些实施方式中，对象被进一步给予可用于治疗溶酶体贮积病和/或单基因代谢性疾病的至少一种额外的剂。在其它实施方式中，向对象共同给予组合物和至少一种额外的剂。在又其它实施方式中，将组合物和至少一种额外的剂共同配制(coformulated)。在又其它实施方式中，对象是哺乳动物。在又其它实施方式中，对象是人。

附图说明

为了示例本发明的目的，在附图中描绘了本发明的某些实施方式。然而，本发明不限于附图中描绘的实施方式的精确的布置和手段。

图1示例磺丁基-β-环糊精(R是-(CH₂)₄SO₃Na或H)。

具体实施方式

在某些方面，本发明涉及在治疗和/或预防LSD(如但不限于NP，如但不限于NP-C)和/或MGMD方面有效的新颖组合物的发现。

本发明的组合物具有超过针对治疗和/或预防LSDs所使用的或正在开发的组合物的改善性能。在某些实施方式中，相比本领域已知的组合物，本发明的组合物用于制备和/或开发为治疗剂的成本更低。在其它实施方式中，本发明的组合物比本领域已知的治疗LSD和/或MGMD的组合物具有更少的药物开发问题。

在某些实施方式中，本发明的组合物组合多种活性成分和/或赋形剂，所有这些活性成分和/或赋形剂单独地和/或组合地增加其中包含的组蛋白脱乙酰酶抑制剂(如伏立诺他)的组织利用率、血浆暴露和/或组织暴露。在其它实施方式中，本发明的组合物包括环糊精。在又其它实施方式中，本发明的组合物包括聚亚烷基二醇。在又其它实施方式中，本发明的组合物包括二甲基亚砜。

定义

如本文所用，每个以下的术语在本节中具有与其相关的含义。

除非另有限定，本文所使用的所有技术和科学术语总体上具有与本发明所属领域普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。总体上，本文所使用的命名法和动物药理学、药物科学、分离科学和有机化学中的实验室程序是在本领域中公知和通常采用的那些。应当理解，步骤的顺序或进行某些行动的顺序是不重要的(immaterial)，只要本教导保持可操作性。此外，可同时地或不同时地进行两个或更多个步骤或动作。

如本文所用，冠词“一个”和“一种”(a或an)指代该冠词的一个或多于一个(即，至少一个)的语法主语。举例来说，“一种元素”意指一种元素或多于一种元素。

如本文所用，术语“CD”指代任何环糊精、或其衍生物。

在一方面，与对象有关的术语“共同给予的(co-administered)”和“共同给予(co-administration)”指代将本发明的化合物和/或组合物与本文所预期的也可治疗或预防疾病或病症的化合物和/或组合物一起向对象给予。在某些实施方式中，共同给予的化合物和/或组合物单独地、或以任何种类的组合作为单一治疗方法的一部分来给予。共同给予的化合物和/或组合物可以任何种类的组合作为各种固体、凝胶、和液体制剂下的固体和液体混合物、以及作为溶液(如液体制剂)来配制。

术语“容器”包括用于容纳药物组合物或用于管理稳定性或水吸收(wateruptake)的任何容器。例如，在某些实施方式中，容器是含有药物组合物的包装，所述药物组合物如液体(溶液和悬浮液)、半固体、冻干固体、存在于双腔(室，chamber)中的溶液和粉末或冻干制剂。在其它实施方式中，容器不是含有药物组合物的包装，即，容器是这样的容器——如含有包装的药物组合物或未包装的药物组合物和使用该药物组合物的说明书的盒子或小瓶。此外，包装技术是本领域中公知的。应当理解，使用药物组合物的说明书可包括在含有药物组合物的包装上，并且由此说明书与包装的产品形成增加的功能关系。然而，应当理解，说明书可含有关于组合物执行其预期功能，例如，治疗、预防、或减轻患者中的疾病或病症的能力的信息。

如本文所用，“疾病”是对象的健康状况，其中该对象不能维持稳态，并且其中如果疾病没有改善则对象的健康继续恶化。

如本文所用，对象中的“病症”是这样的健康状况，其中对象能够维持稳态，但其中对象的健康状况比没有病症时不利。不经治疗，病症不一定引起对象的健康状况的进一步下降。

如本文所用，“分散剂”是添加到悬浮液以改善颗粒的分离和防止沉降或凝集的非表面活性聚合物或表面活性物质。在某些实施方式中，分散剂包括一种或多种表面活性剂。

如本文所用，术语“DMSO”指代二甲基亚砜。

如本文所用，术语“HDACi”指代组蛋白脱乙酰酶抑制剂。

如本文所用，术语“HPβCD”指代2-羟丙基-β-环糊精。

如本文所用，术语“LSD”指代溶酶体贮积病。

如本文所用，术语“MGMD”指代单基因代谢性疾病。

如本文所用，术语“NP”指代尼曼-皮克病。在某些实施方式中，NP包括4种不同的亚疾病：NP A型(NP-A)、NP B型(NP-B)、NP C型(NP-C)和NP D型(NP-D)。

如本文所用，术语“药物组合物”或“组合物”指代可用于本发明的至少一种化合物与药学上可接受载体的混合物。药物组合物有助于化合物向对象的给予。

如本文所用，术语“药学上可接受的”指代诸如载体或稀释剂的物质，其不会消除可用于本发明的化合物的生物活性或性能，并且是相对无毒的，即，该物质可向对象给予，而不引起不期望的生物效应或以有害方式与其中其含有的组合物的任意组分相互作用。

如本文所用，术语“药学上可接受载体”意指涉及在对象中或向对象运载或转运可用于本发明的化合物使得其可执行其预期功能的药学上可接受的物质、组合物或载体如液体或固体填料、稳定剂、分散剂、悬浮液、稀释剂、赋形剂、增稠剂、溶剂或封装材料(胶囊化材料，encapsulating material)。典型地，这些构建体(constructs)被从一个器官或身体的部分运载或转运到另一个器官或身体的部分。在与制剂的其它成分(包括可用于本发明的化合物)相容的意义上，每种载体必须是“可接受的”，并且对对象是无害的。可充当药学上可接受载体的物质的一些实例包括：糖如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素及其衍生物如羧基甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉末状西黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂如可可脂(cocoa butter)和栓剂蜡；油如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二元醇如丙二醇；多元醇如甘油、山梨醇、甘露糖醇和聚乙二醇；酯类如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；表面活性剂；藻酸；无热原水(pyrogen-free water)；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；和药物制剂中采用的其它无毒的相容物质。如本文所用，“药学上可接受载体”还包括任何或所有包衣、抗菌剂和抗真菌剂、和吸收延迟剂(absorption delaying agents)等——其是与可用于本发明的化合物的活性相容的并且对对象是生理学上可接受的。补充活性化合物也可掺入到组合物中。“药学上可接受载体”可进一步包括可用于本发明的化合物的药学上可接受的盐。可包括在本发明实践中使用的药物组合物中的其它额外成分在本领域中是已知的，并且描述在，例如Remington的Pharmaceutical Sciences(Genaro,Ed.,MackPublishing Co.,1985,Easton,PA)中，其通过引用并入本文。

如本文所用，语言“药学上可接受的盐”指代由药学上可接受的无毒的酸和/或碱——包括无机酸、无机碱、有机酸、无机碱、其溶剂化物(包括水合物)和包合物——制备的给予的化合物的盐。

如本文所用，化合物的“药学有效量”、“治疗有效量”或“有效量”是足以对向其给予该化合物的对象提供有益效果的化合物的量。

如本文所使用的术语“预防(prevent、preventing或prevention)”意指避免或延迟与对象的疾病或病况相关的症状的发病，该对象在给予化合物或组合物时还没有发展这种症状。疾病、病况和病症在本文中可互换地使用。

如本文所用的术语“特异性结合(specifically bind或specifically binds)”是指第一分子优先地与第二分子(例如，具体受体或酶)结合，但不一定仅与第二分子结合。

如本文所用，术语“对象”和“个体”和“患者”可互换地使用，并且可指代人或非人哺乳动物或鸟。非人哺乳动物包括，例如，家畜和宠物，如绵羊、牛、猪、犬、猫和鼠类哺乳动物。在某些实施方式中，对象是人。

如本文所用的术语“治疗(treat、treating和treatment)”意指凭借向对象给予剂或化合物降低对象经历的疾病或病况的症状的频率或严重性。

范围：贯穿本公开，本发明的各个方面可以范围格式呈现。应当理解，范围格式的描述仅是为了便利和简洁，并且不应被理解为对本发明范围的刻板限制。因此，范围的描述应被认为已经具体公开了所有可能的子范围以及该范围内的个别数值。例如，范围的描述，如1至6，应被认为已经具体公开了子范围，如1至3、1至4、1至5、2至4、2至6、3至6等，以及该范围内的个别和部分数字，例如，1、2、2.7、3、4、5、5.3、和6。无论范围的宽度如何，这都适用。

描述

在某些方面，本发明涉及在治疗和/或预防LSD(如但不限于NP，如但不限于NP-C)和/或MGMD(如但不限于非酮症性高甘氨酸血症)方面有效的新颖组合物的发现。

在某些实施方式中，本发明的组合物包括HDACi、环糊精和聚亚烷基二醇。在其它实施方式中，本发明的组合物允许HDACi具有治疗有效的BBB穿透。在又其它实施方式中，本发明的组合物允许影响对象中LSD和/或MGMD的发病和/或发展的基因转录变化。

在某些实施方式中，本发明的组合物还包括水。在其它实施方式中，本发明的组合物还包括盐水。

在某些实施方式中，本发明的组合物进一步包括二甲基亚砜(DMSO)。在其它实施方式中，本发明的组合物基本上不含DMSO。在又其它实施方式中，本发明的组合物不含DMSO。在又其它实施方式中，本发明的组合物不会引起可能常常与DMSO的给予相关的至少一种副作用或具有可能常常与DMSO的给予相关的至少一种副作用的易控(manageable)表现，如但不限于，肝损伤、肾损伤、皮肤反应、干性皮肤(dry skin)、头痛、头晕、倦睡、恶心、呕吐、腹泻、便秘、呼吸问题、视力问题、血液问题、过敏反应、大蒜样味道(garlic-liketaste)、和/或口臭和体臭(breath and body odor)。

在一方面，本发明的组合物包括HDACi、或其盐、溶剂化物、对映体、非对映体、几何异构体和/或互变异构体。

在某些实施方式中，HDACi抑制剂是选自以下中的至少一种：I类、IIa类、IIb类、和IV类、和其任意组合。在其它实施方式中，I类HDACi抑制选自以下中的至少一种：HDAC1、HDAC2、HDAC3、和HDAC8。在又其它实施方式中，IIa类HDAC抑制剂抑制选自以下中的至少一种：HDAC4、HDAC5、HDAC7、和HDAC9。在又其它实施方式中，IIb类HDAC抑制剂抑制选自以下中的至少一种：HDAC6和HDAC10。在又其它实施方式中，IV类HDAC抑制剂抑制至少HDAC11。在又其它实施方式中，HDACi是异羟肟酸盐(hydroxamate)或异羟肟酸。在又其它实施方式中，HDACi是选自以下中的至少一种：伏立诺他(也称为N-羟基-N’-苯基辛烷二酰胺或SAHA)、贝利司他(也称为(2E)-N-羟基-3-[3-(苯氨磺酰基)苯基]丙-2-烯酰胺)、LAQ824(也称为(E)-3-(4-(((2-(1H-吲哚-3-基)乙基)(2-羟乙基)氨基)甲基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺)、帕比司他(也称为(2E)-N-羟基-3-[4-({[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}甲基)苯基]丙烯酰胺)、givinostat(也称为{6-[(二乙氨基)甲基]萘-2-基}甲基[4-(羟基氨基甲酰基)苯基]氨基甲酸酯)、pyroxamide(也称为N1-羟基-N8-3-吡啶基-辛二酰胺)、曲古抑菌素A(也称为[R-(E,E)]-7-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-羟基-4,6-二甲基-7-氧-2,4-庚二烯酰胺)、CBHA(间位羧基肉桂酸双-异羟肟酰胺(hydroxamide))，及其任意组合。在又其它实施方式中，HDACi包括伏立诺他。在又其它实施方式中，HDACi是伏立诺他。

在某些实施方式中，HDACi被用作由商业来源提供。在其它实施方式中，用于本发明的组合物的至少一部分HDACi以颗粒形式作为悬浮液的部分存在。在又其它实施方式中，纳米悬浮液包括至少一种分散剂。在又其它实施方式中，分散剂是选自以下中的至少一种：聚山梨醇酯、泊洛沙姆和聚维酮和其任意衍生物；纤维素衍生物如羧基甲基纤维素或羟丙基甲基纤维素；聚氧乙烯脂肪酸酯；聚乙二醇化的(pegylated)蓖麻油；聚乙烯醇；和胆汁酸盐。在非限制性实例中，HDACi与分散剂在载体流体(如但不限于水溶液、水和/或盐水)中的溶液组合，然后将混合物研磨以影响所得粒度。来自研磨的所得粒度可靶向(target)各种平均粒度——从几微米，或可选地到10至100纳米的亚微米尺寸。研磨可，例如，通过在惰性研磨介质——如例如研磨珠(grinding beads)(例如钇稳定的氧化锆、玻璃、钢、或聚合研磨珠)——的存在下的搅拌发生。研磨或影响粒度的其它方法可包括高能混合，如利用转子-定子混合器、高压均化、或超声处理获得的那些。可选地，粒度可利用诸如喷射研磨或其它干燥研磨技术的方法以干燥状态减小，然后得到的颗粒被分散到载体流体中。研磨的悬浮液可用于制备本发明的组合物。在某些实施方式中，悬浮液在无菌条件下制备。在其它实施方式中，将悬浮液被无菌过滤。在又其它实施方式中，利用γ辐射使悬浮液灭菌。在又其它实施方式中，组合物中的分散剂的最终浓度为存在于制剂中的HDACi颗粒质量的约1-20％(w/w％)。

聚山梨醇酯衍生自用脂肪酸酯化的乙氧基化山梨聚糖(山梨醇的衍生物)。非限制性实例包括，但不限于，聚山梨醇酯20(聚氧乙烯(20)山梨聚糖单月桂酸酯)、聚山梨醇酯40(聚氧乙烯(20)山梨聚糖单棕榈酸酯)、聚山梨醇酯60(聚氧乙烯(20)山梨聚糖单硬脂酸酯)、和聚山梨醇酯80(聚氧乙烯(20)山梨聚糖单油酸酯)。术语“聚氧乙烯”之后的数字20指代分子中的氧乙烯-(CH₂CH₂O)-基团的总数。术语“聚山梨醇酯”之后的数字涉及与分子的聚氧乙烯山梨聚糖部分缔合的脂肪酸。单月桂酸酯由20表示，单棕榈酸酯由40表示，单硬脂酸酯由60表示，以及单油酸酯由80表示。聚山梨醇酯商业上称为吐温、Scattics或Alkest。

泊洛沙姆是由侧接聚氧乙烯(聚(环氧乙烷))的两条亲水链的聚氧丙烯(聚(环氧丙烷))的中心疏水链组成的非离子三嵌段共聚物。泊洛沙姆也通过商品名和为人所知。对于通用术语“泊洛沙姆”，这些共聚物通常用字母“P”(针对泊洛沙姆)后接三位数命名，前两位数×100给出了聚氧丙烯核心的近似分子量，并且最后位数×10给出了百分比聚氧乙烯含量(例如，P407＝具有4,000g/mol的聚氧丙烯分子量和70％聚氧乙烯含量的泊洛沙姆；P188＝具有1,800g/mol的聚氧丙烯分子量和80％聚氧乙烯含量的泊洛沙姆)。对于商品名，这些共聚物的编码以限定其在室温下的物理形态的字母(L＝液体，P＝糊状物，F＝薄片(固体))开始，后接两位或三位数。数字番号中的第一位数(三位数中的两位)乘以300，表示疏水物的近似分子量；并且最后位数×10给出了百分比聚氧乙烯含量(例如，L61＝具有1,800g/mol的聚氧丙烯分子量和10％聚氧乙烯含量的Pluronic)。在给出的实例中，泊洛沙姆181(P181)＝PluronicL61，泊洛沙姆407＝Pluronic F127。在某些实施方式中，泊洛沙姆包括泊洛沙姆188或泊洛沙姆407。

聚维酮或聚聚维酮(polypovidones)是由单体N-乙烯基吡咯烷酮(C₆H₉NO)_n制成的水溶性聚合物。

在另一方面，本发明的组合物包括环糊精、或其盐、溶剂化物、对映体、非对映体、几何异构体和/或互变异构体。

在某些实施方式中，环糊精是选自以下中的至少一种：羟丙基-β-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精(HPβCD)、二甲基-β-环糊精、羟丙基-α-环糊精、羟丙基-γ-环糊精、磺丁基-环糊精、和其任意组合。在其它实施方式中，环糊精包括β-环糊精。在又其它实施方式中，环糊精包括HPβCD。在又其它实施方式中，环糊精是HPβCD。在又其它实施方式中，环糊精包括2-羟丙基-β-环糊精。在又其它实施方式中，环糊精是2-羟丙基-β-环糊精。在又其它实施方式中，环糊精包括磺丁基-环糊精。在又其它实施方式中，环糊精是磺丁基-环糊精。在又其它实施方式中，环糊精包括磺丁基-β-环糊精。在又其它实施方式中，环糊精是磺丁基-β-环糊精。

在某些实施方式中，环糊精的平均分子量范围为约970至6,000Da。在其它实施方式中，环糊精是α-、β-、或γ-环糊精。在又其它实施方式中，环糊精是交联的或非交联的。在又其它实施方式中，环糊精是取代的或未取代的。

在某些实施方式中，环糊精的平均分子量为约970、约972、约980、约990、约1,000、约1,010、约1,030、约1,050、约1,070、约1,090、约1,100、约1,120、约1,140、约1,160、约1,180、约1,200、约1,250、约1,300、约1,350、约1,370、约1,380、约1,390、约1,395、约1,400、约1,410、约1,420、约1,430、约1,440、约1,460、约1,480、约1,500、约1,600、约1,800、约2,000、约2,500、约3,000、约3,500、约4,000、约5,000、约6,000Da、或其任意组合、分数和/或倍数。在其它实施方式中，环糊精是2-羟丙基-β-环糊精并且具有约1,396Da的平均分子量。在又其它实施方式中，环糊精是α-环糊精并且具有约973Da的平均分子量。在又其它实施方式中，环糊精是β-环糊精并且具有约1,135Da的分子量。在又其它实施方式中，环糊精是γ-环糊精并且具有约1,297Da的分子量。

在某些实施方式中，环糊精的每个吡喃葡萄糖单元的平均取代基数(或取代度)的范围为约0.5至3。在其它实施方式中，每个吡喃葡萄糖单元的平均取代基数选自：约0.50、约0.55、约0.60、约0.65、约0.70、约0.75、约0.80、约0.85、约0.90、约0.95、约1.0、约1.1、约1.2、约1.3、约1.4、约1.5、约1.6、约1.7、约1.8、约1.9、约2、约2.2、约2.4、约2.5、约2.6、约2.7、约2.8、约2.9、约3、和其任意组合、分数和/或倍数。

在某些实施方式中，环糊精是水溶性的。在其它实施方式中，环糊精在25℃下的水溶解度等于或高于约10mg/ml。在又其它实施方式中，环糊精在25℃下的水溶解度选自：约10、约20、约40、约60、约100、约200、约300、约400、约500、约600mg/ml、和其任意组合、分数和/或倍数。

在某些实施方式中，环糊精是2-羟丙基-β-环糊精，其平均分子量为约1,396Da并且每个吡喃葡萄糖单元的平均取代度为约0.67个羟丙基基团。

在某些实施方式中，磺丁基环糊精中的平均磺丁基取代度为每7个吡喃葡萄糖单元约4个(或每个吡喃葡萄糖单元约0.57个磺丁基基团)。在其它实施方式中，磺丁基环糊精中的平均磺丁基取代度为每7个吡喃葡萄糖单元约7个(或每个吡喃葡萄糖单元约1个磺丁基基团)。在又其它实施方式中，环糊精是磺丁基-β-环糊精，其平均取代度为每个吡喃葡萄糖单元约0.57个磺丁基基团。在又其它实施方式中，环糊精是磺丁基-β-环糊精，其平均取代度为每个吡喃葡萄糖单元约1.0个磺丁基基团。

在某些实施方式中，环糊精至少部分地被聚轮烷置换，其中β-环糊精沿着用大的末端部分封端的聚合物链穿过。聚轮烷的非限制性实例包括基于2-羟丙基-β-环糊精/plurionic的聚轮烷、可生物裂解的(biocleavable)plurionic/β-环糊精聚轮烷等。聚轮烷的这些和其它实例公开在Tamura&Yui,2014,Scientific Reports 4:4356；和Mondjinou,et al.,2013,Biomacromolecules 14:4189-4197中，通过引用以其整体并入本文。

在另一方面，本发明的组合物包括聚亚烷基二醇、或其盐、溶剂化物、对映体、非对映体、几何异构体和/或互变异构体。

在某些实施方式中，聚亚烷基二醇包括聚乙二醇、聚丙二醇和其任何混合物。在某些实施方式中，聚亚烷基二醇包括聚乙二醇。在其它实施方式中，聚亚烷基二醇是聚乙二醇。在又其它实施方式中，聚亚烷基二醇包括聚丙二醇。在其它实施方式中，聚亚烷基二醇是聚丙二醇。

在某些实施方式中，聚亚烷基二醇的平均分子量范围为约100至6,000Da。在其它实施方式中，聚亚烷基二醇的平均分子量为约100、约200、约300、约400、约500、约600、约700、约800、约900、约1,000、约1,200、约1,400、约1,600、约1,800、约2,000、约2,100、约2,200、约2,300、约2,400、约2,500、约2,600、约2,700、约2,800、约2,900、约3,000、约3,500、约4,000、约5,000、约6,000Da，和其任意组合、分数和/或倍数。

在某些实施方式中，聚乙二醇的平均分子量为约100-1,000Da。在其它实施方式中，聚乙二醇的平均分子量为约200-600Da。在又其它实施方式中，聚乙二醇的平均分子量为约400Da。

在某些实施方式中，聚乙二醇、水和DMSO在本发明的组合物中的相对比例是约0-45％:50-100％:0-5％。在其它实施方式中，聚乙二醇、水和DMSO在本发明的组合物中的相对比例是约0-45％:50-100％:0-20％。在又其它实施方式中，聚乙二醇、水和DMSO在本发明的组合物中的相对比例是约45％:50％:5％。在又其它实施方式中，聚乙二醇、水和DMSO在本发明的组合物中的相对比例是约45％:55％:0％。在又其它实施方式中，聚乙二醇、水和DMSO在本发明的组合物中的相对比例是约40％:60％:0％。在又其它实施方式中，聚乙二醇、水和DMSO在本发明的组合物中的相对比例是约35％:65％:0％。在又其它实施方式中，聚乙二醇、水和DMSO在本发明的组合物中的相对比例是约30％:70％:0％。在又其它实施方式中，聚乙二醇、水和DMSO在本发明的组合物中的相对比例是约25％:75％:0％。在又其它实施方式中，聚乙二醇、水和DMSO在本发明的组合物中的相对比例是约20％:80％:0％。在又其它实施方式中，聚乙二醇、水和DMSO在本发明的组合物中的相对比例是约15％:85％:0％。在又其它实施方式中，聚乙二醇、水和DMSO在本发明的组合物中的相对比例是约10％:90％:0％。在又其它实施方式中，聚乙二醇、水和DMSO在本发明的组合物中的相对比例是约5％:95％:0％。在又其它实施方式中，聚乙二醇、水和DMSO在本发明的组合物中的相对比例是约0％:100％:0％。

在某些实施方式中，聚乙二醇在本发明的组合物中的体积/体积百分比是约30-60％。在其它实施方式中，聚乙二醇在本发明的组合物中的体积/体积百分比是约35-55％。在又其它实施方式中，聚乙二醇在本发明的组合物中的体积/体积百分比是约40-50％。在又其它实施方式中，聚乙二醇在本发明的组合物中的体积/体积百分比是约30％、35％、40％、45％、50％、55％或60％。

在某些实施方式中，DMSO在本发明的组合物中的体积/体积百分比是约0-30％，如例如约0.5-30％、约1-30％、约1.5-30％、约2-30％、和/或约2.5-30％。在其它实施方式中，DMSO在本发明的组合物中的体积/体积百分比是约5-25％。在又其它实施方式中，DMSO在本发明的组合物中的体积/体积百分比是约10-20％。在其它实施方式中，DMSO在本发明的组合物中的体积/体积百分比是约5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％或30％。

在某些实施方式中，聚乙二醇和DMSO在本发明的组合物中的体积/体积百分比分别是约30-60％和约2.5-30％。在其它实施方式中，聚乙二醇和DMSO在本发明的组合物中的体积/体积百分比分别是约35-55％和约5-20％。在又其它实施方式中，聚乙二醇和DMSO在本发明的组合物中的体积/体积百分比分别是约40-50％和约5-20％。

在某些实施方式中，本发明的组合物包括约5-25mg/mL、或10-25mg/mL或15-25mg/mL的HDACi。在其它实施方式中，本发明的组合物包括约5-20、10-20或15-20mg/mL的HDACi。在又其它实施方式中，本发明的组合物包括约25mg/mL的HDACi。在又其它实施方式中，本发明的组合物包括约22.5mg/mL的HDACi。在又其它实施方式中，本发明的组合物包括约20mg/mL的HDACi。在又其它实施方式中，本发明的组合物包括约17.5mg/mL的HDACi。在又其它实施方式中，本发明的组合物包括约15mg/mL的HDACi。在又其它实施方式中，本发明的组合物包括约12.5mg/mL的HDACi。在又其它实施方式中，本发明的组合物包括约10mg/mL的HDACi。在又其它实施方式中，本发明的组合物包括约7.5mg/mL的HDACi。

在某些实施方式中，本发明的组合物包括约1-5mg/mL的HDACi。在其它实施方式中，本发明的组合物包括约1-20mg/mL的HDACi。在又其它实施方式中，本发明的组合物包括约5-20mg/ml。在又其它实施方式中，本发明的组合物包括约20mg/ml、15mg/ml、10mg/ml或5mg/ml。在又其它实施方式中，本发明的组合物包括约5mg/mL的HDACi。在又其它实施方式中，本发明的组合物包括约4mg/mL的HDACi。在又其它实施方式中，本发明的组合物包括约3mg/mL的HDACi。在又其它实施方式中，本发明的组合物包括约2mg/mL的HDACi。在又其它实施方式中，本发明的组合物包括约1mg/mL的HDACi。

在某些实施方式中，本发明的组合物包括约1-200mg/mL的环糊精。在其它实施方式中，本发明的组合物包括约200-800mg/mL的环糊精。在又其它实施方式中，本发明的组合物包括约200mg/ml、300mg/ml、400mg/ml、500mg/ml、600mg/ml、700mg/ml或800mg/ml的环糊精。在又其它实施方式中，本发明的组合物包括约1-400mg/mL的环糊精。在又其它实施方式中，本发明的组合物包括约200-500mg/mL的环糊精。在又其它实施方式中，本发明的组合物包括约200-400mg/mL的环糊精。在又其它实施方式中，本发明的组合物包括约500mg/mL、480mg/mL、460mg/mL、440mg/mL、420mg/mL、400mg/mL、380mg/mL、360mg/mL、340mg/mL、320mg/mL、300mg/mL、280mg/mL、260mg/mL、240mg/mL、220mg/mL、200mg/mL、180mg/mL、160mg/mL、140mg/mL、120mg/mL、100mg/mL、90mg/mL、80mg/mL、70mg/mL、60mg/mL、50mg/mL、40mg/mL、30mg/mL、20mg/mL、15mg/mL、12.5mg/mL、10mg/mL、9mg/mL、8mg/mL、7mg/mL、6mg/mL、5mg/mL、4mg/mL、3mg/mL、2.5mg/mL、2mg/mL、或1mg/mL的环糊精。在又其它实施方式中，本发明的组合物包括约400mg/mL的环糊精。在又其它实施方式中，本发明的组合物包括约300mg/mL的环糊精。在又其它实施方式中，本发明的组合物包括约200mg/mL的环糊精。在又其它实施方式中，环糊精包括HPβCD。在又其它实施方式中，环糊精包括磺丁基环糊精。

本发明的化合物可具有一个或多个立构中心，并且每个立构中心可独立地以(R)或(S)构型存在。在某些实施方式中，本文所述的化合物以旋光的或外消旋的形式存在。本文所述的化合物包括具有本文所述的治疗上有用的性质的外消旋、旋光、区域异构和立体异构的形式、或其组合。旋光形式的制备以任何合适的方式实现，包括通过非限制性实例——通过用重结晶技术拆分外消旋形式、由旋光的起始材料合成、手性合成、或利用手性固定相的色谱分离。本文通过外消旋式示例的化合物进一步代表两种对映体的任一种或其混合物，或在存在两个或更多个手性中心的情况下，代表所有非对映体或其混合物。

在某些实施方式中，本发明的化合物作为互变异构体存在。所有互变异构体包括在本文所述的化合物的范围内。

本文所述的化合物还包括同位素标记的化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子序数、但原子质量或质量数不同于自然界中通常发现的原子质量或质量数的原子置换。适合于包括在本文所述的化合物中的同位素的实例包括并不限于²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、³⁶Cl、¹⁸F、¹²³I、¹²⁵I、¹³N、¹⁵N、¹⁵O、¹⁷O、¹⁸O、³²P、和³⁵S。在某些实施方式中，用较重的同位素如氘取代提供更高的化学稳定性。同位素标记的化合物通过任何合适的方法或通过使用适当的同位素标记试剂代替以另外使用的未标记试剂的工艺制备。

在某些实施方式中，本文所述的化合物通过其它手段——包括，但不限于，生色团或荧光部分、生物发光标记、或化学发光标记的使用——来标记。

在本文提供的所有实施方式中，合适的任选取代基的实例不意图限制本发明要求保护的范围。本发明的化合物可包含本文提供的任何取代基、或取代基的组合。

在某些实施方式中，本发明的组合物被配制用于通过选自以下的至少一种途径给予：鼻、吸入、口服、直肠、阴道、胸膜、腹膜、肠胃外、局部、经皮、肺、鼻内、口腔、眼、硬膜外、鞘内、皮下、和静脉内。在其它实施方式中，本发明的组合物被配制用于静脉内给予。在又其它实施方式中，本发明的组合物被配制用于皮下给予。在又其它实施方式中，本发明的组合物被配制用于肠胃外和/或黏膜(如例如，直肠)给予。

盐

本文所述的化合物可用酸或碱形成盐，并且这种盐包括在本发明中。术语“盐”包括可用于本发明的方法中的游离酸或碱的加成盐。术语“药学上可接受的盐”指代具有在药物应用中提供效用的范围内的毒性特征(toxicity profiles)的盐。在某些实施方式中，盐是药学上可接受的盐。尽管如此，药学上不可接受的盐可具有诸如高结晶度的性能，其在本发明实践中具有效用——如例如可用于本发明的方法中的化合物的合成、纯化或配制的过程中的效用。

合适的药学上可接受的酸加成盐可由无机酸或由有机酸制备。无机酸的实例包括硫酸盐、硫酸氢盐、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸、和磷酸(包括磷酸氢盐和磷酸二氢盐)。适当的有机酸可选自脂族、脂环族、芳族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸类的有机酸，其实例包括甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、4-羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、扑酸(embonic acid或pamoic acid)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、磺胺酸、2-羟基乙磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、环己基氨基磺酸、硬脂酸、藻酸、β-羟基丁酸、水杨酸、半乳糖二酸、半乳糖醛酸、甘油磷酸(glycerophosphonic acids)和糖精(例如，糖精(saccharinate)、糖二酸盐)。盐可由相对于本发明的任何化合物的一的分数、一或多于一摩尔当量的酸或碱组成。

本发明的化合物的合适的药学上可接受的碱加成盐包括，例如，铵盐和金属盐——包括碱金属、碱土金属和过渡金属盐(如，例如，钙、镁、钾、钠和锌盐)。药学上可接受的碱加成盐还包括由碱性胺——如，例如，N,N’-二苄基乙烯基-二胺、氯普鲁卡因(chloroprocaine)、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、甲葡胺(meglumine)(或N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因制成的有机盐。所有这些盐可通过使例如适当的酸或碱与化合物反应由相应的化合物来制备。

组合疗法

在一方面，本发明的化合物可以与可用于治疗LSD和/或MGMD的一种或多种额外的剂组合用于本发明的方法中。这些额外的剂可包括本文确认的化合物或组合物，或已知治疗、预防、或减轻LSD和/或MGMD的症状(例如，酶替代疗法，如或其它代谢活性化合物，如miglustat)的化合物(例如，开发阶段和/或商业上可获得的化合物)。

协同效应可被计算，例如，利用合适的方法如，例如，Sigmoid-E_max方程(Holford&Scheiner,1981,Clin.Pharmacokinet.6:429-453)、Loewe加性方程(Loewe&Muischnek,1926,Arch.Exp.Pathol Pharmacol.114:313-326)和中值效应方程(Chou&Talalay,1984,Adv.Enzyme Regul.22:27-55)计算。本文其它地方提到的每个方程可应用于实验数据以生成相应图从而帮助评估药物组合的效果。与本文其它地方提到的方程相关的相应图分别是浓度-效果曲线、等效线(isobologram)曲线和组合指数曲线。

方法

本发明提供治疗或预防对象中的溶酶体贮积病(LSD)和/或单基因代谢性疾病(MGMD)的方法。

在某些实施方式中，LSD和/或MGMD包括选自以下中的至少一种：尼曼-皮克病(如但不限于A-D型)、由溶酶体贮积病症引起的神经炎症、天冬氨酰葡萄糖胺尿症、胆甾醇酯贮积病、慢性氨基己糖苷酶A缺乏症、胱氨酸贮积症、Danon病、法布里病、法伯病、岩藻糖苷贮积症、半乳糖涎酸贮积病、戈谢病、戈谢病(I-III型)、神经节苷脂贮积症(如GM1和/或GM2)、I细胞病/粘脂贮积症II型、婴儿游离涎酸贮积病/ISSD、青少年氨基己糖苷酶A缺乏症、克拉伯病、异染性脑白质营养不良、粘多糖病症、假胡尔勒多种营养不良/粘脂贮积症IIIA型、MPSI胡尔勒综合征、MPSI沙伊综合征、MPS I胡尔勒-沙伊综合征、MPS II亨特综合征、桑菲利波综合征、莫基奥综合征、MPS IX透明质酸酶缺乏症、MPS VI马-拉、MPS VII斯莱综合征、粘脂贮积症I型/涎酸贮积症、多种硫酸酯酶缺乏症、神经细胞蜡样脂褐素病(巴滕病)、庞皮病、致密性成骨不全症、桑德霍夫病、Schindler病、萨拉病、Tay-Sachs、非酮症性高甘氨酸血症、亨廷顿病、脊髓性肌萎缩(SMA)、苯丙酮尿症、和/或沃尔曼病。在其它实施方式中，LSD包括尼曼-皮克病(NP)。在又其它疾病中，LSD包括NP C型(NP-C)。

在某些实施方式中，方法包括向对其有需要的对象给予治疗有效量的本发明的至少一种组合物。在其它实施方式中，本发明的组合物是向对象给予的仅治疗有效剂。在又其它实施方式中，本发明的组合物是以足以治疗和/或预防LSD和/或MGMD的量向对象给予的仅治疗有效剂。在又其它实施方式中，至少一种组合物进一步包括至少一种额外的药学上可接受的载体。在又其它实施方式中，对象被进一步给予可用于治疗LSD和/或MGMD的至少一种额外的剂。在又其它实施方式中，对象被共同给予至少一种组合物和至少一种额外的剂。在又其它实施方式中，将至少一种组合物和至少一种额外的剂共同配制。

在某些实施方式中，对象是哺乳动物。在其它实施方式中，哺乳动物是人。在又其它实施方式中，通过选自以下的至少一种途径给予对象组合物：鼻、吸入、口服、直肠、阴道、胸膜、腹膜、肠胃外、局部、经皮、肺、鼻内、口腔、眼、硬膜外、鞘内、皮下和静脉内。

药物组合物和制剂

本发明提供可用于实践本发明的某些方法的药物组合物。这种药物组合物处于适合于向对象给予的形式，并且可包括一种或多种药学上可接受的载体、一种或多种额外成分、或这些的一些组合。

在某些实施方式中，可给予可用于实践本发明的方法的药物组合物以递送在1ng/kg/剂量和100mg/kg/剂量之间的剂量的可存在于组合物中的任何生物活性成分(一种或多种)。在其它实施方式中，可给予可用于实践本发明的药物组合物以递送在1ng/kg/天和1,000mg/kg/天之间的剂量的生物活性成分(一种或多种)。

本发明的药物组合物中的活性成分(一种或多种)、药学上可接受载体、和任何额外成分的相对量将根据所治疗对象的身份、尺寸、和病况并且进一步根据组合物将被给予的途径而变化。举例来说，组合物可包括0.1％至99.9％(w/w)之间的活性成分(一种或多种)。

可用于本发明的方法的药物组合物可适合开发用于鼻、吸入、直肠、阴道、胸膜、腹膜、肠胃外、局部、经皮、肺、鼻内、口腔、眼、硬膜外、鞘内、皮下静脉内或其它给予途径。在某些实施方式中，给予途径包括肠胃外和/或黏膜(如，例如，直肠)。可用于本发明的方法的组合物可直接向哺乳动物或鸟的脑、脑干、中枢神经系统的任何其它部分给予。其它考虑的制剂包括预期的(projected)纳米颗粒、微球、脂质体制剂、包衣颗粒、聚合物缀合物、含有活性成分(一种或多种)的重新包封的红细胞、和基于免疫学的制剂。

给予途径(一种或多种)对技术人员来说是显而易见的，并且将取决于任意数量的因素——包括被治疗的疾病的类型和严重性、被治疗的兽类或人类患者的类型和年龄等。

本文所述的药物组合物的制剂可通过在药理学和药学领域中已知的或今后开发的任何方法制备。总体上，这种制备方法包括以下步骤：使活性成分(一种或多种)与载体或一种或多种其它配合剂(助剂、辅料，accessory ingredients)缔合，然后，如果必要或需要，将产品成形或包装成期望的单剂量或多剂量单元。

如本文所用，“单位计量”是包括预定量的活性成分(一种或多种)的药物组合物的个别量(discrete amount)。活性成分(一种或多种)的量总体上等于将向对象给予的活性成分(一种或多种)的剂量或这种剂量的方便分数(convenient fraction)如例如，这种剂量的二分之一或三分之一。单位剂型可用于单一每日剂量或多次每日剂量(例如，每天约1至4或更多次)中的一个。当使用多次每日剂量时，用于每次剂量的单位剂型可以是相同的或不同的。

尽管本文提供的药物组合物的描述主要针对适合于依处方(ethical)向人给予的药物组合物，但是技术人员将理解这种组合物总体上适合于向各种各样的动物给予。适合于向人给予的药物组合物的、为了使该组合物适合于向各种动物给予的改变是很好理解的，并且普通技术的兽医药理学家可仅以普通的(如果有的话)实验来设计和进行这种改变。考虑向其给予本发明的药物组合物的对象包括，但不限于，人和其它灵长类、哺乳动物——包括商业上有价值的(相关的，relevant)哺乳动物，如牛、猪、马、绵羊、猫、和狗。

在某些实施方式中，使用一种或多种药学上可接受赋形剂或载体配制本发明的组合物。在某些实施方式中，本发明的药物组合物包括治疗有效量的至少一种本发明的化合物和药学上可接受载体。可用的药学上可接受载体包括，但不限于，甘油、水、盐水、乙醇、重组人白蛋白(例如，)、溶解的明胶(例如，)、和其它药学上可接受的盐溶液(如磷酸盐和有机酸盐)。这些和其它药学上可接受的载体的实例描述于Remington的Pharmaceutical Sciences(1991,Mack Publication Co.,New Jersey)中。

载体可以是包含以下的溶剂或分散介质：例如，水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、和液体聚乙二醇等)、重组人白蛋白、溶解的明胶、其合适的混合物、和植物油。适当的流动性可，例如，通过使用诸如卵磷脂的包衣、通过在分散的情况下维持所需的粒度和通过使用表面活性剂来维持。预防微生物的作用可通过各种抗菌剂和抗真菌剂，例如，对羟苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚、抗坏血酸、乙基汞硫代水杨酸钠(thimerosal)等实现。在很多情况下，等渗剂——例如，糖、氯化钠、或多元醇如甘露糖醇和山梨醇——包括在组合物中。可注射的组合物的延长吸收可通过在组合物中包括延迟吸收的剂(例如，单硬脂酸铝或明胶)引起。

制剂可与常规赋形剂混合使用，所述常规赋形剂即适合于本领域已知的肠胃外、鼻、吸入、静脉内、皮下、经皮肠内、或任何其它合适给予方式的药学上可接受的有机或无机载体物质。药物制剂可被灭菌，并且如果需要的话与助剂——例如，润滑剂、防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、影响渗透压缓冲剂的盐、着色剂、调味剂和/或赋予芳香的物质等——混合。它们还可在需要的情况下与其它活性剂，例如，其它镇痛剂、抗焦虑剂或催眠剂——组合。如本文所用，“额外成分”包括，但不限于，可用作药物载体的一种或多种成分。

本发明的组合物可包括组合物总重量的约0.005％至2.0％的防腐剂。防腐剂用于防止在暴露于环境中的污染物的情况下变坏。根据本发明的可用防腐剂的实例包括但不限于选自以下的那些：苄醇、山梨酸、对羟苯甲酸酯、咪脲(imidurea)和其组合。一种这样的防腐剂是约0.5％至2.0％苄醇和0.05％至0.5％山梨酸的组合。

组合物可包括抑制化合物降解的抗氧化剂和螯合剂。用于一些化合物的抗氧化剂是约0.01％至0.3％的示例性范围内的BHT、BHA、α-生育酚和抗坏血酸，或0.03％至0.1％的范围内的BHT——基于组合物的总重量按重量计。螯合剂可以基于组合物的总重量按重量计0.01％至0.5％的量存在。示例性螯合剂包括基于组合物的总重量按重量计约0.01％至0.20％的重量范围内的、或0.02％至0.10％的范围内的依地酸盐(例如，依地酸二钠)和柠檬酸。螯合剂可用于螯合组合物中可能对制剂的贮存期限有害的金属离子。虽然BHT和依地酸二钠分别是针对一些化合物的示例性抗氧化剂和螯合剂，但其它合适的和等同的抗氧化剂和螯合剂可因如本领域技术人员所知的而被取代。

液体悬浮液可利用常规方法制备以获得活性成分(一种或多种)在水性或油性媒介物(vehicle)中的悬浮液。水性媒介物包括，例如，水、和等渗盐水。油性媒介物包括，例如，杏仁油、油性酯、乙醇、植物油(如花生油、橄榄油、芝麻油、或椰子油)、分馏的植物油、和矿物油(如液体石蜡)。液体悬浮液可进一步包括一种或多种额外成分，其包括，但不限于，悬浮液、分散剂或湿润剂、乳化剂、缓和剂(demulcent)、防腐剂、缓冲剂、盐、调味剂、着色剂、和甜味剂。油性悬浮液可进一步包括增稠剂。已知悬浮液包括，但不限于，山梨醇糖浆、氢化的食用脂肪、藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、西黄蓍胶、阿拉伯树胶、和纤维素衍生物(如羧基甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素)。已知分散剂或湿润剂包括，但不限于，天然存在的磷脂(如卵磷脂)、烯化氧(环氧烷烃，alkyleneoxide)与脂肪酸、与长链脂族醇、与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯、或与衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的偏酯(例如，分别为聚氧乙烯硬脂酸酯、十七乙烯氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol)、聚氧乙烯山梨醇单油酸酯、和聚氧乙烯山梨聚糖单油酸酯)的缩合产物。已知的乳化剂包括，但不限于，卵磷脂、阿拉伯胶(acacia)、和离子或非离子表面活性剂。已知的防腐剂包括，但不限于、甲基、乙基、或正丙基对-羟基苯甲酸酯、抗坏血酸、和山梨酸。已知的甜味剂包括，例如，甘油、丙二醇、山梨醇、蔗糖、和糖精。

活性成分(一种或多种)在水性或油性溶剂中的液体溶液可以实质上与液体悬浮液相同的方式制备，主要区别在于活性成分(一种或多种)被溶解，而不是悬浮在溶剂中。如本文所用，“油性”液体是包括含碳液体分子并且呈现比水更小极性的液体。本发明的药物组合物的液体溶液可包括关于液体悬浮液所描述的组分中的每一种，应理解悬浮液将不一定帮助活性成分(一种或多种)在溶剂中的溶解。水性溶剂包括，例如，水、和等渗盐水。油性溶剂包括，例如，杏仁油、油性酯、乙醇、植物油(如花生油、橄榄油、芝麻油、或椰子油)、分馏的植物油、和矿物油(如液体石蜡)。

本发明的药物制剂的粉末和颗粒制剂可利用已知方法制备。这种制剂可被直接向对象给予，可被用于例如形成片剂、填充胶囊剂、或通过向其中添加水性或油性媒介物制备水性或油性悬浮液或溶液。这些制剂的每一种可进一步包括分散剂或湿润剂、悬浮液、离子或非离子表面活性剂、和防腐剂中的一种或多种。额外的赋形剂如填料和甜味剂、调味剂、或着色剂也可包括在这些制剂中。

本发明的药物组合物还可以水包油型乳液或油包水型乳液的形式制备、包装、或销售。油相可以是植物油(如橄榄或花生油)、矿物油(如液体石蜡)、或这些的组合。这种组合物可进一步包括一种或多种乳化剂——如天然存在的树胶(如阿拉伯树胶或黄蓍树胶)、天然存在的磷脂(如大豆或卵磷脂磷脂)、衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的组合的酯类或偏酯(如山梨聚糖单油酸酯)、和这种偏酯与环氧乙烷的缩合产物(如聚氧乙烯山梨聚糖单油酸酯)。这些乳液还可包含额外成分——包括，例如，甜味剂或调味剂。

利用化学组合物浸渍或包衣材料的方法在本领域中是已知的，并且包括，但不限于将化学组合物沉积或结合到表面上的方法、在材料的合成期间(即，如利用生理学上可降解的材料)将化学组合物并入材料结构中的方法、和将水性或油性溶液或悬浮液吸入吸收材料中，随后干燥或不干燥的方法。如本领域技术人员已知的，混合组分的方法包括物理研磨、固体和悬浮液制剂中球团(小球，pellet)的使用以及在经皮贴剂(经皮补片，transdermal patch)中混合。

给予/给药

给予方案可影响有效量的构成。治疗制剂可在疾病或病症的发病之前或之后向患者给予。此外，几个分剂量、以及交错剂量(staggered dosages)可被每日或相继地给予，或者剂量可被连续注入、或被弹丸注射(bolus injection)。此外，如由治疗或预防情况的紧急状态所示，治疗制剂的剂量可按比例地增加或减少。

本发明的组合物向患者(如哺乳动物如人)的给予可利用已知程序、以一定剂量、且持续有效治疗本文所预期的疾病或病症的时间段来实施。达到治疗效果所需的治疗化合物的有效量可根据如下因素而变化：如采用的具体化合物的活性；给予的时间；化合物的排泄率；治疗的持续时间；与化合物组合使用的其它药物、化合物或物质；被治疗的患者的疾病或病症状态、年龄、性别、体重、病况、整体健康(general health)和既往病史、以及医学领域中公知的类似因素。可调整剂量方案以提供最佳治疗响应。例如，如由治疗情况的紧急状态所示，几个分剂量可被每日给予或剂量可被按比例地减少。本发明的治疗化合物的有效剂量范围的非限制性实例为每天约0.01mg/kg体重至1000mg/kg体重、或约0.01mg/kg体重至100mg/kg体重——取决于所选HDACi的耐受性(tolerability)。本领域普通技术人员将能够研究相关因素，并且确定关于治疗化合物的有效量而无需过度实验。

本发明的组合物可作为单剂量给予，或组合物组分可被分别给予。例如，在某些非限制性实施方式中，环糊精可与HDACi药物和聚亚烷基二醇分别给予。在其它非限制性实施方式中，环糊精在HDACi和聚亚烷基二醇之前或之后给予。在又其它非限制性实施方式中，环糊精在HDACi和聚亚烷基二醇之前给予。在又其它非限制性实施方式中，HDACi与环糊精和聚乙二醇分别给予。在又其它非限制性实施方式中，本发明的组合物被作为单一掺加物给予。

组合物可频繁地向患者给予，如每日若干次，或其可较不频繁地给予，如一天一次、一周一次、每两周一次、一个月一次、或甚至较不频繁，如每几个月一次或甚至一年一次或更少。应当理解，在非限制性实例中，每天给药的组合物的量可每天、每隔一天、每2天、每3天、每4天、或每5天给予。例如，在每隔一天给予的情况下，可在周一开始5mg每日剂量，在周三给予第一次随后的5mg每日剂量，在周五给予第二次随后的5mg每日剂量，以此类推。给药的频率对技术人员来说是显而易见的，并且取决于数个因素，如，但不限于，被治疗的疾病的类型和严重性、和动物的类型和年龄。在一些治疗情况下，额外的给药方案(如每月连续四天)可能是适当的。

本发明的药物组合物中的活性成分(一种或多种)的实际剂量水平可以改变，以获得针对具体患者、组合物、和给予方式有效实现期望的治疗响应而对患者无毒的活性成分(一种或多种)的量。

具有本领域普通技术的医生(例如，医师或兽医)可容易地确定和开具有效量的所需药物组合物的处方。例如，医师或兽医可以低于为了实现所期望治疗效果所需水平的水平开始药物组合物中采用的本发明的组合物的剂量，并且逐渐增加剂量直到实现所期望的效果。

在具体实施方式中，人们可以剂量单位形式配制组合物，以便于给予并使剂量统一。如本文所使用的剂量单位形式指代适合作为针对待治疗患者的单位剂量(unitarydosages)的物理上独立的单元；每个单元包含预定量的治疗化合物，所述预定量的治疗化合物经计算以产生与所需药物媒介物相关的所期望的治疗效果。本发明的剂量单位形式由以下决定和直接取决于(a)治疗化合物和待实现的具体治疗效果的独特特征，以及(b)混合(compounding)/配制用于治疗患者的疾病或病症的这种治疗组合物的领域中的固有限制。

在某些实施方式中，本发明的组合物以每天一到五次或更多的范围的剂量向患者给予。在其它实施方式中，本发明的组合物被以以下剂量范围向患者给予：包括，但不限于，每天一次、每两天一次、每三天一次至一周一次，以及每两周一次。对本领域技术人员来说显而易见的是，本发明的组合物的各种组合的给予频率将因对象不同而变化，这取决于很多因素——包括，但不限于，年龄、待治疗的疾病或病症、性别、整体健康、和其它因素。因此，本发明不应被解释为限制于任何具体剂量方案，并且待向任何患者给予的精确剂量和组合物将由主治医师考虑关于患者的所有其它因素来确定。

用于给予的本发明的化合物可在以下范围内：约1μg至约7,500mg、约20μg至约7,000mg、约40μg至约6,500mg、约80μg至约6,000mg、约100μg至约5,500mg、约200μg至约5,000mg、约400μg至约4,000mg、约800μg至约3,000mg、约1mg至约2,500mg、约2mg至约2,000mg、约5mg至约1,000mg、约10mg至约750mg、约20mg至约600mg、约30mg至约500mg、约40mg至约400mg、约50mg至约300mg、约60mg至约250mg、约70mg至约200mg、约80mg至约150mg、和两者之间的任何和所有全部或部分增量。

在一些实施方式中，本发明的化合物的剂量为约0.5μg至约5,000mg。在一些实施方式中，用于本文所述的组合物的本发明的化合物剂量为少于约5,000mg、或少于约4,000mg、或少于约3,000mg、或少于约2,000mg、或少于约1,000mg、或少于约800mg、或少于约600mg、或少于约500mg、或少于约200mg、或少于约50mg。类似地，在一些实施方式中，如本文所述的第二化合物的剂量为少于约1,000mg、或少于约800mg、或少于约600mg、或少于约500mg、或少于约400mg、或少于约300mg、或少于约200mg、或少于约100mg、或少于约50mg、或少于约40mg、或少于约30mg、或少于约25mg、或少于约20mg、或少于约15mg、或少于约10mg、或少于约5mg、或少于约2mg、或少于约1mg、或少于约0.5mg、和其任何和所有全部或部分增量。

在某些实施方式中，本发明涉及包括容器的包装的药物组合物，所述容器容纳单独的或与第二药物剂组合的治疗有效量的本发明的组合物；以及使用组合物治疗、预防、或减轻患者中的疾病或病症的一种或多种症状的说明书。

给予

本发明的任一组合物的给予途径包括吸入、鼻(如鼻内)、直肠、肠胃外、舌下、经皮、经粘膜(例如，舌下、舌、(经)口腔、(经)尿道、阴道(例如，经阴道和阴道周地)、鼻(内)、和(经)直肠)、膀胱内、肺内、十二指肠内、胃内、鞘内、硬膜外、胸膜内、腹膜内、皮下、肌内、眼、真皮内、动脉内、静脉内、支气管内、吸入、和局部给予。

合适的组合物和剂型包括，例如，片剂、胶囊剂、囊片(caplets)、丸剂、凝胶胶囊(gelcaps)、锭剂、乳液、分散剂、(纳米)悬浮液、溶液、糖浆、颗粒剂、珠粒、经皮贴剂、凝胶、粉末、弹丸剂(丸片，pellets)、乳浆剂、含片、乳剂、糊剂、膏剂、洗剂、圆盘(discs)、栓剂、用于鼻给予的液体喷雾剂、用于吸入的干粉末或气溶胶化制剂、用于膀胱内给予的组合物和制剂等。应当理解，将可用于本发明的制剂和组合物不受限于本文所述的具体制剂和组合物。

肠胃外给予

如本文所用，药物组合物的“肠胃外给予”包括任何给予途径，其特征在于物理破坏(breaching)对象的组织并通过组织中的缺口(breach)给予药物组合物。肠胃外给予因此包括，但不限于，通过注射组合物、通过经手术切口施加组合物、通过经组织穿透性非手术伤口施加组合物等给予药物组合物。具体地，预期肠胃外给予包括，但不限于，鞘内、皮下、静脉内、腹膜内、肌内、胸骨内注射、和肾透析输注技术。

适合于肠胃外给予的药物组合物的制剂包括与药学上可接受载体(如无菌水或无菌等渗盐水)组合的活性成分(一种或多种)。这些制剂可以适合于弹丸给予或连续给予的形式制备、包装、或销售。可注射的制剂可以包含防腐剂的单位剂型(如在安瓿或多剂量容器中)制备、包装、或销售。用于肠胃外给予的制剂包括，但不限于，悬浮液、溶液、油性或水性媒介物中的乳液、糊剂、和可植入的持续释放或生物可降解制剂。这种制剂可进一步包括一种或多种额外成分，包括，但不限于，悬浮液、稳定剂、或分散剂。在某些实施方式中，在重构组合物的肠胃外给予之前，活性成分(一种或多种)以干燥(即，粉末或颗粒)形式提供用以利用合适的媒介物(例如，无菌无热原水)重构。

药物组合物可以无菌可注射的水性或油性悬浮液或溶液形式制备、包装、或销售。此悬浮液或溶液可根据已知技术配制，并且除了活性成分(一种或多种)之外，可包括本文所述的额外成分如分散剂、湿润剂、或悬浮液。例如，这种无菌可注射的制剂可使用无毒肠胃外可接受稀释剂或溶剂如水或1,3-丁二醇来制备。其它可接受的稀释剂和溶剂包括，但不限于，林格氏溶液、等渗氯化钠溶液、和固定油如合成的单甘油酯或甘油二酯。其它可肠胃外给予制剂包括包含在重组人白蛋白、流化明胶中的、在脂质体制剂中的、或作为生物可降解聚合物体系的组分的微晶形式的活性成分(一种或多种)的那些制剂。用于持续释放或植入的组合物可包括药学上可接受的聚合或疏水物质，如乳液、离子交换树脂、微溶的(sparingly soluble)聚合物、或微溶的盐。

直肠给予

本发明的药物组合物可以适合于直肠给予的制剂制备、包装、或销售。这种组合物可以处于以下形式：例如，栓剂、保留灌肠制剂(retention enema preparation)、和用于直肠或结肠冲洗的溶液。栓剂制剂可通过将活性成分(一种或多种)与非刺激性药学上可接受赋形剂组合来制得，该赋形剂在普通室温(即，约20℃)下是固体而在在对象的直肠温度(即，健康人类中约37℃)下是液体。合适的药学上可接受赋形剂包括，但不限于，可可脂、聚乙二醇、和各种甘油酯。栓剂制剂可进一步包括各种额外成分——包括，但不限于，抗氧化剂、和防腐剂。用于直肠或结肠冲洗的保留灌肠制剂或溶液可通过将活性成分(一种或多种)与药学上可接受液体载体组合来制得。如本领域所公知的，灌肠制剂可利用适合于对象的直肠解剖学的递送装置给予，并且可包装在该递送装置中。灌肠制剂可进一步包括各种额外成分——包括，但不限于，抗氧化剂和防腐剂。

额外的给予形式

本发明的额外剂型包括如在美国专利号6,340,475、6,488,962、6,451,808、5,972,389、5,582,837、和5,007,790中描述的剂型。本发明的额外剂型还包括如在美国专利申请号20030147952、20030104062、20030104053、20030044466、20030039688、和20020051820中描述的剂型。本发明的额外剂型还包括如在PCT申请号WO 03/35041、WO 03/35040、WO 03/35029、WO 03/35177、WO 03/35039、WO 02/96404、WO 02/32416、WO 01/97783、WO 01/56544、WO 01/32217、WO 98/55107、WO 98/11879、WO 97/47285、WO 93/18755、和WO 90/11757中描述的剂型。

控释制剂和药物递送体系：

在某些实施方式中，本发明的组合物和/或制剂可以是，但不限于，短期、快速失效(rapid-offset)、和受控的，例如，持续释放、延迟释放和脉冲式释放制剂，包括用于鼻给予的纳米颗粒制剂。

术语持续释放以其常规意义用于指代在延长的时间段内提供药物的逐步释放的药物制剂，并且可(尽管不一定)在延长的时间段内导致药物的血液水平大体上恒定。时间段可长达一个月或更长，并且应是一种比以弹丸形式给予相同量的剂更长的释放。

对于持续释放，组合物可利用合适聚合物或疏水物质——其为化合物提供持续释放性质——来配制。由此，使用本发明的方法的化合物可以微粒的形式(例如，通过注射)、或以片或圆盘的形式通过植入给予。

在本发明的某些实施方式中，利用持续释放制剂将可用于本发明中的化合物单独地或与另一种药物剂组合地向对象给予。

术语延迟释放在本文中以其常规意义使用以指代这样的药物制剂，所述药物制剂在药物给予后的一些延迟后提供药物的初始释放，并且可包括(尽管不一定)约10分钟上至约12小时的延迟。

术语脉冲式释放在本文中以其常规意义用以指代这样的药物制剂，所述药物制剂在药物给予后以产生药物的脉冲血浆曲线的方式提供药物释放。

术语立即释放以其常规意义用于指代在药物给予后立即提供药物释放的药物制剂。

如本文所用，短期指代在药物给予后上至并包括约8小时、约7小时、约6小时、约5小时、约4小时、约3小时、约2小时、约1小时、约40分钟、约20分钟、或约10分钟和其任何或所有全部或部分增量的任何时间段。

如本文所用，快速失效指代在药物给予后上至并包括约8小时、约7小时、约6小时、约5小时、约4小时、约3小时、约2小时、约1小时、约40分钟、约20分钟、或约10分钟、和其任何和所有全部或部分增量的任何时间段。

本领域技术人员将认识到或者能够使用不超过常规实验来确定本文所述的具体程序、实施方式、权利要求、和实例的多种等同物。这些等同物被认为是在本发明的范围内并且由在此所附权利要求涵盖。例如，应当理解，在技术认可的替代方案和使用不超过常规实验的情况下的反应条件的改变——包括但不限于反应时间、反应规模/体积、和实验试剂(如溶剂)、催化剂、压力、气氛条件(例如，氮气氛)、和还原剂/氧化剂——在本申请的范围内。

应当理解，无论任何地方本文提供值和范围，范围形式的描述仅是为了便利和简洁，并且不应被解释为对本发明的范围的刻板限制。因此，这些值和范围所涵盖的所有值和范围意味着被包括在本发明的范围内。此外，本申请还考虑了落入这些范围的所有值，以及值的范围的上限或下限。应该认为范围的描述已经具体地描述了所有可能的子范围以及该范围内的个别数值——并且在适当时，范围内的数值的部分整数。例如，诸如1至6的范围的描述应被认为已经具体地公开了子范围，如1至3、1至4、1至5、2至4、2至6、3至6等，以及在该范围内的个别数字，例如，1、2、2.7、3、4、5、5.3、和6。无论范围的宽度如何，这都适用。

以下实施例进一步说明本发明的方面。然而，它们决不是如本文所述的本发明的教导或公开内容的限制。

实施例

现在参考以下实施例描述本发明。提供实施例仅是为了说明的目的，并且本发明不限制于这些实施例，而是涵盖因本文提供的教导而显而易见的所有变化。

实施例1：

该研究揭示了低水平的HPβCD和/或PEG在皮下递送时是否有效帮助HDACi穿过血脑屏障。

以下非限制性制剂被用作对腹膜内给予的参考：

参考制剂1(有DMSO)-10ml(mgs或％)：

参考制剂2(无DMSO)-10ml(mgs或％)：

在一方面，如与参考制剂1和2相比，通过比较以下不含DMSO的制剂的伏立诺他的脑穿透来评估在皮下制剂中使用DMSO的需要。目标参数包括，但不限于，溶解性和稳定性的物理化学变化、以及组合物允许伏立诺他在小鼠的血脑屏障中的穿透的能力。

系列1

HPβCD的浓度变化(最终10ml)：

系列2

PEG的浓度变化(最终10ml)：

系列3

磺丁基环糊精(SBCD)的浓度变化(最终10ml)：

在某些实施方式中，将6-8周龄雄性Balb/c小鼠(每组五只小鼠)皮下注射测试溶液，并且在注射后30分钟或60分钟，处死动物以测量血液和各种组织(包括脑)中的伏立诺他。

实施例2：

以下是制备本发明的组合物的非限制性程序：

程序A：

将HDACi溶解在DMSO中。将聚乙二醇与环糊精的水溶液一起加入到溶液。一旦固体溶解，将形成的溶液无菌过滤并且密封于无菌小瓶中。

程序B：

待掺入组合物中的一部分HDACi源自含有分散剂的HDACi水性纳米悬浮液。向分散剂的水溶液(例如，约1％分散剂)添加HDACi(以约5％HDACi的非限制性浓度)。将所得体系与适当的惰性研磨介质组合，并且进行研磨，从而形成纳米悬浮液。纳米分散分析显示均匀分散，没有任何可检测的结晶颗粒。此外，可使用25G针分配物质。

分别地，将HDACi在DMSO中的溶液与聚乙二醇和环糊精(其任选地提供为水溶液)组合。将所得溶液与HDACi纳米悬浮液的整分试样组合以提供已知浓度的HDACi的溶液。在某些实施方式中，使用程序B允许制备具有比使用程序A更高的最终HDACi浓度的溶液。

实施例3：

制备以下溶液，并且发现在制备后保持单相(在储存时不形成可见的结晶颗粒)。

应注意，包括>800mg/mL的HPβCD的组合物是粘性浆或湿润固体，并且因此不利于向患者注射给予。

根据程序A(实施例2)制备的包含>20mg/mL的伏立诺他的组合物被证明是粘性的。然而，程序B允许制备包含多达40mg/mL的HDACi的组合物。

本文引用的每个专利、专利申请、和出版物的公开内容通过引用以其整体借此并入本文。

虽然已经参考具体实施方式公开了本发明，但是显而易见的是，在不脱离本发明的真实精神和范围的情况下，可由本领域其它技术人员设计本发明的其它实施方式和变形。所附权利要求旨在被解释为包括所有这种实施方式和等同变形。

Claims

1.药物组合物，其包括组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDACi)、环糊精、水、任选地聚亚烷基二醇、和任选地二甲基亚砜(DMSO)，其中聚亚烷基二醇、水和DMSO的相对比例为约0-45％:50-100％:0-5％。

2.权利要求1所述的药物组合物，其包括聚亚烷基二醇。

3.权利要求1所述的药物组合物，其包括DMSO。

4.权利要求1所述的药物组合物，其基本上不含DMSO。

5.权利要求1所述的药物组合物，其不含DMSO。

6.权利要求1所述的药物组合物，其中所述聚亚烷基二醇、水和DMSO的相对比例选自：约45％:50％:5％；约45％:55％:0％；约40％:60％:0％；约35％:65％:0％；约30％:70％:0％；约25％:75％:0％；约20％:80％:0％；约15％:85％:0％；约10％:90％:0％；约5％:95％:0％；和约0％:100％:0％。

7.权利要求1所述的药物组合物，其包括约5mg/mL、4mg/mL、3mg/mL、2mg/mL或1mg/mL的所述HDACi。

8.权利要求1所述的药物组合物，其包括选自以下的环糊精浓度：约200mg/mL；约180mg/mL；约160mg/mL；约140mg/mL；约120mg/mL；约100mg/mL；约90mg/mL；约80mg/mL；约70mg/mL；约60mg/mL；约50mg/mL；约40mg/mL；约30mg/mL；约25mg/mL；约20mg/mL；约15mg/mL；约12.5mg/mL；约10mg/mL；约8mg/mL；约6.5mg/mL；约6mg/mL；约5mg/mL；约4mg/mL；约3mg/mL；约2.5mg/mL；约2mg/mL；和约1mg/mL。

9.药物组合物，其包括组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDACi)、环糊精、水、聚亚烷基二醇、和二甲基亚砜(DMSO)，其中聚乙二醇在所述组合物中的体积/体积百分比为约30-60％并且DMSO在所述组合物中的体积/体积百分比为约2.5-30％。

10.权利要求9所述的药物组合物，其中聚乙二醇在所述组合物中的体积/体积百分比为约35-55％。

11.权利要求9所述的药物组合物，其中聚乙二醇在所述组合物中的体积/体积百分比为约30％、35％、40％、45％、50％、55％或60％。

12.权利要求9所述的药物组合物，其中DMSO在所述组合物中的体积/体积百分比为约5-25％。

13.权利要求9所述的药物组合物，其中DMSO在所述组合物中的体积/体积百分比为约5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％或30％。

14.权利要求9所述的药物组合物，其包括约5-25mg/mL的所述HDACi。

15.权利要求9所述的药物组合物，其包括约10-20mg/mL的所述HDACi。

16.权利要求9所述的药物组合物，其中至少一部分所述HDACi来自HDACi纳米悬浮液。

17.权利要求16所述的药物组合物，其中所述HDACi纳米悬浮液包括分散剂。

18.权利要求17所述的药物组合物，其中所述分散剂是选自以下中的至少一种：聚山梨醇酯、泊洛沙姆和(聚)聚维酮。

19.权利要求17所述的药物组合物，其中所述组合物包括约1-3mg/mL的所述分散剂。

20.权利要求9所述的药物组合物，其包括约200-400mg/mL的所述环糊精。

21.权利要求1或9所述的药物组合物，其允许所述HDACi在对象中的血脑屏障穿透。

22.权利要求1或9所述的药物组合物，其被配制用于通过选自以下的至少一种途径给予：鼻、吸入、直肠、阴道、胸膜、腹膜、肠胃外、局部、经皮、肺、鼻内、口腔、眼、硬膜外、鞘内、皮下和静脉内。

23.权利要求1或9所述的药物组合物，其中所述HDACi是选自以下中的至少一种：伏立诺他、贝利司他、LAQ824、帕比司他、givinostat、pyroxamide、曲古抑菌素A、CBHA、和其任意组合。

24.权利要求23所述的药物组合物，其中所述HDACi是伏立诺他。

25.权利要求1或9所述的药物组合物，其中所述环糊精是选自以下中的至少一种：羟丙基-β-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精(HPβCD)、二甲基-β-环糊精、羟丙基-α-环糊精、羟丙基-γ-环糊精、磺丁基-环糊精、和其任意组合。

26.权利要求25所述的药物组合物，其中所述环糊精是2-羟丙基-β-环糊精或磺丁基-环糊精。

27.权利要求1或9所述的药物组合物，其中所述聚亚烷基二醇包括聚乙二醇、聚丙二醇和其任何混合物。

28.权利要求1或9所述的药物组合物，其进一步包括至少一种额外的剂，所述至少一种额外的剂用于治疗溶酶体贮积病(LSD)和/或单基因代谢性疾病(MGMD)。

29.治疗或预防对象中的LSD和/或MGMD的方法，所述方法包括向所述对象给予治疗有效量的权利要求1-28中任一项所述的组合物。

30.权利要求29所述的方法，其中所述LSD和/或MGMD包括选自以下中的至少一种：尼曼-皮克病、由溶酶体贮积病症引起的神经炎症、天冬氨酰葡萄糖胺尿症、胆甾醇酯贮积病、慢性氨基己糖苷酶A缺乏症、胱氨酸贮积症、Danon病、法布里病、法伯病、岩藻糖苷贮积症、半乳糖涎酸贮积病、戈谢病、戈谢病(I-III型)、GM1神经节苷脂贮积症、I细胞病/粘脂贮积症II型、婴儿游离涎酸贮积病/ISSD、青少年氨基己糖苷酶A缺乏症、克拉伯病、异染性脑白质营养不良、粘多糖病症、假胡尔勒多种营养不良/粘脂贮积症IIIA型、MPSI胡尔勒综合征、MPSI沙伊综合征、MPS I胡尔勒-沙伊综合征、MPS II亨特综合征、桑菲利波综合征、莫基奥综合征、MPS IX透明质酸酶缺乏症、MPS VI马-拉、MPS VII斯莱综合征、粘脂贮积症I型/涎酸贮积症、多种硫酸酯酶缺乏症、神经细胞蜡样脂褐素病(巴滕病)、庞皮病、致密性成骨不全症、桑德霍夫病、Schindler病、萨拉病、Tay-Sachs、亨廷顿病、脊髓性肌萎缩(SMA)、非酮症性高甘氨酸血症、苯丙酮尿症和沃尔曼病。

31.权利要求29所述的方法，其中所述LSD包括尼曼-皮克病C型(NP-C)。

32.权利要求29所述的方法，其中所述组合物是向所述对象给予的仅治疗有效剂。

33.权利要求29所述的方法，其中所述组合物是以治疗有效量向所述对象给予以治疗和/或预防所述LSD和/或所述MGMD的仅治疗有效剂。

34.权利要求29所述的方法，其中所述对象被进一步给予用于治疗所述LSD和/或所述MGMD的至少一种额外的剂。

35.权利要求34所述的方法，其中所述组合物和所述至少一种额外的剂被共同给予所述对象。

36.权利要求35所述的方法，其中所述组合物和所述至少一种额外的剂被共同配制。

37.权利要求29所述的方法，其中所述对象是哺乳动物。

38.权利要求37所述的方法，其中所述哺乳动物是人。

39.权利要求29所述的方法，其中所述对象通过选自以下的至少一种途径被给予所述组合物：鼻、吸入、直肠、阴道、胸膜、腹膜、肠胃外、局部、经皮、肺、鼻内、口腔、眼、硬膜外、鞘内、皮下和静脉内。

40.权利要求29所述的方法，其中所述对象通过选自腹膜内和皮下的至少一种途径被给予所述组合物。