KR101580482B1 - 야누스 키나제 억제제로서의 ４－피라졸릴－ｎ－아릴피리미딘－２－아민 및 ４－피라졸릴－ｎ－헤테로아릴피리미딘－２－아민 - Google Patents

야누스 키나제 억제제로서의 ４－피라졸릴－ｎ－아릴피리미딘－２－아민 및 ４－피라졸릴－ｎ－헤테로아릴피리미딘－２－아민 Download PDF

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Abstract

본 발명은 키나제의 활성을 조절하고, 예를 들면, 면역-관련 질환, 피부 장애, 골수 증식성 장애, 암 및 기타 질환을 포함하는 키나제의 활성과 관련된 질환을 치료하는데 유용한, 예를 들면, 4-피라졸릴-N-아릴피리미딘-2-아민 및 4-피라졸릴-N-헤테로아릴피리미딘-2-아민을 포함하는 화학식 I의 치환된 바이사이클릭 헤테로아릴 화합물을 제공한다.
[화학식 I]

Description

야누스 키나제 억제제로서의 ４－피라졸릴－Ｎ－아릴피리미딘－２－아민 및 ４－피라졸릴－Ｎ－헤테로아릴피리미딘－２－아민{4-pyrazolyl-N-arylpyrimidin-2-amines and 4-pyrazolyl-N-heteroarylpyrimidin-2-amines as Janus kinase inhibitors}
본 발명은 키나제의 활성을 조절하고, 예를 들면, 면역-관련 질환, 피부 장애, 골수 증식성 장애, 암 및 기타 질환을 포함하는 키나제의 활성과 관련된 질환을 치료하는데 유용한, 예를 들면, 4-피라졸릴-N-아릴피리미딘-2-아민 및 4-피라졸릴-N-헤테로아릴피리미딘-2-아민을 포함하는 치환된 바이사이클릭 헤테로아릴 화합물을 제공한다.
단백질 키나제(PK)는 그 중에서도 특히 세포 성장, 생존 및 분화, 기관 형성 및 형태발생, 혈관신생, 조직 복구 및 재생을 포함하는 다양하고 중요한 생물학적 과정을 조절하는 효소 그룹이다. 단백질 키나제는 단백질(또는 기질)의 인산화를 촉매하여 다양한 생물학적 환경에서 기질의 세포 활성을 조절함으로써 이의 생리학적 기능을 발휘한다. 정상 조직/기관에서의 기능 이외에, 많은 단백질 키나제는 또한 암을 포함하는 사람 질환의 숙주에서 보다 특수화된 역할을 한다. 단백질 키나제의 하위세트(종양원성 단백질 키나제라고도 함)는, 조절곤란화된 경우, 종양 형성 및 성장을 야기할 수 있고, 추가로 종양 유지 및 진행에 기여할 수 있다[문헌 참조: Blume-Jensen P et al., Nature 2001, 411(6835): 355-365]. 따라서, 지금까지 종양원성 단백질 키나제는 암 시술 및 약물 개발을 위한 단백질 표적의 가장 크고 가장 매력적인 그룹 중 하나이다.
단백질 키나제는 수용체 타입 및 비-수용체 타입으로 분류될 수 있으며, Ser/Thr 잔기 또는 Tyr 잔기를 인산화시키는데 특이성을 나타낼 수 있다. 따라서, 키나제는 Ser/Thr 키나제(예를 들면, 수용체 Ser/Thr 키나제 또는 비-수용체 Ser/Thr 키나제) 또는 Tyr 키나제(예를 들면, 수용체 Tyr 키나제 또는 비-수용체 Tyr 키나제)로서 기재할 수 있다. 성장 인자의 TGF 계열로부터의 리간드에 결합하는 수용체는 Ser/Thr 키나제이며, TGFβR이라고 불린다. 비-수용체 Ser/Thr 키나제의 예는 PKA, PKG, PKC, CaM-키나제, 포스포릴라제 키나제, MAPK(ERK), MEKK, Akt 및 mTOR을 포함한다.
수용체 Tyr 키나제(RTK: receptor Tyr kinase)는 세포외 부분, 막 관통 도메인(transmembrane domain) 및 세포내 부분을 가지며, 비수용체 티로신 키나제는 전체가 세포내이다. RTK 매개된 신호 전달은 전형적으로 특정 성장 인자(리간드)와의 세포외 상호작용에 이어 전형적으로 수용체 이량체화, 내재하는 단백질 티로신 키나제 활성의 자극 및 수용체 인산 전달 반응(transphosphorylation)에 의해 개시된다. 이에 따라, 결합 부위는 세포내 신호 전달 분자에 대해 생성되며, 세포 분열, 분화, 대사 효과, 및 세포외 미소환경(microenvironment)의 변화와 같은 적절한 세포 반응을 촉진시키는 광범위한 세포질 신호전달 분자와의 복합체를 형성시킨다.
현재, 적어도 19개의 상이한 RTK 하위계열(subfamily)이 확인되어 있다. RTK 하위계열 중의 하나인 HER 하위계열은 EGFR, HER2, HER3 및 HER4를 포함한다. RTK의 제2 계열인 인슐린 하위계열은 INS-R, IGF-1R 및 IR-R을 포함한다. 제3 계열인 "PDGF" 하위계열은 PDGF 알파 및 베타 수용체, CSFIR, c-kit 및 FLK-II를 포함한다. RTK의 또 다른 하위계열인 FLK 하위계열은 키나제 삽입 도메인-수용체 태아 간 키나제-1(KDR/FLK-1: Kinase insert Domain-Receptor fetal liver kinase-1), 태아 간 키나제 4(FLK-4) 및 fms형 티로신 키나제1(flt-1: fms-like tyrosine kinase)를 포함한다. RTK의 두 가지 다른 하위계열은 FGF 수용체 계열(FGFR1, FGFR2, FGFR3 및 FGFR4) 및 Met 하위계열(c-Met, Ron 및 Sea)로서 지칭되고 있다. 추가의 RTK는 VEGFR/Flt2, FLT4, Eph 계열 RTK(A1, A2, A3, B2, B4) 및 Tie2이다. 단백질 키나제에 관한 상세한 논의는 문헌[참조: Blume-Jensen, P. et al., Nature. 2001, 411(6835): 355-365, and Manning, G. et al., Science. 2002, 298(5600):1912-1934]을 참고한다. TRK 계열 키나제에 대한 개요는 본원에 참고로 인용되어 있는 문헌[참조; Cancer Letter 169 (2001) 107-114]에서 찾아볼 수 있다. Eph 계열 키나제에 대한 개요는 문헌[참조; Genes & Development, 17: 1429-1450 ]에서 찾아볼 수 있으며, 이는 본원에 참고로 인용되어 있다. Tie2 키나제에 대한 정보는 문헌[참조; K.G. Peters et al. "Functional Significance of Tie2 Signaling in the Adult Vasculature", 2004, ⓒ The Endocrine Society]에서 찾아볼 수 있다.
비-수용체 Tyr 키나제는 Src, Btk, ABL, Fak 및 JAK를 포함하는 다수의 하위계열로 분류될 수 있다. 이들 각각의 하위계열은, 종종 발암(oncogenesis)과 연관되는 다수의 구성원들로 추가로 세분될 수 있다. ABL 계열은 ABL1 및 ARG(ABL2)를 포함한다. JAK 계열은 JAK1, JAK2, JAK3 및 TYK2를 포함한다. Src 계열은 그중에서 가장 크며, Src, Fyn, Lck 및 Fgr을 포함한다. 이러한 키나제에 관한 상세한 논의는 문헌[참조: Bolen JB.　Nonreceptor tyrosine protein kinases.　Oncogene. 1993, 8(8):2025-31]을 참고한다.
키나제 활성의 부적절한 조절은 질환 상태에 기여할 수 있다. 조절되지 않은 키나제 활성은 돌연변이(즉, 염색체 전좌로부터 야기되는 유전자 융합, 키나제 활성을 초래하는 점 돌연변이) 또는 키나제 유전자의 발현에 대한 변화(즉, 유전자 증폭을 통한 증가된 발현)를 통해 일어나는 것으로 공지되어 있다. 12개의 상이한 Tyr 키나제의 탈조절(deregulation) 및 유전자 융합을 야기하는 40개 초과의 염색체 전좌가 각종 혈액학적 악성 종양과 관련된다. 혈액학적 악성 종양에 관련되는 단백질 티로신 키나제는 ABL(ABL1), ARG(ABL2), PDGFβR, PDGFαR, JAK2, SYK, TRKC, FGFR1, FGFR3, FLT3 및 FRK를 포함한다. 이러한 키나제의 돌연변이와 관련된 질환의 범위는 골수증식성 장애, MPD; 만성 골수성 백혈병, CML; 급성 골수성 백혈병, AML; 급성 림프구성 백혈병, ALL; 만성 골수단구성 백혈병, DMML; 8p13 골수증식 증후군, EMS; 미분화 대세포 림프종, ALCL; 염증성 근섬유모세포 종양, IMF; 말초 T-세포 림프종, PTL; 진성 적혈구 증가증, PV; 및 본태성 혈소판증가증, ET을 포함한다[문헌 참조; Y. Chalandon and J. Schwaller, Haematologica, 2005; 90(7):949-968]. 각종 키나제의 소분자 억제제가 질환 상태를 치료하는데 성공적으로 사용되어 왔다. 단백질 티로신 키나제 ABL, ALK, PDGFαR, PDGFβR, KIT, FLT3, FGFR1 및 FGFR3에 대한 소분자 억제제가 혈액학적 악성 종양을 치료하는데 사용된다[문헌 참조; Y. Chalandon and J. Schwaller, Haematologica, 2005; 90(7):949-968].
구체적으로, ABL 및 JAK 비-수용체 Tyr 키나제의 부적절한 활성은 사람 질환에 연관된다. 부적절한 ABL 키나제 활성은 암의 특징이며, 골수증식성 장애 및 섬유증 상태, 예를 들면, 폐 섬유증에 기여할 수 있다[문헌 참조; Daniels CE et al., J Clin Invest, 2004 Nov;114(9): 1308-16]. 부적절한 JAK 키나제 활성은 암, 골수 증식 장애 및 면역계 장애에 기여한다.
비-수용체 Tyr 키나제의 ABL 계열은 ABL1 및 ARG(ABL2)를 포함한다[문헌 참조; Kruh GD et al., PNAS, 1990 Aug;87(l5)5802-6]. 이하에서는, ABL 계열을 간단히 ABL이라고 할 것이다. ABL1의 연구 결과 Ras-의존성, Rac-의존성, JNK-의존성, P13K-의존성, PKC-의존성, mTOR 및 JAK/STAT를 포함한 다중 신호전달 경로에 관여하는 것이 입증되었다. 이러한 신호전달 경로는 세포 주기 진행, 세포 주기 정지, 세포 성장, 세포 분화 및 아폽토시스를 포함하는 과정을 조절한다[문헌 참조; MG Kharas and DA Fruman, Cancer Research, 65:2047-2053; X. Zou and K. Calame, J. Biol. Chem., 274(26): 18141-18144].
ABL 키나제 활성의 탈조절은 질환과 연관되며, 유전자 증폭 및 돌연변이를 통해 일어날 수 있다. 예를 들면, ABL 키나제의 유전자 융합은 혈액암과 관련된다. TEL, NUP214, EMS 및 SFQ과의 ABL1 융합은 CML 및 ALL과 상관성이 있고, ARG(ABL2)와 BCR 및 TEL의 융합은 CML과 상관성이 있다[문헌 참조; Y. Chalandon and J. Schwaller, Haematologica, 2005; 90(7):949-968]. 필라델피아 염색체(Philadelphia chromosome; Ph)를 생성하는 염색체 전좌로부터 야기되는 BCR/ABL1 융합 유전자가 백혈병의 원인 인자인 것으로 널리 사료되며: 필라델피아 염색체는 CML 대상의 95% 및 ALL 대상의 10%와 관련이 있다[문헌 참조; X. Zou and K. Calame, J. Biol. Chem., 274(26): 18141-18144].
ABL1 키나제 활성의 소분자 억제제인 소분자 억제제 이마티니브 메실레이트(GleevecTM)가 CML을 치료하는데 널리 사용되어 왔다. 그러나, 이마티니브에 대한 임상적 내성이 점점 문제가 되고 있다. 내성은 BCR/ABL1의 키나제 도메인에서 돌연변이의 클론 확장을 통해 발생한다[문헌 참조; Gorre ME et al., Science, 293(5531):876-80]. 다수의 돌연변이가 T315D, F359D, D276G, E255K, M351T, G250E, H396R, Q252H, Y253H, E355G, F317L, G250E, Y253F, F359V, Q252R, L387M, M244V, M343T/F382L 및 V379I를 포함한 임상적 분리물로부터 맵핑되었다[문헌 참조; Shah NP et al., Cancer Cell, 2: 117-25]. 따라서, 이마티니브 내성 ABL1 돌연변이를 표적으로 하는 또 다른 소분자 억제제가 요구된다. 또한, ABL1을 표적으로 하는 다중 소분자 억제제를 사용한 병용 요법이 ABL1의 돌연변이 및 이에 이은 클론 확장을 통해 단일 세포에서 야기되는 내성의 가능성을 감소시킬 것으로 예상된다.
단백질 티로신 키나제의 야누스 키나제 계열(JAK) 및 신호 전달체 및 전사의 활성체(STAT: Signal Transducers and Activators of Transcription)를 포함하는 경로는 광범위한 사이토킨 및 성장 인자의 신호전달에 관여한다. 사이토킨은 거의 모든 세포 유형에서 생물학적 반응을 자극하는 저분자량 폴리펩타이드 또는 당단백질이다. 예를 들면, 사이토킨은 패혈증에 대한 숙주 염증 반응에 관여하는 다수의 경로를 조절한다. 사이토킨은 세포 분화, 증식 및 활성화에 영향을 미치고, 전염증성 및 항염증성 반응 둘 다를 조절할 수 있어 숙주가 병원체에 적절하게 반응하도록 할 수 있다. 일반적으로, 사이토킨 수용체는 고유의 티로신 키나제 활성을 갖지 않으며, 이에 따라, 인산화 연쇄반응을 전파하기 위해 수용체-관련 키나제를 필요로 한다. JAK는 이러한 기능을 충족시킨다. 사이토킨은 이의 수용체에 결합하여, 수용체 이량체화를 유발시키며, 이것은 JAK가 서로 뿐만 아니라 사이토킨 수용체내에서의 특정 티로신 모티브를 인산화시킬 수 있도록 한다. 이러한 포스포티로신 모티브를 인지하는 STAT가 수용체에 보충되고, 이어서 JAK-의존적 티로신 인산화 작용에 의해 자체적으로 활성화된다. 활성화되면, STAT는 수용체로부터 분리되고, 이량체화되고, 핵으로 전좌되어 특정 DNA 부위에 결합되고, 전사를 변형시킨다[문헌 참조: Scott, M. J., C. J. Godshall, et al. (2002). "JAK, STATs, Cytokines and Sepsis." Clin Diagn Lab Immunol 9(6): 1153-9].
JAK 계열은 증식의 사이토킨-의존성 조절 및 면역 반응에 관련된 세포의 기능에서 역할을 한다. 현재, 4가지 공지된 포유동물 JAK 계열 구성원이 있다: JAK1(야누스 키나제-1로도 공지됨), JAK2(야누스 키나제-2로도 공지됨), JAK3(야누스 키나제, 백혈구; JAKL; L-JAK 및 야누스 키나제-3으로도 공지됨) 및 TYK2(단백질-티로신 키나제 2로도 공지됨). JAK 단백질은 크기가 120 내지 140kDa 범위이고, 7개의 보존된 JAK 상동(JH: JAK homology) 도메인을 포함하며; 이들 중의 하나는 기능성 촉매 키나제 도메인이고, 또 다른 하나는 조절 기능을 잠재적으로 제공하고/하거나 STAT에 대한 결합 부위(docking site)로서 작용하는 슈도키나제(pseudokinase) 도메인이다[문헌 참조: Scott, Godshall et al. 2002, supra]. JAK1, JAK2 및 TYK2는 보편적으로 발현되는 반면, JAK3은 림프구에서 우선적으로 발현되는 것으로 보고되고 있다.
사이토킨-촉진된 면역 및 염증성 반응은 정상적인 숙주 방어에 기여할 뿐만 아니라 질환의 발병기전에서도 역할을 하며; 중증 합병 면역결핍증(SCID: severe combined immunodeficiency)과 같은 병인은 면역계의 과소 활동 또는 억제로부터 기인하고, 과대활동 또는 부적절한 면역/염증성 반응은 류머티즘 관절염, 건선 관절염, 천식 및 전신 홍반성 루프스, 염증성 장 질환, 다발성 경화증, I형 당뇨병, 중증 근무력증, 갑상선염, 면역글로불린 신장병, 심근염과 같은 자가면역 질환 뿐만 아니라 경피증 및 골관절염과 같은 질병의 병인에 기여한다[문헌 참조: Ortmann, R. A., T. Cheng, et al. (2000). "Janus kinases and signal transducers and activators of transcription: their roles in cytokine signaling, development and immunoregulation." Arthritis Res 2(1): 16-32]. 추가로, 자가면역 및 면역결핍 질환의 혼합된 태위(presentation)를 갖는 증후군이 매우 일반적이다[문헌 참조: Candotti, F., L. Notarangelo, et al. (2002). "Molecular aspects of primary immunodeficiencies: lessons from cytokine and other signaling pathway" J Clin Invest 109(10): 1261-9]. 따라서, 치료제는 전형적으로 면역 및 염증성 경로의 증대 또는 억제를 목적으로 한다.
JAK 계열 구성원의 발현의 결핍은 질환 상태와 관계된다. JAK1-/- 마우스는 출생시 허약하며(runt), 젖을 먹지 못하고, 주산기에(perinatally) 사망한다[문헌 참조: Rodig, S. J., M. A. Meraz, et al.(1998). "Disruption of JAK1 gene demonstrates obligatory and nonredundant roles of JAK in cytokine-induced biologic responses." Cell 93(3): 373-83]. JAK2-/- 마우스 배아(embryo)는 빈혈이 있으며, 명확한 적혈구생성의 부재로 인하여 태어난지 약 12.5일만에 사망한다. IFN알파/베타 및 IL-6에 대한 반응에 영향을 받지 않지만, JAK2-결핍 섬유아세포는 IFN 감마에 반응하지 않는다. JAK2는 명확한 적혈구생성에 요구되는 사이토킨 수용체의 특정 그룹의 신호 전달에서 작용한다[문헌 참조: Neubauer, H., A. Cumano, et al.(1998). Cell 93(3): 397-409; Parganas, E., D. Wang, et al.(1998). Cell 93(3): 385-95]. JAK3은 B 및 T 림프구의 정상 발달 및 기능에 역할을 하는 것으로 보인다. JAK3의 돌연변이는 사람의 상염색체 퇴행성 중증 합병 면역결핍증(SCID)을 초래하는 것으로 보고되어 있다[문헌 참조: Candotti, F., S. A. Oakes, et al.(1997). "Structural and functional basis for JAK3-deficient severe combined immunodeficienc" Blood 90(10): 3996-4003].
JAK/STAT 경로, 특히 JAK 계열의 모든 4개 구성원은 천식 반응, 만성 폐쇄성 폐 질환, 기관지염, 및 기타 관련된 하부 기도 염증성 질환의 발병기전에서 역할을 하는 것으로 믿어진다. 예를 들면, 천식을 특징으로 하는 부적절한 면역 반응은, T 헬퍼 2(Th2: T helper 2) 세포로 불리는 CD4+ T 헬퍼 세포(helper cell)의 하위세트에 의해 조정된다. 사이토킨 수용체 IL-4를 통한 신호전달은 JAK1 및 JAK3을 자극하여 STAT6을 활성화시키고, IL-12를 통한 신호전달은 JAK2 및 TYK2의 활성화 및 후속적으로 STAT4의 인산화를 자극한다. STAT4 및 STAT6은 CD4+ T 헬퍼 세포 분화의 복합적인 측면을 조절한다[문헌 참조: Pernis, A. B. and P. B. Rothman(2002). "JAKSTAT signaling in asthma." J Clin Invest 109(10): 1279-83]. 추가로, TYK2-결핍 마우스는 증대된 Th2 세포-매개된 알레르기성 기도 염증을 갖는 것으로 밝혀졌다[문헌 참조: Seto, Y., H. Nakajima, et al. (2003). "Enhanced Th2 cell-mediated allergic inflammation in Tyk2-deficient mice." J Immunol 170(2): 1077-83]. 게다가, JAK 키나제를 통해 신호를 보내는 다중 사이토킨은, 고전적으로 알레르기 반응이 있든 없든 간에, 코 및 공동에 영향을 끼치는 상태와 같은, 상부 기도의 염증성 질환 또는 상태(예를 들면, 비염, 부비동염)와 연관된다.
JAK/STAT 경로는 또한 홍채염, 포도막염, 공막염, 결막염 뿐만 아니라 만성 알레르기 반응을 포함하지만 이에 제한되지 않는 눈의 염증성 질환/상태에서 역할을 하도록 관련되어 있다. 따라서, JAK 키나제의 억제는 이들 질환의 치료학적 처리에 유리한 역할을 할 수 있다.
JAK/STAT 경로는 또한 암에 연관된다. STAT의 활성화가 자궁내막 및 자궁경부 암에 대해 보고되어 있다[문헌 참조; C. L. Chen et al. (2007). British Journal of Cancer 96: 591-599]. 또한, JAK/STAT 경로 성분, 특히 JAK3은 면역계의 암에서 역할을 한다. 성인 T 세포 백혈병/림프종(ATLL: adult T cell leukemia/lymphoma)에서, 사람 CD4+ T 세포는 JAK 및 STAT의 구조적 인산화의 획득과 상관성이 있는 현상인 변형된 표현형을 획득한다. 추가로, JAK3 및 STAT-1, STAT-3 및 STAT-5 활성화 및 세포-주기 진행 사이의 연관성은, 4명의 시험된 ATLL 환자의 세포에서 프로피디움 요오다이드 염색(staining) 및 브로모데옥시우리딘(bromodeoxyuridine) 혼입 둘 다에 의해 입증되었다. 이들 결과는, JAK/STAT 활성화가 백혈병 세포의 복제와 연관되고, JAK/STAT 억제를 목표로 하는 치료학적 접근이 신생물 성장을 정체시키는 것으로 간주될 수 있음을 의미한다[문헌 참조: Takemoto, S., J. C. Mulloy, et al. (1997). "Proliferation of adult T cell leukemia/lymphoma cells is associated with the constitutive activation of JAK/STAT proteins." Proc Natl Acad Sci U S A 94(25): 13897-902].
JAK 키나제의 레벨에서의 신호 전달의 차단은, 사람 암의 치료법 개발의 전망을 확증한다. 신호 전달체 gp130을 활성화시키는 인터루킨 6(IL-6: interleukin 6) 계열의 사이토킨은 사람 다발성 골수종(MM: multiple myeloma) 세포의 주요 생존 및 성장 인자이다. gp130의 신호 전달은 JAK1, JAK2 및 Tyk2 및 하류 효과기(effector) STAT3 및 미토겐-활성화 단백질 키나제(MAPK: mitogen-activated protein kinase) 경로와 관련되는 것으로 믿어진다. JAK2 억제제 티르포스틴(tyrphostin) AG490으로 처리된 IL-6-의존성 MM 세포주에서, JAK2 키나제 활성 및 ERK2 및 STAT3 인산화가 억제되었다. 추가로, 세포 증식이 억제되며 아폽토시스가 유도되었다[문헌 참조: De Vos, J., M. Jourdan, et al.(2000). "JAK2 tyrosine kinase inhibitor tyrphostin AG490 downregulates the mitogenactivated protein kinase (MAPK) and signal transducer and activator of transcription (STAT) pathways and induces apoptosis in myeloma cells." Br J Haematol 109(4): 823-8]. 그러나, 몇몇 경우에, AG490은 종양 세포의 휴면을 유도시켜 실제로 당해 세포를 사멸로부터 보호할 수 있다.
암에서의 JAK/STAT의 활성화는, 사이토킨 자극(예를 들면, IL-6 또는 GM-CSF)을 포함하는 다중 메커니즘에 의해 또는 SOCS(suppressor or cytokine signaling: 억제제 또는 사이토킨 신호전달) 또는 PIAS(protein inhibitor of activated STAT: 활성화 STAT의 단백질 억제제)와 같은 JAK 신호전달의 내인성 억제제의 감소에 의해 발생할 수 있다[문헌 참조: Boudny, V., and Kovarik, J., Neoplasm. 49:349-355, 2002]. 중요하게는, STAT 신호전달의 활성화 뿐만 아니라 JAK의 다른 경로 하류(예를 들면, Akt)는 다수의 암 유형에서의 불량한 예후와 관련되어 왔다[문헌 참조: Bowman, T., et al. Oncogene 19:2474-2488, 2000]. 게다가, JAK/STAT를 통해 신호를 보내는 순환 사이토킨의 증가된 수준은 환자의 건강에 부정적인 영향을 끼칠 수 있는데, 그 이유는, 악액질(cachexia) 및/또는 만성 피로의 원인이 되는 것으로 사료되기 때문이다. 따라서, JAK 억제는 암 환자의 치료에 유효할 수 있는데, 그 이유는, 잠재적인 항종양 활성을 능가하여 영향을 미치기 때문이다. 악액질 징후는, 포만 인자(satiety factor) 렙틴이 JAK를 통해 신호를 보냄을 인지함으로써 추가의 기계학적 지지를 얻을 수 있다.
야누스 키나제 3(JAK3)의 약리학적 표적화는 동종이식 거부 및 이식편 대 숙주 질환(GVHD: graft versus host disease)을 제어하는데에 성공적으로 사용되어 왔다. 사이토킨 수용체의 신호전달에 대한 이의 연관성 이외에도, JAK3은 말초 혈관 단핵세포의 CD40 신호전달 경로에도 관여된다. 골수성 수지상 세포(DC: dendritic cell)의 CD40-유도된 성숙 동안, JAK3 활성이 유도되며, 공동자극 분자 발현, IL-12 생산 및 유효한 동종 자극 용량의 증가가 관찰된다. 합리적으로 고안된 JAK3 억제제 WHI-P-154는 이러한 작용을 방지하여 DC를 미성숙 단계에서 저지시키는데, 이것은 티로신 키나제 JAK3를 목표로 하는 면역억제요법이 또한 골수 세포의 기능에 영향을 끼칠 수 있음을 시사한다[문헌 참조: Saemann, M. D., C. Diakos, et al.(2003). "Prevention of CD40-triggered dendritic cell maturation and induction of T-cell hyporeactivity by targeting of Janus kinase 3." Am J Transplant 3(11): 1341-9]. 마우스 모델 시스템에서, JAK3은 또한 자가면역 인슐린-의존성(1형) 당뇨병의 치료를 위한 중요한 분자 표적인 것으로 보인다. 합리적으로 고안된 JAK3 억제제 JANEX-1는 유효한 면역조절 활성을 나타내었으며 자가면역 1형 당뇨병의 NOD 마우스 모델에서 당뇨병의 발병을 지연시켰다[문헌 참조: Cetkovic-Cvrlje, M., A. L. Dragt, et al.(2003). "Targeting JAK3 with JANEX-1 for prevention of autoimmune type 1 diabetes in NOD mice." Clin Immunol 106(3): 213-25].
JAK2 티로신 키나제의 억제가 골수증식성 장애를 앓는 환자에게 유리할 수 있다는 것이 제안되어 왔다[문헌 참조: Levin, et al., Cancer Cell, vol. 7, 2005: 387-397]. 골수증식성 장애(MPD: myeloproliferative disorder)는 진성 적혈구 증가증(PV: polycythemia vera), 본태성 혈소판증가증(ET: essential thrombocythemia), 골수섬유증을 동반한 골수 화생(MMM: myeloid metaplasia with myelofibrosis), 만성 골수성 백혈병(CML: chronic myelogenous leukemia), 만성 골수단구성 백혈병(CMML: chronic myelomonocytic leukemia), 과호산구 증후군(HES: hypereosinophilic syndrome) 및 전신 비만 세포 질환(SMCD: systemic mast cell disease)을 포함한다. 골수증식성 장애(예를 들면, PV, ET 및 MMM)가 조혈 원종(hematopoietic progenitor)의 취득된 신체 돌연변이에 의해 발생하는 것으로 사료되지만, 이들 질환의 유전학적 기본은 알려져 있지 않다. 그러나, PV를 앓는 환자의 대부분 및 ET 및 MMM를 앓는 환자의 상당수로부터의 조혈 세포(hematopoietic cell)가 JAK2 티로신 키나제에서 재발성 신체 활성화 돌연변이를 보유하는 것으로 보고되어 있다. 또한, JAK2V617F 키나제를 소분자 억제제로 억제함으로써 조혈 세포의 증식을 억제하는 것이 보고되어 있는데, 이는 JAK2 티로신 키나제가 PV, ET 및 MMM를 앓는 환자에서 약리학적 억제를 위한 잠재적 표적임을 시사한다.
JAK 키나제의 억제는 또한 건선과 같은 피부 면역 장애 및 피부 감작(sensitization)을 앓는 환자에게 치료학적 이점을 제공하도록 기획된다. 가장 일반적인 건선 형태인 심상성 건선(psoriasis vulgaris)에서, 활성화된 T 림프구가 당해 질환 및 이의 관련된 건선 플라크의 유지에 중요하다는 것이 일반적으로 인정되어 왔다[문헌 참조: Gottlieb, A.B., et al, Nat Rev Drug Disc., 4:19-34]. 건선 플라크는 백혈구 및 단핵세포를 포함하는 상당한 면역 침윤물 뿐만 아니라 각질세포 증식이 증가된 다중 표피층을 함유한다. 건선에서 면역 세포의 초기 활성화는 질병 규정된 메커니즘에 의해 발생하지만, 유지는 각종 케모카인 및 성장 인자 이외에도 다수의 염증성 사이토킨에 의존하는 것으로 믿어진다[문헌 참조: JCI, 113:1664-1675]. 인터루킨 -2, -4, -6, -7, -12, -15, -18 및 -23 뿐만 아니라 GM-CSF 및 IFNg를 포함하는, 이들 중 다수는 야누스(JAK) 키나제를 통해 신호를 보낸다[문헌 참조: Adv Pharmacol. 2000;47:113-74]. 이와 같이, JAK 키나제의 레벨에서의 신호 전달의 차단은, 건선 또는 기타 피부 면역 장애를 앓는 환자에게 치료학적 이점을 제공할 수 있다.
특정 치료가 일부 환자들에게 피부 발진 또는 설사와 같은 면역 반응을 유발시킬 수 있는 것으로 공지되어 있다. 예를 들면, 이레사(Iressa), 어비툭스(Erbitux) 및 타세바(Tarceva)와 같은 신규한 표적화된 항암제 중의 일부의 투여는 일부 환자들에게 여드름형 발진을 유발시켰다. 또 다른 예는 국소적으로 사용되는 몇 가지 치료제가 피부 자극, 피부 발진, 접촉 피부염 또는 알레르기성 접촉 감작을 유발시킨다는 것이다. 일부 환자들에 있어서, 이러한 면역 반응은 성가신 것일 수 있으나, 다른 환자들에 있어서, 발진 또는 설사와 같은 면역 반응으로 인해 치료를 계속할 수 없을 수도 있다. 이러한 면역 반응의 추진력은 현재 완전하게 해명되지 않았지만, 이들 면역 반응은 면역 침윤물과 관련이 있을 수 있다.
야누스 키나제 또는 관련 키나제의 억제제가 광범위하게 탐색되고 있으며, 여러 문헌에서 효과적인 화합물 종류가 보고되어 있다. 예를 들면, 특정 억제제가 국제 공개공보 제WO 99/65909호, 미국 특허공보 제2004/0198737호, 국제 공개공보 제WO 2004/099204호, 국제 공개공보 제WO 2004/099205호 및 국제 공개공보 제WO 01/42246호에 보고되어 있다. 헤테로아릴 치환된 피롤 및 기타 화합물이 국제 공개공보 제WO 2004/72063호 및 국제 공개공보 제WO 99/62908호에 보고되어 있다.
따라서, 키나제를 억제시키는 신규한 또는 개선된 제제가, 부분적으로 내성 돌연변이를 극복하기 위해, 계속적으로 요구되고 있다. (새로 확인된 제제를 사용한) 병용 요법이 약물 내성 키나제 돌연변이를 개발하는데 있어서의 예상치못한 이상을 감소시킬 수 있으며, 현존하는 약물-내성 키나제 돌연변이(즉, 이마티니브에 대해 내성인 ABL1 돌연변이)를 치료하기 위해 새로운 제제가 필요하다. 기관 이식용 면역억제제 뿐만 아니라 몇가지 언급하자면 자가면역 질환(예를 들면, 다발성 경화증, 류머티즘 관절염, 천식, I형 당뇨병, 염증성 장 질환, 크론병, 자가면역 갑상선 장애, 알츠하이머병), 과다활성 염증성 반응을 포함하는 질환(예를 들면, 습진), 알레르기, 암(예를 들면, 전립선, 백혈병, 다발성 골수종), 및 다른 치료로 인해 발생하는 몇 가지 면역 반응(예를 들면, 피부 발진 또는 접촉 피부염 또는 설사)의 예방 또는 치료용 제제로서 작용하는 JAK 키나제를 억제시키는 제제가 계속적으로 요구되고 있다. 본원에 기재된 화합물, 조성물 및 방법은 이러한 요구 및 기타의 목적에 대한 것이다.
발명의 개요
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염 형태를 제공한다.
[화학식 I]
Figure 112010037288812-pct00001
위의 화학식 I에서,
각 구성요소는 본원에 정의되어 있다.
본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명은 추가로 키나제를 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 접촉시킴을 포함하여, 하나 이상의 키나제의 활성을 조절하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 JAK를 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 접촉시킴을 포함하여, JAK의 활성을 조절하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 환자에게 투여함을 포함하여, 환자에서 비정상적인 JAK 활성과 관련된 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 추가로 치료에 사용하기 위한 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 발명은 특히 하나 이상의 JAK의 활성을 조절하며, 각종 질환, 예를 들면, JAK 발현 또는 활성과 관련된 질환의 치료에 유용한 화합물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용되는 이의 염 형태 또는 이의 프로드럭을 포함하는 화학식 I의 화합물이다.
[화학식 I]
Figure 112010037288812-pct00002
위의 화학식 I에서,
환 A는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
L은 C1-8 알킬렌, C2-8 알케닐렌, C2-8 알키닐렌, (CR5R6)p-(C3-10 사이클로알킬렌)-(CR5R6)q, (CR5R6)p-(아릴렌)-(CR5R6)q, (CR5R6)p-(C1-10 헤테로사이클로알킬렌)-(CR5R6)q, (CR5R6)p-(헤테로아릴렌)-(CR5R6)q, (CR5R6)pO(CR5R6)q, (CR5R6)pS(CR5R6)q, (CR5R6)pC(O)(CR5R6)q, (CR5R6)pC(O)NRc(CR5R6)q, (CR5R6)pC(O)O(CR5R6)q, (CR5R6)pOC(O)(CR5R6)q, (CR5R6)pOC(O)NRc(CR5R6)q, (CR5R6)pNRc(CR5R6)q, (CR5R6)pNRcC(O)NRd(CR5R6)q, (CR5R6)pS(O)(CR5R6)q, (CR5R6)pS(O)NRc(CR5R6)q, (CR5R6)pS(O)2(CR5R6)q 또는 (CR5R6)pS(O)2NRc(CR5R6)q이고, 여기서, 상기 C1 -8 알킬렌, C2-8 알케닐렌, C2 -8 알키닐렌, C3 -10 사이클로알킬렌, 아릴렌, C1 -10 헤테로사이클로알킬렌 또는 헤테로아릴렌은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRg)NRcRd, NRcC(=NRg)NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
Q는 H, Cy1, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, 0Ra1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, C(=NRg)NRc1Rd1, NRc1C(=NRg)NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1 또는 S(O)2NRc1Rd1이고, 여기서, 상기 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐 또는 C2 -6 알키닐은 할로, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 할로알킬, 할로설파닐, CN, NO2, 0Ra1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, C(=NRg)NRc1Rd1, NRc1C(=NRg)NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환되고;
X는 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, 0Ra, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRg)NRcRd, NRcC(=NRg)NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb 또는 S(O)2NRcRd이고;
Y는 H, Cy2, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, 0Ra1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, C(=NRg)NRc1Rd1, NRc1C(=NRg)NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1 또는 S(O)2NRc1Rd1이고, 여기서, 상기 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐 또는 C1 -6 할로알킬은 할로, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로설파닐, CN, NO2, 0Ra1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, C(=NRg)NRc1Rd1, NRc1C(=NRg)NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환되고;
R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, (CH2)mCN, NO2, 0Ra, (CH2)mORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, NRcRd, (CH2)mNRcRd, NRcC(O)Rb, NRcS(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택되고;
Cy1 및 Cy2는 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, C1-6 할로알킬, 할로설파닐, CN, NO2, 0Ra1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, C(=NRg)NRc1Rd1, NRc1C(=NRg)NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환되며, 여기서, 상기 Cy1 또는 Cy2에서 치환된 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬은 추가로 할로, C1-6 할로알킬, 할로설파닐, CN, NO2, 0Ra1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, C(=NRg)NRc1Rd1, NRc1C(=NRg)NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
Ra, Rb, Rc 및 Rd는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 및 헤테로사이클로알킬알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬은 OH, CN, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환되거나;
Rc 및 Rd는, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클로알킬 그룹 또는 헤테로아릴 그룹을 형성하고, 이들 각각은 OH, CN, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되며;
Ra1, Rb1, Rc1 및 Rd1은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 및 헤테로사이클로알킬알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬은 C1-6 알킬, 할로, CN, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2C(O)ORa2, C(=NRg)NRc2Rd2, NRc2C(=NRg)NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, NRc2S(O)2Rb2 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환되거나;
Rc1 및 Rd1은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클로알킬 그룹 또는 헤테로아릴 그룹을 형성하고, 이들 각각은 C1-6 알킬, 할로, CN, 0Ra2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2C(O)ORa2, C(=NRg)NRc2Rd2, NRc2C(=NRg)NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, NRc2S(O)2Rb2 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
Ra2, Rb2, Rc2 및 Rd2는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 및 헤테로사이클로알킬알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬은 OH, CN, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되거나;
Rc2 및 Rd2는, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클로알킬 그룹 또는 헤테로아릴 그룹을 형성하고, 이들 각각은 OH, CN, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
Rg는 H, CN 또는 NO2이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
n은 0 또는 1이고;
p는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
q는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
몇 가지 양태에서, A는 아릴이다.
몇 가지 양태에서, A는 페닐이다.
몇 가지 양태에서, A는 헤테로아릴이다.
몇 가지 양태에서, A는 피라졸릴이다.
몇 가지 양태에서, A는 피리딜이다.
몇 가지 양태에서, L은 C1-8 알킬렌, C2-8 알케닐렌, C2-8 알키닐렌, (CR5R6)p-(C3-10 사이클로알킬렌)-(CR5R6)q, (CR5R6)p-(아릴렌)-(CR5R6)q, (CR5R6)p-(C1-10 헤테로사이클로알킬렌)-(CR5R6)q, (CR5R6)p-(헤테로아릴렌)-(CR5R6)q, (CR5R6)pO(CR5R6)q, (CR5R6)pS(CR5R6)q이고, 여기서, 상기 C1 -8 알킬렌, C2 -8 알케닐렌, C2 -8 알키닐렌, C3 -10 사이클로알킬렌, 아릴렌, C1 -10 헤테로사이클로알킬렌 또는 헤테로아릴렌은 할로, C1 -6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRg)NRcRd, NRcC(=NRg)NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된다.
몇 가지 양태에서, L은 C1-8 알킬렌, C2-8 알케닐렌, C2-8 알키닐렌, (CR5R6)p-(C3-10 사이클로알킬렌)-(CR5R6)q, (CR5R6)p-(아릴렌)-(CR5R6)q, (CR5R6)p-(C1-10 헤테로사이클로알킬렌)-(CR5R6)q, (CR5R6)p-(헤테로아릴렌)-(CR5R6)q이고, 여기서, 상기 C1 -8 알킬렌, C2 -8 알케닐렌, C2 -8 알키닐렌, C3 -10 사이클로알킬렌, 아릴렌, C1 -10 헤테로사이클로알킬렌 또는 헤테로아릴렌은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, 0Ra, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRg)NRcRd, NRcC(=NRg)NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된다.
몇 가지 양태에서, L은 C1-8 알킬렌, C2-8 알케닐렌, C2-8 알키닐렌, (CR5R6)p-(C3-10 사이클로알킬렌)-(CR5R6)q, (CR5R6)p-(C1-10 헤테로사이클로알킬렌)-(CR5R6)q이고, 여기서, 상기 C1 -8 알킬렌, C2 -8 알케닐렌, C2 -8 알키닐렌, C3 -10 사이클로알킬렌 또는 C1-10 헤테로사이클로알킬렌은 할로, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 할로알킬, CN, 0Ra, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRg)NRcRd, NRcC(=NRg)NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된다.
몇 가지 양태에서, L은 C1-8 알킬렌 또는 (CR5R6)p-(C1-10 헤테로사이클로알킬렌)-(CR5R6)q이고, 여기서, 상기 C1 -8 알킬렌 또는 C1 -10 헤테로사이클로알킬렌은 할로, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 할로알킬, CN, 0Ra, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRg)NRcRd, NRcC(=NRg)NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된다.
몇 가지 양태에서, L은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, 0Ra, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRg)NRcRd, NRcC(=NRg)NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 C1-8 알킬렌이다.
몇 가지 양태에서, L은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, 0Ra, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRg)NRcRd, NRcC(=NRg)NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 (CR5R6)p-(C1-10 헤테로사이클로알킬렌)-(CR5R6)q이다.
몇 가지 양태에서, L은 (CR5R6)pC(O)(CR5R6)q, (CR5R6)pC(O)NRc(CR5R6)q, (CR5R6)pC(O)O(CR5R6)q, (CR5R6)pOC(O)(CR5R6)q, (CR5R6)pOC(O)NRc(CR5R6)q, (CR5R6)pNRc(CR5R6)q, (CR5R6)pNRcC(O)NRd(CR5R6)q, (CR5R6)pS(O)(CR5R6)q, (CR5R6)pS(O)NRc(CR5R6)q, (CR5R6)pS(O)2(CR5R6)q 또는 (CR5R6)pS(O)2NRc(CR5R6)q이다.
몇 가지 양태에서, Q는 H, Cy1, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa1 또는 SRa1이고, 여기서, 상기 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐 또는 C2 -6 알키닐은 할로, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 할로알킬, 할로설파닐, CN, NO2, 0Ra1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, C(=NRg)NRc1Rd1, NRc1C(=NRg)NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환된다.
몇 가지 양태에서, Q는 C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, C(=NRg)NRc1Rd1, NRc1C(=NRg)NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1 또는 S(O)2NRc1Rd1이다.
몇 가지 양태에서, Q는 Cy1, C(O)Rb1, S(O)2Rb1 또는 0Ra1이다.
몇 가지 양태에서, Cy1은 아릴 또는 사이클로알킬이고, 이들 각각은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, C1-6 할로알킬, 할로설파닐, CN, NO2, 0Ra1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, C(=NRg)NRc1Rd1, NRc1C(=NRg)NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환된다.
몇 가지 양태에서, Cy1은 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이고, 이들 각각은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, C1-6 할로알킬, 할로설파닐, CN, NO2, 0Ra1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, C(=NRg)NRc1Rd1, NRc1C(=NRg)NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환된다.
몇 가지 양태에서, R1은 H이다.
몇 가지 양태에서, R2는 H이다.
몇 가지 양태에서, R2는 C1-6 알킬이다.
몇 가지 양태에서, R2는 메틸이다.
몇 가지 양태에서, R2는 C1-6 알콕시이다.
몇 가지 양태에서, R2는 메톡시이다.
몇 가지 양태에서, R3은 H이다.
몇 가지 양태에서, R4는 H이다.
몇 가지 양태에서, R5는 H이다.
몇 가지 양태에서, R6은 H이다.
몇 가지 양태에서, 화합물은 화학식 IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf 또는 IIg를 갖는다.
[화학식 IIa]
Figure 112010037288812-pct00003
[화학식 IIb]
Figure 112010037288812-pct00004
[화학식 IIc]
Figure 112010037288812-pct00005
[화학식 IId]
Figure 112010037288812-pct00006
[화학식 IIe]
Figure 112010037288812-pct00007
[화학식 IIf]
Figure 112010037288812-pct00008
[화학식 IIg]
Figure 112010037288812-pct00009
몇 가지 양태에서, X는 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, SRa, C(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcC(O)NRcRd, C(=NRg)NRcRd, NRcC(=NRg)NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd 또는 S(O)2Rb이다.
몇 가지 양태에서, X는 NO2, 0Ra, C(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcS(O)2Rb 또는 S(O)2NRcRd이다.
몇 가지 양태에서, X는 OCH3, OC6H5, NO2, NH2 또는 N(CH2CH3)2이다.
몇 가지 양태에서, X는 H이다.
몇 가지 양태에서, Y는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 또는 C1-6 할로알킬이고, 여기서, 상기 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐 또는 C2 -6 알키닐은 할로, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로설파닐, CN, NO2, 0Ra1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, C(=NRg)NRc1Rd1, NRc1C(=NRg)NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환된다.
몇 가지 양태에서, Y는 H, Cy2, 할로, CN, NO2, 0Ra1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, C(=NRg)NRc1Rd1, NRc1C(=NRg)NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1 또는 S(O)2NRc1Rd1이다.
몇 가지 양태에서, Y는 H이다.
몇 가지 양태에서, Cy2는 아릴 또는 사이클로알킬이고, 이들 각각은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, C1-6 할로알킬, 할로설파닐, CN, NO2, 0Ra1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, C(=NRg)NRc1Rd1, NRc1C(=NRg)NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환된다.
몇 가지 양태에서, Cy2는 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이고, 이들 각각은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, C1-6 할로알킬, 할로설파닐, CN, NO2, 0Ra1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, C(=NRg)NRc1Rd1, NRc1C(=NRg)NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환된다.
몇 가지 양태에서, 화합물은 화학식 IIIa, IIIb 또는 IIIc를 갖는다.
[화학식 IIIa]
Figure 112010037288812-pct00010
[화학식 IIIb]
Figure 112010037288812-pct00011
[화학식 IIIc]
Figure 112010037288812-pct00012
본원 명세서의 각종 부분에서, 본 발명의 화합물의 치환체는 그룹 또는 범위로 기술된다. 구체적으로는, 본 발명은 이러한 그룹 및 범위의 구성원의 각각의 및 모든 개별적 하위조합을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들면, "C1 -6 알킬"은 구체적으로는 메틸, 에틸, C3 알킬, C4 알킬, C5 알킬 및 C6 알킬을 개별적으로 기술하기 위함이다.
추가로, 명료화를 위해서 개별적 양태의 맥락에서 기술된 본 발명의 특정한 특성들은 하나의 양태로 조합해서 제공될 수도 있다. 반대로, 간략화를 위해 하나의 양태의 맥락에서 기술된 본 발명의 다수의 특성들은 개별적으로 또는 임의의 적합한 하위조합으로 제공될 수도 있다.
본원 명세서의 각종 부분에, 결합 치환체가 기재되어 있다. 구체적으로는, 각각의 결합 치환체가 결합 치환체의 전면 형태 및 배면 형태를 둘 다 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들면, -NR(CR'R")n-는 NR(CR'R")n 및 -(CR'R")nNR-를 둘 다 포함한다. 당해 구조가 명백히 결합 그룹(linking group)을 필요로 하는 경우, 당해 그룹이 열거된 마쿠쉬 변수(Markush variable)가 결합 그룹인 것으로 이해된다. 예를 들면, 당해 구조가 결합 그룹을 필요로 하고 당해 변수에 대한 마쿠쉬 그룹 정의가 "알킬" 또는 "아릴"을 열거하는 경우, "알킬" 또는 "아릴"은 각각 결합 알킬렌 그룹 또는 아릴렌 그룹인 것으로 이해된다.
용어 "n원"(여기서, n은 정수이다)은 통상적으로 잔기 중의 환 형성 윈자의 개수이며, 여기서 환 형성 원자의 개수는 n이다. 예를 들면, 피페리디닐은 6원 헤테로사이클로알킬 환의 예이며 1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌은 10원 사이클로알킬 그룹의 예이다.
본원에서 사용되는 "알킬"은 직쇄 또는 측쇄의 포화 탄화수소 그룹을 나타낸다. 알킬 그룹의 예로는 메틸(Me), 에틸(Et), 프로필(예를 들면, n-프로필 및 이소프로필), 부틸(예를 들면, n-부틸, 이소부틸, t-부틸), 펜틸(예를 들면, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸) 등이 포함된다. 알킬 그룹은 탄소수가 1 내지 약 20, 2 내지 약 20, 1 내지 약 10, 1 내지 약 8, 1 내지 약 6, 1 내지 약 4 또는 1 내지 약 3일 수 있다. 본원에서 결합 알킬 그룹은 "알킬렌"이다.
본원에서 사용되는 "알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 알킬 그룹을 나타낸다. 알케닐 그룹의 예로는 에테닐, 프로페닐, 사이클로헥세닐 등이 포함된다. 알케닐 그룹은 탄소수가 2 내지 약 20, 3 내지 약 15, 2 내지 약 10, 2 내지 약 8, 2 내지 약 6, 2 내지 약 4 또는 2 내지 약 3일 수 있다. 본원에서 결합 알케닐 그룹은 "알케닐렌"이다.
본원에서 사용되는 "알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 알킬 그룹을 나타낸다. 알키닐 그룹의 예로는 에티닐, 프로피닐 등이 포함된다. 알키닐 그룹은 탄소수가 2 내지 약 20, 3 내지 약 15, 2 내지 약 10, 2 내지 약 8, 2 내지 약 6, 2 내지 약 4 또는 2 내지 약 3일 수 있다. 본원에서 결합 알키닐 그룹은 "알키닐렌"이다.
본원에서 사용되는 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 치환체를 갖는 알킬 그룹을 나타낸다. 할로알킬 그룹의 예로는 CF3, C2F5, CHF2, CCl3, CHCl2, C2Cl5 등이 포함된다.
본원에서 사용되는 "할로설파닐"은 하나 이상의 할로겐 치환체를 갖는 황 그룹을 나타낸다. 할로설파닐 그룹의 예로는 SF5와 같은 펜타할로설파닐 그룹이 포함된다.
본원에서 사용되는 "아릴"은 (예를 들면, 2, 3 또는 4개의 융합 환을 갖는) 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 방향족 탄화수소, 예를 들면, 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐, 인다닐, 인데닐 등을 나타낸다. 몇 가지 양태에서, 아릴 그룹은 탄소수가 6 내지 약 20, 6 내지 약 15 또는 6 내지 약 10이다. 본원에서 결합 아릴 그룹은 "아릴렌"이다.
본원에서 사용되는 "사이클로알킬"은 폐환된 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹을 포함하는 비방향족 사이클릭 탄화수소를 나타낸다. 사이클로알킬 그룹은 모노사이클릭 또는 (예를 들면, 2, 3 또는 4개의 융합 환을 갖는) 폴리사이클릭 그룹 및 스피로사이클을 포함할 수 있다. 사이클로알킬 그룹의 환 형성 탄소원자는 옥소 또는 설피도에 의해 임의로 치환될 수 있다. 또한, 사이클로알킬 그룹은 사이클로알킬리덴을 포함한다. 사이클로알킬 그룹의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵타트리에닐, 노보닐, 노피닐, 노카닐, 아다만틸 등이 포함된다. 사이클로알킬의 정의에 또한 포함될 수 있는 것으로는, 사이클로알킬 환에 융합된(즉, 하나의 결합을 공동으로 갖는) 하나 이상의 방향족 환을 갖는 잔기, 예를 들면, 사이클로펜탄, 사이클로펜텐, 사이클로헥산 등의 벤조 또는 티에닐 유도체가 있다. 융합된 방향족 환을 함유한 사이클로알킬 그룹은, 융합된 방향족 환의 환 형성 원자를 포함하는 임의의 환 형성 원자를 통해 부착될 수 있다. 사이클로알킬 그룹은 탄소수가 3 내지 약 20, 3 내지 약 15, 3 내지 약 10, 3 내지 약 8, 3 내지 약 7, 3 내지 약 6 또는 4 내지 약 7일 수 있다. 본원에서 결합 사이클로알킬 그룹은 "사이클로알킬렌"이다.
본원에서 사용되는 "헤테로아릴"은 황, 산소 또는 질소와 같은 하나 이상의 헤테로원자 환 구성원을 갖는 방향족 헤테로사이클을 나타낸다. 헤테로아릴 그룹은 모노사이클릭 및 (예를 들면, 2, 3 또는 4개의 융합 환을 갖는) 폴리사이클릭 시스템을 포함한다. 헤테로아릴 그룹의 예로는 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 푸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 인돌릴, 피릴, 옥사졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인다졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 벤조티에닐, 푸리닐, 카바졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌리닐 등이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 몇 가지 양태에서, 헤테로아릴 잔기의 환 형성 N은 옥소로 치환될 수 있다. 몇 가지 양태에서, 헤테로아릴 그룹은 탄소수가 1 내지 약 20이고, 추가의 양태에서 약 3 내지 약 20, 약 3 내지 약 10 또는 약 3 내지 약 5이다. 몇 가지 양태에서, 헤테로아릴 그룹은 횐 형성 원자를 3 내지 약 14개, 4 내지 약 14개, 3 내지 약 7개 또는 5 내지 6개 함유한다. 몇 가지 양태에서, 헤테로아릴 그룹은 헤테로원자를 1 내지 약 4개, 1 내지 약 3개 또는 1 내지 2개 함유한다. 결합 헤테로아릴 그룹은 본원에서 "헤테로아릴렌"이다.
본원에서 사용되는 "헤테로사이클로알킬"은 O, N 또는 S 원자와 같은 하나 이상의 환 형성 헤테로원자를 갖는 비방향족 헤테로사이클을 나타낸다. 헤테로사이클로알킬 그룹은 모노사이클릭 및 (예를 들면, 2, 3 또는 4개의 융합 환을 갖는) 폴리사이클릭 시스템 및 스피로사이클이 포함된다. "헤테로사이클로알킬" 그룹의 예로는 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페라지닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 2,3-디하이드로벤조푸릴, 1,3-벤조디옥솔, 벤조-1,4-디옥산, 피페리디닐, 피롤리디닐, 이소옥사졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이미다졸리디닐 등이 포함된다. 헤테로사이클로알킬 그룹의 환 형성 탄소원자 및 헤테로원자는 옥소 또는 설피도에 의해 임의로 치환될 수 있다. 헤테로사이클로알킬의 정의에 또한 포함될 수 있는 것으로는, 비방향족 헤테로사이클릭 환에 융합된(즉, 하나의 결합을 공동으로 갖는) 하나 이상의 방향족 환을 갖는 잔기, 예를 들면, 프탈이미딜, 나프탈이미딜, 및 헤테로사이클의 벤조 유도체가 있다. 헤테로사이클로알킬 그룹은 환 형성 탄소원자 또는 환 형성 헤테로원자를 통해 부착될 수 있다. 융합된 방향족 환을 함유하는 헤테로사이클로알킬 그룹은 융합된 방향족 환의 환 형성 원자를 포함하는 임의의 환 형성 원자를 통해 부착될 수 있다. 몇 가지 양태에서, 헤테로사이클로알킬 그룹은 탄소수가 1 내지 약 20이고, 추가의 양태에서 약 3 내지 약 20이다. 몇 가지 양태에서, 헤테로사이클로알킬 그룹은 환 형성 원자를 3 내지 약 14개, 4 내지 약 14개, 3 내지 약 7개 또는 5 내지 6개 함유한다. 몇 가지 양태에서, 헤테로사이클로알킬 그룹은 헤테로원자를 1 내지 약 4개, 1 내지 약 3개 또는 1 내지 2개 갖는다. 헤테로사이클로알킬 그룹은 탄소수가 1 내지 약 20, 1 내지 약 15, 1 내지 약 10, 1 내지 약 8, 1 내지 약 7, 1 내지 약 6 또는 1 내지 약 5일 수 있다. 몇 가지 양태에서, 헤테로사이클로알킬 그룹은 이중 또는 삼중 결합을 0 내지 3개 함유한다. 몇 가지 양태에서, 헤테로사이클로알킬 그룹은 이중 또는 삼중 결합을 0 내지 2개 함유한다. 결합 헤테로사이클로알킬 그룹은 본원에서 "헤테로사이클로알킬렌"이다.
본원에서 사용되는 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오드를 포함한다.
본원에서 사용되는 "아릴알킬"은 아릴에 의해 치환된 알킬을 나타내고, "사이클로알킬알킬"은 사이클로알킬에 의해 치환된 알킬을 나타낸다. 아릴알킬 그룹의 예는 벤질이다.
본원에서 사용되는 "헤테로아릴알킬"은 헤테로아릴에 의해 치환된 알킬을 나타내고, "헤테로사이클로알킬알킬"은 헤테로사이클로알킬에 의해 치환된 알킬을 나타낸다.
본원에서 사용되는 "아미노"는 NH2를 나타낸다.
본원에서 사용되는 "알콕시"는 -O-알킬 그룹을 나타낸다. 알콕시 그룹의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시(예를 들면, n-프로폭시 및 이소프로폭시), t-부톡시 등이 포함된다.
본원에서 사용되는 "할로알콕시"는 -O-(할로알킬) 그룹을 나타낸다.
본원에 기재된 화합물은 비대칭일 수 있다(예를 들면, 1개 이상의 입체 중심을 가짐). 달리 언급하지 않는 한, 에난티오머 및 부분입체이성체와 같은 모든 입체 이성체들이 의도된다. 비대칭으로 치환된 탄소원자를 함유한 본 발명의 화합물은 광학 활성 또는 라세미 형태로 분리될 수 있다. 예를 들면, 라세미 혼합물의 분해(resolution) 또는 입체선택적 합성에 의해 광학 불활성 출발 물질로부터 광학 활성 형태를 제조하는 방법은 당해 분야에 공지되어 있다. 올레핀, C=N 이중 결합 등의 다수의 기하 이성체도 본원에 기재된 화합물에 존재할 수 있으며, 이러한 모든 안정한 이성체들은 본 발명에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 시스(cis) 및 트랜스(trans) 기하이성체가 기재되어 있으며, 이성체의 혼합물로서 또는 별개의 이성체 형태로서 분리될 수 있다.
화합물의 라세미 혼합물의 분해는 당해 기술분야에 공지된 다수의 방법으로 수행할 수 있다. 예시적인 방법으로는, 광학 활성인 염 형성 유기산인 키랄 분해 산(chiral resolving acid)을 사용하는 분별 재결정이 포함된다. 분별 재결정법에 적합한 분해제(resolving agent)로는, 예를 들면, 광학 활성 산, 예를 들면, 타르타르산의 D 및 L 형태, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 락트산, 또는 β-캄포르설폰산과 같은 각종 광학 활성 캄포르설폰산이 있다. 분별 결정 방법에 적합한 다른 분해제로는 α-메틸벤질아민의 입체이성체적으로 순수한 형태(예를 들면, S 및 R 형태 또는 부분입체이성체적으로 순수한 형태), 2-페닐글리시놀, 노르에페드린, 에페드린, N-메틸에페드린, 사이클로헥실에틸아민, 1,2-디아미노사이클로헥산 등이 포함된다.
또한, 라세믹 혼합물의 분해는 광학 활성 분해제(예를 들면, 디니트로벤조일페닐글리신)으로 충전된 칼럼에서 용출시킴으로써 수행할 수 있다. 적합한 용출 용매 조성은 당해 기술분야의 숙련가들에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 토토머 형태(tautomeric form)를 포함할 수 있다. 토토머 형태는, 동시에 발생하는 양자의 이동과 함께, 단일 결합이 인접한 이중 결합과 교환됨으로써 형성된다. 토토머 형태는, 동일한 실험식 및 총 전하량을 갖는 이성체 양자화 상태인 양성자성 토토머를 포함한다. 양성자성 토토머의 예로는 케톤-엔올(enol) 쌍, 아미드-이미드 산 쌍, 락탐-락팀 쌍, 아미드-이미드 산 쌍, 엔아민-이민 쌍, 및 양자가 헤테로사이클릭 시스템의 2개 이상의 위치를 차지할 수 있는 환형 형태, 예를 들면, 1H-이미다졸, 3H-이미다졸, 1H-1,2,4-트리아졸, 2H-1,2,4-트리아졸, 4H-1,2,4-트리아졸, 1H-이소인돌, 2H-이소인돌, 1H-피라졸 및 2H-피라졸이 포함된다. 토토머 형태는 평형 상태로 존재하거나, 적절한 치환에 의해 하나의 형태 속에 입체적으로 갇혀 있을 수 있다.
본 발명의 화합물은 수화물 및 용매화물 뿐만 아니라 무수 및 비용매화 형태를 추가로 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 중간체 또는 최종 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동워원소를 포함할 수 있다. 동워원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 질량수가 상이한 원자들을 포함한다. 예를 들면, 수소의 동위원소는 중수소 및 삼중수소를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "화합물"은 나타낸 구조의 모든 입체이성체, 기하이성체, 토토머 및 동위원소를 포함하는 것으로 한다.
모든 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염은 물 및 용매와 같은 다른 성분과 함께 발견될 수 있거나(예를 들면, 수화물 및 용매화물) 분리될 수 있다.
몇 가지 양태에서, 본 발명의 화합물 및 이의 염은 실질적으로 분리된다. "실질적으로 분리된다"는 화합물이 형성되거나 검출되는 환경으로부터 적어도 부분적으로 또는 실질적으로 분리됨을 의미한다. 부분적인 분리는, 예를 들면, 본 발명의 화합물에서 풍부한 조성물을 포함할 수 있다. 실질적인 분리는 본 발명의 화합물 또는 이의 염을 약 50중량% 이상, 약 60중량% 이상, 약 70중량% 이상, 약 80중량% 이상, 약 90중량% 이상, 약 95중량% 이상, 약 97중량% 이상 또는 약 99중량% 이상 함유하는 조성물을 포함할 수 있다. 화합물 및 이의 염의 분리 방법은 당해 기술분야에서 일반적이다.
"약제학적으로 허용되는"은 정상적인 의학적 판단의 범위 내에서, 합당한 이익/위험 비를 갖고, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 기타 문제점 또는 합병증 없이 사람 및 동물의 조직에 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 나타내는 것으로 본원에서 사용된다.
본원에 사용되는 표현 "주위 온도" 및 "실온"은 당해 기술분야에서 이해되며, 온도, 예를 들면, 반응이 수행되는 실내의 대략적인 온도인 반응 온도, 예를 들면, 약 20 내지 약 30℃의 온도를 의미한다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 본원에서 사용되는 "약제학적으로 허용되는 염"은, 존재하는 산 또는 염기성 잔기를 이의 염 형태로 전환됨으로써 모 화합물이 개질되는, 기재된 화합물의 유도체를 나타낸다. 약제학적으로 허용되는 염의 예로는 염기성 잔기의 무기산 또는 유기산 염, 예를 들면, 아민; 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염, 예를 들면, 카복실산 등이 포함된다. 본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은, 예를 들면, 비독성 무기 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 비독성 염을 포함한다. 본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은 염기성 또는 산성 잔기를 함유하는 모 화합물로부터 통상적인 화학적 방법에 의해 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이러한 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 화학양론적 양의 적합한 염기 또는 산과 물 또는 유기 용매 중에 또는 2개의 유기 용매의 혼합물 중에 반응시켜 제조할 수 있고, 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴(ACN)과 같은 비수성 매질이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 각각 전문이 본원에서 참조로 인용된 문헌[문헌 참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 and Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)]에서 찾아볼 수 있다.
합성
이의 염을 포함하는 본 발명의 화합물은 공지된 유기 합성 기술을 사용하여 제조할 수 있으며, 다수의 가능한 합성 경로에 따라 합성할 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 반응은 유기 합성 분야의 숙련가에 의해 용이하게 선택될 수 있는 적합한 용매 중에서 수행할 수 있다. 적합한 용매는 반응이 수행되는 온도, 예를 들면, 용매의 동결 온도 내지 용매의 비점의 범위의 온도에서 출발 물질(반응물), 중간체 또는 생성물과 실질적으로 비반응성일 수 있다. 주어진 반응은 하나의 용매에서 또는 하나 이상의 용매의 혼합물 중에서 수행될 수 있다. 당해 기술분야의 숙련가는, 특정 반응 단계에 따라 특정 반응 단계에 적합한 용매를 선택할 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조는 각종 화학 그룹의 보호 및 탈보호를 포함할 수 있다. 보호 및 탈보호의 필요성 및 적절한 보호 그룹의 선택은 당해 기술분야의 숙련가에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 보호 그룹의 화학은 본원에 이의 전문이 참조로 인용된 문헌[문헌 참조: T.W. Green and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd. Ed., Wiley & Sons, Inc., New York(1999)]에서 찾을 수 있다.
반응은 당해 기술분야에 공지된 적합한 방법에 따라 모니터링할 수 있다. 예를 들면, 생성물 형성은 핵 자기 공명 분광법(예를 들면, 1H 또는 13C), 적외선 분광법, 분광분석법(예를 들면, UV-가시선), 질량 분석법과 같은 분광학적 수단에 의해 또는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 또는 박층 크로마토그래피(TLC)와 같은 크로마토그래피법으로 모니터링할 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 합성 방법의 예가 아래 반응식에 제공되어 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 반응식 1에 도시된 일반적인 합성 과정에 의해 제조할 수 있다. 화학식 1의 피라졸-4-보론산 피나콜 에스테르를 스즈키 커플링 조건하에서 5-치환된-2,4-디클로로피리미딘과 반응시켜 화학식 2의 4-피라졸-치환된-2-클로로피리미딘을 수득한다. 후자를 화학식 NH2-A-D-E-G의 아닐린과 산 촉매된 염소 치환에 적용시켜 화학식 3의 화합물을 생성할 수 있다. NH2-A-D-E-G가 아민인 경우, 치환 반응은 산 촉매의 부재하에서 화합물 2 및 아민의 혼합물을 가열함으로써 직접 달성할 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112010037288812-pct00013
반응식 2에 도시된 바와 같이, 화학식 1의 피라졸-4-보론산 피나콜 에스테르는 시판되는 피라졸-4-보론산 피나콜 에스테르를 염기성 조건하에서 L-(Y)n-Z(여기서, L은 이탈 그룹, 예를 들면, 할라이드, 트리플레이트 등이다)와 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식 1의 N-아릴 피라졸(여기서, Y는 방향족이다)은 4-피라졸-4-보론산 피나콜 에스테르를 디클로로메탄(DCM)과 같은 용매 속에서 구리 아세테이트 및 피리딘의 존재하에 적절하게 치환된 아릴 보론산과 반응시켜 제조할 수 있다. 또는, 화학식 1의 N-아릴 피라졸(여기서, Y는 방향족이다)은 피라졸-4-보론산 피나콜 에스테르를 DMF와 같은 용매 속에서 승온에서 적절하게 치환된 아릴-플루오라이드와 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식 1의 치환된 피라졸 화합물(여기서, Z는 니트릴 또는 에스테르와 같은 그룹이고, Y는 적어도 두 개의 탄소이다)은 또한 피라졸-4-보론산 피나콜 에스테르를 아세토니트릴(ACN)과 같은 용매 속에서 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU) 또는 트리에틸아민(TEA)과 같은 염기의 존재하에 용매의 비점 이하의 온도에서 적절하게 치환된 아크릴레이트, 아크릴로니트릴 또는 기타의 마이클형 수용체(Michael-like acceptor)와 반응시켜 제조할 수 있다.
[반응식 2]
Figure 112010037288812-pct00014
본원에 기재된 모든 반응식에서, Y, Z, R, R1, R5 등과 같은 치환체 그룹 상에 존재하는 관능 그룹이 있다면, 경우에 따라 및 필요에 따라 추가의 개질이 이루어질 수 있음을 주지해야 한다. 예를 들면, CN 그룹은 가수분해되어 아미드 그룹을 제공할 수 있고; 카복실산은 에스테르로 전환될 수 있으며, 에스테르는 알콜로 환원될 수 있고, 알콜은 추가로 개질될 수 있다. 또 다른 예에서, OH 그룹은 메실레이트와 같은 보다 양호한 이탈 그룹으로 전환될 수 있으며, 이것은, 예를 들면, CN에 의한 친핵성 치환에 적합하다. 추가로, OH 그룹은 페놀 또는 헤테로아릴 알콜과 같은 미쓰노부 반응 조건(Mitsunobu reaction condition)에 적용하여 아릴 또는 헤테로아릴 에테르 화합물을 제공한다. 당해 기술분야의 숙련가들은 추가의 개질을 인지할 것이다.
앞서 기재된 반응 순서는 상이한 표적 분자에 맞도록 개질될 수 있음을 추가로 주지해야 한다. 예를 들면, 4-피라졸보론산 피나콜 에스테르를 치환된-1,4-디클로로피리미딘과 반응시켜 먼저 스즈키 생성물을 생성할 수 있다. 이어서, 스즈키 생성물의 피라졸 NH 그룹을 반응식 2에 기재된 바와 같이 추가로 관능화시킬 수 있다.
방법
본 발명의 화합물은, 예를 들면, 야누스 키나제(JAK)를 포함하는 하나 이상의 각종 키나제의 활성을 조절할 수 있다. 용어 "조절하다(modulate)"는 키나제의 활성을 증가 또는 감소시키는 능력을 나타낸다. 따라서, JAK를 본원에 기재된 화합물 또는 조성물 중의 하나 이상과 접촉시킴으로써, 본 발명의 화합물을 JAK 키나제와 같은 키나제의 조절 방법에서 사용할 수 있다. 몇 가지 양태에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 억제제로서 작용할 수 있다. 추가의 양태에서, 본 발명의 화합물은, 본 발명의 화합물을 조절량으로 첨가함으로써, 수용체의 조절을 필요로 하는 개체에서 키나제의 활성을 조절하는데 사용할 수 있다.
암 세포 성장 및 생존이 다중 신호전달 경로에 의해 영향을 받을 수 있다면, 본 발명은 약물 내성 키나제 돌연변이를 특징으로 하는 질환 상태를 치료하는데 유용할 수 있다. 또한, 활성을 조절하는 키나제에서 상이한 선호도를 나타내는 상이한 키나제 억제제를 함께 사용할 수 있다. 이러한 방법은 다중 신호전달 경로를 표적화함으로써 질환 상태를 치료하는데 매우 효율적이고, 세포에서 야기되는 약물-내성의 가능성을 감소시키며, 질환에 대한 치료의 독성을 감소시키는 것으로 판명될 수 있다.
본 발명의 화합물이 결합하고/하거나 조절하는 키나제는 수용체 및 비-수용체 Ser/Thr 키나제, 예를 들면, TGF-βR, PKA, PKG, PKC, CaM-키나제, 포스포릴라제 키나제, MEKK, ERK, MAPK, Akt 및 mTOR; 수용체 Tyr 키나제, 예를 들면, EGFR, HER2, HER3, HER4, INS-R, IGF-1R, IR-R, PDGFαR, PDGFβR, CSFIR, KIT, FLK-II, KDR/FLK-1, FLK-4, flt-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, c-Met, Ron, Sea, TRKA, TRKB, TRKC, FLT3, VEGFR/Flt2, Flt4, EphA1, EphA2, EphA3, EphB2, EphB4, Tie2; 및 비-수용체 Tyr 키나제, 예를 들면, Src, Fyn, Lck, Fgr, Btk, Fak, SYK, FRK, JAK 또는 ABL을 포함한다. 특정 JAK는 JAK1, JAK2, JAK3 또는 TYK2를 포함한다. 몇 가지 양태에서, JAK는 JAK1 또는 JAK2이다. 몇 가지 양태에서, JAK는 JAK2이다. 몇 가지 양태에서, JAK는 돌연변이체이다. 몇 가지 양태에서, 돌연변이 JAK는 JAK2의 돌연변이시 V617F, F537-K539delinsL, H538QK539L, K539L 또는 N542-E543del를 지닌다. 몇 가지 양태에서, 비-수용체 Tyr 키나제는 ABL, 예를 들면, ABL1 또는 ARG(ABL2)이다. 몇 가지 양태에서, ABL은 돌연변이체이다. 몇 가지 양태에서, 돌연변이 ABL은 T315I 돌연변이를 지닌다. 몇 가지 양태에서, 돌연변이 ABL은 T315D, F359D, D276G, E255K, M351T, G250E, H396R, Q252H, Y253H, E355G, F317L, G250E, Y253F, F359V, Q252R, L387M, M244V, M343T/F382L 또는 V379I 돌연변이를 지닌다. 몇 가지 양태에서, JAK 및 ABL 키나제 활성 둘 다가 조절된다. 몇 가지 양태에서, 키나제는 다음의 같이 두 개의 유전자 사이에 융합이 일어나는 경우와 같이 다중 유전자의 융합으로부터 야기된다: BCR/ABL1, TEL/ABL1, NUP214/ABL1, EMS/ABL1, SFQ/ABL1, BCR/ARG, TEL/ARG, TEL/PDGFβR, HIP1/PDGFβR, RAB5/PDGFβR, H4/PDGFβR, Myomegalm/PDGFβR, CEV14/PDGFβR, NIN1/PDGFβR, HCMOGT/PDGFβR, KIAA1509/PDGFβR, TP53BP1/PDGFβR, FIIP1L1/PDGFαR, BCR/PDGFαR, BCR/JAK2, TEL/JAK2, PCM1/JAK2, TEL/SYK, TEL/TRKC, ZNF198/FGFR1, FOP/FGFR1, CEP110/FGFR1, HERVK/FGFRl, BCR/FGFRl, FGFR10P2/FGFR1, TIF1/FGFR1, TEL/FGFR3, TEL/FLT3, TEL/FRK, NPM/ALK, TPM3/ALK, TFG/ALK, ATIC/ALK, CLTC/ALK, MSN/ALK, TPM4/ALK, ALO17/ALK, RANBP2/ALK, MYH9/ALK, CARS/ALK.
본 발명의 화합물이 결합하거나 조절하는 키나제는 JAK 계열의 구성원을 포함한다. 몇 가지 양태에서, JAK는 JAK1, JAK2, JAK3 또는 TYK2이다. 몇 가지 양태에서, JAK는 JAK1 또는 JAK2이다. 몇 가지 양태에서, JAK는 JAK2이다. 몇 가지 양태에서, JAK는 JAK3이다.
몇 가지 양태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물이 하나의 키나제(예를 들면, JAK2)의 활성을 억제시키는데 사용될 수 있다.
몇 가지 양태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물이 하나 이상의 키나제(예를 들면, JAK2), 예를 들면, 적어도 두 개의 키나제(예를 들면, ABL1 및 JAK2)를 억제시키는데 사용될 수 있다.
몇 가지 양태에서, 화합물은 하나의 키나제(예를 들면, JAK2)의 활성을 억제시키는데 또 다른 키나제 억제제와 함께 사용될 수 있다.
몇 가지 양태에서, 화합물은 하나 이상의 키나제(예를 들면, JAK2), 예를 들면, 적어도 두 개의 키나제의 활성을 억제시키는데 또 다른 키나제 억제제와 함께 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 선택적일 수 있다. "선택적"은 화합물이 하나 이상의 다른 키나제에 비해 보다 큰 친화도 또는 효능으로 키나제에 결합하거나 억제함을 의미한다. 몇 가지 양태에서, 본 발명의 화합물은 JAK3 및/또는 TYK2에 비해 JAK1 또는 JAK2의 선택적 억제제이다. 몇 가지 양태에서, 본 발명의 화합물은 (예를 들면, JAK1, JAK3 및 TYK2에 비해) JAK2의 선택적 억제제이다. 이론에 제한시키고자 하는 것은 아니지만, JAK3의 억제제는 면역억제 효과를 야기할 수 있기 때문에, JAK3에 비해 JAK2에 대해 선택적이며 암(예를 들면, 다발성 골수종)의 치료에 유용한 화합물은 더 적은 면역억제 부작용을 갖는 추가의 이점을 제공할 수 있다. 선택도는 약 5배 이상, 10배, 약 20배 이상, 약 50배 이상, 약 100배 이상, 약 200배 이상, 약 500배 이상 또는 약 1000배 이상일 수 있다. 선택도는 당해 기술분야에서 일반적인 방법으로 측정할 수 있다. 몇 가지 양태에서, 선택도는 각각의 효소의 Km ATP 농도에서 시험할 수 있다. 몇 가지 양태에서, JAK3 보다는 JAK2에 대한 본 발명의 화합물의 선택도는 세포 ATP 농도에서 결정할 수 있다. 몇 가지 양태에서, 본 발명의 화합물의 선택도는 특정 JAK 키나제 활성과 관련된 세포 분석으로 결정할 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은, 키나제-관련 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 개체(예를 들면, 환자)에게 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물을 치료학적 유효량으로 투여함으로써, 상기 개체에서 키나제-관련 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 키나제-관련 질환은 과발현 및/또는 비정상적 활성 수준을 포함하는, 키나제의 발현 또는 활성와 직접 또는 간접적으로 연관된 질환, 장애 또는 상태를 포함할 수 있다. 비정상적 활성 수준은 정상의 건강한 조직 또는 세포에서의 활성 수준을 질병이 있는 세포에서의 활성 수준과 비교함으로써 결정할 수 있다. 키나제-관련 질환은 또한 키나제 활성을 조절함으로써 예방, 완화 또는 치유될 수 있는 질환, 장애 또는 상태를 포함할 수 있다. 몇 가지 양태에서, 질환은 JAK, ABL 또는 이둘 둘 다의 비정상적 활성을 특징으로 한다. 몇 가지 양태에서, 질환은, 예를 들면, 돌연변이가 슈도-키나제 도메인에 있는 경우, 돌연변이 JAK2를 특징으로 한다. 몇 가지 양태에서, 질환은, 예를 들면, 돌연변이가 키나제 도메인에 있는 경우, 돌연변이 ABL을 특징으로 한다.
키나제-관련 질환의 예는, 예를 들면, 기관 이식 거부(예를 들면, 동종이식 거부 및 이식편 대 숙주 질환)를 포함하는, 면역계와 연관된 질환을 포함한다.
키나제-관련 질환의 추가의 예는 피부 장애, 다발성 경화증, 류머티즘 관절염, 소아 관절염, I형 당뇨병, 루푸스, 건선, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 중증 근무력증, 면역글로불린 신장병, 자가면역 갑상선 장애 등과 같은 자가면역 질환을 포함한다. 몇 가지 양태에서, 자가면역 질환은 심상성 천포창(PV: pemphigus vulgaris) 또는 수포성 유사천포창(BP: bullous pemphigoid)과 같은 자가면역 수포성 피부 장애이다.
키나제-관련 질환의 추가의 예는 천식, 음식 알레르기, 아토피 피부염 및 비염과 같은 알레르기 상태를 포함한다. 키나제-관련 질환의 추가의 예는 엡스타인 바르 바이러스(EBV: Epstein Barr Virus), B형 간염, C형 간염, HIV, HTLV 1, 수두 대상포진 바이러스(VZV: Varicella-Zoster Virus) 및 사람 유두종 바이러스(HPV: Human Papilloma Virus)와 같은 바이러스 질환을 포함한다.
키나제-관련 질환 또는 상태의 추가의 예는 건선(예를 들면, 심상성 건선), 아토피 피부염, 피부 발진, 피부 자극, 피부 감작(예를 들면, 접촉 피부염 또는 알레르기성 접촉 피부염)과 같은 피부 장애를 포함한다. 예를 들면, 몇 가지 약제를 포함하는 특정 물질을 국소 적용하는 경우, 피부 감작이 발생할 수 있다. 몇 가지 양태에서, 본 발명의 하나 이상의 키나제 억제제를 원치않는 감작을 일으키는 제제와 함께 함께 공동투여 또는 연속투여하는 것은 이러한 원치않는 감작 또는 피부염의 치료를 도울 수 있다. 몇 가지 양태에서, 피부 장애는 본 발명의 하나 이상의 키나제 억제제를 국소 투여함으로써 치료될 수 있다.
추가의 양태에서, 키나제-관련 질환은 고형 종양을 특징으로 하는 암을 포함하는 암(예를 들면, 전립선암, 신장암, 간암, 췌장암, 위암, 유방암, 폐암, 두부 및 경부암, 갑상선암, 악성신경교종(glioblastoma), 카포시 육종, 캐슬만병(Castleman's disease), 흑색종 등), 혈액암(예를 들면, 림프종, 급성 림프구성 백혈병와 같은 백혈병, 또는 다발성 골수종) 및 피부 T-세포 림프종(CTCL: cutaneous T-cell lymphoma) 및 피부 B-세포 림프종과 같은 피부암이다. 피부 T-세포 림프종의 예는 세자리 증후군(Sezary syndrome) 및 균상 식육종(mycosis fungoide)을 포함한다. 추가의 양태에서, 키나제-관련 질환은 자궁내막암 및 자궁경부암이다.
키나제-관련 질환은 JAK 키나제로부터의 증가된 신호전달을 야기하는 돌연변이(유전학적 또는 후생-유전학적)의 존재를 특징으로 하는 질환을 추가로 포함할 수 있다. 이들은 돌연변이된 사이토킨 및 성장 인자 수용체(예를 들면, 돌연변이 EpoR 또는 MPL)를 갖는 질환을 포함한다. 게다가, JAK 경로 활성화에 있어서의 순수한 증가를 초래하는 JAK의 돌연변이 하류(예를 들면, SOCS 또는 PIAS 단백질)가 또한 키나제-관련된 것으로 간주되어야 한다.
키나제-관련 질환은 돌연변이 키나제의 발현을 특징으로 하는 질환을 추가로 포함할 수 있다. 이들은 슈도-키나제 도메인(예를 들면, JAK2V617F)에 또는 슈도-키나제 도메인 근처(엑손 12)에 하나 이상의 돌연변이를 갖는 것과 같은 돌연변이 JAK2의 발현을 특징으로 하는 질환[문헌 참조; NEJM, 356:459-468;2007] 및 돌연변이 ABL1(예를 들면, BCR-ABL 또는 ABL1T315I)의 발현을 특징으로 하는 질환을 포함한다.
키나제-관련 질환은 진성 적혈구 증가증(PV), 본태성 혈소판증가증(ET), 골수섬유증을 동반한 골수 화생(MMM), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 골수단구성 백혈병(CMML), 과호산구 증후군(HES), 전신 비만 세포 질환(SMCD) 등과 같은 골수증식성 장애(MPD)를 추가로 포함할 수 있다.
추가로 키나제-관련 질환은 염증 및 염증성 질환을 포함한다. 염증성 질환의 예로는 눈의 염증성 질환(예를 들면, 홍채염, 포도막염, 공막염, 결막염 또는 관련 질환), 기도의 염증성 질환(예를 들면, 비염 또는 부비강염과 같은 코와 공동을 포함하는 상부 기도 질환; 또는 기관지염, 민성 폐쇄성 폐 질환 등과 같은 하부 기도 질환), 심근염과 같은 염증성 근병증, 및 기타 염증성 질환이 포함된다.
본원에 기재된 키나제 억제제는 추가로 허혈 재관류 손상, 또는 뇌졸중 또는 심장 마비와 같은 염증성 허혈과 연관된 질환 또는 상태를 치료하는데 사용될 수 있다. 본원에 기재된 키나제 억제제는 추가로 암으로부터 비롯되거나 암과 연관된 것과 같은 식욕감퇴, 악액질 또는 피로를 치료하는데 사용될 수 있다. 본원에 기재된 키나제 억제제는 추가로 재협착증, 경피증(sclerodermitis) 또는 섬유증을 치료하는데 사용될 수 있다. 본원에 기재된 키나제 억제제는 추가로, 예를 들면, 당뇨병성 망막증, 암 또는 신경퇴화와 같은 저산소증 또는 성상교세포증(astrogliosis)과 연관된 상태를 치료하는데 사용될 수 있다[문헌 참조: Dudley, A.C. et al. Biochem. J. 2005, 390(Pt 2):427-36 and Sriram, K. et al. J. Biol. Chem. 2004, 279(19):19936-47. Epub 2004 Mar 2].
환자에게 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물(예를 들면, 하나 이상의 화합물)을 투여함으로써 환자에서 자가면역 질환, 피부 장애, 바이러스 질환, 암 또는 골수증식성 장애를 치료하는 방법이 추가로 제공된다. 몇 가지 양태에서, 본 발명의 화합물은 추가의 키나제 억제제와 함께 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물을 투여함으로써, 통풍, 전신 염증성 반응 증후군(SIRS) 및 패혈증 쇼크를 치료하는 방법이 추가로 제공된다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 투여함으로써, 예를 들면, 양성 전립선 비대증(benign prostatic hypertrophy) 또는 양성 전립선 비대(benign prostatic hyperplasia)로 인한 전립선 크기 증가를 치료하는 방법을 제공한다.
본원에서 사용되는 "접촉"은 시험관내 시스템 또는 생체내 시스템에서 명시된 잔기를 함께 모이도록 함을 나타낸다. 예를 들면, 키나제를 본 발명의 화합물과 "접촉"시키는 것은, 본 발명의 화합물을 JAK를 갖는 개체 또는 환자, 예를 들면, 사람에게 투여하는 것을 포함할 뿐만 아니라, 예를 들면, 본 발명의 화합물을 키나제를 함유하는 세포성 또는 정제된 제제를 함유하는 샘플 속으로 도입시키는 것을 포함한다.
본원에서 사용되는 "개체" 또는 "환자"는 상호교환적으로 사용되고, 포유동물을 포함하는 동물, 바람직하게는 마우스, 랫트, 기타 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말 또는 영장류, 가장 바람직하게는 사람을 나타낸다. 본원에서 사용되는 용어 "소아(juvenile)"는 질환 상태 또는 장애의 개시가 18세 이전에 발병하는 사람 환자를 나타낸다.
본원에서 사용되는 "치료학적 유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 탐색되는, 조직, 시스템, 동물, 개체 또는 사람에게서 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "치료하다" 또는 "치료"는 (1) 질환의 예방; 예를 들면, 질환, 상태 또는 장애에 걸리기 쉽지만 아직 질환의 병인 또는 증상을 경험하지 않거나 나타내지 않은 개체의 질환, 상태 또는 장애의 예방; (2) 질환의 억제; 예를 들면, 질환, 상태 또는 장애의 병인 또는 증상을 경험하고 있거나 나타내는 개체의 질환, 상태 또는 장애의 억제(즉, 병인 및/또는 증상의 추가의 발병의 정지); 또는 (3) 질환의 완화: 예를 들면, 질환, 상태 또는 장애의 병인 또는 증상을 경험하고 있거나 나타내는 개체의 질환, 상태 또는 장애의 완화(즉, 병인 및/또는 증상의 회복).
병용 요법
예를 들면, 화학요법제, 항염증제, 스테로이드, 면역억제제 뿐만 아니라 BCR-ABL1, Flt-3, EGFR, HER2, c-MET, VEGFR, PDGFR, cKit, IGF-1R, RAF 및 FAK 키나제 억제제, 예를 들면, 국제 공개공보 제WO 2006/056399호에 기재된 것 또는 기타의 제제와 같은 하나 이상의 추가의 약제학적 제제가 키나제-관련 질환, 장애 또는 상태를 치료하는데 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있다. 하나 이상의 추가의 약제학적 제제는 환자에게 동시에 또는 연속적으로 투여할 수 있다. 치료 항테가 키나제-관련 질환, 장애 또는 상태를 치료하는데 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있다.
병용 요법에서 사용하기 위한 항체의 예로는 트라스투주마브(예를 들면, 항-HER2), 라니비주마브(예를 들면, 항-VEGF-A), 베바시주마브(상품명 Avastin, 예를 들면, 항-VEGF), 파니투무마브(예를 들면, 항-EGFR), 세툭시마브(예를 들면, 항-EGFR) 및 c-MET에 대한 항체가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
화학요법제의 예로는 프로테오솜(proteosome) 억제제(예를 들면, 보르테조미브), 탈리도마이드, 레브리미드 및 DNA-손상제, 예를 들면, 멜팔란, 독소루비신, 사이클로포스파미드, 빈크리스틴, 에토포시드, 카무스틴 등이 포함된다.
다음의 제제 중의 하나 이상이 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있으며, 비제한적인 목록으로서 나타내어져 있다: 세포증식억제제(cytostatic agent), 시스플라틴, 독소루비신, 탁소테레, 탁솔, 에토포시드, 이리노테칸, 캄프토스타, 토포테칸, 파클리탁셀, 도세탁셀, 에포틸론, 타목시펜, 5-플루오로우라실, 메토트렉세이트, 테모졸로미드, 사이클로포스파미드, SCH 66336, R115777, L778,123, BMS 214662, 이레사, 타르세바, EGFR에 대한 항체, 글리벡TM, 인트론, ara-C, 아드리아마이신, 시톡산, 겜시타빈, 우라실 무스타드, 클로르메틴, 이포스파미드, 멜팔란, 클로람부실, 피포브로만, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌티오포스포라민, 부술판, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 다카바진, 플록수리딘, 시타라빈, 6-머캅토퓨린, 6-티오구아닌, 풀루다라빈, 포스페이트, 옥살리플라틴, 류코비린, ELOXATIN.TM., 펜토스타틴, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 미트라마이신, 데옥시코포르마이신, 미토마이신-C, L-아스파라기나제, 테니포시드 17.알파.-에티닐에스트라디올, 디에틸스틸베스트롤, 테스토스테론, 프레드니손, 플루옥시메스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 테스토락톤, 메게스트롤아세테이트, 메틸프레드니솔론, 메틸테스토스테론, 프레드니솔론, 트리암시놀론, 클로로트리아니센, 하이드록시프로게스테론, 아미노글루테티미드, 에스트라무스틴, 메드록시프로게스테론아세테이트, 류프롤리드, 플루타미드, 토레미펜, 고세렐린, 시스플라틴, 카보플라틴, 하이드록시우레아, 암사크린, 프로카바진, 미토탄, 미톡산트론, 레바미솔, 나벨벤, 아나스트라졸, 레트라졸, 카페시타빈, 렐록사핀, 드롤록사핀, 헥사메틸멜라민, 아바스틴, 헤르셉틴, 벡사르, 벨카드, 제발린, 트리세녹스, 셀로다, 비노렐빈, 포르피머, 에르비툭스, 리포소말, 티오테파, 알트레타민, 멜팔란, 트라스투주마브, 레로졸, 풀베스트란트, 엑세메스탄, 풀베스트란트, 이포스포미드, 리툭시마브, C225, 캄파트, 클로파라빈, 클라드리빈, 아피디콜론, 리툭산, 수니티니브, 다사티니브, 테자시타빈, Sml1, 플루다라빈, 펜토스타틴, 트리아핀, 디독스, 트리미독스, 아미독스, 3-AP 및 MDL-101,731.
화학요법제의 예로는 프로테오솜 억제제(예를 들면, 보르테조미브), 탈리도마이드, 레브리미드 및 DNA-손상제, 예를 들면, 멜팔란, 독소루비신, 사이클로포스파미드, 빈크리스틴, 에토포시드, 카무스틴 등이 포함된다.
스테로이드의 예로는 덱사메타손 또는 프레드니손과 같은 코르티코스테로이드이 포함된다.
Bcr-ABL1 억제제의 예로는 미국 특허 제5,521,184호, 국제 공개공보 제WO 04/005281호, 유럽 특허 제2005/009967호, 유럽 특허 제2005/010408호 및 미국 특허원 제60/578,491호에 기재된 종류 및 화학종의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이 포함된다.
적합한 Flt-3 억제제의 예로는 국제 공개공보 제WO 03/037347, 국제 공개공보 제WO 03/099771호 및 국제 공개공보 제WO 04/046120호에 기재된 바와 같은 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이 포함된다.
적합한 RAF 억제제의 예로는 국제 공개공보 제WO 00/09495호 및 국제 공개공보 제WO 05/028444호에 기재된 바와 같은 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이 포함된다.
적합한 FAK 억제제의 예로는 국제 공개공보 제WO 04/080980호, 국제 공개공보 제WO 04/056786호, 국제 공개공보 제WO 03/024967호, 국제 공개공보 제WO 01/064655호, 국제 공개공보 제WO 00/053595호 및 국제 공개공보 제WO 01/014402호에 기재된 바와 같은 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이 포함된다.
몇 가지 양태에서, 본 발명의 하나 이상의 키나제 억제제는 화학요법제와 함께 암의 치료에 사용될 수 있으며, 이의 독성 효과의 악화 없이. 화학요법제 단독의 반응에 비해 치료 반응을 개선시킬 수 있다. 다발성 골수종과 같은 암의 치료에 사용되는 추가의 약제학적 제제의 예로는, 예를 들면, 멜팔란, 멜팔란+프레드니손[MP], 독소루비신, 덱사메타손 및 벨케이드(Velcade)(보르테조미브)가 비제한적으로 포함될 수 있다. 추가로, 다발성 골수종의 치료에 사용되는 추가의 제제는 Bcr-ABL1, Flt-3, RAF 및 FAK 키나제 억제제를 포함한다. 부가 또는 상승 효과는, 본 발명의 키나제 억제제를 추가의 제제와 배합한 바람직한 결과이다. 추가로, 치료제(예를 들면, 덱사메타손, 멜팔란, 에를로티니브/타르세바, 이마티니브, 다사티니브 등)에 대한 암 세포(예를 들면, 다발성 골수종, 폐암 등)의 내성은 본 발명의 키나제 억제제로 치료함으로써 복귀될 수 있다. 당해 제제는 단일 또는 연속 투여 형태로 본 발명의 화합물과 배합될 수 있거나, 당해 제제는 별도의 투여 형태로서 동시에 또는 연속적으로 투여될 수 있다.
몇 가지 양태에서, 덱사메타손과 같은 코르티코스테로이드는 덱사메타손 또는 기타의 치료제가 연속적으로 투여되지 않고 간헐적으로 투여되는 경우 하나 이상의 키나제 억제제와 함께 환자에게 투여된다.
몇 가지 추가의 양태에서, 본 발명의 하나 이상의 키나제 억제제와 다른 치료제와의 배합물은, 골수 이식 또는 줄기 세포 이식 전에, 이식 동안 및/또는 이식 후에 환자에게 투여될 수 있다.
약제학적 제형 및 투여 형태
약제로서 사용되는 경우, 본 발명의 화합물은 약제학적 조성물의 형태로 투여할 수 있다. 이들 조성물은 약제학적 기술분야에 널리 공지된 방법으로 제조할 수 있고, 국소 치료 또는 전신 치료가 요망되는지 여부에 따라서 및 치료되는 영역에 따라 다양한 경로로 투여할 수 있다. 투여는 국소(경피, 상피, 안내, 및 비강내, 질 및 직장 전달을 포함하는 점막을 포함), 폐(예를 들면, 분무제를 포함하는 산제 또는 에어로졸의 흡입 또는 통기; 기관내 또는 비강내), 경구 또는 비경구 투여일 수 있다. 비경구 투여는 정맥내, 동맥내, 피하, 복강내 또는 근육내 주사 또는 주입; 또는 두개내, 예를 들면 척수강내 또는 뇌실내 투여를 포함한다. 비경구 투여는 단일 농축괴(bolus) 투여 형태이거나, 예를 들면, 연속적 관류 펌프에 의해 이루어질 수 있다. 국소 투여용 약제학적 조성물 및 제형은 경피 패치, 연고, 로션, 크림, 겔, 점적제, 좌제, 스프레이, 액제 및 산제를 포함할 수 있다. 통상의 약제학적 담체, 수성 분말 또는 유성 기재, 증점제 등이 필요하거나 바람직할 수 있다. 피복된 콘돔, 장갑 등도 유용할 수 있다.
본 발명은 또한 활성 성분으로서 상기 본 발명의 하나 이상의 화합물을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체(부형제)와 함께 함유하는 약제학적 조성물을 포함한다. 본 발명의 조성물의 제조시, 활성 성분은 전형적으로는 부형제와 혼합되거나 부형제에 의해 희석되거나, 예를 들면, 캡슐제, 샤세제(sachet), 종이 또는 기타 용기 형태로 담체 내에 봉입된다. 부형제가 희석제로서 작용하는 경우, 이는 활성 성분을 위한 부형제, 담체 또는 매질로서 작용하는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다. 따라서, 조성물은 정제, 환제, 산제, 로젠지, 샤세제, 카세제(cachets), 엘릭서제, 현탁제, 에멀젼, 용제, 시럽제, 에어로졸(고체로서 또는 액체 매질로), 예를 들면, 10중량% 이하의 활성 화합물을 함유한 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐제, 좌제, 멸균 주사액 및 멸균 포장 분말 형태일 수 있다.
제형의 제조시, 활성 화합물은 다른 성분들과 배합되기 전에 적합한 입자 크기를 제공하도록 분쇄될 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 불용성인 경우에는 200메쉬 미만의 입자 크기로 분쇄될 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 수용성인 경우에는 제형에서 실질적으로 균일한 분포를 제공하도록 입자 크기를, 예를 들면, 약 40메쉬로 조절하여 분쇄할 수 있다.
본 발명의 화합물은 정제 형태 및 다른 제형 유형에 적합한 입자 크기를 수득하기 위해 습식 분쇄(wet milling)와 같은 공지된 분쇄 과정을 사용하여 분쇄할 수 있다. 본 발명의 화합물의 미분된(나노미립자) 제제는 당해 기술분야에 공지된 공정으로 제조할 수 있다(국제 공개공보 제WO 2002/000196호 참조).
적합한 부형제의 몇가지 예로는 락토스, 덱스트로스, 슈크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 검, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가칸트, 겔라틴, 칼슘 실리케이트, 미세결정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽 및 메틸 셀룰로스가 포함된다. 제형은 활석, 마그네슘 스테아레이트 및 광유와 같은 윤활제; 습윤제; 유화제 및 현탁제; 메틸- 및 프로필하이드록실-벤조에이트와 같은 방부제; 감미제; 및 방향제를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 당해 분야에 공지된 과정을 사용하여, 환자에게 투여된 후에 활성 성분의 속방출, 서방출 또는 지연 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다.
조성물은 각각의 용량이 약 5 내지 약 1000mg(1g), 보다 일반적으로는 약 100 내지 약 500mg의 활성 성분을 함유하는 단위 투여형으로 제형화될 수 있다. 용어 "단위 투여형"은 사람 피험체 및 다른 포유동물에 대한 단위 투여에 적합한 물리적으로 분리된 단위를 나타내며, 각각의 단위는 적합한 약제학적 부형제와 함께 목적하는 치료학적 효과를 제공하기 위해 계산된 소정량의 활성 물질을 함유한다.
활성 화합물은 광범위한 투여 범위에서 효과적일 수 있고, 일반적으로 약제학적 유효량으로 투여된다. 그러나, 실제 투여되는 화합물의 양은 통상적으로 치료되는 상태, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물, 개별적인 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자의 징후의 중증도 등을 포함하는 관련 상황에 따라 의사가 결정할 수 있다.
고체 조성물, 예를 들면, 정제를 제조하기 위해, 주요 활성 성분을 약제학적 부형제와 혼합하여 본 발명의 화합물의 균질 혼합물을 함유하는 고체 예비제형 조성물을 형성한다. 예비제형 조성물을 균질하다고 언급하는 경우, 활성 성분은 전형적으로 조성물 전반에 걸쳐 균일하게 분산되어 조성물은 용이하게 동량의 유효 단위 투여형, 예를 들면, 정제, 환제 및 캡슐제로 분할될 수 있다. 이어서, 이러한 고체 예비제형을, 예를 들면, 본 발명의 활성 성분 0.1 내지 약 1000mg을 함유하는 상기한 형태의 단위 투여형으로 분할한다.
본 발명의 정제 또는 환제는 피복되거나 달리 배합되어 연장된 작용 이점을 제공하는 투여형을 제공할 수 있다. 예를 들면, 정제 또는 환제는 내부 투여 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있고, 외부 투여 성분은 내부 투여 성분을 덮는 외피 형태이다. 2개의 성분은 위에서 분해되는 것을 억제하고 내부 성분이 십이지장으로 온전한 상태로 통과되거나 방출 지연되도록 하는 장(enteric) 층에 의해 분리될 수 있다. 다양한 물질이 이러한 장 층 또는 피복물로 사용될 수 있고, 이러한 물질은 다수의 중합체 산 및 중합체 산과 쉘락, 세틸 알콜 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 물질의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 화합물 및 조성물이 경구 투여 또는 주사용으로 혼입될 수 있는 액체 형태는 수용액, 적합한 향미 시럽, 수성 또는 유성 현탁제, 및 식용 오일, 예를 들면, 면실유, 호마유, 코코넛유 또는 땅콩유를 갖는 향미 에멀젼 뿐만 아니라 엘릭서제 및 유사한 약제학적 비히클을 포함한다.
흡입 또는 통기용 조성물은 약제학적으로 허용되는 수성 또는 유기 용매 또는 이의 혼합물 중의 용액 및 현탁제, 및 산제를 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 상기한 바와 같은 적합한 약제학적으로 허용되는 부형제를 함유할 수 있다. 몇 가지 양태에서, 조성물은 국소 또는 전신 효과를 위해 경구 또는 코 호흡 경로로 투여된다. 조성물은 불활성 기체를 사용하여 분무될 수 있다. 분무된 용액은 분무 장치로부터 직접적으로 호흡할 수 있거나, 분무 장치는 안면 마스크 텐트 또는 간헐적 양압 호흡 기계에 부착될 수 있다. 용액, 현탁제 또는 분말 조성물을 제형을 적합한 방법으로 전달하는 장치로부터 경구 또는 비강 투여할 수 있다.
환자에게 투여되는 화합물 또는 조성물의 양은 투여될 물질, 투여 목적, 예를 들면, 예방 또는 치료, 환자의 상태, 투여 방법 등에 따라 변할 수 있다. 치료학적 적용에서, 조성물을 이미 질환을 앓고 있는 환자에게 당해 질환 및 이의 합병증의 증상을 치료하거나 적어도 부분적으로는 정지시키는데 충분한 양으로 투여할 수 있다. 유효량은 질환의 중증도, 환자의 연령, 체중 및 전반적 상태 등과 같은 요인에 따라 치료되는 질환 상태 뿐만 아니라 담당 주치의의 판단에 의해 좌우될 수 있다.
환자에게 투여되는 조성물은 상기한 약제학적 조성물의 형태일 수 있다. 이들 조성물은 통상적인 멸균 기술로 멸균될 수 있거나, 멸균 여과될 수 있다. 수용액을 그대로 사용하기 위해 포장하거나, 동결건조시킬 수 있고, 동결건조 제형은 투여 전에 멸균 수성 담체와 배합될 수 있다. 화합물 제제의 pH는 전형적으로 3 내지 11, 보다 바람직하게는 5 내지 9, 가장 바람직하게는 7 내지 8일 것이다. 특정한 상기한 부형제, 담체 또는 안정제의 사용은 약제학적 염을 형성할 수 있는 것으로 이해된다.
본 발명의 화합물의 치료학적 투여량은, 예를 들면, 치료가 이루어지는 특정 용도, 화합물의 투여 방법, 환자의 건강 및 상태, 및 처방하는 의사의 판단에 따라 다양할 수 있다. 약제학적 조성물 중의 본 발명의 화합물의 비율 또는 농도는 투여량, 화학적 특성(예를 들면, 소수성) 및 투여 경로를 포함하는 다수의 요인에 따라 변할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 비경구 투여용으로 화합물 약 0.1 내지 약 10% w/v를 함유하는 생리학적 수성 완충 용액으로 제공될 수 있다. 몇 가지 통상적인 투여량 범위는 약 1㎍/kg/일 내지 약 1g/kg/day이다. 몇 가지 양태에서, 투여 범위는 약 0.01 내지 약 100mg/kg/일이다. 투여량은 질환 또는 질병의 형태 및 진행 정도, 특정 환자의 전반적 건강 상태, 선택된 화합물의 상대적 생물학적 효능, 부형제의 제형 및 이의 투여 경로와 같은 변수에 따라 좌우될 수 있다. 효과적인 투여량은 시험관내 또는 동물 모델 시험 시스템으로부터 유도된 투여-반응 곡선으로부터 외삽할 수 있다.
본 발명의 조성물은 위에서 예시된 바와 같은 화학요법제, 스테로이드, 항염증 화합물 또는 면역억제제와 같은 하나 이상의 추가의 약제학적 제제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명은 구체적인 실시예에 의해 보다 상세하게 기재될 것이다. 다음의 실시예는 예시적인 목적으로 제공되며, 어떠한 방식으로도 본 발명을 한정시키는 것으로 의도되지 않는다. 당해 분야의 숙련가는 본질적으로 동일한 결과를 수득하기 위해 변경되거나 변형되는 각종 비필수적 파라미터를 용이하게 인지할 것이다. 본원에 제공된 하나 이상의 검정에 따라, 실시예의 화합물은 JAK 억제제인 것으로 밝혀졌다.
실시예
일반적으로, 예시된 화합물은 Waters XBridge 역상 HPLC(RP-HPLC) 칼럼 (C18, 19x100 mm, 5μM) 상에서 주입 용적을 2mL로 하고 유량을 30mL/분으로 하여 아세토니트릴/0.15% NH4OH를 함유하는 물의 구배로 용출시키면서 정제하였다. 산성 분취용 HPLC 조건이 명시되어 있는 경우, 생성물을 아세토니트릴/0.01% 트리플루오로아세트산(TFA)을 함유하는 물의 구배로 용출시켰다.
분석용 LCMS는 Waters SunFire RP-HPLC 칼럼(C18, 2.1x50mm, 5μM) 상에서 주입 용적을 2㎕로 하고 유량을 3mL/분으로 하여 3분내에 2 내지 80% B의 구배(A = 0.025% TFA를 갖는 물; B = 아세토니트릴)로 용출시키면서 수행하였다.
(3-엔도)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-올 하이드로클로라이드 및 2-옥사-6-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 하이드로클로라이드는 국제 공개공보 제WO 2007/089683호에 기재된 과정에 따라 제조하였다. 4,4-디메틸-1-옥사-7-아자스피로[4.4]노난 TFA 염은 국제 공개공보 제WO 2005/110992호에 기재된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 1: 3-(4-(2-(4-(1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-4-(1-(2,4-디플루오로벤조일)피페리딘-4-일)부탄니트릴
Figure 112010037288812-pct00015
단계 1: 3급-부틸 4-(2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트
디메틸 설폭사이드(7.43mL, 0.105mol)를 -78℃에서 메틸렌 클로라이드(244.2mL) 중의 옥살릴 클로라이드(5.53mL, 0.0654mol)에 가하였다. 10분 후, 메틸렌 클로라이드(488.4mL) 중의 3급-부틸 4-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-카복실레이트(10.0g, 0.0436mol)를 가하고, 생성된 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 트리에틸아민(30.4mL, 0.218mol)을 가하고, 혼합물을 실온으로 서서히 가온되도록 하는 온도로 5시간 동안 교반하였다. 물로 켄칭시킨 후, 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켜 후속 단계에서 직접 사용하였다. LCMS (M+Na) 250.0.
단계 2: 3급-부틸 4-(3-시아노프로프-2-엔-1-일)피페리딘-1-카복실레이트
0℃에서 테트라하이드로푸란(45.8mL) 중의 칼륨 3급-부톡사이드의 1.0M 용액에 테트라하이드로푸란(45.8mL) 중의 디에틸 시아노메틸포스포네이트(7.77mL, 0.0480mol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온시킨 다음 다시 0℃에서 냉각시켰다. 반응 혼합물에 테트라하이드로푸란(11.7mL) 중의 3급-부틸 4-(2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트(9.91g, 0.0436mol)의 용액을 가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 물로 켄칭시킨 후, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 조 혼합물을 실리카겔 상에서 헥산 중의 0 내지 40% EtOAc로 용출시키면서 정제하여 목적하는 생성물(8.22g, 2단계에서 75%)을 수득하였다. LCMS (M+Na) 273.0.
단계 3: 3급-부틸 4-(3-시아노-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)프로필)피페리딘-1-카복실레이트
아세토니트릴(33.0mL) 중의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(1.28g, 6.60mmol)의 용액에 3급-부틸 4-(3-시아노프로프-2-엔-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(3.30g, 13.2mmol)를 가한 다음 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(0.987mL, 6.60mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 건조될 때까지 증발시킨 후, 잔류물을 실리카겔 상에서 헥산 중의 0-50% EtOAc로 용출시키면서 정제하여 목적하는 생성물(2.35g, 80%)을 수득하였다. LCMS (M+H) 445.2
단계 4: 3급-부틸 4-(2-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-시아노프로필)피페리딘-1-카복실레이트
1,4-디옥산(5mL) 및 물(0.5mL) 중의 2,4-디클로로피리미딘(0.26g, 1.7mmol), 3급-부틸 4-3-시아노-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)프로필피페리딘-1-카복실레이트(0.76g, 1.7mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.1g, 0.1mmol) 및 인산칼륨(1.1g, 5.2mmol)의 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 헥산 중의 0 내지 100% EtOAc로 용출시키면서 정제하여 목적하는 생성물(277mg, 37%)을 수득하였다. LCMS (M+Na) 453.0.
단계 5: 3-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-4-(1-(2,4-디플루오로벤조일)피페리딘-4-일)부탄니트릴
디옥산 2mL 중의 3급-부틸 4-2-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-시아노프로필피페리딘-1-카복실레이트(0.277g, 0.643mmol)의 혼합물에 디옥산 중의 4M HCl 4mL를 가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음 건조될 때까지 증발시켰다. 메틸렌 클로라이드(5.0mL) 중의 생성된 조 HCl 염에 트리에틸아민(0.269mL, 1.93mmol)을 가한 다음 2,4-디플루오로벤조일 클로라이드(0.0948mL, 0.771mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 수득된 조 생성물을 후속 단계에서 직접 사용하였다(300mg, 99%). LCMS (M+H) 471.0.
단계 6: 3-(4-(2-(4-(1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-4-(1-(2,4-디플루오로벤조일)피페리딘-4-일)부탄니트릴
무수 1,4-디옥산(0.5mL) 중의 3-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-4-(1-(2,4-디플루오로벤조일)피페리딘-4-일)부탄니트릴(30mg, 0.06mmol), 4-(1H-이미다졸-1-일)아닐린(15.2mg, 0.0956mmol) 및 p-톨루엔설폰산(9.3mg, 0.054mmol)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 혼합물을 아세토니트릴 및 물로 희석시키고, RP-HPLC 상에서 정제하여 목적하는 생성물을 라세미 혼합물(25mg, 71%)로서 수득하였다. LCMS (M+H) 594.1.
실시예 2: 4-(1-(2,4-디플루오로벤조일)피페리딘-4-일)-3-(4-(2-(4-(피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)부탄니트릴
Figure 112010037288812-pct00016
당해 화합물은 단계 6에서 4-(1H-이미다졸-1-일)아닐린을 1-(4-아미노-페닐)-피페라진-4-카복실산 3급-부틸 에스테르로 대체하여 실시예 1에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 611.2.
실시예 3: 4-(1-(2,4-디플루오로벤조일)피페리딘-4-일)-3-(4-(2-(4-메톡시페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)부탄니트릴
Figure 112010037288812-pct00017
당해 화합물은 단계 6에서 4-(1H-이미다졸-1-일)아닐린 대신에 p-메톡시아닐린을 사용하여 실시예 1에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 558.2.
실시예 4: 4-(1-(2,4-디플루오로벤조일)피페리딘-4-일)-3-(4-(2-(페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)부탄니트릴
Figure 112010037288812-pct00018
당해 화합물은 단계 6에서 4-(1H-이미다졸-1-일)아닐린 대신에 아닐린을 사용하여 실시예 1에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 528.1.
실시예 5: 4-(1-(2,4-디플루오로벤조일)피페리딘-4-일)-3-(4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)부탄니트릴
Figure 112010037288812-pct00019
당해 화합물은 단계 6에서 4-(1H-이미다졸-1-일)아닐린 대신에 4-(4-모르폴리닐)-벤젠아민을 사용하여 실시예 1에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 613.3.
실시예 6: 3-(4-(2-(4-(1H-피라졸-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-4-(1-(2,4-디플루오로벤조일)피페리딘-4-일)부탄니트릴
Figure 112010037288812-pct00020
당해 화합물은 단계 6에서 4-(1H-이미다졸-1-일)아닐린 대신에 4-(1H-피라졸-1-일)아닐린을 사용하여 실시예 1에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 594.2.
실시예 7: 4-(1-(2,4-디플루오로벤조일)피페리딘-4-일)-3-(4-(2-(3-(옥사졸-5-일)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)부탄니트릴
Figure 112010037288812-pct00021
당해 화합물은 단계 6에서 4-(1H-이미다졸-1-일)아닐린 대신에 3-(5-옥사졸릴)-벤젠아민을 사용하여 실시예 1에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 595.2.
실시예 8: 4-(1-(2,4-디플루오로벤조일)피페리딘-4-일)-3-(4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)부탄니트릴
Figure 112010037288812-pct00022
당해 화합물은 단계 6에서 4-(1H-이미다졸-1-일)아닐린 대신에 1-메틸-1H-피라졸-3-아민을 사용하여 실시예 1에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 532.1.
실시예 11: 4-(1-(2,4-디플루오로벤조일)피페리딘-4-일)-3-(4-(2-(4-페녹시페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)부탄니트릴
Figure 112010037288812-pct00023
당해 화합물은 단계 6에서 4-(1H-이미다졸-1-일)아닐린 대신에 p-페녹시아닐린을 사용하여 실시예 1에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 620.2.
실시예 12: 2-(4-(4-(2-(4-(1H-피라졸-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(이소옥사졸-5-카보닐)피페리딘-4-일)아세토니트릴
Figure 112010037288812-pct00024
단계 1: 3급-부틸 4-(시아노메틸렌)피페리딘-1-카복실레이트
0℃에서 테트라하이드로푸란(26.3mL) 중의 칼륨 3급-부톡사이드의 1.0M 용액에 테트라하이드로푸란(33.61mL) 중의 디에틸 시아노메틸포스포네이트(4.47mL, 0.0276mol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온시킨 다음 다시 0℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물에 테트라하이드로푸란(6.72mL) 중의 3급-부틸 4-옥소-1-피페리딘카복실레이트(5.0g, 0.025mol)의 용액을 가하였다. 반응물을 실온까지 가온시키고 실온에서 밤새 교반하였다. 물로 켄칭시킨 후, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 조 혼합물을 실리카겔 상에서 헥산 중의 0 내지 60% EtOAc로 용출시키면서 정제하여 목적하는 생성물(5.40g, 97%)을 수득하였다. LCMS (M+Na) 244.9.
단계 2: 3급-부틸 4-(시아노메틸)-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트
아세토니트릴(50mL) 중의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(4.3g, 0.022mol)의 용액에 3급-부틸 4-(시아노메틸렌)피페리딘-1-카복실레이트(4.9g, 0.022mol)를 가한 다음 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(3.3mL, 0.022mol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 건조될 때까지 증발시킨 후, 잔류물을 실리카겔 상에서 헥산 중의 0-100% EtOAc로 용출시키면서 정제하여 목적하는 생성물(5.62g, 61%)을 수득하였다. LCMS (M+H) 417.1.
단계 3: 3급-부틸 4-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-4-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트
1,4-디옥산(20mL) 및 물(2mL) 중의 2,4-디클로로피리미딘(1.00g, 6.71mmol), 3급-부틸 4-(시아노메틸)-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(2.8g, 6.7mol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.5g, 0.4mmol) 및 인산칼륨(4.3g, 20mmol)의 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 헥산 중의 0 내지 100% EtOAc로 용출시키면서 정제하여 목적하는 생성물(2.19g, 82%)을 수득하였다. LCMS (M+H) 403.0.
단계 4: (4-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(이소옥사졸-5-일카보닐)피페리딘-4-일)아세토니트릴
디옥산 2mL 중의 3급-부틸 4-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-4-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트(0.259g, 0.643mmol)의 혼합물에 디옥산 중의 4M HCl(4.0mL)을 가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음 건조될 때까지 증발시켰다. 메틸렌 클로라이드(5.0mL) 중의 생성된 조 HCl 염에 트리에틸아민(0.269mL, 1.93mmol)을 가한 다음 이소옥사졸-5-카보닐 클로라이드(0.0744mL, 0.771mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 후속 단계에서 직접 사용하였다(233mg, 91%). LCMS (M+H) 398.0.
단계 5: 1-(이소옥사졸-5-일카보닐)-4-(4-(2-(4-(1H-피라졸-1-일)페닐)아미노피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-4-일아세토니트릴
무수 1,4-디옥산(0.6mL) 중의 (4-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(이소옥사졸-5-일카보닐)피페리딘-4-일)아세토니트릴(30mg, 0.08mmol), 4-(1H-피라졸-1-일)아닐린(18.9mg, 0.119mmol) 및 p-톨루엔설폰산(12mg, 0.067mmol)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 혼합물을 아세토니트릴 및 물로 희석시키고, RP-HPLC 상에서 정제하여 목적하는 생성물을 라세미 혼합물(22mg, 52%)로서 수득하였다. LCMS (M+H) 521.1.
실시예 13: 2-(1-(이소옥사졸-5-카보닐)-4-(4-(2-(3-(옥사졸-5-일)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-4-일)아세토니트릴
Figure 112010037288812-pct00025
당해 화합물은 단계 5에서 4-(1H-피라졸-1-일)아닐린 대신에 3-(5-옥사졸릴)-벤젠아민을 사용하여 실시예 12에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 522.1.
실시예 14: 2-(4-(4-(2-(3-(1H-테트라졸-5-일)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(이소옥사졸-5-카보닐)피페리딘-4-일)아세토니트릴
Figure 112010037288812-pct00026
당해 화합물은 단계 5에서 4-(1H-피라졸-1-일)아닐린 대신에 3-(2H-테트라졸-5-일)-벤젠아민을 사용하여 실시예 12에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 523.0.
실시예 15: 2-(1-(이소옥사졸-5-카보닐)-4-(4-(2-(4-(모르폴리노설포닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-4-일)아세토니트릴
Figure 112010037288812-pct00027
당해 화합물은 단계 5에서 4-(1H-피라졸-1-일)아닐린 대신에 4-(4-모르폴리닐설포닐)-벤젠아민을 사용하여 실시예 12에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 604.2.
실시예 16: 2-(1-(이소옥사졸-5-카보닐)-4-(4-(2-(6-메톡시피리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-4-일)아세토니트릴
Figure 112010037288812-pct00028
당해 화합물은 단계 5에서 4-(1H-피라졸-1-일)아닐린 대신에 6-메톡시-3-피리딘아민을 사용하여 실시예 12에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 486.1.
실시예 17: 2-(3-(4-(2-(4-(1H-피라졸-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴
Figure 112010037288812-pct00029
단계 1: 3급-부틸 3-(시아노메틸렌)아제티딘-1-카복실레이트
0℃에서 테트라하이드로푸란(30.7mL) 중의 칼륨 3급-부톡사이드의 1.0M 용액에 테트라하이드로푸란(39.12mL) 중의 디에틸 시아노메틸포스포네이트(5.20mL, 0.0322mol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온시킨 다음 다시 0℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물에 테트라하이드로푸란(7.82mL) 중의 3급-부틸 3-옥소아제티딘-1-카복실레이트(5.0g, 0.029mol)의 용액을 가하였다. 반응물을 실온까지 가온시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 물로 켄칭시킨 후, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 조 혼합물을 실리카겔 상에서 헥산 중의 0 내지 70% EtOAc로 용출시키면서 정제하여 목적하는 생성물(5.40g, 95%)을 수득하였다. LCMS (M+Na) 217.1.
단계 2: 3급-부틸 3-(시아노메틸)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카복실레이트
아세토니트릴(50mL) 중의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(3.06g, 0.0158mol)의 용액에 3급-부틸 3-(시아노메틸렌)아제티딘-1-카복실레이트(3.06g, 0.0158mol)를 가한 다음 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(2.36mL, 0.0158mol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 건조될 때까지 증발시킨 후, 잔류물을 실리카겔 상에서 헥산 중의 0-100% EtOAc로 용출시키면서 정제하여 목적하는 생성물(5.40g, 88%)을 수득하였다. LCMS (M+H) 389.1.
단계 3: 3급-부틸 3-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-(시아노메틸)아제티딘-1-카복실레이트
1,4-디옥산(20mL) 및 물(2mL) 중의 2,4-디클로로피리미딘(1.0g, 6.7mmol), 3급-부틸 3-(시아노메틸)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카복실레이트(2.6g, 6.7mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.5g, 0.4mmol) 및 인산칼륨(4.3g, 20mmol)의 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 헥산 중의 0 내지 100% EtOAc로 용출시키면서 정제하여 목적하는 생성물(2.10g, 83%)을 수득하였다. LCMS (M+H) 375.0.
단계 4: (3-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴
디옥산 2mL 중의 3급-부틸 3-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-(시아노메틸)아제티딘-1-카복실레이트(0.241g, 0.643mmol)의 혼합물에 디옥산 중의 4M HCl(4.0mL)을 가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음 건조될 때까지 증발시켰다. 메틸렌 클로라이드(5.0mL) 중의 생성된 조 HCl 염에 트리에틸아민(0.269mL, 1.93mmol)을 가한 다음 사이클로프로판설포닐 클로라이드(0.0786mL, 0.771mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 후속 단계에서 직접 사용하였다(229mg, 94%). LCMS (M+H) 379.0.
단계 5: 1-(사이클로프로필설포닐)-3-(4-(2-(4-(1H-피라졸-1-일)페닐)아미노피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-3-일아세토니트릴
무수 1,4-디옥산(0.6mL) 중의 (3-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴(30mg, 0.08mmol), 4-(1H-피라졸-1-일)아닐린(18.9mg, 0.119mmol) 및 p-톨루엔설폰산(12mg, 0.067mmol)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 혼합물을 아세토니트릴 및 물로 희석시키고, RP-HPLC 상에서 정제하여 목적하는 생성물을 라세미 혼합물(17.6mg, 44%)로서 수득하였다. LCMS (M+H) 502.0.
실시예 18: 2-(1-(사이클로프로필설포닐)-3-(4-(2-(3-(옥사졸-5-일)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H- 피라졸-1-일)아제티딘-3-일)아세토니트릴
Figure 112010037288812-pct00030
당해 화합물은 단계 5에서 4-(1H-피라졸-1-일)아닐린 대신에 3-(5-옥사졸릴)-벤젠아민을 사용하여 실시예 17에 기재된 과정에 따라 제조하였다. LCMS (M+H) 503.1.
실시예 19: N-(4-(4-(1-(3-(시아노메틸)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)아세트아미드
Figure 112010037288812-pct00031
당해 화합물은 단계 5에서 4-(1H-피라졸-1-일)아닐린 대신에 N-(4-아미노페닐)-아세트아미드를 사용하여 실시예 17에 기재된 과정에 따라 제조하였다. LCMS (M+H) 493.0.
실시예 20: 2-(1-(사이클로프로필설포닐)-3-(4-(2-(3-(2-메틸피리미딘-4-일)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-3-일)아세토니트릴
Figure 112010037288812-pct00032
당해 화합물은 단계 5에서 4-(1H-피라졸-1-일)아닐린 대신에 3-(2-메틸-4-피리미디닐)-벤젠아민을 사용하여 실시예 17에 기재된 과정에 따라 제조하였다. LCMS (M+H) 528.2.
실시예 21: 2-(1-(사이클로프로필설포닐)-3-(4-(2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-3-일)아세토니트릴
Figure 112010037288812-pct00033
당해 화합물은 단계 5에서 4-(1H-피라졸-1-일)아닐린 대신에 4-(5-옥사졸릴)-벤젠아민을 사용하여 실시예 17에 기재된 과정에 따라 제조하였다. LCMS (M+H) 503.0.
실시예 22: 3-(4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-(피페리딘-4-일)프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00034
단계 1: 3급-부틸 4-(2-시아노비닐)피페리딘-1-카복실레이트
0℃에서 테트라하이드로푸란(24.6mL) 중의 칼륨 3급-부톡사이드의 1.0M 용액에 테트라하이드로푸란(31.40mL) 중의 디에틸 시아노메틸포스포네이트(4.18mL, 0.0258mol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온시킨 다음 다시 0℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물에 테트라하이드로푸란(6.28mL) 중의 3급-부틸 4-포밀피페리딘-1-카복실레이트(5.0g, 0.023mol)의 용액을 가하였다. 반응물을 실온까지 가온시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 물로 켄칭시킨 후, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 조 혼합물을 실리카겔 상에서 헥산 중의 0 내지 50% EtOAc로 용출시키면서 정제하여 목적하는 생성물(5.10g, 92%)을 수득하였다. LCMS (M+Na) 259.0.
단계 2: 3급-부틸 4-2-시아노-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)에틸피페리딘-1-카복실레이트
아세토니트릴(70mL) 중의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(4.11g, 0.0212mol)의 용액에 3급-부틸 4-(2-시아노비닐)피페리딘-1-카복실레이트(5.00g, 0.0212mol)를 가한 다음 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(3.16mL, 0.0212mol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 건조될 때까지 증발시킨 후, 잔류물을 실리카겔 상에서 헥산 중의 0-100% EtOAc로 용출시키면서 정제하여 목적하는 생성물(6.11g, 67%)을 수득하였다. LCMS (M+H) 431.2.
단계 3: 3급-부틸 4-1-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-2-시아노에틸피페리딘-1-카복실레이트
1,4-디옥산(20mL) 및 물(2mL) 중의 2,4-디클로로피리미딘(1.04g, 6.98mmol), 3급-부틸 4-2-시아노-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)에틸피페리딘-1-카복실레이트(2.98g, 6.93mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.5g, 0.4mmol) 및 인산칼륨(4.4g, 0.021mol)의 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 헥산 중의 0 내지 100% EtOAc로 용출시키면서 정제하여 목적하는 생성물(2.23g, 77%)을 수득하였다. LCMS (M+H) 417.1.
단계 4. 3-(4-2-((4-모르폴린-4-일페닐)아미노)피리미딘-4-일-1H-피라졸-1-일)-3-피페리딘-4-일프로판니트릴
무수 1,4-디옥산(10mL) 중의 3급-부틸 4-1-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-2-시아노에틸피페리딘-1-카복실레이트(800mg, 0.002mol), 4-모르폴린-4-일아닐린(500mg, 0.003mol) 및 p-톨루엔설폰산(270mg, 0.0016mol)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 디클로로메탄 중의 0 내지 20% MeOH로 용출시키면서 정제하여 목적하는 생성물을 라세미 혼합물(30mg, 4%)로서 수득하였다. LCMS (M+H) 459.1.
실시예 23: 3-(1-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-3-(4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00035
에탄올(0.5mL) 중의 3-(4-2-((4-모르폴린-4-일페닐)아미노)피리미딘-4-일-1H-피라졸-1-일)-3-피페리딘-4-일프로판니트릴(0.030g, 0.065mmol), 2-클로로-5-플루오로피리미딘(0.013g, 0.098mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.023mL, 0.13mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브 속에서 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 건조될 때까지 증발시킨 후, 잔류물을 RP-HPLC 상에서 정제하여 목적하는 생성물을 라세미 혼합물(12mg, 33%)로서 수득하였다. LCMS (M+H) 555.2.
실시예 24: 3-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-3-(4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00036
물(0.25mL) 및 테트라하이드로푸란(0.25mL) 중의 1.0M 탄산나트륨 중의 3-(4-2-((4-모르폴린-4-일페닐)아미노)피리미딘-4-일-1H-피라졸-1-일)-3-피페리딘-4-일프로판니트릴 트리하이드로클로라이드(30mg, 0.05mmol)의 혼합물에 메탄설포닐 클로라이드(6.1㎕, 0.079mmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 진탕시켰다. 혼합물을 물 및 아세토니트릴로 희석시키고, RP-HPLC 상에서 정제하여 목적하는 생성물을 라세미 혼합물(TFA 염)로서 수득하였다. LCMS (M+H) 537.1.
실시예 25: 3-(4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-(1-(페닐설포닐)피페리딘-4-일)프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00037
당해 화합물은 메탄설포닐 클로라이드 대신에 벤젠설포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 24에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 599.1.
실시예 26: 3-(1-아세틸피페리딘-4-일)-3-(4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00038
당해 화합물은 메탄설포닐 클로라이드 대신에 아세틸 클로라이드를 사용하여 실시예 24에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 501.2.
실시예 27: 3-(1-벤조일피페리딘-4-일)-3-(4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00039
당해 화합물은 메탄설포닐 클로라이드 대신에 벤조일 클로라이드를 사용하여 실시예 24에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 563.2.
실시예 28: 2-(4-(4-(2-(4-(1H-피라졸-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)피페리딘-4-일)아세토니트릴
Figure 112010037288812-pct00040
단계 1: (4-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)피페리딘-4-일)아세토니트릴
디옥산 2mL 중의 3급-부틸 4-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-4-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트(0.487g, 1.21mmol)의 혼합물에 디옥산 중의 4M HCl(4.0mL)을 가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음 건조될 때까지 증발시켰다. 메틸렌 클로라이드(9.4mL) 중의 생성된 조 HCl 염에 트리에틸아민(0.505mL, 3.62mmol)을 가한 다음 사이클로프로판설포닐 클로라이드(0.148mL, 1.45mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 후속 단계에서 직접 사용하였다(402mg, 82%). LCMS (M+H) 407.0.
단계 2: 1-(사이클로프로필설포닐)-4-(4-(2-(4-(1H-피라졸-1-일)페닐)아미노피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-4-일아세토니트릴
무수 1,4-디옥산(0.6mL) 중의 (4-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)피페리딘-4-일)아세토니트릴(30mg, 0.08mmol), 4-(1H-피라졸-1-일)아닐린(18.9mg, 0.119mol) 및 p-톨루엔설폰산(12mg, 0.067mmol)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 혼합물을 아세토니트릴 및 물로 희석시키고, pH 10에서 RP-HPLC 상에서 정제하여 목적하는 생성물을 유리 염기(30mg, 72%)로서 수득하였다. LCMS (M+H) 530.1.
실시예 29: 2-(1-(사이클로프로필설포닐)-4-(4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-4-일)아세토니트릴
Figure 112010037288812-pct00041
당해 화합물은 단계 2에서 4-(1H-피라졸-1-일)아닐린 대신에 4-모르폴린-4-일아닐린을 사용하여 실시예 28에 기재된 과정에 따라 제조하였다. LCMS (M+H) 549.1.
실시예 30: 4-(4-(1-(4-(시아노메틸)-1-(사이클로프로필설포닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)벤즈아미드
Figure 112010037288812-pct00042
당해 화합물은 단계 2에서 4-(1H-피라졸-1-일)아닐린 대신에 4-아미노-벤즈아미드를 사용하여 실시예 28에 기재된 과정에 따라 제조하였다. LCMS (M+H) 507.0.
실시예 31: 4-(4-(1-(4-(시아노메틸)-1-(사이클로프로필설포닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)-N-(2-하이드록시에틸)벤즈아미드
Figure 112010037288812-pct00043
당해 화합물은 단계 2에서 4-(1H-피라졸-1-일)아닐린 대신에 4-아미노-N-(2-하이드록시에틸)-벤즈아미드를 사용하여 실시예 28에 기재된 과정에 따라 제조하였다. LCMS (M+H) 551.0.
실시예 32: 4-(4-(1-(4-(시아노메틸)-1-(사이클로프로필설포닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)-N,N-디메틸벤즈아미드
Figure 112010037288812-pct00044
당해 화합물은 단계 2에서 4-(1H-피라졸-1-일)아닐린 대신에 4-아미노-N,N-디메틸-벤즈아미드를 사용하여 실시예 28에 기재된 과정에 따라 제조하였다. LCMS (M+H) 535.2.
실시예 33: 4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)벤즈아미드
Figure 112010037288812-pct00045
단계 1: 3-사이클로펜틸-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
아세토니트릴(30mL) 중의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(2.00g, 0.0103mol)의 용액에 3-사이클로펜틸아크릴로니트릴(1.25g, 0.0103mol)을 가한 다음 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(1.54mL, 0.0103mol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 밤새 교반한 다음 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 헥산 중의 0 내지 50% EtOAc로 용출시키면서 정제하여 목적하는 생성물(2.36g, 73%)을 수득하였다. LCMS (M+H) 316.1.
단계 2: 3-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-사이클로펜틸프로판니트릴
1,4-디옥산(5mL) 및 물(0.5mL) 중의 2,4-디클로로피리미딘(0.28g, 1.9mmol), 3-사이클로펜틸-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴(0.500g, 1.59mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(100mg, 0.1mmol) 및 인산칼륨(1.0g, 4.8mmol)의 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 헥산 중의 0 내지 80% EtOAc로 용출시키면서 정제하여 목적하는 생성물(323mg, 67%)을 수득하였다. LCMS (M+H) 302.0.
단계 3: 4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)벤즈아미드
무수 1,4-디옥산(0.8mL) 중의 3-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-사이클로펜틸프로판니트릴(30mg, 0.1mmol), 4-아미노-벤즈아미드(20.3mg, 0.149mmol) 및 p-톨루엔설폰산(14mg, 0.084mmol)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 혼합물을 아세토니트릴 및 물로 희석시키고, pH 1에서 RP-HPLC 상에서 정제하여 목적하는 생성물을 라세미 혼합물(TFA 염, 38mg, 75%)로서 수득하였다. LCMS (M+H) 402.1.
실시예 34: 3-(4-(2-(4-(1H-피라졸-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-사이클로펜틸프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00046
당해 화합물은 단계 3에서 4-아미노-벤즈아미드 대신에 4-(1H-피라졸-1-일)아닐린을 사용하여 실시예 33에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 425.0.
실시예 35: 3-사이클로펜틸-3-(4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00047
당해 화합물은 단계 3에서 4-아미노-벤즈아미드 대신에 4-모르폴린-4-일 아닐린을 사용하여 실시예 33에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 444.1.
실시예 36: 3-사이클로펜틸-3-(4-(2-(페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00048
당해 화합물은 단계 3에서 4-아미노-벤즈아미드 대신에 아닐린을 사용하여 실시예 33에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 359.0.
실시예 37: 3-사이클로펜틸-3-(4-(2-(3-(옥사졸-5-일)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00049
당해 화합물은 단계 3에서 4-아미노-벤즈아미드 대신에 3-(5-옥사졸릴)-벤젠아민을 사용하여 실시예 33에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 426.0.
실시예 38: 3-사이클로펜틸-3-(4-(2-(4-메톡시페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00050
당해 화합물은 단계 3에서 4-아미노-벤즈아미드 대신에 p-메톡시아닐린을 사용하여 실시예 33에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 389.1.
실시예 39: N-(4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)아세트아미드
Figure 112010037288812-pct00051
당해 화합물은 단계 3에서 4-아미노-벤즈아미드 대신에 N-(4-아미노페닐)-아세트아미드를 사용하여 실시예 33에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 416.0.
실시예 40: 4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)-N,N-디메틸벤즈아미드
Figure 112010037288812-pct00052
당해 화합물은 단계 3에서 4-아미노-벤즈아미드 대신에 4-아미노-N,N-디메틸-벤즈아미드를 사용하여 실시예 33에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 430.1.
실시예 41: 3-사이클로펜틸-3-(4-(2-(4-(피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00053
당해 화합물은 단계 3에서 4-아미노-벤즈아미드 대신에 1-(4-아미노-페닐)-피페라진-4-카복실산 3급-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 33에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 443.1.
실시예 42: 4-(1-(에틸설포닐)피페리딘-4-일)-3-(4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)부탄니트릴
Figure 112010037288812-pct00054
당해 화합물은 단계 5에서 2,4-디플루오로벤조일 클로라이드 대신에 에탄설포닐 클로라이드를 사용하고 단계 6에서 4-(1H-이미다조일-1-일)아닐린 대신에 4-모르폴린-4-일아닐린을 사용하여 실시예 1에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 565.1.
실시예 43: 3-(4-(2-(4-(1H-피라졸-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-4-(1-(에틸설포닐)피페리딘-4-일)부탄니트릴
Figure 112010037288812-pct00055
당해 화합물은 단계 5에서 2,4-디플루오로벤조일 클로라이드 대신에 에탄설포닐 클로라이드을 사용하고 단계 6에서 4-(1H-이미다조일-1-일)아닐린 대신에 4-(1H-피라졸-1-일)아닐린을 사용하여 실시예 1에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 546.2.
실시예 44: 4-(1-(에틸설포닐)피페리딘-4-일)-3-(4-(2-(페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)부탄니트릴
Figure 112010037288812-pct00056
당해 화합물은 단계 5에서 2,4-디플루오로벤조일 클로라이드 대신에 에탄설포닐 클로라이드를 사용하고 단계 6에서 4-(1H-이미다조일-1-일)아닐린 대신에 아닐린을 사용하여 실시예 1에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 480.1.
실시예 45: 4-(4-(4-(1-(1-시아노-3-(1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일설포닐)피페리딘-4-일)프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)아세트아미드
Figure 112010037288812-pct00057
당해 화합물은 단계 5에서 2,4-디플루오로벤조일 클로라이드 대신에 1-메틸-1H-피라졸-3-설포닐 클로라이드를 사용하고 단계 6에서 4-(1H-이미다조일-1-일)아닐린 대신에 N-(4-아미노페닐)-아세트아미드를 사용하여 실시예 1에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 589.1.
실시예 46: 4-(4-(1-(1-시아노-3-(1-(에틸설포닐)피페리딘-4-일)프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)-N,N-디메틸벤즈아미드
Figure 112010037288812-pct00058
당해 화합물은 단계 5에서 2,4-디플루오로벤조일 클로라이드 대신에 에탄설포닐 클로라이드를 사용하고 단계 6에서 4-(1H-이미다조일-1-일)아닐린 대신에 4-아미노-N,N-디메틸-벤즈아미드를 사용하여 실시예 1에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 551.2.
실시예 47: 4-(4-(1-(1-시아노-3-(1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일설포닐)피페리딘-4-일)프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)벤즈아미드
Figure 112010037288812-pct00059
당해 화합물은 단계 5에서 2,4-디플루오로벤조일 클로라이드 대신에 1-메틸-1H-피라졸-3-설포닐 클로라이드를 사용하고 단계 6에서 4-(1H-이미다조일-1-일)아닐린 대신에 4-아미노벤즈아미드를 사용하여 실시예 1에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 575.1.
실시예 48: 4-(1-(에틸설포닐)피페리딘-4-일)-3-(4-(5-메틸-2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)부탄니트릴
Figure 112010037288812-pct00060
단계 1 : 3급-부틸 4-(2-(4-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-시아노프로필)피페리딘-1-카복실레이트
1,4-디옥산(7mL) 및 물(0.7mL) 중의 2,4-디클로로-5-메틸피리미딘(0.44g, 2.7mmol), 3급-부틸 4-3-시아노-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)프로필피페리딘- 1-카복실레이트(1.00g, 2.25mol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.2g, 0.1mmol) 및 인산칼륨(1.4g, 6.8mmol)의 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 0 내지 100%로 용출시키면서 정제하여 목적하는 생성물(652mg, 65%)을 수득하였다. LCMS (M+Na) 467.0.
단계 2: 4-(1-(에틸설포닐)피페리딘-4-일)-3-(4-(5-메틸-2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)부탄니트릴
무수 1,4-디옥산(0.5mL) 중의 3급-부틸 4-(2-(4-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-시아노프로필)피페리딘-1-카복실레이트(30mg, 0.07mmol), 4-모르폴린-4-일아닐린(18.0mg, 0.101mmol) 및 p-톨루엔설폰산(9.9mg, 0.057mmol)의 혼합물을 밤새 환류시켜 Boc 그룹이 손실된 아민화 생성물을 수득하였다. LCMS (M+H) 487.2.
상기로부터의 혼합물에 물 중의 1.0M 탄산나트륨(0.5mL)을 가한 다음 에탄설포닐 클로라이드(0.013mL, 0.13mmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, RP-HPLC 상에서 정제하여 목적하는 생성물을 라세미 혼합물(TFA 염, 30mg, 62%)로서 수득하였다. LCMS (M+H) 579.2.
실시예 49: 3-(4-(2-(4-(1H-피라졸-1-일)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-4-(1-(에틸설포닐)피페리딘-4-일)부탄니트릴
Figure 112010037288812-pct00061
당해 화합물은 단계 2에서 4-모르폴린-4-일아닐린 대신에 4-(1H-피라졸-1-일)아닐린을 사용하여 실시예 48에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 560.1.
실시예 50: 4-(1-(에틸설포닐)피페리딘-4-일)-3-(4-(5-메틸-2-(페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)부탄니트릴
Figure 112010037288812-pct00062
당해 화합물은 단계 2에서 4-모르폴린-4-일아닐린 대신에 아닐린을 사용하여 실시예 48에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 494.1.
실시예 51: N-(4-(4-(1-(1-시아노-3-(1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일설포닐)피페리딘-4-일)프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)페닐)아세트아미드
Figure 112010037288812-pct00063
당해 화합물은 단계 1에서 에탄설포닐 클로라이드 대신에 1-메틸-1H-피라졸-3-설포닐 클로라이드를 사용하고 단계 2에서 4-모르폴린-4-일아닐린 대신에 N-(4-아미노페닐)-아세트아미드를 사용하여 실시예 48에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 603.0.
실시예 52: 4-(4-(1-(1-시아노-3-(1-(에틸설포닐)피페리딘-4-일)프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-N,N-디메틸벤즈아미드
Figure 112010037288812-pct00064
당해 화합물은 단계 2에서 4-모르폴린-4-일아닐린 대신에 4-아미노-N,N-디메틸-벤즈아미드를 사용하여 실시예 48에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 565.1.
실시예 53: 4-(4-(1-(1-시아노-3-(1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일설포닐)피페리딘-4-일)프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)벤즈아미드
Figure 112010037288812-pct00065
당해 화합물은 단계 1에서 에탄설포닐 클로라이드 대신에 1-메틸-1H-피라졸-3-설포닐 클로라이드를 사용하고 단계 2에서 4-모르폴린-4-일아닐린 대신에 4-아미노벤즈아미드를 사용하여 실시예 48에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 589.2.
실시예 54: 3-사이클로펜틸-3-(4-(2-(4-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00066
무수 1,4-디옥산(0.8mL) 중의 3-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-사이클로펜틸프로판니트릴(30mg, 0.1mmol), 4-(피페라진-1-일)아닐린(28.5mg, 0.149mmol) 및 p-톨루엔설폰산(14mg, 0.084mmol)의 혼합물을 밤새 환류시킨 다음 실온으로 냉각시켰다. 생성된 혼합물에 물 중의 1.0M 탄산나트륨(0.8mL)을 가한 다음 메탄설포닐 클로라이드(0.015mL, 0.20mmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 상을 분리하였다. 유기 상을 pH 10에서 RP-HPLC 상에서 정제하여 목적하는 생성물을 라세미 혼합물(33mg, 63%)로서 수득하였다. LCMS (M+H) 521.1.
실시예 55: 4-(1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일설포닐)피페리딘-4-일)-3-(4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)부탄니트릴
Figure 112010037288812-pct00067
당해 화합물은 단계 5에서 2,4-디플루오로벤조일 클로라이드 대신에 1-메틸-1H-피라졸-3-설포닐 클로라이드를 사용하고 단계 6에서 4-(1H-이미다조일-1-일)아닐린 대신에 4-모르폴린-4-일아닐린을 사용하여 실시예 1에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 617.2.
실시예 56: 3-(4-(2-(4-(1H-피라졸-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-4-(1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일설포닐)피페리딘-4-일)부탄니트릴
Figure 112010037288812-pct00068
당해 화합물은 단계 5에서 2,4-디플루오로벤조일 클로라이드 대신에 1-메틸-1H-피라졸-3-설포닐 클로라이드를 사용하고 단계 6에서 4-(1H-이미다조일-1-일)아닐린 대신에 4-(1H-피라졸-1-일)아닐린을 사용하여 실시예 1에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 598.1.
실시예 57: 4-(1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일설포닐)피페리딘-4-일)-3-(4-(2-(페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)부탄니트릴
Figure 112010037288812-pct00069
당해 화합물은 단계 5에서 2,4-디플루오로벤조일 클로라이드 대신에 1-메틸-1H-피라졸-3-설포닐 클로라이드를 사용하고 단계 6에서 4-(1H-이미다조일-1-일)아닐린 대신에 아닐린을 사용하여 실시예 1에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 532.1.
실시예 58: 4-(4-(1-(1-시아노-3-(1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일설포닐)피페리딘-4-일)프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)-N,N-디메틸벤즈아미드
Figure 112010037288812-pct00070
당해 화합물은 단계 5에서 2,4-디플루오로벤조일 클로라이드 대신에 1-메틸-1H-피라졸-3-설포닐 클로라이드를 사용하고 단계 6에서 4-(1H-이미다조일-1-일)아닐린 대신에 4-아미노-N,N-디메틸-벤즈아미드를 사용하여 실시예 1에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 603.1.
실시예 59: 4-(4-(1-(1-시아노-3-(1-(2,4-디플루오로벤조일)피페리딘-4-일)프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)-N,N-디메틸벤즈아미드
Figure 112010037288812-pct00071
당해 화합물은 단계 6에서 4-(1H-이미다조일-1-일)아닐린 대신에 4-아미노-N,N-디메틸-벤즈아미드를 사용하여 실시예 1에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 599.1.
실시예 60: N-(4-(4-(1-(1-시아노-3-(1-(2,4-디플루오로벤조일)피페리딘-4-일)프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)아세트아미드
Figure 112010037288812-pct00072
당해 화합물은 단계 6에서 4-(1H-이미다조일-1-일)아닐린 대신에 N-(4-아미노페닐)-아세트아미드를 사용하여 실시예 1에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 585.1.
실시예 61: 4-(1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일설포닐)피페리딘-4-일)-3-(4-(5-메틸-2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)부탄니트릴
Figure 112010037288812-pct00073
당해 화합물은 단계 1에서 에탄설포닐 클로라이드 대신에 1-메틸-1H-피라졸-3-설포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 48에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 631.1.
실시예 62: 4-(1-(2,4-디플루오로벤조일)피페리딘-4-일)-3-(4-(5-메틸-2-(4- 모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)부탄니트릴
Figure 112010037288812-pct00074
당해 화합물은 단계 1에서 에탄설포닐 클로라이드 대신에 2,4-디플루오로벤조일 클로라이드를 사용하여 실시예 48에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 627.1.
실시예 63: 3-(4-(2-(4-(1H-피라졸-1-일)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-4-(1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일설포닐)피페리딘-4-일)부탄니트릴
Figure 112010037288812-pct00075
당해 화합물은 단계 1에서 에탄설포닐 클로라이드 대신에 1-메틸-1H-피라졸-3-설포닐 클로라이드를 사용하고 단계 2에서 4-모르폴린-4-일아닐린 대신에 4-(1H-피라졸-1-일)아닐린을 사용하여 실시예 48에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 612.1.
실시예 64: 3-(4-(2-(4-(1H-피라졸-1-일)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-4-(1-(2,4-디플루오로벤조일)피페리딘-4-일)부탄니트릴
Figure 112010037288812-pct00076
당해 화합물은 단계 1에서 에탄설포닐 클로라이드 대신에 2,4-디플루오로벤조일 클로라이드를 사용하고 단계 2에서 4-모르폴린-4-일아닐린 대신에 4-(1H-피라졸-1-일)아닐린을 사용하여 실시예 48에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 608.1.
실시예 65: 4-(1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일설포닐)피페리딘-4-일)-3-(4-(5-메틸-2-(페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)부탄니트릴
Figure 112010037288812-pct00077
당해 화합물은 단계 1에서 에탄설포닐 클로라이드 대신에 1-메틸-1H-피라졸-3-설포닐 클로라이드를 사용하고 단계 2에서 4-모르폴린-4-일아닐린 대신에 아닐린을 사용하여 실시예 48에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 546.1.
실시예 66: 4-(1-(2,4-디플루오로벤조일)피페리딘-4-일)-3-(4-(5-메틸-2-(페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)부탄니트릴
Figure 112010037288812-pct00078
당해 화합물은 단계 1에서 에탄설포닐 클로라이드 대신에 2,4-디플루오로벤조일 클로라이드를 사용하고 단계 2에서 4-모르폴린-4-일아닐린 대신에 아닐린을 사용하여 실시예 48에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 542.1.
실시예 67: 4-(4-(1-(1-시아노-3-(1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일설포닐)피페리딘-4-일)프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-N,N-디메틸벤즈아미드
Figure 112010037288812-pct00079
당해 화합물은 단계 1에서 에탄설포닐 클로라이드 대신에 1-메틸-1H-피라졸-3-설포닐 클로라이드를 사용하고 단계 2에서 4-모르폴린-4-일아닐린 대신에 4-아미노-N,N-디메틸-벤즈아미드를 사용하여 실시예 48에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 617.2.
실시예 68: 4-(4-(1-(1-시아노-3-(1-(2,4-디플루오로벤조일)피페리딘-4-일)프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-N,N-디메틸벤즈아미드
Figure 112010037288812-pct00080
당해 화합물은 단계 1에서 에탄설포닐 클로라이드 대신에 2,4-디플루오로벤조일 클로라이드를 사용하고 단계 2에서 4-모르폴린-4-일아닐린 대신에 4-아미노-N,N-디메틸-벤즈아미드를 사용하여 실시예 48에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 613.1.
실시예 69: N-(4-(4-(1-(1-시아노-3-(1-(2,4-디플루오로벤조일)피페리딘-4-일)프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)페닐)아세트아미드
Figure 112010037288812-pct00081
당해 화합물은 단계 1에서 에탄설포닐 클로라이드 대신에 2,4-디플루오로벤조일 클로라이드를 사용하고 단계 2에서 4-모르폴린-4-일아닐린 대신에 N-(4-아미노페닐)-아세트아미드를 사용하여 실시예 48에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 599.1.
실시예 70: 4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)벤즈아미드
Figure 112010037288812-pct00082
단계 1: 3-(4-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-사이클로펜틸프로판니트릴
1,4-디옥산(9mL) 및 물(0.9mL) 중의 2,4-디클로로-5-메틸피리미딘(0.62g, 3.8mmol), 3-사이클로펜틸-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴(1.0g, 3.17mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(200mg, 0.2mmol) 및 인산칼륨(2.0g, 9.6mmol)의 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 0 내지 80% EtOAc-헥산으로 용출시키면서 정제하여 목적하는 생성물(780mg, 78%)을 수득하였다. LCMS (M+H) 316.0.
단계 2: 4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)벤즈아미드
무수 1,4-디옥산(0.8mL) 중의 3-(4-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-사이클로펜틸프로판니트릴(30mg, 0.1mmol), 4-아미노-벤즈아미드(20.3mg, 0.149mmol) 및 p-톨루엔설폰산(14mg, 0.084mmol)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 혼합물을 아세토니트릴 및 물로 희석시키고, pH 1에서 RP-HPLC 상에서 정제하여 목적하는 생성물을 라세미 혼합물(TFA 염, 32mg, 60%)로서 수득하였다. LCMS (M+H) 416.0.
실시예 71: 3-(4-(2-(4-(1H-피라졸-1-일)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-사이클로펜틸프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00083
당해 화합물은 단계 2에서 4-아미노-벤즈아미드 대신에 4-(1H-피라졸-1-일)아닐린을 사용하여 실시예 70에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 439.1.
실시예 72: 3-사이클로펜틸-3-(4-(5-메틸-2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00084
당해 화합물은 단계 2에서 4-아미노-벤즈아미드 대신에 4-모르폴린-4-일아닐린을 사용하여 실시예 70에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 458.1.
실시예 73 : 3-사이클로펜틸-3-(4-(5-메틸-2-(페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00085
당해 화합물은 단계 2에서 4-아미노-벤즈아미드 대신에 아닐린을 사용하여 실시예 70에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 373.0.
실시예 74: 3-사이클로펜틸-3-(4-(5-메틸-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00086
당해 화합물은 단계 2에서 4-아미노-벤즈아미드 대신에 4-(5-옥사졸릴)-벤젠아민을 사용하여 실시예 70에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 440.0.
실시예 75: 3-사이클로펜틸-3-(4-(2-(4-메톡시페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00087
당해 화합물은 단계 2에서 4-아미노-벤즈아미드 대신에 4-메톡시아닐린을 사용하여 실시예 70에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 403.1.
실시예 76: N-(4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)페닐)아세트아미드
Figure 112010037288812-pct00088
당해 화합물은 단계 2에서 4-아미노-벤즈아미드 대신에 N-(4-아미노페닐)-아세트아미드를 사용하여 실시예 70에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 430.1.
실시예 77: 4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-N,N-디메틸벤즈아미드
Figure 112010037288812-pct00089
당해 화합물은 단계 2에서 4-아미노-벤즈아미드 대신에 4-아미노-N,N-디메틸-벤즈아미드를 사용하여 실시예 70에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 444.1.
실시예 78: 3-사이클로펜틸-3-(4-(5-메틸-2-(4-(피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00090
당해 화합물은 단계 2에서 4-아미노-벤즈아미드 대신에 1-(4-아미노-페닐)-피페라진-4-카복실산 3급-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 70에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 457.1.
실시예 79: 3-사이클로펜틸-3-(4-(2-(4-(디에틸아미노)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00091
당해 화합물은 단계 2에서 4-아미노-벤즈아미드 대신에 N1,N1-디에틸-1,4-벤젠디아민을 사용하여 실시예 70에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 444.1.
실시예 80: 3-사이클로펜틸-3-(4-(2-(4-(에틸(3-하이드록시프로필)아미노)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00092
당해 화합물은 단계 2에서 4-아미노-벤즈아미드 대신에 2-[(4-아미노페닐)에틸아미노]-에탄올을 사용하여 실시예 70에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 460.1.
실시예 81: 4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)벤조산
Figure 112010037288812-pct00093
당해 화합물은 단계 2에서 4-아미노-벤즈아미드 대신에 4-아미노벤조산을 사용하여 실시예 70에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 417.2.
실시예 82: 3-사이클로펜틸-3-(4-(5-메틸-2-(4-니트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00094
당해 화합물은 단계 2에서 4-아미노-벤즈아미드 대신에 4-니트로벤젠아민을 사용하여 실시예 70에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 418.1.
실시예 83: 4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-N-(2-하이드록시에틸)벤즈아미드
Figure 112010037288812-pct00095
당해 화합물은 단계 2에서 4-아미노-벤즈아미드 대신에 4-아미노-N-(2-하이드록시에틸)-벤즈아미드를 사용하여 실시예 70에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 460.2.
실시예 84: 3-사이클로펜틸-3-(4-(5-메틸-2-(3-(옥사졸-5-일)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00096
당해 화합물은 단계 2에서 4-아미노-벤즈아미드 대신에 3-(5-옥사졸릴)-벤젠아민을 사용하여 실시예 70에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 440.0.
실시예 85: 3-(4-(2-(4-아미노페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-사이클로펜틸프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00097
메탄올 10mL 중의 3-사이클로펜틸-3-(4-5-메틸-2-((4-니트로페닐)아미노)피리미딘-4-일-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴(0.020g, 0.048mmol)(유리 염기)의 혼합물을 10% Pd/C의 존재하에 산소의 벌룬 압력하에서 밤새 수소화시켰다. 촉매를 여과 제거한 후, 여액을 건조될 때까지 증발시켜 목적하는 생성물을 라세미 혼합물(18mg, 97%)로서 수득하였다. LCMS (M+H) 388.0.
실시예 86: 4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-N-메틸벤즈아미드
Figure 112010037288812-pct00098
N,N-디메틸포름아미드(0.5mL) 중의 4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)벤조산(10mg, 0.02mmol), 메틸암모늄 클로라이드(2.4mg, 0.036mmol) 및 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(16mg, 0.036mmol)의 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.019mL, 0.11mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 1N HCl로 켄칭시키고, RP-HPLC 상에서 정제하여 목적하는 생성물을 라세미 혼합물(TFA 염, 9mg, 85%)로서 수득하였다. LCMS (M+H) 430.1.
실시예 87: 4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-N-(1-메톡시프로판-2-일)벤즈아미드
Figure 112010037288812-pct00099
당해 화합물은 메틸암모늄 클로라이드 대신에 1-메톡시-2-프로필아민을 사용하여 실시예 86에 기재된 과정에 따라 부분입체이성체 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 488.1.
실시예 88: 3-사이클로펜틸-3-(4-(2-(4-(4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00100
당해 화합물은 메틸암모늄 클로라이드 대신에 4-하이드록시피페리딘을 사용하여 실시예 86에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 500.1.
실시예 89: N-(4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)페닐)메탄설폰아미드
Figure 112010037288812-pct00101
테트라하이드로푸란(0.5mL) 중의 3-(4-2-((4-아미노페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일-1H-피라졸-1-일)-3-사이클로펜틸프로판니트릴(10mg, 0.02mmol)의 혼합물에 트리에틸아민(7.2㎕, 0.052mmol)을 가한 다음 메탄설포닐 클로라이드(3.0㎕, 0.039mmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, RP-HPLC 상에서 정제하여 목적하는 생성물을 라세미 혼합물(TFA, 9mg, 80%)로서 수득하였다. LCMS (M+H) 466.1.
실시예 90: 메틸 4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)페닐카바메이트
Figure 112010037288812-pct00102
당해 화합물은 메탄설포닐 클로라이드 대신에 메틸 클로로포르메이트를 사용하여 실시예 89에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 446.1.
실시예 91: N-(4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)페닐)-2-(피롤리딘-1-일)아세트아미드
Figure 112010037288812-pct00103
테트라하이드로푸란(0.5mL) 중의 3-(4-2-((4-아미노페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일-1H-피라졸-1-일)-3-사이클로펜틸프로판니트릴(10mg, 0.02mmol)의 혼합물에 트리에틸아민(7.2㎕, 0.052mmol)을 가한 다음 클로로아세틸 클로라이드(3.1㎕, 0.039mmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 실온에서 추가로 1시간 동안 피롤리딘(4.3㎕, 0.052mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 1N HCl로 켄칭시키고, RP-HPLC 상에서 정제하여 목적하는 생성물을 라세미 혼합물(TFA 염, 6mg, 54%)로서 수득하였다. LCMS (M+H) 499.1.
실시예 92: 3-(4-(2-(4-(3-옥소모르폴리노)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-4-(피페리딘-4-일)부탄니트릴
Figure 112010037288812-pct00104
당해 화합물은 실시예 1, 단계 6에 기재된 과정에 따라 3급-부틸 4-(2-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-시아노프로필피페리딘-1-카복실레이트(실시예 1, 단계 4로부터)를 4-(4-아미노페닐)-3-모르폴리논(제조원; Affinitis Pharma)과 커플링시켜 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 487.1.
실시예 93: 2-(1-(사이클로프로필설포닐)-3-(4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-3-일)아세토니트릴
Figure 112010037288812-pct00105
당해 화합물은 단계 5에서 4-(1H-피라졸-1-일)아닐린 대신에 4-모르폴린-4-일아닐린을 사용하여 실시예 17에 기재된 과정에 따라 제조하였다. LCMS (M+H) 521.0.
실시예 94: 2-(1-(이소옥사졸-5-카보닐)-4-(4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-4-일)아세토니트릴
Figure 112010037288812-pct00106
당해 화합물은 단계 5에서 4-(1H-피라졸-1-일)아닐린 대신에 4-모르폴린-4-일아닐린을 사용하여 실시예 12에 기재된 과정에 따라 제조하였다. LCMS (M+H) 540.1.
실시예 95: 4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-3-(4-(2-(4-(3-옥소모르폴리노)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)부탄니트릴
Figure 112010037288812-pct00107
당해 화합물은 단계 5에서 2,4-디플루오로벤조일 클로라이드 대신에 메탄설포닐 클로라이드를 사용하고; 단계 6에서 4-(1H-이미다졸-1-일)아닐린 대신에 4-(4-아미노페닐)-3-모르폴리논을 사용하여 실시예 1에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 565.2.
실시예 96: 4-(1-(에틸설포닐)피페리딘-4-일)-3-(4-(2-(4-(3-옥소모르폴리노)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)부탄니트릴
Figure 112010037288812-pct00108
당해 화합물은 단계 5에서 2,4-디플루오로벤조일 클로라이드 대신에 에탄설포닐 클로라이드를 사용하고; 단계 6에서 4-(1H-이미다졸-1-일)아닐린 대신에 4-(4-아미노페닐)-3-모르폴리논을 사용하여 실시예 1에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 579.1.
실시예 97: 4-(1-(사이클로프로필설포닐)피페리딘-4-일)-3-(4-(2-(4-(3-옥소모르폴리노)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)부탄니트릴
Figure 112010037288812-pct00109
당해 화합물은 단계 5에서 2,4-디플루오로벤조일 클로라이드 대신에 사이클로프로필설포닐 클로라이드를 사용하고; 단계 6에서 4-(1H-이미다졸-1-일)아닐린 대신에 4-(4-아미노페닐)-3-모르폴리논을 사용하여 실시예 1에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 591.1.
실시예 98: 3-사이클로펜틸-3-(4-(2-(4-(3-옥소모르폴리노)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00110
당해 화합물은 단계 3에서 4-아미노벤즈아미드 대신에 4-(4-아미노페닐)-3-모르폴리논을 사용하여 실시예 33에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 458.0.
실시예 99: 3-사이클로펜틸-3-(4-(2-(3-(2-메틸피리미딘-4-일)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00111
당해 화합물은 단계 3에서 4-아미노벤즈아미드 대신에 3-(2-메틸-4-피리미디닐)-벤젠아민을 사용하여 실시예 33에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 454.1.
실시예 100: 3-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)벤조산
Figure 112010037288812-pct00112
당해 화합물은 단계 3에서 4-아미노벤즈아미드 대신에 3-아미노벤조산을 사용하여 실시예 33에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 403.1.
실시예 101 : 3-사이클로펜틸-3-(4-(5-메톡시-2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00113
단계 1: 3-(4-(2-클로로-5-메톡시피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-사이클로펜틸프로판니트릴
1,4-디옥산(9mL) 및 물(0.9mL) 중의 2,4-디클로로-5-메톡시피리미딘(0.68g, 3.8mmol), 3-사이클로펜틸-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴(1.0g, 3.17mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(200mg, 0.2mmol) 및 인산칼륨(2.0g, 9.6mmol)의 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 0 내지 60% EtOAc-헥산으로 정제하여 목적하는 생성물(860mg, 82%)을 수득하였다. LCMS (M+H) 331.9.
단계 2: 3-사이클로펜틸-3-(4-5-메톡시-2-((4-모르폴린-4-일페닐)아미노)피리미딘-4-일-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
무수 1,4-디옥산(0.5mL) 중의 3-(4-(2-클로로-5-메톡시피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-사이클로펜틸프로판니트릴(20mg, 0.06mmol), 4-모르폴린-4-일아닐린(16.1mg, 0.0904mmol) 및 p-톨루엔설폰산(8.8mg, 0.051mmol)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 혼합물을 아세토니트릴 및 물로 희석시키고, pH 1에서 RP-HPLC 상에서 정제하여 목적하는 생성물을 라세미 혼합물(TFA 염, 16mg, 45%)로서 수득하였다. LCMS (M+H) 474.2.
실시예 102: 3-(4-(2-(4-(1H-피라졸-1-일)페닐아미노)-5-메톡시피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-사이클로펜틸프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00114
당해 화합물은 단계 2에서 4-모르폴린-4-일아닐린을 4-(1H-피라졸-1-일)아닐린으로 대체하여 실시예 101에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 455.0.
실시예 103: N-(4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-메톡시피리미딘-2-일아미노)페닐)아세트아미드
Figure 112010037288812-pct00115
당해 화합물은 단계 2에서 4-모르폴린-4-일아닐린을 N-(4-아미노페닐)-아세트아미드으로 대체하여 실시예 101에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 446.0.
실시예 104: 4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-메톡시피리미딘-2-일아미노)-N,N-디메틸벤즈아미드
Figure 112010037288812-pct00116
당해 화합물은 단계 2에서 4-모르폴린-4-일아닐린을 4-아미노-N,N-디메틸-벤즈아미드로 대체하여 실시예 101에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 460.0.
실시예 105: 3-사이클로펜틸-3-(4-(2-(4-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00117
당해 화합물은 단계 3에서 4-아미노벤즈아미드를 1-(4-아미노페닐)-2-피페리디논(제조원; Aurora Fine Chemicals)으로 대체하여 실시예 33에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 456.1.
실시예 106: 3-사이클로펜틸-3-(4-(2-(4-(2-옥소-1,3-옥사지난-3-일)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00118
단계 1. 3-(4-니트로페닐)-1,3-옥사지난-2-온
테트라하이드로푸란(10mL, 0.1mol) 중의 p-니트로아닐린(0.50g, 0.0036mol) 및 4-디메틸아미노피리딘(DMAP, 0.531g, 0.00434mol)의 혼합물에 3-클로로프로필 클로리도카보네이트(0.480mL, 0.00398mol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 실온에서 2시간 동안 테트라하이드로푸란(7.96mL, 0.00796mol) 중의 1.0M 칼륨 3급-부톡사이드로 처리하고, 이어서 수성 염화암모늄으로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 디클로로메탄 중의 0 내지 10% MeOH로 용출시키면서 정제하여 생성물(260mg, 32.32%)을 수득하였다. LCMS (M+H) 222.9.
단계 2. 3-(4-아미노페닐)-1,3-옥사지난-2-온
메탄올 5mL 중의 3-(4-니트로페닐)-1,3-옥사지난-2-온(0.10g, 0.00045mol)의 혼합물을 10% Pd/C의 존재하에 수소의 벌룬 압력하에서 밤새 수소화시켰다. 촉매를 여과 제거한 후, 여액을 건조될 때까지 증발시키고, 후속 단계에서 직접 사용하였다. LCMS (M+H) 193.0.
단계 3. 3-사이클로펜틸-3-(4-(2-(4-(2-옥소-1,3-옥사지난-3-일)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
당해 화합물은 단계 3에서 4-아미노벤즈아미드를 3-(4-아미노페닐)-1,3-옥사지난-2-온으로 대체하여 실시예 33에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 458.0.
실시예 107: 3-사이클로펜틸-3-(4-(2-(4-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00119
당해 화합물은 단계 3에서 4-아미노벤즈아미드를 3-(4-아미노페닐)-2-옥사졸리디논으로 대체하여 실시예 33에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 444.0.
실시예 108: 3-(4-(2-(3-아미노페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-사이클로펜틸프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00120
1,4-디옥산(4.2mL) 중의 3-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)벤조산(228mg, 0.566mmol) 및 디페닐포스폰산 아지드(0.18mL, 0.85mmol), 트리에틸아민(0.16mL, 1.1mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물에 물(0.36mL)을 가하였다. 반응물을 밤새 환류시켰다. 조 라세미 혼합물을 후속 단계에서 직접 사용하였다. RP-HPLC(pH 2)에 의해 분석적으로 순수한 샘플을 수득하였다. LCMS (M+H) 374.1.
실시예 109: 3-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)-N-메틸벤즈아미드
Figure 112010037288812-pct00121
3-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)벤조산(20mg, 0.05mmol) 및 메틸암모늄 클로라이드(5.0mg, 0.074mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(0.5mL) 중의 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(33mg, 0.074mmol)의 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.039mL, 0.22mol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 1N HCl로 켄칭시키고, RP-HPLC 상에서 정제하여 목적하는 생성물을 라세미 혼합물(TFA 염, 22mg, 82%)로서 수득하였다. LCMS (M+H) 416.0.
실시예 110: 3-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)-N,N-디메틸벤즈아미드
Figure 112010037288812-pct00122
당해 화합물은 메틸암모늄 클로라이드를 디메틸아민 HCl 염으로 대체하여 실시예 109에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 430.1.
실시예 111: 3-사이클로펜틸-3-(4-(2-(3-(4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00123
당해 화합물은 메틸암모늄 클로라이드를 4-하이드록시피페리딘으로 대체하여 실시예 109에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 486.1.
실시예 112: 3-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)-N-(2-하이드록시에틸)벤즈아미드
Figure 112010037288812-pct00124
당해 화합물은 메틸암모늄 클로라이드를 2-아미노에탄올로 대체하여 실시예 109에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 446.1.
실시예 113: 3-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)-N-(1-메톡시프로판-2-일)벤즈아미드
Figure 112010037288812-pct00125
당해 화합물은 메틸암모늄 클로라이드를 1-메톡시-2-프로필아민으로 대체하여 실시예 109에 기재된 과정에 따라 부분입체이성체 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 474.1.
실시예 114: N-(3-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)에탄설폰아미드
Figure 112010037288812-pct00126
1,4-디옥산(0.5mL) 중의 3-(4-(2-(3-아미노페닐)아미노)피리미딘-4-일-1H-피라졸-1-일)-3-사이클로펜틸프로판니트릴(30mg, 0.08mmol)의 혼합물에 물 중의 1.0M 탄산나트륨(0.5mL)을 가한 다음 에탄설포닐 클로라이드(20㎕, 0.2mmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 RP-HPLC 상에서 정제하여 목적하는 생성물을 라세미 혼합물(TFA 염, 38mg, 84%)로서 수득하였다. LCMS (M+H) 466.0.
실시예 115: N-(3-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)메탄설폰아미드
Figure 112010037288812-pct00127
당해 화합물은 에탄설포닐 클로라이드 대신에 메탄설포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 114에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 452.1.
실시예 116: 메틸 3-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)페닐카바메이트
Figure 112010037288812-pct00128
당해 화합물은 에탄설포닐 클로라이드 대신에 메틸 클로로포르메이트를 사용하여 실시예 114에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 432.1.
실시예 117: N-(3-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)아세트아미드
Figure 112010037288812-pct00129
당해 화합물은 에탄설포닐 클로라이드 대신에 아세틸 클로라이드를 사용하여 실시예 114에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 416.1.
실시예 118: N-(3-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)-2-(피롤리딘-1-일)아세트아미드
Figure 112010037288812-pct00130
1,4-디옥산(0.5mL) 중의 3-(4-(2-(3-아미노페닐)아미노)피리미딘-4-일-1H-피라졸-1-일)-3-사이클로펜틸프로판니트릴(30mg, 0.08mmol)의 혼합물에 물 중의 1.0M 탄산나트륨(0.5mL)을 가한 다음 클로로아세틸 클로라이드(9.6㎕, 0.12mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 피롤리딘(0.017g, 0.24mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 pH 10에서 RP-HPLC 상에서 정제하여 목적하는 생성물을 라세미 혼합물(20mg, 52%)로서 수득하였다. LCMS (M+H) 485.2.
실시예 119: 4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)벤조산
Figure 112010037288812-pct00131
무수 1,4-디옥산(10mL) 중의 3-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-사이클로펜틸프로판니트릴(500.0mg, 0.001657mol), p-아미노벤조산(341mg, 0.00248mol) 및 p-톨루엔설폰산(240mg, 0.0014mol)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성된 고체를 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 공기 건조시켜 목적하는 생성물을 라세미 혼합물(460mg, 69%)로서 수득하였다. LCMS (M+H) 403.1.
실시예 120: 3-사이클로펜틸-3-(4-(2-(4-(4-메틸피페라진-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00132
N,N-디메틸포름아미드(0.5mL) 중의 4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)벤조산(30mg, 0.07mmol), 1-메틸-피페라진(8.3㎕, 0.074mmol) 및 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(0.4mg, 0.089mmol)의 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민(31㎕, 0.18mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물로 켄칭시키고, HPLC 상에서 정제하여 목적하는 생성물을 라세미 혼합물(28mg, 82%)로서 수득하였다. LCMS (M+H) 485.5.
실시예 121 : 3-사이클로펜틸-3-(4-(2-(4-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00133
당해 화합물은 1-메틸-피페라진을 1-피페라진에탄올로 대체하여 실시예 120에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 515.5.
실시예 122: 3-사이클로펜틸-3-(4-(2-(4-(피롤리딘-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00134
당해 화합물은 1-메틸-피페라진을 피롤리딘으로 대체하여 실시예 120에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 456.45
실시예 123: 3-사이클로펜틸-3-(4-(2-(4-(3-옥소피페라진-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00135
당해 화합물은 1-메틸-피페라진을 3-옥소피페라진으로 대체하여 실시예 120에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 485.4.
실시예 124: 3-사이클로펜틸-3-(4-(2-(4-(4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00136
당해 화합물은 1-메틸-피페라진을 4-하이드록시피페리딘으로 대체하여 실시예 120에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 486.5.
실시예 125: 4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)-N-(사이클로프로필메틸)-N-프로필벤즈아미드
Figure 112010037288812-pct00137
당해 화합물은 1-메틸-피페라진을 N-프로필 사이클로프로판메틸아민으로 대체하여 실시예 120에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 498.5.
실시예 126: 4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)-N-(사이클로프로필메틸)벤즈아미드
Figure 112010037288812-pct00138
당해 화합물은 1-메틸-피페라진을 사이클로프로판메틸아민으로 대체하여 실시예 120에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 456.4.
실시예 127: 3-사이클로펜틸-3-(4-(2-(4-((R)-3-하이드록시피롤리딘-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00139
당해 화합물은 1-메틸-피페라진을 (R)-3-하이드록시피롤리딘으로 대체하여 실시예 120에 기재된 과정에 따라 부분입체이성체 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 472.45
실시예 128: 3-(4-(2-(4-(아제티딘-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-사이클로펜틸프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00140
당해 화합물은 1-메틸-피페라진을 아제티딘 HCl 염으로 대체하여 실시예 120에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 442.4.
실시예 129: 3-사이클로펜틸-3-(4-(2-(4-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00141
당해 화합물은 단계 3에서 4-아미노벤즈아미드를 1-(4-아미노페닐)-2-피롤리디논(제조원; Ryan Scientific)으로 대체하여 실시예 33에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 442.4.
실시예 130: 3-사이클로펜틸-3-(4-(5-메톡시-2-(4-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00142
당해 화합물은 단계 2에서 4-모르폴린-4-일아닐린을 1-(4-아미노페닐)-2-피롤리디논으로 대체하여 실시예 101에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 472.4.
실시예 131: 3-사이클로펜틸-3-(4-(5-메톡시-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00143
당해 화합물은 단계 2에서 4-모르폴린-4-일아닐린을 4-(5-옥사졸릴)-벤젠아민으로 대체하여 실시예 101에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 456.4.
실시예 132: 3-사이클로펜틸-3-(4-(5-메톡시-2-(3-(옥사졸-5-일)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00144
당해 화합물은 단계 2에서 4-모르폴린-4-일아닐린을 3-(5-옥사졸릴)-벤젠아민을 대체하여 실시예 101에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 456.4.
실시예 133: 3-사이클로펜틸-3-(4-(5-메톡시-2-(4-(3-옥소모르폴리노)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00145
당해 화합물은 단계 2에서 4-모르폴린-4-일아닐린을 4-(4-아미노페닐)-3-모르폴리논으로 대체하여 실시예 101에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 488.4.
실시예 134: 3-사이클로펜틸-3-(4-(5-메톡시-2-(3-(2-메틸피리미딘-4-일)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00146
당해 화합물은 단계 2에서 4-모르폴린-4-일아닐린을 3-(2-메틸-4-피리미디닐)-벤젠아민으로 대체하여 실시예 101에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 481.4.
실시예 135: 3-사이클로펜틸-3-(4-(5-메톡시-2-(4-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00147
당해 화합물은 단계 2에서 4-모르폴린-4-일아닐린을 1-(4-아미노페닐)-2-피페리디논으로 대체하여 실시예 101에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 486.45
실시예 136: 3-사이클로펜틸-3-(4-(5-메톡시-2-(4-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00148
당해 화합물은 단계 2에서 4-모르폴린-4-일아닐린을 3-(4-아미노페닐)-2-옥사졸리디논으로 대체하여 실시예 101에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 474.4.
실시예 137: 3-사이클로펜틸-3-(4-(2-(3-(4-메틸피페라진-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00149
당해 화합물은 메틸암모늄 클로라이드를 1-메틸피페라진으로 대체하여 실시예 109에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 485.2.
실시예 138: 3-사이클로펜틸-3-(4-(2-(3-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00150
당해 화합물은 메틸암모늄 클로라이드를 1-피페라진에탄올로 대체하여 실시예 109에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 515.5.
실시예 139: 3-사이클로펜틸-3-(4-(2-(3-(피롤리딘-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00151
당해 화합물은 메틸암모늄 클로라이드를 피롤리딘으로 대체하여 실시예 109에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 456.2.
실시예 140: 3-사이클로펜틸-3-(4-(2-(3-(3-옥소피페라진-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00152
당해 화합물은 메틸암모늄 클로라이드를 3-옥소피페라진으로 대체하여 실시예 109에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 485.4.
실시예 141 : 3-사이클로펜틸-3-(4-(2-(3-((R)-3-하이드록시피롤리딘-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00153
당해 화합물은 메틸암모늄 클로라이드를 3-(R)-하이드록시피롤리딘으로 대체하여 실시예 109에 기재된 과정에 따라 부분입체이성체 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 472.2.
실시예 142: 3-(4-(2-(3-(아제티딘-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-사이클로펜틸프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00154
당해 화합물은 메틸암모늄 클로라이드를 아제티딘 HCl 염으로 대체하여 실시예 109에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 442.2.
실시예 143: 3-(4-(2-(3-(4-아세틸피페라진-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-사이클로펜틸프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00155
당해 화합물은 메틸암모늄 클로라이드를 1-아세틸피페라진으로 대체하여 실시예 109에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 513.2.
실시예 144: 3-사이클로펜틸-3-(4-(2-(3-(4-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00156
당해 화합물은 메틸암모늄 클로라이드를 3-(4-피페리디닐메틸)-피리딘으로 대체하여 실시예 109에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 561.2.
실시예 145: 3-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)-N-((R)-1-(3-메톡시페닐)에틸)벤즈아미드
Figure 112010037288812-pct00157
당해 화합물은 메틸암모늄 클로라이드를 (αR)-3-메톡시-α-메틸-벤젠메탄아민으로 대체하여 실시예 109에 기재된 과정에 따라 부분입체이성체 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 536.2.
실시예 146: 3-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)-N-(피리딘-3-일메틸)벤즈아미드
Figure 112010037288812-pct00158
당해 화합물은 메틸암모늄 클로라이드를 3-피리딘메탄아민으로 대체하여 실시예 109에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 493.2.
실시예 147: 3-사이클로펜틸-3-(4-(2-(3-(모르폴린-4-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00159
당해 화합물은 메틸암모늄 클로라이드를 모르폴린으로 대체하여 실시예 109에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 472.5.
실시예 148: 3-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)-N-((5-메틸이소옥사졸-3-일)메틸)벤즈아미드
Figure 112010037288812-pct00160
당해 화합물은 메틸암모늄 클로라이드를 5-메틸-3-이소옥사졸메탄아민으로 대체하여 실시예 109에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 497.4.
실시예 149: 3-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)-N-(2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸)벤즈아미드
Figure 112010037288812-pct00161
당해 화합물은 메틸암모늄 클로라이드를 1-메틸-2-피롤리딘에탄아민으로 대체하여 실시예 109에 기재된 과정에 따라 부분입체이성체 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 513.2.
실시예 150: 3-사이클로펜틸-3-(4-(2-(3-(4-하이드록시-4-페닐피페리딘-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00162
당해 화합물은 메틸암모늄 클로라이드 대신에 4-페닐-4-피페리디놀을 사용하여 실시예 109에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 562.2.
실시예 151: 3-(4-(2-(3-(4-벤질-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-사이클로펜틸프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00163
당해 화합물은 메틸암모늄 클로라이드 대신에 4-벤질-4-피페리디놀을 사용하여 실시예 109에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 576.2.
실시예 152: 3-사이클로펜틸-3-(4-(2-(3-(3-(피리딘-2-일)피롤리딘-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00164
당해 화합물은 메틸암모늄 클로라이드 대신에 2-(3-피롤리디닐)-피리딘을 사용하여 실시예 109에 기재된 과정에 따라 부분입체이성체 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 533.5.
실시예 153: 3-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)벤즈아미드
Figure 112010037288812-pct00165
당해 화합물은 메틸암모늄 클로라이드 대신에 4-아미노메틸테트라하이드로피란을 사용하여 실시예 109에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 500.5.
실시예 154: 3-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드
Figure 112010037288812-pct00166
당해 화합물은 메틸암모늄 클로라이드 대신에 1-메틸-4-피페리딘아민을 사용하여 실시예 109에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 499.5.
실시예 155: 3-사이클로펜틸-3-(4-(2-(3-(4-페닐피페리딘-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00167
당해 화합물은 메틸암모늄 클로라이드 대신에 4-페닐피페리딘을 사용하여 실시예 109에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 546.5.
실시예 156: 3-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)-N-(1-(피리딘-2-일)에틸)벤즈아미드
Figure 112010037288812-pct00168
당해 화합물은 메틸암모늄 클로라이드 대신에 α-메틸-2-피리딘메탄아민을 사용하여 실시예 109에 기재된 과정에 따라 부분입체이성체 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 507.5.
실시예 157: 3-사이클로펜틸-3-(4-(2-(3-(3-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00169
당해 화합물은 메틸암모늄 클로라이드 대신에 3-(3-플루오로페닐)-피롤리딘을 사용하여 실시예 109에 기재된 과정에 따라 부분입체이성체 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 550.5.
실시예 158: N-((3R)-1-(3-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)벤조일)피롤리딘-3-일)아세트아미드
Figure 112010037288812-pct00170
당해 화합물은 메틸암모늄 클로라이드 대신에 N-(3R)-3-피롤리디닐-아세트아미드를 사용하여 실시예 109에 기재된 과정에 따라 부분입체이성체 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 513.5.
실시예 159: 3-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)-N-(2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)에틸)벤즈아미드
Figure 112010037288812-pct00171
당해 화합물은 메틸암모늄 클로라이드 대신에 1-(2-아미노에틸)-2-이미다졸리디논을 사용하여 실시예 109에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 514.5.
실시예 160: 3-사이클로펜틸-3-(4-(2-(3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00172
당해 화합물은 메틸암모늄 클로라이드 대신에 2-(1-피페라지닐)-피리미딘을 사용하여 실시예 109에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 549.2.
실시예 161: 3-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)-N-(2-(피리딘-3-일)에틸)벤즈아미드
Figure 112010037288812-pct00173
당해 화합물은 메틸암모늄 클로라이드 대신에 3-피리딘에탄아민을 사용하여 실시예 109에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 507.2.
실시예 162: 3-사이클로펜틸-3-(4-(2-(3-((R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00174
당해 화합물은 메틸암모늄 클로라이드 대신에 (R)-2-메톡시메틸-피롤리딘을 사용하여 실시예 109에 기재된 과정에 따라 부분입체이성체 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 500.2.
실시예 163: 3-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)-N-(2-메톡시벤질)벤즈아미드
Figure 112010037288812-pct00175
당해 화합물은 메틸암모늄 클로라이드 대신에 2-메톡시벤젠메탄아민을 사용하여 실시예 109에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 522.4.
실시예 164: 3-사이클로펜틸-3-(4-(2-(3-(4-페녹시피페리딘-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00176
당해 화합물은 메틸암모늄 클로라이드 대신에 4-페녹시피페리딘을 사용하여 실시예 109에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 562.5.
실시예 165: 3-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)-N-(1-(하이드록시메틸)사이클로펜틸)벤즈아미드
Figure 112010037288812-pct00177
당해 화합물은 메틸암모늄 클로라이드 대신에 1-아미노사이클로펜탄메탄올을 사용하여 실시예 109에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 500.2.
실시예 166: 4-(4-(3-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)벤조일)피페라진-1-일)벤조니트릴
Figure 112010037288812-pct00178
당해 화합물은 메틸암모늄 클로라이드 대신에 4-(1-피페라지닐)-벤조니트릴을 사용하여 실시예 109에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 572.2.
실시예 167: N-((S)-1-벤질피롤리딘-3-일)-3-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)벤즈아미드
Figure 112010037288812-pct00179
당해 화합물은 메틸암모늄 클로라이드 대신에 (3S)-1-(페닐메틸)-3-피롤리딘아민을 사용하여 실시예 109에 기재된 과정에 따라 부분입체이성체 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 561.3.
실시예 168: 3-사이클로펜틸-3-(4-(2-(3-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00180
당해 화합물은 메틸암모늄 클로라이드 대신에 1-페닐피페라진을 사용하여 실시예 109에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 547.2.
실시예 169: 3-사이클로펜틸-3-(4-(2-(3-니트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00181
당해 화합물은 단계 3에서 4-아미노벤즈아미드 대신에 3-니트로아닐린을 사용하여 실시예 33에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 404.4.
실시예 170: 3-사이클로펜틸-3-(4-(2-(4-니트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00182
당해 화합물은 단계 3에서 4-아미노벤즈아미드 대신에 4-니트로아닐린을 사용하여 실시예 33에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 404.4.
실시예 171: 3-사이클로부틸-3-(4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00183
단계 1: 3-사이클로부틸-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
아세토니트릴(124mL, 2.37mol) 중의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(9.63g, 0.0496mol)의 용액에 (E)-3-사이클로부틸아크릴로니트릴(5.30g, 0.0495mol)을 가한 다음 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(3.70mL, 0.0248mol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 건조될 때까지 증발시켰다. 혼합물을 실리카겔 상에서 헥산 중의 0 내지 80% EtOAc로 용출시키면서 정제하여 목적하는 생성물을 라세미 혼합물(11.2g, 75.2%)로서 수득하였다. LCMS (M+H) 302.4.
단계 2: 3-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-사이클로부틸프로판니트릴
100℃에서 1,4-디옥산(80mL) 및 물(8mL) 중의 2,4-디클로로피리미딘(4.8g, 0.032mol), 3-사이클로부틸-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴(8.10g, 0.0269mol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(2.0g, 0.002mol) 및 인산칼륨(17g, 0.081mol)의 혼합물을 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 0 내지 80%로 용출시키면서 정제하여 목적하는 생성물(5.51g, 71.2%)을 수득하였다. LCMS (M+H) 288.3.
단계 3: 3-사이클로부틸-3-(4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
무수 1,4-디옥산(0.8mL) 중의 3-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-사이클로부틸프로판니트릴(30mg, 0.1mmol), 4-모르폴린-4-일아닐린(26.6mg, 0.149mmol) 및 p-톨루엔설폰산(14mg, 0.084mmol)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 혼합물을 아세토니트릴 및 물로 희석시키고, pH 1에서 RP-HPLC 상에서 정제하여 목적하는 생성물을 라세미 혼합물(TFA 염)(33mg, 61%)로서 수득하였다. LCMS (M+H) 430.4.
실시예 172: 3-(4-(2-(4-아미노페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-사이클로펜틸프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00184
메탄올 20mL 중의 3-사이클로펜틸-3-(4-(2-(4-니트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴(1.00g, 0.00248mol)의 혼합물을 촉매량의 10% Pd/C의 존재하에 벌룬 압력하에서 밤새 수소화시켰다. 촉매를 여과 제거하고, 여액을 건조될 때까지 증발시켰다. 조 생성물을 후속 단계에서 직접 사용하였다(900mg, 97.2%). RP-HPLC에 의해 분석적으로 순수한 샘플을 라세미 혼합물로서 수득하였다. LCMS (M+H) 374.4.
실시예 173: 3-(4-(2-(4-(1H-피라졸-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-사이클로부틸프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00185
당해 화합물은 단계 3에서 4-모르폴린-4-일아닐린을 4-(1H-피라졸-1-일)아닐린으로 대체하여 실시예 171에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 411.1.
실시예 174: 3-사이클로부틸-3-(4-(2-(4-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00186
당해 화합물은 단계 3에서 4-모르폴린-4-일아닐린을 1-(4-아미노페닐)-2-피페리디논으로 대체하여 실시예 171에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 442.4.
실시예 175: 3-사이클로부틸-3-(4-(2-(4-(3-옥소모르폴리노)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00187
당해 화합물은 단계 3에서 4-모르폴린-4-일아닐린을 4-(4-아미노페닐)-3-모르폴리논으로 대체하여 실시예 171에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 444.4.
실시예 176: 3-사이클로부틸-3-(4-(2-(3-(옥사졸-5-일)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00188
당해 화합물은 단계 3에서 4-모르폴린-4-일아닐린을 3-(5-옥사졸릴)-벤젠아민으로 대체하여 실시예 171에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 412.4.
실시예 177: 3-사이클로프로필-3-(4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00189
단계 1: 3-사이클로프로필-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
아세토니트릴(129mL, 2.46mol) 중의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(10.0g, 0.0515mol)의 용액에 (E)-3-사이클로프로필아크릴로니트릴(5.75g, 0.0617mol)을 가한 다음 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(3.85mL, 0.0258mol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 건조될 때까지 증발시켰다. 혼합물을 실리카겔 상에서 헥산 중의 0 내지 80% EtOAc로 용출시키면서 정제하여 목적하는 생성물을 라세미 혼합물(10.8g, 73.0%)로서 수득하였다. LCMS (M+H) 288.4.
단계 2: 3-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-사이클로프로필프로판니트릴
100℃에서 1,4-디옥산(50mL) 및 물(5mL) 중의 2,4-디클로로피리미딘(2.8g, 0.019mol), 3-사이클로프로필-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴(4.50g, 0.0157mol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(1.0g, 0.9mmol) 및 인산칼륨(0.1g, 0.047mol)의 혼합물을 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 헥산 중의 0 내지 100% EtOAc로 용출시키면서 정제하여 목적하는 생성물을 라세미 혼합물(3.08g, 71.81%)로서 수득하였다. LCMS (M+H) 274.3.
단계 3: 3-사이클로프로필-3-(4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
무수 1,4-디옥산(0.8mL) 중의 3-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-사이클로프로필프로판니트릴(30mg, 0.1mmol), 4-모르폴린-4-일아닐린(26.6mg, 0.149mmol) 및 p-톨루엔설폰산(14mg, 0.084mmol)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 혼합물을 아세토니트릴 및 물로 희석시키고, pH 1.0에서 RP-HPLC 상에서 정제하여 목적하는 생성물을 라세미 혼합물(TFA 염)로서 수득하였다. LCMS (M+H) 416.2.
실시예 178: 3-(4-(2-(4-(1H-피라졸-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-사이클로프로필프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00190
당해 화합물은 단계 3에서 4-모르폴린-4-일아닐린을 4-(1H-피라졸-1-일)아닐린으로 대체하여 실시예 177에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 397.1.
실시예 179: 3-사이클로프로필-3-(4-(2-(4-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00191
당해 화합물은 단계 3에서 4-모르폴린-4-일아닐린을 1-(4-아미노페닐)-2-피페리디논으로 대체하여 실시예 177에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 428.4.
실시예 180: 3-사이클로프로필-3-(4-(2-(4-(3-옥소모르폴리노)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00192
당해 화합물은 단계 3에서 4-모르폴린-4-일아닐린을 4-(4-아미노페닐)-3-모르폴리논으로 대체하여 실시예 177에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 430.1.
실시예 181: 3-사이클로프로필-3-(4-(2-(3-(옥사졸-5-일)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00193
당해 화합물은 단계 3에서 4-모르폴린-4-일아닐린을 3-(5-옥사졸릴)-벤젠아민으로 대체하여 실시예 177에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 398.4
실시예 182: N-(4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)-(시스)-2,6-디메틸모르폴린-4-설폰아미드
Figure 112010037288812-pct00194
단계 1. (시스)-2,6-디메틸모르폴린-4-설포닐 클로라이드
0℃에서 메틸렌 클로라이드(2.39mL, 0.0372mol) 중의 설푸릴 클로라이드(0.773mL, 0.00955mol)의 교반 용액에 트리에틸아민(0.666mL, 0.00478mol) 및 시스-2,6-디메틸모르폴린(0.55g, 0.0048mol)의 혼합물을 온도가 20℃ 이하로 유지되도록 하는 속도로 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 빙수(5g, 0.3mol)에 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 10% HCl, 냉수, 염수로 세척하고, 염화칼슘으로 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 조 설파모일 클로라이드를 후속 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2. N-(4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)-(시스)-2,6-디메틸모르폴린-4-설폰아미드
1,4-디옥산(0.5mL) 중의 3-(4-(2-(4-아미노페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-사이클로펜틸프로판니트릴(실시예 172, 30mg, 0.08mmol)의 혼합물에 물 중의 1.0M 탄산나트륨(0.5mL)을 가한 다음 시스-2,6-디메틸모르폴린-4-설포닐 클로라이드(26mg, 0.12mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, RP-HPLC 상에서 정제하여 목적하는 생성물을 라세미 혼합물(TFA 염, 30mg, 57%)로서 수득하였다. LCMS (M+H) 551.2.
실시예 183: N-(4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)벤즈아미드
Figure 112010037288812-pct00195
당해 화합물은 단계 2에서 시스-2,6-디메틸모르폴린-4-설포닐 클로라이드 대신에 벤조일 클로라이드를 사용하여 실시예 182에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 478.5.
실시예 184: N-(4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)-1-(메틸설포닐)메탄설폰아미드
Figure 112010037288812-pct00196
당해 화합물은 단계 2에서 시스-2,6-디메틸모르폴린-4-설포닐 클로라이드 대신에 1-(메틸설포닐)-메탄설포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 182에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 530.1.
실시예 185: N-(4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)-3,5-디플루오로벤즈아미드
Figure 112010037288812-pct00197
당해 화합물은 단계 2에서 시스-2,6-디메틸모르폴린-4-설포닐 클로라이드 대신에 3,5-디플루오로벤조일 클로라이드를 사용하여 실시예 182에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 514.4.
실시예 186: N'-(4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)-N,N-디메틸설파미드
Figure 112010037288812-pct00198
당해 화합물은 단계 2에서 시스-2,6-디메틸모르폴린-4-설포닐 클로라이드 대신에 N,N-디메틸-설파모일 클로라이드를 사용하여 실시예 182에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 481.2.
실시예 187: N-(4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)-5-메틸이소옥사졸-3-카복스아미드
Figure 112010037288812-pct00199
당해 화합물은 단계 2에서 시스-2,6-디메틸모르폴린-4-설포닐 클로라이드 대신에 5-메틸-3-이소옥사졸카보닐 클로라이드를 사용하여 실시예 182에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 483.2.
실시예 188: N-(4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)이소옥사졸-5-카복스아미드
Figure 112010037288812-pct00200
당해 화합물은 단계 2에서 시스-2,6-디메틸모르폴린-4-설포닐 클로라이드 대신에 5-이소옥사졸카보닐 클로라이드를 사용하여 실시예 182에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 469.1.
실시예 189: N-(4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)-3,5-디메틸이소옥사졸-4-카복스아미드
Figure 112010037288812-pct00201
당해 화합물은 단계 2에서 시스-2,6-디메틸모르폴린-4-설포닐 클로라이드 대신에 3,5-디메틸-4-이소옥사졸카보닐 클로라이드를 사용하여 실시예 182에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 497.2.
실시예 190: N-(4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)-l-메틸-1H-피라졸-3-설폰아미드
Figure 112010037288812-pct00202
당해 화합물은 단계 2에서 시스-2,6-디메틸모르폴린-4-설포닐 클로라이드 대신에 1-메틸-1H-피라졸-3-설포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 182에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 518.1.
실시예 191: N-(4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)-2,5-디플루오로벤즈아미드
Figure 112010037288812-pct00203
당해 화합물은 단계 2에서 시스-2,6-디메틸모르폴린-4-설포닐 클로라이드 대신에 2,4-디플루오로벤조일 클로라이드를 사용하여 실시예 182에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 514.3.
실시예 192: 3-사이클로펜틸-3-(4-(2-(4-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)페닐)아미노피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00204
1,4-디옥산(2mL) 중의 3-(4-(2-(4-아미노페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-사이클로펜틸프로판니트릴(90.0mg, 0.241mmol)의 혼합물에 트리에틸아민(0.2mL, 1mmol)을 가한 다음 3-클로로프로판-1-설포닐 클로라이드(0.044mL, 0.36mmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 1N HCl로 켄칭시키고. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켜 설포닐화된 중간체를 수득하였다. LCMS (M+H) 514.
앞서 제조된 조 중간체를 N,N-디메틸포름아미드(0.75mL) 및 트리에틸아민(0.3mL, 0.002mol)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 RP-HPLC 상에서 정제하여 목적하는 생성물을 라세미 혼합물(TFA 염, 41mg, 35.62%)로서 수득하였다. LCMS (M+H) 478.1.
실시예 193: N-(4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)-5-(2-메틸티아졸-4-일)티오펜-2-설폰아미드
Figure 112010037288812-pct00205
당해 화합물은 단계 2에서 시스-2,6-디메틸모르폴린-4-설포닐 클로라이드 대신에 5-(2-메틸-4-티아졸릴)-2-티오펜설포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 182에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 617.1.
실시예 194: N-(4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)-6-메틸피리딘-2-설폰아미드
Figure 112010037288812-pct00206
당해 화합물은 단계 2에서 시스-2,6-디메틸모르폴린-4-설포닐 클로라이드 대신에 6-메틸-2-피리딘설포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 182에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 529.1.
실시예 195: N-(4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)-5-(피리딘-2-일)티오펜-2-설폰아미드
Figure 112010037288812-pct00207
당해 화합물은 단계 2에서 시스-2,6-디메틸모르폴린-4-설포닐 클로라이드 대신에 5-(2-피리디닐)-2-티오펜설포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 182에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 597.1.
실시예 196: 5-클로로-N-(4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)티오펜-2-설폰아미드
Figure 112010037288812-pct00208
당해 화합물은 단계 2에서 시스-2,6-디메틸모르폴린-4-설포닐 클로라이드 대신에 5-클로로-2-티오펜설포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 182에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 554.1.
실시예 197: N-(4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)-6-모르폴리노피리딘-3-설폰아미드
Figure 112010037288812-pct00209
당해 화합물은 단계 2에서 시스-2,6-디메틸모르폴린-4-설포닐 클로라이드 대신에 6-(4-모르폴리닐)-3-피리딘설포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 182에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 600.2.
실시예 199: (R)-테트라하이드로푸란-3-일 4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)페닐카바메이트
Figure 112010037288812-pct00210
1,4-디옥산(0.5mL) 중의 3-(4-(2-(4-아미노페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-사이클로펜틸프로판니트릴(30mg, 0.08mmol)의 혼합물에 트리에틸아민(0.03mL, 0.2mmol)을 가한 다음 (R)-4-니트로페닐 테트라하이드로푸란-3-일 카보네이트(30mg, 0.12mmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, RP-HPLC 상에서 정제하여 목적하는 생성물을 부분입체이성체 혼합물(TFA 염, 27mg, 56%)로서 수득하였다. LCMS (M+H) 488.2.
실시예 200: (R)-테트라하이드로푸란-3-일 3-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)페닐카바메이트
Figure 112010037288812-pct00211
당해 화합물은 3-(4-(2-(4-아미노페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-사이클로펜틸프로판니트릴 대신에 3-(4-(2-(3-아미노페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-사이클로펜틸프로판니트릴을 사용하여 실시예 199에 기재된 과정에 따라 부분입체이성체 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 488.2.
실시예 201 : N-(3-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-설폰아미드
Figure 112010037288812-pct00212
당해 화합물은 에탄설포닐 클로라이드 대신에 1-메틸-1H-피라졸-3-설포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 114에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 518.2.
실시예 202: N'-(3-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)-N,N-디메틸설파미드
Figure 112010037288812-pct00213
당해 화합물은 에탄설포닐 클로라이드 대신에 N,N-디메틸-설파모일 클로라이드를 사용하여 실시예 114에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 481.2.
실시예 203: N-(4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)-2-(피롤리딘-1-일)아세트아미드
Figure 112010037288812-pct00214
당해 화합물은 3-(4-(2-(3-아미노페닐)아미노피리미딘-4-일-1H-피라졸-1-일)-3-사이클로펜틸프로판니트릴 대신에 3-(4-(2-(4-아미노페닐)아미노)피리미딘-4-일-1H-피라졸-1-일)-3-사이클로펜틸프로판니트릴을 사용하여 실시예 118에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 485.2.
실시예 204: N-(4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)-2-((R)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)아세트아미드
Figure 112010037288812-pct00215
당해 화합물은 3-(4-(2-(3-아미노페닐)아미노피리미딘-4-일-1H-피라졸-1-일)-3-사이클로펜틸프로판니트릴 대신에 3-(4-(2-(4-아미노페닐)아미노)피리미딘-4-일-1H-피라졸-1-일)-3-사이클로펜틸프로판니트릴을 사용하고 피롤리딘 대신에 (R)-3-피롤리디놀을 사용하여 실시예 118에 기재된 과정에 따라 부분입체이성체 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 501.2.
실시예 205: N-(4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)-2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
Figure 112010037288812-pct00216
당해 화합물은 3-(4-(2-(3-아미노페닐)아미노피리미딘-4-일-1H-피라졸-1-일)-3-사이클로펜틸프로판니트릴 대신에 3-(4-(2-(4-아미노페닐)아미노)피리미딘-4-일-1H-피라졸-1-일)-3-사이클로펜틸프로판니트릴을 사용하고 피롤리딘 대신에 4-하이드록시피페리딘을 사용하여 실시예 118에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 515.2.
실시예 206: N-(4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)-2-(3-옥소피페라진-1-일)아세트아미드
Figure 112010037288812-pct00217
당해 화합물은 3-(4-(2-(3-아미노페닐)아미노피리미딘-4-일-1H-피라졸-1-일)-3-사이클로펜틸프로판니트릴 대신에 3-(4-(2-(4-아미노페닐)아미노)피리미딘-4-일-1H-피라졸-1-일)-3-사이클로펜틸프로판니트릴을 사용하고 피롤리딘 대신에 2-피페라지논을 사용하여 실시예 118에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 514.2.
실시예 207: N-(4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)-2-모르폴리노아세트아미드
Figure 112010037288812-pct00218
당해 화합물은 3-(4-(2-(3-아미노페닐)아미노피리미딘-4-일-1H-피라졸-1-일)-3-사이클로펜틸프로판니트릴 대신에 3-(4-(2-(4-아미노페닐)아미노)피리미딘-4-일-1H-피라졸-1-일)-3-사이클로펜틸프로판니트릴을 사용하고 피롤리딘 대신에 모르폴린을 사용하여 실시예 118에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 501.5
실시예 208: N-(4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)아세트아미드
Figure 112010037288812-pct00219
당해 화합물은 3-(4-(2-(3-아미노페닐)아미노피리미딘-4-일-1H-피라졸-1-일)-3-사이클로펜틸프로판니트릴 대신에 3-(4-(2-(4-아미노페닐)아미노)피리미딘-4-일-1H-피라졸-1-일)-3-사이클로펜틸프로판니트릴을 사용하고 피롤리딘 대신에 4-아미노메틸테트라하이드로피란을 사용하여 실시예 118에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 529.5.
실시예 209: N-(4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)-2-((R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)아세트아미드
Figure 112010037288812-pct00220
당해 화합물은 3-(4-(2-(3-아미노페닐)아미노피리미딘-4-일-1H-피라졸-1-일)-3-사이클로펜틸프로판니트릴 대신에 3-(4-(2-(4-아미노페닐)아미노)피리미딘-4-일-1H-피라졸-1-일)-3-사이클로펜틸프로판니트릴을 사용하고 피롤리딘 대신에 (R)-2-메톡시메틸-피롤리딘을 사용하여 실시예 118에 기재된 과정에 따라 부분입체이성체 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 529.5.
실시예 210: N-(4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)-2-(사이클로프로필메틸아미노)아세트아미드
Figure 112010037288812-pct00221
당해 화합물은 3-(4-(2-(3-아미노페닐)아미노피리미딘-4-일-1H-피라졸-1-일)-3-사이클로펜틸프로판니트릴 대신에 3-(4-(2-(4-아미노페닐)아미노)피리미딘-4-일-1H-피라졸-1-일)-3-사이클로펜틸프로판니트릴을 사용하고 피롤리딘 대신에 사이클로프로판메틸아민을 사용하여 실시예 118에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 485.5.
실시예 211: N-(4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)-2-(1-메톡시프로판-2-일아미노)아세트아미드
Figure 112010037288812-pct00222
당해 화합물은 3-(4-(2-(3-아미노페닐)아미노피리미딘-4-일-1H-피라졸-1-일)-3-사이클로펜틸프로판니트릴 대신에 3-(4-(2-(4-아미노페닐)아미노)피리미딘-4-일-1H-피라졸-1-일)-3-사이클로펜틸프로판니트릴을 사용하고 피롤리딘 대신에 1-메톡시-2-프로필아민을 사용하여 실시예 118에 기재된 과정에 따라 부분입체이성체 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 503.2.
실시예 212: 2-(4-(5-메틸이소옥사졸-3-일옥시)-1-(4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로헥실)아세토니트릴
Figure 112010037288812-pct00223
단계 1. (4-(3급-부틸(디메틸)실릴)옥시사이클로헥실리덴)아세토니트릴
0℃에서 테트라하이드로푸란 중의 칼륨 3급-부톡사이드의 1.0M 용액(46.0mL)에 테트라하이드로푸란(80mL) 중의 디에틸 시아노메틸포스포네이트(7.80mL, 0.0482mol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온시킨 다음 다시 0℃에서 냉각시켰다. 반응 혼합물에 테트라하이드로푸란(40mL) 중의 4-(3급-부틸(디메틸)실릴)옥시사이클로헥사논(10.0g, 0.04378mol)의 용액을 가하였다. 반응물을 실온까지 가온시키고, 밤새 교반하였다. 물로 켄칭시킨 후, 혼합물을 에테르로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 조 혼합물을 실리카겔 상에서 헥산 중의 0 내지 20% EtOAc로 용출시키면서 정제하여 목적하는 생성물(8.54g, 77.58%)을 수득하였다. LCMS (M+H) 252.4.
단계 2. 4-(3급-부틸(디메틸)실릴)옥시-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로헥실아세토니트릴
아세토니트릴(39.8mL) 중의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(3.09g, 0.0159mol)의 용액에 (4-(3급-부틸(디메틸)실릴)옥시사이클로헥실리덴)아세토니트릴(4.80g, 0.0191mol)을 가한 다음 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(1.19mL, 0.00797mol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 건조될 때까지 증발시켰다. 혼합물을 실리카겔 상에서 헥산 중의 0 내지 20% EtOAc로 용출시키면서 정제하여 목적하는 생성물을 시스- 및 트랜스-혼합물(2.33g, 33%)로서 수득하였다. LCMS (M+H) 446.3.
단계 3. 1-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-4-하이드록시사이클로헥실아세토니트릴
아세토니트릴(69.74mL) 중의 4-(3급-부틸(디메틸)실릴)옥시-1-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로헥실아세토니트릴(1.8g, 0.0042mol)의 혼합물에 플루오로규산(물 중의 2.0M, 4.17mL)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 대부분의 용매를 증발시킨 후, 혼합물을 수성 중탄산나트륨으로 중화시키고, 에테르로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 건조될 때까지 농축시켰다. 잔류물(시스- 및 트랜스-혼합물의 1:3.5 혼합물)을 후속 단계에서 직접 사용하였다(1.20g, 90.6%). LCMS (M+H) 318.3.
단계 4. 1-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-4-((5-메틸이소옥사졸-3-일)옥시)사이클로헥실아세토니트릴
테트라하이드로푸란(9mL) 중의 1-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-4-하이드록시사이클로헥실아세토니트릴(0.6g, 0.00189mol)의 용액에 5-메틸이소옥사졸-3-올(0.22g, 0.0023mol), 트리페닐포스핀(0.594g, 0.00226mol)을 가한 다음 디이소프로필 아조디카복실레이트(0.446mL, 0.00226mol)를 가하였다. 혼합물을 70℃에서 밤새 가열하였다. 건조될 때까지 증발시킨 후, 잔류물을 실리카겔 상에서, 헥산 중의 0 내지 80% EtOAc로 용출시키면서 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다. LCMS (M+H) 399.1.
단계 5. (4-((5-메틸이소옥사졸-3-일)옥시)-1-(4-2-((4-모르폴린-4-일페닐)아미노)피리미딘-4-일-1H-피라졸-1-일)사이클로헥실)아세토니트릴
무수 1,4-디옥산(0.6mL) 중의 1-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-4-((5-메틸이소옥사졸-3-일)옥시)사이클로헥실아세토니트릴(30mg, 0.08mmol), 4-모르폴린-4-일아닐린(20.1mg, 0.113mmol) 및 p-톨루엔설폰산(11mg, 0.064mmol)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 혼합물을 아세토니트릴 및 물로 희석시키고, pH 1.0에서 RP-HPLC 상에서 정제하여 두 개의 목적하는 생성물을 TFA 염으로서 수득하였다. 제1 피크 체류 시간 1.618분, LCMS (M+H) 541.5; 제2 피크 체류 시간 1.641분, LCMS (M+H) 541.5.
실시예 213 : 3-사이클로펜틸-3-(4-(2-(4-(모르폴린-4-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00224
당해 화합물은 1-메틸피페라진 대신에 모르폴린을 사용하여 실시예 120에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 472.2.
실시예 214: 4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)벤즈아미드
Figure 112010037288812-pct00225
당해 화합물은 1-메틸피페라진 대신에 4-아미노메틸테트라하이드로피란을 사용하여 실시예 120에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 500.2.
실시예 215: 3-사이클로펜틸-3-(4-(2-(4-((3-엔도)-3-하이드록시-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00226
당해 화합물은 1-메틸피페라진 대신에 (3-엔도)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-올 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 120에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 512.2.
실시예 216: 3-사이클로펜틸-3-(4-(2-(4-(2-옥사-6-아자트리사이클로[3.3.1.1(3,7)]덱-6-일카보닐)페닐)아미노피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00227
당해 화합물은 1-메틸피페라진 대신에 2-옥사-6-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 120에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 524.2.
실시예 217: 4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)-N-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-N-메틸벤즈아미드
Figure 112010037288812-pct00228
당해 화합물은 1-메틸피페라진 대신에 시스-4-(메틸아미노)-사이클로헥산올 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 120에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 514.2.
실시예 218: 4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)-N-메틸-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)벤즈아미드
Figure 112010037288812-pct00229
당해 화합물은 1-메틸피페라진 대신에 테트라하이드로-N-메틸-2H-피란-4-아민을 사용하여 실시예 120에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 500.2.
실시예 219: 3-사이클로펜틸-3-(4-(2-(4-((S*)-4,4-디메틸-2-옥소-1-옥사-3,7-디아자스피로[4.4]노난-7-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00230
단계 1. 벤질 3-(1,1-디메틸프로프-2-엔-1-일)-3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트
실온에서 포화 암모늄 클로라이드 25.0mL 및 테트라하이드로푸란(4.75mL, 0.0586mol) 중의 벤질 3-옥소피롤리딘-1-카복실레이트(4.50g, 0.0205mol), 4-브로모-2-메틸-2-부텐(4.75mL, 0.0412mol)의 현탁액에 아연(2.70g, 0.0412mol)을 가하였다. 교반을 시작하자마자, 가스 및 열이 방출되었다. 30분 내지 45분 후, 생성된 담회색 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 헥산 중의 0 내지 40% EtOAc로 용출시키면서 정제하여 목적하는 생성물(5.22g, 87.89%)을 수득하였다. LCMS (M+H) 290.2.
단계 2. 벤질 3-(1,1-디메틸-2-옥소에틸)-3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트
메틸렌 클로라이드(500.0mL, 7.8mol) 중의 벤질 3-(1,1-디메틸프로프-2-엔-1-일)-3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트(20.00g, 0.06912mol)의 용액을, 용액이 청색으로 될 때까지, -78℃에서 오존처리하였다. 혼합물을 1분 동안 산소로 퍼징시키고, 디메틸 설파이드(15.2mL, 0.207mol)로 켄칭시키고, 서서히 실온까지 가온시켰다. LCMS 결과, 과산화물 중간체가 나타났다, (M+H) 338.2. 혼합물에 또 다른 10mL의 디메틸 설파이드를 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 건조될 때까지 증발시킨 후, 잔류물을 실리카겔 상에 직접 적용하여(헥산 중의 0 내지 80% EtOAc로 용출시킴) 알데히드 생성물(14.1g, 70.07%)을 수득하였다. LCMS (M+H) 292.2.
단계 3. 2-{1-[(벤질옥시)카보닐]-3-하이드록시피롤리딘-3-일}-2-메틸프로판산
벤질 3-(1,1-디메틸-2-옥소에틸)-3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트(12.70g, 0.04359mol)를 아세톤(179.5mL, 2.444mol)에 용해시키고, 15℃로 냉각시키고, 물 중의 1.0M의 염화수소(65.39mL, 0.06539mol)를 적가하였다. HCl의 첨가를 완료한 후, 아세톤(493.6mL, 6.722mol) 중의 과망간산칼륨(11.0g, 0.0697mol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물 실온에서 6시간 동안 교반하고, 여과하고, 필터 케이크를 아세톤으로 세척하였다. 여액을 진공에서 증발시키고, 메틸렌 클로라이드로 희석시키고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켜 조 생성물을 수득하여 이를 후속 단계에서 직접 사용하였다. LCMS (M+H) 308.2.
단계 4. 벤질 4,4-디메틸-2-옥소-1-옥사-3,7-디아자스피로[4.4]노난-7-카복실레이트
테트라하이드로푸란(170.2mL, 2.099mol) 중의 2-{1-[(벤질옥시)카보닐]-3-하이드록시피롤리딘-3-일}-2-메틸프로판산(13.40g, 0.04360mol)의 교반 용액에 디페닐포스폰산 아지드(9.40mL, 0.0436mol) 및 트리에틸아민(6.08mL, 0.0436mol)을 가하고, 혼합물을 질소하에 4시간 동안 환류시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, EtOAc로 희석시키고, 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 실리카겔 상에서 헥산 중의 0 내지 100% EtOAc로 용출시키면서 정제하여 사이클릭 카바메이트(2.53g, 19.07%)를 수득하였다. LCMS (M+H) 305.2. 라세미 카바메이트를 키랄성 HPLC를 사용하여 분리하여 두 개의 에난티오머를 수득하였다.
단계 5. 4,4-디메틸-1-옥사-3,7-디아자스피로[4.4]노난-2-온
MeOH 20mL 중의 벤질 4,4-디메틸-2-옥소-1-옥사-3,7-디아자스피로[4.4]노난-7-카복실레이트(0.50g, 0.0016mol)(키랄성 분리로부터의 제2 피크)의 혼합물을 10% Pd/C의 존재하에 수소의 벌룬 압력하에 2시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과 제거한 후, 여액을 건조될 때까지 농축시키고, 생성된 잔류물을 후속 단계에서 직접 사용하였다. LCMS (M+H) 171.2.
단계 6. 3-사이클로펜틸-3-(4-(2-(4-((S*)-4,4-디메틸-2-옥소-1-옥사-3,7-디아자스피로[4.4]노난-7-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
당해 화합물은 1-메틸피페라진 대신에 4,4-디메틸-1-옥사-3,7-디아자스피로[4.4]노난-2-온을 사용하여 실시예 120에 기재된 과정에 따라 부분입체이성체 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 555.2.
실시예 220: 3-사이클로펜틸-3-(4-(2-(4-(4,4-디메틸-1-옥사-7-아자스피로[4.4]노난-7-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00231
당해 화합물은 1-메틸피페라진을 대신하여 4,4-디메틸-1-옥사-7-아자스피로[4.4]노난 TFA 염을 사용하여 실시예 120에 기재된 과정에 따라 부분입체이성체 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 540.5.
실시예 221: 3-사이클로펜틸-3-(4-(2-(4-(4-메톡시피페리딘-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00232
당해 화합물은 1-메틸피페라진 대신에 4-메톡시피페리딘 하이드로클로라이드를 사용하여실시예 120에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 500.2.
실시예 222: N-((3S)-1-(4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)벤조일)피롤리딘-3-일)아세트아미드
Figure 112010037288812-pct00233
당해 화합물은 1-메틸피페라진 대신에 N-(3R)-3-피롤리디닐-아세트아미드를 사용하여 실시예 120에 기재된 과정에 따라 부분입체이성체 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 513.2.
실시예 223: 4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)-N-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)벤즈아미드
Figure 112010037288812-pct00234
당해 화합물은 1-메틸피페라진 대신에 시스-4-아미노-사이클로헥산올 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 120에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 500.2.
실시예 224: 3-(4-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-사이클로펜틸프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00235
당해 화합물은 1-메틸피페라진 대신에 1-아세틸피페라진을 사용하여 실시예 120에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 513.2.
실시예 225: (3S)-1-(4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)벤조일)피롤리딘-3-카보니트릴
Figure 112010037288812-pct00236
당해 화합물은 1-메틸피페라진 대신에 (S)-3-피롤리딘카보니트릴 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 120에 기재된 과정에 따라 부분입체이성체 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 481.4.
실시예 226: 3-사이클로펜틸-3-(4-(2-(4-((S)-3-메톡시피롤리딘-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00237
당해 화합물은 1-메틸피페라진 대신에 (3S)-3-메톡시-피롤리딘 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 120에 기재된 과정에 따라 부분입체이성체 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 486.2.
실시예 227 : 4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드
Figure 112010037288812-pct00238
당해 화합물은 1-메틸피페라진 대신에 1-메틸-4-피페리딘아민을 사용하여 실시예 120에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 499.3.
실시예 228: 3-사이클로펜틸-3-(4-(2-(4-(3-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00239
당해 화합물은 1-메틸피페라진 대신에 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-온을 사용하여 실시예 120에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 539.2.
실시예 229: 3-사이클로펜틸-3-(4-(2-(4-((S)-3-플루오로피롤리딘-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00240
당해 화합물은 1-메틸피페라진 대신에 (3S)-3-플루오로-피롤리딘 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 120에 기재된 과정에 따라 부분입체이성체 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 474.4.
실시예 230: 3-사이클로펜틸-3-(4-(2-(4-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00241
당해 화합물은 1-메틸피페라진 대신에 N,N-디메틸-3-피롤리딘아민을 사용하여 실시예 120에 기재된 과정에 따라 부분입체이성체 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 499.5.
실시예 231: 에틸 4-(4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)벤즈아미도)피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112010037288812-pct00242
당해 화합물은 1-메틸피페라진 대신에 4-아미노-1-피페리딘카복실산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 120에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 557.5.
실시예 232: 4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)-N-(1-(피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)벤즈아미드
Figure 112010037288812-pct00243
당해 화합물은 1-메틸피페라진 대신에 1-(2-피리디닐)-3-피롤리딘아민을 사용하여 실시예 120에 기재된 과정에 따라 부분입체이성체 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 548.4.
실시예 233: 3-사이클로펜틸-3-(4-(2-(4-(3-(피리딘-2-일옥시)피롤리딘-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00244
당해 화합물은 1-메틸피페라진 대신에 2-(3-피롤리디닐옥시)-피리딘을 사용하여 실시예 120에 기재된 과정에 따라 부분입체이성체 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 549.2.
실시예 234: 1-(4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)벤조일)-N,N-디메틸피페리딘-4-카복스아미드
Figure 112010037288812-pct00245
당해 화합물은 1-메틸피페라진 대신에 N,N-디메틸-4-피페리딘카복스아미드를 사용하여 실시예 120에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 541.2.
실시예 235: 4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)-N-((S)-1-(디메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)벤즈아미드
Figure 112010037288812-pct00246
당해 화합물은 1-메틸피페라진 대신에 (2S)-2-아미노-N,N-디메틸-부탄아미드 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 120에 기재된 과정에 따라 부분입체이성체 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 515.2.
실시예 236: N-(3-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드
Figure 112010037288812-pct00247
당해 화합물은 피롤리딘 대신에 1-메틸피페라진을 사용하여 실시예 118에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 514.2.
실시예 237: N-(3-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)-2-((R)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)아세트아미드
Figure 112010037288812-pct00248
당해 화합물은 피롤리딘 대신에 (3R)-3-피롤리디놀을 사용하여 실시예 118에 기재된 과정에 따라 부분입체이성체 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 501.2.
실시예 238: N-(3-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)-2-(3-옥소피페라진-1-일)아세트아미드
Figure 112010037288812-pct00249
당해 화합물은 피롤리딘 대신에 2-피페라지논을 사용하여 실시예 118에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 514.2.
실시예 239: N-(3-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)-2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
Figure 112010037288812-pct00250
당해 화합물은 피롤리딘 대신에 4-하이드록시피페리딘을 사용하여 실시예 118에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 515.5.
실시예 240: N-(3-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)-2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)아세트아미드
Figure 112010037288812-pct00251
당해 화합물은 피롤리딘 대신에 1-피페라진에탄올을 사용하여 실시예 118에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 544.2.
실시예 241 : N-(3-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)-2-(사이클로프로필메틸아미노)아세트아미드
Figure 112010037288812-pct00252
당해 화합물은 피롤리딘 대신에 사이클로프로판메틸아민을 사용하여 실시예 118에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 485.5.
실시예 242: N-(3-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)-2-모르폴리노아세트아미드
Figure 112010037288812-pct00253
당해 화합물은 피롤리딘 대신에 모르폴린을 사용하여 실시예 118에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 501.2.
실시예 243: N-(3-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)-2-(에틸아미노)아세트아미드
Figure 112010037288812-pct00254
당해 화합물은 피롤리딘 대신에 에틸아민을 사용하여 실시예 118에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 459.4.
실시예 244: 2-(4-(5-메틸이소옥사졸-3-일옥시)-1-(4-(2-(4-(3-옥소모르폴리노)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로헥실)아세토니트릴
Figure 112010037288812-pct00255
표제 화합물의 시스- 및 트랜스-이성체는 단계 5에서 4-모르폴린-4-일아닐린을 4-(4-아미노페닐)-3-모르폴리논으로 대체하여 실시예 212에 기재된 과정에 따라 제조하였다. 제1 피크 체류 시간 1.663분, LCMS (M+H) 555.5; 제2 피크 체류 시간 1.694분, LCMS (M+H) 555.5.
실시예 245: 2-(4-(5-메틸이소옥사졸-3-일옥시)-1-(4-(2-(4-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로헥실)아세토니트릴
Figure 112010037288812-pct00256
표제 화합물의 시스- 및 트랜스-이성체는 단계 5에서 4-모르폴린-4-일아닐린을 1-(4-아미노페닐)-2-피페리디논으로 대체하여 실시예 212에 기재된 과정에 따라 제조하였다. 제1 피크 체류 시간 1.762분, LCMS (M+H) 553.5; 또 다른 이성체 체류 시간 1.737분, LCMS (M+H) 553.2.
실시예 246: 2-(l-(4-(2-(4-(1H-피라졸-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-4-(5-메틸이소옥사졸-3-일옥시)사이클로헥실)아세토니트릴
Figure 112010037288812-pct00257
표제 화합물의 시스- 및 트랜스-이성체는 단계 5에서 4-모르폴린-4-일아닐린을 4-(1H-피라졸-1-일)아닐린으로 대체하여 실시예 212에 기재된 과정에 따라 제조하였다. 제1 피크 체류 시간 1.954분, LCMS (M+H) 522.2; 제2 피크 체류 시간 1.964분, LCMS (M+H) 522.2.
실시예 247: 2-(4-(5-메틸이소옥사졸-3-일옥시)-1-(4-(2-(3-(옥사졸-5-일)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로헥실)아세토니트릴
Figure 112010037288812-pct00258
표제 화합물의 시스- 및 트랜스-이성체는 단계 5에서 4-모르폴린-4-일아닐린을 3-(5-옥사졸릴)-벤젠아민으로 대체하여 실시예 212에 기재된 과정에 따라 제조하였다. 제1 피크 체류 시간 1.999분, LCMS (M+H) 523.4; 제2 피크 체류 시간 2.022분, LCMS (M+H) 523.4.
실시예 248: 3-(시아노메틸)-3-(4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로부탄카보니트릴
Figure 112010037288812-pct00259
단계 1. 3-옥소사이클로부탄카보니트릴
물(100mL) 및 1,4-디옥산(300mL) 중의 3-메틸렌사이클로부탄카보니트릴(10.0g, 0.1074mol) 및 물 중의 0.2M 사산화오스뮴(2mL)의 혼합물을 5분 동안 교반하며, 이 시간 동안 혼합물이 갈색으로 되었다. 온도를 실온에서 유지시키면서, 나트륨 퍼요오데이트(48.2g, 0.225mol)를 30분에 걸쳐 소량씩 나누어 가하였다. 혼합물을 추가로 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 조 생성물을 후속 단계에서 직접 사용하였다(7.10g, 69.5%).
단계 2. 3-(시아노메틸렌)사이클로부탄카보니트릴
0℃에서 테트라하이드로푸란 중의 칼륨 3급-부톡사이드의 1.0M 용액(78.4mL)에 테트라하이드로푸란(100mL, 2mol) 중의 디에틸 시아노메틸포스포네이트(13.3mL, 0.0822mol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온시킨 다음 다시 0℃에서 냉각시켰다. 반응 혼합물에 테트라하이드로푸란(70mL) 중의 3-옥소사이클로부탄카보니트릴(7.10g, 0.0746mol)의 용액에 가하였다. 반응물을 실온까지 가온시키고, 밤새 교반하였다. 물로 켄칭시킨 후, 혼합물을 에테르로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 조 혼합물을 실리카겔 상에서 헥산 중의 0 내지 40% EtOAc로 용출시키면서 정제하여 목적하는 생성물(2.05g, 23.2%)을 수득하였다.
단계 3. 3-(시아노메틸)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로부탄카보니트릴
아세토니트릴(22.2mL) 중의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(1.73g, 0.00890mol)의 용액에 3-(시아노메틸렌)사이클로부탄카보니트릴(1.05g, 0.00889mol)을 가한 다음 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(0.666mL, 0.00445mol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 건조될 때까지 증발시켰다. 혼합물을 실리카겔 상에서 헥산 중의 0 내지 80% EtOAc로 용출시키면서 정제하여 목적하는 생성물을 라세미 혼합물(320mg, 11.5%)로서 수득하였다. LCMS (M+H) 313.4.
단계 4. 3-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-(시아노메틸)사이클로부탄카보니트릴
1,4-디옥산(20mL) 및 물(2mL) 중의 2,4-디클로로피리미딘(0.916g, 0.00615mol), 3-(시아노메틸)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로부탄카보니트릴(1.60g, 0.00512mol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(400mg, 0.3mmol) 및 인산칼륨(3.3g, 0.015mol)의 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 0 내지 100%로 용출시키면서 정제하여 목적하는 생성물(1.15g, 75.1%)을 수득하였다. LCMS (M+H) 299.3.
단계 5. 3-(시아노메틸)-3-(4-2-((4-모르폴린-4-일페닐)아미노)피리미딘-4-일-1H-피라졸-1-일)사이클로부탄카보니트릴
무수 1,4-디옥산(0.8mL) 중의 3-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-(시아노메틸)사이클로부탄카보니트릴(30mg, 0.1mmol), 4-모르폴린-4-일아닐린(26.8mg, 0.151mmol) 및 p-톨루엔설폰산(15mg, 0.085mmol)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 혼합물을 아세토니트릴 및 물로 희석시키고, pH 1.0에서 RP-HPLC 상에서 정제하여 두 개의 목적하는 시스- 및 트랜스-생성물을 TFA 염으로서 수득하였다. 제1 피크 체류 시간 1.267분, LCMS (M+H) 441.4; 제2 피크 체류 시간 1.296분, LCMS (M+H) 441.4.
실시예 249: 4-(4-(1-(3-(시아노메틸)-1-(에틸설포닐)아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)벤조산
Figure 112010037288812-pct00260
단계 1. (3-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(에틸설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴
디클로로메탄(30mL) 중의 3-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-3-일아세토니트릴 하이드로클로라이드(1.42g, 0.00456mol)의 혼합물에 0℃에서 트리에틸아민(1.59mL, 0.0114mol)을 가한 다음 에탄설포닐 클로라이드(0.497mL, 0.00525mol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 1N HCl로 켄칭시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 조 생성물을 후속 단계에서 직접 사용하였다(1.26g, 75.3%). LCMS (M+H) 367.3.
단계 2. 4-((4-1-(3-(시아노메틸)-1-(에틸설포닐)아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일피리미딘-2-일)아미노)벤조산
무수 1,4-디옥산(20mL) 중의 (3-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(에틸설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴(0.926g, 0.00252mol), p-아미노벤조산(0.519g, 0.00379mol) 및 p-톨루엔설폰산(0.37g, 0.0021mol)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과시켰다. 고체를 디옥산으로 세척하고, 공기 건조시켜 목적하는 생성물(812mg, 68.8%)을 수득하였다. LCMS (M+H) 468.4.
실시예 250: 4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로프로필에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)벤조산
Figure 112010037288812-pct00261
무수 1,4-디옥산(80mL) 중의 3-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-사이클로프로필프로판니트릴(2.74g, 0.0100mol), p-아미노벤조산(2.06g, 0.0150mol) 및 p-톨루엔설폰산(1.5g, 0.0085mol)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 고체를 디옥산으로 세척하고, 공기 건조시켜 목적하는 생성물을 라세미 혼합물(3.02g, 80.58%)로서 수득하였다. LCMS (M+H) 375.3.
실시예 251: 3-사이클로프로필-3-(4-(2-(4-(4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00262
N,N-디메틸포름아미드(0.5mL) 중의 4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로프로필에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)벤조산(30mg, 0.07mmol), 4-하이드록시피페리딘(7.5mg, 0. 074mmol) 및 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(40mg, 0.089mmol)의 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민(31㎕, 0.18mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물로 켄칭시키고, HPLC 상에서 정제하여 목적하는 생성물을 라세미 혼합물(TFA 염)로서 수득하였다. LCMS (M+H) 458.2.
실시예 252: 3-사이클로프로필-3-(4-(2-(4-((3-엔도)-3-하이드록시-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00263
당해 화합물은 4-하이드록시피페리딘 대신에 (3-엔도)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-올 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 251에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 484.2.
실시예 253 : 3-사이클로프로필-3-(4-(2-(4-(피롤리딘-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00264
당해 화합물은 4-하이드록시피페리딘 대신에 피롤리딘을 사용하여 실시예 251에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 428.2.
실시예 254: 4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로프로필에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)벤즈아미드
Figure 112010037288812-pct00265
당해 화합물은 4-하이드록시피페리딘 대신에 테트라하이드로-2H-피란-4-아민을 사용하여 실시예 251에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 458.4.
실시예 255: 2-(1-(에틸설포닐)-3-(4-(2-(4-(모르폴린-4-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-3-일)아세토니트릴
Figure 112010037288812-pct00266
N,N-디메틸포름아미드(0.5mL) 중의 4-((4-1-(3-(시아노메틸)-1-(에틸설포닐)아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일피리미딘-2-일)아미노)벤조산(30mg, 0. 07mmol), 모르폴린(0.0065g, 0.074mmol) 및 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(40mg, 0.089mmol)의 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민(31㎕, 0.18mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물로 켄칭시키고, HPLC 상에서 정제하여 목적하는 생성물을 TFA 염으로서 수득하였다. LCMS (M+H) 537.5.
실시예 256: 2-(1-(에틸설포닐)-3-(4-(2-(4-(4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-3-일)아세토니트릴
Figure 112010037288812-pct00267
당해 화합물은 모르폴린 대신에 4-하이드록시피페리딘을 사용하여 실시예 255에 기재된 과정에 따라 제조하였다. LCMS (M+H) 551.2.
실시예 257: 2-(1-(에틸설포닐)-3-(4-(2-(4-((3-엔도)-3-하이드록시-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-3-일)아세토니트릴
Figure 112010037288812-pct00268
당해 화합물은 모르폴린 대신에 (3-엔도)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-을 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 255에 기재된 과정에 따라 제조하였다. LCMS (M+H) 577.2.
실시예 258: 2-(1-(에틸설포닐)-3-(4-(2-(4-(피롤리딘-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-3-일)아세토니트릴
Figure 112010037288812-pct00269
당해 화합물은 모르폴린 대신에 피롤리딘을 사용하여 실시예 255에 기재된 과정에 따라 제조하였다. LCMS (M+H) 521.1.
실시예 259: 4-(4-(1-(3-(시아노메틸)-1-(에틸설포닐)아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)벤즈아미드
Figure 112010037288812-pct00270
당해 화합물은 모르폴린 대신에 테트라하이드로-2H-피란-4-아민을 사용하여 실시예 255에 기재된 과정에 따라 제조하였다. LCMS (M+H) 551.1.
실시예 260: 3-사이클로프로필-3-(4-(2-(4-(모르폴린-4-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00271
당해 화합물은 4-하이드록시피페리딘 대신에 모르폴린을 사용하여 실시예 251에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 444.1
실시예 261: 3-(4-(2-(4-(아제티딘-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-사이클로프로필프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00272
당해 화합물은 4-하이드록시피페리딘 대신에 아제티딘 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 251에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 414.2.
실시예 262: 3-사이클로프로필-3-(4-(2-(4-(2-옥사-6-아자트리사이클로[3.3.1.1(3,7)]덱-6-일카보닐)페닐)아미노피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00273
당해 화합물은 4-하이드록시피페리딘 대신에 2-옥사-6-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 251에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 496.2.
실시예 263: 3-사이클로프로필-3-(4-(2-(4-(4-메톡시피페리딘-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00274
당해 화합물은 4-하이드록시피페리딘 대신에 4-메톡시피페리딘 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 251에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 472.2.
실시예 264: (3R)-1-(4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로프로필에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)벤조일)피롤리딘-3-카보니트릴
Figure 112010037288812-pct00275
당해 화합물은 4-하이드록시피페리딘 대신에 (3R)-3-피롤리딘카보니트릴 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 251에 기재된 과정에 따라 부분입체이성체 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 453.2.
실시예 265: 3-사이클로프로필-3-(4-(2-(4-((S)-3-메톡시피롤리딘-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00276
당해 화합물은 4-하이드록시피페리딘 대신에 (3S)-3-메톡시-피롤리딘 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 251에 기재된 과정에 따라 부분입체이성체 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 458.1.
실시예 266: 3-사이클로프로필-3-(4-(2-(4-((R)-3-하이드록시피롤리딘-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00277
당해 화합물은 4-하이드록시피페리딘 대신에 (3R)-3-피롤리디놀을 사용하여 실시예 251에 기재된 과정에 따라 부분입체이성체 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 444.2.
실시예 267: 3-사이클로프로필-3-(4-(2-(4-(4-메틸피페라진-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00278
당해 화합물은 4-하이드록시피페리딘 대신에 1-메틸피페라진을 사용하여 실시예 251에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 457.2.
실시예 268: N-((3R)-1-(4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로프로필에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)벤조일)피롤리딘-3-일)아세트아미드
Figure 112010037288812-pct00279
당해 화합물은 4-하이드록시피페리딘 대신에 N-(3R)-3-피롤리디닐-아세트아미드를 사용하여 실시예 251에 기재된 과정에 따라 부분입체이성체 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 485.2.
실시예 269: 3-(4-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-사이클로프로필프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00280
당해 화합물은 4-하이드록시피페리딘 대신에 1-아세틸피페라진을 사용하여 실시예 251에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 485.4.
실시예 270: 3-사이클로프로필-3-(4-(2-(4-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00281
당해 화합물은 4-하이드록시피페리딘 대신에 N,N-디메틸-3-피롤리딘아민을 사용하여 실시예 251에 기재된 과정에 따라 부분입체이성체 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 471.5.
실시예 271: 3-사이클로프로필-3-(4-(2-(4-((S)-3-플루오로피롤리딘-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00282
당해 화합물은 4-하이드록시피페리딘 대신에 (3S)-3-플루오로-피롤리딘 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 251에 기재된 과정에 따라 부분입체이성체 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 446.1.
실시예 272: 에틸 4-(4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로프로필에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)벤조일)아미노피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112010037288812-pct00283
당해 화합물은 4-하이드록시피페리딘 대신에 4-아미노-1-피페리딘카복실산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 251에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 529.2.
실시예 273: 2-(3-(4-(2-(4-(아제티딘-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(에틸설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴
Figure 112010037288812-pct00284
당해 화합물은 모르폴린 대신에 아제티딘 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 255에 기재된 과정에 따라 제조하였다. LCMS (M+H) 507.1.
실시예 274: 1-(에틸설포닐)-3-(4-(2-(4-(2-옥사-6-아자트리사이클로[3.3.1.1(3,7)]덱-6-일카보닐)페닐)아미노피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-3-일아세토니트릴
Figure 112010037288812-pct00285
당해 화합물은 모르폴린 대신에 2-옥사-6-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 255에 기재된 과정에 따라 제조하였다. LCMS (M+H) 589.4.
실시예 275: (1-(에틸설포닐)-3-4-(2-(4-((4-메톡시피페리딘-1-일)카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일아제티딘-3-일)아세토니트릴
Figure 112010037288812-pct00286
당해 화합물은 모르폴린 대신에 4-메톡시피페리딘 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 255에 기재된 과정에 따라 제조하였다. LCMS (M+H) 565.4.
실시예 276: (R)-1-(4-(4-(1-(3-(시아노메틸)-1-(에틸설포닐)아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)벤조일)피롤리딘-3-카보니트릴
Figure 112010037288812-pct00287
당해 화합물은 모르폴린 대신에 (3R)-3-피롤리딘카보니트릴 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 255에 기재된 과정에 따라 제조하였다. LCMS (M+H) 546.4.
실시예 277: (S)-2-(1-(에틸설포닐)-3-(4-(2-(4-(3-메톡시피롤리딘-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-3-일)아세토니트릴
Figure 112010037288812-pct00288
당해 화합물은 모르폴린 대신에 (3S)-3-메톡시-피롤리딘 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 255에 기재된 과정에 따라 제조하였다. LCMS (M+H) 551.2.
실시예 278: (R)-2-(1-(에틸설포닐)-3-(4-(2-(4-(3-하이드록시피롤리딘-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-3-일)아세토니트릴
Figure 112010037288812-pct00289
당해 화합물은 모르폴린 대신에 (3R)-3-피롤리디놀을 사용하여 실시예 255에 기재된 과정에 따라 제조하였다. LCMS (M+H) 537.3.
실시예 279: 2-(1-(에틸설포닐)-3-(4-(2-(4-(4-메틸피페라진-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-3-일)아세토니트릴
Figure 112010037288812-pct00290
당해 화합물은 모르폴린 대신에 1-메틸피페라진을 사용하여 실시예 255에 기재된 과정에 따라 제조하였다. LCMS (M+H) 550.2.
실시예 280: (R)-N-(1-(4-(4-(1-(3-(시아노메틸)-1-(에틸설포닐)아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)벤조일)피롤리딘-3-일)아세트아미드
Figure 112010037288812-pct00291
당해 화합물은 모르폴린 대신에 N-(3R)-3-피롤리디닐-아세트아미드를 사용하여 실시예 255에 기재된 과정에 따라 제조하였다. LCMS (M+H) 578.2.
실시예 281 : 2-(3-(4-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-l-(에틸설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴
Figure 112010037288812-pct00292
당해 화합물은 모르폴린 대신에 1-아세틸피페라진을 사용하여 실시예 255에 기재된 과정에 따라 제조하였다. LCMS (M+H) 578.2.
실시예 282: 2-(3-(4-(2-(4-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(에틸설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴
Figure 112010037288812-pct00293
당해 화합물은 모르폴린 대신에 N,N-디메틸-3-피롤리딘아민을 사용하여 실시예 255에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 564.4.
실시예 283: (S)-2-(1-(에틸설포닐)-3-(4-(2-(4-(3-플루오로피롤리딘-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-3-일)아세토니트릴
Figure 112010037288812-pct00294
당해 화합물은 모르폴린 대신에 (3S)-3-플루오로-피롤리딘 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 255에 기재된 과정에 따라 제조하였다. LCMS (M+H) 539.1.
실시예 284: 에틸 4-(4-(4-(1-(3-(시아노메틸)-1-(에틸설포닐)아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)벤즈아미도)피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112010037288812-pct00295
당해 화합물은 모르폴린 대신에 4-아미노-1-피페리딘카복실산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 255에 기재된 과정에 따라 제조하였다. LCMS (M+H) 622.2.
실시예 285: 4-(4-(1-(3-시아노-1-(시아노메틸)사이클로부틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)벤조산
Figure 112010037288812-pct00296
무수 1,4-디옥산(8mL) 중의 3-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-(시아노메틸)-사이클로부탄카보니트릴(300mg, 0.00100mol), p-아미노벤조산 (206mg, 0.00151mol) 및 p-톨루엔설폰산(150mg, 0.00085mol)의 혼합물을 밤새 환류시키고, 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과하고, 수집하여 표제 화합물을 시스- 및 트랜스-이성체 혼합물로서 수득하고, 이를 후속 단계에서 직접 사용하였다(310mg, 77.3%). LCMS (M+H) 400.4.
실시예 286: 4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-메톡시피리미딘-2-일아미노)벤조산
Figure 112010037288812-pct00297
무수 1,4-디옥산(3mL) 중의 3-(4-(2-클로로-5-메톡시피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-사이클로펜틸프로판니트릴(120mg, 0.36mmol), p-아미노벤조산(74.4mg, 0.542mmol) 및 p-톨루엔설폰산(53mg, 0.31mmol)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성된 고체를 여과하고, 디옥산으로 세척하여 목적하는 생성물을 라세미 혼합물(120mg, 76.7%)로서 수득하였다. LCMS (M+H) 433.3.
실시예 287: 3-(시아노메틸)-3-(4-(2-(4-(모르폴린-4-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로부탄카보니트릴
Figure 112010037288812-pct00298
N,N-디메틸포름아미드(0.5mL) 중의 4-((4-1-(3-시아노-1-(시아노메틸)사이클로부틸)-1H-피라졸-4-일피리미딘-2-일)아미노)벤조산(30mg, 0.07mmol), 모르폴린(6.5㎕, 0. 074mmol) 및 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(40mg, 0.089mol)의 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민(31㎕, 0.18mol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물로 켄칭시키고, HPLC 상에서 정제하여 목적하는 시스- 및 트랜스-생성물을 유리 염기로서 수득하였다. 제1 피크 체류 시간 1.421분, LCMS (M+H) 469.4; 제2 피크 체류 시간 1.452분, LCMS (M+H) 469.4.
실시예 288: 3-(시아노메틸)-3-(4-(2-(4-(피롤리딘-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로부탄카보니트릴
Figure 112010037288812-pct00299
표제 화합물의 시스- 및 트랜스-이성체는 모르폴린 대신에 피롤리딘을 사용하여 실시예 287에 기재된 과정에 따라 제조하였다. 제1 피크 체류 시간 1.566분, LCMS (M+H) 453.4; 제2 피크 체류 시간 1.599분, LCMS (M+H) 453.4.
실시예 289: 4-(4-(1-(3-시아노-1-(시아노메틸)사이클로부틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)벤즈아미드
Figure 112010037288812-pct00300
표제 화합물의 시스- 및 트랜스-이성체는 모르폴린 대신에 테트라하이드로-2H-피란-4-아민을 사용하여 실시예 287에 기재된 과정에 따라 제조하였다. 제1 피크 체류 시간 1.468분, LCMS (M+H) 483.4; 제2 피크 체류 시간 1.490분, LCMS (M+H) 483.4.
실시예 290: (R)-3-(시아노메틸)-3-(4-(2-(4-(3-하이드록시피롤리딘-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로부탄카보니트릴
Figure 112010037288812-pct00301
표제 화합물의 시스- 및 트랜스-이성체는 모르폴린 대신에 (3R)-3-피롤리디놀을 사용하여 실시예 287에 기재된 과정에 따라 제조하였다. 제1 피크 체류 시간 1.205분, LCMS (M+H) 469.1; 제2 피크 체류 시간 1.228분, LCMS (M+H) 469.1.
실시예 291: 4-(4-(1-(3-시아노-1-(시아노메틸)사이클로부틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)-N-((5-메틸이소옥사졸-3-일)메틸)벤즈아미드
Figure 112010037288812-pct00302
표제 화합물의 시스- 및 트랜스-이성체는 모르폴린 대신에 5-메틸-3-이소옥사졸메탄아민을 사용하여 실시예 287에 기재된 과정에 따라 제조하였다. 제1 피크 체류 시간 494.4; 제2 피크 체류 시간 1.637분, LCMS (M+H) 494.4.
실시예 292: 3-(4-(2-(4-(아제티딘-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-(시아노메틸)사이클로부탄카보니트릴
Figure 112010037288812-pct00303
표제 화합물의 시스- 및 트랜스-이성체는 모르폴린 대신에 아제티딘 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 287에 기재된 과정에 따라 제조하였다. 제1 피크 체류 시간 1.498분, LCMS (M+H) 439.4; 제2 피크 체류 시간 1.525분, LCMS (M+H) 439.4.
실시예 293: 3-(시아노메틸)-3-(4-(2-(4-(4-메틸피페라진-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로부탄카보니트릴
Figure 112010037288812-pct00304
표제 화합물의 시스- 및 트랜스-이성체는 모르폴린 대신에 1-메틸피페라진을 사용하여 실시예 287에 기재된 과정에 따라 제조하였다. 제1 피크 체류 시간 1.032분, LCMS (M+H) 482.4.; 제2 피크 체류 시간 1.041분, LCMS (M+H) 482.4
실시예 294: (S)-3-(시아노메틸)-3-(4-(2-(4-(3-플루오로피롤리딘-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로부탄카보니트릴
Figure 112010037288812-pct00305
표제 화합물의 시스- 및 트랜스-이성체는 모르폴린 대신에 (3S)-3-플루오로-피롤리딘 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 287에 기재된 과정에 따라 제조하였다. 제1 피크 체류 시간 1.529분, LCMS (M+H) 471.4; 제2 피크 체류 시간 1.561분, LCMS (M+H) 471.4.
실시예 295: 3-(시아노메틸)-3-(4-(2-(4-(4-메톡시피페리딘-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로부탄카보니트릴
Figure 112010037288812-pct00306
표제 화합물의 시스- 및 트랜스-이성체는 모르폴린 대신에 4-메톡시피페리딘 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 287에 기재된 과정에 따라 제조하였다. 제1 피크 체류 시간 1.550분, LCMS (M+H) 497.4; 제2 피크 체류 시간 1.583분, LCMS (M+H) 497.4.
실시예 296: (S)-3-(시아노메틸)-3-(4-(2-(4-(3-메톡시피롤리딘-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로부탄카보니트릴
Figure 112010037288812-pct00307
표제 화합물의 시스- 및 트랜스-이성체는 모르폴린 대신에 (3S)-3-메톡시-피롤리딘 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 287에 기재된 과정에 따라 제조하였다. 제1 피크 체류 시간 1.480분, LCMS (M+H) 483.5; 제2 피크 체류 시간 1.511분, LCMS (M+H) 483.4.
실시예 297: (R)-1-(4-(4-(1-(3-시아노-1-(시아노메틸)사이클로부틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)벤조일)피롤리딘-3-카보니트릴
Figure 112010037288812-pct00308
표제 화합물의 시스- 및 트랜스-이성체는 모르폴린 대신에 (3R)-3-피롤리딘카보니트릴 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 287에 기재된 과정에 따라 제조하였다. 제1 이성체 체류 시간 1.474분, LCMS (M+H) 478.4; 제2 이성체 체류 시간 1.505분, LCMS (M+H) 478.4.
실시예 298: 3-(4-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-(시아노메틸)사이클로부탄카보니트릴
Figure 112010037288812-pct00309
표제 화합물의 시스- 및 트랜스-이성체는 모르폴린 대신에 1-아세틸피페라진을 사용하여 실시예 287에 기재된 과정에 따라 제조하였다. 제1 이성체는 체류 시간 1.331분, LCMS (M+H) 510.4를 갖고; 제2 이성체는 체류 시간 1.355분, LCMS (M+H) 510.4를 갖는다.
실시예 299: (R)-N-(1-(4-(4-(1-(3-시아노-1-(시아노메틸)사이클로부틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)벤조일)피롤리딘-3-일)아세트아미드
Figure 112010037288812-pct00310
표제 화합물의 시스- 및 트랜스-이성체는 모르폴린 대신에 N-(3R)-3-피롤리디닐-아세트아미드를 사용하여 실시예 287에 기재된 과정에 따라 제조하였다. 제1 이성체 체류 시간 1.226분, LCMS (M+H) 510.1; 제2 이성체 체류 시간 1.252분, LCMS (M+H) 510.1.
실시예 300: 3-(시아노메틸)-3-(4-(2-(4-((3-엔도)-3-하이드록시-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로부탄카보니트릴
Figure 112010037288812-pct00311
표제 화합물의 시스- 및 트랜스-이성체는 모르폴린 대신에 (3-엔도)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-올 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 287에 기재된 과정에 따라 제조하였다. 제1 이성체 체류 시간 1.411분, LCMS (M+H) 509.4; 제2 이성체 체류 시간 1.440분, LCMS (M+H) 509.4.
실시예 301: 3-(시아노메틸)-3-(4-(2-(4-(4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로부탄카보니트릴
Figure 112010037288812-pct00312
표제 화합물의 시스- 및 트랜스-이성체는 모르폴린 대신에 4-하이드록시피페리딘을 사용하여 실시예 287에 기재된 과정에 따라 제조하였다. 제1 이성체 체류 시간 1.195분, LCMS (M+H) 483.1; 제2 이성체 체류 시간 1.220분, LCMS (M+H) 483.1.
실시예 302: 3-사이클로펜틸-3-(4-(5-메톡시-2-(4-(모르폴린-4-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00313
N,N-디메틸포름아미드(0.4mL) 중의 4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-메톡시피리미딘-2-일아미노)벤조산(25mg, 0.058mmol), 모르폴린(5.0㎕, 0.058mmol) 및 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(31mg, 0.069mmol)의 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민(24㎕, 0.14mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물로 켄칭시키고, HPLC 상에서 정제하여 목적하는 생성물을 라세미 혼합물로서 수득하였다. LCMS (M+H) 502.5.
실시예 303: 3-사이클로펜틸-3-(4-(5-메톡시-2-(4-(피롤리딘-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00314
당해 화합물은 모르폴린 대신에 피롤리딘을 사용하여 실시예 302에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 486.5.
실시예 304: 3-사이클로펜틸-3-(4-(5-메톡시-2-(4-(4-메틸피페라진-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00315
당해 화합물은 모르폴린 대신에 1-메틸피페라진을 사용하여 실시예 302에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 515.5.
실시예 305: 4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-메톡시피리미딘-2-일아미노)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)벤즈아미드
Figure 112010037288812-pct00316
당해 화합물은 모르폴린 대신에 테트라하이드로-2H-피란-4-아민을 사용하여 실시예 302에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 516.4.
실시예 306: 3-사이클로펜틸-3-[4-(2-{[4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00317
단계 1. 4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)아닐린
MeOH 100mL 중의 1-[2-(4-니트로페녹시)에틸]피롤리딘(제조원; Combi-Blocks, LLC, 5.00g, 0.0212mol)의 혼합물을 10% Pd/C 0.5g의 존재하에 수소의 벌룬 압력하에 밤새 수소화시켰다. 촉매를 여과 제거한 후, 여액을 건조될 때까지 증발시키고 후속 단계에서 직접 사용하였다(4.36g, 99.88%). LCMS (M+H) 207.4.
단계 2. 3-사이클로펜틸-3-[4-(2-{[4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴
아세트산(0.7mL, 0.01mol) 중의 3-[4-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-사이클로펜틸프로판니트릴(실시예 33, 단계 2에 기재된 과정에 따라 제조함; 0.030g, 0.000099mol) 및 4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)아닐린(0.0308g, 0.000149mol)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 건조될 때까지 증발시킨 후, 잔류물을 EtOAc로 희석시키고, 수성 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 RP-HPLC 상에서 적용하여 목적하는 생성물을 라세미 혼합물(유리 염기)로서 수득하였다. LCMS (M+H) 472.4.
실시예 307: 3-(시아노메틸)-3-[4-(2-{[4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부탄카보니트릴
Figure 112010037288812-pct00318
표제 화합물의 시스- 및 트랜스-이성체는 출발 물질로서 3-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-(시아노메틸)-사이클로부탄카보니트릴 및 1-[2-(4-니트로페녹시)에틸]피롤리딘을 사용하여 실시예 306에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. 제1 이성체 체류 시간 1.055분, LCMS (M+H) 469.4. 제2 피크 체류 시간 1.072분, LCMS (M+H) 469.4.
실시예 308: 3-(4-{2-[(4-모르폴린-4-일페닐)아미노]피리미딘-4-일}-1H-피라졸-1-일)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00319
단계 1. (2E)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아크릴로니트릴
0℃에서 테트라하이드로푸란(9.20mL, 0.00920mol) 중의 칼륨 3급-부톡사이드의 1.0M 용액에 테트라하이드로푸란(11.73mL, 0.1447mol) 중의 디에틸 시아노메틸포스포네이트(1.56mL, 0.00965mol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온한 다음 다시 0℃에서 냉각시켰다. 반응 혼합물에 테트라하이드로푸란(2.35mL, 0.0289mol) 중의 테트라하이드로-2H-피란-4-카브알데히드(1.0g, 0.0088mol)의 용액을 가하였다. 반응물을 실온까지 가온시키고 밤새 교반하였다. 물로 켄칭시킨 후, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 조 혼합물을 후속 단계에서 직접 사용하였다. LCMS (M+H) 138.0.
단계 2. 3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴
아세토니트릴(20mL, 0.4mol) 중의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(1.25g, 0.00644mol)의 용액에 (2E)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아크릴로니트릴(1.00g, 0.00729mol)을 가한 다음 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(1.09mL, 0.00729mol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 건조될 때까지 증발시킨 후, 잔류물을 실리카겔 상에서 헥산 중의 0-100% EtOAc로 용출시키면서 정제하여 목적하는 생성물(1.30g, 60.93%)을 수득하였다. LCMS (M+H) 332.4.
단계 3. 3-[4-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로판니트릴
1,4-디옥산(10mL, 0.1mol) 및 물(1mL, 0.06mol) 중의 2,4-디클로로피리미딘(0.589g, 0.00395mol), 3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴(1.30g, 0.00392mol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(0.3g, 0.0002mol) 및 인산칼륨(2.5g, 0.012mol)의 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 헥산 중의 0 내지 100% EtOAc로 용출시키면서 정제하여 목적하는 생성물(890mg, 71.36%)을 수득하였다. LCMS (M+H) 318.3
단계 4. 3-(4-{2-[(4-모르폴린-4-일페닐)아미노]피리미딘-4-일}-1H-피라졸-1-일)-3-(테트라하이드로-2H- 피란-4-일)프로판니트릴
무수 1,4-디옥산(0.5mL, 0.006mol) 중의 3-[4-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로판니트릴(20mg, 0.00008mol), 4-모르폴린-4-일아닐린(20.1mg, 0.000113mol) 및 p-톨루엔설폰산(11mg, 0.000064mol)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 혼합물을 아세토니트릴 및 물로 희석시키고, pH 10에서 RP-HPLC 상에서 정제하여 목적하는 생성물을 라세미 혼합물(유리 염기)로서 수득하였다. LCMS (M+H) 460.4.
실시예 309: 4-[(4-{1-[2-시아노-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸]-1H-피라졸-4-일}피리미딘-2-일)아미노]-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)벤즈아미드
Figure 112010037288812-pct00320
단계 1. 4-[(4-{1-[2-시아노-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸]-1H-피라졸-4-일}피리미딘-2-일)아미노]벤조산
무수 1,4-디옥산(3mL, 0.04mol) 중의 3-[4-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로판니트릴(실시예 308, 단계 3으로부터, 140mg, 0.00044mol), p-아미노벤조산(90.6mg, 0.000661mol) 및 p-톨루엔설폰산(64mg, 0.00037mol)의 혼합물을 밤새 환류시키고, 실온으로 냉각시켰다. 목적하는 생성물을 분쇄하고 여과에 의해 수집하였다(180mg, 97.64%). LCMS (M+H) 419.3.
단계 2. 4-[(4-{1-[2-시아노-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸]-1H-피라졸-4-일}피리미딘-2-일)아미노]-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)벤즈아미드
N,N-디메틸포름아미드(0.3mL, 0.004mol) 중의 4-[(4-{1-[2-시아노-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸]-1H-피라졸-4-일}피리미딘-2-일)아미노]벤조산(20mg, 0.00005mol), 테트라하이드로-2H-피란-4-아민(4.8mg, 0.000048mol) 및 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(25mg, 0.000057mol)의 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (20㎕, 0.00011mol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물로 켄칭시키고, HPLC 상에서 정제하여 목적하는 생성물을 라세미 혼합물(유리 염기)로서 수득하였다. LCMS (M+H) 502.4.
실시예 310: 3-[4-(2-{[4-(피롤리딘-1-일카보닐)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00321
당해 화합물은 단계 2에서 테트라하이드로-2H-피란-4-아민 대신에 피롤리딘을 사용하여 실시예 309에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 472.4.
실시예 311: 3-[4-(2-{[4-(모르폴린-4-일카보닐)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00322
당해 화합물은 실시예 309에 기재된 과정에 따라 단계 2에서 테트라하이드로-2H-피란-4-아민 대신에 모르폴린을 사용하여 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 488.4.
실시예 312: 3-{4-[2-({4-[(4-하이드록시피페리딘-1-일)카보닐]페닐}아미노)피리미딘-4-일]-1H-피라졸-1-일}-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00323
당해 화합물은 단계 2에서 테트라하이드로-2H-피란-4-아민 대신에 4-하이드록시피페리딘을 사용하여 실시예 309에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 502.4.
실시예 313: 3-{4-[2-({4-[(4-메톡시피페리딘-1-일)카보닐]페닐}아미노)피리미딘-4-일]-1H-피라졸-1-일}-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00324
당해 화합물은 단계 2에서 테트라하이드로-2H-피란-4-아민 대신에 4-메톡시피페리딘 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 309에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 516.4.
실시예 314: 1-{4-[(4-{1-[2-시아노-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸]-1H-피라졸-4-일}피리미딘-2-일)아미노]벤조일}피페리딘-4-카보니트릴
Figure 112010037288812-pct00325
당해 화합물은 단계 2에서 테트라하이드로-2H-피란-4-아민 대신에 4-시아노피페리딘 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 309에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 511.4.
실시예 315: 3-(4-{2-[(4-{[(3R)-3-하이드록시피롤리딘-1-일]카보닐}페닐)아미노]피리미딘-4-일}-1H-피라졸-1-일)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00326
당해 화합물은 단계 2에서 테트라하이드로-2H-피란-4-아민 대신에 (3R)-3-피롤리디놀을 사용하여 실시예 309에 기재된 과정에 따라 부분입체이성체 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 488.4.
실시예 316: 3-(4-{2-[(4-{[(3S)-3-메톡시피롤리딘-1-일]카보닐}페닐)아미노]피리미딘-4-일}-1H-피라졸-1-일)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00327
당해 화합물은 단계 2에서 테트라하이드로-2H-피란-4-아민 대신에 (3S)-3-메톡시피롤리딘을 사용하여 실시예 309에 기재된 과정에 따라 부분입체이성체 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 502.4.
실시예 317: (3S)-1-{4-[(4-{1-[2-시아노-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸]-1H-피라졸-4-일}피리미딘-2-일)아미노]벤조일}피롤리딘-3-카보니트릴
Figure 112010037288812-pct00328
당해 화합물은 단계 2에서 테트라하이드로-2H-피란-4-아민 대신에 (3S)-3-시아노피롤리딘을 사용하여 실시예 309에 기재된 과정에 따라 부분입체이성체 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 497.4.
실시예 318: 1-[4-({4-[1-(2-시아노-1-사이클로프로필에틸)-1H-피라졸-4-일]피리미딘-2-일}아미노)벤조일]피페리딘-4-카보니트릴
Figure 112010037288812-pct00329
당해 화합물은 4-하이드록시피페리딘 대신에 4-시아노피페리딘 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 251에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 467.4.
실시예 319: 1-{4-[(4-{1-[3-(시아노메틸)-1-(에틸설포닐)아제티딘-3-일]-1H-피라졸-4-일}피리미딘-2-일)아미노]벤조일}피페리딘-4-카보니트릴
Figure 112010037288812-pct00330
당해 화합물은 모르폴린 대신에 4-시아노피페리딘 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 255에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 560.4.
실시예 320: 3-사이클로프로필-3-[4-(5-메톡시-2-{[3-(1,3-옥사졸-5-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00331
단계 1. 3-[4-(2-클로로-5-메톡시피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-사이클로프로필프로판니트릴
1,4-디옥산(20mL, 0.3mol) 및 물(2mL, 0.1mol) 중의 2,4-디클로로-5-메톡시피리미딘(제조원; Aldrich Chemicals, 1.47g, 0.00821mol), 3-사이클로프로필-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴(실시예 177, 단계 1로부터, 2.34g, 0.00815mol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(0.6g, 0.0005mol) 및 인산칼륨(5.2g, 0.025mol)의 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 AcOEt로 희석시키고, 물, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 0 내지 60%로 용출시키면서 정제하여 목적하는 생성물(580mg, 23.43%)을 수득하였다. LCMS (M+H) 304.3
단계 2. 3-사이클로프로필-3-[4-(5-메톡시-2-{[3-(1,3-옥사졸-5-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴
무수 1,4-디옥산(0.5mL, 0.006mol) 중의 3-[4-(2-클로로-5-메톡시피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-사이클로프로필프로판니트릴(20mg, 0.00008mol), 3-(1,3-옥사졸-5-일)아닐린(18.1mg, 0.000113mol) 및 p-톨루엔설폰산(11mg, 0.000064mol)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 혼합물을 아세토니트릴 및 물로 희석시키고, pH 10에서 RP-HPLC 상에서 정제하여 목적하는 생성물을 라세미 혼합물(유리 염기)로서 수득하였다. LCMS (M+H) 428.1.
실시예 321: 3-사이클로프로필-3-(4-{5-메톡시-2-[(3-니트로페닐)아미노]피리미딘-4-일}-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00332
무수 1,4-디옥산(1mL, 0.02mol) 중의 3-[4-(2-클로로-5-메톡시피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-사이클로프로필프로판니트릴(실시예 320, 단계 1로부터, 60mg, 0.0002mol), m-니트로아닐린(40.9mg, 0.000296mol) 및 p-톨루엔설폰산(29mg, 0.00017mol)의 혼합물의 용액을 밤새 환류시켰다. 혼합물을 아세토니트릴 및 물로 희석시키고, pH 10에서 RP-HPLC 상에서 정제하여 목적하는 생성물을 라세미 혼합물(유리 염기)로서 수득하였다. LCMS (M+H) 406.2.
실시예 323: 3-({4-[1-(2-시아노-1-사이클로프로필에틸)-1H-피라졸-4-일]-5-메톡시피리미딘-2-일}아미노)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)벤즈아미드
Figure 112010037288812-pct00333
단계 1. 3-({4-[1-(2-시아노-1-사이클로프로필에틸)-1H-피라졸-4-일]-5-메톡시피리미딘-2-일}아미노)벤조산
무수 1,4-디옥산(5mL, 0.07mol) 중의 3-[4-(2-클로로-5-메톡시피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-사이클로프로필프로판니트릴(실시예 320, 단계 1로부터, 250mg, 0.00082mol), 3-아미노벤조산(169mg, 0.00123mol) 및 p-톨루엔설폰산(120mg, 0.00070mol)의 혼합물을 밤새 환류시킨 다음 실온으로 냉각시켰다. 불용성 물질을 여과 제거하였다. 여액을 건조될 때까지 증발시켜 조 생성물(330mg, 99.14%)을 수득하였다. LCMS (M+H) 405.3.
단계 2. 3-({4-[1-(2-시아노-1-사이클로프로필에틸)-1H-피라졸-4-일]-5-메톡시피리미딘-2-일}아미노)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)벤즈아미드
N,N-디메틸포름아미드(0.5mL, 0.006mol) 중의 3-({4-[1-(2-시아노-1-사이클로프로필에틸)-1H-피라졸-4-일]-5-메톡시피리미딘-2-일}아미노)벤조산(30mg, 0.00007mol), 테트라하이드로-2H-피란-4-아민(7.5mg, 0.000074mol) 및 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(39mg, 0.000089mol)의 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민(31㎕, 0.00018mol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물로 켄칭시키고, HPLC 상에서 정제하여 목적하는 생성물을 부분입체이성체 혼합물(유리 염기)로서 수득하였다. LCMS (M+H) 488.2.
실시예 324: 3-사이클로프로필-3-[4-(5-메톡시-2-{[3-(피롤리딘-1-일카보닐)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00334
당해 화합물은 테트라하이드로-2H-피란-4-아민 대신에 피롤리딘을 사용하여 실시예 323에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 458.3.
실시예 325: 3-사이클로프로필-3-(4-{2-[(3-{[(3R)-3-하이드록시피롤리딘-1-일]카보닐}페닐)아미노]-5-메톡시피리미딘-4-일}-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00335
당해 화합물은 테트라하이드로-2H-피란-4-아민 대신에 (3R)-3-피롤리디놀을 사용하여 실시예 323에 기재된 과정에 따라 부분입체이성체 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 474.3.
실시예 326: 3-사이클로프로필-3-(4-{5-메톡시-2-[(3-{[(3S)-3-메톡시피롤리딘-1-일]카보닐}페닐)아미노]피리미딘-4-일}-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00336
당해 화합물은 테트라하이드로-2H-피란-4-아민 대신에 (3S)-3-메톡시피롤리딘 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 323에 기재된 과정에 따라 부분입체이성체 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 488.3.
실시예 327: (3S)-1-[3-({4-[1-(2-시아노-1-사이클로프로필에틸)-1H-피라졸-4-일]-5-메톡시피리미딘-2-일}아미노)벤조일]피롤리딘-3-카보니트릴
Figure 112010037288812-pct00337
당해 화합물은 테트라하이드로-2H-피란-4-아민 대신에 (3S)-3-시아노피롤리딘을 사용하여 실시예 323에 기재된 과정에 따라 부분입체이성체 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 483.2.
실시예 328: 3-사이클로프로필-3-[4-(5-메톡시-2-{[3-(모르폴린-4-일카보닐)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00338
당해 화합물은 테트라하이드로-2H-피란-4-아민 대신에 모르폴린을 사용하여 실시예 323에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 474.3.
실시예 329: 3-사이클로프로필-3-{4-[2-({3-[(4-하이드록시피페리딘-1-일)카보닐]페닐}아미노)-5-메톡시피리미딘-4-일]-1H-피라졸-1-일}프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00339
당해 화합물은 테트라하이드로-2H-피란-4-아민 대신에 4-하이드록시피페리딘을 사용하여 실시예 323에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 488.3.
실시예 330: 3-사이클로프로필-3-{4-[5-메톡시-2-({3-[(4-메톡시피페리딘-1-일)카보닐]페닐}아미노)피리미딘-4-일]-1H-피라졸-1-일}프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00340
당해 화합물은 테트라하이드로-2H-피란-4-아민 대신에 4-메톡시피페리딘 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 323에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 502.3.
실시예 331: 1-[3-({4-[1-(2-시아노-1-사이클로프로필에틸)-1H-피라졸-4-일]-5-메톡시피리미딘-2-일}아미노)벤조일]피페리딘-4-카보니트릴
Figure 112010037288812-pct00341
당해 화합물은 테트라하이드로-2H-피란-4-아민 대신에 4-시아노피페리딘 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 323에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 497.2.
실시예 332: 3-사이클로프로필-3-(4-{2-[(3-{[(3-엔도)-3-하이드록시-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]카보닐}페닐)아미노]-5-메톡시피리미딘-4-일}-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00342
당해 화합물은 테트라하이드로-2H-피란-4-아민 대신에 (3-엔도)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-올 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 323에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 514.1.
실시예 333: 3-({4-[1-(2-시아노-1-사이클로프로필에틸)-1H-피라졸-4-일]-5-메톡시피리미딘-2-일}아미노)-N-[(5-메틸이소옥사졸-3-일)메틸]벤즈아미드
Figure 112010037288812-pct00343
당해 화합물은 테트라하이드로-2H-피란-4-아민 대신에 5-메틸-3-이소옥사졸메탄아민을 사용하여 실시예 323에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 499.1.
실시예 334: 3-[4-(2-{[3-(아제티딘-1-일카보닐)페닐]아미노}-5-메톡시피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-사이클로프로필프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00344
당해 화합물은 테트라하이드로-2H-피란-4-아민 대신에 아제티딘 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 323에 기재된 과정에 따라 라세미 혼합물로서 제조하였다. LCMS (M+H) 444.1.
실시예 336: 3-(시아노메틸)-3-[4-(2-{[4-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부탄카보니트릴
Figure 112010037288812-pct00345
표제 화합물의 시스- 및 트랜스-이성체는 실시예단계 5에서 4-모르폴린-4-일아닐린 대신에 1-(4-아미노페닐)-2-피페리디논을 사용하여 248에 기재된 과정에 따라 제조하였다. 제1 피크 체류 시간 1.315분, LCMS (M+H) 453.3. 제2 피크 체류 시간 1.340, LCMS (M+H) 453.3.
실시예 337: 3-(시아노메틸)-3-[4-(2-{[4-(2-옥소-1,3-옥사지난-3-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부탄카보니트릴
Figure 112010037288812-pct00346
표제 화합물의 시스- 및 트랜스-이성체는 단계 5에서 4-모르폴린-4-일아닐린 대신에 3-(4-아미노페닐)-1,3-옥사지난-2-온을 사용하여 실시예 248에 기재된 과정에 따라 제조하였다. 제1 피크 체류 시간 1.196분, LCMS (M+H) 455.2. 제2 피크 체류 시간 1.231, LCMS (M+H) 455.2.
실시예 338: 3-(시아노메틸)-3-[4-(2-{[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부탄카보니트릴
Figure 112010037288812-pct00347
표제 화합물의 시스- 및 트랜스-이성체는 단계 5에서 4-모르폴린-4-일아닐린 대신에 4-(4-아미노페닐)-3-모르폴리논을 사용하여 실시예 248에 기재된 과정에 따라 제조하였다. 제1 피크 체류 시간 1.205분, LCMS (M+H) 455.3. 제2 피크 체류 시간 1.238, LCMS (M+H) 455.3.
실시예 339: 3-(시아노메틸)-3-[4-(2-{[4-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부탄카보니트릴
Figure 112010037288812-pct00348
표제 화합물의 시스- 및 트랜스-이성체는 단계 5에서 4-모르폴린-4-일아닐린 대신에 3-(4-아미노페닐)-2-옥사졸리디논을 사용하여 실시예 248에 기재된 과정에 따라 제조하였다. 제1 피크 체류 시간 1.271분, LCMS (M+H) 441.1. 제2 피크 체류 시간 1.294분, LCMS (M+H) 441.1.
실시예 340: 3-(시아노메틸)-3-[4-(2-{[4-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부탄카보니트릴
Figure 112010037288812-pct00349
표제 화합물의 시스- 및 트랜스-이성체는 단계 5에서 4-모르폴린-4-일아닐린 대신에 1-(4-아미노페닐)-2-피롤리디논을 사용하여 실시예 248에 기재된 과정에 따라 제조하였다. 제1 피크 체류 시간 1.434분, LCMS (M+H) 439.4. 제2 피크 체류 시간 1.467, LCMS (M+H) 439.4.
실시예 341: 3-(시아노메틸)-3-[4-(2-{[4-(1H-피라졸-1-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부탄카보니트릴
Figure 112010037288812-pct00350
표제 화합물의 시스- 및 트랜스-이성체는 단계 5에서 4-모르폴린-4-일아닐린 대신에 4-(1H-피라졸-1-일)아닐린을 사용하여 실시예 248에 기재된 과정에 따라 제조하였다. 제1 피크 체류 시간 1.683분, LCMS (M+H) 422.4. 제2 피크 체류 시간 1.718분, LCMS (M+H) 422.4.
실시예 342: 3-(시아노메틸)-3-[4-(2-{[4-(l,3-옥사졸-5-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부탄카보니트릴
Figure 112010037288812-pct00351
표제 화합물의 시스- 및 트랜스-이성체는 단계 5에서 4-모르폴린-4-일아닐린 대신에 4-(5-옥사졸릴)-벤젠아민을 사용하여 실시예 248에 기재된 과정에 따라 제조하였다. 제1 피크 체류 시간 1.592분, LCMS (M+H) 423.4. 제2 피크 체류 시간 1.720분, LCMS (M+H) 423.3.
실시예 343: 3-(시아노메틸)-3-[4-(2-{[3-(1,3-옥사졸-5-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부탄카보니트릴
Figure 112010037288812-pct00352
표제 화합물의 시스- 및 트랜스-이성체는 단계 5에서 4-모르폴린-4-일아닐린 대신에 3-(5-옥사졸릴)-벤젠아민을 사용하여 실시예 248에 기재된 과정에 따라 제조하였다. 제1 피크 체류 시간 1.670분, LCMS (M+H) 423.4. 제2 피크 체류 시간 1.703분, LCMS (M+H) 423.3.
실시예 344: 3-(시아노메틸)-3-[4-(2-{[4-(모르폴린-4-일설포닐)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부탄카보니트릴
Figure 112010037288812-pct00353
표제 화합물의 시스- 및 트랜스-이성체는 단계 5에서 4-모르폴린-4-일아닐린 대신에 4-(4-모르폴리닐설포닐)-벤젠아민을 사용하여 실시예 248에 기재된 과정에 따라 제조하였다. 제1 피크 체류 시간 1.747분, LCMS (M+H) 505.3. 제2 피크 체류 시간 1.782분, LCMS (M+H) 505.3.
실시예 345: 3-(4-{2-[(3-아미노페닐)아미노]-5-메톡시피리미딘-4-일}-1H-피라졸-1-일)-3-사이클로프로필프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00354
MeOH 2mL 중의 3-사이클로프로필-3-(4-{5-메톡시-2-[(3-니트로페닐)아미노]피리미딘-4-일}-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴(실시예 321로부터, 0.010g, 0.000025mol)을 10% Pd/C의 존재하에 수소의 벌룬 압력하에서 2시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과 제거한 후, 여액을 건조될 때까지 증발시켜 목적하는 생성물을 라세미 혼합물(8mg, 86.39%)로서 수득하였다. LCMS (M+H) 376.1.
실시예 346: 3-사이클로프로필-3-[4-(2-{[3-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)페닐]아미노}-5-메톡시피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴
Figure 112010037288812-pct00355
단계 1. 3-클로로-N-(3-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로프로필에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-메톡시피리미딘-2-일아미노)페닐)프로판-1-설폰아미드
1,4-디옥산(0.1mL, 0.002mol) 중의 3-(4-{2-[(3-아미노페닐)아미노]-5-메톡시피리미딘-4-일}-1H-피라졸-1-일)-3-사이클로프로필프로판니트릴(실시예 345에 따라 제조함, 8.0mg, 0.000021mol)의 혼합물에 트리에틸아민(0.02mL, 0.0001mol)을 가한 다음 3-클로로프로판-1-설포닐 클로라이드(0.0039mL, 0.000032mol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 1N HCl로 켄칭시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 분리하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켜 목적하는 설포닐화 중간체를 수득하였다.
단계 2. 3-사이클로프로필-3-[4-(2-{[3-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)페닐]아미노}-5-메톡시피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴
상기 제조된 조 생성물을 N,N-디메틸포름아미드(0.066mL, 0.00086mol) 및 트리에틸아민(0.03mL, 0.0002mol)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 pH 10에서 RP-HPLC 상에서 정제하여 목적하는 생성물을 라세미 혼합물(유리 염기)로서 수득하였다. LCMS (M+H) 480.3.
실시예 347: 4-[1-(2,4-디플루오로벤조일)피페리딘-4-일]-3-{4-[5-메톡시-2-(피리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일]-1H-피라졸-1-일}부탄니트릴
Figure 112010037288812-pct00356
단계 1. 3급-부틸 4-{2-[4-(2-클로로-5-메톡시피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-시아노프로필}피페리딘-1-카복실레이트
1,4-디옥산(40mL, 0.5mol) 중의 2,4-디클로로-5-메톡시피리미딘(0.967g, 0.00540mol) 및 3급-부틸 4-{3-시아노-2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일]프로필}피페리딘-1-카복실레이트(실시예 1, 단계 3으로부터, 2.00g, 0.00450mol)의 혼합물에 물(8.99mL, 0.499mol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(0.4g, 0.0003mol) 중의 탄산나트륨(0.954g, 0.00900mol) 1M 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 헥산 중의 0 내지 80% EtOAc로 용출시키면서 정제하여 목적하는 생성물(1.59g, 76.64%)을 수득하였다. LCMS (M+Na) 483.4.
단계 2. 3-(4-(2-클로로-5-메톡시피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-4-(피페리딘-4-일)부탄니트릴
3급-부틸 4-{2-[4-(2-클로로-5-메톡시피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-시아노프로필}피페리딘-1-카복실레이트(0.030g, 0.000065mol) 및 TFA 0.5mL의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 건조될 때까지 증발시킨 후, 잔류물을 후속 단계에서 직접 사용하였다.
단계 3. 3-(4-(2-클로로-5-메톡시피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-4-(1-(2,4-디플루오로벤조일)피페리딘-4-일)부탄니트릴
상기 제조된 TFA 염 및 메틸렌 클로라이드(0.5mL, 0.008mol)의 혼합물에 2,4-디플루오로벤조일 클로라이드(9.99㎕, 0.0000814mol)를 가하고, 트리에틸아민(0.027mL, 0.00020mol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 수성 중탄산나트륨로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 추가로 정제하지 않고 후속 단계에서 사용하였다. LCMS (M+H) 501.3.
단계 4. 4-[1-(2,4-디플루오로벤조일)피페리딘-4-일]-3-{4-[5-메톡시-2-(피리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일]-1H-피라졸-1-일}부탄니트릴
조 아미드(단계 3으로부터), p-톨루엔설폰산 일수화물(0.0105g, 0.0000553mol) 및 2-피리딘아민(0.00919g, 0.0000976mol)을 디옥산 0.5mL에 용해시키고, 100℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 pH 2에서 RP-HPLC 상에서 적용시켜 목적하는 생성물의 라세미 혼합물을 TFA 염으로서 수득하였다. LCMS (M+H) 559.4.
실시예 348: 3-(시아노메틸)-3-[4-(2-{[3-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부탄카보니트릴
Figure 112010037288812-pct00357
표제 화합물의 시스- 및 트랜스-이성체는 단계 5에서 4-모르폴린-4-일아닐린 대신에 1-(3-아미노페닐)-2-피롤리디논(제조원; Matrix Scientific)을 사용하여 실시예 248에 기재된 과정에 따라 제조하였다. 제1 피크 체류 시간 1.526분, LCMS (M+H) 439.3. 제2 피크 체류 시간 1.575분, LCMS (M+H) 439.3.
선택된 실시예에 대한 NMR 데이터의 표:
Figure 112010037288812-pct00358
Figure 112010037288812-pct00359
Figure 112010037288812-pct00360
Figure 112010037288812-pct00361
Figure 112010037288812-pct00362

실시예 A: 시험관내 JAK 키나제 검정
문헌[참조: Park et al., Analytical Biochemistry 1999, 269, 94-104]에 기재된 다음의 시험관내 검정에 따라, 본원의 화합물을 JAK 표적의 억제 활성에 대해 시험하였다. N-말단 His 태그를 갖는 사람 JAK1(a.a. 837-1142), JAK2(a.a. 828-1132) 및 JAK3(a.a. 781-1124)의 촉매 도메인은 곤충 세포의 바큘로바이러스를 사용하여 발현시키고 정제하였다. JAK1, JAK2 또는 JAK3의 촉매 활성은 바이오티닐화된 펩티드의 인산화를 측정화함으로써 검정하였다. 인산화된 펩티드는 일정 시간 분해된 형광(HTRF: homogenous time resolved fluorescence)에 의해 검출하였다. 100mm NaCl, 5mm DTT 및 0.1mg/㎖(0.01%) BSA를 갖는 50mm Tris(pH 7.8) 완충액 중의 효소, ATP 및 500nM 펩티드를 함유한 반응물 중에서, 각각의 키나제에 대해 화합물의 IC50을 측정하였다. 반응물 중의 ATP 농도는 JAK1에 대해 90μM, JAK2에 대해 30μM 및 JAK3에 대해 3μM이었다. 반응은 실온에서 1시간 동안 수행하였으며, 그후 검정 완충액 중의 20㎕ 45mM EDTA, 300nM SA-APC, 6nM Eu-Py20(미국 매사추세츠주 보스턴에 위치한 퍼킨 엘머(Perkin Elmer) 제조)에 의해 정지시켰다. 유로퓸으로 표지된 항체에 대한 결합을 40분 동안 수행하고, HTRF 신호를 융합 플레이트 판독기(Fusion plate reader)(미국 매사추세츠주 보스턴에 위치한 퍼킨 엘머 제조)에서 측정하였다. 상기 검정에 따라 위의 화합물 중의 일부를 시험하였다. 앞서 언급한 JAK 표적에 대해 IC50이 10μM 이하인 화합물을 활성인 것으로 간주하였다.
JAK 키나제 검정에 대한 IC5O 데이터의 표:
Figure 112010037288812-pct00363
Figure 112010037288812-pct00364
Figure 112010037288812-pct00365

실시예 B: 세포 검정
다음의 세포 검정 중의 적어도 하나에 따라, 본원의 하나 이상의 화합물을 JAK 표적의 억제 활성에 대해 시험하였다.
사이토킨 및 이에 따른 JAK/STAT 신호 전달에 의존하는 암 세포주를 성장시키기 위해, RPMI 1640, 10% FBS 및 적절한 사이토킨 1nG/㎖에서 세포 6000개/웰(96웰 플레이트 포맷)로 플레이팅하였다. 화합물을 DMSO/매질(최종 농도 0.2% DMSO) 중의 세포에 첨가하고, 37℃, 5% CO2에서 72시간 동안 항온처리하였다. 세포 생존력에 대한 화합물의 효과를 CellTiter-Glo 발광 세포 생존력 검정(CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay)(Promega)을 사용하여 평가한 다음, TopCount(미국 매사추세츠주 보스턴에 위치한 퍼킨 엘머 제조)로 정량하였다. 화합물의 잠재적 표적이탈(off-target) 효과를, 동일한 검정 판독을 갖는 비(non)-JAK 구동된 세포주를 사용하여 병렬로 측정하였다. JAK 구동된 증식에 대한 선택도를 갖는 IC50이 10μM 이하인 화합물을 활성인 것으로 간주하였다. 모든 실험은 2회 수행하였다.
상기한 세포주는, JAK 키나제, 또는 STAT 단백질, Akt, Shp2 또는 Erk와 같은 잠재적 하류 기질의 인산화에 대한 화합물의 효과를 실험하는데에도 사용할 수 있다. 이들 실험은 밤새 사이토킨 궁핍(overnight cytokine starvation), 화합물과의 간단한 예비항온처리(2시간 이하) 및 약 1시간 이하의 사이토킨 자극에 의해 수행할 수 있다. 이어서, 단백질을 세포로부터 추출하고, 인산화된 단백질 및 전체 단백질을 구별할 수 있는 항체를 사용하여, 웨스턴 블롯팅(Western blotting) 또는 ELISA를 포함하는 당해 기술분야에서 연구되는 공지된 기술에 의해 분석한다. 이들 실험은 정상 세포 또는 암 세포를 사용하여 종양 세포 생존 생물학에서의 또는 염증성 질환의 매개체에서의 화합물의 활성을 조사할 수 있다. 예를 들면, 염증성 질환의 매개체에서의 화합물의 활성에 관해, IL-6, IL-12, IL-23 또는 IFN과 같은 사이토킨을, STAT 단백질(들)의 인산화 및 잠재적으로 전사 프로파일(어레이 또는 qPCR 기술에 의해 평가됨) 또는 IL-17과 같은 단백질의 생성 및/또는 분비를 초래하는 JAK 활성화를 자극하는데 사용할 수 있다. 이러한 사이토킨 매개된 효과들을 억제하는 화합물의 능력은 당해 기술분야에서 일반적으로 연구되는 기술을 사용하여 측정할 수 있다.
본원의 화합물은 돌연변이 JAK, 예를 들면, 골수 증식성 장애에서 발견되는 JAK2V617F 돌연변이에 대한 화합물의 효능 및 활성을 평가하도록 고안된 세포 모델에서 시험할 수도 있다. 이들 실험은 혈액 계통(hematological lineage)의 사이토킨 의존성 세포(예를 들면, BaF/3)를 종종 활용하며, 여기서, 야생형 또는 돌연변이 JAK 키나제가 이소 발현(ectopic expression)된다[문헌 참조: James, C., et al. Nature 434:1144-1148; Staerk, J., et al. JBC 280:41893-41899]. 종료점은 세포 생존, 증식, 및 인산화된 JAK, STAT, Akt 또는 Erk 단백질에서의 화합물의 효과를 포함한다.
본원의 특정한 화합물은 이의 T-세포 증식 억제 활성에 대해 평가되어 오거나 평가될 수 있다. 이러한 검정은 제2 사이토킨(즉, JAK) 구동된 증식 검정으로 간주될 수 있거나, 면역 저해 또는 면역 활동 억제의 단순화된 검정으로 간주될 수 있다. 다음은 이러한 실험의 수행방법을 개략적으로 나타낸 것이다. 말초 혈액 단핵세포(PBMC: peripheral blood mononuclear cell)는 피콜 하이팩(Ficoll Hypaque) 분리 방법을 사용하여 사람 전혈 샘플로부터 제조하며, T-세포(fraction 2000)는 정화(elutriation)에 의해 PBMC로부터 수득할 수 있다. 새로 분리된 사람 T-세포를 배양 배지(10% 소 태아 혈청, 100U/㎖ 페니실린, 100㎍/㎖ 스트렙토마이신으로 보충된 RPMI 1640)에 세포 2×106개/㎖의 밀도로 37℃에서 2일 이하의 기간 동안 유지시킬 수 있다. IL-2 자극된 세포 증식 분석에 있어서, T-세포를 우선 피토헤마글루티닌(PHA: Phytohemagglutinin)으로 최종 농도 10㎍/㎖에서 72시간 동안 처리한다. PBS로 1회 세척한 후에, 세포 6000개/웰을 96웰 플레이트에 플레이팅하고, 100U/㎖ 사람 IL-2(이스라엘 레호봇에 소재한 프로스펙-테니 테크노겐(ProSpec-Tany TechnoGene) 제조)의 존재하에 배양 배지에서 상이한 농도의 화합물들로 처리한다. 당해 플레이트를 37℃에서 72시간 동안 항온처리하고, 증식 지수(proliferation index)를 제조사 제안된 프로토콜에 따라 CellTiter-Glo 발광 시약을 사용하여 평가하였다(미국 위스콘신주 메디슨에 소재한 프로메가(Promega) 제조).
실시예 C: 생체내 항종양 효능
본원의 화합물을 면역-약화된(immune compromised) 마우스에서 사람 종양 이종이식 모델에서 평가할 수 있다. 예를 들면, INA-6 형질세포종(plasmacytoma) 세포주의 발암성 변이체를, SCID 마우스에 피하 접종하는데 사용할 수 있다[문헌 참조: Burger, R., et al. Hematol J. 2:42-53, 2001]. 이어서, 종양을 갖는 동물을 약물 또는 비히클 처리 그룹 중에서 무작위로 고르고, 상이한 투여량의 화합물을 경구 또는 복강내를 포함하는 임의의 개수의 경로로, 또는 이식가능한 펌프를 사용한 연속 주입으로 투여할 수 있다. 종양 성장은 캘리퍼스를 사용하여 시간에 따라 수행한다. 추가로, 종양 샘플을 위에서 기재한 바와 같은 처리(실시예 B)의 개시 후에 임의의 시간에 수확하여, JAK 활성 및 하류 신호전달 경로에 대한 화합물 효과를 평가할 수 있다. 또한, 화합물(들)의 선택도는 K562 종양 모델과 같이, 다른 공지된 키나제(예를 들면, BCR-ABL1)에 의해 구동되는 이종이식 종양 모델을 사용하여 평가할 수 있다.
실시예 D: 쥐 피부 접촉 지연된 과민증 반응 시험
본원의 화합물은 또한 T-세포 구동된 쥐 지연된 과민증 시험 모델에서 (JAK 표적의 억제에 대한) 이의 효능에 대해 시험할 수 있다. 쥐 피부 접촉 지연형 과민증(DTH: delayed-type hypersensitivity) 반응은 임상학적 접촉 피부염, 및 건선과 같은 기타 T-림프구 매개된 피부 면역 장애의 명확한 모델로서 간주된다[문헌 참조: Immunol Today. 1998 Jan;19(1):37-44]. 쥐 DTH는 면역 침윤을 포함하는 건선, 염증성 사이토킨의 동반되는 증가, 및 케라티노사이트(keratinocyte) 과증식과 다수의 특징을 공유한다. 추가로, 진료소에서 건선 치료에 효능있는 제제의 많은 종류가, 마우스의 DTH 반응의 효과적인 억제제이기도 하다[문헌 참조: Agents Actions. 1993 Jan;38(1-2):116-21].
0일 및 1일째에, Balb/c 마우스의 면도된 복부에 항원 2,4,디니트로-플루오로벤젠(DNFB)을 국소 적용함으로써 Balb/c 마우스를 감작시킨다. 5일째에, 엔지니어용 측미계를 사용하여 귀의 두께를 측정한다. 당해 측정치를 기록하고 기준선으로서 사용한다. 0.2%의 농도로 총 20㎕(내부 귓바퀴에서 10㎕ 및 외부 귓바퀴에서 10㎕)의 DNFB를 국소 적용함으로써, 당해 동물의 귀 둘 다를 시험감염(challenge)시킨다. 시험감염시킨지 24 내지 72시간이 지난 후에, 귀를 재측정한다. 시험 화합물로의 처리는 감작 및 시험감염 상태(challenge phase)를 통해(-1일째 내지 7일째) 또는 시험감염 상태 전에 또는 이를 통해(통상적으로 4일째 오후 내지 7일째) 제공되었다. 시험 화합물의 (상이한 농도에서의) 처리를 전신에 또는 국소로 수행하였다(귀에 대한 처리의 국소 적용). 시험 화합물의 효능은, 비처리시의 상태와 비교한 귀의 팽윤의 감소에 의해 표시된다. 20% 이상 감소한 화합물을 효능이 있는 것으로 간주하였다. 몇 가지 실험에서, 마우스는 시험감염되지만 감작되지 않는다(음성 대조).
시험 화합물의 억제 효과(JAK-STAT 경로의 활성화 억제)는 면역조직화학적 분석에 의해 확인할 수 있다. JAK-STAT 경로(들)의 활성화로 인하여 기능성 전사 인자가 형성되고 전좌된다. 추가로, 면역 세포의 유입 및 각질세포의 증가된 증식은, 조사하고 정량할 수 있는 귀에서의 고유의 발현 프로파일 변화를 또한 제공해야 한다. 포르말린 고정되고 파라핀 매봉된 귀 부위(DTH 모델에서 시험감염 상태 후에 수확됨)를 인산화된 STAT3(클론 58E12)(셀 시그널링 테크놀로지스(Cell Signaling Technologies) 제조)와 특이적으로 상호작용하는 항체를 사용하여 면역조직화학적 분석을 수행한다. 마우스 귀를 시험 화합물, 비히클 또는 덱사메타손으로 처리하거나(건선에 대해 임상학적으로 효과적인 처리), 비교의 목적으로 DTH 모델에서 어떠한 처리도 하지 않는다. 시험 화합물 및 덱사메타손은 질적으로 및 양적으로 유사한 전사 변화를 초래할 수 있으며, 시험 화합물과 덱사메타손 둘 다는 침윤 세포의 수를 감소시킬 수 있다. 시험 화합물의 전신 투여 및 국소 투여 둘 다는 억제 효과, 즉, 침윤 세포의 수 감소 및 전사 변화의 억제를 초래할 수 있다.
실시예 E: 생체내 항염증 활성
본원의 화합물은 단일 또는 복합 염증 반응을 복제하도록 고안된 설치류 또는 비-설치류 모델에서 평가할 수 있다. 예를 들면, 관절염의 설치류 모델을 사용하여 예방용 또는 치료용으로 투여된 화합물의 치료학적 가능성을 평가할 수 있다. 이들 모델은 마우스 또는 랫트 콜라겐-유도된 관절염, 랫트 애주번트-유도된 관절염 및 콜라겐 항체-유도된 관절염을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 다발성 경화증, I형 당뇨병, 포도망막염(uveoretinitis), 갑상선염, 중증 근무력증, 면역글로불린 신장병, 심근염, 기도 감작(천식), 루푸스 또는 대장염을 포함하지만 이에 제한되지 않는 자가면역 질환이 본원의 화합물의 치료 가능성을 평가하는데 사용될 수 있다. 이들 모델은 연구 기관에서 잘 정립되어 있으며, 당해 기술분야에서 연구되는 모델에 익숙하다[문헌 참조: Current Protocols in Immunology, Vol 3., Coligan, J.E. et al, Wiley Press.; Methods in Molecular Biology: Vol. 225, Inflammation Protocols., Winyard, P.G. and Willoughby, D.A., Humana Press, 2003].
실시예 F: ABL1 및 T315I 세포계 검정
증식 및/또는 생존을 위해 ABL1 키나제 활성에 의존적인 암 세포주를 RPMI 1640 및 10% FBS에서 3000개 세포/웰(96웰 플레이트 포맷)로 플레이팅할 수 있다. 화합물을 DMSO/배지(최종 농도 0.2% DMSO) 중의 세포에 첨가하고, 37℃, 5% CO2에서 72시간 동안 항온처리할 수 있다. 세포 생존력에 대한 화합물의 효과를 CellTiter-Glo 발광 세포 생존력 검정(Promega)을 사용하여 평가한 다음, TopCount(미국 매사추세츠주 보스턴에 위치한 퍼킨 엘머 제조)로 정량하였다. ABL1-의존적 세포주는 선천적으로 ABL1 활성에 의존적인 것 또는 ABL1 활성에 의존적으로 되도록 조작한 것 또는 ABL1 활성에 의존적으로 되도록 조작한 것(예를 들면, BaF/3 세포)을 포함할 수 있다. 후자는 화합물의 활성을 ABL1 키나제의 상이한 변이체에 대해 평가할 수 있도록 야생형 ABL1 또는 돌연변이 ABL1(예를 들면, T315I ABL1)을 사용하여 생성할 수 있다. 화합물의 잠재적 표적이탈 효과를, 동일한 검정 판독을 갖는 비(non)-ABL1 구동된 세포주를 사용하여 병렬로 측정하였다. JAK 구동된 증식에 대한 선택도를 갖는 IC50이 10μM 이하인 화합물을 활성인 것으로 간주하였다. 모든 실험은 2회 이상 수행하였다.
상기한 세포주는, ABL1 및/또는 STAT 단백질, Akt, Erk 또는 Crkl과 같은 ABL1 기질의 인산화에 대한 화합물의 효과를 실험하는데에도 사용할 수 있다. 이들 실험은 다수의 요인(예를 들면, 해당 인-단백질의 반감기)에 따라 다양한 시간(통상적으로 10분 내지 4시간) 동안 세포를 화합물(들)과 함께 항온처리한 후 수행할 수 있다. 이어서, 단백질을 세포로부터 추출하고, 인산화된 단백질 및 전체 단백질을 구별할 수 있는 항체를 사용하여, 웨스턴 블롯팅 또는 ELISA를 포함하는 당해 기술분야에서 연구되는 공지된 기술에 의해 분석한다. 이들 실험은 정상 세포 또는 암 세포를 사용하여 암 세포와 정상 세포 둘 다에서의 화합물의 활성을 조사할 수 있다.
이러한 동일한 세포주를 사용하여, 독특하거나 동일한 화합물로 ABL 및 JAK 키나제 둘 다를 억제하는 효과를 실험할 수 있다. 예를 들면, BCR-ABL1을 발현하는 BaF/3 세포(돌연변이체 또는 야생형)를 사용하여 ABL1-키나제에 의해 구동되는 세포의 성장, 생존 및 신호전달에 대한 화합물의 효과를 평가할 수 있다. 그러나, 이러한 동일한 세포가 JAK 키나제를 활성화시키는 특정 사이토킨(예를 들면, IL-3)의 존재하에서 성장하는 경우, ABL 및 JAK 키나제 둘 다가 종양 세포 생존 및 증식에 기여하는 세포에서 화합물의 효과를 평가할 수 있다.
실시예 G: ABL1 및 T315I ABL1 HTRF 검정
본원에 기재된 화합물은 아래에 기재된 바와 같이 ABL1 키나제(야생형 및 T315I 돌연변이체)의 억제 활성에 대해 시험할 수 있다. ABL1 키나제의 촉매 도메인(C-말단에 대한 27개 잔기)은 N-말단 His 태그될 수 있고 곤충 세포의 바큘로바이러스에 의해 발현되고 정제될 수 있다. 이들은 제조원(Upstate Cell Signaling Solutions)으로부터 정제된 형태로 구입할 수 있다. ABL1 및 T315I ABL1은 p28의 인산화를 촉매한다. 인산화된 p28은 일정 시간 분해된 형광(HTRF)에 의해 검출할 수 있다. 50mM Tris, pH 7.8, 100mM NaCl, 10mM MgCl2, 5mM DTT, 0.6mg/mL BSA를 함유하는 검정 완충액 중의 1-2nM ABL1 또는 T315I ABL1, 500nM 펩티드, ABL1에 대해 35μM ATP 및 T315I ABL1에 대해 10μM ATP, 2.0% DMSO를 함유한 반응물 중에서, 각각의 키나제에 대해 화합물의 IC50을 측정할 수 있다. 반응은 통상적으로 실온에서 1시간 반 동안 수행하며, 검정 완충액 중에 20㎕ 추가의 50mM NaCl, 0.4mg/mL BSA, 45mM EDTA, 200nM SA-APC, 4nM Eu-Py20을 첨가함으로써 정지시킬 수 있다. 플레이트를 실온에서 40분 동안 항온처리할 수 있으며, 그후 HTRF를 플레이트 판독기에서 측정할 수 있다.
기타 키나제 검정은 시판 키나제 및 기질을 사용하여 및/또는 인비트로겐(Invitrogen), 세렙(Cerep) 또는 업스테이트 바이오사이언시즈(Upstate Biosciences)와 같은 계약 서비스 업체(contract service provider)를 통해 유사한 방식으로 수행할 수 있다.
실시예 H: 생체내 항종양 효능
본원의 화합물을 면역 컴피턴트(immune competent) 또는 면역 약화된 마우스에서 사람 종양 이종이식 모델에서 평가할 수 있다. 예를 들면, BCR-ABL1(야생형 또는 돌연변이체)로 형질감염된 BaF/3 세포주의 발암성 변형체를, Balb/c 또는 Balb/c nu/nu 마우스에 피하 또는 정맥내 접종하는데 사용할 수 있다. 이어서, 종양 세포를 갖는 동물을 약물 또는 비히클 처리 그룹 중에서 무작위로 고르고, 상이한 투여량의 화합물을 경구 또는 복강내를 포함하는 임의의 개수의 경로로, 또는 이식가능한 펌프를 사용한 연속 주입으로 투여할 수 있다. 종양 세포 성장은 (피하 접종의 경우) 캘리퍼스를 사용하여 시간에 따라 수행하며, (정맥내 접종의 경우) 동물의 생존을 또한 트래킹할 수 있다. 추가로, 종양 세포 샘플을 위에서 기재한 바와 같은 검정용 처리의 개시 후에 임의의 시간에 수확하여, 키나제 활성(JAK, ABL 등) 및 하류 신호전달 경로에 대한 화합물 효과를 평가할 수 있다. 또한, 화합물(들)의 선택도는 다른 '비특이적(off-target)' 키나제에 의해 구동되는 이종이식 종양 모델을 사용하여 평가할 수 있다.
본원에 기재된 것 이외에도 본 발명의 각종 변형태가, 위에 기재한 사항으로부터 당해 기술분야의 숙련가들에게 자명할 것이다. 이러한 변형태 또한 첨부된 청구의 범위내에 포함되는 것으로 의도된다. 본원에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 공보를 포함한 각각의 참조 문헌은 본원에 전문이 참고로 인용된다.

Claims (113)

  1. 화학식 IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf 또는 IIg의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    [화학식 IIa]
    Figure 112013103505620-pct00378

    [화학식 IIb]
    Figure 112013103505620-pct00379

    [화학식 IIc]
    Figure 112013103505620-pct00380

    [화학식 IId]
    Figure 112013103505620-pct00381

    [화학식 IIe]
    Figure 112013103505620-pct00382

    [화학식 IIf]
    Figure 112013103505620-pct00383

    [화학식 IIg]
    Figure 112013103505620-pct00384

    위의 화학식 IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf 또는 IIg에서,
    환 A는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    Q는 H, Cy1, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, 0Ra1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, C(=NRg)NRc1Rd1, NRc1C(=NRg)NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1 또는 S(O)2NRc1Rd1이고, 여기서, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로설파닐, CN, NO2, 0Ra1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, C(=NRg)NRc1Rd1, NRc1C(=NRg)NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환되고;
    X는 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, 0Ra, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRg)NRcRd, NRcC(=NRg)NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb 또는 S(O)2NRcRd이고;
    Y는 H, Cy2, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, 0Ra1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, C(=NRg)NRc1Rd1, NRc1C(=NRg)NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1 또는 S(O)2NRc1Rd1이고, 여기서, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 또는 C1-6 할로알킬은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로설파닐, CN, NO2, 0Ra1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, C(=NRg)NRc1Rd1, NRc1C(=NRg)NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환되고;
    R1, R2, R3, 및 R4는 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, (CH2)mCN, NO2, 0Ra, (CH2)mORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, NRcRd, (CH2)mNRcRd, NRcC(O)Rb, NRcS(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택되고;
    Cy1 및 Cy2는 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, C1-6 할로알킬, 할로설파닐, CN, NO2, 0Ra1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, C(=NRg)NRc1Rd1, NRc1C(=NRg)NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환되며, 여기서, Cy1 또는 Cy2에서 치환된 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬은 추가로 할로, C1-6 할로알킬, 할로설파닐, CN, NO2, 0Ra1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, C(=NRg)NRc1Rd1, NRc1C(=NRg)NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
    Ra, Rb, Rc 및 Rd는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 및 헤테로사이클로알킬알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬은 OH, CN, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환되거나;
    Rc 및 Rd는, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클로알킬 그룹 또는 헤테로아릴 그룹을 형성하고, 이들 각각은 OH, CN, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되며;
    Ra1, Rb1, Rc1 및 Rd1은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 및 헤테로사이클로알킬알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬은 C1-6 알킬, 할로, CN, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2C(O)ORa2, C(=NRg)NRc2Rd2, NRc2C(=NRg)NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, NRc2S(O)2Rb2 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환되거나;
    Rc1 및 Rd1은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클로알킬 그룹 또는 헤테로아릴 그룹을 형성하고, 이들 각각은 C1-6 알킬, 할로, CN, 0Ra2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2C(O)ORa2, C(=NRg)NRc2Rd2, NRc2C(=NRg)NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, NRc2S(O)2Rb2 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
    Ra2, Rb2, Rc2 및 Rd2는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 및 헤테로사이클로알킬알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬은 OH, CN, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되거나;
    Rc2 및 Rd2는, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클로알킬 그룹 또는 헤테로아릴 그룹을 형성하고, 이들 각각은 OH, CN, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
    Rg는 H, CN 또는 NO2이고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이다.
  2. 제1항에 있어서, A가 아릴인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  3. 제1항에 있어서, A가 페닐인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 제1항에 있어서, A가 헤테로아릴인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  5. 제1항에 있어서, A가 피라졸릴인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  6. 제1항에 있어서, A가 피리딜인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
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  14. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, Q가 H, Cy1, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa1 또는 SRa1이고, 여기서, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐이 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로설파닐, CN, NO2, 0Ra1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, C(=NRg)NRc1Rd1, NRc1C(=NRg)NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  15. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, Q가 C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, C(=NRg)NRc1Rd1, NRc1C(=NRg)NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1 또는 S(O)2NRc1Rd1인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  16. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, Q가 Cy1, C(O)Rb1, S(O)2Rb1 또는 0Ra1인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  17. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, Cy1이 아릴 또는 사이클로알킬이고, 이들 각각이 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, C1-6 할로알킬, 할로설파닐, CN, NO2, 0Ra1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, C(=NRg)NRc1Rd1, NRc1C(=NRg)NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  18. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, Cy1이 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이고, 이들 각각이 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, C1-6 할로알킬, 할로설파닐, CN, NO2, 0Ra1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, C(=NRg)NRc1Rd1, NRc1C(=NRg)NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  19. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 H인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  20. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 H인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  21. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 C1-6 알킬인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  22. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 메틸인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  23. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 C1-6 알콕시인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  24. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 메톡시인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  25. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, R3이 H인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  26. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, R4가 H인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, X가 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, SRa, C(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcC(O)NRcRd, C(=NRg)NRcRd, NRcC(=NRg)NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd 또는 S(O)2Rb인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  31. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, X가 NO2, 0Ra, C(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcS(O)2Rb 또는 S(O)2NRcRd인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  32. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, X가 OCH3, OC6H5, NO2, NH2 또는 N(CH2CH3)2인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  33. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, X가 H인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  34. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, Y가 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 또는 C1-6 할로알킬이고, 여기서, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐이 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로설파닐, CN, NO2, 0Ra1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, C(=NRg)NRc1Rd1, NRc1C(=NRg)NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  35. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, Y가 H, Cy2, 할로, CN, NO2, 0Ra1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, C(=NRg)NRc1Rd1, NRc1C(=NRg)NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1 또는 S(O)2NRc1Rd1인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  36. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, Y가 H인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  37. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, Cy2가 아릴 또는 사이클로알킬이고, 이들 각각이 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, C1-6 할로알킬, 할로설파닐, CN, NO2, 0Ra1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, C(=NRg)NRc1Rd1, NRc1C(=NRg)NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  38. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, Cy2가 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이고, 이들 각각이 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, C1-6 할로알킬, 할로설파닐, CN, NO2, 0Ra1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, C(=NRg)NRc1Rd1, NRc1C(=NRg)NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  39. 제1항에 있어서, 화학식 IIIa, IIIb 또는 IIIc의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    [화학식 IIIa]
    Figure 112010037288812-pct00374

    [화학식 IIIb]
    Figure 112010037288812-pct00375

    [화학식 IIIc]
    Figure 112010037288812-pct00376
  40. 제1항에 있어서,
    3-(4-(2-(4-(1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-4-(1-(2,4-디플루오로벤조일)피페리딘-4-일)부탄니트릴;
    4-(1-(2,4-디플루오로벤조일)피페리딘-4-일)-3-(4-(2-(4-(피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)부탄니트릴;
    4-(1-(2,4-디플루오로벤조일)피페리딘-4-일)-3-(4-(2-(4-메톡시페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)부탄니트릴;
    4-(1-(2,4-디플루오로벤조일)피페리딘-4-일)-3-(4-(2-(페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)부탄니트릴;
    4-(1-(2,4-디플루오로벤조일)피페리딘-4-일)-3-(4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)부탄니트릴;
    3-(4-(2-(4-(1H-피라졸-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-4-(1-(2,4-디플루오로벤조일)피페리딘-4-일)부탄니트릴;
    4-(1-(2,4-디플루오로벤조일)피페리딘-4-일)-3-(4-(2-(3-(옥사졸-5-일)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)부탄니트릴;
    4-(1-(2,4-디플루오로벤조일)피페리딘-4-일)-3-(4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)부탄니트릴;
    4-(1-(2,4-디플루오로벤조일)피페리딘-4-일)-3-(4-(2-(4-페녹시페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)부탄니트릴;
    2-(4-(4-(2-(4-(1H-피라졸-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(이소옥사졸-5-카보닐)피페리딘-4-일)아세토니트릴;
    2-(1-(이소옥사졸-5-카보닐)-4-(4-(2-(3-(옥사졸-5-일)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-4-일)아세토니트릴;
    2-(4-(4-(2-(3-(1H-테트라졸-5-일)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(이소옥사졸-5-카보닐)피페리딘-4-일)아세토니트릴;
    2-(1-(이소옥사졸-5-카보닐)-4-(4-(2-(4-(모르폴리노설포닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-4-일)아세토니트릴;
    2-(1-(이소옥사졸-5-카보닐)-4-(4-(2-(6-메톡시피리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-4-일)아세토니트릴;
    2-(3-(4-(2-(4-(1H-피라졸-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴;
    2-(1-(사이클로프로필설포닐)-3-(4-(2-(3-(옥사졸-5-일)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-3-일)아세토니트릴;
    N-(4-(4-(1-(3-(시아노메틸)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)아세트아미드;
    2-(1-(사이클로프로필설포닐)-3-(4-(2-(3-(2-메틸피리미딘-4-일)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-3-일)아세토니트릴;
    2-(1-(사이클로프로필설포닐)-3-(4-(2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-3-일)아세토니트릴;
    3-(4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-(피페리딘-4-일)프로판니트릴;
    3-(1-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-3-(4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    3-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-3-(4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    3-(4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-(1-(페닐설포닐)피페리딘-4-일)프로판니트릴;
    3-(1-아세틸피페리딘-4-일)-3-(4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    3-(1-벤조일피페리딘-4-일)-3-(4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    2-(4-(4-(2-(4-(1H-피라졸-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)피페리딘-4-일)아세토니트릴;
    2-(1-(사이클로프로필설포닐)-4-(4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-4-일)아세토니트릴;
    4-(4-(1-(4-(시아노메틸)-1-(사이클로프로필설포닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)벤즈아미드;
    4-(4-(1-(4-(시아노메틸)-1-(사이클로프로필설포닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)-N-(2-하이드록시에틸)벤즈아미드;
    4-(4-(1-(4-(시아노메틸)-1-(사이클로프로필설포닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)-N,N-디메틸벤즈아미드;
    4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)벤즈아미드;
    3-(4-(2-(4-(1H-피라졸-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-사이클로펜틸프로판니트릴;
    3-사이클로펜틸-3-(4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    3-사이클로펜틸-3-(4-(2-(페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    3-사이클로펜틸-3-(4-(2-(3-(옥사졸-5-일)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    3-사이클로펜틸-3-(4-(2-(4-메톡시페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    N-(4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)아세트아미드;
    4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)-N,N-디메틸벤즈아미드;
    3-사이클로펜틸-3-(4-(2-(4-(피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    4-(1-(에틸설포닐)피페리딘-4-일)-3-(4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)부탄니트릴;
    3-(4-(2-(4-(1H-피라졸-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-4-(1-(에틸설포닐)피페리딘-4-일)부탄니트릴;
    4-(1-(에틸설포닐)피페리딘-4-일)-3-(4-(2-(페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)부탄니트릴;
    N-(4-(4-(1-(1-시아노-3-(1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일설포닐)피페리딘-4-일)프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)아세트아미드;
    4-(4-(1-(1-시아노-3-(1-(에틸설포닐)피페리딘-4-일)프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)-N,N-디메틸벤즈아미드;
    4-(4-(1-(1-시아노-3-(1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일설포닐)피페리딘-4-일)프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)벤즈아미드;
    4-(1-(에틸설포닐)피페리딘-4-일)-3-(4-(5-메틸-2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)부탄니트릴;
    3-(4-(2-(4-(1H-피라졸-1-일)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-4-(1-(에틸설포닐)피페리딘-4-일)부탄니트릴;
    4-(1-(에틸설포닐)피페리딘-4-일)-3-(4-(5-메틸-2-(페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)부탄니트릴;
    N-(4-(4-(1-(1-시아노-3-(1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일설포닐)피페리딘-4-일)프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)페닐)아세트아미드;
    4-(4-(1-(1-시아노-3-(1-(에틸설포닐)피페리딘-4-일)프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-N,N-디메틸벤즈아미드;
    4-(4-(1-(1-시아노-3-(1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일설포닐)피페리딘-4-일)프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)벤즈아미드;
    3-사이클로펜틸-3-(4-(2-(4-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    4-(1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일설포닐)피페리딘-4-일)-3-(4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)부탄니트릴;
    3-(4-(2-(4-(1H-피라졸-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-4-(1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일설포닐)피페리딘-4-일)부탄니트릴;
    4-(1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일설포닐)피페리딘-4-일)-3-(4-(2-(페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)부탄니트릴;
    4-(4-(1-(1-시아노-3-(1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일설포닐)피페리딘-4-일)프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)-N,N-디메틸벤즈아미드;
    4-(4-(1-(1-시아노-3-(1-(2,4-디플루오로벤조일)피페리딘-4-일)프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)-N,N-디메틸벤즈아미드;
    N-(4-(4-(1-(1-시아노-3-(1-(2,4-디플루오로벤조일)피페리딘-4-일)프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)아세트아미드;
    4-(1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일설포닐)피페리딘-4-일)-3-(4-(5-메틸-2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)부탄니트릴;
    4-(1-(2,4-디플루오로벤조일)피페리딘-4-일)-3-(4-(5-메틸-2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)부탄니트릴;
    3-(4-(2-(4-(1H-피라졸-1-일)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-4-(1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일설포닐)피페리딘-4-일)부탄니트릴;
    3-(4-(2-(4-(1H-피라졸-1-일)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-4-(1-(2,4-디플루오로벤조일)피페리딘-4-일)부탄니트릴;
    4-(1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일설포닐)피페리딘-4-일)-3-(4-(5-메틸-2-(페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)부탄니트릴;
    4-(1-(2,4-디플루오로벤조일)피페리딘-4-일)-3-(4-(5-메틸-2-(페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)부탄니트릴;
    4-(4-(1-(1-시아노-3-(1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일설포닐)피페리딘-4-일)프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-N,N-디메틸벤즈아미드;
    4-(4-(1-(1-시아노-3-(1-(2,4-디플루오로벤조일)피페리딘-4-일)프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-N,N-디메틸벤즈아미드;
    N-(4-(4-(1-(1-시아노-3-(1-(2,4-디플루오로벤조일)피페리딘-4-일)프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)페닐)아세트아미드;
    4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)벤즈아미드;
    3-(4-(2-(4-(1H-피라졸-1-일)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-사이클로펜틸프로판니트릴;
    3-사이클로펜틸-3-(4-(5-메틸-2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    3-사이클로펜틸-3-(4-(5-메틸-2-(페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    3-사이클로펜틸-3-(4-(5-메틸-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    3-사이클로펜틸-3-(4-(2-(4-메톡시페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    3-사이클로펜틸-3-(4-(5-메틸-2-(4-(피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    3-사이클로펜틸-3-(4-(2-(4-(디에틸아미노)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    3-사이클로펜틸-3-(4-(2-(4-(에틸(3-하이드록시프로필)아미노)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)벤조산;
    3-사이클로펜틸-3-(4-(5-메틸-2-(4-니트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-N-(2-하이드록시에틸)벤즈아미드;
    3-사이클로펜틸-3-(4-(5-메틸-2-(3-(옥사졸-5-일)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    3-(4-(2-(4-아미노페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-사이클로펜틸프로판니트릴;
    4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-N-메틸벤즈아미드;
    4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-N-(1-메톡시프로판-2-일)벤즈아미드;
    3-사이클로펜틸-3-(4-(2-(4-(4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    N-(4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)페닐)메탄설폰아미드;
    메틸 4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)페닐카바메이트;
    N-(4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)페닐)-2-(피롤리딘-1-일)아세트아미드;
    3-(4-(2-(4-(3-옥소모르폴리노)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-4-(피페리딘-4-일)부탄니트릴;
    2-(1-(사이클로프로필설포닐)-3-(4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-3-일)아세토니트릴;
    2-(1-(이소옥사졸-5-카보닐)-4-(4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-4-일)아세토니트릴;
    4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-3-(4-(2-(4-(3-옥소모르폴리노)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)부탄니트릴;
    4-(1-(에틸설포닐)피페리딘-4-일)-3-(4-(2-(4-(3-옥소모르폴리노)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)부탄니트릴;
    4-(1-(사이클로프로필설포닐)피페리딘-4-일)-3-(4-(2-(4-(3-옥소모르폴리노)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)부탄니트릴;
    3-사이클로펜틸-3-(4-(2-(4-(3-옥소모르폴리노)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    3-사이클로펜틸-3-(4-(2-(3-(2-메틸피리미딘-4-일)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    3-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)벤조산;
    3-사이클로펜틸-3-(4-(5-메톡시-2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    3-(4-(2-(4-(1H-피라졸-1-일)페닐아미노)-5-메톡시피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-사이클로펜틸프로판니트릴;
    N-(4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-메톡시피리미딘-2-일아미노)페닐)아세트아미드;
    4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-메톡시피리미딘-2-일아미노)-N,N-디메틸벤즈아미드;
    3-사이클로펜틸-3-(4-(2-(4-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    3-사이클로펜틸-3-(4-(2-(4-(2-옥소-l,3-옥사지난-3-일)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    3-사이클로펜틸-3-(4-(2-(4-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    3-(4-(2-(3-아미노페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-사이클로펜틸프로판니트릴;
    3-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)-N-메틸벤즈아미드;
    3-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)-N,N-디메틸벤즈아미드;
    3-사이클로펜틸-3-(4-(2-(3-(4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    3-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)-N-(2-하이드록시에틸)벤즈아미드;
    3-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)-N-(1-메톡시프로판-2-일)벤즈아미드;
    N-(3-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)에탄설폰아미드;
    N-(3-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)메탄설폰아미드;
    메틸 3-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)페닐카바메이트;
    N-(3-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)아세트아미드;
    N-(3-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)-2-(피롤리딘-1-일)아세트아미드;
    4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)벤조산;
    3-사이클로펜틸-3-(4-(2-(4-(4-메틸피페라진-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    3-사이클로펜틸-3-(4-(2-(4-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    3-사이클로펜틸-3-(4-(2-(4-(피롤리딘-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    3-사이클로펜틸-3-(4-(2-(4-(3-옥소피페라진-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    3-사이클로펜틸-3-(4-(2-(4-(4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)-N-(사이클로프로필메틸)-N-프로필벤즈아미드;
    4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)-N-(사이클로프로필메틸)벤즈아미드;
    3-사이클로펜틸-3-(4-(2-(4-(3-하이드록시피롤리딘-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    3-(4-(2-(4-(아제티딘-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-사이클로펜틸프로판니트릴;
    3-사이클로펜틸-3-(4-(2-(4-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    3-사이클로펜틸-3-(4-(5-메톡시-2-(4-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    3-사이클로펜틸-3-(4-(5-메톡시-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    3-사이클로펜틸-3-(4-(5-메톡시-2-(3-(옥사졸-5-일)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    3-사이클로펜틸-3-(4-(5-메톡시-2-(4-(3-옥소모르폴리노)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    3-사이클로펜틸-3-(4-(5-메톡시-2-(3-(2-메틸피리미딘-4-일)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    3-사이클로펜틸-3-(4-(5-메톡시-2-(4-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    3-사이클로펜틸-3-(4-(5-메톡시-2-(4-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    3-사이클로펜틸-3-(4-(2-(3-(4-메틸피페라진-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    3-사이클로펜틸-3-(4-(2-(3-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    3-사이클로펜틸-3-(4-(2-(3-(피롤리딘-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    3-사이클로펜틸-3-(4-(2-(3-(3-옥소피페라진-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    3-사이클로펜틸-3-(4-(2-(3-(3-하이드록시피롤리딘-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    3-(4-(2-(3-(아제티딘-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-사이클로펜틸프로판니트릴;
    3-(4-(2-(3-(4-아세틸피페라진-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-사이클로펜틸프로판니트릴;
    3-사이클로펜틸-3-(4-(2-(3-(4-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    3-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)-N-(1-(3-메톡시페닐)에틸)벤즈아미드;
    3-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)-N-(피리딘-3-일메틸)벤즈아미드;
    3-사이클로펜틸-3-(4-(2-(3-(모르폴린-4-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    3-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)-N-((5-메틸이소옥사졸-3-일)메틸)벤즈아미드;
    3-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)-N-(2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸)벤즈아미드;
    3-사이클로펜틸-3-(4-(2-(3-(4-하이드록시-4-페닐피페리딘-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    3-(4-(2-(3-(4-벤질-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-사이클로펜틸프로판니트릴;
    3-사이클로펜틸-3-(4-(2-(3-(3-(피리딘-2-일)피롤리딘-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    3-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)벤즈아미드;
    3-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드;
    3-사이클로펜틸-3-(4-(2-(3-(4-페닐피페리딘-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    3-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)-N-(1-(피리딘-2-일)에틸)벤즈아미드;
    3-사이클로펜틸-3-(4-(2-(3-(3-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    N-((3R)-1-(3-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)벤조일)피롤리딘-3-일)아세트아미드;
    3-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)-N-(2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)에틸)벤즈아미드;
    3-사이클로펜틸-3-(4-(2-(3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    3-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)-N-(2-(피리딘-3-일)에틸)벤즈아미드;
    3-사이클로펜틸-3-(4-(2-(3-(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    3-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)-N-(2-메톡시벤질)벤즈아미드;
    3-사이클로펜틸-3-(4-(2-(3-(4-페녹시피페리딘-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    3-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)-N-(1-(하이드록시메틸)사이클로펜틸)벤즈아미드;
    4-(4-(3-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)벤조일)피페라진-1-일)벤조니트릴;
    N-(1-벤질피롤리딘-3-일)-3-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)벤즈아미드;
    3-사이클로펜틸-3-(4-(2-(3-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    3-사이클로펜틸-3-(4-(2-(3-니트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    3-사이클로펜틸-3-(4-(2-(4-니트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    3-사이클로부틸-3-(4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    3-(4-(2-(4-아미노페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-사이클로펜틸프로판니트릴;
    3-(4-(2-(4-(1H-피라졸-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-사이클로부틸프로판니트릴;
    3-사이클로부틸-3-(4-(2-(4-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    3-사이클로부틸-3-(4-(2-(4-(3-옥소모르폴리노)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    3-사이클로부틸-3-(4-(2-(3-(옥사졸-5-일)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    3-사이클로프로필-3-(4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    3-(4-(2-(4-(1H-피라졸-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-사이클로프로필프로판니트릴;
    3-사이클로프로필-3-(4-(2-(4-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    3-사이클로프로필-3-(4-(2-(4-(3-옥소모르폴리노)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    3-사이클로프로필-3-(4-(2-(3-(옥사졸-5-일)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    N-(4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)-2,6-(시스)-디메틸모르폴린-4-설폰아미드;
    N-(4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)벤즈아미드;
    N-(4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)-1-(메틸설포닐)메탄설폰아미드;
    N-(4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)-3,5-디플루오로벤즈아미드;
    N'-(4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)-N,N-디메틸설프아미드;
    N-(4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)-5-메틸이소옥사졸-3-카복스아미드;
    N-(4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)이소옥사졸-5-카복스아미드;
    N-(4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)-3,5-디메틸이소옥사졸-4-카복스아미드;
    N-(4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-설폰아미드;
    N-(4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)-2,5-디플루오로벤즈아미드;
    3-사이클로펜틸-3-(4-(2-(4-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)페닐)아미노피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    N-(4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)-5-(2-메틸티아졸-4-일)티오펜-2-설폰아미드;
    N-(4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)-6-메틸피리딘-2-설폰아미드;
    N-(4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)-5-(피리딘-2-일)티오펜-2-설폰아미드;
    5-클로로-N-(4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)티오펜-2-설폰아미드;
    N-(4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)-6-모르폴리노피리딘-3-설폰아미드;
    테트라하이드로푸란-3-일 4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)페닐카바메이트;
    테트라하이드로푸란-3-일 3-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)페닐카바메이트;
    N-(3-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-설폰아미드;
    N'-(3-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)-N,N-디메틸설프아미드;
    N-(4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)-2-(피롤리딘-1-일)아세트아미드;
    N-(4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)-2-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)아세트아미드;
    N-(4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)-2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드;
    N-(4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)-2-(3-옥소피페라진-1-일)아세트아미드;
    N-(4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)-2-모르폴리노아세트아미드;
    N-(4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)아세트아미드;
    N-(4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)-2-(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)아세트아미드;
    N-(4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)-2-(사이클로프로필메틸아미노)아세트아미드;
    N-(4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)-2-(1-메톡시프로판-2-일아미노)아세트아미드;
    2-(4-(5-메틸이소옥사졸-3-일옥시)-1-(4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
    3-사이클로펜틸-3-(4-(2-(4-(모르폴린-4-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)벤즈아미드;
    3-사이클로펜틸-3-(4-(2-(4-((3-엔도)-3-하이드록시-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    3-사이클로펜틸-3-(4-(2-(4-(2-옥사-6-아자트리사이클로[3.3.1.1(3,7)]데크-6-일카보닐)페닐)아미노피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)-N-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-N-메틸벤즈아미드;
    4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)-N-메틸-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)벤즈아미드;
    3-사이클로펜틸-3-(4-(2-(4-(S*)-(4,4-디메틸-2-옥소-1-옥사-3,7-디아자스피로[4.4]노난-7-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    3-사이클로펜틸-3-(4-(2-(4-(4,4-디메틸-1-옥사-7-아자스피로[4.4]노난-7-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    3-사이클로펜틸-3-(4-(2-(4-(4-메톡시피페리딘-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    N-((3S)-1-(4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)벤조일)피롤리딘-3-일)아세트아미드;
    4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)-N-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)벤즈아미드;
    3-(4-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-사이클로펜틸프로판니트릴;
    (3S)-1-(4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)벤조일)피롤리딘-3-카보니트릴;
    3-사이클로펜틸-3-(4-(2-(4-(3-메톡시피롤리딘-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드;
    3-사이클로펜틸-3-(4-(2-(4-(3-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    3-사이클로펜틸-3-(4-(2-(4-(3-플루오로피롤리딘-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    3-사이클로펜틸-3-(4-(2-(4-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    에틸 4-(4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)벤즈아미도)피페리딘-1-카복실레이트;
    4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)-N-(1-(피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)벤즈아미드;
    3-사이클로펜틸-3-(4-(2-(4-(3-(피리딘-2-일옥시)피롤리딘-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    1-(4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)벤조일)-N,N-디메틸피페리딘-4-카복스아미드;
    4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)-N-(1-(디메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)벤즈아미드;
    N-(3-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드;
    N-(3-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)-2-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)아세트아미드;
    N-(3-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)-2-(3-옥소피페라진-1-일)아세트아미드;
    N-(3-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)-2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)아세트아미드;
    N-(3-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)-2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)아세트아미드;
    N-(3-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)-2-(사이클로프로필메틸아미노)아세트아미드;
    N-(3-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)-2-모르폴리노아세트아미드;
    N-(3-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)-2-(에틸아미노)아세트아미드;
    2-(4-(5-메틸이소옥사졸-3-일옥시)-1-(4-(2-(4-(3-옥소모르폴리노)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
    2-(4-(5-메틸이소옥사졸-3-일옥시)-1-(4-(2-(4-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
    2-(1-(4-(2-(4-(1H-피라졸-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-4-(5-메틸이소옥사졸-3-일옥시)사이클로헥실)아세토니트릴;
    2-(4-(5-메틸이소옥사졸-3-일옥시)-1-(4-(2-(3-(옥사졸-5-일)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
    3-(시아노메틸)-3-(4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로부탄카보니트릴;
    4-(4-(1-(3-(시아노메틸)-1-(에틸설포닐)아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)벤조산;
    4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로프로필에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)벤조산;
    3-사이클로프로필-3-(4-(2-(4-(4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    3-사이클로프로필-3-(4-(2-(4-((3-엔도)-3-하이드록시-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    3-사이클로프로필-3-(4-(2-(4-(피롤리딘-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로프로필에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)벤즈아미드;
    2-(1-(에틸설포닐)-3-(4-(2-(4-(모르폴린-4-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-3-일)아세토니트릴;
    2-(1-(에틸설포닐)-3-(4-(2-(4-(4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-3-일)아세토니트릴;
    2-(1-(에틸설포닐)-3-(4-(2-(4-((3-엔도)-3-하이드록시-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-3-일)아세토니트릴;
    2-(1-(에틸설포닐)-3-(4-(2-(4-(피롤리딘-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-3-일)아세토니트릴;
    4-(4-(1-(3-(시아노메틸)-1-(에틸설포닐)아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)벤즈아미드;
    3-사이클로프로필-3-(4-(2-(4-(모르폴린-4-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    3-(4-(2-(4-(아제티딘-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-사이클로프로필프로판니트릴;
    3-사이클로프로필-3-(4-(2-(4-(2-옥사-6-아자트리사이클로[3.3.1.1(3,7)]데크-6-일카보닐)페닐)아미노피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    3-사이클로프로필-3-(4-(2-(4-(4-메톡시피페리딘-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    (3R)-1-(4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로프로필에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)벤조일)피롤리딘-3-카보니트릴;
    3-사이클로프로필-3-(4-(2-(4-(3-메톡시피롤리딘-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    3-사이클로프로필-3-(4-(2-(4-(3-하이드록시피롤리딘-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    3-사이클로프로필-3-(4-(2-(4-(4-메틸피페라진-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    N-((3R)-1-(4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로프로필에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)벤조일)피롤리딘-3-일)아세트아미드;
    3-(4-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-사이클로프로필프로판니트릴;
    3-사이클로프로필-3-(4-(2-(4-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    3-사이클로프로필-3-(4-(2-(4-(3-플루오로피롤리딘-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    에틸 4-(4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로프로필에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)벤조일)아미노피페리딘-1-카복실레이트;
    2-(3-(4-(2-(4-(아제티딘-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(에틸설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴;
    1-(에틸설포닐)-3-(4-(2-(4-(2-옥사-6-아자트리사이클로[3.3.1.1(3,7)]데크-6-일카보닐)페닐)아미노피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-3-일아세토니트릴;
    (1-(에틸설포닐)-3-4-(2-(4-((4-메톡시피페리딘-1-일)카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일아제티딘-3-일)아세토니트릴;
    1-(4-(4-(1-(3-(시아노메틸)-1-(에틸설포닐)아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)벤조일)피롤리딘-3-카보니트릴;
    2-(1-(에틸설포닐)-3-(4-(2-(4-(3-메톡시피롤리딘-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-3-일)아세토니트릴;
    2-(1-(에틸설포닐)-3-(4-(2-(4-(3-하이드록시피롤리딘-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-3-일)아세토니트릴;
    2-(1-(에틸설포닐)-3-(4-(2-(4-(4-메틸피페라진-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-3-일)아세토니트릴;
    N-(1-(4-(4-(1-(3-(시아노메틸)-1-(에틸설포닐)아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)벤조일)피롤리딘-3-일)아세트아미드;
    2-(3-(4-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(에틸설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴;
    2-(3-(4-(2-(4-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(에틸설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴;
    2-(1-(에틸설포닐)-3-(4-(2-(4-(3-플루오로피롤리딘-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-3-일)아세토니트릴;
    에틸 4-(4-(4-(1-(3-(시아노메틸)-1-(에틸설포닐)아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)벤즈아미도)피페리딘-1-카복실레이트;
    4-(4-(1-(3-시아노-1-(시아노메틸)사이클로부틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)벤조산;
    4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-메톡시피리미딘-2-일아미노)벤조산;
    3-(시아노메틸)-3-(4-(2-(4-(모르폴린-4-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로부탄카보니트릴;
    3-(시아노메틸)-3-(4-(2-(4-(피롤리딘-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로부탄카보니트릴;
    4-(4-(1-(3-시아노-1-(시아노메틸)사이클로부틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)벤즈아미드;
    3-(시아노메틸)-3-(4-(2-(4-(3-하이드록시피롤리딘-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로부탄카보니트릴;
    4-(4-(1-(3-시아노-1-(시아노메틸)사이클로부틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)-N-((5-메틸이소옥사졸-3-일)메틸)벤즈아미드;
    3-(4-(2-(4-(아제티딘-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-(시아노메틸)사이클로부탄카보니트릴;
    3-(시아노메틸)-3-(4-(2-(4-(4-메틸피페라진-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로부탄카보니트릴;
    3-(시아노메틸)-3-(4-(2-(4-(3-플루오로피롤리딘-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로부탄카보니트릴;
    3-(시아노메틸)-3-(4-(2-(4-(4-메톡시피페리딘-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로부탄카보니트릴;
    3-(시아노메틸)-3-(4-(2-(4-(3-메톡시피롤리딘-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로부탄카보니트릴;
    1-(4-(4-(1-(3-시아노-1-(시아노메틸)사이클로부틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)벤조일)피롤리딘-3-카보니트릴;
    3-(4-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-(시아노메틸)사이클로부탄카보니트릴;
    N-(1-(4-(4-(1-(3-시아노-1-(시아노메틸)사이클로부틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)벤조일)피롤리딘-3-일)아세트아미드;
    3-(시아노메틸)-3-(4-(2-(4-((3-엔도)-3-하이드록시-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로부탄카보니트릴;
    3-(시아노메틸)-3-(4-(2-(4-(4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로부탄카보니트릴;
    3-사이클로펜틸-3-(4-(5-메톡시-2-(4-(모르폴린-4-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    3-사이클로펜틸-3-(4-(5-메톡시-2-(4-(피롤리딘-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    3-사이클로펜틸-3-(4-(5-메톡시-2-(4-(4-메틸피페라진-1-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    4-(4-(1-(2-시아노-1-사이클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-메톡시피리미딘-2-일아미노)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)벤즈아미드;
    3-사이클로펜틸-3-[4-(2-{[4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴;
    3-(시아노메틸)-3-[4-(2-{[4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부탄카보니트릴;
    3-(4-{2-[(4-모르폴린-4-일페닐)아미노]피리미딘-4-일}-1H-피라졸-1-일)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로판니트릴;
    4-[(4-{1-[2-시아노-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸]-1H-피라졸-4-일}피리미딘-2-일)아미노]-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)벤즈아미드;
    3-[4-(2-{[4-(피롤리딘-1-일카보닐)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로판니트릴;
    3-[4-(2-{[4-(모르폴린-4-일카보닐)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로판니트릴;
    3-{4-[2-({4-[(4-하이드록시피페리딘-1-일)카보닐]페닐}아미노)피리미딘-4-일]-1H-피라졸-1-일}-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로판니트릴;
    3-{4-[2-({4-[(4-메톡시피페리딘-1-일)카보닐]페닐}아미노)피리미딘-4-일]-1H-피라졸-1-일}-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로판니트릴;
    1-{4-[(4-{1-[2-시아노-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸]-1H-피라졸-4-일}피리미딘-2-일)아미노]벤조일}피페리딘-4-카보니트릴;
    3-(4-{2-[(4-{[(3R)-3-하이드록시피롤리딘-1-일]카보닐}페닐)아미노]피리미딘-4-일}-1H-피라졸-1-일)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로판니트릴;
    3-(4-{2-[(4-{[(3S)-3-메톡시피롤리딘-1-일]카보닐}페닐)아미노]피리미딘-4-일}-1H-피라졸-1-일)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로판니트릴;
    (3S)-1-{4-[(4-{1-[2-시아노-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸]-1H-피라졸-4-일}피리미딘-2-일)아미노]벤조일}피롤리딘-3-카보니트릴;
    1-[4-({4-[1-(2-시아노-1-사이클로프로필에틸)-1H-피라졸-4-일]피리미딘-2-일}아미노)벤조일]피페리딘-4-카보니트릴;
    1-{4-[(4-{1-[3-(시아노메틸)-1-(에틸설포닐)아제티딘-3-일]-1H-피라졸-4-일}피리미딘-2-일)아미노]벤조일}피페리딘-4-카보니트릴;
    3-사이클로프로필-3-[4-(5-메톡시-2-{[3-(1,3-옥사졸-5-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴;
    3-사이클로프로필-3-(4-{5-메톡시-2-[(3-니트로페닐)아미노]피리미딘-4-일}-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    3-({4-[1-(2-시아노-1-사이클로프로필에틸)-1H-피라졸-4-일]-5-메톡시피리미딘-2-일}아미노)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)벤즈아미드;
    3-사이클로프로필-3-[4-(5-메톡시-2-{[3-(피롤리딘-1-일카보닐)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴;
    3-사이클로프로필-3-(4-{2-[(3-{[(3R)-3-하이드록시피롤리딘-1-일]카보닐}페닐)아미노]-5-메톡시피리미딘-4-일}-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    3-사이클로프로필-3-(4-{5-메톡시-2-[(3-{[(3S)-3-메톡시피롤리딘-1-일]카보닐}페닐)아미노]피리미딘-4-일}-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    (3S)-1-[3-({4-[1-(2-시아노-1-사이클로프로필에틸)-1H-피라졸-4-일]-5-메톡시피리미딘-2-일}아미노)벤조일]피롤리딘-3-카보니트릴;
    3-사이클로프로필-3-[4-(5-메톡시-2-{[3-(모르폴린-4-일카보닐)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴;
    3-사이클로프로필-3-{4-[2-({3-[(4-하이드록시피페리딘-1-일)카보닐]페닐}아미노)-5-메톡시피리미딘-4-일]-1H-피라졸-1-일}프로판니트릴;
    3-사이클로프로필-3-{4-[5-메톡시-2-({3-[(4-메톡시피페리딘-1-일)카보닐]페닐}아미노)피리미딘-4-일]-1H-피라졸-1-일}프로판니트릴;
    1-[3-({4-[1-(2-시아노-1-사이클로프로필에틸)-1H-피라졸-4-일]-5-메톡시피리미딘-2-일}아미노)벤조일]피페리딘-4-카보니트릴;
    3-사이클로프로필-3-(4-{2-[(3-{[(3-엔도)-3-하이드록시-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]카보닐}페닐)아미노]-5-메톡시피리미딘-4-일}-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    3-({4-[1-(2-시아노-1-사이클로프로필에틸)-1H-피라졸-4-일]-5-메톡시피리미딘-2-일}아미노)-N-[(5-메틸이소옥사졸-3-일)메틸]벤즈아미드;
    3-[4-(2-{[3-(아제티딘-1-일카보닐)페닐]아미노}-5-메톡시피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-사이클로프로필프로판니트릴;
    3-(시아노메틸)-3-[4-(2-{[4-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부탄카보니트릴;
    3-(시아노메틸)-3-[4-(2-{[4-(2-옥소-l,3-옥사지난-3-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부탄카보니트릴;
    3-(시아노메틸)-3-[4-(2-{[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부탄카보니트릴;
    3-(시아노메틸)-3-[4-(2-{[4-(2-옥소-l,3-옥사졸리딘-3-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부탄카보니트릴;
    3-(시아노메틸)-3-[4-(2-{[4-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부탄카보니트릴;
    3-(시아노메틸)-3-[4-(2-{[4-(1H-피라졸-1-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부탄카보니트릴;
    3-(시아노메틸)-3-[4-(2-{[4-(1,3-옥사졸-5-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부탄카보니트릴;
    3-(시아노메틸)-3-[4-(2-{[3-(1,3-옥사졸-5-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부탄카보니트릴;
    3-(시아노메틸)-3-[4-(2-{[4-(모르폴린-4-일설포닐)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부탄카보니트릴;
    3-(4-{2-[(3-아미노페닐)아미노]-5-메톡시피리미딘-4-일}-1H-피라졸-1-일)-3-사이클로프로필프로판니트릴;
    3-사이클로프로필-3-[4-(2-{[3-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)페닐]아미노}-5-메톡시피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴;
    4-[1-(2,4-디플루오로벤조일)피페리딘-4-일]-3-{4-[5-메톡시-2-(피리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일]-1H-피라졸-1-일}부탄니트릴; 및
    3-(시아노메틸)-3-[4-(2-{[3-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부탄카보니트릴
    로부터 선택되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  41. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 동종이식 거부 또는 이식편 대 숙주 질환, 자가면역 질환, 암, 진성 적혈구 증가증(PV: polycythemia vera), 본태성 혈소판증가증(ET: essential thrombocythemia), 골수섬유증을 동반한 골수 화생(MMM: myeloid metaplasia with myelofibrosis), 만성 골수성 백혈병(CML: chronic myelogenous leukemia), 만성 골수단구성 백혈병(CMML: chronic myelomonocytic leukemia), 과호산구 증후군(HES: hypereosinophilic syndrome), 특발성 골수섬유증(IMF: idiopathic myelofibrosis), 전신 비만 세포 질환(SMCD: systemic mast cell disease), 홍채염, 포도막염, 공막염, 결막염, 암으로부터 비롯되거나 암과 연관된 식욕감퇴 또는 악액질, 및 암으로부터 비롯되거나 암과 연관된 피로로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 질환을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  42. 제41항에 있어서, 국소 투여에 적합한 약제학적 조성물.
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  76. 제41항에 있어서, 상기 질환이 동종이식 거부 또는 이식편 대 숙주 질환인 약제학적 조성물.
  77. 제41항에 있어서, 상기 질환이 자가면역 질환인 약제학적 조성물.
  78. 제77항에 있어서, 상기 자가면역 질환이 피부 장애, 다발성 경화증, 류머티즘 관절염, 소아 관절염, I형 당뇨병, 루푸스, 염증성 장 질환, 크론병, 중증 근무력증, 면역글로불린 신장병, 심근염 또는 자가면역 갑상선 장애인 약제학적 조성물.
  79. 제77항에 있어서, 상기 자가면역 질환이 수포성 피부 장애인 약제학적 조성물.
  80. 제79항에 있어서, 상기 수포성 피부 장애가 심상성 천포창(PV: pemphigus vulgaris) 또는 수포성 유사천포창(BP: bullous pemphigoid)인 약제학적 조성물.
  81. 제77항에 있어서, 상기 질환이 피부 장애인 약제학적 조성물.
  82. 제81항에 있어서, 상기 피부 장애가 아토피 피부염, 건선, 피부 감작, 피부 자극, 피부 발진, 접촉 피부염 또는 알레르기성 접촉 감작인 약제학적 조성물.
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  85. 제41항에 있어서, 상기 질환이 암인 약제학적 조성물.
  86. 제85항에 있어서, 상기 암이 고형 종양인 약제학적 조성물.
  87. 제85항에 있어서, 상기 암이 전립선암, 신장암, 간암, 유방암, 폐암, 갑상선암, 카포시 육종, 캐슬만병(Castleman's disease) 또는 췌장암인 약제학적 조성물.
  88. 제85항에 있어서, 상기 암이 전립선암인 약제학적 조성물.
  89. 제85항에 있어서, 상기 암이 혈액암인 약제학적 조성물.
  90. 제85항에 있어서, 상기 암이 림프종, 백혈병 또는 다발성 골수종인 약제학적 조성물.
  91. 제85항에 있어서, 상기 암이 급성 림프구성 백혈병(ALL: acute lymphoblastic leukemia), 만성 골수단구성 백혈병(CMML: chronic myelomonocytic leukemia), 만성 골수성 백혈병(CML: chronic myeloid leukemia), 비정형 CML 또는 비정형 CMML인 약제학적 조성물.
  92. 삭제
  93. 제85항에 있어서, 상기 암이 피부암인 약제학적 조성물.
  94. 제93항에 있어서, 상기 피부암이 피부 T-세포 림프종 또는 피부 B-세포 림프종인 약제학적 조성물.
  95. 제85항에 있어서, 상기 암이 다발성 골수종인 약제학적 조성물.
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  99. 제41항에 있어서, 상기 질환이 진성 적혈구 증가증(PV: polycythemia vera), 본태성 혈소판증가증(ET: essential thrombocythemia), 골수섬유증을 동반한 골수 화생(MMM: myeloid metaplasia with myelofibrosis), 만성 골수성 백혈병(CML: chronic myelogenous leukemia), 만성 골수단구성 백혈병(CMML: chronic myelomonocytic leukemia), 과호산구 증후군(HES: hypereosinophilic syndrome), 특발성 골수섬유증(IMF: idiopathic myelofibrosis) 또는 전신 비만 세포 질환(SMCD: systemic mast cell disease)인 약제학적 조성물.
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  102. 제41항에 있어서, 상기 질환이 홍채염, 포도막염, 공막염 또는 결막염인 약제학적 조성물.
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  109. 제41항에 있어서, 상기 질환이 암으로부터 비롯되거나 암과 연관된 식욕감퇴 또는 악액질인 약제학적 조성물.
  110. 제41항에 있어서, 상기 질환이 암으로부터 비롯되거나 암과 연관된 피로인 약제학적 조성물.
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