JP2013539763A - スルファミドns3阻害剤のビタミンe製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
a) ビタミンE;および
b) 式(I)
RはC1−C6アルキル、C2−C6アルケニルまたはC3−C7シクロアルキルC0−C4アルキルであり;
R’は水素またはC1−C6アルキルであるか;または
RおよびR’は、それらが結合している炭素原子と一体となって飽和または一部不飽和の3〜7員炭素環を形成し、該炭素環は独立してC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C4アルキリデニルおよびC3−C7シクロアルキルC0−C4アルキルから成る群から選択される0個、1個、2個または3個の基で置換されており;
R1およびR2は独立して水素であるかまたはC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシおよびC3−C7シクロアルキルC0−C2アルキルから成る群から独立して選択され、この各々はハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0個、1個または2個の基で置換されており;または
R1およびR2は、それらが結合しているNと一体となってN、OまたはSから独立して選択される0個、1個または2個のさらなる環ヘテロ原子を有する飽和、不飽和または芳香族ヘテロ環式環を形成し、該ヘテロ環式環は4〜7個の総環原子を有し、該ヘテロ環はC1−C4アルキル、ハロC1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、ヒドロキシル、C1−C4アルコキシ、ハロC1−C4アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−C1−4アルキルアミノ、アミノC1−C4アルキル、C1−C4アルカノイルアミノC1−C4アルキルから独立して選択される0個、1個、2個または3個の置換基を有し;
R4はC1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキルまたはN、OまたはSから独立して選択される1個または2個の環ヘテロ原子を有する飽和5または6員ヘテロ環式環であり、この各々は0〜2個のC1−C4アルキル基で置換されており;
Jは結合または式:
R5はC1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキルまたはN、OまたはSから独立して選択される1個または2個の環ヘテロ原子を有する飽和5または6員ヘテロ環式環であり、この各々は0〜2個のC1−C4アルキル基で置換されており;
R6は水素またはC1−C4アルキルであり;
Gは式−E−R7の基であり;
Eは結合、CH2、C(O)、S(O)2、C(R9)2C(O)またはC(O)C(R9)2であり、
R7はC1−C6アルキル、ハロC1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキルC0−C2アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロC1−C6アルコキシ、C3−C7シクロアルキルC0−C2アルコキシ、モノ−およびジ−C1−C6アルキルアミノ、−S(O)2R10、−N(R9)S(O)2R10、単環式または二環式ヘテロ環および単環式または二環式アリールから成る群から選択され、ここで、各基は非置換であるかまたは1個、2個または3個のR8基で置換されており、R8の各々はC1−C6アルキルおよびC1−C6アルカノイルから成る群から独立して選択され;または
R6およびR7は、それらが結合しているNと一体となって、N、OまたはSから選択される0個、1個または2個のさらなる環ヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロ環式環を形成し、該環はオキソ、C1−C4アルキル、ハロC1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、ヒドロキシル、C1−C4アルコキシ、ハロC1−C4アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−C1−4アルキルアミノ、アミノC1−C4アルキル、C1−C4アルカノイルアミノC1−C4アルキルから成る群から独立して選択される0個、1個、2個または3個の置換基で置換されており;
R9はそれぞれ独立して水素およびC1−C4アルキルから選択され;
R10はC1−C6アルキル、アミノまたはモノ−もしくはジ−C1−C6アルキルアミノである。〕
の化合物(ここで、式(I)はその薬学的に許容される塩類を含む)を含む医薬組成物を提供する。故に、式(I)またはそのあらゆる下位群または下位化合物についての記載は、特記しない限り、その薬学的に許容される塩類を含む記載であると解釈すべきである。この態様のさらなる面において、そして本明細書の他の箇所に記載のとおり、ビタミンEはd−α−トコフェロールではない。この態様の好ましい変形において、ビタミンEはトコフェロール誘導体またはトコトリエノール誘導体、例えばここに記載のとおりのポリアルコキシル化エステル誘導体である。
本発明のある例示的態様において、ビタミンEはビタミンETPGSである。
a) ビタミンEおよび
b) ここに定義する式(I)の化合物
を含むパーツキット(kit of parts)を提供する。この態様のさらなる面において、そして本明細書の他の箇所に記載のとおり、ビタミンEはd−α−トコフェロールではない。この態様の好ましい変形において、ビタミンEはトコフェロール誘導体またはトコトリエノール誘導体、例えばここに記載のとおりのポリアルコキシル化エステル誘導体である。
の構造を有する(ここで、式(II)はその薬学的に許容される塩類を含む)。この態様のさらなる面において、そして本明細書の他の箇所に記載のとおり、ビタミンEはd−α−トコフェロールではない。この態様の好ましい変形において、ビタミンEはトコフェロール誘導体またはトコトリエノール誘導体、例えばここに記載のとおりのポリアルコキシル化エステル誘導体である。
Xは存在しないかまたはNR11aまたは酸素から選択され;
iおよびkは独立して0、1、2、3および4から成る群から選択される整数から選択され;
jは1、2、3および4から成る群から選択される整数であり、ここで、Xが存在しないときi+j+kの合成は5以下かつ2以上であり、Xが酸素であるときi+j+kの合計は4以下かつ1以上であり;
R11は各々独立してハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−4アルコキシ、モノ−およびジ−C1−4アルキルアミノ、ヒドロキシC1−4アルキルおよびC1−4アルコキシC1−4アルキルから成る群から選択される0〜3個の基であり;
R11aは各々独立して水素、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシC1−4アルキルおよびC1−4アルコキシC1−4アルキルから成る群から選択される。〕
の構造を有する(ここで、式(III)はその薬学的に許容される塩類を含む)。この態様のさらなる面において、そして本明細書の他の箇所に記載のとおり、ビタミンEはd−α−トコフェロールではない。この態様の好ましい変形において、ビタミンEはトコフェロール誘導体またはトコトリエノール誘導体、例えばここに記載のとおりのポリアルコキシル化エステル誘導体である。
iは0、1、2、3および4から成る群から選択される整数であり;
jは1、2、3および4から成る群から選択される整数であり、ここで、i+jの合計は5以下かつ2以上であり;
R11は各々独立してハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−4アルコキシ、モノ−およびジ−C1−4アルキルアミノ、ヒドロキシC1−4アルキルおよびC1−4アルコキシC1−4アルキルから成る群から選択される0〜3個の基であり;
R11aは各々独立して水素、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシC1−4アルキルおよびC1−4アルコキシC1−4アルキルから成る群から選択される。〕
の構造を有する(ここで、式(IV)はその薬学的に許容される塩類を含む)。この態様のさらなる面において、そして本明細書の他の箇所に記載のとおり、ビタミンEはd−α−トコフェロールではない。この態様の好ましい変形において、ビタミンEはトコフェロール誘導体またはトコトリエノール誘導体、例えばここに記載のとおりのポリアルコキシル化エステル誘導体である。
iは0または1であり;
R11aは水素またはC1−4アルキルである。〕
の構造を有する(ここで、式(V)はその薬学的に許容される塩類を含む)。この態様のさらなる面において、そして本明細書の他の箇所に記載のとおり、ビタミンEはd−α−トコフェロールではない。この態様の好ましい変形において、ビタミンEはトコフェロール誘導体またはトコトリエノール誘導体、例えばここに記載のとおりのポリアルコキシル化エステル誘導体である。
の二価基である。この態様のさらなる面において、そして本明細書の他の箇所に記載のとおり、ビタミンEはd−α−トコフェロールではない。この態様の好ましい変形において、ビタミンEはトコフェロール誘導体またはトコトリエノール誘導体、例えばここに記載のとおりのポリアルコキシル化エステル誘導体である。
R1およびR2は、それらが結合しているNと一体となってN、OまたはSから独立して選択される0個、1個または2個のさらなる環ヘテロ原子を有する飽和、不飽和または芳香族ヘテロ環式環を形成し、該ヘテロ環式環は4〜7個の総環原子を有し、該ヘテロ環はC1−C4アルキル、ハロC1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、ヒドロキシル、C1−C4アルコキシ、ハロC1−C4アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−C1−4アルキルアミノ、アミノC1−C4アルキル、C1−C4アルカノイルアミノC1−C4アルキルから独立して選択される0個、1個、2個または3個の置換基を有する。他の態様において、R1およびR2は独立して1−C4アルキル、1個以上のフッ素原子で置換されたC1−C3アルキル、C3−C6シクロアルキルおよびシクロプロピルメチルから成る群から選択されるか;または
R1、R2およびそれらが結合している窒素原子はピロリジニル環、ピペリジニル環またはモルホリニル環を形成する。この態様のさらなる面において、そして本明細書の他の箇所に記載のとおり、ビタミンEはd−α−トコフェロールではない。この態様の好ましい変形において、ビタミンEはトコフェロール誘導体またはトコトリエノール誘導体、例えばここに記載のとおりのポリアルコキシル化エステル誘導体である。
R’は水素またはC1−C4アルキルであり;または
RおよびR’は、それらが結合している炭素原子と一体となってシクロプロピル環を形成し、これは、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、メチリデンおよびC3−C6シクロアルキルC0−C2アルキルから成る群から選択される0個または1個の基で置換されている。この態様のさらなる面において、そして本明細書の他の箇所に記載のとおり、ビタミンEはd−α−トコフェロールではない。この態様の好ましい変形において、ビタミンEはトコフェロール誘導体またはトコトリエノール誘導体、例えばここに記載のとおりのポリアルコキシル化エステル誘導体である。
R1およびR2は独立してC1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキル、シクロプロピルメチルおよびハロC1−C4アルキルから選択されるかまたはR1、R2およびそれらが結合している窒素原子はピロリジニル環、ピペリジニル環またはモルホリニル環を形成する。ある他の式VIの化合物において、R1およびR2はエチル−d5であるかまたはR1、R2およびtheそれらが結合している窒素原子はピロリジニル−d8を形成し;
R3はエチルまたはビニルであり;
R4およびR5は独立してtert−ブチル、シクロヘキシル、1−メチル−シクロヘキシル、テトラヒドロピラン−4−イルおよび1−メチル−テトラヒドロピラン−4−イルから成る群から選択され;
R11aはC1−C4アルキルから選択されるかまたはR11aはエチル、イソプロピル、エチル−d5またはイソプロピル−d5であり;
iは0または1である。〕
を含み、ここで、式(VI)はその薬学的に許容される塩類を含む。この態様のさらなる面において、そして本明細書の他の箇所に記載のとおり、ビタミンEはd−α−トコフェロールではない。この態様の好ましい変形において、ビタミンEはトコフェロール誘導体またはトコトリエノール誘導体、例えばここに記載のとおりのポリアルコキシル化エステル誘導体である。
R’が水素またはC1−C4アルキルであるか;または
RおよびR’が、それらが結合している炭素原子と一体となってシクロプロピル環を形成し、これは、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、メチリデンおよびC3−C6シクロアルキルC0−C2アルキルから成る群から選択される0個または1個の基で置換されているものを含む。この態様のさらなる面において、そして本明細書の他の箇所に記載のとおり、ビタミンEはd−α−トコフェロールではない。この態様の好ましい変形において、ビタミンEはトコフェロール誘導体またはトコトリエノール誘導体、例えばここに記載のとおりのポリアルコキシル化エステル誘導体である。
(5R,8S)−7−[(2S)−2−{[(2S)−2−シクロヘキシル−2−({[(2S)−1−イソプロピルピペリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)アセチル]アミノ}−3,3−ジメチルブタノイル]−10,10−ジメチル−N−{(1R,2S)−1−[(ピロリジン−1−イルスルホニル)カルバモイル]−2−ビニルシクロプロピル}−7−アザジスピロ[3.0.4.1]デカン−8−カルボキサミド;
(5R,8S)−7−[(2S)−2−{[(2S)−2−シクロヘキシル−2−({[(2S)−1−イソプロピルピペリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)アセチル]アミノ}−3,3−ジメチルブタノイル]−N−{(1R,2R)−2−エチル−1−[(ピロリジン−1−イルスルホニル)カルバモイル]シクロプロピル}−10,10−ジメチル−7−アザジスピロ[3.0.4.1]デカン−8−カルボキサミド;
(5R,8S)−7−[(2S)−2−{[(2S)−2−シクロヘキシル−2−({[(2S)−1−エチルピロリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)アセチル]アミノ}−3,3−ジメチルブタノイル]−N−[(1R,2S)−1−{[(ジエチルアミノ)スルホニル]カルバモイル}−2−ビニルシクロプロピル]−10,10−ジメチル−7−アザジスピロ[3.0.4.1]デカン−8−カルボキサミド;
(5R,8S)−7−[(2S)−2−{[(2S)−2−シクロヘキシル−2−({[(2S)−1−エチルピロリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)アセチル]アミノ}−3,3−ジメチルブタノイル]−N−[(1R,2R)−1−{[(ジエチルアミノ)スルホニル]カルバモイル}−2−エチルシクロプロピル]−10,10−ジメチル−7−アザジスピロ[3.0.4.1]デカン−8−カルボキサミド;
(5R,8S)−7−[(2S)−2−{[(2S)−2−シクロヘキシル−2−({[(2S)−1−エチルピロリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)アセチル]アミノ}−3,3−ジメチルブタノイル]−10,10−ジメチル−N−{(1R,2S)−1−[(ピペリジン−1−イルスルホニル)カルバモイル]−2−ビニルシクロプロピル}−7−アザジスピロ[3.0.4.1]デカン−8−カルボキサミド;
(5R,8S)−7−[(2S)−2−{[(2S)−2−シクロヘキシル−2−({[(2S)−1−エチルピロリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)アセチル]アミノ}−3,3−ジメチルブタノイル]−N−{(1R,2R)−2−エチル−1−[(ピロリジン−1−イルスルホニル)カルバモイル]シクロプロピル}−10,10−ジメチル−7−アザジスピロ[3.0.4.1]デカン−8−カルボキサミド;
(5R,8S)−7−[(2S)−2−({シクロヘキシル[(ピリジン−4−イルアセチル)アミノ]アセチル}アミノ)−3,3−ジメチルブタノイル]−10,10−ジメチル−N−{(1R,2S)−1−[(ピロリジン−1−イルスルホニル)カルバモイル]−2−ビニルシクロプロピル}−7−アザジスピロ[3.0.4.1]デカン−8−カルボキサミド;
(5R)−7−[(2S)−2−[(N−{[(2S)−1−イソプロピルピペリジン−2−イル]カルボニル}−3−メチル−L−バリル)アミノ]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチル]−10,10−ジメチル−N−{(1R,2S)−1−[(ピロリジン−1−イルスルホニル)カルバモイル]−2−ビニルシクロプロピル}−7−アザジスピロ[3.0.4.1]デカン−8−カルボキサミド;
(5R,8S)−7−[(2S)−2−{[(2S)−2−シクロヘキシル−2−({[(2S)−1−エチルピペリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)アセチル]アミノ}−3,3−ジメチルブタノイル]−10,10−ジメチル−N−{(1R,2S)−1−[(ピロリジン−1−イルスルホニル)カルバモイル]−2−ビニルシクロプロピル}−7−アザジスピロ[3.0.4.1]デカン−8−カルボキサミド;および
(5R,8S)−7−[(2S)−2−{[(2S)−2−シクロヘキシル−2−({[(2S)−1−イソプロピルピロリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)アセチル]アミノ}−3,3−ジメチルブタノイル]−10,10−ジメチル−N−{(1R,2S)−1−[(ピロリジン−1−イルスルホニル)カルバモイル]−2−ビニルシクロプロピル}−7−アザジスピロ[3.0.4.1]デカン−8−カルボキサミド。
本発明の組成物はビタミンEを含む。本発明は、天然および/または合成形態のビタミンEを使用できる。
用語“ハロゲン”はフッ素、臭素、塩素、ヨウ素などを含む。用語“ペルハロゲン化”は、一般的に全ての水素がハロゲン原子に置き換わった基を意味する。
a) 希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび/またはグリシン;
b) 滑沢剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および/またはポリエチレングリコール;錠剤についてはまた
c) 結合剤、例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび/またはポリビニルピロリドン;所望により
d) 崩壊剤、例えば、デンプン類、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩または起沸性混合物;および/または
e) 吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤
と共に含む、錠剤またはゼラチンカプセルである。
用語“含む”は、“含む”ならびに“から成る”を包含し、例えばXを“含む”組成物は排他的にXを含んでよく、または何か別のもの、例えばX+Yを含んでよい。
一つの態様において、本発明は、2種以上の医薬組成物を含み、少なくともその一個が式(I)の化合物を含み、少なくともその一個(同じものまたは異なるもの)がビタミンEを含む、キットを提供する。一つの態様において、キットは該組成物を別々に保持する手段、例えば容器、分割ビンまたは分割ホイルパケットを含む。このようなキットの例は、典型的に錠剤、カプセルなどの包装に使用されるブリスターカップである。
a) 少なくとも1種の脂質、例えば、ラウログリコールFcc、Capmul MCM、Labrasol、および/またはcaprryol;
b) 少なくとも1種の界面活性剤、例えば、Cremophor EL、Cremophor RH、および/またはTPGS;
c) 少なくとも1種の溶媒、例えば、オレイン酸、PEG−400、エタノール、および/またはクエン酸トリエチルを含み;
d) 場合によりさらに抗酸化剤および/または防腐剤を含む。
(1) インターフェロンアルファ2aまたは2bおよびペグ化(PEG)インターフェロンアルファ2aまたは2bを含むインターフェロン類、例えば:
(a) Intron-A(登録商標)、インターフェロンアルファ−2b(Schering Corporation, Kenilworth, NJ);
(b) PEG-Intron(登録商標)、ペグインターフェロンアルファ−2b(Schering Corporation, Kenilworth, NJ);
(c) Roferon(登録商標)、組み換えインターフェロンアルファ−2a(Hoffmann-La Roche, Nutley, NJ);
(d) PEGASYS(登録商標)、ペグインターフェロンアルファ−2a(Hoffmann-La Roche, Nutley, NJ);
(e) Berefor(登録商標)、入手可能なインターフェロンアルファ2(Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc., Ridgefield, CT);
(f) Sumiferon(登録商標)、天然アルファインターフェロン類の精製混合物(住友、日本)
(g) Wellferon(登録商標)、リンパ芽球様インターフェロンアルファn1(GlaxoSmithKline);
(h) Infergen(登録商標)、コンセンサスアルファインターフェロン(InterMune Pharmaceuticals, Inc., Brisbane, CA);
(i) Alferon(登録商標)、天然アルファインターフェロン類の混合物(Interferon Sciences, and Purdue Frederick Co., CT);
(j) Viraferon(登録商標);
(k) Amgen, Inc., Newbury Park, CAのコンセンサスアルファインターフェロン;
水溶性ポリマーへのインターフェロンのコンジュゲートは、特にポリアルキレンオキシドホモポリマー類、例えばポリエチレングリコール(PEG)またはポリプロピレングリコール類、ポリオキシエチレン化ポリオール類、そのコポリマー類およびそのブロックコポリマー類を含むことを意図する。ポリアルキレンオキシド骨格ポリマー類の代替として、有効に非抗原性の物質、例えばデキストラン、ポリビニルピロリドン類、ポリアクリルアミド類、ポリビニルアルコール類、炭水化物ベースのポリマー類などを使用できる。重合体修飾が抗原性の応答を十分に低下させるため、前記インターフェロンは完全に自己である必要はない。ポリマーコンジュゲートの製造に使用するインターフェロンは、哺乳動物抽出物、例えばヒト、反芻動物またはウシインターフェロンからまたは組み換えにより製造し得る。好ましいのは、ペグ化インターフェロン類としても知られる、ポリエチレングリコールへのインターフェロンのコンジュゲートである。
例は、アルファケトアミド類およびヒドラジノウレア類を含む、基質に基づいたNS3プロテアーゼ阻害剤(Attwood et al., Antiviral peptide derivatives、PCT WO98/22496、1998;Attwood et al., Antiviral Chemistry and Chemotherapy 1999, 10, 259-273; Attwood et al, Preparation and use of amino acid derivatives as anti-viral agents、独特許公開DE19914474;Tung et al. Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis C virus NS3 protease;PCT WO98/17679)であり、親電子物質で終わる阻害剤、例えばボロン酸またはホスホネート(Llinas-Brunet et al. Hepatitis C inhibitor peptide analogue、PCT WO99/07734)が現在治験中である。
アルファケトアミド類およびヒドラジノウレア類および親電子物質、例えばボロン酸またはホスホネートで終わる阻害剤を含む基質に基づいたNS3プロテアーゼ阻害剤;非基質に基づいたNS3プロテアーゼ阻害剤、例えばRD3-4082およびRD3-4078(前者はアミドを14個の炭素鎖で置換され、後者はパラ−フェノキシフェニル基を有する)を含む2,4,6−トリヒドロキシ−3−ニトロ−ベンズアミド誘導体;およびSch68631、フェナントレンキノン、HCVプロテアーゼ阻害剤。
グリオトキシン(ref)および天然産物セルレニン;
2’−フルオロヌクレオシド類;
WO02/057287 A2、WO02/057425 A2、WO01/90121、WO01/92282および米国特許6,812,219に開示の他のヌクレオシドアナログ(それらの全体を引用により本明細書に包含させる)。
Emory Universityの“2’−フルオロヌクレオシド類”と題するPCT公開WO99/43691(その全体を引用により本明細書に包含させる)はHCVを処置するためのある種の2’−フルオロヌクレオシド類の使用を開示する。
式(I)の化合物は価値ある薬理学的特性を有し、疾患の処置に有用である。ある態様において、本発明の化合物はHCV関連障害の処置に、例えば、HCV感染を処置する薬剤として有用である。
HCV活性阻害は、当分野で利用可能な多くのアッセイを使用して測定し得る。このようなアッセイの例は、引用によりその全体を本明細書に包含させるAnal Biochem. 1996 240(1): 60-7に見ることができる。HCV活性測定のためのアッセイも下の実験の章に記載する。
式(I)の化合物は、下記の条件の1個以上を含む(これらに限定されない)、当業者に既知の手順を用いて、通常利用可能な化合物から製造される。
以下の条件は、一般的に、本明細書全体に記載された全ての工程に適用する。
本発明の化合物を合成する工程は、特記した反応条件を含むそれ自身既知の反応条件下で、例えば用いられる反応剤に対して不活性であってそれらを溶解する溶媒または希釈剤を含む溶媒または希釈剤の非存在下または慣例的には存在下で、触媒、縮合剤または中和剤、例えばイオン交換剤、例えばH+形態のカチオン交換剤の非存在下または存在下で、反応および/または反応剤の性質に応じて、低温で、通常の温度で、または高温で、例えば約−80℃から約150℃、例えば−80から−60℃を含む−100℃から約190℃の温度範囲で、室温で、−20から40℃で、または還流温度で、大気圧でまたは加圧下で、および/または、不活性雰囲気中、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下が適切であるとき、密閉した容器中で、行われ得る。
本発明を次の実施例によりさらに説明するが、これは本発明の範囲を限定するものと解釈してはならない。これらのアッセイにおける効果の証明は対象における効果を予測する。次の図を示す。
式(I)の化合物の合成に使用する全ての出発物質、構成要素、反応材、酸類、塩基類、脱水剤、溶媒および触媒は市販されているか、または当業者に知られた有機合成方法により製造できる(Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21)。さらに、式(I)の化合物は、次の実施例に示すとおり、当業者に知られた有機合成方法により製造できる。
方法A:
HPLC
HPLC
HPLC
LCMS
LCMS
LCMS
HPLC
HPLC
HPLC
LCMS
LCMS
LCMS
LCMS
LCMS
LCMS
LCMS
MS
分取HPLC
分取HPLC
UPLC−MS
1H-NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ (ppm) = 8.4 (d, 1H), 4.75 (d, 1H), 4.3 (d, 1H), 4.2 (t, 1H), 3.95 (bs, 1H), 3.4-3.7 (m, 9H), 3.0 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.05-2.1 (m, 43H), 1.05 (s, 9H), 0.9 (s, 3H), 0.95 (s, 3H)
実施例3:化合物15
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.82 (d, 9 H) 0.88 - 1.03 (m, 7 H) 1.04 - 1.22 (m, 3 H) 1.09 (t, 12 H) 1.26 (br. s., 2 H) 1.65 (br. s., 8 H) 1.83 (br. s., 8 H) 1.97 (br. s., 2 H) 2.10 (br. s., 2 H) 2.37 (br. s., 1 H) 2.55 (br. s., 1 H) 2.72 (br. s., 1 H) 3.19 - 3.36 (m, 1 H) 3.29 (ddd, 3 H) 3.39 (br. s., 1 H) 3.45 (br. s., 2 H) 3.58 (s, 1 H) 3.94 (br. s., 1 H) 4.20 (br. s., 1 H) 4.58 (br. s., 1 H) 5.05 (s, 1 H) 5.19 (s, 1 H) 5.61 (s, 1 H) 6.62 (br. s., 1 H) 6.94 (d, 1 H) 9.36 (br. s., 1 H) 9.74 (br. s., 1 H) 11.97 (br. s., 1 H)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) 1.00 (t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.05 - 1.13 (m, 1 H) 1.22 (t, J=7.20 Hz, 6 H) 1.36 - 1.43 (m, 1 H) 1.48 (s, 9 H) 1.56 (br. s., 4 H) 3.42 (dd, 4 H) 4.67 - 5.59 (m, 1 H)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.83 (d, 8 H) 0.98 (br. s., 1 H) 1.00 (s, 9 H) 1.09 - 1.26 (m, 11 H) 1.54 (d, 10 H) 1.63 (br. s., 2 H) 1.68 (br. s., 4 H) 1.87 (d, 8 H) 2.09 (br. s., 1 H) 2.26 (s, 1 H) 2.40 (br. s., 1 H) 2.61 (br. s., 1 H) 3.22 (d, 1 H) 3.24 (s, 1 H) 3.33 (s, 1 H) 3.31 (d, 2 H) 3.44 (s, 2 H) 3.53 (s, 2 H) 3.95 (br. s., 1 H) 4.23 (s, 2 H) 4.58 (s, 1 H) 6.64 (br. s., 1 H) 6.93 (s, 1 H) 9.42 (br. s., 1 H) 9.69 (s, 1 H) 12.00 (br. s., 1 H)
[(S)−((S)−1−{(5R,8S)−10,10−ジメチル−8−[(1R,2S)−1−(ピロリジン−1−スルホニルアミノカルボニル)−2−ビニル−シクロプロピルカルバモイル]−7−アザ−ジスピロ[3.0.4.1]デカン−7−カルボニル}−2,2−ジメチル−プロピルカルバモイル)−(1−メチル−シクロヘキシル)−メチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
(5R,8S)−7−{(S)−2−[(S)−2−アミノ−2−(1−メチル−シクロヘキシル)−アセチルアミノ]−3,3−ジメチル−ブチリル}−10,10−ジメチル−7−アザ−ジスピロ[3.0.4.1]デカン−8−カルボン酸[(1R,2S)−1−(ピロリジン−1−スルホニルアミノカルボニル)−2−ビニル−シクロプロピル]−アミド
[(S)−2−{(5R,8S)−10,10−ジメチル−8−[(1R,2S)−1−(ピロリジン−1−スルホニルアミノカルボニル)−2−ビニル−シクロプロピル−カルバモイル]−7−アザ−ジスピロ[3.0.4.1]デク−7−イル}−1−(4−メチル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−2−オキソ−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
(5R,8S)−7−[(S)−2−アミノ−2−(4−メチル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アセチル]−10,10−ジメチル−7−アザ−ジスピロ−[3.0.4.1]デカン−8−カルボン酸[(1R,2S)−1−(ピロリジン−1−スルホニルアミノカルボニル)−2−ビニル−シクロプロピル]−アミド
[(S)−[(S)−2−{(5R,8S)−10,10−ジメチル−8−[(1R,2S)−1−(ピロリジン−1−スルホニルアミノカルボニル)−2−ビニル−シクロプロピルカルバモイル]−7−アザ−ジスピロ[3.0.4.1]デク−7−イル}−2−オキソ−1−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−エチルカルバモイル]−(1−メチル−シクロヘキシル)−メチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
(5R,8S)−7−[(S)−2−[(S)−2−アミノ−2−(1−メチル−シクロヘキシル)−アセチルアミノ]−2−(4−メチル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アセチル]−10,10−ジメチル−7−アザ−ジスピロ[3.0.4.1]デカン−8−カルボン酸[(1R,2S)−1−(ピロリジン−1−スルホニルアミン
(5R,8S)−7−[(S)−2−((S)−2−アミノ−2−シクロヘキシル−アセチルアミノ)−3,3−ジメチル−ブチリル]−10,10−ジメチル−7−アザ−ジスピロ[3.0.4.1]デカン−8−カルボン酸メチルエステル
(5R,8S)−7−((S)−2−{(S)−2−シクロヘキシル−2−[((S)−1−イソプロピル−ピペリジン−2−カルボニル)−アミノ]−アセチルアミノ}−3,3−ジメチル−ブチリル)−10,10−ジメチル−7−アザ−ジスピロ[3.0.4.1]デカン−8−カルボン酸メチルエステル
(5R,8S)−7−((S)−2−{(S)−2−シクロヘキシル−2−[((S)−1−イソプロピル−ピペリジン−2−カルボニル)−アミノ]−アセチルアミノ}−3,3−ジメチル−ブチリル)−10,10−ジメチル−7−アザ−ジスピロ[3.0.4.1]デカン−8−カルボン酸
実施例20:HCV NS3−4Aプロテアーゼアッセイ
表Aのある化合物のHCV NS3−4Aセリンプロテアーゼに対する阻害活性を、Taliani, M., et al. 1996 Anal. Biochem. 240: 60-67(これは、その全体を引用により本明細書に包含させる)に記載のとおり完全長NS3−4Aタンパク質(遺伝子型1a、株HCV−1)および市販の自己消光蛍光性ペプチド基質を使用する均質アッセイで測定する。
表Aのある化合物の抗ウイルス活性および細胞毒性を、発現がHCV RNA複製および翻訳の制御下にあるルシフェラーゼレポーター遺伝子を含むサブゲノム遺伝子型1b HCVレプリコン細胞株(Huh−Luc/neo−ET)を使用して決定する。簡単に言うと、5,000レプリコン細胞を96ウェル組織培養プレートの各ウェルに播種し、G418不含完全培養培地に一夜付着させる。翌日、培養培地を、10%FBSおよび0.5%DMSO存在下に連続希釈した表Aの化合物を含む培地に換える。表Aの化合物で48時間処置後、細胞に残ったルシフェラーゼ活性をBriteLite試薬(Perkin Elmer, Wellesley, Massachusetts)とLMaxIIプレートリーダー(Molecular Probe, Invitrogen)を使用して決定する。各データ点は4回繰り返した細胞培養の平均を表す。IC50は、レプリコン細胞のルシフェラーゼ活性が50%低下する化合物濃度である。化合物の細胞毒性をMTSに基づく細胞生存能アッセイにより評価する。
要約
インビトロCaCO−2試験を、ここで定義した化合物の排出機構を決定するために行い、vit.ETPGSが排出を飽和させることが見られた。インビボでのラットPK実験(vit.ETPGS有りおよび無し)を行い、vit.ETPGS付加が本化合物の溶解性を増加させ、バイオアベイラビリティを改善させることが明らかとなった。特に、vit.ETPGSの、化合物34の単純な懸濁液製剤への付加が、溶解性を>1mg/ml高め、ラットにおけるバイオアベイラビリティを80〜95%改善した。
多様な製剤およびPK測定を下にさらに詳細に記載する。
Vit.ETPGSは排出トランスポーター活性を阻害し、潜在的トランスポーター飽和のための局所濃度を高めることにより、透過性を改善することが示された。結果は図2に示す。濃度の化合物34は10μMであった。
図2はETPGS濃度と、ETPGS非含有製剤に対する排出トランスポーター活性のパーセンテージの関係を記載する。化合物34の濃度は全サンプルで10μMである。サンプルを、HEPES緩衝液中、記載量のVit.ETPGSを用いて調製した。X軸はETPGSの濃度(ログ・スケール、故に負)であり、排出トランスポーター活性について有効であったため、0〜1mg/mlまでのETPGS濃度のみをプロットする。Y軸は%排出トランスポーター活性である。ETPGSは、排出トランスポーター活性を阻害し、潜在的トランスポーター飽和のための局所濃度を高めることにより透過性を改善した。排出活性阻害について計算したIC50は約0.07mg/mLである。
良好な経口吸収は開発段階のリード候補薬剤の選択において重要な検討事項である。CaCO−2アッセイは、94個の市販薬でヒト腸吸収と十分に相関しており、数千もの新規化学物質(NCE)の測定が成功している。それはハイスループット(例えば96ウェル)アッセイで実施できる。故に、これは本業界で広範囲に使用されている技術である。
既知輸送機構のバリデーション・スタンダードを使用して、発見した化合物のための輸送経路特徴付けシステムが確立されている。活性輸送過程の一つである排出は、しばしば薬物吸収および処分を妨害することが発見される。機構的研究、特に排出トランスポーター阻害(P−gp、MRP2およびBCRP)および用量応答が開発されている。
排出トランスポーターがどの程度吸収性輸送を減弱させるかに基づき、トランスポーター分類基準が示唆されている。吸収性の見かけの透過性、排出比率およびヒト経口吸収の関係が試験されている。得られた“3ゾーン”を使用して、ヒト吸収に対する排出の影響を予測できる;これを下に極めて詳細に述べる。
結腸腺癌細胞株であるCaCO−2細胞を96ウェルPETフィルターに播種し、19〜23日間培養し、その最後に細胞は機能的に似た腸細胞に分化する。見かけの透過性(Papp)を、頂端から基底面(A−B)および基底面から頂端(B−A)方向で測定する。アッセイQCについて、膜完全性を経上皮電気抵抗(TEER)およびルシファーイエロー透過性(傍細胞経路)の測定により確認する。
良質細胞を使用する。それらをJournal of Controlled Release, Volume 111, Issues 1-2, 10 March 2006, Pages 35-40: Influence of vitamin E TPGS poly(ethylene glycol) chain length on apical efflux transporters in Caco-2 cell monolayers(引用により本明細書に包含させる)、36頁、セクション2.3に記載のとおりに培養できる。アッセイを、図6に記載のとおり、生理学的条件で行う。リン酸緩衝液を使用して生理学的pHとする。A−BおよびB−Aの透過性をそれぞれ測定する。サンプルを2時間放置し、その後サンプルを層の各側で分析して、LC/MS/MSを使用して化合物の一端から他端への流動を同定することにより測定する。
受動的経細胞(PT)経路:ER<2およびcLogP≧2
排出:ER≧3、可能な排出:3>ER≧2
受動的傍細胞(PP)経路:ER<2およびcLogP<1
vit.ETPGS非含有比較溶液および懸濁液製剤
化合物34、15%PEG400、5%cremophor EL、フマル酸および水を含む溶液製剤を、臼と杵またはミルを使用する共粉砕により製造した。酸の量は0.5mol当量〜4mol当量である。溶液を製剤する別の方法は、固体粉末をボルテックス処理し、PEG400を添加し、透明になるまで加熱または撹拌する。次いで加熱したcremophor ELを添加する。溶液は水またはクエン酸緩衝液または酢酸緩衝液(pH3〜6)で構成される。
化合物34、0.5%HPCおよび0.2%Tween-80を含む懸濁液製剤を、化合物と溶液を混合することにより製造した。あるいは、懸濁液を特別なミル(例えばavestinまたは微少流体)を使用する均質化により製造できる。
製剤を、化合物34遊離塩基を10%vit.ETPGSおよび1%ヒドロキシプロピルセルロース(Klucel)含有水溶液に懸濁することにより製造する。溶液を撹拌して、均一な溶液(<2mg/ml)または懸濁液(200mg/mlまで試験)を得る。懸濁液は均一かつシリンジ利用可能(syringable)である。1.5%vit.ETPGSおよび1%HPCを含むまたはHPCを含まない他の製剤も調査している。遊離塩基の使用に加えて、化合物34のHCl塩も使用できる。
500mg 化合物34、1000mg vit.EPTGS、56mg クロスポビドン、88mgマンニトールおよび60mg PEG3350の組成のカプセル製剤を、イヌにおいて化合物34暴露を懸濁液対カプセルで比較するために製造した。Vit.ETPGSは蝋状物質であり、固体形態としては容易に取り扱うことができない。特に、凍結粉砕したvit.EPTGSを製造して(蝋状vit.ETPGSをドライアイス下に粉砕)、流動性vit.ETPGS粉末を得た。添加物を全てturbula mixerで混合し、カプセルに充填する。同じ組成物を錠剤に成形してもよい。
乾燥混合物(製剤)を、カプセルに充填するかまたは打錠する前にローラー圧縮または造粒できる。Vit.ETPGS造粒は、溶融造粒と呼ばれる技術を必要とする。ここで、化合物およびETPGS以外の他の成分を全てボルテックスミキサーまたは剪断ミキサーで混合する。溶融EPTGSを、プロペラまたは高剪断ミキサーを使用して混合しながらゆっくり添加し、顆粒を形成させる。これらを次いで氷下または低温で冷却する。それらを一般的充填剤、滑沢剤と混合し、カプセルに充填するかまたは打錠してよい。
ナノ懸濁液製剤を、溶解速度を上昇させるために製造した。ナノ粉砕工程中に作られる大表面積のために、適当な安定剤を安定なナノ分散系をつくるために添加しなければならなかった。これに基づき、改善されたインビボ暴露および優れたPK行動が達成できる。
マイクロエマルジョン/脂質製剤は、高親油性および/または疎水性の水に難溶性の活性化合物を可溶化する別の方法として使用されている。脂質ベースのシステムは、典型的に天然または合成脂質、例えば油類を高パーセンテージで含み、その中に化合物が溶解している。水性相への化合物の可溶化は、しばしば、乳化剤、例えば界面活性剤を利用して、水中油型(o/w)エマルジョンに油相を分散させることにより起こる。典型的に、マイクロエマルジョンは、サブミクロンサイズ範囲のミセルを含み、故に、熱力学的に安定であり、透明ないしわずかに乳白色の見かけを示す。
マイクロエマルジョン前濃縮物または水で希釈されたマイクロエマルジョンを使用する。製剤は化合物34を15重量%まで可溶化する。製剤の具体的組成は次のとおりである:
1. プロピレングリコール、cremophor RH40(またはcremophor EL)、maisoelグリセリド
2. クエン酸トリエチル、cremophor RH40、Vit.ETPGS、capmul MCM
3. クエン酸トリエチル、cremophor RH40、capmul MCM
4. クエン酸トリエチル、PEG400、cremophor RH40、Capmul MCM
5. エタノール、PEG400、cremophor RH40、Capmul MCM
6. クエン酸トリエチル、オレイン酸、cremophor EL、labrafil
7. クエン酸トリエチル、PEG300、cremophor EL、Capmul MCM
− パーセンテージは、下の表に記載した各成分の特定した量から±50%逸脱し得る。例:cremophorは25%〜75%であり得る。またVit.ETPGSをこれらの製剤のいずれにも使用できる。
化合物34非晶質および結晶性薬物を安定な固体分散体製剤に変換できる(溶媒蒸発で試したが、溶融押出のような他の技術も同様に適用可能であり得る)。方法:添加物および化合物34を秤量(10%〜40%薬物負荷を試験)。有機溶媒(エタノールおよび塩化メチレンをここでは使用)に溶解。溶媒を蒸発させて、非晶質粉末を得る(これをカプセルに充填するか、または打錠できる)。製剤を下の表2Aおよび2Bに示す。
図3は、種々の製剤およびvit.ETPGSの存在下の透過性に対する影響の試験を示す。溶液または懸濁液製剤および低量のvit.ETPGS<0.25mg/mlを使用して、CaCO−2細胞で排出は完全には克服されなかった。0.25mg/ml vit.EPTGS(細胞内濃度)で、排出はなかった(排出比率は1 − 右手側カラム参照)。本実験はvit.EPTGSの濃度が排出に影響することを示す。
下の表3は、化合物34の製剤で集めた絶食sprague dowleyラットにおけるインビボデータを示す。
Claims (39)
- a) ビタミンE;および
b) 式(I)
RはC1−C6アルキル、C2−C6アルケニルまたはC3−C7シクロアルキルC0−C4アルキルであり;
R’は水素またはC1−C6アルキルであるか;または
RおよびR’は、それらが結合している炭素原子と一体となって飽和または一部不飽和の3〜7員炭素環を形成し、該炭素環は独立してC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C4アルキリデニルおよびC3−C7シクロアルキルC0−C4アルキルから成る群から選択される0個、1個、2個または3個の基で置換されており;
R1およびR2は独立して水素であるかまたはC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシおよびC3−C7シクロアルキルC0−C2アルキルから成る群から独立して選択され、この各々はハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0個、1個または2個の基で置換されており;または
R1およびR2は、それらが結合しているNと一体となってN、OまたはSから独立して選択される0個、1個または2個のさらなる環ヘテロ原子を有する飽和、不飽和または芳香族ヘテロ環式環を形成し、該ヘテロ環式環は4〜7個の総環原子を有し、該ヘテロ環はC1−C4アルキル、ハロC1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、ヒドロキシル、C1−C4アルコキシ、ハロC1−C4アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−C1−4アルキルアミノ、アミノC1−C4アルキル、C1−C4アルカノイルアミノC1−C4アルキルから独立して選択される0個、1個、2個または3個の置換基を有し;
R4はC1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキルまたはN、OまたはSから独立して選択される1個または2個の環ヘテロ原子を有する飽和5または6員ヘテロ環式環であり、この各々は0〜2個のC1−C4アルキル基で置換されており;
Jは結合または式:
R5はC1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキルまたはN、OまたはSから独立して選択される1個または2個の環ヘテロ原子を有する飽和5または6員ヘテロ環式環であり、この各々は0〜2個のC1−C4アルキル基で置換されており;
R6は水素またはC1−C4アルキルであり;
Gは式−E−R7の基であり;
Eは結合、CH2、C(O)、S(O)2、C(R9)2C(O)またはC(O)C(R9)2、
R7はC1−C6アルキル、ハロC1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキルC0−C2アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロC1−C6アルコキシ、C3−C7シクロアルキルC0−C2アルコキシ、モノ−およびジ−C1−C6アルキルアミノ、−S(O)2R10、−N(R9)S(O)2R10、単環式または二環式ヘテロ環および単環式または二環式アリールから成る群から選択され、ここで、各基は非置換であるかまたは1個、2個または3個のR8基で置換されており、R8の各々はC1−C6アルキルおよびC1−C6アルカノイルから成る群から独立して選択され;または
R6およびR7は、それらが結合しているNと一体となって、N、OまたはSから選択される0個、1個または2個のさらなる環ヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロ環式環を形成し、該環はオキソ、C1−C4アルキル、ハロC1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、ヒドロキシル、C1−C4アルコキシ、ハロC1−C4アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−C1−4アルキルアミノ、アミノC1−C4アルキル、C1−C4アルカノイルアミノC1−C4アルキルから成る群から独立して選択される0個、1個、2個または3個の置換基で置換されており;
R9はそれぞれ独立して水素およびC1−C4アルキルから選択され;
R10はC1−C6アルキル、アミノまたはモノ−またはジ−C1−C6アルキルアミノである。〕
の化合物(ここで、式(I)はその薬学的に許容される塩類を含む)
を含む、医薬組成物。 - 懸濁液、マイクロエマルジョンまたは固体分散体として製剤された、請求項1に記載の医薬組成物。
- 懸濁液がナノ懸濁液である、請求項2に記載の医薬組成物。
- 約1〜約15wt%のビタミンEを含む、請求項1〜3のいずれかに記載の医薬組成物。
- 治療に使用するための、請求項1〜4のいずれかに記載の医薬組成物。
- a) ビタミンEおよび
b) 請求項1に記載した式(I)の化合物
を含む、パーツキット。 - 治療において、同時に、別々にまたは連続的に使用するための組み合わせ製剤としての、請求項6に記載のパーツキット。
- 治療に使用するための医薬の製造における、請求項1〜4のいずれかに記載の医薬組成物または請求項6に記載のパーツキットの使用。
- ビタミンEと併用する、治療に使用するための、請求項1に記載した式(I)の化合物。
- 請求項1に記載した式(I)の化合物と併用する、ビタミンE。
- 治療がHCV関連障害の処置である、請求項5に記載の医薬組成物、請求項7に記載のパーツキット、請求項8に記載の使用、請求項9に記載の化合物または請求項10に記載のビタミンE。
- ビタミンEと併用する、HCV関連障害の処置用医薬の製造のための、請求項1に記載した式(I)の化合物の使用。
- 請求項1に記載した式(I)の化合物と併用する、HCV関連障害の処置用医薬の製造のための、ビタミンEの使用。
- HCV関連障害がHCV感染、肝硬変、慢性肝疾患、肝細胞癌、クリオグロブリン血症、非ホジキンリンパ腫、肝線維症および先天性細胞内免疫応答抑制から成る群bから選択される、請求項11に記載の医薬組成物、パーツキット、使用、化合物またはビタミンEおよび請求項12および13に記載の使用。
- 処置を必要とする対象に、治療有効量の請求項1〜4のいずれかに記載の医薬組成物を、HCV関連障害が処置されるように投与することを含む、HCV関連障害の処置方法。
- HCV関連障害がHCV感染、肝硬変、慢性肝疾患、肝細胞癌、クリオグロブリン血症、非ホジキンリンパ腫、肝線維症および先天性細胞内免疫応答抑制から成る群から選択される、請求項15に記載の方法。
- 式(I)の化合物が式(II):
の構造を有する(ここで、式(II)はその薬学的に許容される塩類を含む)、請求項1〜16のいずれかに記載の医薬組成物、パーツキット、使用、式(I)の化合物、ビタミンEまたは処置方法。 - 式(I)の化合物が式(III):
Xは存在しないかまたはNR11aまたは酸素から選択され;
iおよびkは独立して0、1、2、3および4から成る群から選択される整数から選択され;
jは1、2、3および4から成る群から選択される整数であり、ここで、Xが存在しないときi+j+kの合成は5以下かつ2以上であり、Xが酸素であるときi+j+kの合計は4以下かつ1以上であり;
R11は各々独立してハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−4アルコキシ、モノ−およびジ−C1−4アルキルアミノ、ヒドロキシC1−4アルキルおよびC1−4アルコキシC1−4アルキルから成る群から選択される0〜3個の基であり;そして
R11aは各々独立して水素、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシC1−4アルキルおよびC1−4アルコキシC1−4アルキルから成る群から選択される。〕
の構造を有する(ここで、式(III)はその薬学的に許容される塩類を含む)、請求項1〜17のいずれかに記載の医薬組成物、パーツキット、使用、式(I)の化合物、ビタミンEまたは処置方法。 - 式(I)の化合物が式(IV)
iは0、1、2、3および4から成る群から選択される整数であり;
jは1、2、3および4から成る群から選択される整数であり、ここで、i+jの合計は5以下かつ2以上であり;
R11は各々独立してハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−4アルコキシ、モノ−およびジ−C1−4アルキルアミノ、ヒドロキシC1−4アルキルおよびC1−4アルコキシC1−4アルキルから成る群から選択される0〜3個の基であり;
R11aは各々独立して水素、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシC1−4アルキルおよびC1−4アルコキシC1−4アルキルから成る群から選択される。〕
の構造を有する(ここで、式(IV)はその薬学的に許容される塩類を含む)、請求項1〜18のいずれかに記載の医薬組成物、パーツキット、使用、式(I)の化合物、ビタミンEまたは処置方法。 - 式(I)の化合物が式(V):
iは0または1であり;
R11aは水素またはC1−4アルキルである。〕
の構造を有する(ここで、式(V)はその薬学的に許容される塩類を含む)、請求項1〜19のいずれかに記載の医薬組成物、パーツキット、使用、式(I)の化合物、ビタミンEまたは処置方法。 - Jが式:
の二価基である、請求項1〜20のいずれかに記載の医薬組成物、パーツキット、使用、式(I)の化合物、ビタミンEまたは処置方法。 - R4およびR5が独立してtert−ブチル、シクロヘキシル、1−メチル−シクロヘキシル、テトラヒドロピラン−4−イルおよび1−メチル−テトラヒドロピラン−4−イルから成る群から選択される、請求項1〜21のいずれかに記載の医薬組成物、パーツキット、使用、式(I)の化合物、ビタミンEまたは処置方法。
- R1およびR2が独立して水素、C1−C6アルキルおよびC3−C7シクロアルキルC0−C2アルキルかrアナル群から選択されるかまたは
R1およびR2が、それらが結合しているNと一体となってN、OまたはSから独立して選択される0個、1個または2個のさらなる環ヘテロ原子を有する飽和、不飽和または芳香族ヘテロ環式環を形成し、該ヘテロ環式環は4〜7個の総環原子を有し、該ヘテロ環はC1−C4アルキル、ハロC1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、ヒドロキシル、C1−C4アルコキシ、ハロC1−C4アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−C1−4アルキルアミノ、アミノC1−C4アルキル、C1−C4アルカノイルアミノC1−C4アルキルから独立して選択される0個、1個、2個または3個の置換基を有する、請求項1〜22のいずれかに記載の医薬組成物、パーツキット、使用、式(I)の化合物、ビタミンEまたは処置方法。 - R1およびR2が独立してC1−C4アルキル、1個以上のフッ素原子で置換されたC1−C3アルキル、C3−C6シクロアルキルおよびシクロプロピルメチルから成る群から選択されるか;mなたは
R1、R2およびそれらが結合している窒素原子がピロリジニル環、ピペリジニル環またはモルホリニル環を形成する、請求項1〜23のいずれかに記載の医薬組成物、パーツキット、使用、式(I)の化合物、ビタミンEまたは処置方法。 - RがC1−C6アルキル、C2−C4アルケニルまたはC3−C6シクロアルキルC0−C2アルキルであり;
R’が水素またはC1−C4アルキルであるか;または
RおよびR’は、それらが結合している炭素原子と一体となってシクロプロピル環を形成し、これは、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、メチリデンおよびC3−C6シクロアルキルC0−C2アルキルから成る群から選択される0個または1個の基で置換されているである、請求項1〜24のいずれかに記載の医薬組成物、パーツキット、使用、式(I)の化合物、ビタミンEまたは処置方法。 - R11aがC1−C4アルキルおよびペルジュウテロC1−C4アルキルから成る群から選択される、請求項18〜25のいずれかに記載の医薬組成物、パーツキット、使用、式(I)の化合物、ビタミンEまたは処置方法。
- R11aがエチル、エチル−d5、イソプロピルおよびイソプロピル−d7から成る群から選択される、請求項18〜26のいずれかに記載の医薬組成物、パーツキット、使用、式(I)の化合物、ビタミンEまたは処置方法。
- ビタミンEがトコトリエノールではない、請求項1〜27のいずれかに記載の医薬組成物、パーツキット、使用、式(I)の化合物、ビタミンEまたは処置方法。
- ビタミンEがd−α−トコフェロールではない、請求項1〜28のいずれかに記載の医薬組成物、パーツキット、使用、式(I)の化合物、ビタミンEまたは処置方法。
- ビタミンEがα−トコフェロールまたはその誘導体である、請求項28に記載の医薬組成物、パーツキット、使用、式(I)の化合物、ビタミンEまたは処置方法。
- ビタミンEがトコフェロール誘導体またはトコトリエノール誘導体である、請求項1〜27のいずれかに記載の医薬組成物、パーツキット、使用、式(I)の化合物、ビタミンEまたは処置方法。
- 誘導体がポリアルコキシル化エステル誘導体である、請求項30または請求項31に記載の医薬組成物、パーツキット、使用、式(I)の化合物、ビタミンEまたは処置方法。
- ポリアルコキシル化エステル誘導体がポリアルコキシル化スクシネート誘導体である、請求項32に記載の医薬組成物、パーツキット、使用、式(I)の化合物、ビタミンEまたは処置方法。
- ポリアルコキシ基がポリエチレングリコール基である、請求項32または請求項33に記載の医薬組成物、パーツキット、使用、式(I)の化合物、ビタミンEまたは処置方法。
- ポリアルコキシ基が分子量約200〜約8000を有する、請求項32〜34のいずれかに記載の医薬組成物、パーツキット、使用、式(I)の化合物、ビタミンEまたは処置方法。
- ポリアルコキシ基が分子量約1000を有する、請求項35に記載の医薬組成物、パーツキット、使用、式(I)の化合物、ビタミンEまたは処置方法。
- ビタミンEがα−トコフェロール誘導体である、請求項1〜36のいずれかに記載の医薬組成物、パーツキット、使用、式(I)の化合物、ビタミンEまたは処置方法。
- ビタミンEがα−トコフェロールポリエチレングリコール1000スクシネートである、請求項1〜37のいずれかに記載の医薬組成物、パーツキット、使用、式(I)の化合物、ビタミンEまたは処置方法。
- 式(I)の化合物が(5R,8S)−7−[(2S)−2−{[(2S)−2−シクロヘキシル−2−({[(2S)−1−イソプロピルピペリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)アセチル]アミノ}−3,3−ジメチルブタノイル]−N−{(1R,2R)−2−エチル−1−[(ピロリジン−1−イルスルホニル)カルバモイル]シクロプロピル}−10,10−ジメチル−7−アザジスピロ[3.0.4.1]デカン−8−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩である、請求項1〜38のいずれかに記載の医薬組成物、パーツキット、使用、式(I)の化合物、ビタミンまたは処置方法。
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