CN103179966A - 磺酰胺ns3抑制剂的维生素e制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及具有针对与HCV有关的病症的活性的化合物的新的制剂、新的组合产品、新的治疗方法和它们在治疗中的应用。
Description
本发明涉及具有针对与HCV有关的病症的活性的新的制剂、新的组合产品、新的治疗方法和它们在治疗中的应用。
慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染是一种严重的全球性健康负担，估计全世界有1.7亿被感染的人，并且每年另外有3-4百万人被感染(参见例如World Health Organization Fact Sheet No.164.2000年10月)。尽管25%的新感染是有症状的，但是60-80%的患者将发展为慢性肝病，在他们当中估计20%将进展为肝硬化，具有1-4%的发展为肝细胞癌的年风险(参见例如World Health Organization Guide on Hepatitis C.2002；Pawlotsky,J-M.(2006)丙型肝炎的治疗：从经验医学到根治(Therapy of Hepatitis C:FromEmpiricism to Eradication).Hepatology43:S207-S220)。总之，在发达国家中，HCV对全部肝癌病例的50-76%和所有肝移植的三分之二负有责任(参见例如World Health Organization Guide on Viral Cancers.2006)。并且最终，5-7%的感染患者将死于HCV感染的后果(参见例如World HealthOrganization Guide on Hepatitis C.2002)。
HCV感染的当前标准疗法是聚乙二醇化干扰素α(IFN-α)与利巴韦林联用。然而，最多仅50%带有1基因型病毒的患者可以用该基于干扰素的疗法成功治疗。此外，干扰素和利巴韦林都能引起明显的副作用，从流行性感冒样症状(发烧和疲乏)、血液学并发症(白细胞减少、血小板减少)、神经精神问题(抑郁、失眠、易激惹)、体重减轻和用干扰素治疗的自身免疫功能障碍(甲状腺功能减退、糖尿病)至用利巴韦林治疗的显著溶血性贫血。因此，仍然十分需要更有效和更好耐受的药物。
NS3是一种大约70kDa蛋白质，其具有两个不同的结构域：180个氨基酸(AA)的N-端丝氨酸蛋白酶结构域和C-端解链酶/NTPase结构域(AA181至631)。由于在蛋白质序列、整个三维结构和催化机制方面的相似性，NS3蛋白酶被认为是糜蛋白酶家族的成员。HCV NS3丝氨酸蛋白酶负责多蛋白在NS3/NS4A、NS4A/NS4B、NS4B/NS5A和NS5A/NS5B接点的蛋白酶解(参见例如Bartenschlager,R.,L.等人(1993)J.Virol.67:3835-3844；Grakoui,A.等人(1993)J.Virol.67:2832-2843；Tomei,L.等人(1993)J.Virol.67:4017-4026)。NS4A是一种54AA的大约6kDa蛋白质，其为NS3的丝氨酸蛋白酶活性的辅因子(参见例如Failla,C.等人(1994)J.Virol.68:3753-3760；Tanji,Y.等人(1995)J.Virol.69:1575-1581)。NS3/NS4A丝氨酸蛋白酶对NS3/NS4A接点的自动裂解(autocleavage)在分子内发生(即，顺式)，而其他裂解部位在分子间处理(即，反式)。已经证明HCV NS3蛋白酶对病毒复制是至关重要的，因此其为抗病毒化学疗法的一个有吸引力的靶点。
仍然需要用于HCV感染以及与HCV有关的病症的新的治疗和疗法。还需要可用于治疗或预防或改善HCV的一种或多种症状的化合物以及需要用于治疗或预防或改善HCV的一种或多种症状的方法。此外，需要能够调节HCV-丝氨酸蛋白酶特别是HCV NS3/NS4a丝氨酸蛋白酶的活性的新化合物，并使用所述化合物治疗、预防或改善HCV感染。
已证明本文公开的化合物是NS3-4A丝氨酸蛋白酶的有效的抑制剂且其就此可用于治疗与HCV有关的病症。
本发明人已发现本文公开的化合物可以有利地与维生素E组合施用用于治疗与HCV有关的病症。当与维生素E一起配制时，改善了所述化合物的溶解度，且当与维生素E组合时，改善了所述化合物的药物动力学(PK)性质。具体而言，所述化合物与维生素E的配制物使得所述化合物在体内的吸收和生物利用度产生有益的增加。
在一方面，本发明提供了药物组合物，其包含:
a)维生素E；和
b)式(I)化合物
其中
R是C1-C6烷基、C2-C6烯基或C3-C7环烷基C0-C4烷基；
R’是氢或C1-C6烷基；或
R和R’与它们所连接的碳原子一起形成饱和的或部分不饱和的3至7元碳环，所述碳环被0、1、2或3个独立地选自下列基团的基团取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C4亚烷基和C3-C7环烷基C0-C4烷基；
R1和R2独立地是氢或独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C3-C7环烷基C0-C2烷基，其各自被0、1或2个选自下列基团的基团取代：卤素和C1-C4烷基；或
R1和R2与它们所连接的N一起形成含有0、1或2个独立地选自N、O或S的另外的环杂原子的饱和、不饱和或芳族的杂环，且所述杂环总共含有4-7个环原子，所述杂环含有0、1、2或3个独立地选自下列的取代基：C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、羟基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、氨基、单-和二-C1-4烷基氨基、氨基C1-C4烷基、C1-C4烷酰基氨基C1-C4烷基；
R4是C1-C8烷基、C3-C8环烷基或含有1或2个独立地选自N、O或S的环杂原子的饱和的5或6元杂环，其各自被0-2个C1-C4烷基基团取代；
J是键或下式的二价基团：
R5是C1-C8烷基、C3-C8环烷基或含有1或2个独立地选自N、O或S的环杂原子的饱和的5或6元杂环，其各自被0-2个C1-C4烷基基团取代；
R6是氢或C1-C4烷基；
G是式–E-R7的基团；
E是键、CH2、C(O)、S(O)2、C(R9)2C(O)或C(O)C(R9)2，
R7选自C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C3-C7环烷基C0-C2烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基C0-C2烷氧基、单-和二-C1-C6烷基氨基、-S(O)2R10、-N(R9)S(O)2R10、单环或二环杂环、和单环或二环芳基，其中每个基团是未被取代的或被1、2或3个R8基团取代，所述每个R8基团独立地选自C1-C6烷基和C1-C6烷酰基；或
R6和R7与它们所连接的N原子一起形成含有0、1或2个选自N、O或S的另外的环杂原子的4-7元杂环，且所述环被0、1、2或3个独立地选自下列基团的取代基取代：氧代、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、羟基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、氨基、单-和二-C1-4烷基氨基、氨基C1-C4烷基、C1-C4烷酰基氨基C1-C4烷基；
R9每次出现时独立地选自氢和C1-C4烷基；
R10是C1-C6烷基、氨基或单-和二-C1-C6烷基氨基；且其中式(I)包括其可药用盐。因而除非另外说明，任何情况提及式(I)或任何其亚类或化合物子集时应理解为包括其可药用盐。在该实施方案的另一个方面，且如本文其他处所述，维生素E不是d-α-生育酚。在该实施方案的一个优选的方案中，维生素E是生育酚衍生物或生育三烯酚衍生物，例如如本文所述的聚烷氧基化的酯衍生物。
在一个实施方案中，将药物组合物配制为混悬剂、微乳剂或固体分散体。在一个优选的实施方案中，所述混悬剂为纳米混悬剂。在该实施方案的另一个方面，且如本文其他处所述，维生素E不是d-α-生育酚。该实施方案的一个优选的方案中，维生素E是生育酚衍生物或生育三烯酚衍生物，例如如本文所述的聚烷氧基化的酯衍生物。
在一个实施方案中，药物组合物包含约1至约20重量%的维生素E。在另一个实施方案中，组合物包含约5至约15重量%的维生素E。在另一个实施方案中，组合物包含约6至约12重量%的维生素E。在另一个实施方案中，组合物包含约8至约12重量%的维生素E。在另一个实施方案中，组合物包含约12重量%的维生素E。在该实施方案的另一个方面，且如本文其他处所述，维生素E不是d-α-生育酚。在该实施方案的优选的方案中，维生素E是生育酚衍生物或生育三烯酚衍生物，例如如本文所述的聚烷氧基化的酯衍生物。
在某些固体分散体中，式(I)化合物与维生素E的摩尔比值为约1:0.1至约1:5，约1:0.25至1:3或1:0.5至1:2。在某些实施方案中，固体分散体包含摩尔比值为1:0.25、1:0.5或1:1的式(I)化合物与维生素E和浓度为约0.25至5重量%或约0.5至2.5重量%的维生素E。
在本发明某些示例性的实施方案中，维生素E是维生素ETPGS。
在本发明的一个方面，维生素E的日剂量的范围为100至2000IU，且，在进一步的方面，为800至1600IU，例如1000至1200IU。IU为维生素E活性的国际单位。在该实施方案的另一个方面，且如本文其他处所述，维生素E不是d-α-生育酚。在该实施方案的优选的方案中，维生素E是生育酚衍生物或生育三烯酚衍生物，例如如本文所述的聚烷氧基化的酯衍生物。
在一方面，本发明提供了用于治疗法的如上文所定义的药物组合物。在该实施方案的另一个方面，且如本文其他处所述，维生素E不是d-α-生育酚。在该实施方案的优选的方案中，维生素E是生育酚衍生物或生育三烯酚衍生物，例如如本文所述的聚烷氧基化的酯衍生物。
在另一个方面，本发明提供了组分包，其包含:
a)维生素E，和
b)如本文所定义的式(I)化合物。在该实施方案的另一个方面，且如本文其他处所述，维生素E不是d-α-生育酚。在该实施方案的优选的方案中，维生素E是生育酚衍生物或生育三烯酚衍生物，例如如本文所述的聚烷氧基化的酯衍生物。
在一个实施方案中，本发明提供了如本文所定义的组分包，作为在治疗法中同时、分别或相继应用的组合制剂。在该实施方案的另一个方面，且如本文其他处所述，维生素E不是d-α-生育酚。在该实施方案的优选的方案中，维生素E是生育酚衍生物或生育三烯酚衍生物，例如如本文所述的聚烷氧基化的酯衍生物。
在另一个方面，本发明提供了如本文所定义的药物组合物或如本文所定义的组分包在制备用于治疗法中的药物中的应用。在该实施方案的另一个方面，且如本文其他处所述，维生素E不是d-α-生育酚。在该实施方案的优选的方案中，维生素E是生育酚衍生物或生育三烯酚衍生物，例如如本文所述的聚烷氧基化的酯衍生物。
在一些实施方案中，本文所述的治疗法是对与HCV有关的病症的治疗。在一些实施方案中与HCV有关的病症选自HCV感染、肝硬化、慢性肝病、肝细胞癌、冷球蛋白血症、非霍奇金淋巴瘤、肝纤维化和固有细胞内免疫应答受抑(a suppressed innate intracellular immune response)。在该实施方案的另一个方面，且如本文其他处所述，维生素E不是d-α-生育酚。在该实施方案的优选的方案中，维生素E是生育酚衍生物或生育三烯酚衍生物，例如如本文所述的聚烷氧基化的酯衍生物。
在一方面，本发明提供了用于治疗与HCV有关的病症如本文所定义的式(I)化合物，其中所述化合物与维生素E组合施用。在该实施方案的另一个方面，且如本文其他处所述，维生素E不是d-α-生育酚。在该实施方案的优选的方案中，维生素E是生育酚衍生物或生育三烯酚衍生物，例如如本文所述的聚烷氧基化的酯衍生物。
在另一个方面，本发明提供了用于治疗与HCV有关的病症的维生素E，其中维生素E与如本文所定义的式(I)化合物组合施用。在该实施方案的另一个方面，且如本文其他处所述，维生素E不是d-α-生育酚。在该实施方案的优选的方案中，维生素E是生育酚衍生物或生育三烯酚衍生物，例如如本文所述的聚烷氧基化的酯衍生物。
在又一个方面，本发明提供了如本文所定义的式(I)化合物在制备用于治疗与HCV有关的病症的药物中的应用，其中所述化合物与维生素E组合施用。在该实施方案的另一个方面，且如本文其他处所述，维生素E不是d-α-生育酚。在该实施方案的优选的方案中，维生素E是生育酚衍生物或生育三烯酚衍生物，例如如本文所述的聚烷氧基化的酯衍生物。
在进一步的方面，本发明提供了维生素E在制备用于治疗与HCV有关的病症的药物中的应用，其中维生素E与如本文所定义的式(I)化合物组合施用。在该实施方案的另一个方面，且如本文其他处所述，维生素E不是d-α-生育酚。在该实施方案的优选的方案中，维生素E是生育酚衍生物或生育三烯酚衍生物，例如如本文所述的聚烷氧基化的酯衍生物。
在另一个方面，本发明提供了治疗与HCV有关的病症的方法，其包括向有需要的个体施用治疗有效量的本文所定义的药物组合物，由此治疗与HCV有关的病症。在该实施方案的另一个方面，且如本文其他处所述，维生素E不是d-α-生育酚。在该实施方案的优选的方案中，维生素E是生育酚衍生物或生育三烯酚衍生物，例如如本文所述的聚烷氧基化的酯衍生物。
在一方面，本发明提供了治疗与HCV有关的病症的方法，其包括向有需要的个体施用与维生素E组合的治疗有效量的本文所定义的化合物。在一个实施方案中，化合物和维生素E同时、分别或相继施用。在一个实施方案中，与HCV有关的病症选自HCV感染、肝硬化、慢性肝病、肝细胞癌、冷球蛋白血症、非霍奇金淋巴瘤、肝纤维化和固有细胞内免疫应答受抑。在这些实施方案的进一步的方面，且如本文其他处所述，维生素E不是d-α-生育酚。在那些实施方案的优选的方案中，维生素E是生育酚衍生物或生育三烯酚衍生物，例如如本文所述的聚烷氧基化的酯衍生物。
在本发明的某些实施方案中，式(I)化合物具有式(II)的结构:
其中R3是C1-C6烷基或C2-C6烯基，其中式(II)包括其可药用盐。在该实施方案的另一个方面，且如本文其他处所述，维生素E不是d-α-生育酚。在该实施方案的优选的方案中，维生素E是生育酚衍生物或生育三烯酚衍生物，例如如本文所述的聚烷氧基化的酯衍生物。
在其他的实施方案中，式(I)化合物具有式(III)的结构:
其中
X不存在或选自NR11a或氧；
i和k是选自0、1、2、3和4的独立选择的整数；
j是选自1、2、3和4的整数，其中当X不存在时i+j+k的和小于或等于5且大于或等于2，且当X是氧时i+j+k的和小于或等于4且大于或等于1；
R11代表0至3个基团，所述基团每次出现时各独立地选自卤素、羟基、氨基、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、单-和二-C1-4烷基氨基、羟基C1-4烷基和C1-4烷氧基C1-4烷基；且
R11a每次出现时独立地选自氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基C1-4烷基和C1-4烷氧基C1-4烷基，其中式(III)包括其可药用盐。在该实施方案的另一个方面，且如本文其他处所述，维生素E不是d-α-生育酚。在该实施方案的优选的方案中，维生素E是生育酚衍生物或生育三烯酚衍生物，例如如本文所述的聚烷氧基化的酯衍生物。
在其他的实施方案中，式(I)化合物具有式(IV)的结构
其中
i是选自0、1、2、3和4的整数；
j是选自1、2、3和4的整数，其中i+j的和小于或等于5且大于或等于2；
R11代表0至3个基团，所述基团每次出现时独立地选自卤素、羟基、氨基、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、单-和二-C1-4烷基氨基、羟基C1-4烷基和C1-4烷氧基C1-4烷基；且
R11a每次出现时独立地选自氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基C1-4烷基和C1-4烷氧基C1-4烷基，其中式(IV)包括其可药用盐。在该实施方案的另一个方面，且如本文其他处所述，维生素E不是d-α-生育酚。在该实施方案的优选的方案中，维生素E是生育酚衍生物或生育三烯酚衍生物，例如如本文所述的聚烷氧基化的酯衍生物。
在一些实施方案中，式(I)化合物具有式(V)的结构:
其中
i是0或1；且
R11a是氢或C1-4烷基，其中式(V)包括其可药用盐。在该实施方案的另一个方面，且如本文其他处所述，维生素E不是d-α-生育酚。在该实施方案的优选的方案中，维生素E是生育酚衍生物或生育三烯酚衍生物，例如如本文所述的聚烷氧基化的酯衍生物。
在本发明的另外的实施方案中，在上文定义的化合物中，J是下式的二价基团:
其中R5是C1-C6烷基、C4-C7环烷基或具有1或2个独立地选自N、O或S的环杂原子的饱和的5或6元杂环，其各自被0-2个C1-C4烷基所取代。在该实施方案的另一个方面，且如本文其他处所述，维生素E不是d-α-生育酚。在该实施方案的优选的方案中，维生素E是生育酚衍生物或生育三烯酚衍生物，例如如本文所述的聚烷氧基化的酯衍生物。
在一个实施方案中，在上文定义的化合物中，R4和R5独立地选自叔丁基、环己基、1-甲基-环己基、四氢吡喃-4-基和1-甲基-四氢吡喃-4-基。在该实施方案的另一个方面，且如本文其他处所述，维生素E不是d-α-生育酚。在该实施方案的优选的方案中，维生素E是生育酚衍生物或生育三烯酚衍生物，例如如本文所述的聚烷氧基化的酯衍生物。
在另一个实施方案中，在上文定义的化合物中，R1和R2独立地选自氢、C1-C6烷基和C3-C7环烷基C0-C2烷基，或
R1和R2与它们所连接的N一起形成含有0、1或2个独立地选自N、O或S的另外的环杂原子的饱和、不饱和或芳族的杂环，且所述杂环总共含有4-7个环原子，所述杂环含有0、1、2或3个独立地选自以下的取代基：C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、羟基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、氨基、单-和二-C1-4烷基氨基、氨基C1-C4烷基、C1-C4烷酰基氨基C1-C4烷基。在其他的实施方案中，R1和R2独立地选自C1-C4烷基、被一个或多个氟原子取代的C1-C3烷基、C3-C6环烷基和环丙基甲基；或者R1、R2和与它们所连接的氮原子形成吡咯烷基环、哌啶基环或吗啉基环。在该实施方案的另一个方面，且如本文其他处所述，维生素E不是d-α-生育酚。在该实施方案的优选的方案中，维生素E是生育酚衍生物或生育三烯酚衍生物，例如如本文所述的聚烷氧基化的酯衍生物。
在一个实施方案中，R是C1-C6烷基、C2-C4烯基或C3-C6环烷基C0-C2烷基；
R’是氢或C1-C4烷基；或
R和R’与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环，其被0或1个选自下列基团的基团所取代：C1-C4烷基、C2-C4烯基、亚甲基和C3-C6环烷基C0-C2烷基。在该实施方案的另一个方面，且如本文其他处所述，维生素E不是d-α-生育酚。在该实施方案的优选的方案中，维生素E是生育酚衍生物或生育三烯酚衍生物，例如如本文所述的聚烷氧基化的酯衍生物。
在另一个实施方案中，R11a选自C1-C4烷基和全氘代C1-C4烷基。在另一个实施方案中，R11a选自乙基、乙基-d5、异丙基和异丙基-d7。在该实施方案的另一个方面，且如本文其他处所述，维生素E不是d-α-生育酚。在该实施方案的优选的方案中，维生素E是生育酚衍生物或生育三烯酚衍生物，例如如本文所述的聚烷氧基化的酯衍生物。
在某些实施方案中，维生素E不是生育三烯酚。在一个实施方案中，维生素E不是d-α-生育酚。
在一个实施方案中，维生素E是α生育酚或其衍生物。在另一个实施方案中，维生素E是生育酚衍生物或生育三烯酚衍生物。在一个实施方案中，所述衍生物是聚烷氧基化的酯衍生物。在一个实施方案中，所述聚烷氧基化的酯衍生物是聚烷氧基化的琥珀酸酯衍生物。在一个实施方案中，所述聚烷氧基是聚乙二醇基团。在一个实施方案中，所述聚烷氧基具有约200至约8000的分子量。在一个实施方案中，所述聚烷氧基具有约1000的分子量。在一个实施方案中，维生素E是α生育酚衍生物。在一个实施方案中，维生素E是α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯。
可用于本发明的式I、II、III、IV或V的某些其他的化合物包括式(VI)化合物:
其中R1和R2独立地选自C1-C4烷基、C3-C6环烷基、环丙基甲基和卤代C1-C4烷基，或者R1、R2和与它们所连接的氮原子形成吡咯烷基环、哌啶基环或吗啉基环。在式VI的某些其他的化合物中，R1和R2是乙基-d5，或者R1、R2和与它们所连接的氮原子形成吡咯烷基-d8；
R3是乙基或乙烯基；
R4和R5独立地选自叔丁基、环己基、1-甲基-环己基、四氢吡喃-4-基和1-甲基-四氢吡喃-4-基；
R11a选自C1-C4烷基或R11a是乙基、异丙基、乙基-d5或异丙基-d5；且
i是0或1，且其中式(VI)包括其可药用盐。在该实施方案的另一个方面，且如本文其他处所述，维生素E不是d-α-生育酚。在该实施方案的优选的方案中，维生素E是生育酚衍生物或生育三烯酚衍生物，例如如本文所述的聚烷氧基化的酯衍生物。
在可用于本发明的某些式I、II、III、IV或V的化合物中，R1和R5独立地选自甲基-环己基、四氢吡喃-4-基和1-甲基-四氢吡喃-4-基。在该实施方案的另一个方面，且如本文其他处所述，维生素E不是d-α-生育酚。在该实施方案的优选的方案中，维生素E是生育酚衍生物或生育三烯酚衍生物，例如如本文所述的聚烷氧基化的酯衍生物。
可用于本发明的某些式I化合物包括如下的那些化合物,其中R是C1-C6烷基、C2-C4烯基或C3-C6环烷基C0-C2烷基；
R’是氢或C1-C4烷基；或
R和R’与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环，其被0或1个选自下列基团的基团所取代：C1-C4烷基、C2-C4烯基、亚甲基和C3-C6环烷基C0-C2烷基。在该实施方案的另一个方面，且如本文其他处所述，维生素E不是d-α-生育酚。在该实施方案的优选的方案中，维生素E是生育酚衍生物或生育三烯酚衍生物，例如如本文所述的聚烷氧基化的酯衍生物。
在实施例1-19和表A和表B中提供了可用于本发明的化合物(包括其可药用盐，以及其对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映异构体或外消旋物)的实施方案。在这些实施方案的进一步的方面，且如本文其他处所述，维生素E不是d-α-生育酚。在那些实施方案的优选的方案中，维生素E是生育酚衍生物或生育三烯酚衍生物，例如如本文所述的聚烷氧基化的酯衍生物。可用于本发明的某些优选的化合物包括但不限于:
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-环己基-2-({[(2S)-1-异丙基哌啶-2-基]羰基}氨基)乙酰基]氨基}-3,3-二甲基丁酰基]-10,10-二甲基-N-{(1R,2S)-1-[(吡咯烷-1-基磺酰基)氨基甲酰基]-2-乙烯基环丙基}-7-氮杂二螺[3.0.4.1]癸烷-8-甲酰胺；
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-环己基-2-({[(2S)-1-异丙基哌啶-2-基]羰基}氨基)乙酰基]氨基}-3,3-二甲基丁酰基]-N-{(1R,2R)-2-乙基-1-[(吡咯烷-1-基磺酰基)氨基甲酰基]环丙基}-10,10-二甲基-7-氮杂二螺[3.0.4.1]癸烷-8-甲酰胺；
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-环己基-2-({[(2S)-1-乙基吡咯烷-2-基]羰基}氨基)乙酰基]氨基}-3,3-二甲基丁酰基]-N-[(1R,2S)-1-{[(二乙基氨基)磺酰基]氨基甲酰基}-2-乙烯基环丙基]-10,10-二甲基-7-氮杂二螺[3.0.4.1]癸烷-8-甲酰胺；
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-环己基-2-({[(2S)-1-乙基吡咯烷-2-基]羰基}氨基)乙酰基]氨基}-3,3-二甲基丁酰基]-N-[(1R,2R)-1-{[(二乙基氨基)磺酰基]氨基甲酰基}-2-乙基环丙基]-10,10-二甲基-7-氮杂二螺[3.0.4.1]癸烷-8-甲酰胺；
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-环己基-2-({[(2S)-1-乙基吡咯烷-2-基]羰基}氨基)乙酰基]氨基}-3,3-二甲基丁酰基]-10,10-二甲基-N-{(1R,2S)-1-[(哌啶-1-基磺酰基)氨基甲酰基]-2-乙烯基环丙基}-7-氮杂二螺[3.0.4.1]癸烷-8-甲酰胺；
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-环己基-2-({[(2S)-1-乙基吡咯烷-2-基]羰基}氨基)乙酰基]氨基}-3,3-二甲基丁酰基]-N-{(1R,2R)-2-乙基-1-[(吡咯烷-1-基磺酰基)氨基甲酰基]环丙基}-10,10-二甲基-7-氮杂二螺[3.0.4.1]癸烷-8-甲酰胺；
(5R,8S)-7-[(2S)-2-({环己基[(吡啶-4-基乙酰基)氨基]乙酰基}氨基)-3,3-二甲基丁酰基]-10,10-二甲基-N-{(1R,2S)-1-[(吡咯烷-1-基磺酰基)氨基甲酰基]-2-乙烯基环丙基}-7-氮杂二螺[3.0.4.1]癸烷-8-甲酰胺；
(5R)-7-[(2S)-2-[(N-{[(2S)-1-异丙基哌啶-2-基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酰)氨基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰基]-10,10-二甲基-N-{(1R,2S)-1-[(吡咯烷-1-基磺酰基)氨基甲酰基]-2-乙烯基环丙基}-7-氮杂二螺[3.0.4.1]癸烷-8-甲酰胺；
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-环己基-2-({[(2S)-1-乙基哌啶-2-基]羰基}氨基)乙酰基]氨基}-3,3-二甲基丁酰基]-10,10-二甲基-N-{(1R,2S)-1-[(吡咯烷-1-基磺酰基)氨基甲酰基]-2-乙烯基环丙基}-7-氮杂二螺[3.0.4.1]癸烷-8-甲酰胺；和
(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-环己基-2-({[(2S)-1-异丙基吡咯烷-2-基]羰基}氨基)乙酰基]氨基}-3,3-二甲基丁酰基]-10,10-二甲基-N-{(1R,2S)-1-[(吡咯烷-1-基磺酰基)氨基甲酰基]-2-乙烯基环丙基}-7-氮杂二螺[3.0.4.1]癸烷-8-甲酰胺。
特别优选(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-环己基-2-({[(2S)-1-异丙基哌啶-2-基]羰基}氨基)乙酰基]氨基}-3,3-二甲基丁酰基]-N-{(1R,2R)-2-乙基-1-[(吡咯烷-1-基磺酰基)氨基甲酰基]环丙基}-10,10-二甲基-7-氮杂二螺[3.0.4.1]癸烷-8-甲酰胺。
因此，在一个优选的方面，式(I)的化合物为(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-环己基-2-({[(2S)-1-异丙基哌啶-2-基]羰基}氨基)乙酰基]氨基}-3,3-二甲基丁酰基]-N-{(1R,2R)-2-乙基-1-[(吡咯烷-1-基磺酰基)氨基甲酰基]环丙基}-10,10-二甲基-7-氮杂二螺[3.0.4.1]癸烷-8-甲酰胺或其可药用盐。因此本发明的一个进一步优选的方面(即组合物、组分包、应用、式(I)化合物、维生素E或治疗的方法)涉及(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-环己基-2-({[(2S)-1-异丙基哌啶-2-基]羰基}氨基)乙酰基]氨基}-3,3-二甲基丁酰基]-N-{(1R,2R)-2-乙基-1-[(吡咯烷-1-基磺酰基)氨基甲酰基]环丙基}-10,10-二甲基-7-氮杂二螺[3.0.4.1]癸烷-8-甲酰胺或其可药用盐与所述维生素Eα生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯的组合。
因此在本发明的一个进一步的实施方案中(即组合物、组分包、应用、式(I)化合物、维生素E或治疗方法)提供了(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-环己基-2-({[(2S)-1-异丙基哌啶-2-基]羰基}氨基)乙酰基]氨基}-3,3-二甲基丁酰基]-N-{(1R,2R)-2-乙基-1-[(吡咯烷-1-基磺酰基)氨基甲酰基]环丙基}-10,10-二甲基-7-氮杂二螺[3.0.4.1]癸烷-8-甲酰胺或其可药用盐与非d-α-生育酚的维生素E的组合。在该实施方案的优选的方案中，维生素E是生育酚衍生物或生育三烯酚衍生物，例如如本文所述的聚烷氧基化的酯衍生物。
使用下面举例说明部分所述的HCV NS3-4A蛋白酶和萤光素酶-HCV复制子测定法，发现本发明的化合物在HCV抑制方面表现出范围为0.1至大于100nM或者0.5至30nM的IC50值，包括例如范围为0.5至10nM或更低的IC50值。
在某些实施方案中，本发明的化合物进一步的特征在于作为HCV(包括哺乳动物HCV，尤其是包括人HCV)的调节剂。在一个优选的实施方案中，所述化合物为HCV抑制剂。
术语“与HCV有关的状态”或“与HCV有关的病症”包括与HCV的活性有关的病症和状态(例如，疾病状态)，例如，个体的HCV感染。与HCV有关的状态包括HCV-感染、肝硬化、慢性肝病、肝细胞癌、冷球蛋白血症、非霍奇金淋巴瘤、肝纤维化和固有细胞内免疫应答受抑。
与HCV有关的状态常常与HCV的NS3丝氨酸蛋白酶有关，该酶在将HCV多蛋白加工成较小的功能蛋白的多个步骤中起作用。NS3蛋白酶与NS4A蛋白(一种增强酶活性的重要辅因子，认为其有助于将HCV固定到内质网中)形成杂二聚体复合物。NS3首先自动催化NS3-NS4A接点水解，然后在NS4A-NS4B、NS4B-NS5A和NS5A-NS5B交叉点上分子间裂解HCV多蛋白。该过程与个体的HCV复制有关。抑制或调节NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B蛋白中一种或多种的活性将抑制或调节个体的HCV复制，从而预防或治疗与HCV有关的状态。在一个特定的实施方案中，所述与HCV有关的状态与NS3蛋白酶的活性有关。在另一个特定的实施方案中，所述与HCV有关的状态与NS3-NS4A杂二聚体复合物的活性有关。
在一个实施方案中，本发明中使用的化合物是NS3/NS4A蛋白酶抑制剂。在另一个实施方案中，本发明中使用的化合物是NS2/NS3蛋白酶抑制剂。
不受理论束缚，认为本发明的化合物对上面蛋白质-蛋白质相互作用的破坏将干扰NS3蛋白酶的病毒多蛋白处理并从而干扰病毒复制。
与HCV有关的病症还包括HCV依赖性疾病。HCV依赖性疾病包括例如依赖于至少一种HCV病毒株的活性或失调(misregulation)或者与至少一种HCV病毒株的活性或失调有关的任何疾病或病症。
本发明包括上述与HCV有关的病症的治疗，但是本发明并不受所述化合物发挥其预期的疾病治疗功能的方式的限制。本发明包括以使得产生治疗例如HCV感染的治疗的任何方式治疗本文所述的疾病。
在一个实施方案中，本发明包括包装的与HCV有关的病症的治疗物。所述包装的治疗物包括式(I)化合物和与其一起包装的关于将有效量的所述化合物用于本发明的应用的说明书。
本文公开的化合物适合作为对于与HCV有关的病症的治疗特别有效的药物组合物中的活性剂。各种实施方案中的药物组合物具有药学有效量的本发明的活性剂以及其他可药用赋形剂、载体、填充剂、稀释剂等。本文所用的措辞“药学有效量”表示为实现治疗结果、尤其是抗-HCV作用、例如抑制HCV病毒增殖或者实现任何其他与HCV有关的疾病的治疗结果而必须施用于宿主或施用于宿主的细胞、组织或器官的量。
在本发明的一个方面提供了用于改善式(I)化合物的溶解度的维生素E的应用。从这个意义上讲，“改善溶解度”意指相对于相同的但没有维生素E(用相同的质量的溶剂代替维生素E的质量)的组合物中的相同的化合物的溶解度而言，增加了溶解度。在本发明的一个方面提供了维生素E用于降低式(I)化合物从细胞外排的应用，如通过本文所述的CaCO-2试验所测定。从这个意义上讲，“降低化合物的外排”意指相对于相同的但没有维生素E(用相同的质量的溶剂代替维生素E的质量)的系统中的外排而言，降低了外排。在这些实施方案的进一步的方面，且如本文其他处所述，维生素E不是d-α-生育酚。在该实施方案的优选的方案中，维生素E是生育酚衍生物或生育三烯酚衍生物，例如如本文所述的聚烷氧基化的酯衍生物。
定义
本发明的组合物包含维生素E。本发明可以使用维生素E的天然和/或合成形式。
天然维生素E存在八种不同的形式:四种生育酚和四种生育三烯酚。所有的天然形式具有色原烷醇环，其具有可以给出一个氢原子以还原自由基的羟基，以及允许穿透生物膜的疏水侧链。生育酚和生育三烯酚均有α、β、γ和δ形式，由色原烷醇环上的甲基的数量所决定。
在一个方面中，本发明的组合物包含的维生素E化合物不包括生育三烯酚。在一个方面中，本发明的组合物包含的维生素E化合物为生育酚(且可以使用α、β、γ、δ、ε或x生育酚中的任一种)及其衍生物。优选α生育酚及其衍生物。然而，在一个实施方案中，维生素E不是d-α-生育酚(其在US5,922,757中提及)。
为避免疑义，用于本文的术语“维生素E”包括生育酚和生育三烯酚的衍生物。因此，在本发明的另一个方面，维生素E是生育酚衍生物或生育三烯酚衍生物；生育酚衍生物或生育三烯酚衍生物优选为聚烷氧基化的酯衍生物，如下文所讨论。
生育酚可以不同的异构体形式存在。纯的立体异构体或立体异构体的混合物可与本发明共同使用。D-α-生育酚和DL-α-生育酚均可以使用。在一方面，本发明的组合物包含的维生素E化合物不包括d-α-生育酚(其在US5,922,757中提及)。
生育酚或生育三烯酚的衍生物包括酯，诸如琥珀酸酯、乙酸酯、烟酸酯等。其他的生育酚或生育三烯酚衍生物为聚烷氧基化的酯，诸如聚烷氧基化的琥珀酸酯、聚烷氧基化的乙酸酯、聚烷氧基化的烟酸酯等。
优选地，维生素E是生育酚(包括上文所述的那些)或生育三烯酚的聚烷氧基化的酯衍生物。优选地，维生素E是生育酚(包括上文所述的那些)的聚烷氧基化的酯衍生物，例如α生育酚的聚烷氧基化的酯衍生物。优选地，聚烷氧基化的酯衍生物是聚乙二醇酯衍生物，例如维生素Eα生育酚聚乙二醇琥珀酸酯。在本发明的一个方面，聚烷氧基化的酯衍生物是聚烷氧基化的琥珀酸酯衍生物。在本发明的一个方面，聚烷氧基化的酯衍生物、优选聚乙二醇酯衍生物具有分子量为约200至约8000的聚烷氧基，在一个进一步的方面，聚烷氧基的分子量为约200至约4000，在一个进一步的方面，聚烷氧基的分子量为约400至约4000，在一个进一步的方面，聚烷氧基的分子量为约400至约2000，在一个进一步的方面，聚烷氧基的分子量为约400至约1500，在一个进一步的方面，聚烷氧基的分子量为约400至约1000，在一个进一步的方面，聚烷氧基的分子量为约1000。就这点而论，优选的维生素E为聚乙二醇酯衍生物，例如维生素Eα生育酚聚乙二醇琥珀酸酯，其具有分子量为约200至约8000的聚乙二醇链，在一个进一步的方面，聚乙二醇链的分子量为约200至约4000，在一个进一步的方面，聚乙二醇链的分子量为约400至约4000，在一个进一步的方面，聚乙二醇链的分子量为约400至约2000，在一个进一步的方面，聚乙二醇链的分子量为约400至约1500，在一个进一步的方面，聚乙二醇链的分子量为约400至约1000，在一个进一步的方面，聚乙二醇链的分子量为约1000。因此在本发明一个特别有利的方面，维生素E是维生素Eα生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(称为维生素E TPGS或vit.ETPGS)。维生素E TPGS商购可得，例如来自Isochem或Eurochem。
用于本文聚烷氧基的分子量是聚烷氧基链及其取代基(但不包括不属于聚烷氧基链的一部分的相邻基团的重量)的分子量。在一个实施方案中，聚烷氧基是未被取代的。
可用于本发明的维生素E的实例在Journal of Controlled Release第111卷,第1-2期,2006年3月10日,第35-40页:“Influence of vitamin ETPGS poly(ethylene glycol)chain length on apical efflux transporters inCaco-2cell monolayers(维生素E TPGS聚(乙二醇)链长对Caco-2细胞单层中顶侧外排转运蛋白的影响)”中讨论，将其引入作为参考。
术语“治疗”包括减少或减轻与所治疗的状态、病症或疾病有关的或由所治疗的状态、病症或疾病造成的至少一种症状。在某些实施方案中，治疗包括诱导HCV被抑制的状态，然后活化调节HCV的化合物，其又将减少或减轻与所治疗的与HCV有关的状态、病症或疾病有关的或由所治疗的与HCV有关的状态、病症或疾病造成的至少一种症状。例如，治疗可减少病症的一种或多种症状或者完全根除该病症。
术语“个体”包括能罹患或已患有与HCV有关的病症的生物体，例如原核生物和真核生物。个体的实例包括哺乳动物例如人、狗、牛、马、猪、绵羊、山羊、猫、小鼠、兔、大鼠和转基因非人动物。在某些实施方案中，个体是人，例如患有与HCV有关的病症和本文所述的疾病或病症例如HCV感染、具有罹患与HCV有关的病症和本文所述的疾病或病症例如HCV感染的风险或者可能能罹患与HCV有关的病症和本文所述的疾病或病症例如HCV感染的人。在另一个实施方案中，个体是细胞。
措辞“调节HCV的化合物”、“HCV调节剂”或“HCV抑制剂”是指调节例如抑制或改变HCV活性的化合物。类似地，“NS3/NS4A蛋白酶抑制剂”或“NS2/NS3蛋白酶抑制剂”是指调节例如抑制或改变这些蛋白酶彼此的相互作用的化合物。调节HCV的化合物的实例包括式I或其子式化合物以及实施例1-19、表A和表B的化合物(包括其可药用盐以及其对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映异构体或外消旋物)。
本发明的方法和医药应用等包括向个体施用有效量的调节HCV的式(I)化合物，例如式III和表A的调节HCV的化合物(包括其盐，例如，其可药用盐，以及其对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映异构体或外消旋物)。
除非另外特别指出，在文中没有明确定义的取代基的名称通过命名末端部分的官能团随后朝向连接点命名邻近的官能团来得到。例如取代基“芳基烷基氧基羰基”指基团(芳基)-(烷基)-O-C(O)-。
应当理解，在上面定义的所有取代的基团中，通过用进一步的取代基连至它们自身定义取代基获得的聚合物不包括在本文中。在此类情况下，此类取代的最大数为3。例如用两个其他取代的芳基基团连续取代的取代芳基基团限于-取代的芳基-(取代的芳基)-取代的芳基。
类似地，应当理解上面的定义不欲包括不可能的取代模式(例如被5个氟基团取代的甲基)。此类不可能的取代模式是本领域技术人员众所周知的。
术语“烷基”包括饱和的脂族基团，包括直链烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等)、支链烷基(异丙基、叔丁基、异丁基等)、环烷基(脂环族基团)(环丙基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基)、被烷基取代的环烷基和被环烷基取代的烷基。此外，其中x是1-5且y是2-10的措辞“Cx-Cy-烷基”表示特定碳范围的特定烷基(直链或支链的)。例如，措辞C1-C4-烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、叔丁基、异丁基和仲丁基。此外，术语C3-6-环烷基包括但不限于环丙基、环戊基和环己基。如下面所讨论的那样，这些烷基以及环烷基可进一步被取代。“C0-Cn烷基”是指共价单键(C0)或具有1至n个碳原子的烷基；例如“C0-C4烷基”是指共价单键或C1-C4烷基；“C0-C8烷基”是指共价单键或C1-C8烷基。在一些情况中，具体给出了烷基的取代基。例如，“C1-C4羟基烷基”是指具有至少一个羟基取代基的C1-C4烷基。
“亚烷基”是指二价的如上所定义的烷基。C0-C4亚烷基是共价单键或具有1至4个碳原子的亚烷基；C0-C6亚烷基是共价单键或具有1至6个碳原子的亚烷基。
“环烷基”是包含一个或多个饱和和/或部分饱和的环(其中所有环成员均是碳)的基团，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基、十氢-萘基、八氢-茚基和前述基团的部分饱和的变型如环己烯基。环烷基不包括芳族环或杂环。某些环烷基是C3-C8环烷基，其中该基团包含具有3至8个环成员的单环。“(C3-C8环烷基)C0-C4烷基”是通过共价单键或C1-C4亚烷基连接的C3-C8环烷基。
此外，烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基等)既包括“未被取代的烷基”又包括“被取代的烷基”，后者是指具有代替烃骨架的一个或多个碳上的氢的取代基的烷基基团，其使得分子发挥其预期功能。
术语“被取代的”用来描述具有代替分子中一个或多个原子例如C、O或N上的氢的取代基的基团。该类取代基可包括例如烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯基(phosphate)、膦酸根合(phosphonato)、次膦酸根合(phosphinato)、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、氢硫基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基(sulfate)、烷基亚磺酰基、磺酸根合(sulfonato)、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、吗啉代、酚、苄基、苯基、哌嗪、环戊烷、环己烷、吡啶、5H-四唑、三唑、哌啶或者芳族或杂芳族基团。
本发明的取代基的另一些实例包括但不限于选自以下的部分：直链或支链烷基(优选C1-C5)、环烷基(优选C3-C8)、烷氧基(优选C1-C6)、烷硫基(优选C1-C6)、烯基(优选C2-C6)、炔基(优选C2-C6)、杂环基、碳环基、芳基(例如苯基)、芳氧基(例如苯氧基)、芳烷基(例如苄基)、芳氧基烷基(例如苯氧基烷基)、芳基乙酰胺酰基(arylacetamidoyl)、烷基芳基、杂芳烷基、烷基羰基和芳基羰基或其他该类酰基、杂芳基羰基或杂芳基、(CR’R”)0-3NR’R”(例如-NH2)、(CR’R”)0-3CN(例如-CN)、-NO2、卤素(例如-F、-Cl、-Br或-I)、(CR’R”)0-3C(卤素)3(例如-CF3)、(CR’R”)0-3CH(卤素)2、(CR’R”)0-3CH2(卤素)、(CR’R”)0-3CONR’R”、(CR’R”)0-3(CNH)NR’R”、(CR’R”)0-3S(O)1-2NR’R”、(CR’R”)0-3CHO、(CR’R”)0-3O(CR’R”)0-3H、(CR’R”)0-3S(O)0-3R’(例如-SO3H、-OSO3H)、(CR’R”)0-3O(CR’R”)0-3H(例如-CH2OCH3和-OCH3)、(CR’R”)0-3S(CR’R”)0-3H(例如-SH和-SCH3)、(CR’R”)0-3OH(例如-OH)、(CR’R”)0-3COR’、(CR’R”)0-3(被取代的或未被取代的苯基)、(CR’R”)0-3(C3-C8环烷基)、(CR’R”)0-3CO2R’(例如-CO2H)或(CR’R”)0-3OR’基团，或者任何天然存在的氨基酸的侧链；其中R’和R”各自独立地是氢、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基或芳基。该类取代基可包括例如卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸根合、次膦酸根合、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、肟、氢硫基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、磺酸根合、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基或者芳族或杂芳族部分。在某些实施方案中，羰基部分(C=O)可被肟部分进一步衍生化，例如，醛部分可以被衍生化为其肟(-C=N-OH)类似物。本领域技术人员应当理解的是，如果适宜，在烃链上取代的部分本身可被取代。例如，环烷基可进一步例如被上述取代基取代。“芳烷基”部分是被芳基取代的烷基(例如苯基甲基(即苄基))。
术语“烯基”包括在长度和可能的取代方面与上述烷基类似但是包含至少一个双键的不饱和脂族基团。
例如，术语“烯基”包括直链烯基(例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基等)、支链烯基、环烯基(脂环族基团)(环丙烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基)、被烷基或烯基取代的环烯基和被环烷基或环烯基取代的烯基。术语烯基进一步包括包含代替烃骨架中的一个或多个碳的氧、氮、硫或磷原子的烯基。在某些实施方案中，直链或支链烯基在骨架中具有6个或更少的碳原子(例如，对于直链而言C2-C6，对于支链而言C3-C6)。同样，环烯基在其环结构中可具有3-8个碳原子，更优选在环结构中具有5或6个碳。术语C2-C6包括含有2至6个碳原子的烯基。
此外，术语烯基既包括“未被取代的烯基”又包括“被取代的烯基”，后者是指具有代替烃骨架中的一个或多个碳上的氢的取代基的烯基基团。该类取代基可包括例如烷基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸根合、次膦酸根合、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、氢硫基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸根合、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或者芳族或杂芳族部分。
术语“炔基”包括在长度和可能的取代方面与上述烷基类似但是包含至少一个三键的不饱和脂族基团。
例如，术语“炔基”包括直链炔基(例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等)、支链炔基和被环烷基或环烯基取代的炔基。术语炔基进一步包括包含代替烃骨架中的一个或多个碳的氧、氮、硫或磷原子的炔基。在某些实施方案中，直链或支链炔基在其骨架中具有6个或更少的碳原子(例如，对于直链而言为C2-C6，对于支链而言为C3-C6)。术语C2-C6包括含有2至6个碳原子的炔基。
此外，术语炔基既包括“未被取代的炔基”又包括“被取代的炔基”，后者是指具有代替其烃骨架中的一个或多个碳上的氢的取代基的炔基基团。该类取代基可包括例如烷基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸根合、次膦酸根合、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、氢硫基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸根合、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或者芳族或杂芳族基团。
如现有技术中通常理解的那样，术语“胺”或“氨基”应被理解为广泛适用于分子、部分或官能团，可以是伯、仲或叔胺或氨基。术语“胺”或“氨基”包括其中氮原子与至少一个碳、氢或杂原子共价键合的化合物。该术语例如包括但不限于“烷基氨基”、“芳基氨基”、“二芳基氨基”、“烷基芳基氨基”、“烷基氨基芳基”、“芳基氨基烷基”、“烷氨基烷基”、“酰胺”、“酰氨基”和“氨基羰基”。术语“烷基氨基”包括其中氮与至少一个另外的烷基键合的基团和化合物。术语“二烷基氨基”包括其中氮原子与至少两个另外的烷基键合的基团。术语“芳基氨基”和“二芳基氨基”包括其中氮分别与至少一个或两个芳基键合的基团。术语“烷基芳基氨基”、“烷基氨基芳基”或“芳基氨基烷基”是指与至少一个烷基和至少一个芳基键合的氨基。术语“烷氨基烷基”是指与还与烷基键合的氮原子键合的烷基、烯基或炔基。
术语“酰胺”、“酰氨基”或“氨基羰基”包括含有与羰基或硫羰基的碳键合的氮原子的化合物或基团。该术语包括“烷氨基羰基”或“烷基氨基羰基”(其包括与键合至羰基的氨基键合的烷基、烯基、芳基或炔基)。其包括芳基氨基羰基和芳基羰基氨基(其包括与和羰基或硫羰基的碳键合的氨基键合的芳基或杂芳基部分)。术语“烷基氨基羰基”、“烯基氨基羰基”、“炔基氨基羰基”、“芳基氨基羰基”、“烷基羰基氨基”、“烯基羰基氨基”、“炔基羰基氨基”和“芳基羰基氨基”均包括在术语“酰胺基”中。酰胺基还包括脲基(氨基羰基氨基)和氨基甲酸酯基(氧基羰基氨基)。
术语“芳基”包括可包含0至4个杂原子的芳族基团，包括5-和6-元芳族单环基团，例如苯基、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、异噻唑、咪唑、三唑、四唑、吡唑、
唑、异
唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。此外，术语“芳基”还包括多环芳基，例如，三环芳基、二环芳基，例如萘、苯并
唑、苯并二
唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噻吩、亚甲二氧基苯基、喹啉、异喹啉、蒽基、菲基、萘啶、吲哚、苯并呋喃、嘌呤、苯并呋喃、去氮杂嘌呤(deazapurine)或吲嗪。那些在环结构中具有杂原子的芳基也可称为“芳基杂环”、“杂环”、“杂芳基”或“杂芳族基团”。芳族环可在一个或多个环位置上被上述该类取代基取代，所述取代基例如烷基、卤素、羟基、烷氧基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯基、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烯基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷硫基羰基、磷酸酯基、膦酸根合、次膦酸根合、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、氢硫基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸根合、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或者芳族或杂芳族部分。芳基也可以与脂环族环或非芳族的杂环稠合或桥连从而形成多环(例如四氢萘)。
本文所列举的某些芳基是C6-C10芳基C0-C8烷基(即，其中包含至少一个芳族环的6-至10-元碳环基团通过共价单键或C1-C8亚烷基进行连接的基团)。该类基团包括例如苯基和茚满基以及其中前述任何一种基团通过C1-C8亚烷基、优选通过C1-C4亚烷基进行连接的基团。通过共价单键或C1-C6亚烷基连接的苯基被称为苯基C0-C6烷基(例如苄基、1-苯基-乙基、1-苯基-丙基和2-苯基-乙基)。
本文所用的术语杂芳基表示在各环中具有至多7个原子的稳定的单环或二环，其中至少一个环是芳族的并且包含1至4个选自O、N和S的杂原子。在该定义范围内的杂芳基包括但不限于：吖啶基、咔唑基、噌啉基、喹喔啉基、吡唑基、吲哚基、苯并三唑基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、
唑基、异
唑基、吲哚基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四氢喹啉。如下面杂环的定义那样，“杂芳基”也应被理解为包括任何含氮杂芳基的N-氧化物衍生物。在其中杂芳基取代基是二环的并且一个环是非芳族的或者不包含杂原子的情况中，应当理解的是分别通过芳族环或通过包含杂原子的环进行连接。
本文所用的术语“杂环”或“杂环基”意指包含1至4个选自O、N和S的杂原子的5-至10-元芳族或非芳族杂环，并且包括二环基团。因此，“杂环基”包括上述杂芳基以及其二氢和四氢类似物。“杂环基”的另一些实例包括但不限于下面的基团：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并
唑基、咔唑基、咔啉基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、吲嗪基(indolazinyl)、吲唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异
唑基、萘啶基(naphthpyridinyl)、二唑基、
唑基、
唑啉、异
唑啉、氧杂环丁烷基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氢吡喃基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮杂环丁烷基、1,4-二
烷基、六氢氮杂
基、哌嗪基、哌啶基、吡啶-2-酮基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并
唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异
唑基、二氢异噻唑基、二氢
二唑基、二氢
唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烷基、亚甲二氧基苯甲酰基、四氢呋喃基和四氢噻吩基，以及其N-氧化物。杂环基取代基可以通过碳原子或通过杂原子进行连接。
“杂环C0-C8烷基”是通过共价单键或C1-C8亚烷基进行连接的杂环基团。(4-至7-元杂环)C0-C8烷基是通过共价单键或具有1至8个碳原子的亚烷基进行连接的具有4至7个环成员的杂环基团(例如单环的或二环的)。“(6-元杂芳基)C0-C6烷基”是指通过直连键或C1-C6烷基进行连接的杂芳基。
术语“酰基”包括含有酰基(CH3CO-)或羰基的化合物和基团。术语“被取代的酰基”包括其中一个或多个氢原子被例如烷基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸根合、次膦酸根合、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、氢硫基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸根合、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或者芳族或杂芳族部分代替的酰基。
术语“酰基氨基”包括其中酰基部分与氨基键合的部分。例如，该术语包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基。
术语“烷氧基”包括与氧原子共价连接的被取代的和未被取代的烷基、烯基和炔基。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、丁氧基和戊氧基，并且可包括环状基团如环戊氧基。被取代的烷氧基的实例包括卤代烷氧基。烷氧基可以被诸如烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸根合、次膦酸根合、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、氢硫基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸根合、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或者芳族或杂芳族部分等基团取代。被卤素取代的烷氧基的实例包括但不限于氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基等。
术语“羰基”或“羧基”包括含有与和氧原子形成的双键连接的碳的化合物和部分以及其互变异构形式。含有羰基的部分的实例包括醛、酮、羧酸、酰胺、酯、酸酐等。术语“羧基部分”或“羰基部分”是指诸如其中烷基与羰基共价键合的“烷基羰基”、其中烯基与羰基共价键合的“烯基羰基”、其中炔基与羰基共价键合的“炔基羰基”、其中芳基与羰基共价连接的“芳基羰基”等基团。此外，该术语还指其中一个或多个杂原子与羰基部分共价键合的基团。例如，该术语包括例如氨基羰基部分(其中氮原子与羰基的碳键合，例如酰胺)、氨基羰基氧基部分(其中氧和氮原子均与羰基的碳键合)(例如也被称为“氨基甲酸酯基”)等部分。此外，也包括氨基羰基氨基(例如脲类)以及与杂原子(例如氮、氧、硫等以及碳原子)键合的羰基的其他组合。此外，杂原子可进一步被一个或多个烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、酰基等部分取代。
术语“硫代羰基”或“硫代羧基”包括含有与和硫原子形成的双键连接的碳的化合物和部分。术语“硫代羰基部分”包括与羰基部分类似的部分。例如，“硫代羰基”部分包括其中氨基与硫代羰基的碳原子键合的氨基硫代羰基，此外，其他硫代羰基部分包括氧基硫代羰基(氧与碳原子键合)、氨基硫代羰基氨基等。
术语“醚”包括含有与两个不同的碳原子或杂原子键合的氧的化合物或部分。例如，该术语包括“烷氧基烷基”，其是指与和另一个烷基共价键合的氧原子共价键合的烷基、烯基或炔基。
术语“酯”包括含有与和羰基的碳键合的氧原子键合的碳原子或杂原子的化合物和部分。术语“酯”包括烷氧基羧基如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、戊氧基羰基等。烷基、烯基或炔基如上文所定义。
术语“硫醚”包括含有与两个不同的碳原子或杂原子键合的硫原子的化合物和部分。硫醚的实例包括但不限于烷硫基烷基、烷硫基烯基和烷硫基炔基。术语“烷硫基烷基”包括具有与和烷基键合的硫原子键合的烷基、烯基或炔基的化合物。类似地，术语“烷硫基烯基”和“烷硫基炔基”是指其中烷基、烯基或炔基与和炔基共价键合的硫原子键合的化合物或部分。
术语“羟基”包括具有-OH或-O-的基团。
术语“卤素”包括氟、溴、氯、碘等。术语“全卤代”一般是指其中所有氢均被卤素原子代替的部分。
术语“杂原子”包括除碳或氢以外的任何元素的原子。优选的杂原子是氮、氧、硫和磷。
应当理解的是，上述所有本发明的化合物将根据需要进一步包括毗连原子之间的价键和/或氢以满足各原子的化合价。即，可以添加价键和/或氢原子以为下列类型的各种原子提供下列总价键数：碳:四个价键;氮:三个价键;氧:两个价键;硫:两个价键。
“任选地被取代的”基团是未被取代的或者在一个或多个可用位置、通常1、2、3、4或5个位置上被一个或多个氢以外的合适的基团(其可相同或不同)取代。措辞“被0至X个取代基取代”(其中X是可能取代基的最大数目)也表示任选的取代。某些任选地被取代的基团被0至2、3或4个独立选择的取代基取代(即，是未被取代的或者被至多所述的最多数目的取代基取代)。
还应当注意的是，一些本发明的化合物的取代基包括异构的环结构。因此，应当理解的是，除非另有说明，否则在本发明的范围内包括特定取代基的结构异构体。例如，术语“四唑”包括四唑、2H-四唑、3H-四唑、4H-四唑和5H-四唑。
如文中所用，术语“异构体”指具有相同的分子式但具有不同的原子排列和构型的不同化合物。还如文中所用，术语“光学异构体”或“立体异构体”涉及对于给定的化合物可能存在的任何不同立体异构构型，并包括几何异构体。应当理解，取代基可能连接在碳原子的手性中心。因此，本发明包括所述化合物的对映异构体、非对映异构体或外消旋物。“对映异构体”是互为不可重叠的镜像的一对立体异构体。一对对映异构体的1:1混合物是“外消旋的”混合物。在适当时，该术语用于表示外消旋混合物。“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子但互相不为镜像的立体异构体。根据Cahn-lngold-Prelog R-S系统指定绝对立体化学。当化合物是纯对映异构体时，每个手性碳处的立体化学可以用R或S标明。绝对构型未知的拆分的化合物可以根据它们在钠D线波长旋转平面偏振光的方向(右旋或左旋的)指定(+)或(-)。本文描述的某些化合物含有一个或多个不对称中心，因此可以产生根据绝对立体化学可被限定为(R)-或(S)-的对映异构体、非对映异构体和其他立体异构形式。本发明意欲包括所有此类可能的异构体，包括外消旋混合物、光学纯形式和中间的混合物。光学活性(R)-和(S)-异构体可以采用手性合成元或手性试剂制备或者采用常规技术拆分。如果化合物含有双键，取代基可以是E或Z构型。如果化合物含有二取代的环烷基，则环烷基取代基可能具有顺式或反式构型。还意欲包括所有的互变异构形式。
如文中所用，术语“可药用盐”指保留本发明的化合物的生物学效力和性质的盐，且其通常不是生理学上或其他方面所不希望的。在许多情况中，由于存在氨基和/或羧基基团或与其相似的基团，式(I)化合物能够形成酸和/或碱盐。
可药用酸加成盐可以与无机酸和有机酸形成，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴化物、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐(chlortheophyllonate)、柠檬酸盐、乙二磺酸盐(ethandisulfonate)、富马酸盐、葡庚酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘化物/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
可以由其衍生得到盐的无机酸包括例如氢氯酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可以由其衍生得到盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、羟乙酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。可药用碱加成盐可以与无机和有机碱形成。
可以由其衍生得到盐的无机碱包括例如钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌、铜等；特别优选的是铵、钾、钠、钙和镁盐。
可以由其衍生得到盐的有机碱包括例如伯、仲和叔胺、取代的胺包括天然存在的取代的胺、环胺、碱性离子交换树脂等，特别是例如异丙胺、苄星(benzathine)、胆碱盐、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。
本发明的可药用盐可以通过常规化学方法由母体化合物、碱性或酸性部分来合成。通常，此类盐可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计算量的适当碱(例如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应或通过使这些化合物的游离碱形式与化学计算量的适当酸反应来制备。此类反应通常在水或有机溶剂或两者的混合物中进行。通常，当可用时，非水介质例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。其他适当的盐的列表可见于例如“Remington's Pharmaceutical Sciences”,第20版，Mack Publishing Company,Easton,Pa.,(1985)；和Stahl和Wermuth的“Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use”(Wiley-VCH,Weinheim,德国,2002)中。
本发明包括所有可药用同位素标记的本发明的化合物，即式(I)化合物或维生素E，其中(1)一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数与自然通常可见的原子质量或质量数不同的原子所替换，和/或(2)一个或多个原子的同位素比与天然存在的比例不同。
适于包含在本发明的化合物中的同位素的示例包括以下元素的同位素：氢，例如2H和3H；碳，例如11C、13C和14C；氯，例如36Cl；氟，例如18F；碘，例如123I和125I；氮，例如13N和15N；氧，例如15O、17O和18O；磷，例如32P；和硫，例如35S。
某些同位素标记的式(I)化合物，例如引入放射性同位素的那些，可用于药物和/或底物组织分布研究。放射性同位素氚(即3H)和碳-14(即14C)尤其可用于这一目的，因为它们易于引入并有现成的检测手段。
用重同位素例如氘即2H取代可提供由更高的代谢稳定性产生的某些治疗益处，例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求，因此在某些情况下可能是优选的。用正电子发射同位素例如11C、18F、15O和13N取代可用于正电子发射断层摄影术(PET)研究，用于检测底物受体占据。
同位素标记的式(I)化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术制备，或通过与随附的实施例和制备例中所述的那些类似的方法采用适当的同位素标记的试剂代替之前使用的非标记的试剂来制备。
根据本发明的可药用溶剂化物包括其中结晶的溶剂可以被同位素取代(例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO)的那些。
含有能够充当氢键的供体和/或受体的基团的式(I)化合物可能能够与适当的共晶形成物(formers)形成共晶。这些共晶可以由式(I)化合物通常已知的共晶形成方法来制备。所述方法包括研磨、加热、共升华、共熔或在溶液中使式(I)化合物与共晶形成物在结晶条件下接触并分离由此形式的共晶。适当的共晶形成物包括描述在WO2004/078163中的那些。因此式(I)化合物可以是包含式(I)化合物的共晶的形式。
如文中所用，术语“可药用载体”包括任何和所有的溶剂、分散介质、包衣材料、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料等和其组合，其对本领域技术人员而言是已知的(例如参见Remington's Pharmaceutical Sciences,第18版Mack Printing Company,1990,第1289-1329页)。除了其与活性成分不相容以外，在治疗或药物组合物中考虑使用任何常规载体。
术语物质的“治疗有效量”指引起个体生物学或医学响应的物质(例如，化合物或维生素E)的量，所述响应例如降低或抑制酶或蛋白质活性或改善症状、缓解疾患、减慢或延迟疾病进展或预防疾病等。在一个非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”指如下的物质的量，当将其施用至个体时其有效地(1)至少部分缓解、抑制、预防和/或改善(i)由NS3/NS4丝氨酸蛋白酶活性介导的疾患或病症或疾病；或(2)降低或抑制NS3丝氨酸蛋白酶的活性；或(3)降低或抑制编码NS3丝氨酸蛋白酶的至少一种病毒的复制。在另一个非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”指如下的物质的量，当施用至个体、细胞或组织或非细胞生物材料或培养基中时，其有效地至少部分降低或抑制病毒(例如HCV)载量和/或病毒(HCV)复制。在上面的对于NS3蛋白酶阐明的术语“治疗有效量”的含义还以相同方式适用于任何其他相关的蛋白质/肽/酶，例如NS2蛋白酶、NS3蛋白酶、NS3解链酶、NS5a蛋白和/或NS5b聚合酶等。
如文中所用，术语“个体”指动物。优选地，所述动物是哺乳动物。个体还指例如灵长类(例如人类)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在优选的实施方案中，所述个体是灵长动物。在另一优选的实施方案中，所述个体是人。
如文中所用，术语“抑制”指降低或抑制给定疾患、症状或病症或疾病或者显著降低生物学活性或过程的基线活性。
如文中所用，术语“治疗”任何疾病或病症在一个实施方案中指改善所述疾病或病症(即减慢或停止或减低所述疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一实施方案中，“治疗”指缓解或改善至少一种身体参数包括不可被患者辨别的那些。在另外的一个实施方案中，“治疗”指在身体上(例如可辨别的症状的稳定)、生理学上(例如身体参数的稳定)或在其两者上调节疾病或病症。在另外的一个实施方案中，“治疗”指预防或延迟疾病或病症的发作、发展或进展。
如文中所用，如果个体将在生物学、医学或生活质量方面从治疗受益，则个体“需要”治疗。
如文中所用，在本发明中(尤其在权利要求中)使用的术语“所述”和单数形式的术语被理解为包括单数和复数，除非文中另外特别指出或根据上下文明显矛盾。
本文中描述的所有方法可以任何适当的顺序进行，除非文中另外特别指出或根据上下文明显矛盾。本文提供的任何和所有示例或示例性语言(如“例如”)的使用仅旨在更好地阐明本发明，而不对要求保护的本发明的范围进行任何限制。
式(I)化合物的任何不对称原子(例如碳等)可以以外消旋或对映体富集的例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型存在。在某些实施方案中，每个不对称原子在(R)-或(S)-构型上具有至少50%对映体过量、至少60%对映体过量、至少70%对映体过量、至少80%对映体过量、至少90%对映体过量、至少95%对映体过量或至少99%对映体过量。在具有不饱和键的原子上的取代基可能，如果存在的话，以顺式-(Z)-或反式-(E)形式存在。
因此，如本文中所用，式(I)化合物可以是可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体或其混合物之一的形式，例如基本上纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映异构体、光学异构体(对映体)、外消旋物或其混合物。
可以基于组分的物理化学差异将任何得到的异构体混合物分离为纯或基本上纯的几何或光学异构体、非对映异构体、外消旋物，例如通过色谱法和/或分步结晶分离。
任何得到的终产物或中间体的外消旋物可以通过已知方法拆分为光学对映体，例如分离其与光学活性酸或碱获得的非对映异构的盐，并释放光学活性的酸性或碱性化合物。具体来讲，因此，例如通过与光学活性的酸形成的盐的分步结晶，碱性部分可用于将式(I)化合物拆分为它们的光学对映体，所述光学活性的酸例如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O,O'-对甲苯酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸。还可以通过手性色谱法例如高效液相色谱法(HPLC)采用手性吸附剂拆分外消旋的产物。
式(I)化合物还可以以游离形式、其盐或其前药衍生物形式获得。
当在同一分子中同时存在碱性基团和酸性基团时，式(I)化合物还可形成内盐，例如两性离子型分子。
本发明还涉及式(I)化合物的前药，其在体内转化为式(I)化合物。前药是活性或非活性的化合物，将前药施用到个体后，通过体内生理作用例如水解、代谢等将其化学修饰为本发明的化合物。与制备和使用前药有关的适合性和技术是本领域技术人员众所周知的。在概念上，可将前药分为两种非排他的类别：生物前体前药和载体前药。参见The Practice of MedicinalChemistry,第31-32章(Wermuth编辑,Academic Press,San Diego,Calif.,2001)。通常，生物前体前药是无活性的或与相应的活性药物化合物相比具有低活性的化合物，其含有一个或多个保护基团并通过代谢或溶剂解转化为活性形式。活性药物形式和任何释放的代谢产物应当具有可接受的低毒性。
载体前药是含有例如改善摄取和/或定位递送至作用位点的转运部分的药物化合物。对于此类载体前药要求：药物部分和转运部分间的连接是共价键，该前药是无活性的或比药物化合物活性低，且任何释放的转运部分是可接受的非毒性的。对于其中转运部分用于增强摄取的前药，转运部分的释放通常应当是快速的。在其他情况中，需要利用提供慢释放的部分，例如某些聚合物或其他部分，例如环糊精类。载体前药可以例如用于改善一种或多种下列性质：增加亲脂性、增加药理作用的持续时间、增加位点特异性、降低毒性和副反应和/或药物制剂方面的改善(例如稳定性、水溶性、抑制不希望的器官感觉或物理化学性质)。例如，可以通过(a)用亲脂性羧酸(例如具有至少一个亲脂性部分的羧酸)酯化羟基或(b)用亲脂性醇(例如具有至少一个亲脂性部分的醇，例如脂肪族醇)酯化羧酸基团来增加亲脂性。
此外，式(I)化合物(包括其盐)也能以其水合物的形式得到，或包含用于其结晶的其他溶剂。
在另一方面，药物组合物进一步可药用载体。药物组合物可以被配制用于特定的施用途径，例如口服施用、胃肠外施用和直肠施用等。此外，本发明的药物组合物可以被制备为固体形式包括胶囊、片剂、丸剂、颗粒剂、散剂或栓剂，或制备为液体形式包括溶液剂、混悬剂或乳剂。可以将药物组合物进行常规制药操作例如灭菌，和/或药物组合物可以含有常规的惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂以及辅助剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲剂等。
典型地，药物组合物是片剂和明胶胶囊，其进一步包含：
a)稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如硅石、滑石粉、硬脂酸、其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂还包含
c)粘合剂，例如硅酸铝镁、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯基吡咯烷酮；如果需要的话
d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐或泡腾合剂；和/或
e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
片剂可以根据本领域已知的方法进行薄膜包衣或肠包衣。
用于口服施用的适当的组合物包括片剂、锭剂、水性或油性混悬剂、分散的散剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊或糖浆剂或酏剂形式的有效量的式(I)化合物或维生素E。用于口服使用的组合物根据制备药物组合物的领域中已知的任何方法制备，此类组合物可以含有一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的物质，以提供美观、可口的药物制剂。片剂含有活性成分以及与其混合的无毒性的适于制备片剂的可药用赋形剂。这些赋形剂例如是惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂是未包衣的或用已知技术包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，因此在更长的时间内提供持续的作用。例如，可以使用延时材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于口服使用的制剂可以以硬明胶胶囊提供，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或以软明胶胶囊提供，其中活性成分与水或油介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
某些可注射组合物是等渗水溶液或混悬液，栓剂有利地由脂肪性乳液或混悬液制备。所述组合物可以被灭菌和/或含有辅助剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，它们还可以含有其他有治疗价值的物质。所述组合物可以分别根据常规的混合、制粒或包衣方法来制备，且含有约0.1-75%或约1-50%的活性成分。
用于透皮施用的适合的组合物包含有效量的式(I)化合物或维生素E和载体。载体包括用于助于穿过宿主的皮肤的可吸收的药理学上可接受的溶剂。例如，透皮装置为绑带形式，其包含背衬部件、含有所述化合物以及任选的载体的贮库、任选的用于以受控和预定速度在延长的时段内将化合物递送至宿主的皮肤的控速屏障和将装置固定至皮肤的手段。
用于局部施用例如至皮肤、眼和粘膜的适合的组合物包括水溶液剂、混悬剂、软膏剂、乳剂、凝胶剂或可喷雾的制剂，例如通过气雾等递送。此类局部递送系统特别适用于阴道施用，例如用于预防HCV感染。它们可以含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
本发明还提供包含作为活性成分的式(I)化合物的无水药物组合物和剂型，因为水可能加快某些化合物的降解。
本发明的无水药物组合物和剂型可以采用无水或低含水成分以及低水分或低湿度条件来制备。无水药物组合物可以被制备和贮存，以使得维持其无水性质。因此，优选采用已知防止暴露于水的材料包装无水组合物，从而它们可以被包括在适当的药盒中。适当的包装的实例包括但不限于密封箔、塑料、单位剂量容器(例如小瓶)、泡罩包装和条带包装。
本发明还提供包含一种或多种降低作为活性成分的式(I)化合物的分解速度的物质的药物组合物和剂型。此类物质在文中称为“稳定剂”，其包括但不限于抗氧化剂例如抗坏血酸、pH缓冲剂或盐缓冲剂等。
本发明的药物组合物或组合产品可以存在于用于约50-70kg的个体的约1-1000mg的式(I)化合物的、或约1-500mg或约1-250mg或约1-150mg或约0.5-100mg或约1-50mg的活性成分的单位剂量中。化合物、药物组合物或其组合产品的治疗有效剂量取决于个体的种类、体重、年龄和个体情况、被治疗的病症或疾病或其严重程度。普通的医师、临床医生或兽医可以容易地确定每一活性成分预防、治疗或抑制病症或疾病的进展所必需的有效量。
上面所述的剂量性质可有利地采用哺乳动物例如小鼠、大鼠、狗、猴或离体器官、组织和其制备物在体外和体内测试中来证实。式(I)化合物可以以溶液例如优选水溶液形式在体外施用，和例如作为混悬剂或水溶液经肠、胃肠外、优选静脉内来体内施用。体外剂量可以为约10-3至10-9摩尔浓度。体内的治疗有效量可以取决于施用途径在约0.1-500mg/kg或约1-100mg/kg间变化。
式(I)化合物的活性可以用体外和体内方法包括但不限于下文提供的方法来评价。
通用定义
术语“包含”涵盖“包括”以及“由…组成”，例如“包含”X的组合物可仅由X组成或可包括其他物质，例如X+Y。
术语“基本上”不排除“完全地”，例如“基本上不含”Y的组合物可以完全不含Y。必要时，可从本发明定义中删去术语“基本上”。
与数值x相关的术语“约”意指例如x±10%。在一个实施方案中，涉及所有公开的数值时，术语“约”不存在。
为了避免疑义，在化合物、组合物、方法或应用的语境中所明确公开的任何特征在此也隐含地公开在化合物、组合物、方法和应用的语境中。例如，如果本文明确公开了式(I)化合物具有特征“A”，则本文隐含地公开了涉及具有特征“A”的式(I)化合物的本发明的治疗方法。
在所附的权利要求中，措辞“依据权利要求x至y中任意一项”或“依据前述权利要求中任意一项”等的使用是用于撰写若干从属权利要求的简便方法，各自从属于在前的权利要求，但增加相同的附加的特征。为了避免疑义，所有通过使用此类简便方法而覆盖的组合是明确公开的。例如，如果权利要求3从属于权利要求1，权利要求5从属于“前述权利要求的任意一项”且权利要求10从属于“前述权利要求的任意一项”，则权利要求1、3、5和10的特征的组合是明确公开的。
同样为了避免疑义，如果从属权利要求涉及描述如权利要求a至c和x至z中所要求的药物组合物或应用(其中a至c为药物组合物权利要求且x至z为应用权利要求)，则该从属权利要求会被理解为是要求以下的权利要求：(a)从属于权利要求a至c的范围内的药物组合物和(b)从属于权利要求x至z的范围内的应用。
本文描述了本发明的不同实施方案。应当清楚的是，在各实施方案中给出的特征可以与其他具体的特征组合，从而得到另外的实施方案。
其他
在一个实施方案中，本发明提供药盒，其包含两种或更多种分开的药物组合物，其中至少一种药物组合物包含式(I)化合物，且至少一种药物组合物(与前述是同一种组合物或不同的组合物)包含维生素E。在一个实施方案中，所述药盒包含用于分别容纳所述组合物的工具，例如容器、分开的瓶或分开的箔盒。此类药盒的一个示例是泡罩包装，其通常用于包装片剂、胶囊等。
本发明的药盒可用于施用不同的剂型，例如口服和胃肠外，用于以不同的给药间隔施用各独立的组合物，或用于各独立的组合物相互间的剂量调整。为了有助于顺应性，本发明的药盒通常包含给药说明书。
在本发明的组合治疗中，式(I)化合物和维生素E可以由相同或不同的生产商制备和/或配制。此外，式(I)化合物和维生素E可以在如下情况被集合在组合治疗中：(i)在将组合产品呈现给医师前(例如在包含式(I)化合物和维生素E的药盒的情况中)；(ii)在施用前不久由医师自己(或在医师的指导下)进行；(iii)例如在式(I)化合物和维生素E的相继施用期间由患者自己进行。
如本文所定义的药物组合物、组分包、应用、式(I)化合物或维生素E可以与其他的治疗剂一起使用，反之亦然。其他的治疗剂可以与维生素E和/或式(I)化合物同时、分别或相继施用，如其他处所述，维生素E与式(I)化合物自身可同时、分别或相继施用。如果分开或相继施用，本发明涵盖所有可能的施用顺序。
本发明还可用于治疗病毒感染，其中患者之前(例如在24小时内)已经用另外的治疗剂治疗。本文还提供另外的治疗剂用于治疗病毒感染的应用，其中患者之前(例如在24小时内)已经用本发明治疗。
在一个实施方案中，所述其他的治疗剂是HCV-调节性化合物，其是或不是式I化合物。例如，被全部引入本文作为参考的WO2005/042020描述了许多HCV抑制剂与细胞色素P450(“CYP”)抑制剂的组合。可以将改善相关NS3/4A蛋白酶药动学的任何CYP抑制剂与本发明的化合物组合使用。这些CYP抑制剂包括但不限于利托那韦(WO94/14436，将其全部引入本文作为参考)、酮康唑、醋竹桃霉素、4-甲基吡唑、环孢菌素、NIM811、氯美噻唑、西咪替丁、伊曲康唑、氟康唑、咪康唑、氟伏沙明、氟西汀、奈法唑酮、舍曲林、茚地那韦、奈非那韦、安泼那韦、福沙那韦、沙奎那韦、洛匹那韦、地拉夫定、红霉素、VX-944和VX-497。优选的CYP抑制剂包括利托那韦、酮康唑、醋竹桃霉素、4-甲基吡唑、环孢菌素、NIM811和氯美噻唑。
测量化合物抑制CYP活性的能力的方法是已知的(参见例如US6,037,157和Yun等人Drug Metabolism&Disposition,第21卷,第403-407页(1993)；将其引入本文作为参考)。例如，可以将待评估的化合物与0.1、0.5和1.0mg蛋白质/ml或其他适宜浓度的人肝微粒体(例如可商购获得的特征化的混合肝微粒体)一起在存在产生NADPH的系统的情况下孵育0、5、10、20和30分钟或其他适宜的时间。对照孵育可以在不存在肝微粒体的情况下进行0和30分钟(一式三份)。对样品进行分析以确定化合物的存在。将用产生线性化合物代谢速率的孵育条件作为进一步研究的指导。可以用本领域已知的实验来确定化合物代谢的动力学(Km和Vmax)。可以测定化合物的消失速率并按照Michaelis-Menten动力学用Lineweaver-Burk,Eadie-Hofstee或非线性回归分析对数据进行分析。
然后可进行代谢抑制实验。例如，可以将化合物(一个浓度,<Km)与混合人肝微粒体一起在不存在或存在CYP抑制剂(如利托那韦)的情况下在以上确定的条件下进行孵育。如应意识到的那样，对照孵育应包含与用CYP抑制剂的孵育相同浓度的有机溶剂。可以对样品中的化合物浓度进行定量并且可以测定母体化合物的消失速率，将该速率表示为对照活性的百分比。
所用的共同治疗剂(即“其他的”治疗剂)的日剂量将根据例如所用的化合物、宿主、施用方式和所治疗的病症的严重程度而变化。例如，拉米夫定可以以100mg的日剂量进行施用。聚乙二醇化干扰素可以以两百万至一千万IU、更优选五百万至一千万IU、最优选八百万至一千万IU的总周剂量每周一至三次、优选每周一次地被胃肠外施用。因为可使用不同种类的共同治疗剂，所以量可以变化很大，例如，每天.0001至5,000mg/kg。
目前治疗丙型肝炎的标准护理是聚乙二醇化干扰素α与利巴韦林的组合，其推荐剂量对于I基因型患者而言为1.5μg/kg/wk培干扰素α-2b或180μg/wk培干扰素α-2a加1,000至1,200mg/天利巴韦林治疗48周，或者对于2/3基因型患者而言则是加800mg/天利巴韦林治疗24周。
式I化合物或其亚式的化合物、维生素E和任选的共同治疗剂可以通过任何常规途径施用，特别是肠内例如口服施用，例如以饮用溶液、片剂或胶囊的形式施用，或者胃肠外施用，例如以可注射溶液或混悬剂的形式胃肠外施用。某些优选的药物组合物可以为例如UK2,222,770A中所述的以微乳为基础的那些。
通常，微乳预浓缩液(microemulsion preconcentrate)药物组合物为明胶胶囊，其还包括有或没有抗氧化剂的液体制剂。在某些实施方案中，微乳预浓缩液包含
a)至少一种脂质，例如，Lauroglycol Fcc、Capmul MCM、Labrasol和/或Caprryol；
b)至少一种表面活性剂，例如，聚氧乙烯醚(35)蓖麻油(CremophorEL)、聚氧乙烯醚(40)氢化蓖麻油(Cremophor RH)和/或TPGS；
c)至少一种溶剂，例如，油酸、PEG-400、乙醇和/或柠檬酸三乙酯；和
d)任选地还包含抗氧化剂和/或防腐剂。
其他的治疗剂(共同治疗剂)包括具有抗病毒活性、尤其是抗黄病毒科(Flaviviridae)活性、最尤其是抗HCV活性的药物，例如干扰素，例如干扰素-α-2a或干扰素-α-2b，例如IntronR A、RoferonR、AvonexR、RebifR或BetaferonR，或与水溶性聚合物或与人白蛋白轭合的干扰素，例如albuferon；抗病毒剂，例如利巴韦林、拉米夫定、US专利6,812,219和WO2004/002422A2(将其内容全部引入本文作为参考)中所公开的化合物、HCV或其他黄病毒科病毒编码因子如NS3/4A蛋白酶、解链酶或RNA聚合酶的抑制剂或该类抑制剂的前药，抗纤维化药，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊马替尼；免疫调节剂，例如麦考酚酸、其盐或前药，例如麦考酚酸钠或麦考酚酸莫酯；或S1P受体激动剂，例如FTY720或其任选地被磷酸化的类似物，例如在EP627406A1、EP778263A1、EP1002792A1、WO02/18395、WO02/76995、WO02/06268、JP2002316985、WO03/29184、WO03/29205、WO03/62252和WO03/62248(将其公开内容均全部引入本文作为参考)中所公开的那些。
干扰素与水溶性聚合物的缀合物尤其是包括与聚环氧烷均聚物如聚乙二醇(PEG)或聚丙二醇、聚氧乙烯化多元醇、其共聚物及其嵌段共聚物的缀合物。作为以聚环氧烷为基础的聚合物的替代选择，可以使用有效的非抗原材料如葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮类、聚丙烯酰胺类、聚乙烯醇类、以碳水化合物为基础的聚合物等。US专利4,766,106、4,917,888、欧洲专利申请023698、欧洲专利申请0510356和国际专利申请WO95/13090中对该类干扰素-聚合物缀合物进行了描述，将这些文献的公开内容全部引入本文作为参考。因为聚合物修饰充分降低抗原反应，所以外来干扰素无需是完全自体同源的。用于制备聚合物缀合物的干扰素可以由哺乳动物提取物制得，如人、反刍动物或牛干扰素，或者可以重组制备。优选干扰素与聚乙二醇的缀合物，其也被称为聚乙二醇化干扰素。
尤其优选的干扰素缀合物是聚乙二醇化α-干扰素类，例如聚乙二醇化干扰素-α-2a、聚乙二醇化干扰素-α-2b；聚乙二醇化复合干扰素或聚乙二醇化精制干扰素-α产品。聚乙二醇化干扰素-α-2a例如在欧洲专利593,868(将其全部引入本文作为参考)中有描述，其是可商购获得的，例如以商品名(霍夫曼-拉罗氏公司(Hoffmann-La Roche))商购获得。聚乙二醇化干扰素-α-2b例如在欧洲专利975,369(将其全部引入本文作为参考)中有描述，其是可商购获得的，例如以商品名
(先灵葆雅公司(Schering Plough))商购获得。聚乙二醇化复合干扰素在WO96/11953(将其全部引入本文作为参考)中有描述。优选的聚乙二醇化α-干扰素是聚乙二醇化干扰素-α-2a和聚乙二醇化干扰素-α-2b。还优选聚乙二醇化复合干扰素。
另一些优选的共用物质是干扰素的融合蛋白，例如干扰素-α-2a、干扰素-α-2b的融合蛋白；各自与另外的蛋白融合的复合干扰素或精制干扰素-α产品。如US专利6,973,322和国际出版物WO02/60071、WO05/003296和WO05/077042(人类基因组科学公司(Human Genome Sciences))中所述，某些优选的融合蛋白包含干扰素(例如干扰素-α-2b)和白蛋白。优选的与人白蛋白轭合的干扰素是Albuferon(人类基因组科学公司)。
与亲环素(cyclophilin)强力结合但是不具有免疫抑制性的环孢菌素类包括在US专利5,767,069和5,981,479中所述的那些环孢菌素，将其引入本文作为参考。MeIle4-环孢菌素(即NIM811)和Debio-025(Debiopharm)是优选的非免疫抑制性环孢菌素。在WO2006039668(西尼克斯公司(Scynexis))和WO2006038088(迪博制药公司(Debiopharm SA))中描述了某些其他环孢菌素衍生物，将其引入本文作为参考。当环孢菌素在混合淋巴细胞反应(MLR)中具有不高于环孢菌素A的5%、优选不高于2%的活性时，认为环孢菌素是非免疫抑制性的。T.Meo在“Immunological Methods”,L.Lefkovits和B.Peris编辑,Academic Press,N.Y.第227-239页(1979)中对混合淋巴细胞反应进行了描述。将来自Balb/c小鼠(雌性,8-10周龄)的脾细胞(0.5×106)与0.5×106个辐射(2000rads)或丝裂霉素C处理的来自CBA小鼠(雌性,8-10周龄)的脾细胞一起共孵育5天。辐射处理的同种基因的细胞在Balb c脾细胞中诱导增殖反应，可以通过向DNA中掺入标记的前体来对其进行测量。因为刺激物细胞是辐射处理的(或丝裂霉素C处理的)，因此它们对Balb/c细胞无增殖反应，但是保留了其抗原性。将在MLR中测得的供试化合物的IC50与在平行实验中测得的环孢菌素A的IC50进行比较。此外，非免疫抑制性环孢菌素类缺乏抑制CN和下游NF-AT途径的能力。[MeIle]4-环孢菌素是一种用于本发明的优选的非免疫抑制性亲环素-结合的环孢菌素。
利巴韦林(1-β-D-呋喃核糖基-1-1,2,4-三唑-3-甲酰胺)是一种以商品名病毒唑(Virazole)销售的不诱导干扰素的合成广谱抗病毒核苷类似物(TheMerck Index,第11版,编辑:Budavar,S,Merck&Co.,Inc.,Rahway,NJ,第1304页,1989)。美国专利3,798,209和RE29,835(将其全部引入本文作为参考)公开并要求保护了利巴韦林。利巴韦林在结构上与鸟嘌呤核苷相似，具有对抗包括黄病毒科在内的多种DNA和RNA病毒的体外活性(Gary L.Davis,Gastroenterology118:S104-S114,2000)。
利巴韦林使40%的患者血清氨基转移酶水平降至正常，但是其不降低HCV-RNA的血清水平(Gary L.Davis,Gastroenterology118:S104-S114,2000)。因此，利巴韦林单独使用时在降低病毒RNA水平方面无效。此外，利巴韦林还具有显著的毒性，并且已知其诱发贫血。利巴韦林未被批准用作对抗HCV的单一疗法；其被批准与干扰素α-2a或干扰素α-2b组合使用用于治疗HCV。
其他的治疗剂的实例包括非免疫抑制性亲环素-结合环孢菌素、与麦考酚酸、其盐或前药和/或与S1P受体激动剂例如FTY720的组合。
其他的治疗剂的另外的实例包括:
(1)干扰素，包括干扰素α2a或2b和聚乙二醇化(PEG)干扰素α2a或2b，例如:
(a)
干扰素α-2b(先灵公司(Schering Corporation),Kenilworth,NJ);
(b)
培干扰素α-2b(先灵公司,Kenilworth,NJ);
(c)
重组干扰素α-2a(霍夫曼-拉罗氏公司,Nutley,NJ);
(d)
培干扰素α-2a(霍夫曼-拉罗氏公司,Nutley,NJ);
(e)可获得的干扰素α2(勃林格殷格翰制药公司(BoehringerIngelheim Pharmaceutical,Inc.),Ridgefield,CT);
(f)
精制的天然α干扰素混合物(住友公司(Sumitomo),日本)
(g)
类淋巴母细胞干扰素αn1(葛兰素史克公司(GlaxoSmithKline));
(h)
复合α干扰素(因特莫恩制药公司(InterMunePharmaceuticals,Inc.),Brisbane,CA);
(i)
天然α干扰素的混合物(干扰素科学公司(InterferonSciences)和普渡制药公司(Purdue Frederick Co.),CT);
(j)
(k)来自阿目金公司(Amgen,Inc.),Newbury Park,CA的复合α干扰素，
干扰素的其他形式包括：干扰素β、γ、τ和ω，如雪兰诺公司(Serono)的Rebif(干扰素β1a)、沃根公司(Viragen)的Omniferon(天然干扰素)、阿斯-雪兰诺公司(Ares-Serono)的REBIF(干扰素β-1a)、生物医药公司(BioMedicines)的ω干扰素；埃玛瑞罗生物技术公司(Amarillo Biosciences)的口服干扰素α；与水溶性聚合物或与人白蛋白轭合的干扰素，例如，Albuferon(人类基因组科学公司)，一种抗病毒剂、复合干扰素、羊或牛干扰素-τ。
干扰素与水溶性聚合物的缀合物尤其是包括与聚环氧烷均聚物如聚乙二醇(PEG)或聚丙二醇、聚氧乙烯化多元醇、其共聚物及其嵌段共聚物的缀合物。作为以聚环氧烷为基础的聚合物的替代选择，可以有效使用非抗原材料如葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮类、聚丙烯酰胺类、聚乙烯醇类、以碳水化合物为基础的聚合物等。因为聚合物修饰充分降低抗原反应，所以外来干扰素无需是完全自体同源的。用于制备聚合物缀合物的干扰素可以由哺乳动物提取物制得，如人、反刍动物或牛干扰素，或者可以重组制备。优选干扰素与聚乙二醇的缀合物，其也被称为聚乙二醇化干扰素。
(2)利巴韦林，如来自威朗制药公司(Valeant Pharmaceuticals,Inc.),Costa Mesa,CA)的利巴韦林(1-β-D-呋喃核糖基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺);来自先灵公司,Kenilworth,NJ的
和来自霍夫曼-拉罗切公司,Nutley,NJ的和正在进行研制的新利巴韦林类似物如威朗制药公司的Levovirin和Viramidine，
(3)在使用NS3/4A融合蛋白和NS5A/5B底物的反相HPLC测定法中表现出相关抑制作用的噻唑烷衍生物(Sudo K.等人,Antiviral Research,1996,32,9-18)，尤其是具有被长烷基链取代的融合的肉桂酰部分的化合物RD-1-6250、RD46205和RD46193;
(4)在Kakiuchi N.等人J.FEBS Letters421,217-220;Takeshita N.等人Analytical Biochemistry,1997,247,242-246中鉴定的噻唑烷类和N-苯甲酰苯胺类;
(5)从链霉菌属(Streptomyces sp.)发酵培养肉汤分离出来的在SDS-PAGE和放射自显影测定法中对蛋白酶具有活性的菲醌(phenan-threnequinone),Sch68631(Chu M.等人,Tetrahedron Letters,1996,37,7229-7232)和由真菌灰黄青霉菌(Penicillium griseofulvum)分离出来的在闪烁亲近测定法中表现出活性的Sch351633(Chu M.等人,Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters9,1949-1952);
(6)蛋白酶抑制剂。
实例包括以底物为基础的NS3蛋白酶抑制剂(Attwood等人,Antiviralpeptide derivatives,PCT WO98/22496,1998;Attwood等人,AntiviralChemistry and Chemotherapy1999,10,259-273;Attwood等人,Preparationand use of amino acid derivatives as anti-viral agents,德国专利公开物DE19914474;Tung等人,Inhibitors of serine proteases,particularly hepatitis Cvirus NS3protease;PCT WO98/17679)，包括α酮酰胺类(alphaketoamides)和肼基脲类，并且正在对以亲电体如硼酸和膦酸酯为末端的抑制剂(Llinas-Brunet等人,Hepatitis C inhibitor peptide analogues,PCT WO99/07734)进行研究。
也正在研究非以底物为基础的NS3蛋白酶抑制剂如2,4,6-三羟基-3-硝基-苯甲酰胺衍生物(Sudo K.等人,Biochemical and Biophysical ResearchCommunications,1997,238643-647;Sudo K.等人Antiviral Chemistry andChemotherapy,1998,9,186)，包括RD3-4082和RD3-4078，前者在酰胺上被14碳链取代，后者具有对-苯氧基苯基。
Sch68631(一种菲醌)是一种HCV蛋白酶抑制剂(Chu M等人,Tetrahedron Letters37:7229-7232,1996)。在相同的作者给出的另一个实例中，由真菌灰黄青霉菌分离出来的Sch351633被鉴定为蛋白酶抑制剂(ChuM.等人,Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters9:1949-1952)。已经通过以大分子的eglin c为基础设计选择性抑制剂获得了对HCV NS3蛋白酶的毫微摩尔效力。由水蛭分离出来的eglin c是多种丝氨酸蛋白酶如灰色链霉菌(S.griseus)蛋白酶A和B、
-胰凝乳蛋白酶、糜蛋白酶(chymase)和枯草杆菌蛋白酶的强抑制剂。Qasim M.A.等人,Biochemistry36:1598-1607,1997。
公开了用于治疗HCV的蛋白酶抑制剂的US专利包括例如：Spruce等人的US专利6,004,933(将其全部引入本文作为参考)，其公开了一类用于抑制HCV肽链内切酶2的半胱氨酸蛋白酶抑制剂；Zhang等人的US专利5,990,276(将其全部引入本文作为参考)，其公开了丙型肝炎病毒NS3蛋白酶的合成抑制剂；Reyes等人的US专利5,538,865(将其全部引入本文作为参考)。在科瓦斯国际公司(Corvas International,Inc.)的WO02/008251以及先灵公司的WO02/08187和WO02/008256(将其全部引入本文作为参考)中公开了作为HCV的NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂的肽类。在勃林格殷格翰公司的US专利6,534,523、6,410,531和6,420,380以及百时美施贵宝公司(Bristol Myers Squibb)的WO02/060926(将其全部引入本文作为参考)中公开了三肽类HCV抑制剂。在先灵公司的WO02/48172(将其引入本文作为参考)中公开了作为HCV的NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂的二芳基肽类。在先灵公司的WO02/18198和百时美施贵宝公司的WO02/48157(将其全部引入本文作为参考)中公开了作为HCV的NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂的咪唑烷酮类。沃特制药公司(Vertex Pharmaceuticals)的WO98/17679和百时美施贵宝公司的WO02/48116也公开了HCV蛋白酶抑制剂(将其全部引入本文作为参考)。
HCV NS3-4A丝氨酸蛋白酶抑制剂，包括勃林格殷格翰公司的BILN2061、沃特制药公司的VX-950、先灵葆雅公司的SCH6/7、TMC-435350(Tibotec/Johnson&Johnson)和目前处于临床前研究的其他化合物；
以底物为基础的NS3蛋白酶抑制剂，包括α酮酰胺类和肼基脲类，和以亲电体如硼酸或膦酸酯为末端的抑制剂；以非底物为基础的NS3蛋白酶抑制剂，如2,4,6-三羟基-3-硝基-苯甲酰胺衍生物，包括RD3-4082和RD3-4078，前者在酰胺上被14碳链取代，后者具有对-苯氧基苯基；和Sch68631，一种菲醌，一种HCV蛋白酶抑制剂。
由真菌灰黄青霉菌分离出来的Sch351633被鉴定为蛋白酶抑制剂。由水蛭分离出来的eglin c是多种丝氨酸蛋白酶如灰色链霉菌蛋白酶A和B、a-胰凝乳蛋白酶、糜蛋白酶和枯草杆菌蛋白酶的强抑制剂。
US专利6004933(将其全部引入本文作为参考)公开了一类抑制HCV肽链内切酶2的半胱氨酸蛋白酶抑制剂；HCV NS3蛋白酶的合成抑制剂(pat)、三肽类HCV抑制剂(pat)、二芳基肽类如HCV的NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂(pat)、作为HCV的NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂的咪唑烷酮类(pat)。
噻唑烷类和N-甲苯酰苯胺类(ref)。在使用NS3/4A融合蛋白和NS5A/5B底物的反相HPLC测定法中表现出相关抑制作用的噻唑烷衍生物，尤其是具有被长烷基链取代的稠合肉桂酰部分的化合物RD-16250、RD46205和RD46193
HCV NS5A抑制剂包括百时美施贵宝公司的BMS-790052和目前正在临床前研究的其他化合物。
从链霉菌属发酵培养肉汤分离出来的在SDS-PAGE和放射自显影测定法中对蛋白酶具有活性的菲醌，Sch68631和由真菌灰黄青霉菌分离出来的在闪烁亲近测定法中表现出活性的Sch351633。
(7)HCV NS5B RNA-依赖性RNA聚合酶的核苷或非核苷抑制剂，如在WO2004/002422A2(将其全部引入本文作为参考)中公开的2’-C-甲基-3’-O-L-缬氨酸酯呋喃核糖基胞啶(艾顿尼可斯制药公司(Idenix))、R803(锐吉公司(Rigel))、JTK-003(日本烟草公司(Japan Tabacco))、HCV-086(维若药业(ViroPharma)/惠氏公司(Wyeth))和目前正在进行临床前研究的其他化合物；
胶霉毒素(ref)和天然产品浅蓝菌素；
2’-氟核苷类；
在WO02/057287A2、WO02/057425A2、WO01/90121、WO01/92282和US专利6,812,219中公开的其他核苷类似物，将这些文献的公开内容全部引入本文作为参考。
艾顿尼可斯制药公司在国际公布WO01/90121和WO01/92282(将其全部引入本文作为参考)中公开了支链核苷类在治疗黄病毒类(包括HCV)和瘟疫病毒属(pestiviruses)中的应用。具体而言，在艾顿尼可斯制药公司的公布文本中公开了一种治疗人和其他宿主动物的丙型肝炎感染(和黄病毒类及瘟疫病毒属)的方法，其包括单独施用或与其他抗病毒剂组合施用有效量的生物学活性的1’,2’,3’或4’-分支的B-D或B-L核苷类或其可药用盐或前药，所述活性物质任选处于可药用载体中。在US专利6,395,716和6,875,751(将其各自引入本文作为参考)中描述了某些优选的生物学活性的1’,2’,3’或4’分支的B-D或B-L核苷类，包括Telbivudine。
公开了某些核苷类似物用于治疗丙型肝炎病毒的用途的另一些专利申请包括：生物化学制药公司(BioChem Pharma,Inc.)(现在是希雷生物化学有限公司(Shire Biochem,Inc.))申请的PCTCA00/01316(WO01/32153;2000年11月3日提交)和PCT/CA01/00197(WO01/60315;2001年2月19日提交)；默克公司(Merck&Co.,Inc.)申请的PCT/US02/01531(WO02/057425;2002年1月18日提交)和PCT/US02/03086(WO02/057287;2002年1月18日提交)；拉罗切公司申请的PCT/EP01/09633(WO02/18404;2001年8月21日公开)；和法玛塞有限公司(Pharmasset,Ltd.)的PCT公开号WO01/79246(2001年4月13日提交)、WO02/32920(2001年10月18日提交)和WO02/48165(将其内容全部引入本文作为参考)。
埃默里大学(Emory University)的标题为“2’-Fluoronucleosides(2’-氟核苷类)”的PCT公开号WO99/43691(将其全部引入本文作为参考)公开了某些2’-氟核苷用于治疗HCV的用途。
Eldrup等人(Oral Session V,Hepatitis C Virus,Flaviviridae;16thInternational Conference on Antiviral Research(2003年4月27日,Savannah,GA))描述了用于抑制HCV的2’-修饰的核苷类的构效关系。
Bhat等人(Oral Session V,Hepatitis C Virus,Flaviviridae,2003(OralSession V,Hepatitis C Virus,Flaviviridae;16th International conference onAntiviral Research(2003年4月27日,Savannah,GA);第A75页)描述了作为HCV RNA复制的潜在抑制剂的核苷类似物的合成和药动学性质。作者报道了2’-修饰的核苷类在以细胞为基础的复制子测定法中表现出强抑制活性。
Olsen等人(Oral Session V,Hepatitis C Virus,Flaviviridae;16thInternational Conference on Antiviral Research(2003年4月27日,Ga)第A76页)也描述了2’-修饰的核苷类对HCV RNA复制的影响。
(8)核苷酸聚合酶抑制剂和胶霉菌素(Ferrari R.等人Journal ofVirology,1999,73,1649-1654)和天然产品浅蓝菌素(Lohmann V.等人Virology,1998,249,108-118)；
(9)HCV NS3解链酶抑制剂，如维若药业的VP_50406和来自沃特制药公司的化合物。其他解链酶抑制剂(Diana G.D.等人,Compounds,compositions and methods for treatment of hepatitis C,US专利5,633,358(将其全部引入本文作为参考);Diana G.D.等人,Piperidine derivatives,pharmaceutical compositions thereof and their use in the treatment ofhepatitis C,PCT WO97/36554)；
(10)与病毒的5’非编码区域(NCR)中的序列(Alt M.等人,Hepatology,1995,22,707-717)或包含NCR的3’末端的核苷酸326-348和位于HCVRNA的核心编码区域中的核苷酸371-388(Alt M.等人,Archives of Virology,1997,142,589-599;Galderisi U.等人,Journal of Cellular Physiology,199,181,251-257)互补的反义硫代磷酸酯寡聚脱氧核苷酸(S-ODN)；如艾斯制药(Isis Pharm)/依兰公司(Elan)的ISIS14803、哈瑞顿公司(Hybridon)的反义磷酸酯寡聚脱氧核苷酸、AVI生物制药公司(AVI bioPharma)的反义磷酸酯寡聚脱氧核苷酸，
(11)IRES依赖性翻译的抑制剂(Ikeda N等人,Agent for the preventionand treatment of hepatitis C,日本专利公开物JP-08268890;Kai Y等人，Prevention and treatment of viral diseases,日本专利公开物JP-10101591)；如艾斯制药/依兰公司的ISIS14803、安那迪公司(Anadys)的IRES抑制剂、依莫索公司(Immusol)的IRES抑制剂、PTC治疗剂公司(PTC Therapeutics)的靶向RNA化学
(12)核酶，如耐受核酸酶的核酶(Maccjak,D.J.等人,Hepatology1999,30,摘要995)和Barber等人的US专利6,043,077以及Draper等人的US专利5,869,253和5,610,054(将其全部引入本文作为参考)中所涉及的那些，例如，RPI的HEPTAZYME
(13)针对HCV基因组的siRNA
(14)任何其他机理的HCV复制抑制剂如VP50406维若药业/惠氏公司提供的抑制剂、来自阿基利奥公司(Achillion),Arrow的抑制剂
(15)HCV生命周期中其他靶标(包括病毒进入、装配和成熟)的抑制剂
(16)免疫调节剂如IMPDH抑制剂、麦考酚酸、其盐或前药、麦考酚酸钠或麦考酚酸莫酯、或Merimebodib(VX-497)；胸腺素α-1(Zadaxin,塞克隆制药公司(SciClone))；或S1P受体激动剂,例如FTY720或其任选地被磷酸化的类似物。
(17)抗纤维化剂，如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物、伊马替尼(Gleevac)、来自因德维斯制药公司(Indevus)的IP-501和来自因特莫恩制药公司的干扰素γ1b
(18)因特塞尔公司(Intercell)、Epimmune/Genecor、麦瑞克斯公司(Merix)、瑞派公司(Tripep)的治疗疫苗(Chron-VacC)、阿万特公司(Avant)的免疫疗法(Therapore)、塞莱西公司(CellExSys)的T细胞疗法、STL的单克隆抗体XTL-002、安那迪公司的ANA246和ANA246，
(19)其他各种化合物，包括1-氨基-烷基环己烷类(Gold等人的US专利6,034,134)、烷基脂类(Chojkier等人的US专利5,922,757)、维生素E和其他抗氧化剂(Chojkier等人的US专利5,922,757)、金刚烷胺、胆汁酸类(Ozeki等人的US专利5,846,99964)、N-(膦酰基乙酰基)-L-天冬氨酸(Diana等人的US专利5,830,905)、苯二甲酰胺类(Diane等人的US专利5,633,388)、聚腺苷酸衍生物(Wang等人的US专利5,496,546)、2’3’-二脱氧肌苷(Yarchoan等人的US专利5,026,687)、苯并咪唑类(Colacino等人的US专利5,891,874)、植物提取物(Tsai等人的US专利5,837,257、Omer等人的US专利5,725,859和US专利6,056,961)和哌啶类(Diana等人的US专利5,830,905)；将其公开内容全部引入本文作为参考。还有角鲨烯、替比夫定、N-(膦酰基乙酰基)-L-天冬氨酸、苯二甲酰胺类、聚腺苷酸衍生物、糖基化抑制剂和阻断病毒感染造成的细胞损伤的非特异性细胞保护剂。
(20)用于治疗HCV的目前处于临床前或临床研究的任何其他化合物，包括白介素-10(先灵-葆雅)、Endo Labs Solvay的AMANTADINE(Symmetrel)、艾顿制药公司(Idun Pharma)的胱天蛋白酶抑制剂IDN-6556、车恩公司(Chiron)的HCV/MF59、NABI的CIVACIR(丙型肝炎免疫球蛋白)、玛西姆公司(Maxim)的CEPLENE(二盐酸组胺)、艾顿制药公司的IDN-6556、图拉瑞公司(Tularik)的T67(一种β-微管蛋白抑制剂)、革新基因技术公司(Innogenetics)的针对E2的治疗疫苗、藤泽卫生公司(Fujisawa Helathcare)的FK788、IdB1016(Siliphos,口服水飞蓟素-磷脂酰基胆碱phytosome)、特麦瑞斯公司(Trimeris)的融合抑制剂、免疫技术公司(Immtech)的Dication、阿斯仑医疗公司(Aethlon Medical)的hemopurifier、联合疗法公司(United Therapeutics)的UT231B。
(21)安那迪公司研制的TlR7(toll样受体)的嘌呤核苷类似物拮抗剂，例如，Isotorabine(ANA245)及其前药(ANA975)，在欧洲申请EP348446和EP636372、国际出版物WO03/045968、WO05/121162和WO05/25583以及US专利6/973322中对其进行了描述，将这些文献各自引入作为参考。
(22)基因实验室(Genelabs)研制的并且在国际出版物WO2004/108687、WO2005/12288和WO2006/076529中进行了描述的非核苷抑制剂，将这些文献各自引入作为参考。
(23)可以与本发明的化合物组合使用的其他共用物质(例如，非免疫调节化合物或免疫调节化合物)包括但不限于在WO02/18369和WO2008021927A2(例如BMS-790052)中指出的那些，将所述化合物的结构引入本文作为参考。
本发明的方法和应用等旨在包括将式(I)化合物和维生素E(及任选的治疗剂)施用于单一患者，且旨在包括其中所述活性剂不必须通过相同施用途径或同时施用的治疗方案。固定组合产品也包括在本发明的范围内。
在与HCV有关的病症中的应用
式(I)化合物具有有价值的药理学性质，可用于治疗疾病。在某些实施方案中，本发明的化合物可用于治疗与HCV有关的病症，例如，作为药物来治疗HCV感染。
如果没有另外说明，在适宜和有利时，术语“应用”分别包括本发明下列实施方案中的任何一种或多种：在治疗与HCV有关的病症中的应用；在制备用于治疗这些疾病的药物组合物中的应用，例如，在制备药物中的应用；使用本发明的化合物治疗这些疾病的方法；用于治疗这些疾病的含有本发明的化合物的药物制剂；和用于治疗这些疾病的本发明的化合物。特别是，待治疗的疾病、并且因此对于本发明的应用而言是优选的的疾病选自与HCV有关的病症，包括对应于HCV-感染的那些疾病，以及依赖于NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B蛋白或者NS3-NS4A、NS4A-NS4B、NS4B-NS5A或NS5A-NS5B复合物中的一种或多种的活性的那些疾病。术语“应用”进一步包括足以用作示踪剂或标签的与HCV蛋白结合的本文的组合物的实施方案，从而当与荧光物(fluor)或标记物偶联或被制备为放射活性的时，可用作研究试剂或用作诊断剂或显像剂。
在某些实施方案中，本发明用于治疗与HCV有关的疾病，且在另一个实施方案中，本发明用作任何一种或多种HCV的抑制剂。预期一种应用可能是抑制一种或多种HCV病毒株的治疗。
测定法
可以用本领域中可获得的许多测定法来测量HCV活性的抑制。在Anal Biochem.1996240(1):60-7中可以找到该类测定法的实例；将其全部引入作为参考。在下面的实验部分中也对测量HCV活性的测定法进行了描述。
合成操作
式(I)化合物是用本领域技术人员已知的操作由通常可获得的化合物制备的，所述操作非限制性地包括下列情况中的任何一种或多种：
在本文的范围内，除非在上下文中另有说明，否则只有不是式(I)的化合物特定的所需终产物的组成部分的易于除去的基团被称为“保护基”。用这类保护基对官能团进行保护、保护基本身以及其裂解反应例如在标准参考著作中有描述，所述标准参考著作例如：Science of Synthesis:Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation.Georg ThiemeVerlag,Stuttgart,德国.2005.41627页(URL:http://www.science-of-synthesis.com(电子版,48卷));J.F.W.McOmie,“Protective Groups in Organic Chemistry”,Plenum Press,伦敦和纽约,1973，T.W.Greene和P.G.M.Wuts,“Protective Groups in OrganicSynthesis”,第3版,Wiley,纽约，1999，“The Peptides”;第3卷(编辑:E.Gross和J.Meienhofer),Academic Press,伦敦和纽约，1981，“Methodender organischen Chemie”(有机化学方法),Houben Weyl,第4版,第15/I卷,Georg Thieme Verlag,Stuttgart1974，H.-D.Jakubke和H.Jeschkeit,“
Peptide,Proteine”(氨基酸，肽，蛋白质),Verlag Chemie,Weinheim,Deerfield Beach,and Basel1982，和Jochen Lehmann,“Chemieder Kohlenhydrate:Monosaccharide und Derivate”(碳水化合物化学：单糖和衍生物),Georg Thieme Verlag,Stuttgart1974。保护基的特征在于它们可以容易地(即，不发生不希望的继发反应)被除去，例如通过溶剂解、还原、光解或在生理条件下(例如通过酶解)被除去。
可以用本身已知的方式将可获得的异构体的混合物分离成单个异构体；可以例如通过在多相溶剂混合物之间进行分配、重结晶和/或色谱分离(例如在硅胶上进行色谱分离)或通过例如使用反相柱的中压液相色谱法来分离非对映异构体，可以例如通过用光学纯的成盐试剂形成盐并对可如此获得的非对映异构体混合物进行分离(例如利用分级结晶或通过使用光学活性柱材料的色谱法进行分离)来分离外消旋物。
可以根据标准方法例如使用色谱法、分配法、(重)结晶等来对中间体和终产物进行后处理和/或纯化。
一般方法条件
一般而言，下列内容适用于整个本公开内容中所述的所有方法。
用于合成本发明的化合物的方法步骤可以在本身已知的反应条件(包括具体提及的那些条件)下、在不存在或通常在存在溶剂或稀释剂(包括例如对所用试剂而言是惰性的且可溶解所用试剂的溶剂或稀释剂)的情况下、在不存在或存在催化剂、缩合剂或中和剂(例如离子交换剂，如阳离子交换剂，例如H+形式)的情况下、根据反应和/或反应物的性质在降低的、正常的或升高的温度(例如约-100℃至约190℃，包括例如约-80℃至约150℃，例如-80至-60℃、室温、-20至40℃或回流温度)下、在大气压力下或在密闭容器中、当适宜时在加压下、和/或在惰性气氛例如氩气或氮气气氛下进行。
在反应的所有阶段，所形成的异构体的混合物可被分离成单个异构体，例如非对映异构体或对映异构体，或者分离成任何所需的异构体混合物，例如外消旋物或非对映异构体的混合物，例如用与Science ofSynthesis:Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation.GeorgThieme Verlag,Stuttgart,德国.2005中所述的方法类似的方法进行分离。
除非在方法的描述中另有说明，否则可从其中选择适用于任何特定反应的那些溶剂的溶剂包括具体提及的那些溶剂，或者例如水；酯类，如低级链烷酸低级烷基酯，例如乙酸乙酯；醚类，如脂肪族醚，例如乙醚，或环状醚，例如四氢呋喃或二
烷；液体芳族烃类，如苯或甲苯；醇类，如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇；腈类，如乙腈；卤化烃类，如二氯甲烷或氯仿；酰胺类，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；碱类，如杂环氮碱类，例如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮；羧酸酐类，如低级链烷酸酸酐，例如乙酸酐；环状、直链或支链烃类，如环己烷、己烷或异戊烷；或这些溶剂的混合物，例如水溶液。该类溶剂混合物也可用于后处理，例如通过色谱法或分配进行的后处理。
化合物(包括其盐)也可以以水合物的形式获得，或者其晶体可以例如包括结晶所用的溶剂。可能存在不同的晶形。
本发明还涉及其中如下形式的方法：其中可在方法的任何步骤以中间体形式获得的化合物被用作起始材料并且进行剩余的方法步骤，或者其中起始材料在反应条件下形成或以衍生物的形式例如以被保护的形式或盐形式被使用，或者可按照本发明的方法获得的化合物在方法条件下生成并且被进一步原位处理。
本发明的举例说明
用下面的实施例进一步对本发明进行阐述，不应将其理解为对本发明的进一步限制。在这些测定法中证明的功效是对在个体内的功效的预测。列出以下的附图。
附图简述
图1显示化合物34在HEPES缓冲液中的vit.ETPGS溶液中的体外溶解度数据。
图2显示10uM浓度的化合物34的外排转运蛋白活性的降低，其作为增加Vit.E TPGS的函数。
图3显示制剂和vit.ETPGS对化合物34制剂的渗透性的影响。
图4a和图4b显示与化合物34游离碱(NX)相比的化合物34的固体分散体的溶出特性。
通用合成方法
用于合成式(I)化合物的所有起始材料、构件块、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂均是可商购获得的或者可用本领域普通技术人员已知的有机合成方法制得的(Houben-Weyl第4版，1952，Methods of OrganicSynthesis，Thieme，第21卷)。此外，式(I)化合物还可如下面实施例所示的那样用本领域普通技术人员已知的有机合成方法来制备。
缩写列表
Ac 乙酰基
ACN 乙腈
AcOEt／EtOAc 乙酸乙酯
AcOH 乙酸
aq 含水的
Ar 芳基
BAV 生物利用度
Bn 苄基
Bu 丁基(nBu=正丁基，tBu=叔丁基)
CDI 羰基二咪唑
CH3CN 乙腈
DBU 1，8-二氮杂二环[5.4.0]-十一碳-7-烯
DCE 1，2-二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DIPEA N-乙基二异丙基胺
DMAP 二甲基氨基吡啶
DMF N，N’-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
EI 电喷雾电离
Et2O 乙醚
Et3N 三乙胺
Ether 乙醚
EtOH 乙醇
FC 快速色谱
h 小时
HATU 六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’N’-四甲
基脲
HBTU 六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲
HCl 盐酸
HOBt 1-羟基苯并三唑
HPLC 高效液相色谱
H2O 水
L 升
LC-MS 液相色谱质谱
Me 甲基
MeI 碘甲烷
MeOH 甲醇
mg 毫克
min 分钟
mL 毫升
MS 质谱
Pd／C 钯碳
PG 保护基
Ph 苯基
Prep 制备型
Rf 前沿比
RP 反相
Rt 保留时间
rt 室温
SiO2 硅胶
TBAF 氟化四丁基铵
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱
HPLC法：
方法A：
HPLC
仪器：Agilent系统
柱：Zorbax eclipse XDB-C18，1.8微米.，2.1x50mm，流速1mL／min
溶剂：CH3CN(0.1％CF3CO2H)，H2O(0.1％CF3CO2H)
梯度：0-0.8min：10-95％CH3CN，0.8-1.2min：95％CH3CN，1.2-1.6min95%至10%CH3CN
方法A2:
HPLC
仪器:Agilent系统
柱:MN Nucleosil C18HD CC70,4微米,2.1x50mm,流速1mL/min
溶剂:CH3CN(0.1%CF3CO2H),H2O(0.1%CF3CO2H)
梯度:0-6min:20-100%CH3CN,6-7.5min:100%CH3CN,7.5-8.0min100-20%CH3CN
方法A3:
HPLC
仪器:Agilent系统
柱:Agilent Eclipse,1.8微米.,4.6x50mm,流速1mL/min
溶剂:CH3CN(0.1%CF3CO2H),H2O(0.1%CF3CO2H)
梯度:0-6min:20-100%CH3CN,6-7.5min:100%CH3CN,7.5-8.0min100-20%CH3CN
方法A4:
LCMS
仪器:Agilent系统
柱:Inertsil C8-3；3.0x30mm；3μm粒度,流速2mL/min
溶剂:CH3CN,H2O(5mM甲酸铵)
梯度:0-1.7min:5-95%CH3CN,保持0.3min,2-2.1min95-5%CH3CN
方法A5:
LCMS
仪器:Agilent系统
柱:Inertsil ODS-3；3.0x30mm；3μm粒度,流速2mL/min
溶剂:CH3CN,H2O(5mM甲酸铵)
梯度:0-1.7min:20-95%CH3CN,保持0.3min,2-2.1min95-20%CH3CN
方法A6:
LCMS
仪器:Agilent系统
柱:Waters Atlantis dC18；4.6x150mm；5μm粒度,流速1.41mL/min
溶剂:CH3CN(0.07%TFA),H2O(0.1%TFA)
梯度:0-19min:5-95%CH3CN,保持0.8min
方法B:
HPLC
仪器:Agilent系统
柱:Waters Symmetry C18,3.5微米.,2.1x50mm,流速0.6mL/min
溶剂:CH3CN(0.1%CF3CO2H),H2O(0.1%CF3CO2H)
梯度:0-3.5min:20-95%CH3CN,3.5-5min:95%CH3CN,5.5-5.55min95%至20%CH3CN
方法C:
HPLC
仪器:Agilent系统
柱:MN Nucleosil C18HD CC70,4微米.,流速0.6mL/min
溶剂:CH3CN(0.1%CF3CO2H),H2O(0.1%CF3CO2H)
梯度:0-3.5min:20-95%CH3CN,3.5-5min:95%CH3CN,5.5-5.55min95%至20%CH3CN,5.55-6min20%CH3CN
方法D:
HPLC
仪器:Agilent系统
柱:Waters SunFire,2.5微米.,3x30mm,流速1.4mL/min
溶剂:CH3CN(0.1%CF3CO2H),H2O(0.1%CF3CO2H)
梯度:0-2.5min:10-98%CH3CN,2.5-3.2min:98%CH3CN,3.2-3.21min98%至10%CH3CN,3.21-3.25min10%CH3CN
方法E:
LCMS
仪器:Agilent系统
柱:Waters SunFire,2.5微米.,3x30mm,流速1.4mL/min
溶剂:CH3CN(0.1%HCO2H),H2O(0.1%HCO2H)
梯度:0-2.5min:10-98%CH3CN,2.5-3.2min:98%CH3CN,3.2-3.21min98%至10%CH3CN,3.21-3.25min10%CH3CN
方法F:
LCMS
仪器:Agilent系统
柱:Waters SunFire,2.1x50mm,流速0.6mL/min
溶剂:CH3CN(0.1%HCO2H),H2O(0.1%HCO2H)
梯度:0-2.5min:10-98%CH3CN,2.5-3.2min:98%CH3CN,3.2-3.21min98%至10%CH3CN,3.21-3.25min10%CH3CN
方法G:
LCMS
仪器:Agilent系统
柱:卤代C18,2.7微米.,2.1x30mm,流速1.1mL/min
溶剂:CH3CN(0.1%HCO2H),H2O(0.1%HCO2H)
梯度:0-2min:5-95%CH3CN,2-2.6min:95%CH3CN,2.6-2.65min95%至5%CH3CN,2.65-3min5%CH3CN
方法H:
LCMS
仪器:Agilent系统
柱:YMC ODS,2.5微米.,2.1x50mm,流速0.6mL/min
溶剂:CH3CN(0.1%HCO2H),H2O(0.1%HCO2H)
梯度:0-3.5min:20-95%CH3CN,3.5-5.5min:95%CH3CN,5.5-5.55min95%至20%CH3CN,5.55-6min20%CH3CN
方法I:
LCMS
仪器:Agilent系统
柱:Waters Atlantis,2.1x30mm,流速0.6mL/min
溶剂:CH3CN(0.1%HCO2H),H2O(0.1%HCO2H)
梯度:0-2.5min:20-95%CH3CN,2.5-4.5min:95%CH3CN,4.5-4.55min95%至20%CH3CN,4.55-5min20%CH3CN
方法I2:
LCMS
仪器:Agilent系统
柱:Waters Atlantis,2.1x30mm,流速0.6mL/min
溶剂:CH3CN(0.1%HCO2H),H2O(0.1%HCO2H)
梯度:0-2.5min:5-95%CH3CN,2.5-4.5min:95%CH3CN,4.5-4.55min95%至5%CH3CN,4.55-5min5%CH3CN
方法I3:
LCMS
仪器:Agilent系统
柱:Waters Atlantis,3.0微米.,2.1x30mm,流速0.6mL/min
溶剂:CH3CN(0.1%HCO2H),H2O(0.1%HCO2H)
梯度:0-3.5min:20-95%CH3CN,3.5-4.5min:95%CH3CN,4.5-4.55min95%至20%CH3CN,4.55-5min20%CH3CN
方法J:
MS
仪器:Agilent系统
方法:流动进样
检测器:API-ES,正/负
方法K:
制备型HPLC
仪器:Gilson系统
柱:Waters C18ODB,5微米,50x19mm
溶剂:CH3CN(0.1%HCO2H)；H2O(0.1%HCO2H)
方法L:
制备型HPLC
仪器:Gilson
柱:Sun-Fire制备C18OBD5微米,柱19x50mm(流速20mL/min)或柱30x100mm(流速40mL/min)
溶剂:CH3CN(0.1%CF3CO2H)和H2O(0.1%CF3CO2H)
梯度:0-20min:5-100%CH3CN
方法M:
UPLC-MS
仪器:Waters
柱:Waters Atlantis,2.1x30mm,流速0.6mL/min
溶剂:CH3CN(0.1%HCO2H),H2O(0.1%HCO2H)
梯度:0-2.5min:20-95%CH3CN,2.5-4.5min:95%CH3CN,4.5-4.55min95%至20%CH3CN,4.55-5min20%CH3CN
中间体I的制备：
步骤1a:
将根据Winum等人(Organic Letters2001,3,2241)的方法制备的N-(叔丁氧基羰基)-N-[4-(二甲基亚铵基)-1,4-二氢吡啶-1-基磺酰基]氨基化物(3g;9.955mmol)的DCM(24mL)混悬液用吡咯烷(0.864mL;10.453mmol)处理，并在室温下搅拌24h。将反应混合物通过FC硅胶色谱分离(洗脱液：CH2Cl2/EtOAc100:1)，得到[N-(叔丁氧基羰基)]-吡咯烷-1-磺酰胺。TLC:Rf(DCM/EtOAc100:1)=0.40。将[N-(叔丁氧基羰基)]-吡咯烷-1-磺酰胺(57.09g;223mmol)的DCM(450mL)溶液用TFA(120mL;1.56mol)处理，并在室温下搅拌7h。将反应混合物真空浓缩，并将残留的油状物用异丙醚研磨。将得到的粉末用异丙醚洗涤，并在高真空下干燥得到化合物1a。TLC:Rf(DCM/EtOAc50:1)=0.10.
步骤1b:
将根据WO2000/09558所述的方法制备的(1R,2S)-1-叔丁氧基羰基氨基-2-乙烯基-环丙烷甲酸(8.24g;36.3mmol)的THF(160mL)溶液用CDI(9.09g;54.4mmol)处理，并加热回流1h。将得到的反应混合物冷却至室温并用化合物1a(7.62g;50.8mmol)处理，然后用DBU(8.28g;54.4mmol)处理。室温下16h后将反应混合物浓缩，将残留物容纳在DCM中，并用饱和KHSO4水溶液洗涤(3x)。将水相用DCM萃取，将有机物合并，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将残留物通过硅胶色谱分离(洗脱液：己烷/EtOAc4:1)得到化合物1b。LCMS(方法F)Rt=3.21min；MS(方法J):M/z=358[M-1]
步骤1c:
在室温下将化合物1b(7.84g;21.81mmol)用4N HCl的二氧六环(84mL)处理。1.5h后，将反应混合物高真空下浓缩得到为其盐酸盐的化合物1c。LCMS(方法E)Rt=1.10min；MS(方法J):M/z=260[M+1]
步骤1d:
根据待审的国际专利申请PCT/EP08/063460的113页第12行至114页第7行提供的方法制备(5R,8S)-10,10-二甲基-7-氮杂-二螺[3.0.4.1]癸烷-7,8-二甲酸7-叔丁酯，将该文件明确引入作为参考。将化合物1c盐酸盐(1.363g;4.01mmol)和(5R,8S)-10,10-二甲基-7-氮杂-二螺[3.0.4.1]癸烷-7,8-二甲酸7-叔丁基酯(1.24g;4.01mmol)的DMF(20mL)溶液用DIPEA(2.745mL;16.03mmol)处理，冷却至0°C并用HBTU(1.9g;5.01mmol)处理。将反应混合物在0°C下搅拌1h并在室温下搅拌19h，在水和EtOAc间分配：将有机物连续地用饱和KHSO4水溶液、NaCO3水溶液和水洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将残留物通过硅胶色谱分离(洗脱液：DCM/MeOH50:1)，得到化合物1d。TLC:Rf(DCM/MeOH98:2)=0.28；MS(方法J):M/z=549[M-1]
步骤1e:
根据步骤1c所述的方法由化合物1d(0.296g;0.537mmol)得到化合物1e盐酸盐。TLC:Rf(DCM/MeOH9:1)=0.48；MS(方法J):M/z=451[M+1]
步骤1f:
将化合物1e(0.287g;0.536mmol)和BOC-L-叔亮氨酸(0.248g;1.072mmol)的DCM(15mL)溶液冷却至0°C并用DIPEA(0.46mL;2.68mmol)和HATU(0.611g;1.608mmol)处理。将反应混合物室温下搅拌20h，真空下浓缩，并将残留物通过制备型HPLC纯化(方法K)。后处理(后处理2=将流份用NaHCO3处理并浓缩；将残留物在水和EtOAc间分配，并用EtOAc萃取；合并有机物，用Na2SO4干燥并浓缩)后，得到化合物1f。TLC:Rf(DCM/MeOH96:4)=0.70；MS(方法J):M/z=662[M-1]
步骤1g:
根据步骤1c所述的方法由化合物1f(0.204g;0.307mmol)得到化合物1g盐酸盐。TLC:Rf(DCM/MeOH9:1)=0.39；MS(方法J):M/z=564[M+1]
步骤1h:
将化合物1g(1.845g;3.07mmol)和BOC-L-环己基甘氨酸(1.582g;6.15mmol)的DCM(65mL)溶液冷却至0°C并用DIPEA(2.68mL;15.37mmol)处理然后HATU(3.51g;9.22mmol)处理。在室温下16h后，将反应混合物在DCM和1N HCl间分配，将有机物用饱和NaHCO3水溶液萃取，用Na2SO4干燥并浓缩。通过制备型HPLC(方法K)纯化，然后经后处理(后处理2)，获得化合物1h。LC-MS(方法E):Rt=3.18min；M/z=826[M+Na]
步骤1i:
根据步骤1c所述的方法由化合物1h(1.64g;2.042mmol)得到中间体I盐酸盐。LC-MS(方法E):Rt=1.95min；M/z=703[M+1]
中间体II的制备:
步骤2a:
将(5R,8S)-10,10-二甲基-7-氮杂-二螺[3.0.4.1]癸烷-7,8-二甲酸7-叔丁酯(32.84g;106mmol)的DMF(1L)溶液用K2CO3(22.00g;159mmol)处理，然后用碘甲烷(9.93mL;159mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌18h，真空下浓缩。将得到的残留物在水和EtOAc间分配并用EtOAc萃取。将有机物合并，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将残留物通过硅胶色谱分离(洗脱液DCM/乙醚120:1)得到化合物2a。TLC:Rf(DCM/乙醚120:1)=0.22；MS(方法J):M/z=346[M+Na]
步骤2b:
根据步骤1c所述的方法由化合物2a(6.3g;19.48mmol)得到化合物2b盐酸盐。MS(方法J):M/z=224[M+1]
步骤2c:
根据步骤1f所述的方法，随后进行硅胶色谱分离(洗脱液环己烷/EtOAc1:1)，由化合物2b盐酸盐(7.33g;27.93mmol)，得到化合物2c。TLC:Rf(己烷/EtOAc4:1)=0.37；MS(方法J):M/z=437[M+1]
步骤2d:
根据步骤1c所述的方法由化合物2c(10.55g;24.16mmol)得到化合物2d盐酸盐。TLC:Rf(DCM/MeOH95:5)=0.39；MS(方法J):M/z=337[M+1]
步骤2e:
根据步骤1h所述的方法由化合物2d(0.2g;0.456mmol)得到化合物2e。LC-MS(方法G):Rt=2.21min；M/z=598[M+Na]
步骤2f:
将化合物2e(1.136g;1.973mmol)和LiOH.H2O(0.09g;2.17mmol)的THF/MeOH/水(6mL;2:1:1)的混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物在水和EtOAc间分配。将水相用1N HCl酸化并用EtOAc萃取。将有机物合并，用Na2SO4干燥并浓缩得到残留物，其通过硅胶色谱分离(DCM/MeOH100%至9:1)获得化合物2f。LC-MS(方法G):Rt=1.99min；M/z=562[M+1]
步骤2g:
将化合物2f(0.050g;0.089mmol)和吡咯烷-1-磺酸((1R,2R)-1-氨基-2-乙基-环丙烷羰基)-酰胺(0.030g;0.093mmol)的DCM(2mL)溶液冷却至0°C并用DIPEA(0.078mL;0.445mmol)和HATU(0.102g;0.267mmol)处理。将反应混合物室温下搅拌2h，在DCM和1N HCl间分配。将有机物用饱和NaHCO3水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并真空下浓缩得到残留物，其通过制备型HPLC纯化。后处理(后处理2)后，得到化合物2g。LC-MS(方法G):Rt=2.25min；M/z=828[M+Na]
步骤2h:
根据步骤1c所述的方法由化合物2g(0.02g;0.025mmol)得到中间体II盐酸盐。LC-MS(方法G):Rt=1.59min；M/z=706[M+1]
中间体III的制备:吡咯烷-1-磺酸((1R,2R)-1-氨基-2-乙基-环丙烷羰基)-酰胺:
步骤3a:
将根据WO20009558所述的方法制备的(1R,2S)-1-叔丁氧基羰基氨基-2-乙烯基-环丙烷甲酸甲酯(60.16g;249mmol)的2L EtOH溶液在RT、H2下用Rh-Al2O3(5g)催化进行氢化。完成后，将催化剂过滤并将溶液在高真空下浓缩获得化合物3a。MS(方法J):M/z=266[M+Na]
步骤3b:
将化合物3a(10g;41.1mmol)和LiOH.H2O(5.17g;123mmol)的THF/MeOH/水(440mL;2:1:1)混合物在室温下搅拌20h。将反应混合物浓缩。将得到的水相用EtOAc洗涤，冷却至5°C，用6N HCl酸化，并用EtOAc萃取。将有机物合并，用Na2SO4干燥并浓缩得到残留物，其从环己烷中结晶获得化合物3b。LC-MS(方法G):Rt=1.40min；M/z=252[M+Na]
步骤3c:
根据步骤1b所述的方法由化合物3b(5g;21.81mmol)得到化合物3c。LC-MS(方法D):Rt=1.91min；M/z=360[M-1]
步骤3d:
根据步骤1c所述的方法由化合物3c(4.602g;12.73mmol)得到吡咯烷-1-磺酸((1R,2R)-1-氨基-2-乙基-环丙烷羰基)-酰胺盐酸盐。LC-MS(方法E):Rt=1.06min；M/z=262[M+1]
实施例1:化合物13
将(S)-1-异丙基-哌啶-2-甲酸(1.39g;8.11mmol)的DMF(150mL)混悬液用HATU(3.86g;10.14mmol)和DIPEA(3.54mL;20.29mmol)处理并在RT下搅拌。将得到的溶液用中间体I盐酸盐(5g；6.76mmol)处理并在RT、氩气下搅拌1h。将反应混合物容纳在EtOAc中，用水洗涤。将水相用EtOAc萃取。将有机物合并，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩得到棕色油状物。通过硅胶FC纯化(洗脱液：环己烷至环己烷/丙酮3:2)获得化合物1，为泡沫状物。TLC:Rf(环己烷/丙酮3:2)=0.23；LC-MS(方法E):M/z=856[M+1]；HPLC(方法D):Rt=2.13min；1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=10.2(s,1H),9.6(bs,1H),8.9(d,1H),8.8(s,1H),8.0(d,1H),5.5(dt,1H),5.2(d,1H),5.1(d,1H),4.55(d,1H),4.35(t,1H),4.15(t,1H),4.05(t,1H),3.4-3.65(m,5H),3.3(m,4H),3.1(m,2H),2.85(bs,1H),2.5(t,1H),2.15(m,1H),0.9-2.0(m,42H),0.85(s,3H),0.8(s,3H).
实施例2:化合物34
根据制备化合物1所述的方法由中间体II(0.28g;0.378mmol)，得到化合物2盐酸盐。HPLC(方法B):Rt=3.70min；MS(方法J)M/z=858[M+1]
1H-NMR(400MHz,甲醇-d4):δ(ppm)=8.4(d,1H),4.75(d,1H),4.3(d,1H),4.2(t,1H),3.95(bs,1H),3.4-3.7(m,9H),3.0(m,1H),2.15(m,1H),1.05-2.1(m,43H),1.05(s,9H),0.9(s,3H),0.95(s,3H).
用类似的方法制备下列化合物：
实施例3:化合物15
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=10.1(s,1H),9.15(bs,1H),8.75(s,1H),8.65(d,1H),8.0(d,1H),5.5(m,1H),5.2(d,1H),5.1(d,1H),4.55(d,1H),4.4(t,1H),4.25(m,1H),4.1(t,1H),3.4-3.6(m,4H),3.2(m,1H),2.3(m,1H),2.1(m,1H),1.2(d,3H),1.15(d,3H),0.9-2.0(m,32H),0.95(s,9H),0.85(s,3H),0.8(s,3H).
实施例4:化合物37
1H-NMR(400MHz,甲醇-d4):δ(ppm)=8.4(d,1H),5.75(dt,1H),5.2(d,1H),5.1(d,1H),4.7(d,1H),4.3(d,1H),4.2(t,1H),3.8(bs,1H),3.35-3.7(m,7H),2.9-3.3(m,3H),2.2(m,1H),1.1-2.1(m,35H),1.05(s,9H),0.9(s,3H),0.95(s,3H).
实施例5:化合物63
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=10.2(s,1H),8.8(s,1H),8.05(d,1H),7.75(d,1H),5.55(m,1H),5.2(d,1H),5.1(d,1H),4.5(d,1H),4.4(t,1H),4.1(t,1H),3.5(m,2H),3.2(m,4H),3.1(bs,1H),2.8(m,1H),2.4(m,2H),2.2(m,1H),2.1(m,2H),1.5-1.95(m,17H),1.25(t,1H),0.9-1.15(m,24H),0.85(s,3H),0.8(s,3H).
实施例6:化合物65
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=10.15(s,1H),9.5(t,1H),8.8(m,2H),8.0(d,1H),5.55(dt,1H),5.2(d,1H),5.1(d,1H),4.55(d,1H),4.35(t,1H),4.1(t,1H),4.0(m,1H),3.6(d,1H),3.5(d,1H),3.3(m,5H),2.9(bs,1H),2.1(m,1H),1.0-2.0(m,34H),1.1(t,6H),1.0(s,9H),0.9(s,3H),0.85(s,3H).
实施例7:化合物93
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=10.2(s,1H),9.5(bs,1H),8.75(s,1H),8.65(d,1H),8.0(d,1H),5.55(m,1H),5.2(d,1H),5.1(d,1H),4.5(d,1H),4.4(t,1H),4.1(t,1H),3.75(t,1H),3.5(m,2H),3.15(m,2H),3.0(m,1H),2.75(m,3H),2.65(m,3H),2.1(m,1H),1.05-2.0(m,28H),1.05(t,3H),0.9(s,9H),0.85(s,3H),0.8(s,3H).
实施例8:化合物95
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=10.2(s,1H),9.56(bs,1H),8.7(m,2H),8.05(d,1H),5.55(m,1H),5.25(d,1H),5.1(d,1H),4.55(d,1H),4.4(t,1H),4.15(t,1H),3.5(m,2H),3.0-3.5(m,8H),0.75-2.5(m,28H),0.95(s,9H),0.85(s,3H),0.8(s,3H).
实施例9:化合物108
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=10.1(s,1H),9.5(bs,1H),8.8(s,1H),8.75(d,1H),8.05(d,1H),6.0(dt,1H),5.25(d,1H),5.1(d,1H),4.55(m,1H),4.4(m,1H),4.1(t,1H),4.0(m,2H),3.55(m,3H),2.9(m,1H),2.7(s,3H),2.1(m,1H),1.0-2.0(m,34H),1.05(t,6H),1.0(s,9H),0.9(s,3H),0.85(s,3H).
实施例10:化合物120
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=10.1(s,1H),9.4(bs,1H),8.8(s,1H),8.75(d,1H),8.05(d,1H),5.6(dt,1H),5.2(d,1H),5.05(d,1H),4.55(d,1H),4.35(t,1H),4.1(t,1H),3.95(t,1H),3.5(m,2H),3.35-3.4(m,4H),3.2(m,2H),2.85(bs,1H),2.1(m,1H),0.9-2.0(m,50H),0.85(s,3H),0.8(s,3H).
实施例11:化合物142
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=10.15(s,1H),9.5(bs,1H),8.75(d,1H),8.65(s,1H),8.05(d,1H),4.55(d,1H),4.4(t,1H),4.1(t,1H),4.0(t,1H),3.55(m,2H),3.45(m,1H),3.15(m,1H),3.05(m,1H),2.85(m,1H),2.77(s,3H),0.75-2.0(m,45H),0.95(s,9H),0.85(s,3H),0.8(s,3H).
实施例12:化合物99
将100mg(0.14mmol)(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-氨基-2-环己基乙酰基]氨基}-3,3-二甲基丁酰基]-N-{(1R,2R)-2-乙基-1-[(吡咯烷-1-基磺酰基)氨基甲酰基]环丙基}-10,10-二甲基-7-氮杂二螺[3.0.4.1]癸烷-8-甲酰胺(盐酸盐)、20mg(0.14mmol)(S)-1-乙基-吡咯烷-2-甲酸(锂盐)、77mg(0.20mmol)HATU和0.1mL(0.61mmol)DIPEA的4mL DMF混合物室温下搅拌1h。将反应混合物用DCM稀释并用10%KHSO4水溶液洗涤。将水层用DCM(3x)萃取并将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化得到标题化合物。LC-MS(方法E):Rt=1.862min；M/z=830.5[M+H]；HPLC(方法D):Rt=2.093min.1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):d=0.83(s,3H),0.86(s,3H),0.88-0.91(m,5H),0.93(s,9H),1.28-1.44(m,6H),1.52-1.80(m,22H),1.83-1.90(m,5H),2.04-2.07(m,1H),2.23-2.26(m,1H),2.40-2.47(m,2H),2.84-2.85(m,1H),3.11-3.13(m,1H),3.31-3.34(m,4H),3.49-3.54(m,2H),4.11(dd,1H),4.41(dd,1H),4.53(d,1H),7.78(d,1H),8.04(d,1H),8.55(bs,1H).
实施例13:化合物100
将100mg(0.14mmol)(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-氨基-2-环己基乙酰基]氨基}-3,3-二甲基丁酰基]-N-[(1R,2R)-1-{[(二乙基氨基)磺酰基]氨基甲酰基}-2-乙基环丙基]-10,10-二甲基-7-氮杂二螺[3.0.4.1]癸烷-8-甲酰胺(盐酸盐)(用二乙胺代替吡咯烷，采用类似对中间体I所述方法制备)、29mg(0.20mmol)(S)-1-乙基-吡咯烷-2-甲酸(锂盐)、102mg(0.27mmol)HATU和0.1mL(0.60mmol)DIPEA的3mL DCM混合物室温下搅拌过夜。将反应混合物真空下浓缩并将粗产物通过制备型HPLC纯化得到标题化合物。LC-MS(方法E):Rt=2.636min；M/z=830.5[M-H]；HPLC(方法B):Rt=3.813min.1H-NMR(500MHz,CDCl3):d=0.91(s,3H),0.94(s,3H),1.00(t,3H),1.02(s,9H),1.06-1.13(m,7H),1.22(t,6H),1.71-2.00(m,15H),2.12-2.23(m,2H),2.32-2.41(m,1H),2.51-2.58(m,1H),2.61-2.69(m,1H),3.10-3.13(m,1H),3.21-3.24(m,1H),3.35-3.46(m,4H),3.52-3.62(m,2H),4.28-4.35(m,2H),4.76(d,1H),7.03(bs,1H),8.08(d,1H),9.90(bs,1H).
实施例14:化合物174
类似于实施例100那样制备
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm0.82(d,9H)0.88-1.03(m,7H)1.04-1.22(m,3H)1.09(t,12H)1.26(br.s.,2H)1.65(br.s.,8H)1.83(br.s.,8H)1.97(br.s.,2H)2.10(br.s.,2H)2.37(br.s.,1H)2.55(br.s.,1H)2.72(br.s.,1H)3.19-3.36(m,1H)3.29(ddd,3H)3.39(br.s.,1H)3.45(br.s.,2H)3.58(s,1H)3.94(br.s.,1H)4.20(br.s.,1H)4.58(br.s.,1H)5.05(s,1H)5.19(s,1H)5.61(s,1H)6.62(br.s.,1H)6.94(d,1H)9.36(br.s.,1H)9.74(br.s.,1H)11.97(br.s.,1H)
实施例15:化合物203
步骤a
通过文献(J.Org.Chem.,2005,70,5869)中公开的方法的修饰方法来制备2。将1(1.004g,4.40mmol)溶解于TBME(25ml)中，并用20%Pd(OH)2/C(150mg)氢化(1atm氢气)3小时。然后将混悬液在硅藻土上过滤并将粗品在减压下浓缩。将粗品从水-乙醇中结晶。将粗品容纳在100ml水中并加热到70°C，并滴加乙醇直至溶液澄清。将溶液放置过夜冷却并将固体过滤得到纯产物2(494mgs,2.155mmol,49%产率)。将纯产物真空干燥。
步骤b
向2(100mg,0.436mmol)的DMF(2ml)溶液中，加入CDI(150mgs,0.925mmol)并加热到100°C搅拌1小时。向搅拌的溶液中，加入3(100mgs,0.657mmol)和DBU(0.5ml,3.32mmol)，并在室温搅拌过夜。将粗品用乙酸乙酯(25ml)稀释，并用1M硫酸(3x100ml)和饱和盐水(□ x ml)连续洗涤。然后将含有产物的乙酸乙酯层在减压下浓缩，并在硅胶柱上采用0-50%乙酸乙酯的庚烷溶液作为洗脱液纯化，得到纯产物4(64mg,0.176mmol,40%)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)1.00(t,J=7.20Hz,3H)1.05-1.13(m,1H)1.22(t,J=7.20Hz,6H)1.36-1.43(m,1H)1.48(s,9H)1.56(br.s.,4H)3.42(dd,4H)4.67-5.59(m,1H)
步骤c
将4(64mgs,0.176mmol)溶解在DCM(1ml)中，并加入4M HCl的二氧六环溶液(1ml)，在32°C搅拌1小时直到完全脱保护，得到粗品5。将粗品在减压下浓缩，无需进一步纯化，将其用于下一步骤。
步骤d
向(5R,8S)-7-((S)-2-{(S)-2-环己基-2-[((S)-1-异丙基-哌啶-2-羰基)-氨基]-乙酰基氨基}-3,3-二甲基-丁酰基)-10,10-二甲基-7-氮杂-二螺[3.0.4.1]癸烷-8-甲酸(参见实施例150步骤c)(90mg,0.146mmol)和5(55mg,0.210mmol)的DMF(1ml)溶液中，加入DIPEA(0.5ml,2.86mmol)，随后加入HATU(80mg,0.210mol)，将反应搅拌直到完成。将粗品用乙酸乙酯稀释并用饱和盐水洗涤以除去DMF。将粗乙酸乙酯层在减压下浓缩并进行纯化。采用氨(0.1%)的乙腈-水溶液进行HPLC纯化，得到产物(4mg,0.0046mmol,3%产率)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm0.83(d,8H)0.98(br.s.,1H)1.00(s,9H)1.09-1.26(m,11H)1.54(d,10H)1.63(br.s.,2H)1.68(br.s.,4H)1.87(d,8H)2.09(br.s.,1H)2.26(s,1H)2.40(br.s.,1H)2.61(br.s.,1H)3.22(d,1H)3.24(s,1H)3.33(s,1H)3.31(d,2H)3.44(s,2H)3.53(s,2H)3.95(br.s.,1H)4.23(s,2H)4.58(s,1H)6.64(br.s.,1H)6.93(s,1H)9.42(br.s.,1H)9.69(s,1H)12.00(br.s.,1H)
实施例16:化合物145
将(S)-1-D7-异丙基-哌啶-2-甲酸(0.039g;0.108mmol)、DIPEA(0.047mL;0.27mmol)和HATU(0.041g;0.108mmol)的DMF(2mL)溶液在环境温度下搅拌15分钟。加入(5R,8S)-7-[(S)-2-((S)-2-氨基-2-环己基-乙酰基氨基)-3,3-二甲基-丁酰基]-10,10-二甲基-7-氮杂-二螺[3.0.4.1]癸烷-8-甲酸[(1R,2S)-1-(吡咯烷-1-磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-环丙基]-酰胺(0.040g;0.054mmol)后，将反应混合物搅拌过夜，不进行后处理用制备型HPLC(方法L)纯化，得到标题化合物。HPLC(方法A3)Rt=5.69min；MS(方法E):M/z=863[M+1]；1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):0.84(s,3H),0.86(s,3H),0.95(s,9H),0.96-1.23(m,7H),1.23-1.27(m,2H),1.35-1.50(m,2H),1.55-2.00(m,19H),2.09-2.17(m,1H),2.81-2.88(m,1H),3.23-3.36(m,6H),3.54(dd,2H),3.99(dd,1H),4.13(dd,1H),4.41(dd,1H),4.55(d,1H),5.10(dd,2H),5.51(ddd,1H),8.04(d,1H),8.72(d,1H),9.49(bs,1H),10.17(bs,1H).
实施例17:化合物135
步骤a
[(S)-((S)-1-{(5R,8S)-10,10-二甲基-8-[(1R,2S)-1-(吡咯烷-1-磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基]-7-氮杂-二螺[3.0.4.1]癸烷-7-羰基}-2,2-二甲基-丙基氨基甲酰基)-(1-甲基-环己基)-甲基]-氨基甲酸叔丁酯
将(S)-叔丁氧基羰基氨基-(1-甲基-环己基)-乙酸(0.217g;0.80mmol)(根据Tetrahedron Let.2007,48,6343-6347制备)和HATU(0.38g;1.00mmol)的DCM(10mL)溶液在环境温度下搅拌20分钟。加入DIPEA(0.698mL;4.00mmol)和(5R,8S)-7-((S)-2-氨基-3,3-二甲基-丁酰基)-10,10-二甲基-7-氮杂-二螺[3.0.4.1]癸烷-8-甲酸[(1R,2S)-1-(吡咯烷-1-磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-环丙基]-酰胺(0.400g;0.67mmol)的DCM(10mL)溶液后，将反应混合物搅拌15h，在真空中除去溶剂，并将残留物通过制备型HPLC(方法L)纯化，得到标题化合物。LC-MS(方法E):Rt=2.91min；M/z=818[M+H],HPLC(方法A3)Rt=7.18min
步骤b
(5R,8S)-7-{(S)-2-[(S)-2-氨基-2-(1-甲基-环己基)-乙酰基氨基]-3,3-二甲基-丁酰基}-10,10-二甲基-7-氮杂-二螺[3.0.4.1]癸烷-8-甲酸[(1R,2S)-1-(吡咯烷-1-磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-环丙基]-酰胺
将[(S)-((S)-1-{(5R,8S)-10,10-二甲基-8-[(1R,2S)-1-(吡咯烷-1-磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基]-7-氮杂-二螺[3.0.4.1]癸烷-7-羰基}-2,2-二甲基-丙基氨基甲酰基)-(1-甲基-环己基)-甲基]-氨基甲酸叔丁酯(0.219g;0.27mmol)和2.0mL HCl(4M的二氧六环溶液)在2mL二氧六环中的混合物在环境温度下搅拌2h。将混合物在减压下浓缩，并与DCM共蒸发两次，得到标题化合物，无需纯化将其用于下一步骤。LC-MS(方法E):Rt=1.64min；M/z=717[M+]；HPLC(方法A3):Rt=4.82min
步骤c
将(S)-1-异丙基-哌啶-2-甲酸(0.014g;0.080mmol)和HATU(0.038g;0.100mmol)的DMF(2mL)溶液在环境温度下搅拌30分钟。加入DIPEA(0.070mL;0.398mmol)和((5R,8S)-7-{(S)-2-[(S)-2-氨基-2-(1-甲基-环己基)-乙酰基氨基]-3,3-二甲基-丁酰基}-10,10-二甲基-7-氮杂-二螺[3.0.4.1]癸烷-8-甲酸[(1R,2S)-1-(吡咯烷-1-磺酰基-氨基羰基)-2-乙烯基-环丙基]-酰胺(0.050g;0.066mmol)后，将反应混合物搅拌3h，并不进行后处理通过制备型HPLC(方法L)纯化，得到标题化合物。HPLC(方法A3)Rt=5.40min；MS(方法E):M/z=870[M+]；1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):0.82(s,3H),0.83(s,3H),0.91(s,3H),0.94(s,9H),1.15-1.35(m,11H),1.39-1.55(m,6H),1.65-1.85(m,12H),2.09-2.17(m,1H),2.79-2.86(m,1H),3.24-3.36(m,6H),3.23-3.36(m,6H),3.40-3.51(m,3H),3.53-3.55(m,2H),4.52-4.58(m,2H),5.15(dd,2H),5.50(ddd,1H),8.00(d,1H),8.62(d,1H),9.50(bs,1H),10.19(bs,1H).
实施例18:化合物147
步骤a
[(S)-2-{(5R,8S)-10,10-二甲基-8-[(1R,2S)-1-(吡咯烷-1-磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-环丙基-氨基甲酰基]-7-氮杂-二螺[3.0.4.1]癸-7-基}-1-(4-甲基-四氢-吡喃-4-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
将(S)-叔丁氧基羰基氨基-(4-甲基-四氢-吡喃-4-基)-乙酸(0.306g;1.12mmol)(根据Tetrahedron Let.2007,48,6343-6347制备)和HATU(0.581g;1.53mmol)的DCM(20mL)溶液在环境温度下搅拌10分钟。加入DIPEA(1.05mL;6.11mmol)和(5R,8S)-10,10-二甲基-7-氮杂-二螺[3.0.4.1]癸烷-8-甲酸[(1R,2S)-1-(吡咯烷-1-磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-环丙基]-酰胺(0.57g;1.02mmol)，将反应混合物搅拌过夜，并不进行后处理通过制备型HPLC(方法L)纯化，得到标题化合物。LC-MS(方法E):Rt=2.55min；M/z=706[M+]；HPLC(方法A3):Rt=6.16min
步骤b
(5R,8S)-7-[(S)-2-氨基-2-(4-甲基-四氢-吡喃-4-基)-乙酰基]-10,10-二甲基-7-氮杂-二螺-[3.0.4.1]癸烷-8-甲酸[(1R,2S)-1-(吡咯烷-1-磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-环丙基]-酰胺
将[(S)-2-{(5R,8S)-10,10-二甲基-8-[(1R,2S)-1-(吡咯烷-1-磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-环丙基-氨基甲酰基]-7-氮杂-二螺[3.0.4.1]癸-7-基}-1-(4-甲基-四氢-吡喃-4-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(0.415g;0.588mmol)和13.0mL HCl(4M的二氧六环溶液)在10mL二氧六环中的混合物在环境温度下搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩，得到标题化合物，无需进一步纯化将其用于下一步骤。LC-MS(方法E):Rt=1.45min；M/z=606[M+]；HPLC(方法A3):Rt=4.01min
步骤c
[(S)-[(S)-2-{(5R,8S)-10,10-二甲基-8-[(1R,2S)-1-(吡咯烷-1-磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基]-7-氮杂-二螺[3.0.4.1]癸-7-基}-2-氧代-1-(四氢-吡喃-4-基)-乙基氨基甲酰基]-(1-甲基-环己基)-甲基]-氨基甲酸叔丁酯
将(S)-叔丁氧基羰基氨基-(1-甲基-环己基)-乙酸(0.15g;0.55mmol)(根据Tetrahedron Let.2007,48,6343-6347制备)和HATU(0.31g;0.82mmol)的DCM(15mL)溶液在环境温度下搅拌30分钟。加入DIPEA(0.56mL;3.27mmol)和(5R,8S)-7-[(S)-2-氨基-2-(4-甲基-四氢-吡喃-4-基)-乙酰基]-10,10-二甲基-7-氮杂-二螺-[3.0.4.1]癸烷-8-甲酸[(1R,2S)-1-(吡咯烷-1-磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-环丙基]-酰胺(0.412g;0.55mmol)的DCM(5mL)溶液后，将反应混合物搅拌3h，在真空中除去溶剂，并将残留物通过制备型HPLC纯化(方法L)，得到标题化合物。LC-MS(方法E):Rt=2.78min；M/z=859[M+],HPLC(方法A3)Rt=6.81min
步骤d
(5R,8S)-7-[(S)-2-[(S)-2-氨基-2-(1-甲基-环己基)-乙酰基氨基]-2-(4-甲基-四氢-吡喃-4-基)-乙酰基]-10,10-二甲基-7-氮杂-二螺[3.0.4.1]癸烷-8-甲酸[(1R,2S)-1-(吡咯烷-1-磺酰基胺
将[(S)-[(S)-2-{(5R,8S)-10,10-二甲基-8-[(1R,2S)-1-(吡咯烷-1-磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基]-7-氮杂-二螺[3.0.4.1]癸-7-基}-2-氧代-1-(四氢-吡喃-4-基)-乙基氨基甲酰基]-(1-甲基-环己基)-甲基]-氨基甲酸叔丁酯(0.227g;0.264mmol)和1.3mL HCl(4M的二氧六环溶液)在2mL二氧六环中的混合物在环境温度下搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩，得到标题化合物，无需进一步纯化将其用于下一步骤。LC-MS(方法E):Rt=1.59min；M/z=759[M+]；HPLC(方法A3):Rt=4.58min
步骤e
将(S)-1-异丙基-哌啶-2-甲酸(0.011g;0.053mmol)和HATU(0.031g;0.080mmol)的DMF(2mL)溶液在环境温度下搅拌30分钟。加入DIPEA(0.055mL;0.32mmol)和(5R,8S)-7-[(S)-2-[(S)-2-氨基-2-(1-甲基-环己基)-乙酰基氨基]-2-(4-甲基-四氢-吡喃-4-基)-乙酰基]-10,10-二甲基-7-氮杂-二螺[3.0.4.1]癸烷-8-甲酸[(1R,2S)-1-(吡咯烷-1-磺酰基氨基-羰基)-2-乙烯基-环丙基]-酰胺(0.050g;0.053mmol)，将反应混合物搅拌过夜，并且不进行后处理通过制备型HPLC(方法L)纯化，得到标题化合物。LC-MS(方法E):Rt=1.71min；M/z=913[M+H]；HPLC(方法A3):Rt=5.11min
实施例19:化合物149
步骤a
(5R,8S)-7-[(S)-2-((S)-2-氨基-2-环己基-乙酰基氨基)-3,3-二甲基-丁酰基]-10,10-二甲基-7-氮杂-二螺[3.0.4.1]癸烷-8-甲酸甲酯
将(5R,8S)-7-[(S)-2-((S)-2-叔丁氧基羰基氨基-2-环己基-乙酰基氨基)-3,3-二甲基-丁酰基]-10,10-二甲基-7-氮杂-二螺[3.0.4.1]癸烷-8-甲酸甲酯(0.755g;1.31mmol)和4.9mL HCl(4M的二氧六环溶液)在10mL二氧六环中的混合物在环境温度下搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩，得到标题化合物，无需进一步纯化将其用于下一步骤。LC-MS(方法E):Rt=1.47min；M/z=476[M+]；HPLC(方法A3):Rt=4.27min
步骤b
(5R,8S)-7-((S)-2-{(S)-2-环己基-2-[((S)-1-异丙基-哌啶-2-羰基)-氨基]-乙酰基氨基}-3,3-二甲基-丁酰基)-10,10-二甲基-7-氮杂-二螺[3.0.4.1]癸烷-8-甲酸甲酯
将(S)-1-异丙基-哌啶-2-甲酸(0.497g;2.90mmol)和HATU(1.65g;4.35mmol)的DCM(100mL)溶液冷却至0°C，加入(5R,8S)-7-[(S)-2-((S)-2-氨基-2-环己基-乙酰基氨基)-3,3-二甲基-丁酰基]-10,10-二甲基-7-氮杂-二螺[3.0.4.1]癸烷-8-甲酸甲酯(1.65g;2.90mmol)和DIPEA(2.98mL;17.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h，用饱和碳酸氢盐水溶液淬灭。将水相用DCM萃取两次，将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并在真空中除去溶剂。将产物通过制备型HPLC(方法L)纯化，得到标题化合物。LC-MS(方法E):Rt=1.62min；M/z=629[M+]；HPLC(方法A3):Rt=5.01min
步骤c
(5R,8S)-7-((S)-2-{(S)-2-环己基-2-[((S)-1-异丙基-哌啶-2-羰基)-氨基]-乙酰基氨基}-3,3-二甲基-丁酰基)-10,10-二甲基-7-氮杂-二螺[3.0.4.1]癸烷-8-甲酸
向(5R,8S)-7-((S)-2-{(S)-2-环己基-2-[((S)-1-异丙基-哌啶-2-羰基)-氨基]-乙酰基氨基}-3,3-二甲基-丁酰基)-10,10-二甲基-7-氮杂-二螺[3.0.4.1]癸烷-8-甲酸甲酯(0.69g;1.10mmol)的THF/甲醇/水(2:1:1；20mL)溶液加入LiOH一水合物(0.138g;3.3mmol)，并将反应在室温搅拌过夜。在真空中除去溶剂，加入水，将产物在液氮中冷冻并冻干过夜，得到标题化合物。LC-MS(方法E):Rt=1.50min；M/z=615[M+]；HPLC(方法A3):Rt=4.38min
步骤d
将(5R,8S)-7-((S)-2-{(S)-2-环己基-2-[((S)-1-异丙基-哌啶-2-羰基)-氨基]-乙酰基氨基}-3,3-二甲基-丁酰基)-10,10-二甲基-7-氮杂-二螺[3.0.4.1]癸烷-8-甲酸(0.040g;0.065mmol)和HATU(0.050g;0.130mmol)的DMF(2mL)溶液在环境温度下搅拌30分钟。加入DIPEA(0.057mL;0.325mmol)和(D10)-二乙基氨基-1-磺酸((1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基-环丙烷羰基)-酰胺(0.040g;0.130mmol)(采用如对中间体III所述类似的方法由可商购的氘代d10-二乙胺制备)的DMF(2mL)溶液后，将反应混合物搅拌过夜，并且不进行后处理通过制备型HPLC(方法L)纯化，得到标题化合物。LC-MS(方法E):Rt=1.76min；M/z=869[M+H],HPLC(方法A3)Rt=5.78min；1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):0.79-0.87(m,9H),0.92-0.96(m,9H),1.00-1.18(m,6H),1.22-1.29(m,1H),1.32-1.39(m,1H),1.43-1.51(m,2H),1.53-1.73(m,11H),1.74-1.93(m,8H),2.05-2.14(m,2H),2.66-2.74(m,1H),2.77(dd,1H),2.66-1.74(m,1H),2.89(dd,1H),3.53(dd,2H),4.11(dd,1H),4.36(dd,1H),4.50(d,1H),5.15(dd,2H),5.54(ddd,1H),7.40(d,1H),7.92(d,1H),8.76(s,1H),10.15(s,1H).
其他的本发明的化合物提供中表A中。化合物1-203通过实施例1-19的方法或通过与实施例1-19中所用的方法类似的合成方法制备。表A的各化合物的物理鉴定数据和生物学数据提供在表C中。
表A
表B中列出的化合物也可作为式(I)化合物用于本发明中。
表B
生物学活性
实施例20：HCV NS3-4A蛋白酶测定法
如Taliani,M.等人1996Anal.Biochem.240:60-67(将其全部引入作为参考)所述的那样，在使用全长NS3-4A蛋白(1a基因型,HCV-1病毒株)和可商购获得的内部淬灭的荧光肽底物的均相测定法中测定表A中的一些化合物对HCV NS3-4A丝氨酸蛋白酶的抑制活性。
实施例21：以萤光素酶为基础的HCV复制子测定法
用包含萤光素酶报告基因的亚基因组基因型1b HCV复制子细胞系(Huh-Luc/neo-ET)测定表A中的一些化合物的抗病毒活性和细胞毒性，所述萤光素酶报告基因的表达受HCV RNA复制和翻译的控制。简言之，将5,000个复制子细胞接种到96孔组织培养板的各孔中并使其在没有G418的完全培养基中附着过夜。在第二天，在存在10%FBS和0.5%DMSO的情况下用包含系列稀释的表A中的化合物的培养基代替该培养基。在用表A中的化合物处理48小时后，用LMaxII读板器(英杰公司(Invitrogen)的分子探针公司(Molecular Probe))使用BriteLite试剂(珀金埃尔默仪器有限公司(Perkin Elmer),Wellesley,Massachusetts)测定细胞中剩余的萤光素酶活性。各数据点表示细胞培养物中四个平行测定的平均值。IC50是复制子细胞的萤光素酶活性被降低50%的浓度。用以MTS为基础的细胞活力测定法对表A中的化合物的细胞毒性进行评估。
用实施例20的蛋白酶测定法对上面表A中的化合物进行了试验。各化合物的IC50值提供在表C中。上面表A的化合物还在实施例21的复制子测定法中进行了测试，并且展示小于约100nM或更小的IC50。
表C
制剂实验
概述
进行体外CaCO-2研究以测定本文所定义的化合物的外排机理，且观察到vit.ETPGS使外排饱和。进行了体内大鼠PK研究(有和没有vit.ETPGS)，其揭示了添加vit.ETPGS增加了所述化合物的溶解度并改善了生物利用度。尤其是，向化合物34的单一混悬剂制剂中添加vit.ETPGS使溶解度增加至>1mg/ml，并在大鼠中使生物利用度改善至80-95%。
下文更详细地讨论多种不同的制剂和PK测定。
CaCO-2机理数据
已证明Vit.ETPGS通过抑制外排转运蛋白活性及增加对于潜在转运蛋白饱和而言的局部浓度而改善渗透性。结果在图2中显示。化合物34的浓度为10μM。
图2通过与没有ETPGS的制剂对比，描述了ETPGS浓度和外排转运蛋白活性比例之间的关系。所有样品中的化合物34的浓度为10uM。使用所述量的Vit EPTGS在HEPES缓冲液中制备样品。X轴为ETPGS的浓度(对数标度，因此为负的)，只绘制有0至1mg/ml的ETPGS浓度值，因为这些值对于外排转运蛋白活性是有效的，Y轴为%外排转运蛋白活性。ETPGS通过抑制外排转运蛋白活性及增加对于潜在转运蛋白饱和而言的局部浓度而改善透过性改善。抑制外排活性的IC50计算值为约0.07mg/mL。
ETPGS改善了在CMC达到约0.25mg/mL的制剂中的化合物34的溶解度。用连续稀释的浓度和化合物34溶解度制作下表。
| Vit E TPGS浓度(mg/mL) | 化合物34溶解度(mg/mL) |
| 0 | 0.03 |
| 0.003906 | 0.03 |
| 0.015625 | 0.03 |
| 0.0625 | 0.03 |
| 0.25 | 0.04 |
| 1 | 0.05 |
| 4 | 0.11 |
| 16 | 0.45 |
| 64 | 1.93 |
CaCO-2背景
在开发阶段先导药物候选物的选择中口服吸收好是重要的考虑因素之一。在94个上市药物中CaCO-2测试与人肠吸收有令人满意的关联性，且已经成功的测定了数千新化学实体(NCE)。该测试可以以高通量(例如96-孔)测试进行。因而其为在工业中广泛应用的技术。
通过使用转运机理已知的验证标准，已建立了用于发现化合物的转运途径表征系统。主动转运过程之一的外排经常被发现干扰药物吸收和药物分布。已经开展了机理研究、特别是对于外排转运蛋白抑制(P-gp、MRP2和BCRP)和剂量响应。
基于外排转运蛋白减弱吸收转运的程度，已经提出了转运蛋白分类标准。已经研究了吸收表观渗透性、外排比例和人口服吸收之间的关系。得到的“3区(3zones)”可用于预测外排对人吸收的可能影响；以下对此进行更详细的讨论。
CaCO-2详述
将CaCO-2细胞(结肠癌细胞细胞系)接种于96-孔PET过滤器，并孵育19-23天，在其末尾，细胞分化为功能上类似于肠的肠上皮细胞的细胞。在顶端至基底端(A-B)和基底端至顶端(B-A)方向测定表观渗透系数(Papp)。在试验质量控制方面，通过测定跨上皮电阻(TEER)和萤光黄的渗透性(旁细胞途径)确认膜完整性。
使用优质细胞。可以如Journal of Controlled Release,第111卷,第1-2页,2006年3月10日,第35-40页:Influence of vitamin E TPGSpoly(ethylene glycol)chain length on apical efflux transporters in Caco-2cell monolayers(维生素E TPGS聚(乙二醇)链长对Caco-2细胞单层中顶侧外排转运蛋白的影响)(在此引入本文作为参考),第36页,第2.3节所述培养所述细胞。如图6中所述在生理条件下进行试验。使用磷酸盐缓冲液得到生理pH。分别测定A至B和B至A的渗透性。使用LC/MS/MS，通过将样品放置2小时、然后在层的各边分析样品以确定化合物从一边至另一边的流动以测定两种渗透性。
如上文所述，使用CaCO-2试验，能够评价化合物的渗透性并将化合物的渗透性分为低、中或高，其基于实验的人吸收百分数%的验证。
在目前的渗透性试验中，分为3种主要的转运途径:
被动跨细胞(PT)途径:ER(外排比例)<2且cLogP>=2
外排:ER>=3,可能的外排:3>ER>=2
被动细胞旁路(PP)途径:ER<2且cLogP<1
化合物34的制剂
没有vit.ETPGS的对比溶液剂和混悬剂制剂
使用研钵杵或粉碎机通过共-研磨制备含化合物34、15%PEG400、5%聚氧乙烯醚(35)蓖麻油(cremophor EL)、富马酸和水的溶液制剂。酸的量为0.5mol当量至4mol当量。配制该溶液剂的可替代的方法是涡旋固体粉末，然后加入PEG400并加热或搅拌直至澄清。然后加入加热的聚氧乙烯醚(35)蓖麻油。使用水或柠檬酸盐缓冲液或乙酸盐缓冲液(pH3-6)补足体积。
通过将化合物与溶液混合制备含化合物34、0.5%HPC和0.2%吐温-80的混悬剂制剂。或者，通过使用专用的粉碎机(例如Avestin或Microfluidics)匀化可制备混悬剂。
有vit.ETPGS的溶液剂和混悬剂制剂
将化合物34游离碱混悬于含10%vit.ETPGS和1%羟丙基纤维素(Klucel)的水溶液中制备所述制剂。搅拌该溶液以得到均匀的溶液(<2mg/ml)或混悬液(测试直至200mg/ml)。该混悬液为均匀的和可注射的。还探究了有1.5%vit.ETPGS和1%HPC、或者没有HPC的备选的制剂。除使用游离碱之外，还可以使用化合物34的HCl盐。
有vit.ETPGS的胶囊制剂
制备了具有500mg化合物34、1000mg vit.EPTGS、56mg交聚维酮、88mg甘露醇和60mg PEG3350的组合物的胶囊制剂，用于比较在狗中的从混悬剂至胶囊的化合物34暴露。Vit.ETPGS是蜡状物质，且不易于以固体形式操作。特别地，制备冷冻研磨的vit.EPTGS(在干冰下研磨蜡状vit.ETPGS)以得到流动的vit.ETPGS粉末。在Turbula混合机中混合所有的赋形剂，并填充至胶囊中。相同的组合物还可形成片剂。
在填充胶囊或压片之前干混料(配制物)可以进行碾压或制粒。将VitEPTGS制粒需要熔融制粒技术。本文中将化合物和除ETPGS之外的所有其它成分在旋涡混合器或剪切混合器中混合。在搅拌的同时使用推进器或高剪切混和器，缓慢加入溶化的EPTGS，并形成颗粒。然后将其用冰或在低温冷却，将其与常用的填充剂、润滑剂混合，并填充胶囊或压片。
纳米混悬剂制剂(有和没有vit.ETPGS)
制备纳米混悬制剂以增加溶出度。由于纳米研磨过程创造的大表面积，必须加入适合的稳定剂以生成稳定的纳米分散体。基于此可达到改善的体内暴露和优秀的PK性能。
使用球磨机(使用氧化锆珠作为研磨介质)制备依据以下表1的制剂。以4000rpm持续3小时完成研磨。制剂实施例1的d50=112nm。有10%ETPGS的制剂实施例6的d50=8μm。将结晶化合物34转化为无定形形式(表明方法的物理不稳定性)。没有进行方法优化。将10%Vit EPTGS(#41)和1.5%Vit EPTGS(#47)的制剂放大至10ml的量，用于PK给药和稳定性。
表1–纳米混悬剂制剂
微乳剂制剂
将微乳剂/脂质制剂用作使具有高亲油性和/或疏水性的、水溶性差的化合物增溶的可选择的方法。基于脂质的系统通常包含高百分比的天然或合成脂质，例如油类，所述化合物溶解在其中。所述化合物通过分散于水包油(o/w)乳剂中的油相而在水相中发生增溶，该过程通常有乳化剂诸如表面活性剂的帮助。微乳剂通常由亚微米大小范围内的胶束组成，且因此是热力学稳定的，显示澄清至微乳色的外观。
使用微乳剂预浓缩物或用水稀释的微乳剂。该制剂使化合物34增溶高至15%(以重量计)。所述制剂的特殊组分为:
1.丙二醇、聚氧乙烯醚(40)氢化蓖麻油(或聚氧乙烯醚(35)蓖麻油)、玉米油甘油酯(maisoel glyceride)。
2.柠檬酸三乙酯、聚氧乙烯醚(40)氢化蓖麻油、Vit E TPGS、CapmulMCM
3.柠檬酸三乙酯、聚氧乙烯醚(40)氢化蓖麻油、Capmul MCM
4.柠檬酸三乙酯、PEG400、聚氧乙烯醚(40)氢化蓖麻油、CapmulMCM
5.乙醇、PEG400、聚氧乙烯醚(40)氢化蓖麻油、Capmul MCM
6.柠檬酸三乙酯、油酸、聚氧乙烯醚(35)蓖麻油、Labrafil
7.柠檬酸三乙酯、PEG300、聚氧乙烯醚(35)蓖麻油、Capmul MCM
-百分比会偏离下表中提及的各成分的特定量的+/-50%。实例:Cremophor可以为25%至75%。而且，Vit ETPGS可用于这些制剂中的任一种中。
微乳剂4-8的制备：称取100mg化合物34，并将其溶于0.1gTranscutol(二甘醇单乙基醚)中。分别称取玉米油、丙二醇和Cremophor。将这3种组分在高剪切下混合直至它们熔融为均质的混合物。将药物溶液加入0.9或1g三成分的混合物中，并混合直至成为均质的溶液以得到澄清的制剂。微乳剂1-3和51的制备：称取100mg化合物34。分别称取玉米油、丙二醇和Cremophor。将该3种组分在高剪切下混合直至它们熔融为均质的混合物。将化合物加入该三成分的混合物中，并混合直至成为均质的溶液，在50C加热多至1小时，以得到澄清的制剂。
微乳剂9-13的制备：称取100mg化合物34，并将其溶于0.1或0.2g柠檬酸三乙酯中。分别称取Capmul和Cremophor。将这2种组分在高剪切下直至它们熔融为均质的混合物。将药物溶液加入0.91ml的混合物中，并混合直至成为均质的溶液以得到澄清的制剂。微乳剂14的制备：称取100mg化合物34，并将其溶于0.2g柠檬酸三乙酯中。分别称取0.4gCapmul、0.3g Cremophor和0.1g Vit E TPGS，并将这三种成分在高剪切下混合，直至形成均质的溶液。将药物溶液加入0.8g三成分的混合物中，并混合直至形成均质的溶液以得到澄清的制剂。
微乳剂15-18的制备：称取100mg化合物34，并溶于0.1g乙醇中。分别称取Capmul、PEG400和Cremophor。将这3种组分在高剪切下混合直至它们熔融为均质的混合物。将药物溶液加入0.9g三种成分的混合物中，并混合直至形成均质的溶液。为溶解化合物34可能需要加热以得到澄清的制剂。
微乳剂19-21的制备：称取100mg化合物34，并溶于0.1g柠檬酸三乙酯中。分别称取油酸、labrafil1944CS和Cremophor。将这3种组分在高剪切下混合直至它们熔融为均质的混合物。将药物溶液加入0.9g三种成分的混合物中，并混合直至形成均质的溶液制剂，直至澄清。
微乳剂22-25的制备：称取100mg化合物34，并溶于0.1g柠檬酸三乙酯中。分别称取Capmul、PEG300和Cremophor。将这3种组分在高剪切下混合直至它们熔融为均质的混合物。将药物溶液加入0.9g三种成分的混合物中，并混合直至形成均质的溶液制剂直至澄清。
微乳剂26-28的制备：称取100mg化合物34，并溶于0.1g柠檬酸三乙酯中。分别称取玉米油甘油酯、PEG300和Cremophor。将这3种组分在高剪切下混合直至它们熔融为均质的混合物。将药物溶液加入0.9g三种成分的混合物中，并混合直至形成均质的溶液制剂直至澄清。
微乳剂29-32的制备：称取100mg化合物34，并溶于0.1g柠檬酸三乙酯中。分别称取Maisine、LabrafilM2125和Cremophor。将这3种组分在高剪切下混合直至它们熔融为均质的混合物。将药物溶液加入0.9g三种成分的混合物中，并混合直至形成均质的溶液制剂直至澄清。
微乳剂33-36的制备：称取100mg化合物34，并溶于0.1g柠檬酸三乙酯中。分别称取Capmul、ETPGS、PEG400和Cremophor。将这4中组分在高剪切下混合直至它们熔融为均质的混合物。将药物溶液加入0.9g赋形剂-混合物中，并混合直至形成均质的溶液制剂直至澄清。
固体分散体
可以将化合物34无定形和晶体药物转化为稳定的固体分散体制剂(尝试通过溶剂蒸发进行，但也可应用其它的技术如熔融挤出)。操作:称取赋形剂和化合物34(10%-40%的测试载药量)。溶于有机溶剂(本文使用乙醇和二氯甲烷)中。将溶剂蒸发得到无定形粉末(该粉末可填充胶囊或压片)。以下表3A和3B中给出该制剂。
表2A和B–固体分散体
表2A
表2B
图4a和图4b中显示该制剂相对于游离碱化合物34(NX)的溶出特性。
制剂和vit.ETPGS对渗透性的影响
图3显示不同的制剂和vitE.TPGS的存在对渗透性的影响的研究。使用溶液或混悬剂制剂和少量的vit.ETPGS<0.25mg/ml时，在CaCO-2细胞中外排未能完全克服。使用0.25mg/ml vit.EPTGS(细胞内浓度)没有外排(外排比例为1–参见右栏)。研究证明vit.EPTGS的浓度会影响外排。
化合物34制剂的PK数据
以下表3显示收集的化合物34的制剂在禁食的SD大鼠中的体内数据。
表3
评价了化合物34的不同的制剂要素以在大鼠中得到完全吸收。所有要素中，vit.ETPGS对得到完全的生物利用度产生主要的影响。使用微乳剂和溶液制剂有一定程度的改善(对比混悬剂(27%BAV)改善BAV至40-50%)。具有10%vit.ETPGS的纳米混悬剂与具有1.5%vit.ETPGS的纳米混悬剂的对比显示vit.ETPGS的量对于改善BAV很重要。HCl盐或游离碱的常规混悬剂具有相似的暴露(80-94%BAV)。
以下表4显示收集的化合物34的制剂在重量为8-15kg的禁食过夜的雄性比格犬的体内数据。
表4
在犬中，MEPC#1(20:50:30PG:聚氧乙烯醚(40)氢化蓖麻油:玉米油甘油酯MEPC，其用水稀释5x)给予23-42%的生物利用度(PCS相比于DMPK研究)。具有10%ETPGS的单纯的混悬剂或具有2%EPTGS的胶囊给予20-32%的BAV。在测试剂量下在测试的犬中未见化合物34的完全吸收，且ETPGS的量(2%相比于10%)对暴露没有显著影响。
本领域技术人员将意识到或者能够在仅进行常规实验的情况下确定本文所述的具体实施方案和方法的许多等同体。该类等同体也被包括下面的权利要求书的范围内。
Claims (39)
1.药物组合物，其包含:
a)维生素E；和
b)式(I)化合物
其中
R是C1-C6烷基、C2-C6烯基或C3-C7环烷基C0-C4烷基；
R’是氢或C1-C6烷基；或
R和R’与它们所连接的碳原子一起形成饱和或部分不饱和的3至7元碳环，所述碳环被0、1、2或3个独立地选自下列的基团的基团取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C4亚烷基和C3-C7环烷基C0-C4烷基；
R1和R2独立地是氢或独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C3-C7环烷基C0-C2烷基，其各自被0、1或2个选自以下的基团的基团取代：卤素和C1-C4烷基；或
R1和R2与它们所连接的N一起形成含有0、1或2个独立地选自N、O或S的另外的环杂原子的饱和、不饱和或芳香的杂环，且所述杂环总共含有4-7个环原子，所述杂环含有0、1、2或3个独立地选自下列的取代基：C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、羟基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、氨基、单-和二-C1-4烷基氨基、氨基C1-C4烷基、C1-C4烷酰基氨基C1-C4烷基；
R4是C1-C8烷基、C3-C8环烷基或含有1或2个独立地选自N、O或S的环杂原子的饱和的5或6元杂环，其各自被0-2个C1-C4烷基基团取代；
J是键或下式的二价基团：
R5是C1-C8烷基、C3-C8环烷基或含有1或2个独立地选自N、O或S的环杂原子的饱和的5或6元杂环，其各自被0-2个C1-C4烷基基团取代；
R6是氢或C1-C4烷基；
G是式–E-R7的基团；
E是键、CH2、C(O)、S(O)2、C(R9)2C(O)或C(O)C(R9)2，
R7选自C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C3-C7环烷基C0-C2烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基C0-C2烷氧基、单-和二-C1-C6烷基氨基、-S(O)2R10、-N(R9)S(O)2R10、单环或二环杂环、和单环或二环芳基，其中每个基团是未取代的或被1、2或3个R8基团取代，所述每个R8基团独立地选自C1-C6烷基和C1-C6烷酰基；或
R6和R7与它们所连接的N原子一起形成含有0、1或2个选自N、O或S的另外的环杂原子的4-7元杂环，且所述环被0、1、2或3个独立地选自下列基团的取代基取代：氧代、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、羟基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、氨基、单-和二-C1-4烷基氨基、氨基C1-C4烷基、C1-C4烷酰基氨基C1-C4烷基；
R9每次出现时独立地选自氢和C1-C4烷基；
R10是C1-C6烷基、氨基或单-和二-C1-C6烷基氨基；且其中式(I)包括其可药用盐。
2.配制为混悬剂、微乳剂或固体分散体的依据权利要求1的药物组合物。
3.依据权利要求2的药物组合物，其中所述混悬剂是纳米混悬剂。
4.依据权利要求1至3中任意一项的药物组合物，其包含约1至约15重量%的维生素E。
5.用于治疗法依据权利要求1至4中任意一项的药物组合物。
6.组分包，其包含:
a)维生素E，和
b)如权利要求1所定义的式(I)化合物。
7.依据权利要求6的组分包，其作为在治疗法中同时、分别或相继应用的组合制剂。
8.依据权利要求1至4的药物组合物或依据权利要求6的组分包在制备用于治疗法中的药物中的应用。
9.用于治疗法中的如权利要求1所定义的式(I)化合物，其中所述化合物与维生素E组合施用。
10.用于治疗法中的维生素E，其中维生素E与如权利要求1所定义的式(I)化合物组合施用。
11.如权利要求5所要求的药物组合物，如权利要求7所要求的组分包，如权利要求8所要求的应用，如权利要求9所要求的化合物或如权利要求10所要求的维生素E，其中所述治疗法是对与HCV有关的病症的治疗。
12.如权利要求1所定义的式(I)化合物在制备用于治疗与HCV有关的病症的药物中的应用，其中所述化合物与维生素E组合施用。
13.维生素E在制备用于治疗与HCV有关的病症的药物中的应用，其中维生素E与如权利要求1所定义的式(I)化合物组合施用。
14.权利要求11所要求的药物组合物、组分包、应用、化合物或维生素E和权利要求12和13所要求的应用，其中与HCV有关的病症选自HCV感染、肝硬化、慢性肝病、肝细胞癌、冷球蛋白血症、非霍奇金淋巴瘤、肝纤维化和固有细胞内免疫应答受抑。
15.治疗与HCV有关的病症的方法，其包括向有需要的个体施用治疗有效量的依据权利要求1至4中任意一项的药物组合物，由此治疗与HCV有关的病症。
16.权利要求15的方法，其中与HCV有关的病症选自HCV感染、肝硬化、慢性肝病、肝细胞癌、冷球蛋白血症、非霍奇金淋巴瘤、肝纤维化和固有细胞内免疫应答受抑。
17.权利要求1至16中任意一项所要求的药物组合物、组分包、应用、式(I)化合物、维生素E或治疗方法，其中式(I)化合物具有式(II)的结构:
其中R3是C1-C6烷基或C2-C6烯基，且其中式(II)包括其可药用盐。
18.权利要求1至17中任意一项所要求的药物组合物、组分包、应用、式(I)化合物、维生素E或治疗方法，其中式(I)化合物具有式(III)的结构:
其中
X不存在或选自NR11a或氧；
i和k独立地选自整数0、1、2、3和4；
j是选自1、2、3和4的整数，其中当X不存在时i+j+k的和小于或等于5且大于或等于2，且当X是氧时i+j+k的和小于或等于4且大于或等于1；
R11代表0至3个基团，所述基团每次出现时独立地选自卤素、羟基、氨基、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、单-和二-C1-4烷基氨基、羟基C1-4烷基和C1-4烷氧基C1-4烷基；且
R11a每次出现时独立地选自氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基C1-4烷基和C1-4烷氧基C1-4烷基，且其中式(III)包括其可药用盐。
19.权利要求1至18中任意一项所要求的药物组合物、组分包、应用、式(I)化合物、维生素E或治疗方法，其中式(I)化合物具有式(IV)的结构
其中
i是选自0、1、2、3和4的整数；
j是选自1、2、3和4的整数，其中i+j的和小于或等于5且大于或等于2；
R11代表0至3个基团，所述基团每次出现时独立地选自卤素、羟基、氨基、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、单-和二-C1-4烷基氨基、羟基C1-4烷基和C1-4烷氧基C1-4烷基；且
R11a每次出现时独立地选自氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基C1-4烷基和C1-4烷氧基C1-4烷基，且其中式(IV)包括其可药用盐。
20.权利要求1至19中任意一项所要求的药物组合物、组分包、应用、式(I)化合物、维生素E或治疗方法，其中式(I)化合物具有式(V)的结构:
其中
i是0或1；且
R11a是氢或C1-4烷基，且其中式(V)包括其可药用盐。
21.权利要求1至20中任意一项所要求的药物组合物、组分包、应用、式(I)化合物、维生素E或治疗方法，其中J是下式的二价基团:
其中R5是C1-C6烷基、C4-C7环烷基或具有1或2个独立地选自N、O或S的环杂原子的饱和的5或6元杂环，其各自被0-2个C1-C4烷基所取代。
22.权利要求1至21中任意一项所要求的药物组合物、组分包、应用、式(I)化合物、维生素E或治疗方法，其中R4和R5独立地选自叔丁基、环己基、1-甲基-环己基、四氢吡喃-4-基和1-甲基-四氢吡喃-4-基。
23.权利要求1至22中任意一项所要求的药物组合物、组分包、应用、式(I)化合物、维生素E或治疗方法，其中R1和R2独立地选自氢、C1-C6烷基和C3-C7环烷基C0-C2烷基，或
R1和R2与它们所连接的N一起形成含有0、1或2个独立地选自N、O或S的另外的环杂原子的饱和、不饱和或芳族的杂环，且所述杂环总共含有4-7个环原子，所述杂环含有0、1、2或3个独立地选自以下的取代基：C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、羟基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、氨基、单-和二-C1-4烷基氨基、氨基C1-C4烷基、C1-C4烷酰基氨基C1-C4烷基。
24.权利要求1至23中任意一项所要求的药物组合物、组分包、应用、式(I)化合物、维生素E或治疗方法，其中R1和R2独立地选自C1-C4烷基、被一个或多个氟原子取代的C1-C3烷基、C3-C6环烷基和环丙基甲基；或者
R1、R2和与它们所连接的氮原子形成吡咯烷基环、哌啶基环或吗啉基环。
25.权利要求1至24中任意一项所要求的药物组合物、组分包、应用、式(I)化合物、维生素E或治疗方法，其中R是C1-C6烷基、C2-C4烯基或C3-C6环烷基C0-C2烷基；
R’是氢或C1-C4烷基；或
R和R’与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环，其被0或1个选自下列基团的基团所取代：C1-C4烷基、C2-C4烯基、亚甲基和C3-C6环烷基C0-C2烷基。
26.权利要求18至25中任意一项所要求的药物组合物、组分包、应用、式(I)化合物、维生素E或治疗方法，其中R11a选自C1-C4烷基和全氘代C1-C4烷基。
27.权利要求18至26中任意一项所要求的药物组合物、组分包、应用、式(I)化合物、维生素E或治疗方法，其中R11a选自乙基、乙基-d5、异丙基和异丙基-d7。
28.前述权利要求中任意一项所要求的药物组合物、组分包、应用、式(I)化合物、维生素E或治疗方法，其中维生素E不是生育三烯酚。
29.前述权利要求中任意一项所要求的药物组合物、组分包、应用、式(I)化合物、维生素E或治疗方法，其中维生素E不是d-α-生育酚。
30.权利要求28所要求的药物组合物、组分包、应用、式(I)化合物、维生素E或治疗方法，其中维生素E是α生育酚或其衍生物。
31.权利要求1至27所要求的药物组合物、组分包、应用、式(I)化合物、维生素E或治疗方法，其中维生素E是生育酚衍生物或生育三烯酚衍生物。
32.权利要求30或权利要求31所要求的药物组合物、组分包、应用、式(I)化合物、维生素E或治疗方法，其中衍生物是聚烷氧基化的酯衍生物。
33.权利要求32所要求的药物组合物、组分包、应用、式(I)化合物、维生素E或治疗方法，其中聚烷氧基化的酯衍生物是聚烷氧基化的琥珀酸酯衍生物。
34.权利要求32或权利要求33所要求的药物组合物、组分包、应用、式(I)化合物、维生素E或治疗方法，其中聚烷氧基是聚乙二醇基团。
35.权利要求32至34中任意一项所要求的药物组合物、组分包、应用、式(I)化合物、维生素E或治疗方法，其中聚烷氧基具有约200至约8000的分子量。
36.权利要求35所要求的药物组合物、组分包、应用、式(I)化合物、维生素E或治疗方法，其中聚烷氧基具有约1000的分子量。
37.前述权利要求中任意一项所要求的药物组合物、组分包、应用、式(I)化合物、维生素E或治疗方法，其中维生素E是α生育酚衍生物。
38.前述权利要求中任意一项所要求的药物组合物、组分包、应用、式(I)化合物、维生素E或治疗方法，其中维生素E是α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯。
39.权利要求1至38中任意一项所要求的药物组合物、组分包、应用、式(I)化合物、维生素或治疗方法，其中式(I)化合物是(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-环己基-2-({[(2S)-1-异丙基哌啶-2-基]羰基}氨基)乙酰基]氨基}-3,3-二甲基丁酰基]-N-{(1R,2R)-2-乙基-1-[(吡咯烷-1-基磺酰基)氨基甲酰基]环丙基}-10,10-二甲基-7-氮杂二螺[3.0.4.1]癸烷-8-甲酰胺或其可药用盐。
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