CN101466727A - Hcv/hiv抑制剂及其用途 - Google Patents

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Abstract

本申请描述了式(I)的有机化合物，其可用于治疗、预防和/或改善人类疾病如HCV和HIV。

Description

HCV/HIV抑制剂及其用途
背景技术
丙型肝炎病毒(HCV)是一种(+)-义单链RNA病毒，其作为主要致病因子参与非甲非乙型肝炎(NANBH)，特别是与血液有关的NANBH(BB-NANBH)。NANBH不同于其它类型的病毒诱导的肝病类型，如甲型肝炎病毒(HAV)、乙型肝炎病毒(HBV)、丁型肝炎病毒(HDV)、巨细胞病毒(CMV)和EB病毒(EBV)，以及不同于其它形式的肝病，如酒精中毒和原发性胆汁性肝硬化。
最近，已经鉴定、克隆和表达了多肽处理和病毒复制所需的HCV蛋白酶。(参见例如美国专利5,712,145)。这种大约3000个氨基酸的多蛋白从氨基末端至羧基末端包含核壳蛋白(C)、包膜蛋白(E1和E2)和多种非结构蛋白(NS1、2、3、4a、5a和5b)。NS3是一种由HCV基因组的大约1893个核苷酸编码的约68kda的蛋白，具有两个不同的结构域：(a)由大约200个N-末端氨基酸组成的丝氨酸蛋白酶结构域；和(b)位于该蛋白的C-末端的RNA-依赖性三磷酸腺苷酶结构域。因为在蛋白序列、整体三维结构和催化机理方面的相似性，NS3蛋白酶被认为是胰凝乳蛋白酶族的一个成员。HCV NS3丝氨酸蛋白酶负责多肽(多蛋白)在NS3/NS4a、NS4a/NS4b、NS4b/NS5a和NS5a/NS5b接点的蛋白酶解，并因此负责在病毒复制期间产生四种病毒蛋白。这使得HCV NS3丝氨酸蛋白酶成为抗病毒化学疗法的一个有吸引力的靶标。
已经确定NS4a蛋白(一种约6kda的多肽)是NS3的丝氨酸蛋白酶活性的辅因子。NS3/NS4a丝氨酸蛋白酶对NS3/NS4a接点的自动裂解(autocleavage)在分子内发生(即，顺式)，而其它裂解部位被分子间处理(即，反式)。
HCV参与肝的硬化和诱导肝细胞癌。目前，患有HCV感染的患者的预后差。因为缺乏免疫性或与HCV感染有关的缓解，HCV感染比其它形式的肝炎更难治疗。目前的数据表明在确诊肝硬化后四年时存活率低于50％。被诊断患有局限性可切除肝细胞癌的患者的五年存活率为10-30％，而具有局限性不可切除肝细胞癌的那些患者的五年存活率低于1％。
目前丙型肝炎的疗法包括干扰素-α(INFα)和使用利巴韦林和干扰素的组合疗法。参见例如Beremguer等人(1998)Proc.Assoc.Am.Physicians110(2)：98-112。这些疗法的持续响应率低并且常常有副作用。参见例如Hoofnagle等人(1997)N.Engl.J.Med.336：347。目前还未获得可用于HCV感染的疫苗。
发明概述
仍然需要用于HCV感染以及与HCV有关的障碍的新的治疗和疗法。还需要可用于治疗或预防或改善HCV的一种或多种症状的化合物以及需要用于治疗或预防或改善HCV的一种或多种症状的方法。此外，还需要用本文所提供的化合物调节HCV-丝氨酸蛋白酶、特别是HCV NS3/NS4a丝氨酸蛋白酶活性的方法。
一方面，本发明提供了式I的化合物：
Figure A200780021354D00331
以及其药学可接受的盐和立体异构体。
另一方面，本发明提供了式III的化合物：
以及其药学可接受的盐和立体异构体，其中X或R6和R7组合在一起构成与包含X变量的环螺环连接的螺环环系。
在一个实施方案中，本发明提供了一种治疗与HCV有关的障碍的方法，其包括给需要其的个体施用药学可接受的量的本发明的化合物，从而使得与HCV有关的障碍被治疗。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗HIV感染的方法，其包括给需要其的个体施用药学可接受的量的本发明的化合物。
在还有另一个实施方案中，本发明提供了一种在需要其的个体中治疗、抑制或预防HCV活性的方法，其包括给所述个体施用药学可接受的量的本发明的化合物。在一个实施方案中，本发明的化合物抑制NS2蛋白酶、NS3蛋白酶、NS3解旋酶、NS5a蛋白和/或NS5b聚合酶的活性。在另一个实施方案中，NS3蛋白酶与NS4A辅因子之间的相互作用被破坏。在又一个实施方案中，本发明的化合物阻止或改变HCV的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A和NS5A-NS5B接点中一个或多个的切断(severing)。在另一个实施方案中，本发明提供了一种抑制丝氨酸蛋白酶活性的方法，其包括使所述丝氨酸蛋白酶与本发明的化合物接触的步骤。在另一个实施方案中，本发明提供了一种在需要其的个体中治疗、抑制或预防HCV活性的方法，其包括给所述个体施用药学可接受的量的本发明的化合物，其中所述化合物与HCV生命周期中的任何靶标相互作用。在一个实施方案中，HCV生命周期的靶标选自NS2蛋白酶、NS3蛋白酶、NS3解旋酶、NS5a蛋白和NS5b聚合酶。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种降低需要其的个体的HCVRNA负荷的方法，其包括给所述个体施用药学可接受的量的本发明的化合物。
在另一个实施方案中，本发明的化合物表现出HCV蛋白酶活性。在一个实施方案中，所述化合物是HCV NS3-4A蛋白酶抑制剂。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗个体的与HCV有关的障碍的方法，其包括给需要其的个体施用药学可接受的量的本发明的化合物和药学可接受的载体，从而使得与HCV有关的障碍被治疗。
在还有另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗与HCV有关的障碍的方法，其包括给需要其的个体施用药学有效量的本发明的化合物，并组合施用药学有效量的另外的调节HCV的化合物，如干扰素或衍生化的干扰素或者细胞色素P450单加氧酶抑制剂，从而使得与HCV有关的障碍被治疗。在一个实施方案中，另外的调节HCV的化合物选自Sch503034和VX-950。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种抑制细胞中丙型肝炎病毒复制的方法，其包括使所述细胞与本发明的化合物接触。
在又一个实施方案中，本发明提供了一种包装的与HCV有关的障碍的治疗物，其包含本发明的调节HCV的化合物和与其一起包装的关于用有效量的所述调节HCV的化合物来治疗与HCV有关的障碍的说明书。
在某些实施方案中，与HCV有关的障碍选自HCV感染、肝硬化、慢性肝病、肝细胞癌、冷球蛋白血症、非霍奇金淋巴瘤和固有细胞内免疫应答受抑(a suppressed innate intracellular immune response)。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗需要其的个体的HCV感染、肝硬化、慢性肝病、肝细胞癌、冷球蛋白血症、非霍奇金淋巴瘤和/或固有细胞内免疫应答受抑的方法，其包括给所述个体施用药学可接受的量的本发明的化合物。
在一个实施方案中，所治疗的HCV选自任何HCV基因型。在另一个实施方案中，所述HCV选自HCV 1、2和/或3基因型。
发明详述
本发明涉及例如肽化合物等化合物和其中间体以及用于治疗HCV感染的包含所述化合物的药物组合物。本发明还涉及作为蛋白酶抑制剂、特别是作为丝氨酸蛋白酶抑制剂、更特别是作为HCV NS3蛋白酶抑制剂的本发明的化合物或其组合物。所述化合物特别是可用于干扰丙型肝炎病毒的生命周期和用于治疗或预防HCV感染或与其有关的生理学病症。本发明还涉及用本发明的化合物或者其药物组合物或药盒来抑制细胞中的HCV复制或用于治疗或预防患者的HCV感染的组合治疗方法。
一方面，本发明的化合物是式I的化合物：
Figure A200780021354D00361
以及其药学可接受的盐和立体异构体；
其中
y是0或1；
n是0、1或2；
R14是C(O)或SO2；
R1、R2、W、R13和V各自独立地选自氢或者选自烷基、烷基-芳基、杂烷基、杂环基、杂芳基、芳基-杂芳基、烷基-杂芳基、环烷基、烷氧基、烷基-芳氧基、芳氧基、杂芳基氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷基-芳基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、环烷基氨基、羧基烷基氨基、单-和二-烷基甲酰胺基、芳基烷基氧基和杂环基氨基；其各自可进一步独立地被X1和X2取代一次或多次(或更优选地，其各自可进一步被1、2、3、4或5个独立地选自X1和X2的残基取代)；其中X1是烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基-烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基、芳氧基、芳硫基、芳基杂芳基、杂芳基、杂环基氨基、烷基杂芳基或杂芳烷基；其中X1可独立地被一个或多个(或更优选地被1、2、3、4或5个)可以相同或不同并独立选择的X2部分取代；其中X2是羟基、氧代、烷基、环烷基、螺环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、硫代、烷硫基、氨基、单-和二-烷基氨基、芳基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、羧基、烷酯基、甲酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基、烷氧基羰氧基、烷基脲基、芳基脲基、卤素、氰基或硝基；其中选择是烷基、烷氧基和芳基的各X2残基可以是未被取代的或任选独立地被一个或多个(更优选被1、2、3、4或5个)可以相同或不同并独立地选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基-烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基、芳基杂芳基、杂芳基、杂环基氨基、烷基杂芳基和杂芳烷基的部分取代；
W也选自C(O)-C(O)H、C(＝N-O-R24)-C(O)-胺、C(O)-C(O)-胺、C(O)NR24S(O)pR24、C(O)NR24S(O)pN(R24)2和C(O)-[C(O)]a-杂环，其中所述杂环可独立地被芳基、C1-4-烷基、被一个或多个卤素原子取代的C1-4-烷基和C3-6-环烷基取代一次或多次(或优选地一至五次)，其中a是0或1，其中各R24独立地选自氢或者选自C1-4-烷基、C3-6-环烷基C0-4烷基、被取代的或未被取代的芳基和被取代的或未被取代的杂环，它们各自可独立地被卤素原子或C1-4-烷基取代一次或多次(或优选地一至五次)；
V也选自-Q1-Q2，其中Q1不存在、是C(O)、N(H)、N(C1-4-烷基)、C＝N(CN)、C＝N(SO2CH3)、C＝N-COH-C1-4-烷基或C＝N-COH，Q2是氢或选自C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、NH2、N(H)-C1-4-烷基、N(C1-4-烷基)2、SO2-芳基、SO2-C1-4-烷基、C3-6-环烷基-C0-4-烷基、芳基、杂芳基和杂环，其各自可独立地被卤素原子、C1-4-烷基、被一个或多个卤素原子取代的C1-4-烷基或C3-6-环烷基取代一次或多次；
或者R1和R2可以一起形成可包含一个或多个杂原子的芳族的或非芳族的3、4、5、6或7-元环，其中所述环可进一步被取代一次或多次(更优选一至五次)；
R3选自氢、C1-4-烷基和C3-6-环烷基C0-4烷基；
X是O、S、N、NR5、CR5或CR5R5a；
R4选自氢或者选自C1-4-烷基、C3-6-环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其各自可独立地被卤素原子或C1-4-烷基取代一次或多次(或优选一至五次)；
R5选自氢或氧代或者选自羟基、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、C3-8-环烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基、杂环-C0-4-烷基、杂芳基-C0-4-烷基、C3-8-环烷基氧基、芳氧基和杂芳基氧基，其各自可独立地被卤素原子、芳基、三卤代甲基或C1-4-烷基取代一次或多次(或优选一至五次)；
R5a选自氢、羟基、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、C3-8-环烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基和杂芳基-C0-4-烷基，
或者R4和R5可以一起形成稠合的二甲基环丙基环、稠合的环戊烷环、稠合的苯基环或稠合的吡啶基环，其各自可以被卤素原子、芳基、三卤代甲基或C1-4-烷基取代；
或者R5和R6可以一起形成稠合的二甲基环丙基环、稠合的环戊烷环、稠合的苯基环或稠合的吡啶基环，其各自可以被卤素原子、芳基、三卤代甲基或C1-4-烷基取代；
或者R5和R5a可以一起形成具有3至7个环原子并具有0、1或2个环杂原子的螺环，其任选被0-4个选自氰基、卤素、羟基、氨基、硫羟基、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、C1-8-烷氧基-C0-4烷基、C1-8-卤代烷基、C2-8-卤代烯基、C2-8-卤代炔基、C1-8-卤代烷氧基、C1-8-烷硫基、C1-8-烷基磺酰基、C1-8-烷基磺酰氧基(sulfoxy)、C1-8-烷酰基、C1-8-烷氧基羰基、C3-7--环烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基、杂芳基-C0-4-烷基、COOH、C(O)NH2、单-和二-C1-4-烷基-甲酰胺基、单-和二-C1-4-烷基-氨基-C0-4烷基、SO3H、SO2NH2以及单-和二-C1-4-烷基磺酰胺基的取代基取代，或者所述0-4个取代基中的两个一起形成具有0、1或2个选自N、O和S的环杂原子的稠合或螺环的3至7元环，该稠合或螺环的环具有0至2个独立地选自氰基、卤素、羟基、氨基、硫羟基、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、C1-8-烷氧基-C0-4烷基、C1-8-卤代烷基、C2-8-卤代烯基、C2-8-卤代炔基、C1-8-卤代烷氧基、C1-8-烷硫基、C1-8-烷基磺酰基、C1-8-烷基磺酰氧基、C1-8-烷酰基、C1-8-烷氧基羰基、C3-7-环烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基、杂芳基-C0-4-烷基、COOH、C(O)NH2、单-和二-C1-4-烷基-甲酰胺基、单-和二-C1-4-烷基-氨基-C0-4烷基、SO3H、SO2NH2以及单-和二-C1-4-烷基磺酰胺基的取代基；
R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12各自独立地选自氢、C1-4-烷基和C3-6-环烷基C0-4烷基；
或者R6和R7可以一起形成具有3至7个环原子并具有0、1或2个环杂原子的螺环，其任选被0-4个选自氰基、卤素、羟基、氨基、硫羟基、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、C1-8-烷氧基-C0-4烷基、C1-8-卤代烷基、C2-8-卤代烯基、C2-8-卤代炔基、C1-8-卤代烷氧基、C1-8-烷硫基、C1-8-烷基磺酰基、C1-8-烷基磺酰氧基、C1-8-烷酰基、C1-8-烷氧基羰基、C3-7-环烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基、杂芳基-C0-4-烷基、COOH、C(O)NH2、单-和二-C1-4-烷基-甲酰胺基、单-和二-C1-4-烷基-氨基-C0-4烷基、SO3H、SO2NH2以及单-和二-C1-4-烷基磺酰胺基的取代基取代，或者两个取代基一起形成具有0、1或2个选自N、O和S的环杂原子的稠合或螺环的3至7元环，该稠合或螺环的环具有0至2个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、单-和二-C1-4-烷基氨基、单-和二-C1-4-烷基-甲酰胺基、C1-4-烷氧基羰基和苯基的取代基；
或者R3和W可以一起形成可包含一个或多个杂原子的芳族的或非芳族的3、4、5、6或7-元环，其中所述环可进一步被取代一次或多次(更优选一至五次)；和
或者当y是0时，R10和V可以一起形成可包含一个或多个杂原子的芳族的或非芳族的3、4、5、6或7-元环，其中所述环可进一步被取代一次或多次(或优选一至五次)。
另一方面，本发明的化合物是式III的化合物：
Figure A200780021354D00401
以及其药学可接受的盐和立体异构体；
其中
y是0或1；
n是0、1或2；
R14是C(O)或SO2；
R1、R2、W、R13和V各自独立地选自氢或者选自烷基、烷基-芳基、杂烷基、杂环基、杂芳基、芳基-杂芳基、烷基-杂芳基、环烷基、烷氧基、烷基-芳氧基、芳氧基、杂芳基氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷基-芳基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、环烷基氨基、羧基烷基氨基、单-和二-烷基甲酰胺基、芳烷基氧基和杂环基氨基；其各自可进一步独立地被X1和X2取代一次或多次(或更优选地，其各自可进一步被1、2、3、4或5个独立地选自X1和X2的残基取代)；其中X1是烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基-烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基、芳氧基、芳硫基、芳基杂芳基、杂芳基、杂环基氨基、烷基杂芳基或杂芳烷基；其中X1可以独立地被一个或多个(或更优选地被1、2、3、4或5个)可以相同或不同并独立选择的X2部分取代；其中X2是羟基、氧代、烷基、环烷基、螺环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、硫代、烷硫基、氨基、单-和二-烷基氨基、芳基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、羧基、烷酯基、甲酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基、烷氧基羰氧基、烷基脲基、芳基脲基、卤素、氰基或硝基；其中选择是烷基、烷氧基和芳基的各X2残基可以是未被取代的或任选独立地被一个或多个(或更优选1、2、3、4或5个)可以相同或不同并独立地选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基-烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基、芳基杂芳基、杂芳基、杂环基氨基、烷基杂芳基和杂芳烷基的部分取代；
W也选自C(O)OH、C(O)OR24、C(O)-胺、P(O)(OR24)2、C(O)-C(O)OH、C(＝N-O-R24)-C(O)-胺、C(O)NHS(O)2R24、C(O)NHS(O)2N(R24)2、C(O)-C(O)-胺、CONHSO2-胺和C(O)-[C(O)]a-杂环，其中所述杂环可以是被取代的或未被取代的，其中a是0或1，其中各R24独立地选自氢、卤素、羟基、甲酰基、羧酸酯基、酰胺基、氨基、被取代的或未被取代的-C1-4-烷基、被取代的或未被取代的-C1-4-烷氧基、被取代的或未被取代的-C1-4-烷酰基、被取代的或未被取代的-C1-4-烷氧基羰基、被取代的或未被取代的-C1-4-烷酰氧基、被取代的或未被取代的单-和二-C1-4-烷基氨基、被取代的或未被取代的-C3-6环烷基-C0-4烷基、被取代的或未被取代的芳基-C0-4烷基和被取代的或未被取代的杂环-C0-4烷基；
V也选自-Q1-Q2，其中Q1不存在、是C(O)、N(H)、N(C1-4-烷基)、C＝N(CN)、C＝N(SO2CH3)、C＝N-COH-C1-4-烷基或C＝N-COH，Q2是氢或选自C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、NH2、N(H)-C1-4-烷基、N(C1-4-烷基)2、SO2-芳基、SO2-C1-4-烷基、C3-6-环烷基-C0-4-烷基、芳基、杂芳基和杂环，其各自可独立地被卤素原子、C1-4-烷基、被一个或多个卤素原子取代的C1-4-烷基或C3-6-环烷基取代一次或多次；
或者R1和R2可以一起形成可包含一个或多个杂原子的芳族的或非芳族的3、4、5、6或7-元环，其中所述环可进一步被取代一次或多次(更优选一至五次)；
R3选自氢、C1-4-烷基和C3-6-环烷基C0-4烷基；
X是CR5R5a；
R4表示0-4个取代基，其各自独立地选自氢或者选自C1-4-烷基、C3-6-环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其各自可独立地被卤素原子或C1-4-烷基取代一次或多次(或优选一至五次)；
R5选自氢或氧代或者羟基、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、C3-8-环烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基、杂环-C0-4-烷基、杂芳基-C0-4-烷基、C3-8-环烷基氧基、芳氧基和杂芳基氧基，其各自可独立地被卤素原子、芳基、三卤代甲基或C1-4-烷基取代一次或多次(或优选一至五次)；
R5a选自氢、羟基、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、C3-8-环烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基和杂芳基-C0-4-烷基，
或者R4和R5可以一起形成稠合的二甲基环丙基环、稠合的环戊烷环、稠合的苯基环或稠合的吡啶基环，其各自可以被卤素原子、芳基、三卤代甲基或C1-4-烷基取代；
或者R5和R5a可以一起形成具有3至7个环原子并具有0、1或2个环杂原子的螺环，其任选地被0-4个选自氰基、卤素、羟基、氨基、硫羟基、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、C1-8-烷氧基-C0-4烷基、C1-8-卤代烷基、C2-8-卤代烯基、C2-8-卤代炔基、C1-8-卤代烷氧基、C1-8-烷硫基、C1-8-烷基磺酰基、C1-8-烷基磺酰氧基、C1-8-烷酰基、C1-8-烷氧基羰基、C3-7-环烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基、杂芳基-C0-4-烷基、COOH、C(O)NH2、单-和二-C1-4-烷基-甲酰胺基、单-和二-C1-4-烷基-氨基-C0-4烷基、SO3H、SO2NH2以及单-和二-C1-4-烷基磺酰胺基的取代基取代，或者所述0-4个取代基中的两个一起形成具有0、1或2个选自N、O和S的环杂原子的稠合或螺环的3至7元环，该稠合或螺环的环具有0至2个独立地选自氰基、卤素、羟基、氨基、硫羟基、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、C1-8-烷氧基-C0-4烷基、C1-8-卤代烷基、C2-8-卤代烯基、C2-8-卤代炔基、C1-8-卤代烷氧基、C1-8-烷硫基、C1-8-烷基磺酰基、C1-8-烷基磺酰氧基、C1-8-烷酰基、C1-8-烷氧基羰基、C3-7-环烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基、杂芳基-C0-4-烷基、COOH、C(O)NH2、单-和二-C1-4-烷基-甲酰胺基、单-和二-C1-4-烷基-氨基-C0-4烷基、SO3H、SO2NH2以及单-和二-C1-4-烷基磺酰胺基的取代基；
R6和R7各自独立地选自羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基以及单-和二-C1-4烷基氨基和C3-6环烷基C0-4烷基；
R8、R9、R10、R11和R12各自独立地选自氢、C1-4-烷基和C3-6-环烷基C0-4烷基；
或者R6和R7可以一起形成具有3至7个环原子并具有0、1或2个环杂原子的螺环，其任选地被0-4个选自氰基、卤素、羟基、氨基、硫羟基、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、C1-8-烷氧基-C0-4烷基、C1-8-卤代烷基、C2-8-卤代烯基、C2-8-卤代炔基、C1-8-卤代烷氧基、C1-8-烷硫基、C1-8-烷基磺酰基、C1-8-烷基磺酰氧基、C1-8-烷酰基、C1-8-烷氧基羰基、C3-7-环烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基、杂芳基-C0-4-烷基、COOH、C(O)NH2、单-和二-C1-4-烷基-甲酰胺基、单-和二-C1-4-烷基-氨基-C0-4烷基、SO3H、SO2NH2以及单-和二-C1-4-烷基磺酰胺基的取代基取代，或者两个取代基一起形成具有0、1或2个选自N、O和S的环杂原子的稠合或螺环的3至7元环，该稠合或螺环的环具有0至2个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、单-和二-C1-4-烷基氨基、单-和二-C1-4-烷基-甲酰胺基、C1-4-烷氧基羰基和苯基的取代基；
其中R5和R5a或R6和R7中至少一个组合在一起形成具有至少一个螺环取代基的螺环；
或者R3和W可以一起形成可包含一个或多个杂原子的芳族的或非芳族的3、4、5、6或7-元环，其中所述环可进一步被取代一次或多次(更优选一至五次)；和
或者当y是0时，R10和V可以一起形成可包含一个或多个杂原子的芳族的或非芳族的3、4、5、6或7-元环，其中所述环可进一步被取代一次或多次(或优选一至五次)。
在式I的一个实施方案中，y是0或1；
n是0或1；
R14是C(O)或SO2
R1选自H和C1-4-烷基；
R2选自C1-4-烷基、C(O)C1-4-烷基、C(O)OC1-4-烷基和C3-6-环烷基C0-4烷基；
或者R1和R2一起形成环丙烷环；
W也选自C(O)-C(O)H、C(＝N-O-R24)-C(O)-胺、C(O)-C(O)-胺和C(O)-[C(O)]a-杂环，其中所述杂环可独立地被芳基、C1-4-烷基、被一个或多个卤素原子取代的C1-4-烷基和C3-6-环烷基取代一次或多次(或优选一至五次)，其中a是0或1，其中各R24独立地选自氢或者选自C1-4-烷基、C3-6-环烷基C0-4烷基、被取代的或未被取代的芳基和被取代的或未被取代的杂环，其各自可独立地被卤素原子或C1-4-烷基取代一次或多次(或优选一至五次)；
R3选自H和C1-4-烷基；
X是O、NR5或CR5R5a；
R4选自氢或者选自C1-4-烷基、C3-6-环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其各自可独立地被卤素原子或C1-4-烷基取代一次或多次(或优选一至五次)；
R5选自氢或氧代或者羟基、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、C3-8-环烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基、杂环-C0-4-烷基和杂芳基-C0-4-烷基，其各自可独立地被卤素原子、芳基、三卤代甲基或C1-4-烷基取代一次或多次(或优选一至五次)；
R5a选自氢、羟基、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、C3-8-环烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基和杂芳基-C0-4-烷基，
或者R4和R5可以一起形成稠合的二甲基环丙基环、稠合的环戊烷环、稠合的苯基环或稠合的吡啶基环，其各自可以被卤素原子、芳基、三卤代甲基或C1-4-烷基取代；
或者R5和R5a可以一起形成具有3至6个环原子的饱和螺碳环，该环任选地被0-2个选自卤素、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷氧基、C3-7-环烷基-C0-4-烷基、苯基-C0-4-烷基、萘基-C0-4-烷基、杂芳基-C0-4-烷基的取代基取代，或者两个取代基一起形成稠合或螺环的3至7元碳环，其各自被0-3个独立选择的卤素原子或C1-4-烷基取代；
R8、R10和R11各自独立地选自H和C1-4-烷基；
R6、R7和R13是H；
R9和R12各自独立地选自氢、C1-4-烷基和C3-6-环烷基；和
V也选自-Q1-Q2，其中Q1不存在、是C(O)、N(H)、N(C1-4-烷基)、C＝N(CN)、C＝N(SO2CH3)、C＝N-COH-C1-4-烷基或C＝N-COH，Q2是氢或选自C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、NH2、N(H)-C1-4-烷基、N(C1-4-烷基)2、SO2-芳基、SO2-C1-4-烷基、C3-6-环烷基-C0-4-烷基、芳基、杂芳基和杂环，其各自可独立地被卤素原子、C1-4-烷基、被一个或多个卤素原子取代的C1-4-烷基或C3-6-环烷基取代一次或多次；
或者R3和W可以一起形成式II的6-元环：
Figure A200780021354D00451
其中式II可进一步被取代；
或者当y是0时，R10和V可以形成环丙基环，其可进一步被酰胺基取代。
在式I或式III的另一个实施方案中，R14是C(O)。
在式I或式III的又一个实施方案中，y是0，R10和V形成被C(O)N(H)-吡嗪取代的环丙基环。
在式I的还有另一个实施方案中，其中R4、R6和R7是氢，R5是芳基-C0-3-烷基、-O-杂芳基或杂芳基-C0-3-烷基，其中芳基和杂芳基可独立地被卤素原子、芳基、三卤代甲基、C3-6-环烷基或C1-4-烷基取代一次或多次(或优选一至五次)。
在式I的一个实施方案中，n是1，R4和R5一起形成下面的稠合环系：
Figure A200780021354D00452
其中R18选自氢、卤素原子、芳基、三卤代甲基和C1-4-烷基。
在式I的另一个实施方案中，R5选自哌啶、苯基、-O-吡啶基和CH2-吡啶基，其中所述苯基和吡啶基可独立地被卤素原子或C1-4-烷基取代一次或多次(或优选一至五次)。
在式I的又一个实施方案中，R5是5-氯-吡啶-2-基。
在式I的还有另一个实施方案中，R5选自
Figure A200780021354D00462
和
Figure A200780021354D00463
其中R21独立地选自C1-4-烷基和芳基。
式I或式III的另一个实施方案包括其中X是CR5a、R5a是氢或甲基且R5是选自以下的残基的那些化合物：
Figure A200780021354D00471
Figure A200780021354D00472
和
Figure A200780021354D00473
其中R8选自氢、甲基、乙基、单-，二-或三-氟甲基、单-，二-或三-氟甲氧基、氟和氯。
还有另一些式I或式III的化合物包括其中残基
Figure A200780021354D00474
是下式的残基的那些化合物：
Figure A200780021354D00475
其中R6是氢、甲基、乙基和单-，二-和三-氟甲基；R8选自氢、甲基、乙基、单-，二-和三-氟甲基、单-，二-和三-氟甲氧基、氟和氯。
还有另一些式I或式III的化合物包括其中X是CR5a、R5a是氢或甲基且R5选自下列残基的那些化合物：
Figure A200780021354D00491
在还有另一些实施方案中，式I的化合物包括其中当组合在一起时CR5R5a形成螺环的3至6元碳环的那些化合物。某些螺环包括下式的基团：
Figure A200780021354D00492
其中
f是0、1、2、3、4或5；
R5b和R5c独立地选自氢、卤素、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷氧基、C3-7-环烷基-C0-4-烷基、苯基-C0-4-烷基、萘基-C0-4-烷基、杂芳基-C0-4-烷基，或者两个取代基一起形成稠合或螺环的3至7元碳环，其各自被0-3个独立选择的卤素原子或C1-4-烷基取代。
在还有另一些实施方案中，式I的化合物包括其中基团定义如下的那些化合物：X是CR5R5a，R4是氢，R5和R5a组合在一起形成3至6元的螺环碳环，所述螺环碳环被0-2个选自卤素、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷氧基、C3-7-环烷基-C0-4-烷基、苯基-C0-4-烷基、萘基-C0-4-烷基、杂芳基-C0-4-烷基的取代基取代，或者两个取代基一起形成稠合或螺环的3至7元碳环，其各自被0-3个独立选择的卤素原子或C1-4-烷基取代。
某些式I的化合物包括下式的那些化合物：
Figure A200780021354D00501
其中
m和n是0或1，从而使得m和n的和等于1或2；
Ra是氢、C1-4烷基或苯基；
Rb是氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基-C0-4烷基、单-和二-C1-4烷基氨基C0-4烷基、单-和二-C1-4烷基甲酰胺基、C1-4烷酰基、C1-4烷氧基羰基或苯基，
或者Ra和Rb一起形成具有0、1或2个选自N、O或S的杂原子的稠合或螺环的3至6元环，该稠合或螺环的环具有0至2个独立选择的选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基和苯基的取代基；和
Rc表示0至4个在Rc每次出现时独立地选自卤素、C1-4烷基和苯基的取代基，或者两个偕(geminal)Rc取代基组合在一起形成3至6元的螺环。
在某些其它实施方案中，式I的化合物包括其中二价残基
Figure A200780021354D00502
选自以下的那些化合物：
Figure A200780021354D00511
Figure A200780021354D00521
Figure A200780021354D00522
和
Figure A200780021354D00523
在某些其它实施方案中，式I的化合物包括其中二价残基
Figure A200780021354D00531
选自以下的那些化合物：
和
Figure A200780021354D00533
其中Re不存在、是C(O)或S(O)2；Rg选自氢或选自C1-6烷基、芳基C0-4烷基、杂芳基C0-4烷基、杂环基C0-4烷基和C3-7环烷基C0-4烷基，其各自被0至4个独立地选自氰基、卤素、羟基、氨基、硫羟基、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、C1-8-烷氧基-C0-4烷基、C1-8-卤代烷基、C2-8-卤代烯基、C2-8-卤代炔基、C1-8-卤代烷氧基、C1-8-烷硫基、C1-8-烷基磺酰基、C1-8-烷基磺酰氧基、C1-8-烷酰基、C1-8-烷氧基羰基、C3-7-环烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基、杂芳基-C0-4-烷基、COOH、C(O)NH2、单-和二-C1-4-烷基-甲酰胺基、单-和二-C1-4-烷基-氨基-C0-4烷基、SO3H、SO2NH2以及单-和二-C1-4-烷基磺酰胺基的取代基取代。
在某些实施方案中，式III的化合物包括其中基团定义如下的那些化合物：R5和R5a组合在一起形成具有3至7个环原子并具有0、1或2个环杂原子的螺环，该螺环被具有0、1或2个选自N、O和S的环杂原子的3至7元螺环取代，并且其中所述螺环各自具有0至2个独立地选自氰基、卤素、羟基、氨基、硫羟基、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、C1-8-烷氧基-C0-4烷基、C1-8-卤代烷基、C2-8-卤代烯基、C2-8-卤代炔基、C1-8-卤代烷氧基、C1-8-烷硫基、C1-8-烷基磺酰基、C1-8-烷基磺酰氧基、C1-8-烷酰基、C1-8-烷氧基羰基、C3-7-环烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基、杂芳基-C0-4-烷基、COOH、C(O)NH2、单-和二-C1-4-烷基-甲酰胺基、单-和二-C1-4-烷基-氨基-C0-4烷基、SO3H、SO2NH2以及单-和二-C1-4-烷基磺酰胺基的取代基取代。
在另一个实施方案中，式III的化合物包括下式的化合物：
Figure A200780021354D00541
其中
k1和k2是0或1，从而使得k1和k2的和等于1或2；
Ra和Rb一起形成具有0、1或2个选自N、O和S的环杂原子的螺环的3至6元环，该稠合或螺环的环具有0至2个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基和苯基的取代基；
Rc表示0至2个取代基，在Rc每次出现时其独立地选自卤素、C1-4烷基和苯基，或者两个偕Rc取代基组合在一起形成3至6元的螺环；
R4表示0、1或2个各自独立地选自H和C1-4-烷基的取代基；和
R6是氢或C1-4烷基。
在还有另一个方面，式III的化合物包括其中二价残基选自以下的那些化合物：
Figure A200780021354D00551
在又一些实施方案中，具有式I或式III结构的化合物在R6、R9、R11和R12处具有各自独立地选自以下的取代基：
Figure A200780021354D00561
Figure A200780021354D00562
和
Figure A200780021354D00563
其中R31是羟基或C1-6烷氧基；和
R32是氢、乙酰基、C(O)OtBu或C(O)N(H)tBu。
在某些其它实施方案中，具有式I或式III结构的化合物在R3处被选自以下的取代基取代：
Figure A200780021354D00571
Figure A200780021354D00572
和
Figure A200780021354D00573
在式I或式III的一个实施方案中，W选自C(O)-C(O)NH2、C(O)-C(O)N(H)-环丙基、C(O)-苯并噻唑、C(O)-苯并咪唑、C(O)-噁唑、C(O)-咪唑和C(O)-噁二唑，其中所述苯并噻唑、苯并咪唑、噁唑和噁二唑基团可以独立地被卤素原子、芳基、三卤代甲基、C3-6-环烷基或C1-4-烷基取代一次或多次(或优选一至五次)。
在式I或式III的另一个实施方案中，W选自
Figure A200780021354D00581
Figure A200780021354D00582
和
Figure A200780021354D00583
其中R19选自氢、芳基、三卤代甲基和C1-4-烷基。
在式I或式III的又一个实施方案中，R2选自丙基和(CH2)2-环丁基。
在式I或式III的还有另一个实施方案中，R11是H，R12是C3-6-环烷基。
在式I或式III的一个实施方案中，R12是环己基。
在式I或式III的另一个实施方案中，V选自C(O)-N(H)-叔丁基。
在式I或式III的又一个实施方案中，V是C(O)-R20，其中R20选自C3-6-环烷基、苯基、吡嗪、苯并噁唑、4，4-二甲基-4，5-二氢-噁唑、苯并咪唑、嘧啶、苯并噻唑1，1-二氧化物和喹唑啉，其各自可以进一步独立地被卤素原子、CF3、C1-4-烷基或C3-6-环烷基取代。
在式I或式III的还有另一个实施方案中，V是R20或C(O)-R20，其中R20选自
Figure A200780021354D00591
和
Figure A200780021354D00593
其中b是0、1或2；R18选自氢、卤素原子、芳基、三卤代甲基和C1-4-烷基。
在式I或式III的另一个实施方案中，V选自C3-6-环烷基、苯基、吡嗪、苯并噁唑、4，4-二甲基-4，5-二氢-噁唑、苯并咪唑、嘧啶、苯并噻唑1，1-二氧化物和喹唑啉，其各自可以进一步独立地被卤素原子、CF3、C1-4-烷基或C3-6-环烷基取代。
在某些实施方案中，式I或式III的化合物包含选自式-C(O)-R20的残基的基团V，其中R20是式(i)的残基：
Figure A200780021354D00601
其中R44选自：叔丁基、异丙基、环己基、螺环己基(例如，
Figure A200780021354D00602
)和1-甲基环己基；
R77选自：
Figure A200780021354D00603
Figure A200780021354D00611
Figure A200780021354D00621
Figure A200780021354D00632
和
Figure A200780021354D00633
其中R78选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基和苯基。
在又一些实施方案中，式I或式III的化合物包含选自式-C(O)-V’的残基的V基团，其中V’是式(ii)的残基：
Figure A200780021354D00634
其中R79选自甲基、乙基、异丙基、叔-丁基、仲-丁基、4-甲基-丁基、1，1-二甲基丙基、1，1-二甲基丁基、苯基、苄基、环戊基、环己基、呋喃基甲基和吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)。
在某些其它实施方案中，式I或式III的化合物包含式-C(O)-V’的残基的V基团，其中V’是式(iii)的残基：
Figure A200780021354D00635
其中R78表示0-3个独立地选自C1-6烷基和C3-6环烷基的基团。
在某些实施方案中，式I或式III的化合物包含式-C(O)-V’的残基的V基团，其中V’是式(iv)的残基：
Figure A200780021354D00641
和
Figure A200780021354D00642
其中m是1或2；n是0、1、2或3；
Ru、Rv和Rw在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、芳基C0-4烷基、杂芳基C0-4烷基、杂环基C0-4烷基和环烷基C0-4烷基；或
Rv和Rw组合在一起形成具有3至7个环原子并具有0、1、2个环杂原子的环，该环被0-2烷基和0-1个螺环基团取代。
Rx和Ry各自独立地选自苯基、C1-6烷基和C3-6环烷基，或Rx和Ry各自独立地选自苯基、环丙基、异丙基、叔-丁基和环己基。
在某些实施方案中，式I或式III的化合物包含选自式-C(O)-V’的残基的V基团，其中V’是选自以下的残基：叔-丁氧基、2，2-二甲基丙氧基、仲-丁氧基、1，2-二甲基丙氧基、3-戊氧基、异丙氧基、C1-9烷氧基、2，2，2-三氯乙氧基、
Figure A200780021354D00651
Figure A200780021354D00661
Figure A200780021354D00681
和
Figure A200780021354D00693
其中
Y11选自氢、-C(O)OH、-C(O)OEt、-OMe、-Ph、-OPh、-NHMe、-NHAc、-NHPh、-CH(Me)2、1-三唑基、1-咪唑基和-NHCH2COOH；
Y12选自氢、-C(O)OH、-C(O)OMe、-OMe、F、Cl和Br；
Y13选自下面的部分：
Figure A200780021354D00694
Figure A200780021354D00695
和
Figure A200780021354D00696
Y14是S(O)2Me、-C(O)Me、-Boc、-iBoc、Cbz或-Alloc；
Y15和Y16可以相同或不同并独立地选自烷基、芳基、杂烷基和杂芳基；
Y17是-CF3、-NO2、-C(O)NH2、-OH、-C(O)OCH3、-OCH3、-OC6H5、-C6H5、-C(O)C6H5、-NH2或-C(O)OH；和
Y18是-C(O)OCH3、-NO2、-N(CH3)2、F、-OCH3、-C(H)2C(O)OH、-C(O)OH、-S(O)2NH2或-N(H)C(O)CH3
在一个实施方案中，任何一个C3-6-环烷基均可以独立地被卤素原子、芳基、三卤代甲基或C1-4-烷基取代一次或多次(或优选一至五次)。
在式I的另一个实施方案中，R4是H，R5是芳基-C0-3-烷基、-O-杂环或杂环-C0-3-烷基，其中芳基和杂环可以独立地被卤素原子、芳基、三卤代甲基、C3-6-环烷基或C1-4-烷基取代一次或多次(或优选一至五次)。
在式I或式III的又一个实施方案中，W选自C(O)-C(O)N(R23)2，其中R23独立地选自氢或者选自C1-4-烷基、C3-6-环烷基C0-4烷基、芳基和杂环，其各自可独立地被卤素原子或C1-4-烷基取代一次或多次(或优选一至五次)。
在式I或式III的还有另一个实施方案中，W是C(O)-C(O)-环丙基。
在式I或式III的一个实施方案中，任何一个杂环基团均独立地选自吖啶基、咔唑基、噌啉基、喹喔啉基、吡唑基、吲哚基、苯并三唑基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噁唑基、异噁唑基、吲哚基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四氢喹啉、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、咔唑基、咔啉基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、吲嗪基(indolazinyl)、吲唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、萘啶基(naphthpyridinyl)、噁二唑基、噁唑基、噁唑啉、异噁唑啉、氧杂环丁烷基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氢吡喃基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮杂环丁烷基、1，4-二噁烷基、六氢氮杂
Figure A200780021354D0070134442QIETU
基、哌嗪基、哌啶基、吡啶-2-酮基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噁唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异噁唑基、二氢异噻唑基、二氢噁二唑基、二氢噁唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烷基、亚甲二氧基苯甲酰基、四氢呋喃基和四氢噻吩基，以及其N-氧化物，其各自可以独立地进一步被卤素原子、C1-4-烷基、被一个或多个卤素原子取代的C1-4-烷基或C3-6-环烷基取代一次或多次(或优选一至五次)。
本发明的化合物(包括其药学可接受的盐以及其对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映异构体或外消旋物)的优选实施方案如以下表A和表B中所示，其也被认为是“本发明的化合物”。本发明的化合物在本文中也被称为“蛋白激酶抑制剂”。
在下面的表A和表B中表示了本发明化合物(包括其药学可接受的盐以及其对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映异构体或外消旋体)的优选实施方案并且其也被认为是“本发明的化合物”。
表A
Figure A200780021354D00711
Figure A200780021354D00721
Figure A200780021354D00731
Figure A200780021354D00741
Figure A200780021354D00751
Figure A200780021354D00761
Figure A200780021354D00771
Figure A200780021354D00801
Figure A200780021354D00821
Figure A200780021354D00851
Figure A200780021354D00871
Figure A200780021354D00881
Figure A200780021354D00891
Figure A200780021354D00901
Figure A200780021354D00921
Figure A200780021354D00931
Figure A200780021354D00951
Figure A200780021354D00961
Figure A200780021354D00971
Figure A200780021354D00981
Figure A200780021354D00991
Figure A200780021354D01001
Figure A200780021354D01021
Figure A200780021354D01031
Figure A200780021354D01041
Figure A200780021354D01051
Figure A200780021354D01061
Figure A200780021354D01071
Figure A200780021354D01081
Figure A200780021354D01091
Figure A200780021354D01101
Figure A200780021354D01111
Figure A200780021354D01121
Figure A200780021354D01131
Figure A200780021354D01141
Figure A200780021354D01151
Figure A200780021354D01161
Figure A200780021354D01181
Figure A200780021354D01191
Figure A200780021354D01201
Figure A200780021354D01211
表B
Figure A200780021354D01221
Figure A200780021354D01231
Figure A200780021354D01241
Figure A200780021354D01261
Figure A200780021354D01271
Figure A200780021354D01281
Figure A200780021354D01291
Figure A200780021354D01301
Figure A200780021354D01321
Figure A200780021354D01341
Figure A200780021354D01351
Figure A200780021354D01361
Figure A200780021354D01391
Figure A200780021354D01401
Figure A200780021354D01411
Figure A200780021354D01441
Figure A200780021354D01451
Figure A200780021354D01461
Figure A200780021354D01481
Figure A200780021354D01501
Figure A200780021354D01511
Figure A200780021354D01531
Figure A200780021354D01541
Figure A200780021354D01551
Figure A200780021354D01561
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使用下面举例说明部分所述的HCV NS3-4A蛋白酶和萤光素酶-HCV复制子测定法，发现本发明的化合物(包括上述表A中的化合物)在HCV抑制方面表现出范围为10至大于100μM或者0.5至30μM的IC50值，包括例如范围为0.5至10μM或更低的IC50值。
在某些实施方案中，本发明的化合物进一步的特征在于作为HCV(包括哺乳动物HCV，尤其是包括人HCV)的调节剂。在一个优选的实施方案中，本发明的化合物是HCV抑制剂。
在某些实施方案中，本发明的化合物不是VX-950或Sch 503034(参见例如Curr.Med.Chem.，2005，12，2317-2342；和Antimicrob AgentsChemother.2006年3月；50(3)：1013-20，二者均被全部引入本文作为参考)。
在另一些实施方案中，本发明的化合物不是国际专利申请WO2005/058821、WO/2005/021584、WO/01/18369、WO/03/062265、WO/02/18369、WO/2003/087092和美国专利申请2002/0032175中所述的物质。
术语“与HCV有关的状态”或“与HCV有关的障碍”包括与HCV的活性有关的障碍和状态(例如，疾病状态)，例如，个体的HCV感染。与HCV有关的状态包括HCV-感染、肝硬化、慢性肝病、肝细胞癌、冷球蛋白血症、非霍奇金淋巴瘤和固有细胞内免疫应答受抑。
与HCV有关的状态常常与HCV的NS3丝氨酸蛋白酶有关，该酶在将HCV多蛋白加工成较小的功能蛋白的多个步骤中起作用。NS3蛋白酶与NS4A蛋白(一种增强酶活性的重要辅因子，认为其有助于将HCV固定到内质网中)形成杂二聚体复合物。NS3首先自动催化NS3-NS4A接点水解，然后在NS4A-NS4B、NS4B-NS5A和NS5A-NS5B交叉点上分子间裂解HCV多蛋白。该过程与个体的HCV复制有关。抑制或调节NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B蛋白中一种或多种的活性将抑制或调节个体的HCV复制，从而预防或治疗与HCV有关的状态。在一个特定的实施方案中，所述与HCV有关的状态与NS3蛋白酶的活性有关。在另一个特定的实施方案中，所述与HCV有关的状态与NS3-NS4A杂二聚体复合物的活性有关。
在一个实施方案中，本发明的化合物是NS3/NS4A蛋白酶抑制剂。在另一个实施方案中，本发明的化合物是NS2/NS3蛋白酶抑制剂。
不受理论束缚，认为本发明的化合物对上面蛋白质-蛋白质相互作用的破坏将干扰NS3蛋白酶的病毒多蛋白处理并从而干扰病毒复制。
与HCV有关的障碍还包括HCV依赖性疾病。HCV依赖性疾病包括例如依赖于至少一种HCV菌株的活性或失调(misregulation)或者与至少一种HCV病毒株的活性或失调有关的任何疾病或障碍。
本发明包括上述与HCV有关的障碍的治疗，但是本发明并不受所述化合物发挥其预期的疾病治疗功能的方式的限制。本发明包括以使得出现治疗例如HCV感染的治疗的任何方式治疗本文所述的疾病。
在一个相关的实施方案中，本发明的化合物可用于治疗与HIV有关的疾病以及HIV感染和AIDS(获得性免疫缺陷综合征)。
在某些实施方案中，本发明提供了任何本发明的化合物的药物组合物。在一个相关的实施方案中，本发明提供了任何本发明的化合物和任何这些化合物的药学可接受的载体或赋形剂的药物组合物。在某些实施方案中，本发明包括作为新化学实体的化合物。
在一个实施方案中，本发明包括包装的与HCV有关的障碍的治疗物。所述包装的治疗物包括本发明的化合物和与其一起包装的关于将有效量的本发明的化合物用于预期用途的说明书。
本发明的化合物适合作为对于与HCV有关的障碍的治疗特别有效的药物组合物中的活性剂。各种实施方案中的药物组合物具有药学有效量的本发明的活性剂以及其它药学可接受的赋形剂、载体、填充剂、稀释剂等。本文所用的措辞“药学有效量”表示为实现治疗结果、尤其是抗-HCV作用、例如抑制HCV病毒增殖或者实现任何其它与HCV有关的疾病的治疗结果而必须施用于宿主或施用于宿主的细胞、组织或器官的量。
在一个实施方案中，用本发明的化合物治疗的疾病包括例如HCV感染、肝硬化、慢性肝病、肝细胞癌、冷球蛋白血症、非霍奇金淋巴瘤和固有细胞内免疫应答受抑。
在另一些实施方案中，本发明提供了一种抑制HCV活性的方法。该方法包括使细胞与任何本发明的化合物接触。在一个相关的实施方案中，该方法进一步提供了以有效地选择性抑制NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B蛋白中一种或多种的活性的量存在的所述化合物。在另一个相关的实施方案中，该方法提供了以有效地减少个体的HCV RNA负荷的量存在的所述化合物。
在另一些实施方案中，本发明提供了任何本发明的化合物在制备用于治疗个体的HCV感染的药物中的用途。
在另一些实施方案中，本发明提供了一种制备药物的方法，其包括对任何本发明的化合物进行配制以用于治疗个体。
定义
术语“治疗”包括减少或减轻与所治疗的状态、障碍或疾病有关的或由所治疗的状态、障碍或疾病造成的至少一种症状。在某些实施方案中，治疗包括诱导HCV被抑制的状态，然后活化调节HCV的化合物，其又将减少或减轻与所治疗的与HCV感染有关的状态、障碍或疾病有关的或由所治疗的与HCV感染有关的状态、障碍或疾病造成的至少一种症状。例如，治疗可减少障碍的一种或多种症状或者完全根除该病症。
术语“个体”包括能罹患或已患有与HCV有关的障碍的生物体，例如原核生物和真核生物。个体的实例包括哺乳动物例如人、狗、牛、马、猪、绵羊、山羊、猫、小鼠、兔、大鼠和转基因非人动物。在某些实施方案中，个体是人，例如患有与HCV有关的障碍和本文所述的疾病或病症例如HCV感染、具有罹患与HCV有关的障碍和本文所述的疾病或病症例如HCV感染的风险或者可能能罹患与HCV有关的障碍和本文所述的疾病或病症例如HCV感染的人。在另一个实施方案中，个体是细胞。
措辞“调节HCV的化合物”、“HCV调节剂”或“HCV抑制剂”是指调节例如抑制或改变HCV活性的化合物。类似地，“NS3/NS4A蛋白酶抑制剂”或“NS2/NS3蛋白酶抑制剂”是指调节例如抑制或改变这些蛋白酶彼此的相互作用的化合物。调节HCV的化合物的实例包括式I或式III以及表A和表B的化合物(包括其药学可接受的盐以及其对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映异构体或外消旋物)。
此外，所述方法包括给个体施用有效量的本发明的调节HCV的化合物，例如式I或式III以及表A和表B的化合物(包括其药学可接受的盐以及其对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映异构体或外消旋物)。
术语“烷基”包括饱和的脂族基团，包括直链烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等)、支链烷基(异丙基、叔丁基、异丁基等)、环烷基(脂环族基团)(环丙基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基)、被烷基取代的环烷基和被环烷基取代的烷基。此外，其中x是1-5且y是2-10的措辞“Cx-Cy-烷基”表示特定碳范围的特定烷基(直链或支链的)。例如，措辞C1-C4-烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、叔丁基、异丁基和仲丁基。此外，术语C3-6-环烷基包括但不限于环丙基、环戊基和环己基。如下面所讨论的那样，这些烷基以及环烷基可进一步被取代。“C0-Cn烷基”是指共价单键(C0)或具有1至n个碳原子的烷基；例如“C0-C4烷基”是指共价单键或C1-C4烷基；“C0-C8烷基”是指共价单键或C1-C8烷基。在一些情况中，具体给出了烷基的取代基。例如，“C1-C4羟基烷基”是指具有至少一个羟基取代基的C1-C4烷基。
“亚烷基”是指二价的如上所定义的烷基。C0-C4亚烷基是共价单键或具有1至4个碳原子的亚烷基；C0-C6亚烷基是共价单键或具有1至6个碳原子的亚烷基。
“环烷基”是包含一个或多个饱和和/或部分不饱和的环(其中所有环成员均是碳)的基团，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基、十氢-萘基、八氢-茚基和前述基团的部分饱和变型如环己烯基。环烷基不包括芳族环或杂环。某些环烷基是C3-C8环烷基，其中该基团包含具有3至8个环成员的单环。“(C3-C8环烷基)C0-C4烷基”是通过共价单键或C1-C4亚烷基连接的C3-C8环烷基。
此外，烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基等)既包括“未被取代的烷基”又包括“被取代的烷基”，后者是指具有代替烃骨架中的一个或多个碳上的氢的取代基的烷基部分，其使得分子发挥其预期功能。
术语“被取代的”用来描述具有代替分子中一个或多个原子例如C、O或N上的氢的取代基的部分。该类取代基可包括例如烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯基(phosphate)、膦酸根合(phosphonato)、次膦酸根合(phosphinato)、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、氢硫基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基(sulfate)、烷基亚磺酰基、磺酸根合(sulfonato)、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、吗啉代、酚、苄基、苯基、哌嗪、环戊烷、环己烷、吡啶、5H-四唑、三唑、哌啶或者芳族或杂芳族部分。
本发明的取代基的另一些实例包括但不限于选自以下的部分：直链或支链烷基(优选C1-C5)、环烷基(优选C3-C8)、烷氧基(优选C1-C6)、烷硫基(优选C1-C6)、烯基(优选C2-C6)、炔基(优选C2-C6)、杂环基、碳环基、芳基(例如苯基)、芳氧基(例如苯氧基)、芳烷基(例如苄基)、芳氧基烷基(例如苯氧基烷基)、芳基乙酰胺酰基(arylacetamidoyl)、烷基芳基、杂芳烷基、烷基羰基和芳基羰基或其它该类酰基、杂芳基羰基或杂芳基、(CR’R”)0-3NR’R”(例如-NH2)、(CR’R”)0-3CN(例如-CN)、-NO2、卤素(例如-F、-Cl、-Br或-I)、(CR’R”)0-3C(卤素)3(例如-CF3)、(CR’R”)0-3CH(卤素)2、(CR’R”)0-3CH2(卤素)、(CR’R”)0-3CONR’R”、(CR’R”)0-3(CNH)NR’R”、(CR’R”)0-3S(O)1-2NR’R”、(CR’R”)0-3CHO、(CR’R”)0-3O(CR’R”)0-3H、(CR’R”)0-3S(O)0-3R’(例如-SO3H、-OSO3H)、(CR’R”)0-3O(CR’R”)0-3H(例如-CH2OCH3和-OCH3)、(CR’R”)0-3S(CR’R”)0-3H(例如-SH和-SCH3)、(CR’R”)0-3OH(例如-OH)、(CR’R”)0-3COR’、(CR’R”)0-3(被取代的或未被取代的苯基)、(CR’R”)0-3(C3-C8环烷基)、(CR’R”)0-3CO2R’(例如-CO2H)或(CR’R”)0-3OR’基团，或者任何天然存在的氨基酸的侧链；其中R’和R”各自独立地是氢、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基或芳基。该类取代基可包括例如卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸根合、次膦酸根合、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、肟、氢硫基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、磺酸根合、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基或者芳族或杂芳族部分。在某些实施方案中，羰基部分(C＝O)可被肟部分进一步衍生化，例如，醛部分可以被衍生化为其肟(-C＝N-OH)类似物。本领域技术人员应当理解的是，如果适宜，在烃链上取代的部分本身可被取代。例如，环烷基可进一步例如被上述取代基取代。“芳烷基”部分是被芳基取代的烷基(例如苯基甲基(即苄基))。
术语“烯基”包括在长度和可能的取代方面与上述烷基类似但是包含至少一个双键的不饱和脂族基团。
例如，术语“烯基”包括直烯基(例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基等)、支烯基、环烯基(脂环族基团)(环丙烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基)、被烷基或烯基取代的环烯基和被环烷基或环烯基取代的烯基。术语烯基进一步包括包含氧、氮、硫或磷原子用以代替烃骨架中的一个或多个碳的烯基。在某些实施方案中，直链或支烯基在骨架中具有6个或更少的碳原子(例如，对于直链而言C2-C6，对于支链而言C3-C6)。同样，环烯基在其环结构中可具有3-8个碳原子，更优选在环结构中具有5或6个碳。术语C2-C6包括含有2至6个碳原子的烯基。
此外，术语烯基既包括“未被取代的烯基”又包括“被取代的烯基”，后者是指具有代替烃骨架这中的一个或多个碳上的氢的取代基的烯基部分。该类取代基可包括例如烷基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸根合、次膦酸根合、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、氢硫基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸根合、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或者芳族或杂芳族部分。
术语“炔基”包括在长度和可能的取代方面与上述烷基类似但是包含至少一个三键的不饱和脂族基团。
例如，术语“炔基”包括直链炔基(例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等)、支链炔基和被环烷基或环烯基取代的炔基。术语炔基进一步包括包含氧、氮、硫或磷原子用以代替烃骨架中的一个或多个碳的炔基。在某些实施方案中，直链或支链炔基在其骨架中具有6个或更少的碳原子(例如，对于直链而言为C2-C6，对于支链而言为C3-C6)。术语C2-C6包括含有2至6个碳原子的炔基。
此外，术语炔基既包括“未被取代的炔基”又包括“被取代的炔基”，后者是指具有代替其烃骨架中的一个或多个碳上的氢的取代基的炔基部分。该类取代基可包括例如烷基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸根合、次膦酸根合、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、氢硫基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸根合、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或者芳族或杂芳族部分。
如现有技术中通常理解的那样，术语“胺”或“氨基”应被理解为广泛适用于分子、部分或官能团，可以是伯、仲或叔胺或氨基。术语“胺”或“氨基”包括其中氮原子与至少一个碳、氢或杂原子共价键合的化合物。该术语例如包括但不限于“烷基氨基”、“芳基氨基”、“二芳基氨基”、“烷基芳基氨基”、“烷基氨基芳基”、“芳基氨基烷基”、“烷氨基烷基”、“酰胺基”、“酰氨基”和“氨基羰基”。术语“烷基氨基”包括其中氮与至少一个另外的烷基键合的基团和化合物。术语“二烷基氨基”包括其中氮原子与至少两个另外的烷基键合的基团。术语“芳基氨基”和“二芳基氨基”包括其中氮分别与至少一个或两个芳基键合的基团。术语“烷基芳基氨基”、“烷基氨基芳基”或“芳基氨基烷基”是指与至少一个烷基和至少一个芳基键合的氨基。术语“烷氨基烷基”是指与还与烷基键合的氮原子键合的烷基、烯基或炔基。
术语“酰胺基”、“酰氨基”或“氨基羰基”包括含有与羰基或硫羰基的碳键合的氮原子的化合物或部分。该术语包括“烷氨基羰基”或“烷基氨基羰基”(其包括与和羰基键合的氨基键合的烷基、烯基、芳基或炔基)。其包括芳基氨基羰基和芳基羰基氨基(其包括与和羰基或硫羰基的碳键合的氨基键合的芳基或杂芳基部分)。术语“烷基氨基羰基”、“烯基氨基羰基”、“炔基氨基羰基”、“芳基氨基羰基”、“烷基羰基氨基”、“烯基羰基氨基”、“炔基羰基氨基”和“芳基羰基氨基”均包括在术语“酰胺基”中。酰胺基还包括脲基(氨基羰基氨基)和氨基甲酸酯基(氧基羰基氨基)。
术语“芳基”包括可包含0至4个杂原子的5-和6-元芳族单环基团，例如苯基、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、异噻唑、咪唑、三唑、四唑、吡唑、噁唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。此外，术语“芳基”还包括多环芳基，例如，三环芳基、二环芳基，例如萘、苯并噁唑、苯并二噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噻吩、亚甲二氧基苯基、喹啉、异喹啉、蒽基、菲基、萘啶、吲哚、苯并呋喃、嘌呤、苯并呋喃、去氮杂嘌呤(deazapurine)或吲嗪。那些在环结构中具有杂原子的芳基也可称为“芳基杂环”、“杂环”、“杂芳基”或“杂芳族基团”。芳族环可在一个或多个环位置上被上述该类取代基取代，所述取代基例如烷基、卤素、羟基、烷氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烯基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷硫基羰基、磷酸酯基、膦酸根合、次膦酸根合、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、氢硫基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸根合、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或者芳族或杂芳族部分。芳基也可以与脂环族环或非芳族的杂环稠合或桥连从而形成多环(例如四氢萘)。
本文所列举的某些芳基是C6-C10芳基C0-C8烷基(即，其中包含至少一个芳族环的6-至10-元碳环基团通过共价单键或C1-C8亚烷基进行连接的基团)。该类基团包括例如苯基和茚满基以及其中前述任何一种基团通过C1-C8亚烷基、优选通过C1-C4亚烷基进行连接的基团。通过共价单键或C1-C6亚烷基连接的苯基被称为苯基C0-C6烷基(例如苄基、1-苯基-乙基、1-苯基-丙基和2-苯基-乙基)。
本文所用的术语杂芳基表示在各环中具有至多7个原子的稳定的单环或二环，其中至少一个环是芳族的并且包含1至4个选自O、N和S的杂原子。在该定义范围内的杂芳基包括但不限于：吖啶基、咔唑基、噌啉基、喹喔啉基、吡唑基、吲哚基、苯并三唑基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噁唑基、异噁唑基、吲哚基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四氢喹啉。如下面杂环的定义那样，“杂芳基”也应被理解为包括任何含氮杂芳基的N-氧化物衍生物。在其中杂芳基取代基是二环的并且一个环是非芳族的或者不包含杂原子的情况中，应当理解的是分别通过芳族环或通过包含杂原子的环进行连接。
本文所用的术语“杂环”或“杂环基”意指包含1至4个选自O、N和S的杂原子的5-至10-元芳族或非芳族杂环，并且包括二环基团。因此，“杂环基”包括上述杂芳基以及其二氢和四氢类似物。“杂环基”的另一些实例包括但不限于下面的基团：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、咔唑基、咔啉基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、吲嗪基、吲唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、噁唑基、噁唑啉、异噁唑啉、氧杂环丁烷基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氢吡喃基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮杂环丁烷基、1，4-二噁烷基、六氢氮杂革基、哌嗪基、哌啶基、吡啶-2-酮基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噁唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异噁唑基、二氢异噻唑基、二氢噁二唑基、二氢噁唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烷基、亚甲二氧基苯甲酰基、四氢呋喃基和四氢噻吩基，以及其N-氧化物。杂环基取代基可以通过碳原子或通过杂原子进行连接。
“杂环C0-C8烷基”是通过共价单键或C1-C8亚烷基进行连接的杂环基团。(4-至7-元杂环)C0-C8烷基是通过共价单键或具有1至8个碳原子的亚烷基进行连接的具有4至7个环成员的杂环基团(例如单环的或二环的)。“(6-元杂芳基)C0-C6烷基”是指通过直连键或C1-C6烷基进行连接的杂芳基。
术语“酰基”包括含有酰基(CH3CO-)或羰基的化合物和部分。术语“被取代的酰基”包括其中一个或多个氢原子被例如烷基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸根合、次膦酸根合、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、氢硫基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸根合、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或者芳族或杂芳族部分代替的酰基。
术语“酰基氨基”包括其中酰基部分与氨基键合的部分。例如，该术语包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基。
术语“烷氧基”包括与氧原子共价连接的被取代的和未被取代的烷基、烯基和炔基。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、丁氧基和戊氧基，并且可包括环状基团如环戊氧基。被取代的烷氧基的实例包括卤代烷氧基。烷氧基可以被诸如烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸根合、次膦酸根合、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、氢硫基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸根合、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或者芳族或杂芳族部分等基团取代。被卤素取代的烷氧基的实例包括但不限于氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基等。
术语“羰基”或“羧基”包括含有与和氧原子形成的双键连接的碳的化合物和部分以及其互变异构形式。含有羰基的部分的实例包括醛、酮、羧酸、酰胺、酯、酸酐等。术语“羧基部分”或“羰基部分”是指诸如其中烷基与羰基共价键合的“烷基羰基”、其中烯基与羰基共价键合的“烯基羰基”、其中炔基与羰基共价键合的“炔基羰基”、其中芳基与羰基共价连接的“芳基羰基”等基团。此外，该术语还指其中一个或多个杂原子与羰基部分共价键合的基团。例如，该术语包括例如氨基羰基部分(其中氮原子与羰基的碳键合，例如酰胺)、氨基羰氧基部分(其中氧和氮原子均与羰基的碳键合)(例如也被称为“氨基甲酸酯基”)等部分。此外，也包括氨基羰基氨基(例如脲类)以及与杂原子(例如氮、氧、硫等以及碳原子)键合的羰基的其它组合。此外，杂原子可进一步被一个或多个烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、酰基等部分取代。
术语“硫代羰基”或“硫代羧基”包括含有与和硫原子形成的双键连接的碳的化合物和部分。术语“硫代羰基部分”包括与羰基部分类似的部分。例如，“硫代羰基”部分包括其中氨基与硫代羰基的碳原子键合的氨基硫代羰基，此外，其它硫代羰基部分包括氧基硫代羰基(氧与碳原子键合)、氨基硫代羰基氨基等。
术语“醚”包括含有与两个不同的碳原子或杂原子键合的氧的化合物或部分。例如，该术语包括“烷氧基烷基”，其是指与和另一个烷基共价键合的氧原子共价键合的烷基、烯基或炔基。
术语“酯”包括含有与和羰基的碳键合的氧原子键合的碳原子或杂原子的化合物和部分。术语“酯”包括烷氧基羧基如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、戊氧基羰基等。烷基、烯基或炔基如上文所定义。
术语“硫醚”包括含有与两个不同的碳原子或杂原子键合的硫原子的化合物和部分。硫醚的实例包括但不限于烷硫基烷基、烷硫基烯基和烷硫基炔基。术语“烷硫基烷基”包括具有与和烷基键合的硫原子键合的烷基、烯基或炔基的化合物。类似地，术语“烷硫基烯基”和“烷硫基炔基”是指其中烷基、烯基或炔基与和炔基共价键合的硫原子键合的化合物或部分。
术语“羟基”包括具有-OH或-O-的基团。
术语“卤素”包括氟、溴、氯、碘等。术语“全卤代”一般是指其中所有氢均被卤素原子代替的部分。
术语“多环基”或“多环残基”包括具有两个或更多个环(例如环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环基)、其中两个毗连环共用两个或更多个碳的部分，例如，这些环是“稠合环”。通过非毗连原子结合的环被称为“桥连”环。多环的各环可被上文所述的取代基例如卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烯基羰基、氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸根合、次膦酸根合、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、氢硫基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸根合、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基、烷基芳基或者芳族或杂芳族部分取代。
术语“杂原子”包括除碳或氢以外的任何元素的原子。优选的杂原子是氮、氧、硫和磷。
此外，措辞“其任何组合”是指任何数目的所列官能团和分子可以组合产生更大的分子结构。例如，术语“苯基”、“羰基”(或“＝O”)、“-O-”、“-OH”和C1-6(即-CH3和-CH2CH2CH2-)可以组合形成3-甲氧基-4-丙氧基苯甲酸取代基。应当理解的是，当将官能团和分子组合产生更大的分子结构时，可以根据需要除去或添加氢以满足各原子的化合价。
应当理解的是，上述所有本发明的化合物将根据需要进一步包括毗连原子之间的价键和/或氢以满足各原子的化合价。即，可以添加价键和/或氢原子以为下列类型的各种原子提供下列总价键数：碳：四个价键；氮：三个价键；氧：两个价键；硫：二个价键。
“任选地被取代的”基团是未被取代的或者在一个或多个可用部位、通常1、2、3、4或5个位置上被一个或多个氢以外的合适的基团(其可相同或不同)取代。措辞“被0至X个取代基取代”(其中X是可能取代基的最大数目)也表示任选的取代。某些任选地被取代的基团被0至2、3或4个独立选择的取代基取代(即，是未被取代的或者被至多所述的最多数目的取代基取代)。
应当注意的是，一些本发明的化合物的结构包括不对称碳原子。因此，应当理解的是，在本发明的范围内包括由该类不对称性产生的异构体(例如，所有对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映异构体或外消旋物)。该类异构体可以通过经典的分离技术和通过立体化学受控的合成以基本纯的形式获得。此外，所述结构和本申请中所讨论的其它化合物和部分也包括其所有互变异构体。本文所讨论的化合物可以通过本领域公认的合成策略来获得。
还应当注意的是，一些本发明的化合物的取代基包括异构环结构。因此，应当理解的是，除非另有说明，否则在本发明的范围内包括特定取代基的结构异构体。例如，术语“四唑”包括四唑、2H-四唑、3H-四唑、4H-四唑和5H-四唑。
在与HCV有关的障碍中的用途
本发明的化合物具有有价值的药理学性质，可用于治疗疾病。在某些实施方案中，本发明的化合物可用于治疗与HCV有关的障碍，例如，作为药物来治疗HCV感染。
如果没有另外说明，在适宜和有利时，术语“用途”分别包括本发明下列实施方案中的任何一种或多种：在治疗与HCV有关的障碍中的用途；在制备用于治疗这些疾病的药物组合物中的用途，例如，在制备药物中的用途；使用本发明的化合物治疗这些疾病的方法；用于治疗这些疾病的含有本发明的化合物的药物制剂；和用于治疗这些疾病的本发明的化合物。所治疗的疾病并且因此本发明的化合物优选的用途特别是选自与HCV有关的障碍，包括相当于HCV-感染的那些疾病，以及依赖于NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B蛋白或者NS3-NS4A、NS4A-NS4B、NS4B-NS5A或NS5A-NS5B复合物中的一种或多种的活性的那些疾病。术语“用途”进一步包括足以用作示踪剂或标签的与HCV蛋白结合的本文的组合物的实施方案，从而使得当与荧光(fluor)或标记物偶联或被制备为放射活性的时，可用作研究试剂或用作诊断剂或显像剂。
在某些实施方案中，本发明的化合物用于治疗与HCV有关的疾病，本发明的化合物被用作任何一种或多种HCV的抑制剂。预期一种用途可能是抑制一种或多种HCV病毒株的治疗。
测定法
可以用本领域中可获得的许多测定法来测量本发明的化合物对HCV活性的抑制作用。在Anal Biochem.1996 240(1)：60-7中可以找到该类测定法的实例；将其全部引入作为参考。在下面的实验部分中也对测量HCV活性的测定法进行了描述。
药物组合物
措辞化合物的“有效量”是治疗或预防与HCV有关的障碍例如预防与HCV有关的障碍的各种形态和躯体症状和/或本文所述的疾病或病症所需的或者足够的量。在一个实例中，调节HCV的化合物的有效量是足以治疗个体的与HCV有关的障碍的量。在另一个实例中，调节HCV的化合物的有效量是足以治疗个体的HCV感染、肝硬化、慢性肝病、肝细胞癌、冷球蛋白血症、非霍奇金淋巴瘤和固有细胞内免疫应答受抑的量。有效量可以根据诸如个体的大小和体重、疾患的类型或本发明的具体化合物等因素而变化。例如，本发明的化合物的选择可影响“有效量”的构成。本领域普通技术人员将能研究本文所包含的因素和在不进行过度实验的情况下确定本发明的化合物的有效量。
施用方案可影响有效量的构成。本发明的化合物可在与HCV有关的障碍发作之前或之后被施用于个体。此外，可以每天或相继施用多个分剂量以及错开的剂量，或者可以连续输注给药，或者可以推注给药。此外，本发明的化合物的剂量可以根据治疗或预防的情形的紧迫性按比例酌情增加或减少。
本发明的化合物可用于治疗本文所述的状态、障碍或疾病，或用于制备治疗这些疾病的药物组合物。本发明的化合物在这些疾病治疗中的使用方法或用于治疗这些疾病的含有本发明的化合物的药物制剂。
措辞“药物组合物”包括适于施用于哺乳动物例如人的制剂。当本发明的化合物以药物的形式施用于哺乳动物例如人时，其可以以化合物本身的形式被给予或者可以以含有例如0.1至99.5％(更优选0.5至90％)活性成分以及药学可接受的载体的药物组合物的形式被给予。
措辞“药学可接受的载体”在本领域中是公认的，包括适于将本发明的化合物施用于哺乳动物的药学可接受的材料、组合物或载体。所述载体包括参与携带主题物质或将其从一个器官或机体的一部分转移到另一个器官或机体的另一部分的液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。各载体在与制剂中的其它成分相容和对患者无害的意义上必须是“可接受的”。可用作药学可接受的载体的材料的一些实例包括：糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉类，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉状西黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡类；油类，如花生油、棉子油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油；二醇类，如丙二醇；多元醇类，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等张盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸盐缓冲液；和药物制剂中所用的其它无毒的可相容的物质。
在组合物中也可以存在润湿剂、乳化剂和润滑剂如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂。
药学可接受的抗氧化剂的实例包括：水溶性抗氧化剂，如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等；油溶性抗氧化剂，如棕榈酸抗坏血酸酯、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁化羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、棓酸丙酯、α-生育酚等；和金属螯合剂，如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
本发明的制剂包括适于口服、鼻、局部、透皮、口含、舌下、直肠、阴道和/或胃肠外施用的那些。制剂可以方便地以单位剂型形式存在并且可以通过药学领域公知的任何方法来制备。可以与载体物质组合来制备单剂量形式的活性成分的量一般是产生治疗作用的化合物的量。一般而言，以百分之一为单位，该量为约1％至约99％活性成分，优选约5％至约70％，最优选约10至约30％。
制备这些制剂或组合物的方法包括使本发明的化合物与载体、任选地和一种或多种辅助成分结合的步骤。一般而言，制剂是通过将本发明的化合物与液体载体或很细的固体载体或这二者均匀且紧密地结合在一起、然后如果需要的话，将该产物成型来制备的。
适于口服施用的本发明的制剂可以是胶囊剂、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(使用矫味的基质，通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶)、散剂、颗粒剂、或者在水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂、或者水包油或油包水型液体乳剂、或者酏剂或糖浆剂、或者软锭剂(使用惰性基质，如明胶和甘油、或蔗糖和阿拉伯胶)和/或漱口剂等的形式，其各自含有既定量的本发明的化合物作为活性成分。本发明的化合物还可以以大丸剂、药糖剂或糊剂的形式施用。
在用于口服施用的本发明的固体剂型(胶囊剂、片剂、丸剂、糖衣丸、散剂、颗粒剂等)中，将活性成分与一种或多种药学可接受的载体如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或任何下列物质混合：填充剂或增量剂，如淀粉类、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；粘合剂，例如，羧甲基纤维素、藻酸盐类、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；保湿剂，如甘油；崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；溶液阻滞剂(solution retarding agent)，如石蜡；吸收促进剂，如季铵化合物；润湿剂，例如，鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯；吸附剂，如高岭土和皂土；润滑剂，如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，以及其混合物；和着色剂。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，药物组合物还可包含缓冲剂。类似类型的固体组合物还可在使用赋形剂如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等的软和硬填充明胶胶囊中用作填充物。
片剂可以通过压制或模制来制备，可任选地使用一种或多种辅助成分。压制片可以用粘合剂(例如明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如羟乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂来制备。模制片可以通过将用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物在合适的机器中进行模制来制备。
片剂和本发明的药物组合物的其它固体剂型如糖衣丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可任选地被刻痕或用包衣和壳如肠溶衣和制药领域公知的其它包衣来制备。也可以将它们用例如提供所需释放性质的各种比例的羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、脂质体和/或微球进行配制以便提供其中的活性成分的缓慢释放或控制释放。可将它们例如通过用截留细菌的滤器过滤或通过在使用前即刻掺入可溶解于无菌水或一些其它可注射无菌溶媒中的无菌固体组合物形式的灭菌剂来进行灭菌。这些组合物还可任选地含有遮光剂并且可以是仅在或优先在胃肠道的某个部分中释放活性成分、任选以延迟方式释放活性成分的组合物。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物物质和蜡类。活性成分也可以是微囊化的形式，如果适宜的话，使用一种或多种上述赋形剂。
用于口服施用的本发明的化合物的液体剂型包括药学可接受的乳剂、微乳、溶液、混悬液、糖浆剂和酏剂。除活性成分以外，液体剂型还可含有本领域中常用的惰性稀释剂例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油类(特别是棉子油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和失水山梨醇的脂肪酸酯以及其混合物。
除惰性稀释剂以外，口服组合物还可包含辅剂(adjuvant)如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、矫味剂、着色剂、芳香剂和防腐剂。
除活性化合物以外，混悬剂还可包含助混剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和失水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminummetahydroxide)、皂土、琼脂和西黄蓍胶以及其混合物。
用于直肠或阴道施用的本发明的药物组合物的制剂可以以栓剂的形式存在，其可以通过将一种或多种本发明的化合物与一种或多种合适的无刺激的赋形剂或载体(包括例如可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸酯)混合来制备，并且其在室温下是固体，但是在体温下是液体，因此将在直肠或阴道腔中熔化并释放出活性化合物。
适于阴道施用的本发明的制剂还包括含有本领域中已知适宜的载体的阴道栓、卫生栓、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂。
本发明的化合物的用于局部或透皮施用的剂型包括散剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、溶液剂、贴剂和吸入剂。可以将活性成分在无菌条件下与药学可接受的载体和可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或抛射剂混合。
除本发明的活性化合物以外，软膏剂、糊剂、乳膏剂和凝胶剂还可包含赋形剂，如动物和植物脂肪、油类、蜡类、石蜡类、淀粉、西黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇类、硅氧烷类、皂土类、硅酸、滑石粉和氧化锌、或其混合物。
除本发明的化合物以外，散剂和喷雾剂还可包含赋形剂如乳糖、滑石粉、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷雾剂还可包含常规抛射剂如氯氟烃类和挥发性的未被取代的烃类，如丁烷和丙烷。
透皮贴剂具有为机体提供本发明的化合物的控制传递的另外的优点。该类剂型可以通过将化合物溶解或分散于合适的溶媒中来制备。还可以使用吸收促进剂来增加通过皮肤的化合物通量。可以通过提供控速膜或将活性化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制该类流动的速度。
在本发明的范围内还包括眼用制剂、眼用软膏剂、散剂、溶液剂等。
适于胃肠外施用的本发明的药物组合物包含一种或多种本发明的化合物以及一种或多种药学可接受的无菌的等张的水性或非水性溶液、分散物、混悬剂或乳剂、或者可在使用前即刻被重组到无菌的可注射溶液或分散物中的无菌粉末，其可包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使得制剂与接受者的血液等张的溶质或助悬剂或增稠剂。
可用于本发明的药物组合物中的合适的水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)以及其合适的混合物、植物油类如橄榄油和可注射的有机酯类如油酸乙酯。可以例如通过使用包衣材料如卵磷脂、在分散物的情况下通过维持所需的粒度、和通过使用表面活性剂来维持合适的流动性。
这些组合物还可包含辅剂如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可以通过包含各种抗细菌剂和抗真菌剂例如尼泊金酯、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸等来确保预防微生物的作用。还可能需要在组合物中包含等张剂如糖类、氯化钠等。此外，可以通过包含延迟吸收的物质如单硬脂酸铝和明胶来造成可注射药物形式的延长吸收。
在一些情况中，为了延长药物的作用，需要减慢从皮下或肌内注射的药物吸收。这可以通过使用水溶性差的结晶性或无定形物质的液体混悬液来实现。这样，药物的吸收速率将取决于其溶出速率，溶出速率又可能取决于晶体大小和晶形。或者，通过将药物溶解或混悬于油性基质中来实现胃肠外施用的药物形式的延长吸收。
可注射的储库形式是通过在可生物降解的聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯中形成主题化合物的微囊基质来制备的。根据药物与聚合物的比例以及所用的具体化合物的性质，可以控制药物释放速率。其它可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。可注射的储库制剂也可以通过将药物包在与机体组织相容的脂质体或微乳中来制备。
本发明的制剂可以被口服、胃肠外、局部或直肠施用。它们当然是以适合于各施用途径的形式被给予。例如，它们以片剂或胶囊剂的形式被施用，通过注射剂、吸入剂、眼用洗剂、软膏剂、栓剂等被施用，通过注射、输注或吸入被施用；通过洗剂或软膏剂被局部施用；通过栓剂被直肠施用。优选的是口服施用。
本文所用的措辞“胃肠外施用”意指除肠内和局部施用以外的施用方式，通常是通过注射施用，非限制性地包括静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、真皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内注射和输注。
本文所用的措辞“全身施用”和“外周施用”意指化合物、药物或其它材料的除直接施用于中枢神经系统以外的施用，从而使得其进入患者的系统中并因此进行代谢和其它相似过程，例如皮下施用。
这些化合物可通过任何合适的施用途径被施用于人和其它动物来进行治疗，包括口服、鼻(例如以喷雾剂形式)、直肠、阴道内、胃肠外、脑池内和局部(以散剂、软膏剂或滴剂形式)施用，所述局部施用包括口含和舌下施用。
不管所选择的施用途径如何，用本领域技术人员已知的常规方法将可以以合适的水合形式使用的本发明的化合物和/或本发明的药物组合物配制成药学可接受的剂型。
可以改变本发明的药物组合物中活性成分的实际剂量水平以获得对特定患者、组合物和施用方式而言可有效实现所需治疗响应、对患者无毒的活性成分的量。
所选择的剂量水平将取决于多种因素，包括所用的具体的本发明的化合物或其酯、盐或酰胺的活性、施用途径、施用时间、所用的具体化合物的排泄速率、治疗的持续时间、与所用的具体化合物组合使用的其它药物、化合物和/或材料、所治疗的患者的年龄、性别、体重、情况、一般健康状况和既往医学史以及医学领域中公知的类似因素。
具有本领域普通技能的医师或兽医可容易地确定和开具出所需的药物组合物的有效量。例如，医师或兽医可以以低于获得所需治疗作用所需要的剂量的水平开始药物组合物中所用的本发明的化合物的剂量并逐渐增加其剂量直至实现所需的作用。
一般而言，本发明的化合物的合适的日剂量将是有效产生治疗作用的最低剂量的化合物量。该类有效剂量一般将取决于上述因素。一般而言，当用于所示的镇痛作用时，本发明的化合物用于患者的静脉内和皮下剂量为约0.0001至约100mg/kg体重/天，更优选约0.01至约50mg/kg/天，还更优选为约1.0至约100mg/kg/天。有效量是治疗与HCV有关的障碍的量。
如果需要的话，活性化合物的有效日剂量可以在一天中以分开施用的二、三、四、五、六或更多个亚剂量以适宜的时间间隔施用，任选地，所述亚剂量是单位剂型。
虽然本发明的化合物可以单独施用，但是优选以药物组合物的形式施用所述化合物。
合成操作
本发明的化合物是用本领域技术人员已知的操作由通常可获得的化合物制备的，所述操作非限制性地包括下列情况中的任何一种或多种：
在本文的范围内，除非在上下文中另有说明，否则只有不是本发明的化合物特定的所需终产物的组成部分的易于除去的基团被称为“保护基”。用这类保护基对官能团进行保护、保护基本身以及其裂解反应例如在标准参考著作中有描述，所述标准参考著作例如：Science of Synthesis：Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation.Georg ThiemeVerlag，Stuttgart，德国.2005.41627页(URL：http://www.science-of-synthesis.com(电子版，48卷))；J.F.W.McOmie，“Protective Groups in Organic Chemistry”，Plenum Press，伦敦和纽约，1973，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups in OrganicSynthesis”，第3版，Wiley，纽约，1999，“The Peptides”；第3卷(编辑：E.Gross和J.Meienhofer)，Academic Press，伦敦和纽约，1981，“Methodender organischen Chemie”(有机化学方法)，Houben Weyl，第4版，第15/I卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974，H.-D.Jakubke和H.Jeschkeit，“
Figure A200780021354D0221135428QIETU
，Peptide，Proteine”(氨基酸，肽，蛋白质)，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach，and Basel 1982，和Jochen Lehmann，“Chemieder Kohlen hydrate：Monosaccharide und Derivate”(碳水化合物化学：单糖和衍生物)，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974。保护基的特征在于它们可以容易地(即，不发生不希望的继发反应)被除去，例如通过溶剂解、还原、光解或在生理条件下(例如通过酶解)被除去。
具有至少一个成盐基团的本发明的化合物的盐可以用本身已知的方式来制备。例如，具有酸性基团的本发明的化合物的盐可以例如通过用金属化合物如适宜有机羧酸的碱金属盐例如2-乙基己酸的钠盐、用有机碱金属或碱土金属化合物如相应的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾或者碳酸氢钠或碳酸氢钾、用相应的钙化合物或用氨或合适的有机胺处理所述化合物来形成，优选使用化学计量数量或仅少量过量的成盐剂。本发明的化合物的酸加成盐是用常规方式获得的，例如通过用酸或适宜的阴离子交换试剂处理所述化合物来获得。包含酸性和碱性成盐基团例如游离羧基和游离氨基的本发明的化合物的内盐可以例如通过例如用弱碱将盐如酸加成盐中和至等电点或者通过用离子交换剂处理来形成。
可以用常规方式将盐转化为游离化合物；可以例如通过用合适的酸处理来对金属和铵盐进行转化，可以例如通过用合适的碱性试剂处理来对酸加成盐进行转化。
可以用本身已知的方式将根据本发明可获得的异构体的混合物分离成单个异构体；可以例如通过在多相溶剂混合物之间进行分配、重结晶和/或色谱分离(例如在硅胶上进行色谱分离)或通过例如使用反相柱的中压液相色谱法来分离非对映异构体，可以例如通过用光学纯的成盐试剂形成盐和对可如此获得的非对映异构体混合物进行分离(例如利用分级结晶或通过使用光学活性柱材料的色谱法进行分离)来分离外消旋物。
可以根据标准方法例如使用色谱法、分配法、(重)结晶等来对中间体和终产物进行后处理和/或纯化。
一般方法条件
一般而言，下列内容适用于整个本公开物中所述的所有方法。
用于合成本发明的化合物的方法步骤可以在本身已知的反应条件(包括具体提及的那些条件)下、在不存在或通常在存在溶剂或稀释剂(包括例如对所用试剂而言是惰性的且可溶解所用试剂的溶剂或稀释剂)的情况下、在不存在或存在催化剂、缩合剂或中和剂(例如离子交换剂，如阳离子交换剂，例如H+形式)的情况下、根据反应和/或反应物的性质在降低的、正常的或升高的温度(例如约-100℃至约190℃，包括例如约-80℃至约150℃，例如-80至-60℃、室温、-20至40℃或回流温度)下、在大气压力下或在密闭容器中、在适宜的情况中在加压下、和/或在惰性气氛例如氩气或氮气气氛下进行。
在反应的所有阶段，所形成的异构体的混合物可被分离成单个异构体，例如非对映异构体或对映异构体，或者分离成任何所需的异构体混合物，例如外消旋物或非对映异构体的混合物，例如用与Science ofSynthesis：Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation.GeorgThieme Verlag，Stuttgart，德国.2005中所述的方法类似的方法进行分离。
除非在方法的描述中另有说明，否则可从其中选择适用于任何特定反应的那些溶剂的溶剂包括具体提及的那些溶剂，或者例如水；酯类，如低级链烷酸低级烷基酯，例如乙酸乙酯；醚类，如脂族醚，例如乙醚，或环状醚，例如四氢呋喃或二噁烷；液体芳族烃类，如苯或甲苯；醇类，如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇；腈类，如乙腈；卤化烃类，如二氯甲烷或氯仿；酰胺类，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；碱类，如杂环氮碱类，例如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮；羧酸酐类，如低级链烷酸酸酐，例如乙酸酐；环状、直链或支链烃类，如环己烷、己烷或异戊烷；或这些溶剂的混合物，例如水溶液。该类溶剂混合物也可用于后处理，例如通过色谱法或分配进行的后处理。
化合物(包括其盐)也可以以水合物的形式获得，或者其晶体可以例如包括结晶所用的溶剂。可能存在不同的晶形。
本发明还涉及其中如下形式的方法：其中可在方法的任何步骤以中间体形式获得的化合物被用作起始材料并且进行剩余的方法步骤，或者其中起始材料在反应条件下形成或以衍生物的形式例如以被保护的形式或盐形式被使用，或者可按照本发明的方法获得的化合物在方法条件下生成并且被进一步原位处理。
前体药物
本发明还涉及本发明的化合物的前体药物，其在体内被转化成本文所述的本发明的化合物。因此，在适宜和有利时，任何对本发明的化合物的提及应被理解为也提及了本发明的化合物的相应的前体药物。
组合
本发明的化合物也可以与用于治疗个体的与HCV有关的障碍的其它物质例如是或不是式I化合物的另外的调节HCV的化合物组合使用。
术语“组合”意指位于一个剂量单位形式中的固定组合或用于组合施用的套药盒(kit of parts)，其中本发明的化合物和组合伙伴可以被同时独立地施用或者在一定时间间隔内分别施用，所述时间间隔尤其使得组合伙伴表现出合作的作用，例如协同作用，或其任何组合。
例如，被全部引入本文作为参考的WO 2005/042020描述了许多HCV抑制剂与细胞色素P450(“CYP”)抑制剂的组合。可以将改善相关NS3/4A蛋白酶药动学的任何CYP抑制剂与本发明的化合物组合使用。这些CYP抑制剂包括但不限于利托那韦(WO 94/14436，将其全部引入本文作为参考)、酮康唑、醋竹桃霉素、4-甲基吡唑、环孢菌素、氯美噻唑、西咪替丁、伊曲康唑、氟康唑、咪康唑、氟伏沙明、氟西汀、奈法唑酮、舍曲林、茚地那韦、奈非那韦、安泼那韦、福沙那韦、沙奎那韦、洛匹那韦、地拉夫定、红霉素、VX-944和VX-497。优选的CYP抑制剂包括利托那韦、酮康唑、醋竹桃霉素、4-甲基吡唑、环孢菌素和氯美噻唑。
测量化合物抑制CYP活性的能力的方法是已知的(参见例如US6,037,157和Yun等人Drug Metabolism & Disposition，第21卷，第403-407页(1993)；将其引入本文作为参考)。例如，可以将待评估的化合物与0.1、0.5和1.0mg蛋白质/ml或其它适宜浓度的人肝微粒体(例如可商购获得的特征化的混合肝微粒体)一起在存在产生NADPH的系统的情况下孵育0、5、10、20和30分钟或其它适宜的时间。对照孵育可以在不存在肝微粒体的情况下进行0和30分钟(一式三份)。对样品进行分析以确定存在的化合物。将用产生线性化合物代谢速率的孵育条件作为进一步研究的指导。可以用本领域已知的实验来确定化合物代谢的动力学(Km和Vmax)。可以测定化合物的消失速率并按照Michaelis-Menten动力学用Lineweaver-Burk，Eadie-Hofstee或非线性回归分析对数据进行分析。
然后可进行代谢抑制实验。例如，可以将化合物(一个浓度，<Km)与混合人肝微粒体一起在不存在或存在CYP抑制剂(如利托那韦)的情况下在以上确定的条件下进行孵育。如应意识到的那样，对照孵育应包含与含CYP抑制剂的孵育相同浓度的有机溶剂。可以对样品中的化合物浓度进行定量并且可以测定母体化合物的消失速率，将该速率表示为对照活性的百分比。
用于评估本发明的化合物和CYP抑制剂共同施用对个体的影响的方法也是已知的(参见例如US2004/0028755；将其引入本文作为参考)。在本发明中可以用任何该类方法来测定组合的药动学影响。然后可选择将从本发明的治疗获益的个体。
因此，本发明的一个实施方案提供了施用CYP3A4抑制剂和本发明的化合物的方法。本发明的另一个实施方案提供了施用同工酶3A4(“CYP3A4”)、同工酶2C19(“CYP2C19”)、同工酶2D6(“CYP2D6”)、同工酶1A2(“CYP1A2”)、同工酶2C9(“CYP2C9”)或同工酶2E1(“CYP2E1”)的抑制剂的方法。在其中蛋白酶抑制剂是VX-950(或其立体异构体)的实施方案中，CYP抑制剂优选地抑制CYP3A4。
如应意识到的那样，在人体内广泛观察到CYP3A4活性。因此，预期本发明涉及同工酶3A4的抑制的实施方案适用的患者广泛。
因此，本发明提供了其中将CYP抑制剂与本发明的化合物在相同的剂型中或在独立的剂型中一起施用的方法。
本发明的化合物(例如式I或其子式的化合物)可以作为唯一的成分被施用或者与其它抗病毒剂、尤其是对抗HCV的活性剂组合或交替施用。在组合疗法中，两种或更多种物质的有效剂量被一起施用，而在交替或顺序步骤疗法中，各物质的有效剂量被连续或顺序施用。一般而言，与交替治疗相比通常优选组合疗法，因为组合疗法同时诱导对病毒的多重胁迫。所给予的剂量将取决于药物的吸收、灭活和排泄速率以及其它因素。应当注意的是，剂量还将根据待减轻的病症的严重程度而变化。还应理解的是，对于任何特定的个体而言，应根据个体的需要和施用组合物或监督组合物施用的人的专业判断来随时调整具体的剂量方案和时间表。可通过将所述化合物与第二种和也许第三种抗病毒化合物组合或交替施用来延长、增加或恢复药物对病毒感染的功效，所述第二种或第三种抗病毒化合物在耐药病毒中诱导与主要药物导致的基因突变不同的基因突变。或者，可通过该类组合或交替疗法来改变药物的药动学、生物分布或其它参数。
实施本发明的方法所需的日剂量将根据例如所用的本发明的化合物、宿主、施用方式、所治疗的病症的严重程度而变化。优选的日剂量范围约为1至50mg/kg/天，为单剂量或多个分剂量。用于患者的合适的日剂量为例如1至20mg/kg p.o或i.v的级别。用于口服施用的合适的单位剂型包含约0.25至10mg/kg活性成分例如式I或其子式的化合物以及一种或多种药学可接受的稀释剂或载体。剂型中共同物质的量可以变化很大，例如0.00001至1000mg/kg活性成分。
所用的共同物质的日剂量将根据例如所用的化合物、宿主、施用方式和所治疗的病症的严重程度而变化。例如，拉米夫定可以以100mg的日剂量进行施用。聚乙二醇化干扰素可以以两百万至一千万IU、更优选五百万至一千万IU、最优选八百万至一千万IU的总周剂量每周一至三次、优选每周一次地被胃肠外施用。因为可使用不同种类的共用物质，所以量可以变化很大，例如，每天0.0001至5,000mg/kg。
目前治疗丙型肝炎的标准护理是聚乙二醇化干扰素α与利巴韦林的组合，其推荐剂量对于基因型I患者而言为1.5μg/kg/wk peg干扰素α-2b或180μg/wk peg干扰素α-2a加1,000至1,200mg/天利巴韦林治疗48周，或者对于基因型2/3患者而言则是加800mg/天利巴韦林治疗24周。
本发明的化合物(例如式I或其子式的化合物)和本发明的共用物质可以通过任何常规途径施用，特别是肠内例如口服施用，例如以饮用溶液、片剂或胶囊的形式口服施用，或者胃肠外施用，例如以可注射溶液或混悬剂的形式胃肠外施用。某些优选的药物组合物可以为例如UK 2,222,770 A中所述的以微乳为基础的那些。
本发明的化合物(例如式I或其子式的化合物)与其它药物(共用物质)一起施用，所述其它药物例如是具有抗病毒活性、尤其是抗黄病毒科(Flaviviridae)活性、最尤其是抗HCV活性的药物，例如干扰素，例如干扰素-α-2a或干扰素-α-2b，例如IntronR A、RoferonR、AvonexR、RebifR或BetaferonR，或与水溶性聚合物或与人白蛋白轭合的干扰素，例如albuferon；抗病毒剂，例如利巴韦林、拉米夫定、US专利6,812,219和WO 2004/002422 A2(将其内容全部引入本文作为参考)中所公开的化合物、HCV或其它黄病毒科病毒编码因子如NS3/4A蛋白酶、解旋酶或RNA聚合酶的抑制剂或该类抑制剂的前体药物，抗纤维变性药，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊马替尼；免疫调节剂，例如麦考酚酸、其盐或前体药物，例如麦考酚酸钠或麦考酚酸莫酯；或S1P受体激动剂，例如FTY720或其任选地被磷酸化的类似物，例如在EP627406A1、EP778263A1、EP1002792A1、WO02/18395、WO02/76995、WO02/06268、JP2002316985、WO03/29184、WO03/29205、WO03/62252和WO03/62248(将其公开内容均全部引入本文作为参考)中所公开的那些。
干扰素与水溶性聚合物的轭合物尤其是包括与聚环氧烷均聚物如聚乙二醇(PEG)或聚丙二醇、聚氧乙烯化多元醇、其共聚物及其嵌段共聚物的轭合物。作为以聚环氧烷为基础的聚合物的替代选择，可以有效使用非抗原材料如葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮类、聚丙烯酰胺类、聚乙烯醇类、以碳水化合物为基础的聚合物等。US专利4,766,106、4,917,888、欧洲专利申请0 236 98、欧洲专利申请0 510 356和国际专利申请WO 95/13090中对该类干扰素-聚合物轭合物进行了描述，将这些文献的公开内容全部引入本文作为参考。因为聚合物修饰充分降低抗原反应，所以外来干扰素无需是完全自体同源的。用于制备聚合物轭合物的干扰素可以由哺乳动物提取物制得，如人、反刍动物或牛干扰素，或者可以重组制备。优选干扰素与聚乙二醇的轭合物，其也被称为聚乙二醇化干扰素。
尤其优选的干扰素轭合物是聚乙二醇化α-干扰素类，例如聚乙二醇化干扰素-α-2a、聚乙二醇化干扰素-α-2b；聚乙二醇化复合干扰素或聚乙二醇化精制干扰素-α产品。聚乙二醇化干扰素-α-2a例如在欧洲专利593,868(将其全部引入本文作为参考)中有描述，其是可商购获得的，例如以商品名
Figure A200780021354D0228135642QIETU
(霍夫曼-拉罗氏公司(Hoffmann-La Roche))商购获得。聚乙二醇化干扰素-α-2b例如在欧洲专利975,369(将其全部引入本文作为参考)中有描述，其是可商购获得的，例如以商品名PEG-INTRON 
Figure A200780021354D0228125613QIETU
(先灵葆雅公司(Schering Plough))商购获得。聚乙二醇化复合干扰素在WO 96/11953(将其全部引入本文作为参考)中有描述。优选的聚乙二醇化α-干扰素是聚乙二醇化干扰素-α-2a和聚乙二醇化干扰素-α-2b。还优选聚乙二醇化复合干扰素。
另一些优选的共用物质是干扰素的融合蛋白，例如干扰素-α-2a、干扰素-α-2b的融合蛋白；各自与另一种蛋白融合的复合干扰素或精制干扰素-α产品。如US专利6,973,322和国际出版物WO02/60071、WO05/003296和WO05/077042(人类基因组科学公司(Human Genome Sciences))中所述，某些优选的融合蛋白包含干扰素(例如干扰素-α-2b)和白蛋白。优选的与人白蛋白轭合的干扰素是Albuferon(人类基因组科学公司)。
与亲环素(cyclophilin)强力结合但是不具有免疫抑制性的环孢菌素类包括在US专利5,767,069和5,981,479中所述的那些环孢菌素，将其引入本文作为参考。MeIle4-环孢菌素是一种优选的非免疫抑制性环孢菌素。在WO2006039668(西尼克斯公司(Scynexis))和WO2006038088(迪博制药公司(Debiopharm SA))中描述了某些其它环孢菌素衍生物，将其引入本文作为参考。当环孢菌素在混合淋巴细胞反应(MLR)中具有不高于环孢菌素A的5％、优选不高于2％的活性时，认为环孢菌素是非免疫抑制性的。T.Meo在“Immunological Methods”，L.Lefkovits和B.Peris编辑，Academic Press，N.Y.第227-239页(1979)中对混合淋巴细胞反应进行了描述。将来自Balb/c小鼠(雌性，8-10周龄)的脾细胞(0.5×106)与0.5×106个辐射(2000rads)或丝裂霉素C处理的来自CBA小鼠(雌性，8-10周龄)的脾细胞一起共孵育5天。辐射处理的同种异体细胞在Balb c脾细胞中诱导增殖反应，可以通过向DNA中掺入标记的前体来对其进行测量。因为刺激物细胞是辐射处理的(或丝裂霉素C处理的)，因此它们对Balb/c细胞无增殖反应，但是保留了其抗原性。将在MLR中测得的供试化合物的IC50与在平行实验中测得的环孢菌素A的IC50进行比较。此外，非免疫抑制性环孢菌素类缺乏抑制CN和下游NF-AT途径的能力。[MeIle]4-环孢菌素是一种用于本发明的优选的非免疫抑制性亲环素-结合的环孢菌素。
利巴韦林(1-β-D-呋喃核糖基-1-1，2，4-三唑-3-甲酰胺)是一种以商品名Virazole销售的不诱导干扰素的合成广谱抗病毒核苷类似物(The MerckIndex，第11版，编辑：Budavar，S，Merck & Co.，Inc.，Rahway，NJ，第1304页，1989)。美国专利3,798,209和RE29,835(将其全部引入本文作为参考)公开并要求保护了利巴韦林。利巴韦林在结构上与鸟嘌呤核苷相似，具有对抗包括黄病毒科在内的多种DNA和RNA病毒的体外活性(Gary L.Davis，Gastroenterology 118：S104-S114，2000)。
利巴韦林使40％的患者血清氨基转移酶水平降至正常，但是其不降低HCV-RNA的血清水平(Gary L.Davis，Gastroenterology 118：S104-S114，2000)。因此，利巴韦林单独使用时在降低病毒RNA水平方面无效。此外，利巴韦林还具有显著的毒性，并且已知其诱发贫血。利巴韦林未被批准用作对抗HCV的单一疗法；其被批准与干扰素α-2a或干扰素α-2b组合使用用于治疗HCV。
另一种优选的组合是本发明的化合物(例如式I或其任何子式的化合物)与非免疫抑制性亲环素-结合环孢菌素、与麦考酚酸、其盐或前体药物和/或与S1P受体激动剂例如FTY720A的组合。
可用于组合或交替治疗的化合物的另一些实例包括：
(1)干扰素，包括干扰素α2a或2b和聚乙二醇化(PEG)干扰素α2a或2b，例如：
(a)Intron-
Figure A200780021354D02301
干扰素α-2b(先灵公司(Schering Corporation)，Kenilworth，NJ)；
(b)PEG-
Figure A200780021354D02302
peg干扰素α-2b(先灵公司，Kenilworth，NJ)；
(c)
Figure A200780021354D02303
重组干扰素α-2a(霍夫曼-拉罗氏公司，Nutley，NJ)；
(d)
Figure A200780021354D02304
peg干扰素α-2a(霍夫曼-拉罗氏公司，Nutley，NJ)；
(e)
Figure A200780021354D02305
可获得的干扰素α2(勃林格殷格翰制药公司(Boehringer Ingelheim Pharmaceutical，Inc.)，Ridgefield，CT)；
(f)
Figure A200780021354D02306
精制的天然α干扰素混合物(住友公司(Sumitomo)，日本)
(g)
Figure A200780021354D02307
类淋巴母细胞干扰素αn1(葛兰素史克公司(GlaxoSmithKline))；
(h)
Figure A200780021354D02308
复合α干扰素(因特莫恩制药公司(InterMunePharmaceuticals，Inc.)，Brisbane，CA)；
(i)天然α干扰素的混合物(干扰素科学公司(InterferonSciences)和普渡制药公司(Purdue Frederick Co.)，CT)；
(j)
Figure A200780021354D023010
(k)来自阿目金公司(Amgen，Inc.)，Newbury Park，CA的复合α干扰素，
干扰素的其它形式包括：干扰素β、γ、τ和ω，如雪兰诺公司(Serono)的Rebif(干扰素β1a)、沃根公司(Viragen)的Omniferon(天然干扰素)、阿斯-雪兰诺公司(Ares-Serono)的REBIF(干扰素β-1a)、生物医药公司(BioMedicines)的ω干扰素；埃玛瑞罗生物技术公司(Amarillo Biosciences)的口服干扰素α；与水溶性聚合物或与人白蛋白轭合的干扰素，例如，Albuferon(人类基因组科学公司)，一种抗病毒剂、复合干扰素、羊或牛干扰素-τ。
干扰素与水溶性聚合物的轭合物尤其是包括与聚环氧烷均聚物如聚乙二醇(PEG)或聚丙二醇、聚氧乙烯化多元醇、其共聚物及其嵌段共聚物的轭合物。作为以聚环氧烷为基础的聚合物的替代选择，可以有效使用非抗原材料如葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮类、聚丙烯酰胺类、聚乙烯醇类、以碳水化合物为基础的聚合物等。因为聚合物修饰充分降低抗原反应，所以外来干扰素无需是完全自体同源的。用于制备聚合物轭合物的干扰素可以由哺乳动物提取物制得，如人、反刍动物或牛干扰素，或者可以重组制备。优选干扰素与聚乙二醇的轭合物，其也被称为聚乙二醇化干扰素。
(2)利巴韦林，如来自威朗制药公司(Valeant Pharmaceuticals，Inc.)，Costa Mesa，CA)的利巴韦林(1-β-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺)；来自先灵公司，Kenilworth，NJ的和来自霍夫曼-拉罗切公司，Nutley，NJ的
Figure A200780021354D02312
和正在进行研制的新利巴韦林类似物如威朗制药公司的Levovirin和Viramidine，
(3)在使用NS3/4A融合蛋白和NS5A/5B底物的反相HPLC测定法(Sudo K.等人，Antiviral Research，1996，32，9-18)中表现出相关抑制作用的噻唑烷衍生物，尤其是具有被长烷基链取代的融合的肉桂酰部分的化合物RD-1-6250、RD4 6205和RD4 6193；
(4)在Kakiuchi N.等人J.FEBS Letters 421，217-220；Takeshita N.等人Analytical Biochemistry，1997，247，242-246中鉴定的噻唑烷类和N-苯甲酰苯胺类；
(5)从链霉菌属(Streptomyces sp.)发酵培养肉汤分离出来的在SDS-PAGE和放射自显影测定法中对蛋白酶具有活性的菲醌(phenan-threnequinone)，Sch 68631(Chu M.等人，Tetrahedron Letters，1996，37，7229-7232)和由真菌灰黄青霉菌(Penicillium griseofulvum)分离出来的在闪烁亲近测定法中表现出活性的Sch 351633(Chu M.等人，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9，1949-1952)；
(6)蛋白酶抑制剂。
实例包括以底物为基础的NS3蛋白酶抑制剂(Attwood等人，Antiviralpeptide derivatives，PCT WO 98/22496，1998；Attwood等人，AntiviralChemistry and Chemotherapy 1999，10，259-273；Attwood等人，Preparationand use of amino acid derivatives as anti-viral agents，德国专利公开物DE19914474；Tung等人，Inhibitors of serine proteases，particularly hepatitis Cvirus NS3 protease；PCT WO 98/17679)，包括α酮酰胺类(alphaketoamides)和肼基脲类)，并且正在对以亲电体如硼酸和膦酸酯为末端的抑制剂(Llinas-Brunet等人，Hepatitis C inhibitor peptide analogues，PCT WO99/07734)进行研究。
也正在研究以非底物为基础的NS3蛋白酶抑制剂如2，4，6-三羟基-3-硝基-苯甲酰胺衍生物(Sudo K.等人，Biochemical and Biophysical ResearchCommunications，1997，238 643-647；Sudo K.等人Antiviral Chemistry andChemotherapy，1998，9，186)，包括RD3-4082和RD3-4078，前者在酰胺上被14碳链取代，后者具有对-苯氧基苯基。
Sch 68631(一种菲醌)是一种HCV蛋白酶抑制剂(Chu M等人，Tetrahedron Letters 37：7229-7232，1996)。在相同的作者给出的另一个实例中，由真菌灰黄青霉菌分离出来的Sch 351633被鉴定为蛋白酶抑制剂(ChuM.等人，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9：1949-1952)。已经通过以大分子的eglin C为基础设计选择性抑制剂获得了对HCV NS3蛋白酶的毫微摩尔效力。由水蛭分离出来的eglin C是多种丝氨酸蛋白酶如灰色链霉菌(S.griseus)蛋白酶A和B、
Figure A200780021354D02321
-胰凝乳蛋白酶、糜蛋白酶(chymase)和枯草杆菌蛋白酶的强抑制剂。Qasim M.A.等人，Biochemistry 36：1598-1607，1997。
公开了用于治疗HCV的蛋白酶抑制剂的US专利包括例如：Spruce等人的US专利6,004,933(将其全部引入本文作为参考)，其公开了一类用于抑制HCV肽链内切酶2的半胱氨酸蛋白酶抑制剂；Zhang等人的US专利5,990,276(将其全部引入本文作为参考)，其公开了丙型肝炎病毒NS3蛋白酶的合成抑制剂；Reyes等人的US专利5,538,865(将其全部引入本文作为参考)。在科瓦斯国际公司(Corvas International，Inc.)的WO 02/008251以及先灵公司的WO 02/08187和WO 02/008256(将其全部引入本文作为参考)中公开了作为HCV的NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂的肽类。在勃林格殷格翰公司的US专利6,534,523、6,410,531和6,420,380以及百时美施贵宝公司(Bristol Myers Squibb)的WO 02/060926(将其全部引入本文作为参考)中公开了三肽类HCV抑制剂。在先灵公司的WO 02/48172(将其引入本文作为参考)中公开了作为HCV的NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂的二芳基肽类。在先灵公司的WO 02/18198和百时美施贵宝公司的WO 02/48157(将其全部引入本文作为参考)中公开了作为HCV的NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂的咪唑烷酮类。沃特制药公司(Vertex Pharmaceuticals)的WO 98/17679和百时美施贵宝公司的WO 02/48116也公开了HCV蛋白酶抑制剂(将其全部引入本文作为参考)。
HCV NS3-4A丝氨酸蛋白酶抑制剂，包括勃林格殷格翰公司的BILN2061、沃特制药公司的VX-950、先灵葆雅公司的SCH 6/7和目前处于临床前研究的其它化合物；
以底物为基础的NS3蛋白酶抑制剂，包括α酮酰胺类和肼基脲类，和以亲电体如硼酸和膦酸酯为末端的抑制剂；以非底物为基础的NS3蛋白酶抑制剂，如2，4，6-三羟基-3-硝基-苯甲酰胺衍生物，包括RD3-4082和RD3-4078，前者在酰胺上被14碳链取代，后者具有对-苯氧基苯基；和Sch 68631，一种菲醌，一种HCV蛋白酶抑制剂。
由真菌灰黄青霉菌分离出来的Sch 351633被鉴定为蛋白酶抑制剂。由水蛭分离出来的eglin c是多种丝氨酸蛋白酶如灰色链霉菌蛋白酶A和B、a-胰凝乳蛋白酶、糜蛋白酶和枯草杆菌蛋白酶的强抑制剂。
US专利6004933(将其全部引入本文作为参考)公开了一类抑制HCV肽链内切酶2的半胱氨酸蛋白酶抑制剂；HCV NS3蛋白酶的合成抑制剂(pat)、三肽类HCV抑制剂(pat)、二芳基肽类如HCV的NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂(pat)、作为HCV的NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂的咪唑烷酮类(pat)。
噻唑烷类和N-甲苯酰苯胺类(ref)。在使用NS3/4A融合蛋白和NS5A/5B底物的反相HPLC测定法中表现出相关抑制作用的噻唑烷衍生物，尤其是具有被长烷基链取代的稠合肉桂酰部分的化合物RD-16250、RD4 6205和RD4 6193
从链霉菌属发酵培养肉汤分离出来的在SDS-PAGE和放射自显影测定法中对蛋白酶具有活性的菲醌，Sch 68631和由真菌灰黄青霉菌分离出来的在闪烁亲近测定法中表现出活性的Sch 351633。
(7)HCV NS5B RNA-依赖性RNA聚合酶的核苷或非核苷抑制剂，如在WO 2004/002422 A2(将其全部引入本文作为参考)中公开的2’-C-甲基-3’-O-L-缬氨酸酯呋喃核糖基胞啶(艾顿尼可斯制药公司(Idenix))、R803(锐吉公司(Rigel))、JTK-003(日本烟草公司(Japan Tabacco))、HCV-086(维若药业(ViroPharma)/惠氏公司(Wyeth))和目前正在进行临床前研究的其它化合物；
胶霉毒素(ref)和天然产品浅蓝菌素；
2’-氟核苷类；
在WO 02/057287A2、WO 02/057425A2、WO 01/90121、WO 01/92282和US专利6,812,219中公开的其它核苷类似物，将这些文献的公开内容全部引入本文作为参考。
艾顿尼可斯制药公司在国际出版物WO 01/90121和WO 01/92282(将其全部引入本文作为参考)中公开了支链核苷类在治疗黄病毒类(包括HCV)和瘟疫病毒属(pestiviruses)中的用途。具体而言，在艾顿尼可斯制药公司的出版物中公开了一种治疗人和其它宿主动物的丙型肝炎感染(和黄病毒类及瘟疫病毒属)的方法，其包括单独施用或与其它抗病毒剂组合施用有效量的生物学活性的1’，2’，3’或4’-分支的B-D或B-L核苷类或其药学可接受的盐或前体药物，所述活性物质任选处于药学可接受的载体中。在US专利6,395,716和6,875,751(将其各自引入本文作为参考)中描述了某些优选的生物学活性的1’，2’，3’或4’分支的B-D或B-L核苷类，包括Telbivudine。
公开了某些核苷类似物用于治疗丙型肝炎病毒的用途的另一些专利申请包括：生物化学制药公司(BioChem Pharma，Inc.)(现在是希雷生物化学有限公司(Shire Biochem，Inc.))申请的PCTCA00/01316(WO 01/32153；2000年11月3日提交)和PCT/CA01/00197(WO 01/60315；2001年2月19日提交)；默克公司(Merck & Co.，Inc.)申请的PCT/US02/01531(WO02/057425；2002年1月18日提交)和PCT/US02/03086(WO 02/057287；2002年1月18日提交)；拉罗切公司申请的PCT/EP01/09633(WO 02/18404；2001年8月21日公开)；和法玛塞有限公司(Pharmasset，Ltd.)的PCT公开号WO 01/79246(2001年4月13日提交)、WO 02/32920(2001年10月18日提交)和WO 02/48165(将其内容全部引入本文作为参考)。
埃默里大学(Emory University)的标题为“2’-Fluoronucleosides”的PCT公开号WO 99/43691(将其全部引入本文作为参考)公开了某些2’-氟核苷用于治疗HCV的用途。
Eldrup等人(Oral Session V，Hepatitis C Virus，Flaviviridae；16thInternational Conference on Antiviral Research(2003年4月27日，Savannah，GA))描述了用于抑制HCV的2’-修饰的核苷类的构效关系。
Bhat等人(Oral Session V，Hepatitis C Virus，Flaviviridae，2003(OralSession V，Hepatitis C Virus，Flaviviridae；16th International conference onAntiviral Research(2003年4月27日，Savannah，GA)；第A75页)描述了作为HCV RNA复制的潜在抑制剂的核苷类似物的合成和药动学性质。作者报道了2’-修饰的核苷类在以细胞为基础的复制子测定法中表现出强抑制活性。
Olsen等人(Oral Session V，Hepatitis C Virus，Flaviviridae；16thInternational Conference on Antiviral Research(2003年4月27日，Ga)第A76页)也描述了2’-修饰的核苷类对HCV RNA复制的影响。
(8)核苷酸聚合酶抑制剂和胶霉菌素(Ferrari R.等人Journal ofVirology，1999，73，1649-1654)和天然产品浅蓝菌素(Lohmann V.等人Virology，1998，249，108-118)；
(9)HCV NS3解旋酶抑制剂，如维若药业的VP_50406和来自沃特制药公司的化合物。其它解旋酶抑制剂(Diana G.D.等人，Compounds，compositions and methods for treatment of hepatitis C，US专利5,633,358(将其全部引入本文作为参考)；Diana G.D.等人，Piperidine derivatives，pharmaceutical compositions thereof and their usein the treatment ofhepatitis C，PCT WO 97/36554)；
(10)与病毒的5’非编码区域(NCR)中的序列(Alt M.等人，Hepatology，1995，22，707-717)或包含NCR的3’末端的核苷酸326-348和位于HCVRNA的核心编码区域中的核苷酸371-388(Alt M.等人，Archives of Virology，1997，142，589-599；Galderisi U.等人，Journal of Cellular Physiology，199，181，251-257)互补的反义硫代磷酸酯寡聚脱氧核苷酸(S-ODN)；如艾斯制药(Isis Pharm)/依兰公司(Elan)的ISIS 14803、哈瑞顿公司(Hybridon)的反义磷酸酯寡聚脱氧核苷酸、生物制药公司(bioPharma)的反义磷酸酯寡聚脱氧核苷酸，
(11)IRES依赖性翻译的抑制剂(Ikeda N等人，Agent for the preventionand treatment of hepatitis C，日本专利公开物JP-08268890；Kai Y等人，Prevention and treatment of viral diseases，日本专利公开物JP-10101591)；如艾斯制药/依兰公司的ISIS 14803、安那迪公司(Anadys)的IRES抑制剂、依莫索公司(Immusol)的IRES抑制剂、PTC治疗剂公司(PTC Therapeutics)的靶向RNA化学
(12)核酶，如耐受核酸酶的核酶(Maccjak，D.J.等人，Hepatology 1999，30，摘要995)和Barber等人的US专利6,043,077以及Draper等人的US专利5,869,253和5,610,054(将其全部引入本文作为参考)中所涉及的那些，例如，RPI的HEPTAZYME
(13)针对HCV基因组的siRNA
(14)任何其它机理的HCV复制抑制剂如VP50406维若药业/惠氏公司提供的抑制剂、来自阿基利奥公司(Achillion)，Arrow的抑制剂
(15)HCV生命周期中其它靶标(包括病毒进入、装配和成熟)的抑制剂
(16)免疫调节剂如IMPDH抑制剂、麦考酚酸、其盐或前体药物麦考酚酸钠或麦考酚酸莫酯、或Merimebodib(VX-497)；胸腺素α-1(Zadaxin，塞克隆制药公司(SciClone))；或S1P受体激动剂，例如FTY720或其任选地被磷酸化的类似物。
(17)抗纤维化剂，如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物、伊马替尼(Gleevac)、来自因德维斯制药公司(Indevus)的IP-501和来自因特莫恩制药公司的干扰素γ1b
(18)因特塞尔公司(Intercell)、Epimmune/Genecor、麦瑞克斯公司(Merix)、瑞派公司(Tripep)的治疗疫苗(Chron-VacC)、阿万特公司(Avant)的免疫疗法(Therapore)、塞莱西公司(CellExSys)的T细胞疗法、STL的单克隆抗体XTL-002、安那迪公司的ANA 246和ANA 246，
(19)其它各种化合物，包括1-氨基-烷基环己烷类(Gold等人的US专利6,034,134)、烷基脂类(Chojkier等人的US专利5,922,757)、维生素E和其它抗氧化剂(Chojkier等人的US专利5,922,757)、金刚烷胺、胆汁酸类(Ozeki等人的US专利5,846,99964)、N-(膦酰基乙酰基)-L-天冬氨酸(Diana等人的US专利5,830,905)、苯二甲酰胺类(Diane等人的US专利5,633,388)、聚腺苷酸衍生物(Wang等人的US专利5,496,546)、2’3’-二脱氧肌苷(Yarchoan等人的US专利5,026,687)、苯并咪唑类(Colacino等人的US专利5,891,874)、植物提取物(Tsai等人的US专利5,837,257、Omer等人的US专利5,725,859和US专利6,056,961)和哌啶类(Diana等人的US专利5,830,905)；将其公开内容全部引入本文作为参考。还有角鲨烯、telbivudine、N-(膦酰基乙酰基)-L-天冬氨酸、苯二甲酰胺类、聚腺苷酸衍生物、糖基化抑制剂和阻断病毒感染造成的细胞损伤的非特异性细胞保护剂。
(20)用于治疗HCV的目前处于临床前或临床研究的任何其它化合物，包括白介素-10(先灵-葆雅)、Endo Labs Solvay的AMANTADINE(Symmetrel)、艾顿制药公司(Idun Pharma)的胱天蛋白酶抑制剂IDN-6556、车恩公司(Chiron)的HCV/MF59、NABI的CIVACIR(丙型肝炎免疫球蛋白)、玛西姆公司(Maxim)的CEPLENE(二盐酸组胺)、艾顿制药公司的IDN-6556、图拉瑞公司(Tularik)的T67(一种β-微管蛋白抑制剂)、革新基因技术公司(Innogenetics)的针对E2的治疗疫苗、藤泽卫生公司(Fuiisawa Helathcare)的FK788、IdB1016(Siliphos，口服水飞蓟素-磷脂酰基胆碱phytosome)、特麦瑞斯公司(Trimeris)的融合抑制剂、免疫技术公司(Immtech)的Dication、阿斯仑医疗公司(Aethlon Medical)的hemopurifier、联合疗法公司(United Therapeutics)的UT 231B。
(21)安那迪公司研制的TlR7(toll样受体)的嘌呤核苷类似物拮抗剂，例如，Isotorabine(ANA245)及其前体药物(ANA975)，在欧洲申请EP348446和EP636372、国际出版物WO03/045968、WO05/121162和WO05/25583以及US专利6/973322中对其进行了描述，将这些文献各自引入作为参考。
(21)基因实验室(Genelabs)研制的并且在国际出版物WO2004/108687、WO2005/12288和WO2006/076529中进行了描述的非核苷抑制剂，将这些文献各自引入作为参考。
(22)可以与本发明的化合物组合使用的其它共用物质(例如，非免疫调节化合物或免疫调节化合物)包括但不限于在WO02/18369中说明的那些，将其引入本文作为参考。
本发明的方法还包括施用其它组分，所述其它组分包含选自以下的另外的物质：免疫调节剂；抗病毒剂；HCV蛋白酶的抑制剂；HCV生命周期中其它靶标的抑制剂；CYP抑制剂；或其组合。
因此，在另一个实施方案中，本发明提供了一种方法，其包括施用本发明的化合物和其它抗病毒剂，优选抗HCV剂。该类抗病毒剂包括但不限于：免疫调节剂如α、β和δ干扰素、聚乙二醇化衍生的干扰素-a化合物和胸腺素；其它抗病毒剂，如利巴韦林、金刚烷胺和telbivudine；丙型肝炎蛋白酶的其它抑制剂(NS2-NS3抑制剂和NS3-NS4A抑制剂)；HCV生命周期中其它靶标的抑制剂，包括解旋酶、聚合酶和金属蛋白酶抑制剂；内部核糖体进入的抑制剂；广谱病毒抑制剂，如IMPDH抑制剂(例如，美国专利5,807,876、6,498,178、6,344,465、6,054,472、WO 97/40028、WO98/40381、WO 00/56331的化合物和麦考酚酸及其衍生物，并且包括但不限于VX-497、VX-148和/或VX-944)；或上述任何物质的组合。
根据前面所述，本发明的又一个方面提供了：
·药物组合，其包含a)为本发明的化合物的第一种物质，例如式I或其任何子式的化合物，和b)共用物质，例如上面所定义的第二种药物物质。
·如上面所定义的方法，其包括将治疗有效量的本发明的化合物例如式I或其任何子式的化合物和共用物质例如上面所定义的第二种药物物质共同施用，例如并行(concomitantly)或顺序施用。
本文所用的术语“共同施用”或“组合施用”等包括将所选择的治疗剂施用于单一患者，并且包括其中所述物质不必须通过相同施用途径或同时施用的治疗方案。固定组合也包括在本发明的范围内。与仅应用其药学活性成分之一的单一疗法相比，施用本发明的药物组合产生有益作用，例如协同治疗作用。
本发明的组合的各组分可以被分别施用、一起施用或以其任何组合的形式施用。正如从业者所意识到的那样，干扰素的剂量通常以IU为单位(例如，约4百万IU至约一千两百万IU)。
如果另外的活性剂选自其它CYP抑制剂，则所述方法将因此使用两种或更多种CYP抑制剂。各组分可以以一种或多种剂型进行施用。各剂型可以以任何次序被施用于患者。
本发明的化合物和任何另外的物质可以被配制在独立的剂型中。或者，为了降低施用于患者的剂型数，本发明的化合物和任何另外的物质可以被一起配制在任何组合中。例如，本发明的抑制剂化合物可以被配制在一种剂型中，所述另外的物质可以被一起配制在另一种剂型中。任何独立的剂型可以同时或在不同的时间被施用。
或者，本发明的组合物包含本文所述的另外的物质。各组分可以存在于独立的组合物、组合组合物或单个组合物中。
本发明的举例说明
用下面的实施例进一步对本发明进行阐述，不应将其曲解为对本发明的进一步限制。在实施例中所用的测定法是公认的。在这些测定法中证明的功效是对在个体体内的功效的预测。
通用合成方法
Figure A200780021354D02401
用于合成本发明的化合物的所有起始材料、构件块、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂均是可商购获得的或者可用本领域普通技术人员已知的有机合成方法制得的(Houben-Weyl第4版，1952，Methods of OrganicSynthesis，Thieme，第21卷)。此外，本发明的化合物还可如下面实施例所示的那样用本领域普通技术人员已知的有机合成方法来制备。
缩写列表
Ac            乙酰基
ACN           乙腈
AcOEt/EtOAc   乙酸乙酯
AcOH          乙酸
aq            含水
Ar            芳基
Bn            苄基
Bu            丁基(nBu＝正-丁基，tBu＝叔-丁基)
CDI           羰基二咪唑
CH3CN         乙腈
DBU           1，8-二氮杂二环[5.4.0]-十一碳-7-烯
DCE           1，2-二氯乙烷
DCM           二氯甲烷
DIPEA         N-乙基二异丙基胺
DMAP          二甲基氨基吡啶
DMF           N，N’-二甲基甲酰胺
DMSO          二甲基亚砜
EI            电喷雾电离
Et2O          乙醚
Et3N          三乙胺
Ether         乙醚
EtOH          乙醇
FC            快速色谱
h             小时
HATU          六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’N’-四甲基脲鎓
HBTU          六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓
HCl           盐酸
HOBt          1-羟基苯并三唑
HPLC          高效液相色谱
H2O           水
L             升
LC-MS         液相色谱质谱
Me            甲基
MeI           碘甲烷
MeOH          甲醇
mg            毫克
min           分钟
mL            毫升
MS            质谱
Pd/C          披钯碳
PG            保护基
Ph            苯基
Prep          制备型
Rf            前沿比
RP            反相
Rt            保留时间
rt            室温
SiO2          硅胶
TBAF          氟化四丁基铵
TEA           三乙胺
TFA           三氟乙酸
THF           四氢呋喃
TLC           薄层色谱
HPLC法：
方法A：
HPLC
仪器： Agilent系统
柱：   waters对称C18，3.5μm，2.1 x 50mm，流速0.6ml/min
溶剂： CH3CN(0.1％ CF3CO2H)；H2O(0.1％ CF3CO2H)
梯度： 0-3.5min：20-95％ CH3CN，3.5-5min：95％ CH3CN，5.5-5.55min 95％至20％ CH3CN
方法B：
具有Micromass ZMD MS检测的Agilent 1100 LC色谱系统。用由A(包含5％乙腈和0.05％三氟乙酸的水)和B(包含0.045％三氟乙酸的乙腈)组成的二元梯度在作为固定相的Waters X TerraTM C-18柱(30 x 3mm，粒度为2.5μm)上作为流动相。
应用下面的洗脱方式：以0.6ml/min的流速进行3.5分钟从5％B至95％B的线性梯度，然后以0.7ml/min的流速用95％ B等度洗脱0.5分钟，然后以0.8ml/min的流速用95％ B等度洗脱0.5分钟，然后以0.8ml/min的流速用95％ B至5％ B线性梯度洗脱0.2分钟，然后以0.7ml/min的流速用5％ B等度洗脱0.2分钟。
方法C：
HPLC
仪器： Kontron，Kroma-系统
柱：   Macherey-Nagel，Lichrosphere 100-5 RP 18
溶剂： CH3CN(0.1％ CF3CO2H)；H2O(0.1％ CF3CO2H)
梯度： 0-5分钟：10-100％ CH3CN；5-7.5分钟：100％ CH3CN(流速1.5mL/min)
实施例1：
Figure A200780021354D02431
步骤1-A：
Figure A200780021354D02432
在室温下，向1a(3.0g，7.84mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入TFA(20mL)。将该混合物搅拌3小时，之后真空蒸发掉溶剂，得到所需产物(4.5g)。实测值m/z ES+＝283和ES-＝281。
步骤1-B：
Figure A200780021354D02441
将1c(2.18g，9.45mmol)在无水二氯甲烷(57mL)和无水DMF(57mL)中的溶液在0℃下搅拌，用HATU(1.4eq，5.0g，13.23mmol)处理。分小份加入1b(1.2eq，4.50g，11.34mmol)。然后，滴加N-甲基吗啉(4.0eq，3.82g，37.8mmol)。将该反应混合物逐渐温热至室温并搅拌过夜。在真空下除去所有挥发性物质并将残余物溶解于乙酸乙酯中。将有机层用水、1.0N HCl水溶液、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用硅胶色谱进行处理(梯度：丙酮/己烷；2:8至1:1)，得到1d(3.11g)。实测值m/z ES+＝496。
步骤1-C：
在室温下，向1d(3.1g，6.25mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中加入TFA(15mL)。将该混合物搅拌3小时，之后真空蒸发掉溶剂，得到4.7g 1e。实测值m/z ES+＝396。
步骤1-D：
Figure A200780021354D02451
将Boc-L-2-环己基甘氨酸1f(2.0g，7.79mmol)在无水二氯甲烷(40mL)和无水DMF(40mL)中的溶液在0℃下搅拌，用HATU(1.4eq，4.14g，10.90mmol)处理。分小份加入1e(1.2eq，4.77g，9.35mmol)。然后滴加N-甲基吗啉(4.0eq，3.15g，31.16mmol)。将该反应混合物逐渐温热至室温并搅拌过夜。在真空下除去所有挥发性物质并将残余物溶解于乙酸乙酯中。将有机层用水、1.0N HCl水溶液、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用硅胶色谱进行处理(梯度：丙酮/己烷；2:8至1:1)，得到3.0g 1g。实测值m/z ES+＝635。
步骤1-E：
Figure A200780021354D02452
向1g(3.0g，4.72mmol)在45mL 1:1:1THF/MeOH/水的混合物中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(2eq，394mg)。将该混合物搅拌过夜。真空蒸发掉所有挥发性物质并向残余物中加入二氯甲烷(100mL)。通过滴加1.0NHCl水溶液将水层的pH调至pH 5。分离各层并将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到1.87g 1h(1.87g)。实测值m/z ES+＝595和ES-＝593
步骤1-F：
将1i(2.80g，4.7mmol)在无水二氯甲烷(24mL)和无水DMF(24mL)中的溶液在0℃下搅拌，用HATU(1.4eq，2.5g，6.58mmol)处理。分小份加入羟基酮酰胺胺(hydroxyl ketoamide amine)1j(1.2eq，1.05g，5.66mmol)。然后滴加N-甲基吗啉(4.0eq，1.90g，18.80mmol)。将该反应混合物逐渐温热至室温并搅拌过夜。在真空下除去所有挥发性物质并将残余物溶解于乙酸乙酯中。将有机层用水、1.0N HCl水溶液、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用硅胶色谱进行处理(梯度：丙酮/己烷；2:8至1:1)，得到3.0g 1k。实测值m/z ES+＝763和ES-＝761。
步骤1-G：
Figure A200780021354D02471
在室温下，向1k(4.0g，5.24mmol)在二氯甲烷(26mL)中的溶液中加入TFA(26mL)。将该混合物搅拌3小时，之后真空蒸发掉溶剂并向残余物中加入二氯甲烷(100mL)。通过滴加饱和NaHCO3水溶液将其pH调至pH 8。分离各层。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到4.0g 1l(4.0g)。实测值m/z ES+＝663和ES-＝661。
步骤1-H：
Figure A200780021354D02472
在室温下，向1l(350mg，0.53mmol)在二噁烷(1.0mL)中的溶液中加入2-氯苯并噁唑(122mg，0.79mmol)和NaHCO3(89mg，1.1mmol)。将该混合物在65℃下搅拌6小时。然后将该混合物直接负载到硅胶柱上并用己烷/EtOH(从95/5至85/15)洗脱，得到360mg 1m。实测值m/z ES+＝780和ES-＝778。
步骤1-I：
Figure A200780021354D02481
在0℃下，向1m(253mg，0.32mmol)在CH2Cl2(1.6mL)中的溶液中加入DIPEA(1.3mmol，168mg)，然后加入吡啶亚砜(0.65mmol，103mg)在DMSO(1.6mL)中的溶液。将该溶液在0℃下搅拌10min。向该溶液中加入EtOAc和饱和NH4Cl水溶液。将两相分离开并将水层用EtOAc萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物用硅胶柱色谱进行纯化(己烷/丙酮，1/1)，得到245mg 1。实测值ES+的m/z 778，ES-的m/z＝776。
实施例2：
Figure A200780021354D02482
步骤2-A：
在室温下，向胺1l(50mg，0.07mmol)在二噁烷(350mL)中的溶液中加入2-氯-4，6-二甲氧基三嗪(20mg，0.11mmol)和NaHCO3(13mg，0.16mmol)。将该混合物在80℃下搅拌2小时。将该反应混合物真空浓缩并向残余物中加入乙酸乙酯(30mL)。将有机层用1.0N HCl水溶液、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。然后将有机溶液用硫酸钠干燥并浓缩。用制备型TLC进行纯化(洗脱剂：丙酮/己烷，1:1)，得到48mg 2a。实测值m/zES+＝802和ES-＝800。
步骤2-B：
Figure A200780021354D02491
将2a(48mg，0.06mmol)在无水二氯甲烷(0.6mL)中的溶液用DMP(2.0eq，51mg)处理。将该反应混合物在室温下搅拌30分钟。向混合物中加入1.0M硫代硫酸钠水溶液(2mL)并将所得的混合物搅拌5分钟。加入饱和碳酸氢钠水溶液(2mL)并再继续搅拌10分钟。分离各相并将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物用硅胶制备型TLC进行色谱处理(洗脱剂：丙酮/己烷，4:6)，得到36mg 2。实测值m/z ES+＝800。
实施例3：
Figure A200780021354D02501
步骤3-A：
Figure A200780021354D02502
在室温下，向3a(2.5g，7.0mmol)在二氯甲烷(6.0mL)中的溶液中加入TFA(6mL)。将该混合物搅拌3小时，之后真空蒸发掉溶剂，得到4.0g 3b。实测值m/z ES+＝257。
步骤3-B：
Figure A200780021354D02503
将1c(219mg，2.68mmol)在无水二氯甲烷(13mL)和无水DMF(13mL)中的溶液在0℃下搅拌，用HATU(1.4eq，1.42g，3.75mmol)处理。分小份加入3b(1.0eq，0.99g，2.67mmol)。然后滴加N-甲基吗啉(4.0eq，1.08g，10.7mmol)。将该反应混合物逐渐温热至室温并搅拌过夜。在真空下除去所有挥发性物质并将残余物溶解于乙酸乙酯中。将有机层用水、1.0N HCl水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用硅胶色谱进行处理(梯度：EtOAc/己烷，1:1))，得到1.3g 3c。实测值m/z ES+＝470。
步骤3-C：
Figure A200780021354D02511
将3c(1.2g，2.55mmol)在12mL 1:1:1 THF/MeOH/水的混合物中的溶液加入氢氧化锂一水合物(2.0eq，214mg)。将该混合物搅拌过夜。真空蒸发掉所有挥发性物质并向残余物中加入二氯甲烷。通过滴加1.0N HCl水溶液将水层的pH调至5并分离各层。将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到822mg 3d。实测值m/z ES+＝456和ES-＝454。
步骤3-D：
Figure A200780021354D02512
将3d(822mg，1.8mmol)在无水二氯甲烷(4.5mL)和无水DMF(4.5mL)中的溶液在0℃下搅拌，用HATU(1.4eq，962mg，2.53mmol)处理。分小份加入1j(1.0eq，335mg，1.8mmol)。然后滴加N-甲基吗啉(4.0eq，731mg，7.23mmol)。将该反应混合物逐渐温热至室温并搅拌过夜。在真空下除去所有挥发性物质并将残余物溶解于乙酸乙酯中。将有机层用水、1.0N HCl水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用硅胶色谱进行处理(梯度：丙酮/己烷，3:7)，得到800mg 3e。实测值m/z ES+＝624。
步骤3-E：
Figure A200780021354D02521
在室温下，向3e(800mg，1.28mmol)在二氯甲烷(3.5mL)中的溶液中加入三氟乙酸(3.5mL)。将该混合物搅拌3小时，之后真空蒸发掉溶剂并向残余物中加入二氯甲烷。通过滴加饱和碳酸氢钠水溶液将其pH调至8。分离各层。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到3f。实测值m/z ES+＝524。
步骤3-F：
Figure A200780021354D02522
Figure A200780021354D02531
在室温下，向H-环己基-gly-OMe·HCl(2.07g，10mmol)在CH2Cl2(100mL)和饱和NaHCO3水溶液(100mL)中的混合物中加入CSCl2(0.804mL，10mmol)。将该混合物在室温下搅拌30分钟。将两相分离开并将水层用CH2Cl2萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥并浓缩，得到2.1g 3h，在不进行进一步纯化的情况下用其继续进行下一步。
向2-氨基-2-甲基-1-丙醇(178mg，2.0mmol)在THF(2.0mL)中的溶液中加入3h(426mg，2.0mmol)。将该溶液在室温下搅拌12小时，之后蒸发掉溶剂。将残余物用硅胶柱色谱进行纯化(己烷/EtOAc，2/1)，得到438mg3i。实测值ES+的m/z＝303，ES-的m/z＝301。
在0℃下，向3i(60mg，0.2mmol)在CH3CN(2.0mL)中的溶液中加入四氟硼酸2-氯-3-乙基苯并噁唑鎓(81mg，0.3mmol，1.5equiv)在CH3CN(1.0mL)中的溶液。将该溶液在室温下搅拌30分钟，之后加入TEA(0.139mL，1.0mmol，5.0equiv)，将该溶液在室温下再搅拌30分钟。然后蒸发掉溶剂并将残余物用硅胶柱色谱进行纯化(己烷/EtOAc，4/1至0/1)，得到40mg3j。实测值ES+的m/z＝269。
向3j(57mg，0.2mmol)在CH2Cl2(0.2mL)中的溶液中加入TEA(0.056mL，0.4mmol，2.0equiv)、2-硝基苯磺酰氯(66mg，0.3mmol，1.5equiv)和DMAP(10mg)。将该溶液在室温下搅拌4小时。然后将该混合物直接负载到硅胶柱上并用己烷/EtOAc(9/1至1/1)进行冲洗，得到67mg 3k。实测值ES+的m/z＝454。
在0℃下，向3k(40mg)在THF(0.3mL)、MeOH(0.3mL)中的溶液中加入LiOH·H2O(12mg)在水(0.3mL)中的溶液。将该溶液在室温下搅拌8小时，之后加入1.0N HCl水溶液。将混合物用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥并浓缩，得到3g。实测值ES+的m/z＝440，ES-的m/z＝438。
步骤3-G：
Figure A200780021354D02541
将酸3g(47mg，0.11mmol)在无水二氯甲烷(0.5mL)和无水DMF(0.5mL)中的溶液在0℃下搅拌，用HATU(1.4eq，57mg，0.15mmol)处理。分小份向该溶液中加入3f(1.2eq，62mg，0.12mmol)。然后滴加N-甲基吗啉(4.0eq，0.047mL，0.43mmol)。将该反应混合物逐渐温热至室温并搅拌过夜。在真空下除去所有挥发性物质并将残余物溶解于乙酸乙酯中。将有机层用水、1.0N HCl水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用硅胶色谱进行处理(洗脱剂：丙酮/己烷；1:1)，得到所需产物3m。实测值m/z ES+＝945。
步骤3-H：
Figure A200780021354D02551
在室温下，向3m(50mg，0.05mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液中加入巯基乙酸(19mg，0.21mmol)和氢氧化锂一水合物(18mg，0.42mmol)。将该反应混合物搅拌3小时，之后加入饱和碳酸氢钠水溶液。分离各相并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，得到所需产物3n。实测值m/z ES+＝760。
步骤3-I：
Figure A200780021354D02561
向3n(35mg，0.05mmol)在无水二氯甲烷(0.5mL)中的溶液中加入Dess-Martin过碘烷(periodinane)(2.0eq，39mg)，将该混合物在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入1.0M硫代硫酸钠水溶液(1mL)并搅拌5分钟。加入饱和碳酸氢钠水溶液(2mL)并再继续搅拌10分钟。将该混合物用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩。将残余物用硅胶制备型TLC板进行纯化(洗脱剂：丙酮/己烷，1:1)，得到所需产物3。实测值m/z ES+＝758
实施例4：
Figure A200780021354D02562
步骤4-A：
Figure A200780021354D02571
向H-环己基-gly-OMe·HCl在水(1.0mL)和二噁烷(1.0mL)中的溶液中加入NaOH(60mg，1.5mmol，3.0equiv)和3-氯-苯并异噻唑1，1-二氧化物(220mg，1.0mmol，1.0equiv)。将该溶液在室温下搅拌1小时，之后通过加入1.0N HCl水溶液将该溶液的pH调至5。将两相分离开并将水相用CH2Cl2萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩。将残余物用硅胶柱色谱进行纯化(己烷/EtOAc，1/1)，得到150mg4b。实测值ES+的m/z＝337，ES-的m/z＝335。
在0℃下，向甲酯4b(100mg)在THF(0.3mL)和MeOH(0.3mL)中的溶液中加入LiOH·H2O(25mg)在水(0.3mL)中的溶液。将该溶液在室温下搅拌3小时。然后通过加入1.0N HCl水溶液将该溶液的pH调至6。然后加入CH2Cl2并将两相分离开。将水层用CH2Cl2萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到75mg 4a。实测值ES+的m/z＝323，ES-的m/z＝321。
步骤4-B：
Figure A200780021354D02581
将4a(74mg，0.23mmol)在无水二氯甲烷(1.0mL)和无水DMF(1.0mL)中的溶液在0℃下搅拌，用HATU(1.4eq，105mg，0.27mmol)处理。分小份向该溶液中加入3f(1eq，120mg，0.23mmol)。然后滴加N-甲基吗啉(4.0eq，0.101mL，0.92mmol)。将该反应混合物逐渐温热至室温并搅拌过夜。在真空下除去所有挥发性物质并将残余物溶解于乙酸乙酯中。将有机层用水、1.0N HCl水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物用硅胶色谱进行处理(洗脱剂：丙酮/己烷；1:1)，得到所需产物4c。实测值m/z ES+＝828。
步骤4-C：
将4c(41mg，0.05mmol)在无水二氯甲烷(3mL)中的溶液用Dess-Martin过碘烷(3.0eq，63mg)处理并将该反应混合物在室温下搅拌30分钟。向该混合物中加入1.0M硫代硫酸钠水溶液(2mL)并搅拌5分钟。加入饱和碳酸氢钠水溶液(2mL)并再继续搅拌10分钟。将该混合物用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物用硅胶柱色谱进行纯化(丙酮/己烷，1:1)，得到所需产物4。实测值m/z ES+＝826和m/z ES-＝824。
实施例5：
Figure A200780021354D02591
步骤5-A：
Figure A200780021354D02592
向5a(5.0g，29.56mmol)在乙醇(60mL)中的溶液中加入Pd/C(20％，1.0g)。然后将该反应混合物在1.0atm.H2囊下搅拌12h。然后将该反应混合物用硅藻土545过滤并浓缩滤液，得到3.6g 5b。
步骤5-B：
Figure A200780021354D02593
将5b(1.2g，8.62mmol)、氢氧化钾(581mg，10.34mmol)和二硫化碳(10mL，173mmol)在乙醇(17mL)中的混合物加热至回流过夜。然后蒸发掉溶剂。向残余物中加入1.0N HCl水溶液(10mL)和乙酸乙酯(100mL)。分离各相。将有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，得到1.2g 5c。
步骤5-C：
Figure A200780021354D02601
向5c(1.0g，5.5mmol)和亚硫酰氯(6mL，66mmol)中加入两滴DMF并将所得的混合物在70℃下加热30分钟。然后将该溶液冷却至室温并用二氯甲烷稀释。然后蒸发掉溶剂。向残余物中再加入10mL二氯甲烷并将该溶液浓缩。将残余物溶解于热己烷中，然后过滤。浓缩滤液，得到1.0g 5d。
步骤5-D：
Figure A200780021354D02602
在室温下，向1l(75mg，0.11mmol)在二噁烷(0.4mL)中的溶液中加入5d(31mg，0.17mmol)和碳酸氢钠(19mg，0.23mmol)。将该混合物在65℃下搅拌12小时。将该混合物直接负载到硅胶柱上并用己烷/EtOH(从95/5至85/15)进行洗脱，得到5e。实测值m/z ES+＝810和ES-＝808。
步骤5-E：
Figure A200780021354D02611
向5e(62mg，0.08mmol)在无水二氯甲烷(0.80mL)中的溶液中加入Dess-Martin过碘烷(2.0eq，65mg)。将该反应混合物在室温下搅拌30分钟。向该混合物中加入1.0M硫代硫酸钠水溶液(2mL)并搅拌5分钟。加入饱和碳酸氢钠水溶液(2mL)并再继续搅拌10分钟。将该混合物用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物用硅胶制备型TLC进行纯化(梯度：丙酮/己烷，3:7至1:1)，得到所需产物5。实测值m/zES+＝808和ES-＝806。
实施例6：
Figure A200780021354D02612
Figure A200780021354D02621
将1l(100mg，0.15mmol，1.0equiv)和6a(27mg，0.15mmol，1.0equiv)在EtOH(0.5mL)中的溶液在室温下搅拌1小时。实测值6b的ES+m/z＝843，ES-m/z＝841。
向上面的溶液中加入SnCl2(142mg，0.75mmol)并将该混合物在70℃下加热30分钟。然后将该溶液在0℃下冷却。加入冰，然后加入饱和NaHCO3水溶液和EtOAc。分离各相并将水层用EtOAc萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，得到粗品6c，将其不进行进一步纯化地继续用于下一步。实测值ES+的m/z＝813，ES-的m/z＝811。
Figure A200780021354D02631
向6c(120mg，0.15mmol)在甲苯(0.6mL)中的溶液中加入HgO(64.8mg，0.3mmol，2.0equiv)和硫(4.8mg，0.15mmol，1.0equiv)并将该混合物在90℃下搅拌1小时。将该混合物过滤，用CH2Cl2洗涤并将该溶液浓缩。将残余物用硅胶柱色谱进行纯化(己烷/EtOH＝4/1)，得到所需产物6d(54mg)。实测值ES+的m/z＝779。
Figure A200780021354D02632
在0℃下，向醇6d(54mg，0.069mmol)在CH2Cl2(1.0mL)中的溶液中加入DMP(58.7mg，0.138mmol，2.0equiv)。将该溶液在室温下搅拌4小时。然后向该溶液中加入饱和NaHCO3水溶液和1.0M Na2S2O3水溶液。分离各相并将水层用CH2Cl2萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物用硅胶柱色谱进行纯化(己烷/丙酮1/1)，得到产物6。实测值ES+的m/z＝777。
实施例7：
Figure A200780021354D02641
在-78℃下，向四氟硼酸异丙基二苯基硫鎓(ref.Matsuyama，H.等人J.Org.Chem.2000，65，4796.)(13.4g，42.5mmol，1.7equiv)在THF中的溶液中加入t-BuLi(22.0mL，37.5mmol，1.70M的戊烷溶液，1.5equiv)，将该溶液在这一温度下搅拌30分钟。然后向溶液中加入7a(5.0g，25mmol，1.0equiv)在THF(20mL)中的溶液。将该溶液在-78℃下搅拌1小时。通过加入饱和NaHCO3水溶液淬灭反应。将该溶液温热至室温并用EtOAc稀释。将两相分离开，将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物用硅胶柱色谱进行纯化(己烷/EtOAc，9/1至3/1)，得到5.1g 7b。根据参考资料：J.Org.Chem.1999，64，330将7b转化成氨基醇7c。
Figure A200780021354D02651
在0℃下，向Boc-L-环己基-gly-OH(2.57g，10mmol，1.0equiv)在CH3CN(60.0mL)中的溶液中加入HATU(3.878g，10.2mmol，1.02equiv)、HOAT(1.38g，10.2mmol，1.02equiv)，然后加入7c(1.39g，10mmol，1.0equiv)和DIPEA(6.95mL，40mmol，4.0equiv)。将该溶液在室温下搅拌12小时，之后蒸发掉溶剂。将残余物在EtOAc和水之间进行分配。分离各相并将有机层用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物用硅胶柱色谱进行纯化(己烷/EtOAc，1/1)，得到产物7d(3.43g)。
在-5℃下，向7d(2.4g，6.5mmol)在丙酮(40.0mL)中的溶液中加入琼斯试剂的溶液(3.0M，10.7mL)。将该混合物温热至0℃并在这一温度下搅拌2小时。然后通过缓慢加入i-PrOH(10mL)将反应淬灭，然后对该混合物进行过滤。分离各相并将水层用EtOAc萃取。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到所需产物7e 2.35g。将该物质不进行进一步纯化地继续用于下一步。实测值ES+的m/z＝395，ES-的m/z＝393。
Figure A200780021354D02661
在0℃下，向7e(1.0g，2.5mmol)在DMF(5.0mL)和CH2Cl2(5.0mL)中的溶液中加入HATU(1.05g，2.75mmol，1.1equiv)、7f(0.53g，2.5mmol，1.0equiv)和N-甲基-吗啉(0.825mL，7.5mmol，3.0equiv)。将该溶液在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌6小时。向反应混合物中加入饱和NaHCO3水溶液和EtOAc。将两相分离开并将水层用EtOAc萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将该粗品物质用硅胶柱色谱进行纯化(己烷/EtOH，9/1)，得到产物7g(950mg)。实测值ES+的m/z＝549。
向7g(110mg)在CH2Cl2(2.0mL)中的溶液中加入TFA(2.0mL)并将该溶液在室温下搅拌1小时。然后蒸发掉溶剂。向残余物中加入饱和NaHCO3水溶液和EtOAc。将两相分离开并将水层用EtOAc萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥并浓缩，得到所需产物7h(67mg)。实测值ES+的m/z＝449。
Figure A200780021354D02671
在室温下，向7h(150mg，0.33mmol)在二噁烷(1.0mL)中的溶液中加入2-氯苯并噁唑(76mg，0.50mmol，1.5equiv)和NaHCO3(84mg，1.0mmol，3.0equiv)。将该混合物在60℃下搅拌6小时。然后将该混合物直接负载到硅胶柱上，用己烷/丙酮(2/1)进行洗脱，得到所需产物7i(145mg)。实测值ES+的m/z＝566，ES-的m/z＝564。
Figure A200780021354D02672
在0℃下，向7i(120mg，0.21mmol)在CH2Cl2(2.0mL)中的溶液中加入DIPEA(0.148mL，0.848mmol，4.0equiv)，然后加入Py·SO3(67.6mg，0.424mmol，2.0equiv)在DMSO(2.0mL)中的溶液。然后将该溶液在0℃下搅拌10分钟。向该溶液中加入EtOAc和饱和NaHCO3水溶液。将两相分离开并将水层用EtOAc萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物用硅胶柱色谱进行纯化(己烷/丙酮，1/1)，得到产物7j(108mg)。实测值ES+的m/z＝564，ES-的m/z＝562。
实施例8：
Figure A200780021354D02673
Figure A200780021354D02681
步骤8-A：
Figure A200780021354D02682
在-30℃下，向DIPA(12.4mL，88.6mmol，1.2equiv)在THF(400mL)中的溶液中加入n-BuLi(50mL，1.60M己烷溶液，81.0mmol，1.10equiv)。将该溶液在这一温度下搅拌30分钟。随后向该溶液中加入8a的溶液(8a是根据J.Org.Chem.1986，51，3140制得的)(15.0g，73.8mmol，1.0equiv)，然后将其在-30℃下搅拌30分钟。向该溶液中用HCHO气流(22.0g，738mmol，10equiv)和N2气鼓泡10分钟。将反应混合物历经30分钟温热至0℃并通过加入2.0N HCl水溶液直至pH＝3来将其淬灭。加入EtOAc并分离各相。将水层用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到8b，将其不进行进一步纯化地用于下一步。
步骤8-B：
Figure A200780021354D02691
在0℃下，向8b在CH2Cl2中的溶液中(200mL)加入TEA(30.9mL，222mmol，3.0equiv)、DMAP(902mg，7.4mmol，0.1equiv)和MsCl(11.5mL，148mmol，2.0equiv)。维持反应温度<50℃。将该溶液在室温下搅拌2小时。然后加入饱和NH4Cl水溶液，随后加入1/1EtOAc/TBME混合物。分离各相并将水层用EtOAc萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到8c，将其不进行纯化地继续用于下一步。
步骤8-C：
Figure A200780021354D02692
将得自前一步的残余物8c溶解于CH2Cl2/甲苯(20mL/20mL)中。在0℃下，加入15mL DBU。将内部温度保持在20℃以下。将该溶液在室温下搅拌2小时。将混合物直接负载到硅胶柱上并用己烷/EtOAc(2/1至1/1)进行冲洗，得到产物5(7.4g)。立即用产物8d进行下一步。
实测值ES+的m/z＝216；LC-MS(方法A)tR＝0.86min
步骤8-D：
Figure A200780021354D02701
在-30℃下，向碘化异丙基三苯基膦(10.4g，24.1mmol，1.4equiv)在THF(70mL)中的溶液中加入n-BuLi(1.60M，13.9mL，22.4mmol)。将该溶液在0℃下搅拌30分钟，然后在-30℃下冷却。向上面的溶液中加入8d的溶液(3.7g，17.2mmol，1.0equiv)。将所得的反应混合物历经1小时温热至室温并在室温下搅拌3小时。然后通过加入饱和NaHCO3水溶液将反应淬灭。在用EtOAc稀释后，过滤混合物。将两相分离开并将水层用EtOAc萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物用硅胶柱色谱进行纯化(己烷/EtOAc 3/1至2/1)，得到产物8e(1.1g)和8f(2.3g)。
TLC，Rf(EtOAc/庚烷1:2)＝0.53(8e)和0.46(8f)
步骤8-E：
8j的合成操作
Figure A200780021354D02702
在0℃下，向8f(5.0g，19.5mmol)在THF(75mL)中的溶液中加入LiAlH4(2.2g，58.4mmol，3.equiv)。将该溶液加热至回流达5小时。在冷却至0℃后，向反应溶液中缓慢加入5.0mL饱和Na2SO4水溶液。将该混合物用EtOAc稀释并在室温下搅拌30分钟。将混合物过滤并浓缩溶液，得到产物8h(～5.0g)。
HPLC(方法B)tR＝2.64min
TLC，Rf(CH2Cl2/MeOH 9:1)＝0.48
MS(方法C)：246[M+H]
步骤8-F：
Figure A200780021354D02711
在室温下，向8h(3.0g)在EtOAc/HOAc(40mL/40mL)中的溶液中加入Pd(10％披碳)2.0g。将该混合物放置在40psi H2parr振动器上达3小时。将该混合物用CH2Cl2稀释并过滤。浓缩溶液。在真空下在30托、40℃下除去大部分HOAc。用6.0M NaOH水溶液将溶液碱化至pH＝13。在用CH2Cl2稀释后，将溶液过滤。将两相分离开并将水层用CH2Cl2萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4、K2CO3干燥，浓缩，得到产物8j(1.8g)。
TLC，Rf(CH2Cl2/MeOH 4:1)＝0.29
MS(方法C)：156[M+H]
化合物8i是通过与将8h转化成8j所用的操作相似的操作由8g制得的。
实施例9：
Figure A200780021354D02712
Figure A200780021354D02721
步骤9-A：
在-30℃下，向DIPA(6.6mL，47.3mmol，1.2equiv)在THF(200mL)中的溶液中加入n-BuLi(27mL，1.60M己烷溶液，43.3mmol，1.10equiv)。将该溶液在这一温度下搅拌30分钟。然后向反应中加入8a的溶液(15.0g，73.8mmol，1.0equiv)(其是根据J.Org.Chem.1986，51，3140制得的)，将该溶液在-78℃下搅拌30分钟。向溶液中加入丙醛(3.4mL，47.3mmol，1.2equiv)。在1.5小时后，通过加入4.0N HCl水溶液直至pH＝3来淬灭反应。加入EtOAc并分离各相。将水层用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物不进行进一步纯化地继续用于下一步。
将得自前一步的产物溶解于CH2Cl2(40mL)中。在0℃下向该溶液中加入TEA(10.9mL，78.8mmol，2.0equiv)、DMAP(950mg，7.8mmol，0.2equiv)，然后缓慢加入MsCl(4.6mL，59.1mmol，1.5equiv)。维持反应温度<5℃。将该溶液在室温下搅拌2小时。然后加入饱和NH4Cl水溶液，然后加入1/1EtOAc/乙醚混合物。分离各相并将水层用EtOAc萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。
将得自前一步的残余物溶解于CH2Cl2(30.0mL)中。在0℃下，加入10mL DBU。将内部温度保持在20℃以下。将该溶液在室温下搅拌2小时。将混合物直接负载到硅胶柱上并用己烷/EtOAc(2/1至1/1)进行冲洗，得到产物9a(3.7g)和9b(4.2g)。
步骤9-B：
Figure A200780021354D02731
在室温下，向9a(1.7g)在CHCl3(10mL)中的溶液中加入饱和NaOH水溶液(12g，1/1混合物)和氯化苄基三乙基铵(227mg)。将该溶液在室温下搅拌12小时。然后将该混合物在EtOAc和水之间进行分配。分离出水层，用EtOAc萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物用快速色谱进行纯化(9/1庚烷/EtOAc至2/2庚烷/EtOAc)，得到产物9c和9d。
步骤9-C：
Figure A200780021354D02732
在0℃下，向9c(1.8g，5.5mmol)在THF(30mL)中的溶液中缓慢加入LiAlH4(1.05g，27.6mmol，5.0equiv)。将该溶液加热至回流达5小时。在冷却至0℃后，向反应溶液中缓慢加入2.5mL饱和Na2SO4水溶液。将该混合物用EtOAc稀释并在室温下搅拌30分钟。将该混合物过滤并浓缩溶液。将残余物不进行进一步纯化地用于随后的步骤。
将由前一步分离出来的物质(1.0g)溶解于18mL THF和5.0g t-BuOH中。向溶液中加入小的钠碎片(1.6g，71mmol，20equiv)。将该混合物加热至回流达约6小时。取出钠并用EtOH淬灭。向该溶液中加入5mL EtOH并在室温下搅拌至没有钠剩余。向该混合物中加入冰并用EtOAc稀释。将两相分离开并将水层用EtOAc萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物用硅胶色谱进行纯化(庚烷/EtOAc，1/1)，得到产物9e。
步骤9-D：
Figure A200780021354D02741
在室温下，将钯披碳(10％；300mg)加入到9e(500mg)在EtOAc/HOAc(4.0mL/3.0mL)中的溶液中。将该混合物在40 PSI H2(2.7 x 105Pa)下在Parr振动器中放置3小时。将该混合物用CH2Cl2稀释并过滤。将该溶液浓缩。在真空下在30托、40℃下除去大部分HOAc。用6.0M NaOH水溶液将该溶液碱化至pH＝13。在用CH2Cl2稀释后，将溶液过滤。将两相分离开并将水层用CH2Cl2萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4、K2CO3干燥并浓缩，得到产物9f。
化合物9g是通过与将9a转化成9f所用的操作类似的操作由9b制得的。
实施例10：
Figure A200780021354D02751
流程图：
步骤10-A：
Figure A200780021354D02753
在0℃下，向DIPA(7.66mL，54.2mmol，1.1equiv)在THF(100mL)中的溶液中加入n-BuLi(33.9mL，1.60M己烷溶液54.2mmol，1.10equiv)。将该溶液在这一温度下搅拌30分钟。向该混合物中加入8a(10.0g，49.3mmol，1.0equiv)在THF(10.0mL)中的溶液并将该溶液在-78℃下搅拌60分钟。
向该溶液中加入环丁酮(3.76g，49.3mmol，1.0equiv)和Et2O·BF3(6.19mL，49.3mmol)。将反应混合物再搅拌2.5小时并通过加入饱和NH4Cl(100mL)将其淬灭。加入EtOAc并分离各相。将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到10a，将其不进行进一步纯化地用于随后的反应。实测值ES+的m/z＝274.
步骤10-B：
Figure A200780021354D02761
将得自前一步的包含化合物10a的残余物溶解于CH2Cl2(150mL)中。向该溶液中加入三乙胺(TEA)(52.1mL，374mmol)和MsCl(2.89mL，37.4mmol)，将其在回流下搅拌8小时。然后向反应混合物中加入水并分离各相。将水层用CH2Cl2萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到化合物10b。实测值ES+的m/z＝256。
步骤10-C：
Figure A200780021354D02762
在0℃下，向10b(2.54g，10mmol)在CHBr3(25mL)中的溶液中顺序加入氯化苄基三乙基铵(0.46g，2mmol)和50％ NaOH/水(20mL)。将该混合物在室温下搅拌2小时，然后在50℃下搅拌1小时。将该反应混合物用水稀释并将水相用CH2Cl2萃取至少两次。将合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。用快速色谱对异构体10c和10d进行分离(庚烷/EtOAc，4:1)。该薄层色谱上面的斑点是10c(1.43g)。实测值ES+的m/z＝428。
步骤10-D：
Figure A200780021354D02771
在0℃下，将MeLi(16.5mL 1.6M溶液，26.4mmol)滴加到CuI在THF中的混悬液中，形成澄清的溶液，将其在0℃下保持10分钟。在-50℃或更低的温度下，向该混合物中滴加10c(800mg)在THF(8.0mL)中的溶液。在完全加入后，将反应混合物历经20分钟温热至0℃。然后将该溶液在-78℃下冷却。向该溶液中加入碘甲烷(10mL)。将该反应混合物历经1小时温热至室温。向该溶液中加入饱和NH4Cl水溶液(50mL)并将该溶液搅拌10分钟。通过过滤除去沉淀。将滤液在EtOAc和水之间进行分配。将两相分离开并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，浓缩。将残余物用硅胶柱色谱进行纯化(庚烷/EtOAc，4/1)，得到10e(380mg)。实测值m/z ES+＝298。
步骤10-E：
根据将化合物8f转化成8j的操作将化合物10e转化成氨基醇10。
实施例11：
Figure A200780021354D02772
Figure A200780021354D02781
步骤11-A：
Figure A200780021354D02782
在0℃下，向Boc-L-叔丁基-gly-OH(907mg，3.92mmol，1.0equiv)和氨基醇8i(600mg，3.92mmol，1.0equiv)在CH2Cl2(20.0mL)中的溶液中加入HATU(1.638g，4.31mmol，1.1equiv)，然后加入DIPEA(2.0mL，11.76mmol，3.0equiv)。将该溶液在-20℃下搅拌24小时，在0℃下搅拌3小时，在室温下搅拌1小时。将反应混合物用EtOAc稀释并用10％柠檬酸洗涤。分离各相并将水层用EtOAc萃取。合并有机层并用饱和HaHCO3水溶液、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物用硅胶柱色谱进行纯化(己烷/EtOAc，1/1)，得到产物11a(1.2g)。
在-5℃下，向醇11a(1.2g)在丙酮(20.0mL)中的溶液中加入琼斯试剂的溶液(3.0M，5.0mL)。将该混合物温热至0℃并在这一温度下搅拌2小时。然后通过缓慢加入i-PrOH(5.0mL)将反应淬灭，然后用EtOAc稀释该混合物。分离各相并将水层用EtOAc萃取。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到11b(1.16g)。
步骤11-B：
Figure A200780021354D02791
在0℃下，向11b(768mg，2.0mmol)在DMF(2.0mL)和CH2Cl2(2.0mL)中的溶液中加入HATU(836mg，2.2mmol，1.1equiv)、7f(417mg，2.0mmol，1.0equiv)和N-甲基-吗啉(0.658mL，6.0mmol，3.0equiv)。将该溶液在室温下搅拌3小时。向该反应混合物中加入饱和NaHCO3水溶液和EtOAc/乙醚1/1。将两相分离开并将水层用EtOAc萃取。合并有机层，用1.0N HCl、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将粗品物质用硅胶柱色谱进行纯化(己烷/EtOH，9/1)，得到产物11c。
向11c在CH2Cl2中的溶液(3.0mL)中加入三氟乙酸(3.0mL)并将该溶液在室温下搅拌1小时。然后蒸发掉溶剂。向残余物中加入饱和NaHCO3水溶液和CH2Cl2。将两相分离开并将水层用CH2Cl2萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥并浓缩，得到11d。
向N-甲基-吗啉(0.028mL)和异氰酸叔丁酯(25mg)在CH2Cl2中的溶液中加入11d(100mg)。将该溶液在室温下搅拌4小时。将溶液负载到硅胶上并用庚烷/丙酮(1/1)进行冲洗，得到产物11e(91mg)。
步骤11-C：
在0℃下，向醇11e(91mg)在CH2Cl2(0.6mL)中的溶液中加入DIPEA(0.160mL)，然后加入Py·SO3(89mg)在DMSO(0.6mL)中的溶液。将该溶液在0℃下搅拌10分钟。将该混合物直接负载到硅胶柱上并用庚烷/丙酮(1/1)进行冲洗，得到产物11(65mg)。实测值m/z ES+＝534。
实施例12：
Figure A200780021354D02802
步骤12-A：
Figure A200780021354D02803
氨基醇12a是根据由8a合成9f所述的操作由8a和环丁酮制备的。
在-20℃下，向Boc-L-叔丁基-gly-OH(277mg，1.20mmol，1.0equiv)和12a(200mg，1.20mmol，1.0equiv)在CH2Cl2(10.0mL)中的溶液中加入HATU(0.55g，1.44mmol，1.2equiv)，然后加入DIPEA(0.63mL，3.60mmol，3.0equiv)。将该溶液在-20℃下搅拌24小时，在0℃下搅拌1小时。将反应混合物用EtOAc稀释并用10％柠檬酸洗涤。分离各相并将水层用EtOAc萃取。合并有机层并用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物用硅胶柱色谱进行纯化(己烷/EtOAc，1/1)，得到产物12b。
在0℃下，向12b(0.40g，1.05mmol)在丙酮(10.0mL)中的溶液中加入琼斯试剂的溶液(3.0M，2.1mL，5.3mmol)。将该混合物在0℃下保持1小时。然后通过缓慢加入i-PrOH(3.0mL)将反应淬灭，然后将混合物用EtOAc稀释。分离各相并将水层用EtOAc萃取。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到12c。
步骤12-B：
Figure A200780021354D02811
在0℃下，向酸12c(0.39mg，0.99mmol)和7f(206mg，0.99mmol，1.0equiv)在DMF(8.0mL)和CH2Cl2(8.0mL)中的溶液中加入HATU(452mg，1.19mmol，1.2equiv)和N-甲基-吗啉(0.33mL，2.97mmol，3.0equiv)。将该溶液在室温下搅拌4小时。向反应混合物中加入饱和NaHCO3水溶液和EtOAc/乙醚(1/1)。将两相分离开并将水层用EtOAc萃取。合并有机层，用1.0N HCl水溶液、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物用硅胶柱色谱进行纯化(己烷/EtOH，9/1)，得到产物12d。
在0℃下，向12d(100mg，0.18mmol)在CH2Cl2(1.0mL)和DMSO(1.0mL)中的溶液中加入DIPEA(0.19mL，1.10mmol，6eq)，然后加入Py·SO3(87mg，0.55mmol，3eq)。将该溶液在0℃下搅拌10分钟。将该混合物直接负载到硅胶柱上并用庚烷/丙酮(1:1)进行冲洗，得到55mg产物12。实测值m/z ES+＝532。
实施例13：
Figure A200780021354D02821
步骤13-A：
Figure A200780021354D02822
在-20℃下，向Boc-L-叔丁基-gly-OH(711mg，3..08mmol，1.0equiv)和氨基醇10(600mg，3.08mmol，1.0equiv)在CH2Cl2(15.0mL)中的溶液中加入HATU(1.4g，3.69mmol，1.2equiv)，然后加入DIPEA(1.6mL，9.2mmol，3.0equiv)。将该溶液在-20℃下搅拌24小时，在0℃下搅拌3小时，在室温下搅拌1小时。将该反应混合物用EtOAc稀释并用1.0N HCl水溶液洗涤。分离各相并将水层用EtOAc萃取。合并有机层，用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物用硅胶柱色谱进行纯化(己烷/EtOAc，1/1)，得到产物13a。实测值m/z ES+＝409。
在-5℃下，向醇13a(890mg)在丙酮(10.0mL)中的溶液中加入琼斯试剂的溶液(3.0M，5.0mL)。将该混合物温热至0℃并在这一温度下搅拌2小时。然后通过缓慢加入i-PrOH(5.0mL)将反应淬灭，然后将该混合物用EtOAc稀释。分离各相并将水层用EtOAc萃取。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到产物13b。实测值m/z ES+＝423。
步骤13-B：
在0℃下，向酸(906mg，2.1mmol)在DMF(8.0mL)和CH2Cl2(8.0mL)中的溶液中加入HATU(958mg，2.5mmol，1.2equiv)、氨基醇(492mg，2.4mmol，1.1equiv)和N-甲基-吗啉(0.692mL，6.3mmol，3.0equiv)。将该溶液在室温下搅拌3小时。向该反应混合物中加入饱和NaHCO3水溶液和EtOAc/乙醚1/1。将两相分离开并将水层用EtOAc萃取。合并有机层，用1N HCl、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将该粗品物质用硅胶柱色谱进行纯化(己烷/EtOH，9/1)，得到产物13d。实测值m/z ES+＝577。
步骤13-C：
在0℃下，向醇13d(450mg)在CH2Cl2(0.6mL)中的溶液中加入DIPEA(0.504mL)，然后加入Py·SO3复合物(372mg)在DMSO(0.6mL)中的溶液。将该溶液在0℃下搅拌10分钟。将该混合物直接负载到硅胶柱上并用庚烷/丙酮进行冲洗，得到产物13e。实测值m/z ES+＝575。
将该产物溶解于15mL 4.0M HCl的二噁烷溶液中。将该溶液在室温下搅拌2小时。将该溶液用50mL庚烷稀释并浓缩，得到粗品13f，将其不进行纯化地用于进行下一个步骤。实测值m/z ES+＝475。
从10至13d的供替代选择的合成途径
Figure A200780021354D02841
在室温下，向10(1.95g，10mmol)在CH2Cl2(20.0mL)中的溶液中加入Boc酸酐和DIPEA(0.434mL，10.5mmol，1.05equiv)。将该溶液在室温下搅拌2小时。蒸发掉溶剂并将残余物用硅胶色谱进行纯化(庚烷/EtOAc，2/1)，得到产物13a’2.1g。
Figure A200780021354D02842
在0℃下，向醇13a’(3.0g，10.2mmol)在丙酮(30.0mL)中的溶液中加入琼斯试剂(12.2mL，30.5mmol，3.0equiv)。将该溶液在0℃下搅拌1.0小时。通过加入i-PrOH(5.0mL)将反应淬灭。然后将该溶液用EtOAc稀释并过滤。分离各相并将水层用EtOAc萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。不进行进一步纯化地用该粗品物质继续进行下一步。
Figure A200780021354D02851
在0℃下，向羧酸13b’(1.0g，3.2mmol)在CH2Cl2(8.0mL)和DMF(8.0mL)中的溶液中加入11c(673mg，3.2mmol，1.0equiv)，然后加入HATU(1.45g，3.8mmol，1.2equiv)和N-甲基吗啉(1.05mL，9.6mmol，3.0equiv)。将该溶液在室温下搅拌4小时。向该溶液中加入EtOAc和饱和NaHCO3水溶液。分离各相并将水层用EtOAc萃取。合并有机层，用1.0N HCl水溶液、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物用硅胶色谱进行纯化(庚烷/丙酮，1/1)，得到产物13c’975mg。实测值MS ES+＝464。
Figure A200780021354D02852
向包含13c’的烧瓶中加入10mL 4.0N HCl的二噁烷溶液。将该溶液在室温下搅拌1.0小时。然后蒸发掉溶剂，得到粗品13d’，在不进行进一步纯化的情况下用其来继续进行下一步。实测值MS ES+＝364，ES-＝362。
Figure A200780021354D02853
在-20℃下，向Boc-L-叔丁基-gly-OH(297mg，1.29mmol，1.0equiv)、13d’(515mg，1.29mmol，1.0equiv)在CH2Cl2(7.0mL)中的溶液中加入HATU(585mg，1.54mmol，1.2equiv)和DIPEA(0.696mL，4.0mmol，3.0equiv)。将该溶液在-20℃下搅拌12小时，然后在0℃下搅拌1.0小时。向该溶液中加入EtOAc和饱和NaHCO3水溶液。分离各相并将水层用EtOAc萃取。合并有机层，用1.0N HCl水溶液、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物用硅胶色谱进行纯化(庚烷/丙酮，1/1)，得到产物610mg。实测值MS ES+＝577，ES-＝575。
实施例13h：
向胺盐酸盐13f(37.5mg)在CH2Cl2(1.0mL)中的溶液中加入DIPEA(0.012mL)和13g(23mg)在甲苯(1.5mL)中的溶液。将该溶液在室温下搅拌2小时。将该溶液浓缩并将粗品物质用硅胶柱色谱进行纯化，得到20mg产物13h。实测值m/z ES+＝741。
实施例13j：
Figure A200780021354D02862
向胺盐酸盐13f(37mg)在CH2Cl2中的溶液中加入DIPEA(0.012mL)和13i(21mg)在甲苯(1.5mL)中的溶液。将该溶液在室温下搅拌2小时。将该溶液浓缩并将粗品物质用硅胶柱色谱进行纯化，得到6mg产物13j。实测值m/z ES+＝721。
实施例13l：
Figure A200780021354D02871
向胺盐酸盐13f(37mg)在CH2Cl2中的溶液中加入DIPEA(0.012mL)和13k(26mg)在甲苯(1.5mL)中的溶液。将该溶液在室温下搅拌2小时。将该溶液浓缩并将粗品物质用硅胶柱色谱进行纯化，得到15mg产物13l。实测值m/z ES+＝777。
实施例13n：
Figure A200780021354D02872
向胺盐酸盐13f(37mg)在CH2Cl2中的溶液中加入DIPEA(0.012mL)和13m(18mg)在甲苯(1.5mL)中的溶液。将该溶液在室温下搅拌2小时。将该溶液浓缩并将粗品物质用硅胶柱色谱进行纯化，得到29mg产物13n。实测值m/z ES+＝682。
实施例13p：
向胺盐酸盐13f(37mg)在CH2Cl2中的溶液中加入DIPEA(0.012mL)和13o(18mg)在甲苯(1.5mL)中的溶液。将该溶液在室温下搅拌2小时。将该溶液浓缩并将粗品物质用硅胶柱色谱进行纯化，得到37.6mg产物13p。实测值m/z ES+＝678。
实施例14：
Figure A200780021354D02881
步骤14-A：
Figure A200780021354D02882
在室温下，向N-Boc胺13d(690mg)在二氯甲烷(5.0mL)中的溶液中加入TFA(5.0mL)。将该混合物搅拌3小时，之后真空蒸发掉溶剂并向残余物中加入二氯甲烷(100mL)。通过滴加饱和碳酸氢钠将pH调至8。分离各层，将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到产物胺14a。实测值m/z ES+＝477。
步骤14-B：
在0℃下，向(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-环己基乙酸(51.4mg，0.2mmol)在DMF(1.0mL)和CH2Cl2(1.0mL)中的溶液中加入HATU(91mg，0.24mmol，1.2equiv)、胺14a(95mg，0.2mmol，1.0equiv)和N-甲基-吗啉(0.066mL，0.6mmol，3.0equiv)。将该溶液在室温下搅拌3小时。向该反应混合物中加入饱和NaHCO3水溶液和EtOAc/乙醚1/1。将两相分离开并将水层用EtOAc萃取。合并有机层，用1N HCl、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将粗品物质用硅胶柱色谱进行纯化(己烷/EtOH，9/1)，得到Boc-保护的胺(实测值m/z ES+＝716)。将该产物在室温下溶解于二氯甲烷(5mL)中并加入TFA(5mL)。将该混合物搅拌3小时，之后真空蒸发掉溶剂。将残余物溶解于二氯甲烷(100mL)中。通过滴加饱和碳酸氢钠将pH调至8。分离各层并将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到产物14b。实测值m/z ES+＝616。
步骤14-C：
Figure A200780021354D02901
在0℃下，向吡嗪-2-甲酸(20mg，0.16mmol)在DMF(1.0mL)和CH2Cl2(1.0mL)中的溶液中加入HATU(73mg，0.19mmol，1.2equiv)、胺14b(100mg，0.16mmol，1.0equiv)和N-甲基-吗啉(0.053mL，0.48mmol，3.0equiv)。将该溶液在室温下搅拌3小时。向该反应混合物中加入饱和NaHCO3水溶液和EtOAc/乙醚1/1。将两相分离开并将水层用EtOAc萃取。合并有机层，用1N HCl、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将粗品物质用硅胶柱色谱进行纯化(己烷/EtOH，9/1)，得到产物14c。实测值m/z ES+＝722。
在0℃下，向醇14c(110mg)在CH2Cl2(0.6mL)中的溶液中加入DIPEA(0.160mL)，然后加入三氧化硫吡啶复合物(89mg)在DMSO(0.6mL)中的溶液。将该溶液在0℃下搅拌10分钟。将该混合物直接负载到硅胶柱上并用庚烷/丙酮进行冲洗，得到产物14d(71mg)。实测值m/z ES+＝720。
实施例15：
Figure A200780021354D02911
流程图：
Figure A200780021354D02912
步骤15-A：
在室温下，向胺(87mg，0.2mmol，1.0equiv)在IPA(0.4mL)中的溶液中加入2-溴-嘧啶(32mg，0.2mmol，1.0equiv)和DIPEA(0.034mL，0.2mmol，1.0equiv)。将该溶液在80℃下加热24小时。将粗品物质用硅胶色谱进行纯化(庚烷/丙酮，1/1)，得到所需产物。实测值m/z ES+＝515。
步骤15-B：
向15a(90mg)在CH2Cl2(0.6mL)中的溶液中加入DIPEA(0.12mL)和Py·SO3(80mg)在DMSO(0.6mL)中的溶液。将该溶液在rt下搅拌10分钟。将该溶液负载到硅胶上并用庚烷/丙酮(1/1)进行冲洗，得到28mg产物15。实测值m/z ES+＝513。
实施例16：
Figure A200780021354D02921
噻唑的合成：
Figure A200780021354D02922
步骤16-A：
将异硫氰酸苯甲酰酯(162mg)加入到胺(400mg)在丙酮(4.0mL)中的溶液中。将该溶液在70℃下搅拌2小时。然后向该溶液中加入碳酸钾(40mg)、水(0.4mL)和MeOH(4.0mL)。然后将该溶液在80℃下加热4小时。将该混合物浓缩并将粗品残余物用硅胶色谱进行纯化(CH2Cl2/MeOH，4/1)，得到硫脲中间体16a。实测值m/z ES+＝497。
步骤16-B：
将硫脲(70mg)和2-溴-1-吡嗪-2基-乙酮(30mg)溶解于乙醇(0.5mL)中并将该溶液加热至回流大1小时。将粗品物质用硅胶色谱进行纯化(CH2Cl2/EtOH，9/1)，得到产物16b。实测值m/z ES+＝598.
步骤16-C：
向16b(70mg)在CH2Cl2(1.0mL)中的溶液中加入DIPEA(0.12mL)和Py·SO3(80mg)在DMSO(0.6mL)中的溶液。将该溶液在rt下搅拌10分钟。将该溶液负载到硅胶上并用庚烷/丙酮(1/1)进行冲洗，得到25mg产物16。实测值m/z ES+＝513。
实施例17：
Figure A200780021354D02931
步骤17-A：
在0℃下，向17a(5.31g，11.86mmol)在CH2Cl2(40mL)中的溶液中加入饱和NaHCO3水溶液(40mL)和CSCl2(1.1mL，14.23mmol)。将该混合物在室温下搅拌30分钟。分离各相并将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩。将该粗品物质用硅胶色谱进行纯化(庚烷/EtOAc，1/1)，得到浅黄色固体形式的产物17b(1.20g，收率为21％)。实测值m/z ES+＝491。
步骤17-B：
向17b(60mg，0.122mmol)在二噁烷中的溶液中加入PPh3(38.6mg，0.147mmol)，然后加入1-叠氮基丙-2-酮(14.5mg，0.147mmol)。将该溶液在90℃下加热1小时。然后加入2-甲基-丙烷-1，2二胺(0.20mL)并将该溶液在50℃下加热30分钟。将粗品混合物用硅胶柱色谱进行分离(CH2Cl2/EtOH，4/1)，得到17c(22mg)。实测值m/z ES+＝530。
步骤17-C：
向17c(22mg，0.042mmol)在CH2Cl2中的溶液中加入DIPEA(0.044mL，0.252mmol)和DMSO(0.5mL)。然后将该溶液冷却至0℃并加入Py·SO3(20mg，0.125mmol)。将该溶液在0℃下搅拌10分钟。将该混合物用色谱进行分离(庚烷/丙酮，1/1)，得到17(5mg)。实测值m/z ES+＝528。
实施例18：
Figure A200780021354D02941
流程图：
Figure A200780021354D02951
步骤18-A：
将18a(89mg，0.2mmol)在CH2Cl2(1.0mL)中的溶液加入到环己酮(0.22mmol，0.023mL)中。将该溶液在室温下搅拌20分钟，之后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.4mmol，84mg)并再搅拌20分钟。向该反应混合物中加入饱和NaHCO3水溶液。将有机层与水层分离开并将水层用二氯甲烷萃取(3×10mL)。合并有机层，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到97mg 18b。
步骤18-B：
向18b(97mg，0.183mmol)在DCM中的溶液中加入Et3N(0.366mmol，51μL)和(Boc)2O(0.274mmol，60mg)。将该溶液在室温下搅拌1小时，之后用1.0N HCl水溶液(1mL)、饱和NaHCO3水溶液(1mL)和盐水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物用硅胶柱色谱进行纯化(洗脱剂：丙酮/庚烷，1:1)，得到95mg 18c。
步骤18-C：
向18c(73mg，0.12mmol)在CH2Cl2(0.5mL)中的溶液中加入DIPEA(81μL，0.46mmol)和DMSO(0.5mL)。然后将该溶液冷却至0℃并加入Py·SO3(37mg，0.23mmol)。将该溶液在0℃下搅拌10分钟。用硅胶色谱对该混合物进行分离(庚烷/丙酮，1/1)，得到67mg 18d。
步骤18-D：
在0℃下，将产物18d(66mg，0.104mmol)溶解于二噁烷(0.2mL)中并向该溶液中加入4.0N HCl的二噁烷溶液(0.105mL)。将该反应混合物在rt下搅拌24小时，之后将该反应混合物浓缩。将残余物溶解于DCM中并将该溶液用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，用色谱法进行处理(洗脱剂：丙酮/庚烷，1:1)，得到33.5mg 18。
实施例19：
步骤19-A：
Figure A200780021354D02962
中间体19a是根据合成13d所述的操作制备的。实测值MS ES+＝491。
步骤19-B：
Figure A200780021354D02971
在0℃下，向Boc-L-环己基-gly-OH(0.391g，1.53mmol)和19a(800mg，1.53mmol，1.0equiv)在CH2Cl2(7.0mL)和DMF(7.0mL)中的溶液中加入HATU(697mg，1.8mmol，1.2equiv)和N-甲基吗啉(0.505mL，4.6mmol，3.0equiv)。将该溶液在室温下搅拌4小时。向该溶液中加入EtOAc和饱和NaHCO3水溶液。分离各相并将水层用EtOAc萃取。合并有机层，用1.0N HCl水溶液、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物用硅胶色谱进行纯化(庚烷/丙酮，1/1)，得到产物19b。实测值MS ES+＝730，ES-＝728。
向包含19b(1.02g)的烧瓶中加入4.0N HCl的二噁烷溶液(10.0mL)。蒸发掉溶剂，得到粗品物质19c，将其不进行纯化地继续进行下一步。实测值MZ ES+＝630，ES-＝628。
步骤19-C：
Figure A200780021354D02981
在0℃下，向吡嗪-2-甲酸(0.175g，1.40mmol)和19c(938mg，1.40mmol，1.0equiv)在CH2Cl2(7.0mL)和DMF(3.0mL)中的溶液中加入HATU(639mg，1.7mmol，1.2equiv)和N-甲基吗啉(0.461mL，4.2mmol，3.0equiv)。将该溶液在室温下搅拌4小时。向该溶液中加入EtOAc和饱和NaHCO3水溶液。分离各相并将水层用EtOAc萃取。合并有机层，用1.0N HCl水溶液、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物用硅胶色谱进行纯化(庚烷/丙酮，1/1)，得到产物19d。实测值MZ ES+＝736，ES-＝734。
步骤19-D：
在0℃下，向19d(670mg，0.91mmol)在CH2Cl2(2.0mL)中的溶液中加入DIPEA(0.95mL，5.46mmol，6.0equiv)，然后加入Py·SO3(440mg，2.73mmol，2.0equiv)在DMSO(2.0mL)中的溶液。将该溶液在0℃下搅拌10分钟，之后加入饱和NH4Cl水溶液和EtOAc。分离各相并将水层用EtOAc萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物用硅胶色谱进行纯化(庚烷/丙酮，1/1)，得到71mg 19。实测值MZ ES+＝734，ES-＝732。
实施例20：
Figure A200780021354D02991
在0℃下，向19a(75mg，0.14mmol)在CH2Cl2(1mL)的混合物中加入DIPEA(0.05mL，0.29mmol)、20a(0.18mmol，甲苯溶液)。将该溶液在0℃下搅拌30分钟，之后通过加入柠檬酸(10％水溶液，5mL)和EtOAc将其淬灭。分离各相并将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物用硅胶色谱进行纯化(庚烷/丙酮，1/1)，得到59mg 20。实测值MZ，ES+＝752，ES-＝750。
实施例21：
步骤21-A：
Figure A200780021354D03002
化合物21b的合成是按照Busacca，C.A.；Grossbach，D.Spinelli，E.Tetrahedron：Asymmetry，2000，11(9)，1907-1910的文献操作分三步进行的。
步骤21-B：
Figure A200780021354D03011
在0℃下，向N-羰苄氧基-2-甲基丙氨酸21a(817mg，3.44mmol，1.2equiv)和胺21b(620mg，2.87mmol，1.0equiv)在CH2Cl2(15.0mL)中的溶液中加入HATU(1.31g，3.44mmol，1.2equiv)，然后加入DIPEA(1.25mL，7.16mmol，2.5equiv)。将该溶液在RT下搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc(75mL)稀释，用1.0N HCl洗涤(2×10mL)。分离各相，将水层用EtOAc萃取(2×50mL)。合并有机层，用饱和NaHCO3水溶液(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物用硅胶柱色谱进行纯化(己烷/EtOAc，1/1)，得到1g产物21c。ESMS；[M+H]+＝436。
步骤21-C：
将该N-Boc保护的胺21c(388mg，0.89mmol)溶解于HCl(2.5mL，4.0M HCl的二噁烷溶液)中并将该溶液在室温下搅拌2小时。将该溶液用50mL庚烷稀释并浓缩，得到粗品21d，该化合物不需要纯化，直接用于下一步。ESMS；[M+H]+＝335。
步骤21-D：
Figure A200780021354D03021
将胺21d(169mg，0.46mmol)溶解于二氯甲烷(2.3mL)中并将该溶液冷却至0℃。加入饱和NaHCO3(2.3mL)并将该溶液剧烈搅拌5分钟。停止搅拌，向下面的二氯甲烷层中加入光气(0.46mL，0.92mmol 2M甲苯溶液)并在室温下继续剧烈搅拌1小时。将该溶液用二氯甲烷(10mL)稀释，分离各层，收集有机层并将其用Na2SO4干燥。然后将溶液蒸发至干并直接用于下一步。
将上面生成的21d的异氰酸酯在CH2Cl2中的溶液(7mL)加入到冷却的(0℃)胺盐酸盐21e(82mg，0.17mmol)在CH2Cl2(7mL)中的溶液中。然后加入DIPEA(0.24mL)并将该溶液在室温下搅拌2小时。然后将该溶液浓缩并将粗品物质用硅胶柱色谱进行纯化(丙酮:庚烷40％-75％丙酮)，得到50mg产物21f。ESMS；[M+H]+＝836。
步骤21-E：
Figure A200780021354D03022
将氨基甲酸苄氧基酯21f(11mg，0.013mmol)溶解于EtOAc(3mL)中。排空空气并用N2对烧瓶进行净化。加入钯(10％在C上，2mg)并给该混合物配上H2囊。使反应继续进行5小时，然后通过用硅藻土垫对混合物进行过滤来终止反应。然后浓缩滤液。加入HCl(4M HCl的二噁烷溶液，2mL)，将该溶液搅拌2分钟，然后蒸发至干。将固体样品用庚烷(5mL)和EtOAc(2mL)洗涤，然后溶解于H2O(3mL)中并冷冻干燥过夜，得到7mg白色固体21。ESMS；[M+H]+＝702。
实施例22：
Figure A200780021354D03031
流程图：
Figure A200780021354D03041
步骤22-A：
在室温下，向Boc-L-环己基-gly-OH(2.0g，7.8mmol)在CH2Cl2(15.0mL)中的溶液中加入HATU(3.5g，9.3mmol，1.2equiv)、吗啉(0.679mL，7.8mmol，1.0equiv)和N-甲基-吗啉(2.6mL，23.4mmol，3.0equiv)。将该溶液在室温下搅拌3小时。然后向该溶液中加入EtOAc和饱和NaHCO3水溶液。分离各相并将有机相用1.0N HCl水溶液和盐水洗涤。将该溶液用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物用硅胶柱色谱进行纯化，庚烷/EtOAc，1/1，得到产物22a 1.2g。
步骤22-B：
将产物22a溶解于4.0N HCl的二噁烷溶液中并将该溶液在室温下搅拌1小时。然后将该溶液浓缩至干，得到产物22b。
在室温下，向氯甲酸4-硝基苯基酯(201mg，1.1mol，1.0equiv)在CH2Cl2中的溶液中加入22b(263mg，1.0mmol，1.0equiv)和吡啶(0.242mL，3.0mmol，3.0equiv)。在室温下搅拌1小时后，将该溶液直接负载到硅胶柱上并用庚烷/EtOAc(1/1至100％ EtOAc)对柱进行冲洗，得到产物22c 315mg。实测值ES+＝392。
步骤22-C：
向22c(49mg0.127mmol，1.0equiv)在CH2Cl2(0.5mL)中的溶液中加入19c(67mg，0.127mmol，1.0equiv)和TEA(0.042mL，0.3mmol，3.0equiv)。将该溶液在室温下搅拌2小时。然后将该溶液负载到硅胶柱上并用庚烷/丙酮(1/1)对该柱进行冲洗，得到产物22d 80mg。实测值m/z，ES+＝743
步骤22-D：
向22d(80mg，0.107mmol)在CH2Cl2(1.0mL)中的溶液中加入DIPEA(0.093mL，0.535mmol，5.0equiv)和Py·SO3(51mg，0.323mmol，3.0equiv)在DMSO(0.5mL)中的溶液。将该溶液在室温下搅拌10分钟。将该溶液负载到硅胶柱上并用庚烷/丙酮(1/1)对柱进行冲洗，得到产物2275mg。实测值m/z，ES+＝741。
实施例23：
流程图：
Figure A200780021354D03061
步骤23-A：
在0℃下，历经1小时向磺酰氯(1.62mL，20.0mmol，1.0equiv)在CHCl3(20.0mL)中的溶液中缓慢加入吗啉(1.7mL，20.0mmol，1.0equiv)和TEA(2.78mL)在CHCl3(5.0mL)中的溶液。将该溶液在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌1小时。将该溶液浓缩，然后在乙醚和1.0N HCl水溶液之间进行分配。分离各相并将有机层用盐水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥并浓缩，得到产物23a(2.5g)。
步骤23-B：
在-20℃下，向23a(559mg，3.0mmol，1.0equiv)在CH2Cl2(10.0mL)中的溶液中加入23b(648mg，3.0mmol，1.0equiv)和TEA(0.836mL，6.0mmol，2.0equiv)。将该溶液在室温下搅拌24小时，在40℃下搅拌4小时。将该溶液负载到硅胶柱上并用庚烷/EtOAc(1/1)对柱进行冲洗，得到产物23c(760mg)。
步骤23-C：
在0℃下，向23c(760mg，2.07mmol，1.0equiv)在DMF(6.0mL)中的溶液中加入Cs2CO3(2.0g，6.2mmol，3.0equiv)和MeI(0.154mL，2.48mmol，1.2equiv)。将该溶液在室温下搅拌1.0小时。将该溶液过滤并蒸发掉溶剂。将残余物用硅胶柱色谱进行纯化，用庚烷/EtOAc(1/2)进行洗脱，得到产物23d(510mg)。
步骤23-D：
将产物23d溶解于4.0N HCl的二噁烷溶液中并在室温下搅拌1小时。然后将该溶液浓缩至干，得到产物23e.
在室温下，向氯甲酸4-硝基苯基酯(179mg，0.89mol，1.0equiv)在CH2Cl2(4.0mL)中的溶液中加入23e(270mg，0.89mmol，1.0equiv)和吡啶(0.144mL，2.0mmol，2.0equiv)。将该溶液在室温下搅拌1小时。将该溶液负载到硅胶柱上并用庚烷/EtOAc(1/1至100％ EtOAc)对柱进行冲洗，得到产物23f(210mg)。
步骤23-E：
向23f(63mg，0.14mmol，1.0equiv)在CH2Cl2(1.0mL)中的溶液中加入19c(75mg，0.14mmol，1.0equiv)和TEA(0.031mL，0.42mmol，3.0equiv)。将该溶液在室温下搅拌2小时。然后将该溶液负载到硅胶柱上并用庚烷/丙酮(1/1至100％丙酮)对柱进行冲洗，得到产物23g 101mg。实测值m/z，ES+＝796。
步骤23-F：
向23g(101mg)在CH2Cl2(1.0mL)中的溶液中加入DIPEA(0.120mL)和Py·SO3(70mg)在DMSO(0.5mL)中的溶液。将该溶液在室温下搅拌10分钟。将该溶液负载到硅胶柱上并用庚烷/丙酮(1/1)对柱进行冲洗，得到产物2271mg。实测值m/z，ES+＝794。
生物学活性
实施例24：HCV NS3-4A蛋白酶测定法
如Taliani，M.等人1996 Anal.Biochem.240：60-67(将其全部引入作为参考)所述的那样，在使用全长NS3-4A蛋白(1a基因型，HCV-1病毒株)和可商购获得的内部淬灭的荧光肽底物的均相测定法中测定表A中的一些化合物对HCV NS3-4A丝氨酸蛋白酶的抑制活性。
实施例25：以萤光素酶为基础的HCV复制子测定法
用包含萤光素酶报告基因的亚基因组基因型1b HCV复制子细胞系(Huh-Luc/neo-ET)测定表A中的一些化合物的抗病毒活性和细胞毒性，所述萤光素酶报告基因的表达受HCV RNA复制和翻译的控制。简言之，将5,000个复制子细胞接种到96孔组织培养板的各孔中并使其在没有G418的完全培养基中附着过夜。在第二天，在存在10％ FBS和0.5％ DMSO的情况下用包含系列稀释的表A中的化合物的培养基代替该培养基。在用表A中的化合物处理48小时后，用LMaxII读板器(英杰公司(Invitrogen)的分子探针公司(Molecular Probe))使用BriteLite试剂(珀金埃尔默仪器有限公司(Perkin Elmer)，Wellesley，Massachusetts)测定细胞中剩余的萤光素酶活性。各数据点表示细胞培养物中四个平行测定的平均值。IC50是复制子细胞的萤光素酶活性被降低50％的浓度。用以MTS为基础的细胞活力测定法对表A中的化合物的细胞毒性进行评估。
用实施例24的蛋白酶测定法和实施例25的复制子测定法中的至少一种对上面表A中的化合物进行了试验，其在实施例24和25所述的测定法的至少一种中表现出低于约10μM或更低的IC50。本领域技术人员将意识到或者能够在仅进行常规实验的情况下确定本文所述的具体实施方案和方法的许多等同物。该类等同物也被包括下面的权利要求书的范围内。
引入的参考
本文所引用的所有专利、公开的专利申请和其它参考资料的全部内容均被全部引入作为参考。在适用于本发明的化合物时，同时另案待审的临时专利申请U.S.S.N.60/791,611、U.S.S.N.60/791,578和U.S.S.N.60/791,320的全部内容(其各自在2006年4月11日提交)和要求了其优先权的非临时专利申请均被明确全部引入本文。

Claims (72)

1.式I的化合物：
Figure A200780021354C00021
以及其药学可接受的盐和立体异构体；
其中
y是0或1；
n和p各自独立地选自0、1或2；
R14是C(O)或SO2；
R1、R2、W、R13和V各自独立地选自氢或者选自烷基、烷基-芳基、杂烷基、杂环基、杂芳基、芳基-杂芳基、烷基-杂芳基、环烷基、烷氧基、烷基-芳氧基、芳氧基、杂芳基氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷基-芳基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、环烷基氨基、羧基烷基氨基、单-和二-烷基甲酰胺基、芳烷基氧基和杂环基氨基；其各自可进一步独立地被X1和X2取代一次或多次；其中X1是烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基-烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基、芳氧基、芳硫基、芳基杂芳基、杂芳基、杂环基氨基、烷基杂芳基或杂芳烷基；其中X1可独立地被一个或多个可以相同或不同并独立选择的X2部分取代；其中X2是羟基、氧代、烷基、环烷基、螺环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、硫代、烷硫基、氨基、单-和二-烷基氨基、芳基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、羧基、烷酯基、甲酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基、烷氧基羰氧基、烷基脲基、芳基脲基、卤素、氰基或硝基；其中选择是烷基、烷氧基和芳基的各X2残基可以是未被取代的或任选独立地被一个或多个可以相同或不同并独立地选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基-烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基、芳基杂芳基、杂芳基、杂环基氨基、烷基杂芳基和杂芳烷基的部分取代；
W也选自C(O)-C(O)H、C(＝N-O-R24)-C(O)-胺、C(O)-C(O)-胺、C(O)NR24S(O)pR24、C(O)NR24S(O)pN(R24)2和C(O)-[C(O)]a-杂环，其中所述杂环可独立地被芳基、C1-4-烷基、被一个或多个卤素原子取代的C1-4-烷基和C3-6-环烷基取代一次或多次，其中a是0或1，其中各R24独立地选自氢或者选自C1-4-烷基、C3-6-环烷基C0-4烷基、被取代的或未被取代的芳基和被取代的或未被取代的杂环，其各自可独立地被卤素原子或C1-4-烷基取代一次或多次；
V也选自-Q1-Q2，其中Q1不存在、是C(O)、N(H)、N(C1-4-烷基)、C＝N(CN)、C＝N(SO2CH3)、C＝N-COH-C1-4-烷基或C＝N-COH，Q2是氢或选自C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、NH2、N(H)-C1-4-烷基、N(C1-4-烷基)2、SO2-芳基、SO2-C1-4-烷基、C3-6-环烷基-C0-4-烷基、芳基、杂芳基和杂环，其各自可独立地被卤素原子、C1-4-烷基、被一个或多个卤素原子取代的C1-4-烷基或C3-6-环烷基取代一次或多次；
或者R1和R2可以一起形成可包含一个或多个杂原子的芳族的或非芳族的3、4、5、6或7-元环，其中所述环可进一步被取代一次或多次；
R3选自氢、C1-4-烷基和C3-6-环烷基C0-4烷基；
X是O、S、N、NR5、CR5或CR5R5a；
R4表示0-4个取代基，其各自独立地选自氢或者选自C1-4-烷基、C3-6-环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其各自可独立地被卤素原子或C1-4-烷基取代一次或多次；
R5选自氢或氧代或者选自羟基、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、C3-8-环烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基、杂环-C0-4-烷基、杂芳基-C0-4-烷基、C3-8-环烷基氧基、芳氧基和杂芳基氧基，其各自可独立地被卤素原子、芳基、三卤代甲基或C1-4-烷基取代一次或多次；
R5a是氢或者选自羟基、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、C3-8-环烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基和杂芳基-C0-4-烷基，
或者R4和R5可以一起形成稠合的二甲基环丙基环、稠合的环戊烷环、稠合的苯基环或稠合的吡啶基环，其各自可以被卤素原子、芳基、三卤代甲基或C1-4-烷基取代；
或者R5和R6可以一起形成稠合的二甲基环丙基环、稠合的环戊烷环、稠合的苯基环或稠合的吡啶基环，其各自可以被卤素原子、芳基、三卤代甲基或C1-4-烷基取代；
或者R5和R5a可以一起形成具有3至7个环原子并具有0、1或2个环杂原子的螺环，其任选被0-4个选自氰基、卤素、羟基、氨基、硫羟基、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、C1-8-烷氧基-C0-4烷基、C1-8-卤代烷基、C2-8-卤代烯基、C2-8-卤代炔基、C1-8-卤代烷氧基、C1-8-烷硫基、C1-8-烷基磺酰基、C1-8-烷基磺酰氧基、C1-8-烷酰基、C1-8-烷氧基羰基、C3-7-环烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基、杂芳基-C0-4-烷基、COOH、C(O)NH2、单-和二-C1-4-烷基-甲酰胺基、单-和二-C1-4-烷基-氨基-C0-4烷基、SO3H、SO2NH2以及单-和二-C1-4-烷基磺酰胺基的取代基取代，或者所述0-4个取代基中的两个一起形成具有0、1或2个选自N、O和S的环杂原子的稠合或螺环的3至7元环，该稠合或螺环的环具有0至2个独立地选自氰基、卤素、羟基、氨基、硫羟基、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、C1-8-烷氧基-C0-4烷基、C1-8-卤代烷基、C2-8-卤代烯基、C2-8-卤代炔基、C1-8-卤代烷氧基、C1-8-烷硫基、C1-8-烷基磺酰基、C1-8-烷基磺酰氧基、C1-8-烷酰基、C1-8-烷氧基羰基、C3-7-环烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基、杂芳基-C0-4-烷基、COOH、C(O)NH2、单-和二-C1-4-烷基-甲酰胺基、单-和二-C1-4-烷基-氨基-C0-4烷基、SO3H、SO2NH2以及单-和二-C1-4-烷基磺酰胺基的取代基；
R6和R7各自独立地选自氢、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、单-和二-C1-4-烷基氨基和C3-6-环烷基C0-4烷基；
R8、R9、R10、R11和R12各自独立地选自氢、C1-4-烷基和C3-6-环烷基C0-4烷基；
或者R6和R7可以一起形成具有3至7个环原子并具有0、1或2个环杂原子的螺环，其任选被0-4个选自氰基、卤素、羟基、氨基、硫羟基、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、C1-8-烷氧基-C0-4烷基、C1-8-卤代烷基、C2-8-卤代烯基、C2-8-卤代炔基、C1-8-卤代烷氧基、C1-8-烷硫基、C1-8-烷基磺酰基、C1-8-烷基磺酰氧基、C1-8-烷酰基、C1-8-烷氧基羰基、C3-7-环烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基、杂芳基-C0-4-烷基、COOH、C(O)NH2、单-和二-C1-4-烷基-甲酰胺基、单-和二-C1-4-烷基-氨基-C0-4烷基、SO3H、SO2NH2以及单-和二-C1-4-烷基磺酰胺基的取代基取代，或者两个取代基一起形成具有0、1或2个选自N、O和S的环杂原子的稠合或螺环的3至7元环，该稠合或螺环的环具有0至2个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、单-和二-C1-4-烷基氨基、单-和二-C1-4-烷基-甲酰胺基、C1-4-烷氧基羰基和苯基的取代基；
或者R3和W可以一起形成可包含一个或多个杂原子的芳族的或非芳族的3、4、5、6或7-元环，其中所述环可进一步被取代一次或多次；和
或者当y是0时，R10和V可以一起形成可包含一个或多个杂原子的芳族的或非芳族的3、4、5、6或7-元环，其中所述环可进一步被取代一次或多次。
2.权利要求1的化合物，
其中
y是0或1；
n是0或1；
R14是C(O)或SO2；
R1选自H和C1-4-烷基；
R2选自C1-4-烷基、C(O)C1-4-烷基、C(O)OC1-4-烷基和C3-6环烷基C0-4烷基；
或者R1和R2一起形成环丙烷环；
W也选自C(O)-C(O)H、C(＝N-O-R24)-C(O)-胺、C(O)-C(O)-胺、C(O)NR24S(O)pR24、C(O)NR24S(O)pN(R24)2和C(O)-[C(O)]a-杂环，其中所述杂环可独立地被芳基、C1-4-烷基、被一个或多个卤素原子取代的C1-4-烷基和C3-6-环烷基取代一次或多次，其中a是0或1，其中各R24独立地选自氢或者选自C1-4-烷基、C3-6环烷基C0-4烷基、被取代的或未被取代的芳基和被取代的或未被取代的杂环，其各自可独立地被卤素原子或C1-4-烷基取代一次或多次；
p是0、1或2；
R3选自H和C1-4-烷基；
X是O、NR5或CR5R5a；
R4选自氢或者选自C1-4-烷基、C3-6-环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其各自可独立地被卤素原子或C1-4-烷基取代一次或多次；
R5选自氢或氧代或者选自羟基、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、C3-8-环烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基、杂环-C0-4-烷基和杂芳基-C0-4-烷基，其各自可独立地被卤素原子、芳基、三卤代甲基或C1-4-烷基取代一次或多次；
R5a选自氢或者选自羟基、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、C3-8-环烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基和杂芳基-C0-4-烷基，
或者R4和R5可以一起形成稠合的二甲基环丙基环、稠合的环戊烷环、稠合的苯基环或稠合的吡啶基环，其各自可以被卤素原子、芳基、三卤代甲基或C1-4-烷基取代；
或者R5和R5a可以一起形成具有3至7个环原子并具有0、1或2个环杂原子的螺环，其任选被0-4个选自氰基、卤素、羟基、氨基、硫羟基、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、C1-8-烷氧基-C0-4烷基、C1-8-卤代烷基、C2-8-卤代烯基、C2-8-卤代炔基、C1-8-卤代烷氧基、C1-8-烷硫基、C1-8-烷基磺酰基、C1-8-烷基磺酰氧基、C1-8-烷酰基、C1-8-烷氧基羰基、C3-7-环烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基、杂芳基-C0-4-烷基、COOH、C(O)NH2、单-和二-C1-4-烷基-甲酰胺基、单-和二-C1-4-烷基-氨基-C0-4烷基、SO3H、SO2NH2以及单-和二-C1-4-烷基磺酰胺基的取代基取代，或者两个取代基一起形成具有0、1或2个选自N、O和S的环杂原子的稠合或螺环的3至7元环，该稠合或螺环的环具有0至2个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、单-和二-C1-4-烷基氨基、单-和二-C1-4-烷基-甲酰胺基、C1-4-烷氧基羰基和苯基的取代基；
R8、R10和R11各自独立地选自H和C1-4-烷基；
R6和R7各自独立地选自氢、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基以及单-和二-C1-4烷基氨基；
R13是H；
R9和R12各自独立地选自氢、C1-4-烷基和C3-6-环烷基；和
V也选自-Q1-Q2，其中Q1不存在、是C(O)、N(H)、N(C1-4-烷基)、C＝N(CN)、C＝N(SO2CH3)、C＝N-COH-C1-4-烷基或C＝N-COH，Q2是氢或选自C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、NH2、N(H)-C1-4-烷基、N(C1-4-烷基)2、SO2-芳基、SO2-C1-4-烷基、C3-6-环烷基-C0-4-烷基、芳基、杂芳基和杂环，其各自可独立地被卤素原子、C1-4-烷基、被一个或多个卤素原子取代的C1-4-烷基或C3-6-环烷基取代一次或多次；
或者R3和W可以一起形成式II的6-元环：
Figure A200780021354C00071
其中式II可进一步被取代；
或者当y是0时，R10和V可以形成环丙基环，其可进一步被酰胺基取代。
3.权利要求1的化合物，其中R14是C(O)。
4.权利要求1的化合物，其中y是0，R10和V形成被C(O)N(H)-吡嗪取代的环丙基环。
5.权利要求1的化合物，其中R4、R6和R7是氢，R5是芳基C0-3烷基、杂芳基氧基或杂芳基C0-3烷基，其中所述芳基和杂芳基可独立地被卤素原子、芳基、三卤代甲基、C3-6-环烷基或C1-4-烷基取代一次或多次。
6.权利要求1的化合物，其中R1和R2独立地选自氢或者选自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基C0-4烷基、C3-6环烯基C0-4烷基、C1-4烷氧基C0-4烷基和杂环烷基C0-4烷基，其各自是未被取代的或被一个或多个选自氟、氯、羟基、C1-2烷基S、C1-2烷基S(O)和C1-2烷基S(O)2的基团取代，并且其中所述杂环烷基是具有1或2个N、O或S环原子的3至6元环。
7.权利要求1的化合物，其中R1是氢，R2选自氢、甲基、乙基、正丙基、烯丙基、炔丙基、3-氟-正丙基、正丁基、正戊基、异丙基、仲丁基、异丁基、3-甲基-正丁基、3，3，3-三氟-正丙基、2，2-二氟乙基、三氟甲基、1，1-二氟-正丙基、2，2，2-三氟乙基、2，2-二氟-正丁-3-烯基、4-戊烯基、3，3-二氟-烯丙基、2-甲基-烯丙基、3-丁烯基、2-氰基乙基、3，3-二氟丙基、2，2-二氟-3-丁烯基、2，2-二氟-正丙基、4，4，4-三氟丁基、C3-6环烷基、氧杂环丁烷-2-基甲基、硫杂环丁烷-2-基甲基、3-氟环丁基甲基、3-羟基环丁基甲基、3-丁炔基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、甲基-S(O)0-2C1-2烷基、3，3-二氟环丁基甲基、氧杂环丁烷-3-基甲基、C3-6环烷基甲基、1-甲基环丙基甲基、C3-6环烷基-二氟甲基、C3-6环烷基乙基、硫杂环丁烷-3-基甲基、1-氟环丁基甲基、1-氟环丙基甲基、2，2-二氟环丙基甲基和环戊烯-2-基甲基。
8.权利要求1的化合物，其中n是1，R4和R5一起形成选自以下的稠合环系：
或
Figure A200780021354C00082
其中R18选自氢、卤素原子、芳基、三卤代甲基和C1-4-烷基。
9.权利要求1的化合物，其中X是CR5R5a，R5a是氢，R5选自哌啶、苯基、吡啶基、吡啶基氧基和吡啶基甲基，其中所述苯基和吡啶基可独立地被卤素原子或C1-4-烷基取代一次或多次。
10.权利要求9的化合物，其中X是CR5R5a，R5a是氢，R5选自
Figure A200780021354C00091
和
Figure A200780021354C00093
其中R21独立地选自C1-4-烷基和芳基。
11.权利要求1的化合物，其中X是CR5R5a，R4是氢，R5和R5a组合在一起形成3至6元螺环碳环，该环被0-2个选自卤素、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷氧基、C3-7-环烷基-C0-4-烷基、苯基-C0-4-烷基、萘基-C0-4-烷基、杂芳基-C0-4-烷基的取代基取代，或者两个取代基一起形成稠合或螺环的3至7元碳环，其各自被0-3个独立选择的卤素原子或C1-4-烷基取代。
12.权利要求1的化合物，其是下式的化合物：
其中
k1和k2是0或1，从而使得k1和k2的和等于1或2；
Ra是氢、C1-4烷基或苯基；
Rb是氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基-C0-4烷基、单-和二-C1-4烷基氨基C0-4烷基、单-和二-C1-4烷基甲酰胺基、C1-4烷酰基、C1-4烷氧基羰基或苯基；
或Ra和Rb一起形成具有0、1或2个选自N、O和S的环杂原子的螺环的3至6元环，该稠合或螺环的环具有0至2个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基和苯基的取代基；
Rc表示0至4个取代基，在Rc每次出现时其独立地选自卤素、C1-4烷基和苯基，或者两个偕Rc取代基组合在一起形成3至6元的螺环；
R4表示0、1或2个各自独立地选自H和C1-4-烷基的取代基；和
R6是氢或C1-4烷基。
13.权利要求1的化合物，其中二价残基：
Figure A200780021354C00101
选自
Figure A200780021354C00111
其中Re不存在、是C(O)或S(O)2；Rg选自氢或者选自C1-6烷基、芳基C0-4烷基、杂芳基C0-4烷基、杂环基C0-4烷基和C3-7环烷基C0-4烷基，其各自被0至4独立地选自氰基、卤素、羟基、氨基、硫羟基、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、C1-8-烷氧基-C0-4烷基、C1-8-卤代烷基、C2-8-卤代烯基、C2-8-卤代炔基、C1-8-卤代烷氧基、C1-8-烷硫基、C1-8-烷基磺酰基、C1-8-烷基磺酰氧基、C1-8-烷酰基、C1-8-烷氧基羰基、C3-7-环烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基、杂芳基-C0-4-烷基、COOH、C(O)NH2、单-和二-C1-4-烷基-甲酰胺基、单-和二-C1-4-烷基-氨基-C0-4烷基、SO3H、SO2NH2以及单-和二-C1-4-烷基磺酰胺基的取代基取代。
14.权利要求1的化合物，其中W选自C(O)-C(O)NH2、C(O)-C(O)N(H)-环丙基、C(O)-苯并噻唑、C(O)-苯并咪唑、C(O)-噁唑、C(O)-咪唑和C(O)-噁二唑，其中所述苯并噻唑、苯并咪唑、噁唑和噁二唑基团可独立地被卤素原子、芳基、三卤代甲基、C3-6-环烷基或C1-4-烷基取代一次或多次。
15.权利要求14的化合物，其中W选自
Figure A200780021354C00131
Figure A200780021354C00141
其中R19选自氢、芳基、三卤代甲基和C1-4-烷基。
16.权利要求1的化合物，其中R2选自丙基和(CH2)2-环丁基。
17.权利要求1的化合物，其中X是CR5R5a，R5a是氢或甲基，R5是选自以下的残基：
Figure A200780021354C00151
Figure A200780021354C00152
和
Figure A200780021354C00153
其中R8选自氢、甲基、乙基、单-，二-或三-氟甲基、单-，二-或三-氟甲氧基、氟和氯。
18.权利要求1的化合物，其中X是CR5R5a；
R5a是氢或甲基；
R6是氢、甲基、乙基和单-，二-和三-氟甲基；
R5是选自以下的残基：
Figure A200780021354C00161
Figure A200780021354C00171
Figure A200780021354C00172
和
19.权利要求1的化合物，其中R11是H，R12是C3-6-环烷基。
20.权利要求1的化合物，其中V是R20或C(O)-R20，其中R20选自C3-6-环烷基、单-和二-C1-4烷基氨基、苯基、吡嗪、苯并噁唑、4，4-二甲基-4，5-二氢-噁唑、苯并咪唑、嘧啶、苯并噻唑1，1-二氧化物和喹唑啉，其各自可进一步独立地被卤素原子、CF3、C1-4-烷基或C3-6-环烷基取代。
21.权利要求1的化合物，其中V选自R20或C(O)R20，其中R20选自
Figure A200780021354C00181
Figure A200780021354C00182
和
其中b是0、1或2；R18选自氢、卤素原子、芳基、三卤代甲基和C1-4-烷基。
22.权利要求1的化合物，其中X是CR5R5a，R4和R5a是氢，R5是芳基-C0-3-烷基、-O-杂环或杂环-C0-3-烷基，其中所述芳基和杂环可独立地被卤素原子、芳基、三卤代甲基、C3-6-环烷基或C1-4-烷基取代一次或多次。
23.权利要求1的化合物，其中W选自C(O)-C(O)N(R23)2，其中R23独立地选自氢或者选自C1-4-烷基、C3-6-环烷基C0-4烷基、芳基和杂环，其各自可独立地被卤素原子或C1-4-烷基取代一次或多次。
24.式III的化合物：
以及其药学可接受的盐和立体异构体；
其中
y是0或1；
n是0、1或2；
R14是C(O)或SO2；
R1、R2、W、R13和V各自独立地选自氢或者选自烷基、烷基-芳基、杂烷基、杂环基、杂芳基、芳基-杂芳基、烷基-杂芳基、环烷基、烷氧基、烷基-芳氧基、芳氧基、杂芳基氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷基-芳基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、环烷基氨基、单-和二-烷基甲酰胺基、羧基烷基氨基、芳基烷基氧基和杂环基氨基；其各自可进一步独立地被X1和X2取代一次或多次；其中X1是烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基-烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基、芳氧基、芳硫基、芳基杂芳基、杂芳基、杂环基氨基、烷基杂芳基或杂芳烷基；其中X1可以独立地被一个或多个可以相同或不同并独立选择的X2部分取代；其中X2是羟基、氧代、烷基、环烷基、螺环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、硫代、烷硫基、氨基、单-和二-烷基氨基、芳基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、羧基、烷酯基、甲酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基、烷氧基羰氧基、烷基脲基、芳基脲基、卤素、氰基或硝基；其中选择是烷基、烷氧基和芳基的各X2残基可以是未被取代的或任选独立地被一个或多个可以相同或不同并独立地选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基-烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基、芳基杂芳基、杂芳基、杂环基氨基、烷基杂芳基和杂芳烷基的部分取代；
W也选自C(O)OH、C(O)OR24、C(O)-胺、P(O)(OR24)2、C(O)-C(O)OH、C(＝N-O-R24)-C(O)-胺、C(O)NHS(O)2R24、C(O)NHS(O)pN(R24)2、C(O)NR24S(O)pN(R24)2C(O)-C(O)-胺、CON(H)SO2-胺和C(O)-[C(O)]a-杂环，其中所述杂环可以是被取代的或未被取代的，其中a是0或1，其中各R24独立地选自氢、卤素、羟基、甲酰基、羧酸酯基、酰胺基、氨基、被取代的或未被取代的-C1-4-烷基、被取代的或未被取代的-C1-4-烷氧基、被取代的或未被取代的-C1-4-烷酰基、被取代的或未被取代的-C1-4-烷氧基羰基、被取代的或未被取代的-C1-4-烷酰氧基、被取代的或未被取代的单-和二-C1-4-烷基氨基、被取代的或未被取代的-C3-6环烷基-C0-4烷基、被取代的或未被取代的芳基-C0-4烷基和被取代的或未被取代的杂环-C0-4烷基；
V也选自-Q1-Q2，其中Q1不存在、是C(O)、N(H)、N(C1-4-烷基)、C＝N(CN)、C＝N(SO2CH3)或C＝N-COH，Q2是氢或选自C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、NH2、N(H)-C1-4-烷基、N(C1-4-烷基)2、SO2-芳基、SO2-C1-4-烷基、C3-6-环烷基-C0-4-烷基、芳基、杂芳基和杂环，其各自可独立地被卤素原子、C1-4-烷基、被一个或多个卤素原子取代的C1-4-烷基或C3-6-环烷基取代一次或多次；
或者R1和R2可以一起形成可包含一个或多个杂原子的芳族的或非芳族的3、4、5、6或7-元环，其中所述环可进一步被取代一次或多次；
R3选自氢、C1-4-烷基和C3-6-环烷基C0-4烷基；
X是CR5R5a；
R4表示0-4个取代基，其各自独立地选自氢或者选自C1-4-烷基、C3-6-环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其各自可独立地被卤素原子或C1-4-烷基取代一次或多次；
R5选自氢或氧代或者选自羟基、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、C3-8-环烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基、杂环-C0-4-烷基、杂芳基-C0-4-烷基、C3-8-环烷基氧基、芳氧基和杂芳基氧基，其各自可独立地被卤素原子、芳基、三卤代甲基或C1-4-烷基取代一次或多次；
R5a选自氢、羟基、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、C3-8-环烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基和杂芳基-C0-4-烷基，
或者R4和R5可以一起形成稠合的二甲基环丙基环、稠合的环戊烷环、稠合的苯基环或稠合的吡啶基环，其各自可以被卤素原子、芳基、三卤代甲基或C1-4-烷基取代；
或者R5和R5a可以一起形成具有3至7个环原子的螺环或者R5和R5a可以一起形成具有3至7个环原子并具有0、1或2个环杂原子的螺环，其任选地被0-4个选自氰基、卤素、羟基、氨基、硫羟基、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、C1-8-烷氧基-C0-4烷基、C1-8-卤代烷基、C2-8-卤代烯基、C2-8-卤代炔基、C1-8-卤代烷氧基、C1-8-烷硫基、C1-8-烷基磺酰基、C1-8-烷基磺酰氧基、C1-8-烷酰基、C1-8-烷氧基羰基、C3-7-环烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基、杂芳基-C0-4-烷基、COOH、C(O)NH2、单-和二-C1-4-烷基-甲酰胺基、单-和二-C1-4-烷基-氨基-C0-4烷基、SO3H、SO2NH2以及单-和二-C1-4-烷基磺酰胺基的取代基取代，或者所述0-4个取代基中的两个一起形成具有0、1或2个选自N、O和S的环杂原子的稠合或螺环的3至7元环，该稠合或螺环的环具有0至2个独立地选自氰基、卤素、羟基、氨基、硫羟基、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、C1-8-烷氧基-C0-4烷基、C1-8-卤代烷基、C2-8-卤代烯基、C2-8-卤代炔基、C1-8-卤代烷氧基、C1-8-烷硫基、C1-8-烷基磺酰基、C1-8-烷基磺酰氧基、C1-8-烷酰基、C1-8-烷氧基羰基、C3-7-环烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基、杂芳基-C0-4-烷基、COOH、C(O)NH2、单-和二-C1-4-烷基-甲酰胺基、单-和二-C1-4-烷基-氨基-C0-4烷基、SO3H、SO2NH2以及单-和二-C1-4-烷基磺酰胺基的取代基；
R6和R7各自独立地选自羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基以及单-和二-C1-4烷基氨基和C3-6环烷基C0-4烷基；
R8、R9、R10、R11和R12各自独立地选自氢、C1-4-烷基和C3-6-环烷基C0-4烷基；
或者R6和R7可以一起形成具有3至7个环原子并具有0、1或2个环杂原子的螺环，其任选地被0-4个选自氰基、卤素、羟基、氨基、硫羟基、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、C1-8-烷氧基-C0-4烷基、C1-8-卤代烷基、C2-8-卤代烯基、C2-8-卤代炔基、C1-8-卤代烷氧基、C1-8-烷硫基、C1-8-烷基磺酰基、C1-8-烷基磺酰氧基、C1-8-烷酰基、C1-8-烷氧基羰基、C3-7-环烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基、杂芳基-C0-4-烷基、COOH、C(O)NH2、单-和二-C1-4-烷基-甲酰胺基、单-和二-C1-4-烷基-氨基-C0-4烷基、SO3H、SO2NH2以及单-和二-C1-4-烷基磺酰胺基的取代基取代，或者两个取代基一起形成具有0、1或2个选自N、O和S的环杂原子的稠合或螺环的3至7元环，该稠合或螺环的环具有0至2个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、单-和二-C1-4-烷基氨基、单-和二-C1-4-烷基-甲酰胺基、C1-4-烷氧基羰基和苯基的取代基；
其中R5和R5a或R6和R7中至少一个组合在一起形成具有至少一个螺环取代基的螺环；
或者R3和W可以一起形成可包含一个或多个杂原子的芳族的或非芳族的3、4、5、6或7-元环，其中所述环可进一步被取代一次或多次；和
或者当y是0时，R10和V可以一起形成可包含一个或多个杂原子的芳族的或非芳族的3、4、5、6或7-元环，其中所述环可进一步被取代一次或多次。
25.权利要求24的化合物，其中R5和R5a组合在一起形成具有3至7个环原子并具有0、1或2个环杂原子的螺环，该螺环被具有0、1或2个选自N、O和S的环杂原子的3至7元螺环取代，其中各螺环具有0至2个独立地选自氰基、卤素、羟基、氨基、硫羟基、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、C1-8-烷氧基-C0-4烷基、C1-8-卤代烷基、C2-8-卤代烯基、C2-8-卤代炔基、C1-8-卤代烷氧基、C1-8-烷硫基、C1-8-烷基磺酰基、C1-8-烷基磺酰氧基、C1-8-烷酰基、C1-8-烷氧基羰基、C3-7-环烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基、杂芳基-C0-4-烷基、COOH、C(O)NH2、单-和二-C1-4-烷基-甲酰胺基、单-和二-C1-4-烷基-氨基-C0-4烷基、SO3H、SO2NH2以及单-和二-C1-4-烷基磺酰胺基的取代基。
26.权利要求24的化合物，其中R14是C(O)。
27.权利要求24的化合物，其中X是CR5R5a，R5a是氢或甲基，R5是选自以下的残基：
Figure A200780021354C00232
和
Figure A200780021354C00233
其中R8选自氢、甲基、乙基、单-，二-或三-氟甲基、单-，二-或三-氟甲氧基、氟和氯。
28.权利要求24的化合物，其中X是CR5R5a；
R5a是氢或甲基；
R6是氢、甲基、乙基和单-，二-和三-氟甲基；
R5是选自以下的残基：
Figure A200780021354C00241
Figure A200780021354C00251
Figure A200780021354C00252
和
Figure A200780021354C00253
29.权利要求24的化合物，其是下式的化合物：
Figure A200780021354C00254
其中
k1和k2是0或1，从而使得k1和k2的和等于1或2；
Ra和Rb一起形成具有0、1或2个选自N、O和S的环杂原子的螺环的3至6元环，该稠合或螺环的环具有0至2个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基和苯基的取代基；
Rc表示0至2个取代基，在Rc每次出现时其独立地选自卤素、C1-4烷基和苯基，或者两个偕Rc取代基组合在一起形成3至6元的螺环；
R4表示0、1或2个各自独立地选自H和C1-4-烷基的取代基；和
R6是氢或C1-4烷基。
30.权利要求24的化合物，其中二价残基：
Figure A200780021354C00261
选自
Figure A200780021354C00262
和
Figure A200780021354C00264
31.权利要求24的化合物，其中W选自C(O)-C(O)NH2、C(O)-C(O)N(H)-环丙基、C(O)-苯并噻唑、C(O)-苯并咪唑、C(O)-噁唑、C(O)-咪唑和C(O)-噁二唑，其中所述苯并噻唑、苯并咪唑、噁唑和噁二唑基团可独立地被卤素原子、芳基、三卤代甲基、C3-6-环烷基或C1-4-烷基取代一次或多次。
32.权利要求24的化合物，其中W选自
和
Figure A200780021354C00273
其中R19选自氢、芳基、三卤代甲基和C1-4-烷基。
33.权利要求24的化合物，其中R2选自丙基和(CH2)2-环丁基。
34.权利要求24的化合物，其中R11是H，R12是C3-6-环烷基。
35.权利要求24的化合物，其中R12是环己基。
36.权利要求24的化合物，其中V是R20或C(O)-R20，其中R20选自C3-6-环烷基、单-和二-C1-4烷基氨基、苯基、吡嗪、苯并噁唑、4，4-二甲基-4，5-二氢-噁唑、苯并咪唑、嘧啶、苯并噻唑1，1-二氧化物和喹唑啉，其各自可进一步独立地被卤素原子、CF3、C1-4-烷基或C3-6-环烷基取代。
37.权利要求24的化合物，其中V是R20或C(O)-R20，其中R20选自
Figure A200780021354C00281
Figure A200780021354C00282
和
Figure A200780021354C00283
其中b是0、1或2；R18选自氢、卤素原子、芳基、三卤代甲基和C1-4-烷基。
38.权利要求24的化合物，其中X是CR5R5a，R4和R5a是氢，R5是芳基-C0-3-烷基、-O-杂环或杂环-C0-3-烷基，其中所述芳基和杂环可独立地被卤素原子、芳基、三卤代甲基、C3-6-环烷基或C1-4-烷基取代一次或多次。
39.权利要求24的化合物，其中W选自C(O)-C(O)N(R23)2，其中R23独立地选自氢或C1-4-烷基、C3-6-环烷基C0-4烷基、芳基和杂环，其各自可独立地被卤素原子或C1-4-烷基取代一次或多次。
40.治疗与HCV有关的障碍的方法，其包括给需要其的个体施用药学可接受的量的权利要求1或权利要求24的化合物，从而使得与HCV有关的障碍被治疗。
41.权利要求40的方法，其中所述与HCV有关的障碍选自HCV感染、肝硬化、慢性肝病、肝细胞癌、冷球蛋白血症、非霍奇金淋巴瘤和固有细胞内免疫应答受抑。
42.治疗HIV感染的方法，其包括给需要其的个体施用药学可接受的量的权利要求1或权利要求24的化合物。
43.在需要其的个体中治疗、抑制或预防HCV活性的方法，其包括给所述个体施用药学可接受的量的权利要求1或权利要求24的化合物。
44.抑制丝氨酸蛋白酶活性的方法，其包括使所述丝氨酸蛋白酶与权利要求1或权利要求24的化合物接触的步骤。
45.权利要求44的方法，其中NS2蛋白酶的活性被抑制。
46.权利要求44的方法，其中NS3蛋白酶的活性被抑制。
47.权利要求44的方法，其中NS3解旋酶的活性被抑制。
48.权利要求44的方法，其中NS5a蛋白的活性被抑制。
49.权利要求44的方法，其中NS5b聚合酶的活性被抑制。
50.权利要求44的方法，其中NS3蛋白酶和NS4A辅因子之间的相互作用被破坏。
51.权利要求44的方法，其中HCV的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A和NS5A-NS5B接点中一个或多个的切断被阻止或改变。
52.权利要求44-51中任意一项的方法，其中需要其的个体的与HCV有关的障碍被治疗。
53.权利要求52的方法，其中所述的与HCV有关的障碍选自HCV感染、肝硬化、慢性肝病、肝细胞癌、冷球蛋白血症、非霍奇金淋巴瘤和固有细胞内免疫应答受抑。
54.在需要其的个体中治疗、抑制或预防HCV活性的方法，其包括给所述个体施用药学可接受的量的权利要求1或权利要求24的化合物，其中所述化合物与HCV生命周期中的任何靶标相互作用。
55.权利要求54的方法，其中所述靶标选自NS2蛋白酶、NS3蛋白酶、NS3解旋酶、NS5a蛋白和NS5b聚合酶。
56.降低需要其的个体的HCV RNA负荷的方法，其包括给所述个体施用药学可接受的量的权利要求1或权利要求24的化合物，从而使得个体的HCV RNA负荷被降低。
57.显示HCV蛋白酶活性的化合物，其中所述化合物是权利要求1或权利要求24的化合物。
58.权利要求57的化合物，其中所述化合物是HCV NS3-4A蛋白酶抑制剂。
59.治疗个体的与HCV有关的障碍的方法，其包括给需要其的个体施用药学可接受的量的权利要求1或权利要求24的化合物和药学可接受的载体，从而使得与HCV有关的障碍被治疗。
60.治疗与HCV有关的障碍的方法，其包括给需要其的个体组合施用药学有效量的权利要求1或权利要求24的化合物和药学有效量的另外的调节HCV的化合物，从而使得与HCV有关的障碍被治疗。
61.权利要求60的方法，其中所述另外的调节HCV的化合物选自Sch503034和VX-950。
62.权利要求60的方法，其中所述另外的调节HCV的化合物是干扰素或衍生化的干扰素。
63.权利要求62的方法，其中所述干扰素选自干扰素α2B、聚乙二醇化干扰素α、复合干扰素、干扰素α2A、类淋巴母细胞干扰素和干扰素τ；所述具有抗丙型肝炎病毒活性的化合物选自白介素2、白介素6、白介素12、增强I型辅助T细胞应答的形成的化合物、双链RNA、与妥布霉素复合的双链RNA、咪喹莫特、利巴韦林、5’-单磷酸肌苷脱氢酶抑制剂、金刚烷胺和金刚乙胺。
64.权利要求60的方法，其中所述另外的调节HCV的化合物是细胞色素P450单加氧酶抑制剂。
65.权利要求64的方法，其中所述细胞色素P450抑制剂选自利托那韦、酮康唑、醋竹桃霉素、4-甲基吡唑、环孢菌素和氯美噻唑。
66.权利要求59或权利要求60的方法，其中所述与HCV有关的障碍选自HCV感染、肝硬化、慢性肝病、肝细胞癌、冷球蛋白血症、非霍奇金淋巴瘤和固有细胞内免疫应答受抑。
67.抑制细胞中丙型肝炎病毒复制的方法，其包括使所述细胞与权利要求1或权利要求24的化合物接触。
68.包装的与HCV有关的障碍的治疗物，其包含权利要求1或权利要求24的调节HCV的化合物和与其一起包装的关于用有效量的所述调节HCV的化合物来治疗与HCV有关的障碍的说明书。
69.权利要求68的治疗物，其中所述与HCV有关的障碍选自HCV感染、肝硬化、慢性肝病、肝细胞癌、冷球蛋白血症、非霍奇金淋巴瘤和固有细胞内免疫应答受抑。
70.在需要其的个体中治疗HCV感染、肝硬化、慢性肝病、肝细胞癌、冷球蛋白血症、非霍奇金淋巴瘤和/或固有细胞内免疫应答受抑的方法，其包括给所述个体施用药学可接受的量的权利要求1或权利要求24的化合物。
71.权利要求40的方法，其中所述HCV选自任何HCV基因型。
72.权利要求71的方法，其中所述HCV选自HCV1、2和/或3基因型。
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