JP2009533464A - Hcv/hiv阻害剤およびそれらの使用 - Google Patents
Hcv/hiv阻害剤およびそれらの使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2009533464A JP2009533464A JP2009505555A JP2009505555A JP2009533464A JP 2009533464 A JP2009533464 A JP 2009533464A JP 2009505555 A JP2009505555 A JP 2009505555A JP 2009505555 A JP2009505555 A JP 2009505555A JP 2009533464 A JP2009533464 A JP 2009533464A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- aryl
- ring
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 CC1C(*C2(*)I*C(C(C(C3C4(*)C(C5)[C@@]5*C(C(N)N)*3*3CC3)C(C)C*I*4N)=C)(N)N2NC)[C@@](*)C(C)(C)CC1 Chemical compound CC1C(*C2(*)I*C(C(C(C3C4(*)C(C5)[C@@]5*C(C(N)N)*3*3CC3)C(C)C*I*4N)=C)(N)N2NC)[C@@](*)C(C)(C)CC1 0.000 description 11
- DHXCIZZGEXLNEQ-GLGOKHISSA-N C=C(CC1N2[C@@H](c3ccccc3)OC1)C2=O Chemical compound C=C(CC1N2[C@@H](c3ccccc3)OC1)C2=O DHXCIZZGEXLNEQ-GLGOKHISSA-N 0.000 description 1
- KMBSSABNBRYEEC-KFSLIIRLSA-N CC(C)(C)[C@@H](C(N(CC1(C2)C(C3)(CC3(CCC3)CC3[C@@H]3N)C1(C)C)[C@@H]2C(NC(CC1CCC1)C(C(N)=O)O)=O)=O)NC3=O Chemical compound CC(C)(C)[C@@H](C(N(CC1(C2)C(C3)(CC3(CCC3)CC3[C@@H]3N)C1(C)C)[C@@H]2C(NC(CC1CCC1)C(C(N)=O)O)=O)=O)NC3=O KMBSSABNBRYEEC-KFSLIIRLSA-N 0.000 description 1
- OXSBKHGBQWVYLM-NQOFIYGTSA-N CCCC(C(C(NC1CC1)=O)O)NC([C@H](C[C@]1(C2)C3(CCC3)C1(C)C)N2C([C@H](C(C)(C)C)NC(N[C@@H](C1CCCCC1)C(N1CCOCC1)=O)=O)=O)=O Chemical compound CCCC(C(C(NC1CC1)=O)O)NC([C@H](C[C@]1(C2)C3(CCC3)C1(C)C)N2C([C@H](C(C)(C)C)NC(N[C@@H](C1CCCCC1)C(N1CCOCC1)=O)=O)=O)=O OXSBKHGBQWVYLM-NQOFIYGTSA-N 0.000 description 1
- BQWZWRXCZUAMID-VUWPPUDQSA-N CCC[C@@H](C(/C(/NC1CC1)=[O]/CCC)O)N Chemical compound CCC[C@@H](C(/C(/NC1CC1)=[O]/CCC)O)N BQWZWRXCZUAMID-VUWPPUDQSA-N 0.000 description 1
- RGWQJMVQZFBQSQ-RXANSCSQSA-N CCC[C@@H](C(C(NC1CC1)=O)O)NC([C@H](C[C@@H](COc(nc1)ccc1Cl)C1)N1C([C@H](C(C)(C)C)NC(OC(C)(C)C)=O)=O)=O Chemical compound CCC[C@@H](C(C(NC1CC1)=O)O)NC([C@H](C[C@@H](COc(nc1)ccc1Cl)C1)N1C([C@H](C(C)(C)C)NC(OC(C)(C)C)=O)=O)=O RGWQJMVQZFBQSQ-RXANSCSQSA-N 0.000 description 1
- XCHVZNKXXGCYDK-SFZKGGCWSA-N CCC[C@@H](C(C(NC1CC1)=O)O)NC([C@H](C[C@H](C1)Oc(nc2)ccc2Cl)N1C([C@H](C(C)(C)C)N)=O)=O Chemical compound CCC[C@@H](C(C(NC1CC1)=O)O)NC([C@H](C[C@H](C1)Oc(nc2)ccc2Cl)N1C([C@H](C(C)(C)C)N)=O)=O XCHVZNKXXGCYDK-SFZKGGCWSA-N 0.000 description 1
- JXCZHCUZDSFNDU-JFOVWSIHSA-N CCC[C@@H](C(C(NC1CC1)=O)O)NC([C@H](C[C@H](C1)Oc(nc2)ccc2Cl)N1C([C@H](C(C)(C)C)NC([C@H](C1CCCCC1)NC(c1ccccc11)=NS1(=O)=O)=O)=O)=O Chemical compound CCC[C@@H](C(C(NC1CC1)=O)O)NC([C@H](C[C@H](C1)Oc(nc2)ccc2Cl)N1C([C@H](C(C)(C)C)NC([C@H](C1CCCCC1)NC(c1ccccc11)=NS1(=O)=O)=O)=O)=O JXCZHCUZDSFNDU-JFOVWSIHSA-N 0.000 description 1
- USIFMBLUUOEVTR-UHFFFAOYSA-N CCCc1cc(C(F)(F)F)cc(C(F)(F)F)c1 Chemical compound CCCc1cc(C(F)(F)F)cc(C(F)(F)F)c1 USIFMBLUUOEVTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKXWTILSPGNEBA-UHFFFAOYSA-N CCCc1ccc(C(F)(F)F)cc1 Chemical compound CCCc1ccc(C(F)(F)F)cc1 OKXWTILSPGNEBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPDACUSDTOMAMK-UHFFFAOYSA-N Cc(cc1)ccc1Cl Chemical compound Cc(cc1)ccc1Cl NPDACUSDTOMAMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBXUVZOGRCCLBQ-ZDUSSCGKSA-N OC([C@H](C1CCCCC1)NC(c1c2cccc1)=NS2(=O)=O)=O Chemical compound OC([C@H](C1CCCCC1)NC(c1c2cccc1)=NS2(=O)=O)=O QBXUVZOGRCCLBQ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/07—Tetrapeptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/96—Spiro-condensed ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/06—Tripeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/20—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
- C07K5/06165—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Pro-amino acid; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/0808—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0812—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/101—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/1016—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Hematology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Description
HCV感染およびHCV関連障害のための新たな処置および治療が必要とされている。また、HCVの1種以上の症状を処置または予防または改善するのに有用な化合物、およびHCVの1種以上の症状を処置または予防または改善する方法が必要とされている。さらに、本発明によって提供される化合物を用いて、HCV−セリンプロテアーゼ、とりわけHCV NS3/NS4aセリンプロテアーゼの活性を調節する方法が必要とされている。
の化合物、およびその薬学的に許容される塩および立体異性体を提供する。
本発明は、化合物、例えばペプチド化合物、およびその中間体、ならびにHCV感染の処置に用いるための化合物を含む医薬組成物に関する。本発明はまた、プロテアーゼ阻害剤、とりわけセリンプロテアーゼ阻害剤、特にHCV NS3セリンプロテアーゼ阻害剤としての本発明の化合物またはその組成物に関する。化合物はとりわけ、HCV感染またはそれに関連した生理的状態の処置または予防におけるC型肝炎ウイルスのライフサイクルの干渉に有用である。本発明はまた、細胞におけるHCV複製の阻害のための、または患者におけるHCV感染の処置もしくは予防のための、本発明の化合物または医薬組成物、あるいはそのキットを用いた組合せ治療の方法に関する。
アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノ、カルボキシアルキルアミノ、モノ−およびジ−アルキルカルボキサミド、アリールアルキルオキシおよびヘテロシクリルアミノ(これらは各々独立して1個以上のX1およびX2でさらに置換されていてもよく、より好ましくはこれらは各々、1、2、3、4または5個のX1およびX2から独立して選択される基でさらに置換されていてもよい)から成る群から選択され;ここでX1はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アラルキル、アリールオキシ、アリールチオ、アリールヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアミノ、アルキルヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり;X1は独立して、同一または異なっていてもよくかつ独立して選択される1個以上のX2で、より好ましくは1、2、3、4または5個のX2基で置換されていてもよく;X2はヒドロキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アミノ、モノ−およびジ−アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノまたはニトロであり;アルキル、アルコキシおよびアリールから選択される各X2基は、非置換であるか、または所望により独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アラルキル、アリールヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアミノ、アルキルヘテロアリールおよびヘテロアラルキルから独立して選択される同一または異なっていてもよい1個以上の基で、より好ましくは1、2、3、4または5個の基で置換されていてもよく;
Vは−Q1−Q2から成る群からも選択され、ここでQ1は存在しないか、C(O)、N(H)、N(C1−4−アルキル)、C=N(CN)、C=N(SO2CH3)、C=N−COH−C1−4−アルキル、またはC=N−COHであり、Q2は水素であるか、またはC1−4−アルキル、O−C1−4−アルキル、NH2、N(H)−C1−4−アルキル、N(C1−4−アルキル)2、SO2−アリール、SO2−C1−4−アルキル、C3−6−シクロアルキル−C0−4−アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環(これらは各々独立して、ハロゲン原子、C1−4−アルキル、1個以上のハロゲン原子で置換されたC1−4−アルキルまたはC3−6−シクロアルキルの1個以上で置換されていてもよい)から成る群から選択されるか;
R3は水素、C1−4−アルキルおよびC3−6シクロアルキルC0−4アルキルから成る群から選択され;
XはO、S、N、NR5、CR5またはCR5R5aであり;
R4は、各々独立して水素またはC1−4−アルキル、C3−6−シクロアルキル、アリール、ヘテロ環およびヘテロアリール(これらは各々独立して、ハロゲン原子またはC1−4−アルキルの1個以上、好ましくは1〜5個で置換されていてもよい)から成る群から選択される0−4個の置換基を意味し;
R5は水素もしくはオキソ、またはヒドロキシル、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、C3−8−シクロアルキル−C0−4−アルキル、アリール−C0−4−アルキル、ヘテロ環−C0−4−アルキル、ヘテロアリール−C0−4−アルキル、C3−8−シクロアルキルオキシ、アリールオキシおよびヘテロアリールオキシ(これらは各々独立して、ハロゲン原子、アリール、トリハロメチルまたはC1−4−アルキルの1個以上、好ましくは1〜5個で置換されていてもよい)から成る群から選択され;
R5aは水素、ヒドロキシル、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、C3−8−シクロアルキル−C0−4−アルキル、アリール−C0−4−アルキルおよびヘテロアリール−C0−4−アルキルから成る群から選択されるか、
またはR4とR5は一体となって、縮合ジメチルシクロプロピル環、縮合シクロペンタン環、縮合フェニル環または縮合ピリジル環(これらは各々、ハロゲン原子、アリール、トリハロメチルまたはC1−4−アルキルで置換されていてもよい)を形成してもよく;
またはR5とR6は一体となって、縮合ジメチルシクロプロピル環、縮合シクロペンタン環、縮合フェニル環または縮合ピリジル環(これらは各々独立して、ハロゲン原子、アリール、トリハロメチルまたはC1−4−アルキルで置換されていてもよい)を形成してもよく;
またはR6とR7は一体となって、3〜7個の環原子を有し、そして0、1または2個の環ヘテロ原子を有しているスピロ環式環(これは所望により、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、チオール、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、C1−8−アルコキシ−C0−4アルキル、C1−8−ハロアルキル、C2−8−ハロアルケニル、C2−8−ハロアルキニル、C1−8−ハロアルコキシ、C1−8−アルキルチオ、C1−8−アルキルスルホニル、C1−8−アルキルスルホキシ、C1−8−アルカノイル、C1−8−アルコキシカルボニル、C3−7−シクロアルキル−C0−4−アルキル、アリール−C0−4−アルキル、ヘテロアリール−C0−4−アルキル、COOH、C(O)NH2、モノ−およびジ−C1−4−アルキル−カルボキサミド、モノ−およびジ−C1−4−アルキル−アミノ−C0−4アルキル、SO3H、SO2NH2、およびモノ−およびジ−C1−4−アルキルスルホンアミドから選択される0−4個の置換基で置換されている)を形成するか、または2個の置換基が一体となって、N、OおよびSから選択される0、1または2個の環ヘテロ原子を有する縮合またはスピロ環式3〜7員環(これは縮合しているか、またはスピロ環式環は独立して、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、モノ−およびジ−C1−4−アルキルアミノ、モノ−およびジ−C1−4−アルキル−カルボキサミド、C1−4−アルコキシカルボニル、およびフェニルから選択される選択された0〜2個の置換基を有している)を形成するか;
またはyが0であるとき、R10とVは一体となって芳香族性または非芳香族性であり、1個以上のヘテロ原子を含んでいてもよい3、4、5、6または7−員環(当該環はさらに1個以上、好ましくは1〜5個置換されていてもよい)を形成する〕
の化合物およびその薬学的に許容される塩および立体異性体である。
またはR1とR2は一体となって、芳香族性または非芳香族性であり、1個以上のヘテロ原子を含んでいてもよい3、4、5、6または7−員環(当該環はさらに1個以上、好ましくは1〜5個置換されていてもよい)を形成し;
R3は水素、C1−4−アルキルおよびC3−6シクロアルキルC0−4アルキルから成る群から選択され;
XはCR5R5aであり;
R5は水素もしくはオキソ、またはヒドロキシル、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、C3−8−シクロアルキル−C0−4−アルキル、アリール−C0−4−アルキル、ヘテロ環−C0−4−アルキル、ヘテロアリール−C0−4−アルキル、C3−8−シクロアルキルオキシ、アリールオキシおよびヘテロアリールオキシ(これらは各々独立して、ハロゲン原子、アリール、トリハロメチルまたはC1−4−アルキルの1個以上、好ましくは1〜5個で置換されていてもよい)から成る群から選択され;
R5aは水素、ヒドロキシル、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、C3−8−シクロアルキル−C0−4−アルキル、アリール−C0−4−アルキルおよびヘテロアリール−C0−4−アルキルから成る群から選択されるか、
またはR4とR5は一体となって、縮合ジメチルシクロプロピル環、縮合シクロペンタン環、縮合フェニル環または縮合ピリジル環(これらは各々、ハロゲン原子、アリール、トリハロメチルまたはC1−4−アルキルで置換されていてもよい)を形成してもよく;
R8、R9、R10、R11およびR12は各々独立して、水素、C1−4−アルキルおよびC3−6シクロアルキルC0−4アルキルから成る群から選択されるか;
またはR6とR7は一体となって、3〜7個の環原子を有し、そして0、1または2個の環ヘテロ原子を有しているスピロ環式環(これは所望により、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、チオール、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、C1−8−アルコキシ−C0−4アルキル、C1−8−ハロアルキル、C2−8−ハロアルケニル、C2−8−ハロアルキニル、C1−8−ハロアルコキシ、C1−8−アルキルチオ、C1−8−アルキルスルホニル、C1−8−アルキルスルホキシ、C1−8−アルカノイル、C1−8−アルコキシカルボニル、C3−7−シクロアルキル−C0−4−アルキル、アリール−C0−4−アルキル、ヘテロアリール−C0−4−アルキル、COOH、C(O)NH2、モノ−およびジ−C1−4−アルキル−カルボキサミド、モノ−およびジ−C1−4−アルキル−アミノ−C0−4アルキル、SO3H、SO2NH2、およびモノ−およびジ−C1−4−アルキルスルホンアミドから選択される0−4個の置換基で置換されている)を形成するか、または2個の置換基が一体となって、N、OおよびSから選択される0、1または2個の環ヘテロ原子を有する縮合またはスピロ環式3〜7員環(これは縮合しているか、またはスピロ環式環は独立して、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、モノ−およびジ−C1−4−アルキルアミノ、モノ−およびジ−C1−4−アルキル−カルボキサミド、C1−4−アルコキシカルボニル、およびフェニルから選択される選択された0〜2個の置換基を有している)を形成し;
またはR3とWは一体となって、芳香族性または非芳香族性であり、1個以上のヘテロ原子を含んでいてもよい3、4、5、6または7−員環(当該環はさらに1個以上、好ましくは1〜5個置換されていてもよい)を形成してもよいか;
またはyが0であるとき、R10とVは一体となって芳香族性または非芳香族性であり、1個以上のヘテロ原子を含んでいてもよい3、4、5、6または7−員環(当該環はさらに1個以上置換されていてもよい)を形成する〕
の化合物、およびその薬学的に許容される塩および立体異性体である。
nが0または1であり;
R14がC(O)またはSO2であり、
R1がHおよびC1−4−アルキルから成る群から選択され;
R2がC1−4−アルキル、C(O)C1−4−アルキル、C(O)OC1−4−アルキル、およびC3−6シクロアルキルC0−4アルキルから成る群から選択されるか;
またはR1とR2が一体となってシクロプロパン環を形成し;
WがC(O)−C(O)H、C(=N−O−R24)−C(O)−アミン、C(O)−C(O)−アミン、およびC(O)−[C(O)]a−ヘテロ環から成る群からも選択され、ここで、ヘテロ環は独立して、アリール、C1−4−アルキル、1個以上のハロゲン原子で置換されたC1−4−アルキルおよびC3−6−シクロアルキルの1個以上、好ましくは1〜5個で置換されていてもよく、aは0または1であり、各R24は独立して、水素、またはC1−4−アルキル、C3−6−シクロアルキルC0−4アルキル、置換もしくは非置換アリールおよび置換もしくは非置換ヘテロ環(これらは各々独立して、ハロゲン原子またはC1−4−アルキルの1個以上、好ましくは1〜5個で置換されていてもよい)から成る群から選択され
XがO、NR5またはCR5R5aであり;
R4が水素またはC1−4−アルキル、C3−6−シクロアルキル、アリール、ヘテロ環およびヘテロアリール(これらは各々独立して、ハロゲン原子またはC1−4−アルキルの1個以上、好ましくは1〜5個で置換されていてもよい)から成る群から選択され;
R5が水素もしくはオキソ、またはヒドロキシル、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、C3−8−シクロアルキル−C0−4−アルキル、アリール−C0−4−アルキル、ヘテロ環−C0−4−アルキルおよびヘテロアリール−C0−4−アルキル(これらは各々独立して、ハロゲン原子、アリール、トリハロメチルまたはC1−4−アルキルの1個以上、好ましくは1〜5個で置換されていてもよい)から成る群から選択され;
R5aが水素、ヒドロキシル、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、C3−8−シクロアルキル−C0−4−アルキル、アリール−C0−4−アルキルおよびヘテロアリール−C0−4−アルキルから成る群から選択されるか、
またはR4とR5が一体となって、縮合ジメチルシクロプロピル環、縮合シクロペンタン環、縮合フェニル環または縮合ピリジル環(これらは各々、ハロゲン原子、アリール、トリハロメチルまたはC1−4−アルキルで置換されていてもよい)を形成してもよく;
R8、R10およびR11が各々独立してHおよびC1−4アルキルから成る群から選択され;
R6、R7およびR13がHであり;
R9およびR12が各々独立して、水素、C1−4−アルキルおよびC3−6−シクロアルキルから成る群から選択され;そして
Vが−Q1−Q2から成る群からも選択され、ここでQ1は存在しないか、C(O)、N(H)、N(C1−4−アルキル)、C=N(CN)、C=N(SO2CH3)、C=N−COH−C1−4−アルキル、またはC=N−COHであり、Q2は水素であるか、またはC1−4−アルキル、O−C1−4−アルキル、NH2、N(H)−C1−4−アルキル、N(C1−4−アルキル)2、SO2−アリール、SO2−C1−4−アルキル、C3−6−シクロアルキル−C0−4−アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環(これらは各々独立して、ハロゲン原子、C1−4−アルキル、1個以上のハロゲン原子で置換されたC1−4−アルキルまたはC3−6−シクロアルキルの1個以上で置換されていてもよい)から成る群から選択されるか;
またはyが0であるとき、R10およびVがアミド基でさらに置換されていてもよいシクロプロピル環を形成してもよい。
式Iまたは式IIIのさらに他の態様において、yが0であり、R10とVがC(O)N(H)−ピラジンで置換されているシクロプロピル環を形成する。
式Iのさらに他の態様において、R4、R6およびR7が水素であり、R5がアリール−C0−3−アルキル、−O−ヘテロアリール、またはヘテロアリール−C0−3−アルキル(当該アリールおよびヘテロアリールは独立して、ハロゲン原子、アリール、トリハロメチル、C3−6−シクロアルキルまたはC1−4−アルキルで1個以上、好ましくは1〜5個置換されていてもよい)である。
式Iのさらに他の態様においてR5が5−クロロ−ピリジン−2−イルである。
から成る群から選択される基である化合物が含まれる。
の基である化合物が含まれる。
fは0、1、2、3、4または5であり;
R5bおよびR5cは独立して、水素、ハロゲン、C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C1−6−アルコキシ、C3−7−シクロアルキル−C0−4−アルキル、フェニル−C0−4−アルキル、ナフチル−C0−4−アルキル、ヘテロアリール−C0−4−アルキルから選択されるか、または2個の置換基が一体となって、縮合またはスピロ環式3〜7員炭素環式環(これらは各々独立して、ハロゲン原子またはC1−4−アルキル基から選択される0〜3個の基で置換されている)を形成する〕
の基を含む。
mおよびnは0または1であり、mとnの合計は1または2に等しく;
Raは水素、C1−4アルキル、またはフェニルであり;
Rbは水素、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ−C0−4アルキル、モノ−およびジ−C1−4アルキルアミノC0−4アルキル、モノ−およびジ−C1−4アルキルカルボキサミド、C1−4アルカノイル、C1−4アルコキシカルボニル、またはフェニルであるか;
またはRaとRbは一体となって、N、OおよびSから選択される0、1または2個のヘテロ原子を有するスピロ環式3〜6員環(これは縮合しているか、またはスピロ環式環は独立して、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、およびフェニルから選択される選択された0〜2個の置換基を有している)を形成し;そして
Rcは、各Rcについて独立してハロゲン、C1−4アルキル、およびフェニルから成る群から選択される0〜4個の置換基を意味するか、または2個のジェミナルな置換基Rcが組み合わさって3〜6員スピロ環式環を形成する〕
の化合物が含まれる。
から成る群から選択される化合物が含まれる。
k1およびk2は0または1であり、k1とk2の合計は1または2に等しく;
RaとRbは一体となって、N、OおよびSから選択される0、1または2個の環ヘテロ原子を有するスピロ環式3〜6員環(これは縮合しているか、またはスピロ環式環は独立して、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、およびフェニルから選択される選択された0〜2個の置換基を有している)を形成し
Rcは、各Rcについて独立してハロゲン、C1−4アルキル、およびフェニルから成る群から選択される0〜2個の置換基を意味するか、または2個のジェミナルな置換基Rcが組み合わさって3〜6員スピロ環式環を形成し;
R4は各々独立してHおよびC1−4−アルキルから選択される0、1、または2個の置換基を意味し;そして
R6は水素またはC1−4アルキルである〕
の化合物が含まれる。
R32は水素、アセチル、C(O)OtBuまたはC(O)N(H)tBuである〕
から成る群から選択される置換基を有する。
式Iまたは式IIIのさらに他の態様において、R11はHであり、R12はC3−6−シクロアルキルである。
式Iまたは式IIIの1つの態様において、R12はシクロヘキシルである。
式Iまたは式IIIの他の態様において、VはC(O)−N(H)−t−ブチルから成る群から選択される。
式Iまたは式IIIのさらに他の態様において、VはC(O)−R20であり、ここでR20はC3−6−シクロアルキル、フェニル、ピラジン、ベンゾオキサゾール、4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール、ベンゾイミダゾール、ピリミジン、ベンゾチアゾール1,1−ジオキシドおよびキナゾリン(これらは各々独立して、ハロゲン原子、CF3、C1−4−アルキルまたはC3−6−シクロアルキルでさらに置換されていてもよい)から成る群から選択される。
から成る群から選択される。
の基である。
の基である。
Ru、RvおよびRwは互いに独立して、水素、C1−6アルキル、アリールC0−4アルキル、ヘテロアリールC0−4アルキル、ヘテロシクリルC0−4アルキルおよびシクロアルキルC0−4アルキルから成る群から選択されるか;または
RvとRwは組み合わさって、3〜7個の環原子と0、1、2個の環ヘテロ原子を有し、0−2個のアルキル基および0−1個のスピロ環式基で置換されている環を形成する。
RxおよびRyは互いに独立して、フェニル、C1−6アルキル、およびC3−6シクロアルキルから選択されるか、またはRxおよびRyは互いに独立して、フェニル、シクロプロピル、イソプロピル、tert−ブチル、およびシクロヘキシルから成る群から選択される〕
の基である。
Y11は水素、−C(O)OH、−C(O)OEt、−OMe、−Ph、−OPh、−NHMe、−NHAc、−NHPh、−CH(Me)2、1−トリアゾリル、1−イミダゾリル、および−NHCH2COOHから成る群から選択され;
Y12は水素、−C(O)OH、−C(O)OMe、−OMe、F、ClおよびBrから成る群から選択され;
Y13は下記基
Y14はS(O)2Me、−C(O)Me、−Boc、−iBoc、Cbz、または−Allocであり;
Y15およびY16は同一または異なっていてもよく、独立してアルキル、アリール、ヘテロアルキル、およびヘテロアリールから成る群から選択され;
Y17は−CF3、−NO2、−C(O)NH2、−OH、−C(O)OCH3、−OCH3、−OC6H5、−C6H5、−C(O)C6H5、−NH2、または−C(O)OHであり;そして
Y18は−C(O)OCH3、−NO2、−N(CH3)2、F、−OCH3、−C(H)2C(O)OH、−C(O)OH、−S(O)2NH2、または−N(H)C(O)CH3である〕
から成る群から選択される基である。
式Iの他の態様において、R4はHであり、R5はアリール−C0−3−アルキル、−O−ヘテロ環、またはヘテロ環−C0−3−アルキル(当該アリールおよびヘテロ環は独立して、ハロゲン原子、アリール、トリハロメチル、C3−6−シクロアルキルまたはC1−4−アルキルの1個以上、好ましくは1〜5個で置換されていてもよい。)である。
式Iまたは式IIIのさらに他の態様において、WはC(O)−C(O)−シクロプロピルである。
ある態様において、本発明の化合物はVX−950またはSch503034(例えば、Curr. Med. Chem., 2005, 12, 2317-2342; and Antimicrob Agents Chemother. 2006 Mar;50(3):1013-20参照、いずれも参照によりその全体において本明細書の一部とする)ではない。
他の態様において、本発明の化合物は国際特許出願WO 2005/058821、WO/2005/021584、WO/01/18369、WO/03/062265、WO/02/18369、WO/2003/087092および米国特許出願2002/0032175に記載されている種ではない。
理論に限定されるものではないが、本発明の化合物による上記タンパク質−タンパク質相互作用の妨害が、NS3プロテアーゼによるウイルス性ポリタンパク質プロセッシングに、したがってウイルス複製に干渉すると考えられる。
本発明は、上記HCV関連障害の処置を含むが、本発明は、疾患の処置のその意図した機能を当該化合物が行う方法に限定されることを意図しない。本発明は、事象、例えばHCV感染の処置が可能なあらゆる方法における、本明細書に記載の疾患の処置を含む。
関連する態様において、本発明の化合物は、HIVに関連する疾患、ならびにHIV感染およびAIDS(後天性免疫不全症候群)に関与する疾患の処置に有用であり得る。
他の態様において、本発明は、本発明の化合物のいずれかを対象の処置のために製剤することを含む、医薬の製造方法を提供する。
「処置する」、「処置した」、「処置している」または「処置」なる用語は、処置される状態、障害または疾患に関連するかまたはそれによって引き起こされる少なくとも1つの症状の減少または軽減を含む。ある態様において、処置には、HCV阻害状態の誘導、HCV調節化合物の活性化、続く処置される状態、障害または疾患に関連するかまたはそれによって引き起こされる少なくとも1つの症状の抑制または緩解が含まれる。例えば、処置は、障害の1つまたは複数の症状の減少または障害の完全な根絶であり得る。
「ハロゲン」なる用語は、フッ素、臭素、塩素、ヨウ素等を含む。「過ハロゲン化」なる用語は、一般的に、全ての水素がハロゲン原子で置換されている基を意味する。
本発明の化合物は有用な薬理学的特性を有し、疾患の処置に有用である。ある態様において、本発明の化合物はHCV関連障害の処置において、例えばHCV感染を処置するための薬剤として有用である。
HCV活性の阻害は、当該技術分野で利用可能な様々なアッセイを用いて測定することができる。かかるアッセイの例を、Anal Biochem. 1996 240(1): 60-7に見出すことができる(参照によりその全体において本明細書の一部とする)。HCV活性の測定のためのアッセイは、下記実験項目にも記載されている。
化合物の「有効量」なる用語は、HCV関連障害の処置または予防、例えばHCV関連疾患の様々な形態学的および身体的症状、および/または本明細書に記載の疾患もしくは状態の予防に、必要または十分な量である。例として、HCV調節化合物の有効量は、対象におけるHCV感染の処置に十分な量である。他の例として、HCV調節化合物の有効量は、対象におけるHCV感染、肝硬変、慢性肝臓疾患、肝細胞癌、クリオグロブリン血症、非ホジキンリンパ腫、および抑制先天性細胞内免疫応答の処置に十分な量である。有効量は対象のサイズおよび重量、疾患のタイプ、または具体的な本発明の化合物のような要因に依存して変化し得る。例えば、本発明の化合物の選択は何が「有効量」を構成するかに影響し得る。当業者は、これに含まれる要因を研究することができ、そして本発明の化合物の有効量について過度の実験を行うことなく決定することができる。
本発明の化合物を、一般的に入手可能な化合物から、当業者に既知の方法を用いて、例えばそれらに限定されないが、下記条件のいずれか1つ以上で製造する:
この文脈の範囲内において、本発明の化合物の特定の所望の最終生成物の構成要素ではない容易に除去可能な基のみが、文脈がそうでないことをしめしていない限り、「保護基」を意味する。かかる保護基による官能基の保護、保護基それ自体、およびそれらの切断反応は、例えば標準的な参考書、例えばScience of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany. 2005. 41627 pp.(URL: http://www.science-of-synthesis.com (Electronic Version, 48 Volumes)); J. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999、“The Peptides”; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981、“Methoden der organischen Chemie” (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974、H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, “Aminosaeuren, Peptide, Proteine” (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982、およびJochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate” (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974に記載されている。保護基の特徴は、例えば加溶媒分解、還元、光分解または生理的な条件下で(例えば酵素切断によって)、それらが容易に(すなわち、望ましくない2次的反応の発生なしに)除去されることである。
下記のものは、一般的に全ての本明細書の方法に適用される。
本発明の化合物を合成する方法工程を、具体的に記載のものを含む自体公知の反応条件下で、溶媒または希釈剤なし、または通常はそれの存在下で(例えば溶媒または希釈剤は使用される試薬に対して不活性であり、それらを溶解させる)、触媒、縮合剤または中和剤、例えばイオン交換試薬、例えばH+形態の例えばカチオン交換試薬なし、またはそれの存在下で、反応および/または反応物の性質に依存して、低温、常温または高温で、例えば約−100℃〜約190℃、例えば約−80℃〜約150℃、例えば−80〜−60℃、室温、−20〜40℃、または還流温度で、大気圧または加圧が適当であるとき密封容器内で、および/または不活性雰囲気下で、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下で行うことができる。
本発明はまた、方法のいずれかの段階で中間体として入手可能な化合物を出発物質として用いて、残りの方法工程を行うか、または出発物質を反応条件下で形成させるか、または誘導体の形態で、例えば保護形態でもしくは塩形で用いるか、あるいは本発明の方法によって入手可能な化合物を方法条件下で製造し、さらにインサイチュで処理する方法の形態に関する。
本発明は、インビボで本明細書に記載の本発明の化合物に変換されるプロドラッグにも関する。本発明の化合物に関するあらゆる記載は、したがって、適当かつ便宜であるとき、本発明の化合物の対応するプロドラッグにも言及しているものと理解される。
本発明の化合物は、対象におけるHCV関連障害の処置のための、他の薬剤、例えば式Iの、またはそうでないさらなるHCV調節化合物との組合せにおいて用いることもできる。
「組合せ」なる用語は、1個の単位投与形態における固定された組合せ剤、または本発明の化合物と組合せパートナーを独立して同時または、とりわけ組合せパートナーが共同的、例えば相乗効果を示すことができる時間間隔で別個に投与することができる組合せ投与のためのパーツのキット、またはそれらのあらゆる組合せを意味している。
したがって、本発明は、CYP阻害剤を本発明の化合物と共に、同じ投与形態で、または別個の投与形態で投与する方法を提供する。
(1)インターフェロンアルファ2aまたは2b、およびペグ(PEG)インターフェロンアルファ2aおよび2bを含むインターフェロン、例えば
(a)Intron−A(登録商標)、インターフェロンアルファ−2b(Schering Corporation, Kenilworth, NJ);
(b)PEG−Intron(登録商標)、ペグインターフェロンアルファ−2b(Schering Corporation, Kenilworth, NJ);
(c)Roferon(登録商標)、組換えインターフェロンアルファ−2a(Hoffmann-La Roche, Nutley, NJ);
(d)Pegasys(登録商標)、ペグインターフェロンアルファ−2a(Hoffmann-La Roche, Nutley, NJ);
(e)Berefor(登録商標)、インターフェロンアルファ2 入手可能(Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc., Ridgefield, CT);
(f)Sumiferon(登録商標)、天然アルファインターフェロンの精製ブレンド(Sumitomo, Japan)
(g)Wellferon(登録商標)、リンパ芽球インターフェロンアルファn1(GlaxoSmithKline);
(h)Infergen(登録商標)、コンセンサスアルファインターフェロン(InterMune Pharmaceuticals, Inc., Brisbane, CA);
(i)Alferon(登録商標)、天然アルファインターフェロンの混合物(Interferon Sciences, and Purdue Frederick Co., CT);
(j)Viraferon(登録商標);
(k)Amgen, Inc., Newbury Park, CAのコンセンサスアルファインターフェロン
(3)NS3/4A融合タンパク質およびNS5A/5B基質を含む逆相HPLCアッセイにおいて阻害を示すチアゾリジン誘導体(Sudo K. et al., Antivirus Research, 1996, 32, 9-18)、とりわけ化合物RD−1−6250、長アルキル鎖で置換された縮合シンナモイル基を有するもの、RD4 6205およびRD4 6193;
(5)Streptomyces sp.の発酵培養液から単離された、SDS−PAGEおよびオートラジオグラフィーアッセイにおいてプロテアーゼに対して活性を有するフェナントレンキノン(Chu M. et al., Tetrahedron Letters, 1996, 37, 7229-7232)、およびシンチレーション近接アッセイにおいて活性を示す真菌Penicillium griseofulvumから単離されたSch 68631およびSch 351633(Chu M. et al, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9, 1949-1952);
例えば基質利用NS3プロテアーゼ阻害剤(Attwood et al., Antiviral peptide derivatives, PCT WO 98/22496, 1998; Attwood et al., Antiviral Chemistry and Chemotherapy 1999, 10, 259-273; Attwood et al, Preparation and use of amino acid derivatives as anti-viral agents, German Patent Pub. DE 19914474; Tung et al. Inhibitors of serin proteases, particularly hepatitis C virus NS3 protease; PCT WO 98/17679)、例えばアルファケトアミドおよびヒドラジノウレア、ならびにボロン酸もしくはホスホネートのような求電子試薬を終了させる阻害剤(Llinas-Brunet et al. Hepatitis C inhibitor peptide analogues, PCT WO 99/07734)が調査されている。
基質利用NS3プロテアーゼ阻害剤、例えばアルファケトアミドおよびヒドラジノウレア、およびボロン酸またはホスホネートのような求電子試薬を終了させる阻害剤;非基質利用NS3プロテアーゼ阻害剤、例えば2,4,6−トリヒドロキシ−3−ニトロ−ベンズアミド誘導体、例えばRD3−4082およびRD3−4078(前者は14炭素鎖でアミド上で置換されており、後者はパラフェノキシフェニル基を処理する);およびSch68631、フェナントレンキノン、HCVプロテアーゼ阻害剤。
真菌Penicillium griseofulvumから単離されたSch351633は、プロテアーゼ阻害剤として同定された。ヒルから単離されたEglin cは、様々なセリンプロテアーゼ、例えばS. griseusプロテアーゼAおよびB、a−キモトリプシン、チマーゼおよびサブチリジンの強力な阻害剤である。
チアゾリジンおよびベンズアニリド(ref)。NS3/4A融合タンパク質およびNS5A/5B基質を含む逆相HPLCアッセイにおいて阻害を示すチアゾリジン誘導体、とりわけ化合物RD−1−6250、長アルキル鎖で置換された縮合シンナモイル基を有するもの、RD4 6205およびRD4 6193
ストレプトマイセスspの発酵培養液から単離したSDS−PAGEおよびオートラジオグラフィーアッセイにおいてプロテアーゼに対して活性を有するフェナントレンキノン、およびシンチレーション近接アッセイにおいて活性を示す真菌Penicillium griseofulvumから単離されたSch 68631およびSch 351633。
グリオトキシン(ref)および天然生成物セルレニン;
2’−フルオロヌクレオシド;
Idenix Pharmaceuticalsは、国際公開番号WO 01/90121およびWO 01/92282(出典明示によりその全体において本明細書の一部とする)において、フラビウイルス(HCVを含む)およびペスチウイルスの処置における分枝鎖ヌクレオシドの使用を開示している。具体的には、ヒトおよび他の宿主動物におけるC型肝炎(およびフラビウイルスおよびペスチウイルス)感染の処置方法がIdenix公報に記載されており、それは有効量の生物学的に活性な1’、2’、3’または4’−分枝鎖B−DまたはB−Lヌクレオシドまたはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、単独で、または他の抗ウイルス剤との組合せで、所望により薬学的に許容される担体と、投与することを含む。とりわけ好ましい生物学的に活性な1’、2’、3’、または4’分枝鎖B−DまたはB−Lヌクレオシド、例えばテルビブジンは、米国特許6,395,716および6,875,751(各々、出典明示により本明細書の一部とする)に開示されている。
Eldrup et al.(Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae; 16th International Conference on Antiviral Research (2003年4月27日、Savannah, GA))によって、HCVの阻害についての2’−修飾ヌクレオシドの構造と活性の関係性が開示された。
(9)HCV NS3ヘリカーゼ阻害剤、例えばViroPhamaのVP_50406およびVertexの化合物。他のヘリカーゼ阻害剤(Diana G.D. et al., Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C、米国特許第5,633,358号(出典明示によりその全体において本明細書の一部とする); Diana G.D. et al., Piperidine derivatives, pharmaceutical compositions thereof and their use in the treatment of hepatitis C, PCT WO 97/36554);
(12)リボザイム、例えばヌクレアーゼ抵抗性リボザイム(Maccjak, D.J. et al., Hepatology 1999, 30, abstract 995)、ならびにBarber et al.の米国特許第6,043,077号およびDraper et al.の米国特許第5,869,253号および第5,610,054号(参照により全体において本明細書の一部とする)に記載のもの、例えばRPIのHEPTAZYME
(14)あらゆる他の機構のHCV複製阻害剤、例えばViroPharama/WyethのVP50406、Achillion, Arrowの阻害剤
(15)ウイルス侵入、集合および成熟を含むHCVライフサイクルにおける他の標的の阻害剤
(16)免疫調節剤、例えばIMPDH阻害剤、ミコフェノール酸、その塩またはプロドラッグ、ミコフェノール酸ナトリウムまたはミコフェノール酸モフェチル、またはメリメボジブ(VX−497);チモシンアルファ−1(SciCloneのザダキシン);またはS1P受容体アゴニスト、例えばFTY720もしくは所望によりリン酸化されたそのアナログ。
(18)Intercell、Epimmune/Genecor、Merix、Tripep(Chron−VacC)の治療ワクチン、Avantの免疫療法(Therapore)、CellExSysのT細胞療法、STLのモノクローナル抗体XTL−002、AnadysのANA246およびANA246、
(22)本発明の化合物との組合せで使用することができる他の共薬剤(例えば、非免疫調節または免疫調節化合物)には、これらに限定されないが、WO 02/18369(参照により本明細書の一部とする)に記載のものが含まれる。
・a)本発明の化合物、例えば式Iまたはそのいずれかの下位式の化合物である、第1の薬剤、およびb)共薬剤、例えば上記定義の第2の薬剤を含む医薬組合せ剤。
・治療上有効量の本発明の化合物、例えば式Iまたはそのいずれかの下位式の化合物である、第1の薬剤と、共薬剤、例えば上記定義の第2の薬剤を例えば同時または逐次的に共投与することを含む上記定義の方法。
本発明を、下記実施例によってさらに説明する。これはさらなる限定を構成するべきではない。実施例で用いたアッセイは一般に受容れられている。これらのアッセイにおける効果の表示は、対象の効果の予測である。
Ac アセチル
ACN アセトニトリル
AcOEt/EtOAc 酢酸エチル
AcOH 酢酸
aq 水性
Ar アリール
Bn ベンジル
Bu ブチル(nBu=n−ブチル、tBu=tert−ブチル)
CDI カルボニルジイミダゾール
CH3CN アセトニトリル
DBU 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−ウンデカ−7−エン
DCE 1,2−ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン
DIPEA N−エチルジイソプロピルアミン
DMAP ジメチルアミノピリジン
DMF N,N’−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EI エレクトロスプレーイオン化
Et2O ジエチルエーテル
Et3N トリエチルアミン
エーテル ジエチルエーテル
EtOH エタノール
FC フラッシュクロマトグラフィー
h 時間
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HBTU O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HCl 塩酸
HOBt 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
H2O 水
L リットル
LC−MS 液体クロマトグラフィー質量分析
Me メチル
MeI ヨードメタン
MeOH メタノール
mg ミリグラム
min 分
mL ミリリットル
MS 質量分析
Pd/C パラジウム炭素
PG 保護基
Ph フェニル
Prep 分取
Rf フロント比
RP 逆相
Rt 保持時間
rt 室温
SiO2 シリカゲル
TBAF テトラブチルアンモニウムフルオライド
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
方法A:
HPLC
装置:Agilentシステム
カラム:水対称C18、3.5μm、2.1×50mm、流速0.6ml/分
溶媒:CH3CN(0.1%CF3CO2H);H2O(0.1%CF3CO2H)
グラジエント:0−3.5分:20−95%CH3CN、3.5−5分:95%CH3CN、5.5−5.55分95%〜20%CH3CN
Micromass ZMD MS検出機を備えたAgilent 1100 LCクロマトグラフィーシステム。A(5%アセトニトリルおよび0.05%トリフルオロ酢酸を含む水)とB(0.045%トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル)からなる2液グラジエントを移動相として、Waters×Terra(商標)C−18カラム(30×3mm、粒度2.5μm)を固定相として用いる。
下記溶出プロファイルを用いる:流速0.6ml/分で5%のBから95%のBに3.5分の直線グラジエント、次に流速0.7ml/m分で95%のBで0.5分の定組成溶離、次に流速0.8ml/分で95%のBで0.5分の定組成溶離、次に流速0.8ml/分で95%のBから5%のBに0.2分の直線グラジエント、次に流速0.7ml/分で5%のBで0.2分の定組成溶離。
HPLC
装置:Kontron, Kroma-System
カラム:Macherey-Nagel, Lichrosphere 100-5 RP 18
溶媒:CH3CN(0.1%CF3CO2H);H2O(0.1%CF3CO2H)
グラジエント:0−5分:10−100%CH3CN;5−7.5分:100%CH3CN(流速1.5mL/分)
3i(60mg、0.2mmol)のCH3CN(2.0mL)溶液に、0℃で2−クロロ−3−エチルベンズオキサゾリウムテトラフルロボレート(81mg、0.3mmol、1.5equiv)のCH3CN(1.0mL)溶液を加える。溶液を室温で30分間攪拌し、その後TEA(0.139mL、1.0mmol、5.0equiv)を加え、溶液を室温でさらに30分間攪拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、4/1から0/1)で精製して、40mgの3jを得る。実測値 ES+のm/z=269。
3k(40mg)のTHF(0.3mL)、MeOH(0.3mL)の溶液に、0℃でLiOH・H2O(12mg)の水(0.3mL)溶液を加える。溶液を室温で8時間攪拌した後、1.0N HCl水溶液を加える。混合物をCH2Cl2で抽出する。合併した有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して3gを得る。実測値 ES+のm/z=440、ES−のm/z=438。
TLC、Rf(EtOAc/ヘプタン 1:2)=0.53(8e)および0.46(8f)
HPLC(方法B)tR=2.64分
TLC、Rf(CH2Cl2/MeOH 9:1)=0.48
MS(方法C):246[M+H]
TLC、Rf(CH2Cl2/MeOH 4:1)=0.29
MS(方法C):156[M+H]
DIPA(6.6mL、47.3mmol、1.2equiv)のTHF(200mL)溶液に、−30℃でn−BuLi(27mL、ヘキサン中1.60、43.3mmol、1.10equiv)を加える。溶液をこの温度で30分間攪拌する。8a(15.0g、73.8mmol、1.0equiv)(J. Org. Chem. 1986, 51, 3140によって製造する)の溶液を、前記反応物に加え、溶液を−78℃で30分間攪拌する。この溶液にプロパナール(3.4mL、47.3mmol、1.2equiv)を加える。1.5時間後、4.0N HCl水溶液をpH=3まで加えて反応をクエンチする。EtOAcを加え、相を分離させる。水層をEtOAcで3回抽出する。合併した有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮する。残渣をさらに精製することなく次の工程に継続させる。
シクロブタノン(3.76g、49.3mmol、1.0equiv)およびEt2O・BF3(6.19mL、49.3mmol)をこの溶液に加える。さらに2.5時間反応混合物を攪拌し、飽和NH4Cl(100mL)の添加によってクエンチする。EtOAcを加え、相を分離させる。水層をEtOAcで抽出する。合併した有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して10aを得て、これをさらに精製することなく続く反応に使用する。実測値 ES+のm/z=274。
化合物10eを、8fの化合物を8jに変換するための記載の方法のとおりに、アミノアルコール10に変換する。
アルコール11a(1.2g)のアセトン(20.0mL)溶液に、−5℃でJones’ 試薬(3.0M、5.0mL)を加える。混合物を0℃に温め、この温度で2時間攪拌する。i−PrOH(5.0mL)をゆっくりと添加して反応をクエンチし、混合物をEtOAcで希釈する。相を分離させ、水層をEtOAcで抽出する。有機層を合併し、塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して11b(1.16g)を得る。
N−メチル−モルホリン(0.028mL)およびt−ブチルイソシアネート(25mg)のCH2Cl2溶液に、11d(100mg)を加える。溶液を室温で4時間攪拌する。溶液をシリカゲルにロードし、ヘプタン/アセトン(1/1)で流して生成物11e(91mg)を得る。
アミン(87mg、0.2mmol、1.0equiv)のIPA(0.4mL)溶液に、室温で2−ブロモ−ピリミジン(32mg、0.2mmol、1.0equiv)およびDIPEA(0.034mL、0.2mmol、1.0equiv)を加える。溶液を80℃で24時間加熱する。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘプタン/アセトン、1/1)で精製し、所望の生成物を得る。実測値 m/z ES+=515。
15a(90mg)のCH2Cl2(0.6mL)溶液に、DIPEA(0.12mL)およびPy・SO3(80mg)のDMSO(0.6mL)溶液を加える。溶液をrtで10分間攪拌する。溶液をシリカゲルにロードし、ヘプタン/アセトン(1/1)で流して28mgの生成物15を得る。実測値 m/z ES+=513。
ベンゾイルイソチオシアネート(162mg)をアミン(400mg)のアセトン(4.0mL)溶液に加える。溶液を70℃で2時間加熱する。炭酸カリウム(40mg)、水(0.4mL)およびMeOH(4.0mL)を溶液に加える。溶液を80℃で4時間加熱する。混合物を濃縮し、粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、4/1)で精製してチオウレア中間体16aを得る。実測値 m/z ES+=497。
チオウレア(70mg)および2−ブロモ−1−ピラジン−2イル−エタノン(30mg)をエタノール(0.5mL)に溶解させ、溶液を還流温度に1時間加熱する。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2/EtOH、9/1)で精製して生成物16bを得る。実測値 m/z ES+=598。
16b(70mg)のCH2Cl2(1.0mL)溶液にDIPEA(0.12mL)およびPy・SO3(80mg)のDMSO(0.6mL)溶液を加える。溶液をrtで10分間攪拌する。溶液をシリカゲルにロードし、ヘプタン/アセトン(1/1)で流して25mgの生成物16を得る。実測値 m/z ES+=513。
17a(5.31g、11.86mmol)のCH2Cl2(40mL)溶液に0℃でNaHCO3(40mL)飽和水溶液およびCSCl2(1.1mL、14.23mmol)を加える。混合物を室温で30分間攪拌する。相を分離させ、有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮する。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、1/1)で精製して生成物17b(1.20g、収率21%)を明黄色固体として得る。実測値 m/z ES+=491。
17b(60mg、0.122mmol)のジオキサン溶液にPPh3(38.6mg、0.147mmol)および1−アジドプロパン−2−オン(14.5mg、0.147mmol)を加える。溶液を90℃で1時間加熱する。2−メチル−プロパン−1,2ジアミン(0.20mL)を加え、溶液を50℃で30分間加熱する。粗混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/EtOH、4/1)で分離させて17c(22mg)を得る。実測値 m/z ES+=530。
17c(22mg、0.042mmol)のCH2Cl2溶液に、DIPEA(0.044mL、0.252mmol)およびDMSO(0.5mL)を加える。溶液を0℃に冷却し、Py・SO3(20mg、0.125mmol)を加える。溶液を0℃で10分間攪拌する。混合物をクロマトグラフィー(ヘプタン/アセトン、1/1)で分離させ、17(5mg)を得る。実測値 m/z ES+=528。
18a(89mg、0.2mmol)のCH2Cl2(1.0mL)溶液に、シクロヘキサノン(0.22mmol、0.023mL)を加える。溶液を20分間室温で攪拌し、その後トリアセトキシホウ化水素ナトリウム(0.4mmol、84mg)を加え、さらに20分間攪拌する。反応混合物にNaHCO3飽和水溶液を加える。有機層を水層から分離し、水層をジクロロメタンで抽出する(3×10mL)。有機層を合併し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して97mgの18bを得る。
18b(97mg、0.183mmol)のDCM溶液にEt3N(0.366mmol、51μL)および(Boc)2O(0.274mmol、60mg)を加える。溶液を室温で1時間攪拌し、その後1.0N HCl水溶液(1mL)、NaHCO3飽和水溶液(1mL)および塩水で洗浄する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:アセトン/ヘプタン、1:1)で精製して、95mgの18cを得る。
18c(73mg、0.12mmol)のCH2Cl2(0.5mL)溶液に、DIPEA(81μL、0.46mmol)およびDMSO(0.5mL)を加える。溶液を0℃に冷却し、Py・SO3(37mg、0.23mmol)を加える。溶液を0℃で10分間攪拌する。混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘプタン/アセトン、1/1)で分離させて67mgの18dを得る。
生成物18d(66mg、0.104mmol)をジオキサン(0.2mL)に溶解させ、溶液にジオキサン中4.0N HCl(0.105mL)を0℃で加える。反応混合物をrtで24時間攪拌し、その後反応混合物を濃縮する。残渣をDCMに溶解させ、溶液をNaHCO3飽和水溶液、塩水で洗浄する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、クロマトグラフィー(溶離剤:アセトン/ヘプタン、1:1)に付して33.5mgの18を得る。
Boc−L−シクロヘキシル−gly−OH(2.0g、7.8mmol)のCH2Cl2(15.0mL)溶液に、室温でHATU(3.5g、9.3mmol、1.2equiv)、モルホリン(0.679mL、7.8mmol、1.0equiv)およびN−メチル−モルホリン(2.6mL、23.4mmol、3.0equiv)を加える。溶液を室温で3時間攪拌する。溶液にEtOAcおよびNaHCO3飽和水溶液を加える。相を分離させ、有機相を1.0N HCl水溶液および塩水で洗浄する。溶液をNa2SO4で乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、ヘプタン/EtOAc、1/1で精製して、生成物22a 1.2gを得る。
生成物22aをジオキサン中4.0N HClに溶解させて、溶液を室温で1時間攪拌する。溶液を濃縮乾固して生成物22bを得る。
4−ニトロフェニルクロロホルメート(201mg、1.1mol、1.0equiv)のCH2Cl2溶液に室温で22b(263mg、1.0mmol、1.0equiv)およびピリジン(0.242mL、3.0mmol、3.0equiv)を加える。室温で1時間攪拌した後、溶液をシリカゲルカラムに直接ロードし、カラムをヘプタン/EtOAc(1/1から100%EtOAc)で流して生成物22c 315mgを得る。実測値 ES+=392。
22c(49mgの0.127mmol、1.0equiv)のCH2Cl2(0.5mL)溶液に、19c(67mg、0.127mmol、1.0equiv)およびTEA(0.042mL、0.3mmol、3.0equiv)を加える。溶液を室温で2時間攪拌する。溶液をシリカゲルカラムにロードし、カラムをヘプタン/アセトン(1/1)で流して生成物22d 80mgを得る。実測値 m/z、ES+=743
22d(80mg、0.107mmol)のCH2Cl2(1.0mL)溶液に、DIPEA(0.093mL、0.535mmol、5.0equiv)およびPy・SO3(51mg、0.323mmol、3.0equiv)のDMSO(0.5mL)溶液を加える。溶液を室温で10分間攪拌する。溶液をシリカゲルカラムにロードし、カラムをヘプタン/アセトン(1/1)でフラッシュして生成物22 75mgを得る。実測値 m/z、ES+=741。
スルフリルクロライド(1.62mL、20.0mmol、1.0equiv)のCHCl3(20.0mL)溶液に0℃でモルホリン(1.7mL、20.0mmol、1.0equiv)およびTEA(2.78mL)のCHCl3(5.0mL)溶液を、1時間にわたってゆっくりと加える。溶液を0℃で1時間、室温で1時間攪拌する。溶液を濃縮し、エーテルおよび1.0N HCl水溶液で分配する。相を分離させ、有機層を塩水で洗浄する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して生成物23a(2.5g)を得る。
23a(559mg、3.0mmol、1.0equiv)のCH2Cl2(10.0mL)溶液に、−20℃で23b(648mg、3.0mmol、1.0equiv)およびTEA(0.836mL、6.0mmol、2.0equiv)を加える。溶液を室温で24時間、40℃で4時間攪拌する。溶液をシリカゲルカラムにロードし、ヘプタン/EtOAc(1/1)で流して生成物23c(760mg)を得る。
23c(760mg、2.07mmol、1.0equiv)のDMF(6.0mL)溶液に0℃でCs2CO3(2.0g、6.2mmol、3.0equiv)およびMeI(0.154mL、2.48mmol、1.2equiv)を加える。溶液を室温で1.0時間攪拌する。溶液を濾過し、溶媒を蒸発させる。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、ヘプタン/EtOAc(1/2)で精製して、生成物23d(510mg)を得る。
生成物23dをジオキサン中4.0N HClに溶解させ、室温で1時間攪拌する。溶液を濃縮乾固させて、生成物23eを得る。
4−ニトロフェニルクロロホルメート(179mg、0.89mol、1.0equiv)のCH2Cl2(4.0mL)溶液に、室温で23e(270mg、0.89mmol、1.0equiv)およびピリジン(0.144mL、2.0mmol、2.0equiv)を加える。溶液を室温で1時間攪拌する。溶液をシリカゲルカラムにロードし、カラムをヘプタン/EtOAc(1/1から100%EtOAc)でフラッシュして生成物23f(210mg)を得る。
23f(63mg、0.14mmol、1.0equiv)のCH2Cl2(1.0mL)溶液に19c(75mg、0.14mmol、1.0equiv)およびTEA(0.031mL、0.42mmol、3.0equiv)を加える。溶液を室温で2時間攪拌する。溶液をシリカゲルカラムにロードし、カラムをヘプタン/アセトン(1/1から100%アセトン)でロードして生成物23g 101mgを得る。実測値 m/z、ES+=796。
23g(101mg)のCH2Cl2(1.0mL)溶液にDIPEA(0.120mL)およびPy・SO3(70mg)のDMSO(0.5mL)溶液を加える。溶液を室温で10分間攪拌する。溶液をシリカゲルカラムにロードし、カラムをヘプタン/アセトン(1/1)でフラッシュして生成物22 71mgを得る。実測値 m/z、ES+=794。
実施例24:HCVNS3−4Aプロテアーゼアッセイ
表Aの化合物のHCV NS3−4Aセリンプロテアーゼに対する阻害活性を、ホモジーニアスアッセイにおいて、全長NS3−4Aタンパク質(遺伝子型1a、HCV−1株)および商業的に入手可能な内部クエンチした経口ペプチド基質を用いて、Taliani, M., et al. 1996 Anal. Biochem. 240:60-67(参照によりその全体において本明細書の一部とする)に記載のとおりに測定する。
表Aの化合物の抗ウイルス活性および細胞毒性を、発現がHCV RNA複製および翻訳の制御下であるルシフェラーゼレポーター遺伝子を含むサブゲノム遺伝子型1b HCVレプリコン細胞系(Huh−Luc/neo−ET)を用いて測定する。簡単に説明すると、5,000レプリコン細胞を96ウェル組織培養プレートの各ウェルに播種し、G418を含まない完全培養培地において一晩接着させる。翌日、10% FBSおよび0.5% DMSOの存在下で表Aの化合物の連続希釈を含む培地で、培養培地を交換する。表Aの化合物による処置の48時間後、細胞における残余ルシフェラーゼ活性を、BriteLite試薬(Perkin Elmer, Wellesley, Massachusetts)を用いてLMaxIIプレートリーダー(Molecular Probe, Invitrogen)で測定する。各データ点は細胞培養物における4回反復の平均を意味する。IC50は、レプリコン細胞におけるルシフェラーゼ活性が50%減少する濃度である。表Aの化合物の細胞毒性を、MTS利用細胞生存度アッセイを用いて評価する。
本明細書において言及した全ての特許、特許公報および他の文献の全内容を、参照によりそれらの全体において明示的に本明細書の一部とする。同時継続中の米国仮出願U.S.S.N. 60/791,611、U.S.S.N. 60/791,578、およびU.S.S.N. 60/791,320(各々2006年4月11日出願)、およびそれらの利益を主張している本出願の全内容を、本発明の化合物に適用するようにそれらの全体において明示的に本明細書の一部とする。
Claims (72)
- 式I
yは0または1であり;
nおよびpは各々独立して0、1または2から選択され;
R14はC(O)またはSO2であり;
R1、R2、W、R13およびVは各々独立して、水素、またはアルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノ、カルボキシアルキルアミノ、モノ−およびジ−アルキルカルボキサミド、アリールアルキルオキシおよびヘテロシクリルアミノ(これらは各々独立して1個以上のX1およびX2でさらに置換されていてもよい)から成る群から選択され;ここでX1はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アラルキル、アリールオキシ、アリールチオ、アリールヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアミノ、アルキルヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり;X1は独立して、同一または異なっていてもよくかつ独立して選択される1個以上のX2で置換されていてもよく;X2はヒドロキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アミノ、モノ−およびジ−アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノまたはニトロであり;アルキル、アルコキシおよびアリールから選択される各X2基は、非置換であるか、または所望により独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アラルキル、アリールヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアミノ、アルキルヘテロアリールおよびヘテロアラルキルから独立して選択される同一または異なっていてもよい1個以上の基で置換されていてもよく;
WはC(O)−C(O)H、C(=N−O−R24)−C(O)−アミン、C(O)−C(O)−アミン、C(O)NR24S(O)pR24、C(O)NR24S(O)pN(R24)2およびC(O)−[C(O)]a−ヘテロ環から成る群からも選択され、ここで、ヘテロ環は独立して、アリール、C1−4−アルキル、1個以上のハロゲン原子で置換されたC1−4−アルキルおよびC3−6−シクロアルキルの1個以上で置換されていてもよく、aは0または1であり、各R24は独立して、水素、またはC1−4−アルキル、C3−6−シクロアルキルC0−4アルキル、置換もしくは非置換アリールおよび置換もしくは非置換ヘテロ環(これらは各々独立して、ハロゲン原子またはC1−4−アルキルの1個以上で置換されていてもよい)から成る群から選択され;
Vは−Q1−Q2から成る群からも選択され、ここでQ1は存在しないか、C(O)、N(H)、N(C1−4−アルキル)、C=N(CN)、C=N(SO2CH3)、C=N−COH−C1−4−アルキル、またはC=N−COHであり、Q2は水素であるか、またはC1−4−アルキル、O−C1−4−アルキル、NH2、N(H)−C1−4−アルキル、N(C1−4−アルキル)2、SO2−アリール、SO2−C1−4−アルキル、C3−6−シクロアルキル−C0−4−アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環(これらは各々独立して、ハロゲン原子、C1−4−アルキル、1個以上のハロゲン原子で置換されたC1−4−アルキルまたはC3−6−シクロアルキルの1個以上で置換されていてもよい)から成る群から選択されるか;
またはR1とR2は一体となって、芳香族性または非芳香族性であり、1個以上のヘテロ原子を含んでいてもよい3、4、5、6または7−員環(当該環はさらに1個以上置換されていてもよい)を形成し;
R3は水素、C1−4−アルキルおよびC3−6シクロアルキルC0−4アルキルから成る群から選択され;
XはO、S、N、NR5、CR5またはCR5R5aであり;
R4は、各々独立して水素またはC1−4−アルキル、C3−6−シクロアルキル、アリール、ヘテロ環およびヘテロアリール(これらは各々独立して、ハロゲン原子またはC1−4−アルキルの1個以上で置換されていてもよい)から成る群から選択される0−4個の置換基を意味し;
R5は水素もしくはオキソ、またはヒドロキシル、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、C3−8−シクロアルキル−C0−4−アルキル、アリール−C0−4−アルキル、ヘテロ環−C0−4−アルキル、ヘテロアリール−C0−4−アルキル、C3−8−シクロアルキルオキシ、アリールオキシおよびヘテロアリールオキシ(これらは各々独立して、ハロゲン原子、アリール、トリハロメチルまたはC1−4−アルキルの1個以上で置換されていてもよい)から成る群から選択され;
R5aは水素であるか、またはヒドロキシル、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、C3−8−シクロアルキル−C0−4−アルキル、アリール−C0−4−アルキルおよびヘテロアリール−C0−4−アルキルから成る群から選択されるか、
またはR4とR5は一体となって、縮合ジメチルシクロプロピル環、縮合シクロペンタン環、縮合フェニル環または縮合ピリジル環(これらは各々、ハロゲン原子、アリール、トリハロメチルまたはC1−4−アルキルで置換されていてもよい)を形成してもよく;
またはR5とR6は一体となって、縮合ジメチルシクロプロピル環、縮合シクロペンタン環、縮合フェニル環または縮合ピリジル環(これらは各々独立して、ハロゲン原子、アリール、トリハロメチルまたはC1−4−アルキルで置換されていてもよい)を形成してもよく;
またはR5とR5aは一体となって、3〜7個の環原子を有し、そして0、1または2個の環ヘテロ原子を有しているスピロ環式環(これは所望により、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、チオール、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、C1−8−アルコキシ−C0−4アルキル、C1−8−ハロアルキル、C2−8−ハロアルケニル、C2−8−ハロアルキニル、C1−8−ハロアルコキシ、C1−8−アルキルチオ、C1−8−アルキルスルホニル、C1−8−アルキルスルホキシ、C1−8−アルカノイル、C1−8−アルコキシカルボニル、C3−7−シクロアルキル−C0−4−アルキル、アリール−C0−4−アルキル、ヘテロアリール−C0−4−アルキル、COOH、C(O)NH2、モノ−およびジ−C1−4−アルキル−カルボキサミド、モノ−およびジ−C1−4−アルキル−アミノ−C0−4アルキル、SO3H、SO2NH2およびモノ−およびジ−C1−4−アルキルスルホンアミドから選択される0−4個の置換基で置換されている)、または前記0−4個の置換基の2個が一体となって、N、OおよびSから選択される0、1または2個の環ヘテロ原子を有する縮合またはスピロ環式3〜7員環(これは縮合しているか、またはスピロ環式環は独立して、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、チオール、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、C1−8−アルコキシ−C0−4アルキル、C1−8−ハロアルキル、C2−8−ハロアルケニル、C2−8−ハロアルキニル、C1−8−ハロアルコキシ、C1−8−アルキルチオ、C1−8−アルキルスルホニル、C1−8−アルキルスルホキシ、C1−8−アルカノイル、C1−8−アルコキシカルボニル、C3−7−シクロアルキル−C0−4−アルキル、アリール−C0−4−アルキル、ヘテロアリール−C0−4−アルキル、COOH、C(O)NH2、モノ−およびジ−C1−4−アルキル−カルボキサミド、モノ−およびジ−C1−4−アルキル−アミノ−C0−4アルキル、SO3H、SO2NH2、およびモノ−およびジ−C1−4−アルキルスルホンアミドから選択される選択された0〜2個の置換基を有している)を形成し;
R6およびR7は各々独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、およびモノ−およびジ−C1−4アルキルアミノ、およびC3−6シクロアルキルC0−4アルキルから成る群から選択され;
R8、R9、R10、R11およびR12は各々独立して、水素、C1−4−アルキルおよびC3−6シクロアルキルC0−4アルキルから成る群から選択されるか;
またはR6とR7は一体となって、3〜7個の環原子を有し、そして0、1または2個の環ヘテロ原子を有しているスピロ環式環(これは所望により、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、チオール、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、C1−8−アルコキシ−C0−4アルキル、C1−8−ハロアルキル、C2−8−ハロアルケニル、C2−8−ハロアルキニル、C1−8−ハロアルコキシ、C1−8−アルキルチオ、C1−8−アルキルスルホニル、C1−8−アルキルスルホキシ、C1−8−アルカノイル、C1−8−アルコキシカルボニル、C3−7−シクロアルキル−C0−4−アルキル、アリール−C0−4−アルキル、ヘテロアリール−C0−4−アルキル、COOH、C(O)NH2、モノ−およびジ−C1−4−アルキル−カルボキサミド、モノ−およびジ−C1−4−アルキル−アミノ−C0−4アルキル、SO3H、SO2NH2、およびモノ−およびジ−C1−4−アルキルスルホンアミドから選択される0−4個の置換基で置換されている)を形成するか、または2個の置換基が一体となって、N、OおよびSから選択される0、1または2個の環ヘテロ原子を有する縮合またはスピロ環式3〜7員環(これは縮合しているか、またはスピロ環式環は独立して、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、モノ−およびジ−C1−4−アルキルアミノ、モノ−およびジ−C1−4−アルキル−カルボキサミド、C1−4−アルコキシカルボニル、およびフェニルから選択される選択された0〜2個の置換基を有している)を形成するか;
またはR3とWは一体となって、芳香族性または非芳香族性であり、1個以上のヘテロ原子を含んでいてもよい3、4、5、6または7−員環(当該環はさらに1個以上置換されていてもよい)を形成してもよいか;
またはyが0であるとき、R10とVは一体となって芳香族性または非芳香族性であり、1個以上のヘテロ原子を含んでいてもよい3、4、5、6または7−員環(当該環はさらに1個以上置換されていてもよい)を形成する〕
の化合物およびその薬学的に許容される塩および立体異性体。 - yが0または1であり;
nが0または1であり;
R14がC(O)またはSO2であり、
R1がHおよびC1−4−アルキルから成る群から選択され;
R2がC1−4−アルキル、C(O)C1−4−アルキル、C(O)OC1−4−アルキル、およびC3−6シクロアルキルC0−4アルキルから成る群から選択されるか;
またはR1とR2が一体となってシクロプロパン環を形成し;
WがC(O)−C(O)H、C(=N−O−R24)−C(O)−アミン、C(O)−C(O)−アミン、C(O)NR24S(O)pR24、C(O)NR24S(O)pN(R24)2およびC(O)−[C(O)]a−ヘテロ環から成る群からも選択され、ここで、ヘテロ環は独立して、アリール、C1−4−アルキル、1個以上のハロゲン原子で置換されたC1−4−アルキルおよびC3−6−シクロアルキルの1個以上で置換されていてもよく、aは0または1であり、各R24は独立して、水素、またはC1−4−アルキル、C3−6−シクロアルキルC0−4アルキル、置換もしくは非置換アリールおよび置換もしくは非置換ヘテロ環(これらは各々独立して、ハロゲン原子またはC1−4−アルキルの1個以上で置換されていてもよい)から成る群から選択され
pが0、1または2であり;
R3がHおよびC1−4−アルキルから成る群から選択され;
XがO、NR5またはCR5R5aであり;
R4が水素またはC1−4−アルキル、C3−6−シクロアルキル、アリール、ヘテロ環およびヘテロアリール(これらは各々独立して、ハロゲン原子またはC1−4−アルキルの1個以上で置換されていてもよい)から成る群から選択され;
R5が水素もしくはオキソ、またはヒドロキシル、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、C3−8−シクロアルキル−C0−4−アルキル、アリール−C0−4−アルキル、ヘテロ環−C0−4−アルキルおよびヘテロアリール−C0−4−アルキル(これらは各々独立して、ハロゲン原子、アリール、トリハロメチルまたはC1−4−アルキルの1個以上で置換されていてもよい)から成る群から選択され;
R5aが水素、またはヒドロキシル、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、C3−8−シクロアルキル−C0−4−アルキル、アリール−C0−4−アルキルおよびヘテロアリール−C0−4−アルキルから成る群から選択されるか、
またはR4とR5が一体となって、縮合ジメチルシクロプロピル環、縮合シクロペンタン環、縮合フェニル環または縮合ピリジル環(これらは各々、ハロゲン原子、アリール、トリハロメチルまたはC1−4−アルキルで置換されていてもよい)を形成してもよく;
またはR5とR5aが一体となって、3〜7個の環原子を有し、そして0、1または2個の環ヘテロ原子を有しているスピロ環式環(これは所望により、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、チオール、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、C1−8−アルコキシ−C0−4アルキル、C1−8−ハロアルキル、C2−8−ハロアルケニル、C2−8−ハロアルキニル、C1−8−ハロアルコキシ、C1−8−アルキルチオ、C1−8−アルキルスルホニル、C1−8−アルキルスルホキシ、C1−8−アルカノイル、C1−8−アルコキシカルボニル、C3−7−シクロアルキル−C0−4−アルキル、アリール−C0−4−アルキル、ヘテロアリール−C0−4−アルキル、COOH、C(O)NH2、モノ−およびジ−C1−4−アルキル−カルボキサミド、モノ−およびジ−C1−4−アルキル−アミノ−C0−4アルキル、SO3H、SO2NH2およびモノ−およびジ−C1−4−アルキルスルホンアミドから選択される0−4個の置換基で置換されている)を形成するか、または2個の置換基が一体となって、N、OおよびSから選択される0、1または2個の環ヘテロ原子を有する縮合またはスピロ環式3〜7員環(これは縮合しているか、またはスピロ環式環は独立して、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、モノ−およびジ−C1−4−アルキルアミノ、モノ−およびジ−C1−4−アルキル−カルボキサミド、C1−4−アルコキシカルボニル、およびフェニルから選択される選択された0〜2個の置換基を有している)を形成し;
R8、R10およびR11が各々独立してHおよびC1−4−アルキルから成る群から選択され;
R6とR7が各々独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、およびモノ−およびジ−C1−4アルキルアミノから成る群から選択され;
R13がHであり;
R9およびR12が各々独立して、水素、C1−4−アルキルおよびC3−6−シクロアルキルから成る群から選択され;そして
Vが−Q1−Q2から成る群からも選択され、ここでQ1は存在しないか、C(O)、N(H)、N(C1−4−アルキル)、C=N(CN)、C=N(SO2CH3)、C=N−COH−C1−4−アルキル、またはC=N−COHであり、Q2は水素であるか、またはC1−4−アルキル、O−C1−4−アルキル、NH2、N(H)−C1−4−アルキル、N(C1−4−アルキル)2、SO2−アリール、SO2−C1−4−アルキル、C3−6−シクロアルキル−C0−4−アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環(これらは各々独立して、ハロゲン原子、C1−4−アルキル、1個以上のハロゲン原子で置換されたC1−4−アルキルまたはC3−6−シクロアルキルの1個以上で置換されていてもよい)から成る群から選択されるか;
またはR3とWが一体となって、式II
またはyが0であるとき、R10およびVがアミド基でさらに置換されていてもよいシクロプロピル環を形成してもよい;
請求項1の化合物。 - R14がC(O)である、請求項1の化合物。
- yが0であり、R10およびVがC(O)N(H)−ピラジンで置換されているシクロプロピル環を形成する、請求項1の化合物。
- R4、R6およびR7が水素であり、R5がアリールC0−3アルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールC0−3アルキル(ここで、アリールおよびヘテロアリールは独立して、ハロゲン原子、アリール、トリハロメチル、C3−6−シクロアルキルまたはC1−4−アルキルの1個以上で置換されていてもよい)である、請求項1の化合物。
- R1およびR2が独立して、水素またはC1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C3−6シクロアルキルC0−4アルキル、C3−6シクロアルケニルC0−4アルキル、C1−4アルコキシC0−4アルキル、およびヘテロシクロアルキルC0−4アルキル(これらは各々、非置換であるかまたは、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、C1−2アルキルS、C1−2アルキルS(O)、およびC1−2アルキルS(O)2から選択される1個以上の基で置換されており、ヘテロシクロアルキルは1または2個のN、OまたはS環原子を有する3〜6員環である)から成る群から選択される、請求項1の化合物。
- R1が水素であり、そしてR2が水素、メチル、エチル、n−プロピル、アリル、プロパルギル、3−フルオロ−n−プロピル、n−ブチル、n−ペンチル、イソ−プロピル、sec−ブチル、イソ−ブチル、3−メチル−n−ブチル、3,3,3−トリフルオロ−n−プロピル、2,2−ジフルオロエチル、トリフルオロメチル、1,1−ジフルオロ−n−プロピル、2,2,2−トリフルオロエチル、2,2−ジフルオロ−n−ブト−3−エニル、4−ペンテニル、3,3−ジフルオロ−アリル、2−メチル−アリル、3−ブテニル、2−シアノエチル、3,3−ジフルオロプロピル、2,2−ジフルオロ−3−ブテニル、2,2−ジフルオロ−n−プロピル、4,4,4−トリフルオロブチル、C3−6シクロアルキル、オキセタン−2−イルメチル、チエタン−2−イルメチル、3−フルオロシクロブチルメチル、3−ヒドロキシシクロブチルメチル、3−ブチニル、メトキシメチル、2−メトキシエチル、メチル−S(O)0−2C1−2アルキル、3,3−ジフルオロシクロブチルメチル、オキセタン−3−イルメチル、C3−6シクロアルキルメチル、1−メチルシクロプロピルメチル、C3−6シクロアルキル−ジフルオロメチル、C3−6シクロアルキルエチル、チエタン−3−イルメチル、1−フルオロシクロブチルメチル、1−フルオロシクロプロピルメチル、2,2−ジフルオロシクロプロピルメチル、およびシクロペンテン−2−イルメチルから成る群から選択される、請求項1の化合物。
- XがCR5R5aであり、R5aが水素であり、そしてR5がピペリジン、フェニル、ピリジニル、ピリジニルオキシおよびピリジニルメチル(ここで、フェニルおよびピリジニル基は独立して、ハロゲン原子またはC1−4−アルキルの1個以上で置換されていてもよい
)から成る群から選択される、請求項1の化合物。 - XがCR5R5aであり、R4が水素であり、そしてR5とR5aが組み合わさって、ハロゲン、C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C1−6−アルコキシ、C3−7−シクロアルキル−C0−4−アルキル、フェニル−C0−4−アルキル、ナフチル−C0−4−アルキル、ヘテロアリール−C0−4−アルキルから選択される0−2個の置換基で置換された3〜6員スピロ環式炭素環を形成するか、または2個の置換基が一体となって、縮合またはスピロ環式3〜7員炭素環式環(これらは各々独立して、ハロゲン原子またはC1−4−アルキル基から選択される0〜3個で置換されている)を形成する、請求項1の化合物。
- 式
k1およびk2は0または1であり、k1とk2の合計は1または2に等しく;
Raは水素、C1−4アルキル、またはフェニルであり;
Rbは水素、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ−C0−4アルキル、モノ−およびジ−C1−4アルキルアミノC0−4アルキル、モノ−およびジ−C1−4アルキルカルボキサミド、C1−4アルカノイル、C1−4アルコキシカルボニル、またはフェニルであるか;
またはRaとRbは一体となって、N、OおよびSから選択される0、1または2個のヘテロ原子を有するスピロ環式3〜6員環(これは縮合しているか、またはスピロ環式環は独立して、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、およびフェニルから選択される選択された0〜2個の置換基を有している)を形成し
Rcは、各Rcについて独立してハロゲン、C1−4アルキル、およびフェニルから成る群から選択される0〜4個の置換基を意味するか、または2個のジェミナルな置換基Rcが組み合わさって3〜6員スピロ環式環を形成し;
R4は各々独立してHおよびC1−4−アルキルから選択される0、1、または2個の置換基を意味し;そして
R6は水素またはC1−4アルキルである〕
である、請求項1の化合物。 - 2価基:
から成る群から選択される、請求項1の化合物。 - WがC(O)−C(O)NH2、C(O)−C(O)N(H)−シクロプロピル、C(O)−ベンゾチアゾール、C(O)−ベンゾイミダゾール、C(O)−オキサゾール、C(O)−イミダゾール、およびC(O)−オキサジアゾール(ここで、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、オキサゾールおよびオキサジアゾール基は独立して、ハロゲン原子、アリール、トリハロメチル、C3−6−シクロアルキルまたはC1−4−アルキルの1個以上で置換されていてもよい)から成る群から選択される、請求項1の化合物。
- R2がプロピルおよび(CH2)2−シクロブチルから成る群から選択される、請求項1の化合物。
- R11がHであり、そしてR12がC3−6−シクロアルキルである、請求項1の化合物。
- VがR20またはC(O)−R20であり、R20がC3−6−シクロアルキル、モノ−およびジ−C1−4アルキルアミノ、フェニル、ピラジン、ベンゾオキサゾール、4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール、ベンゾイミダゾール、ピリミジン、ベンゾチアゾール1,1−ジオキシドおよびキナゾリン(これらは各々独立して、ハロゲン原子、CF3、C1−4−アルキルまたはC3−6−シクロアルキルでさらに置換されていてもよい)から成る群から選択される、請求項1の化合物。
- XがCR5R5aであり、R4およびR5aが水素であり、R5がアリール−C0−3−アルキル、−O−ヘテロ環、またはヘテロ環−C0−3−アルキル(アリールおよびヘテロ環は独立して、ハロゲン原子、アリール、トリハロメチル、C3−6−シクロアルキルまたはC1−4−アルキルの1個以上で置換されていてもよい)である、請求項1の化合物。
- WがC(O)−C(O)N(R23)2から成る群から選択され、R23が独立して、水素から選択されるかまたは、C1−4−アルキル、C3−6−シクロアルキルC0−4アルキル、アリールおよびヘテロ環(これらは各々独立して、ハロゲン原子またはC1−4−アルキルの1個以上で置換されていてもよい)から成る群から選択される、請求項1の化合物。
- 式III
yは0または1であり;
nは0、1または2であり;
R14はC(O)またはSO2であり;
R1、R2、W、R13およびVは各々独立して、水素、またはアルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノ、カルボキシアルキルアミノ、モノ−およびジ−アルキルカルボキサミド、アリールアルキルオキシおよびヘテロシクリルアミノ(これらは各々独立して1個以上のX1およびX2でさらに置換されていてもよい)から成る群から選択され;ここでX1はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アラルキル、アリールオキシ、アリールチオ、アリールヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアミノ、アルキルヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり;X1は独立して、同一または異なっていてもよくかつ独立して選択される1個以上のX2で置換されていてもよく;X2はヒドロキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アミノ、モノ−およびジ−アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノまたはニトロであり;アルキル、アルコキシおよびアリールから選択される各X2基は、非置換であるか、または所望により独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アラルキル、アリールヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアミノ、アルキルヘテロアリールおよびヘテロアラルキルから独立して選択される同一または異なっていてもよい1個以上の基で置換されていてもよく;
WはC(O)OH、C(O)OR24、C(O)−アミン、P(O)(OR24)2、C(O)−C(O)OH、C(=N−O−R24)−C(O)−アミン、C(O)NHS(O)2R24、C(O)NHS(O)pN(R24)2、C(O)NR24S(O)pN(R24)2C(O)−C(O)−アミン、CON(H)SO2−アミンおよびC(O)−[C(O)]a−ヘテロ環から成る群からも選択され、ここで、ヘテロ環は置換または非置換であり、aは0または1であり、各R24は独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ホルミル、カルボン酸、アミド、アミノ、置換もしくは非置換−C1−4−アルキル、置換もしくは非置換−C1−4−アルコキシ、置換もしくは非置換−C1−4−アルカノイル、置換もしくは非置換−C1−4−アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換−C1−4−アルカノイルオキシ、置換もしくは非置換モノ−およびジ−C1−4−アルキルアミノ、置換もしくは非置換−C3−6シクロアルキル−C0−4アルキル、置換もしくは非置換アリール−C0−4アルキル、および置換もしくは非置換ヘテロ環−C0−4アルキルから成る群から選択され;
Vは−Q1−Q2から成る群からも選択され、ここでQ1は存在しないか、C(O)、N(H)、N(C1−4−アルキル)、C=N(CN)、C=N(SO2CH3)、またはC=N−COHであり、Q2は水素であるか、またはC1−4−アルキル、O−C1−4−アルキル、NH2、N(H)−C1−4−アルキル、N(C1−4−アルキル)2、SO2−アリール、SO2−C1−4−アルキル、C3−6−シクロアルキル−C0−4−アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環(これらは各々独立して、ハロゲン原子、C1−4−アルキル、1個以上のハロゲン原子で置換されたC1−4−アルキルまたはC3−6−シクロアルキルの1個以上で置換されていてもよい)から成る群から選択されるか;
またはR1とR2は一体となって、芳香族性または非芳香族性であり、1個以上のヘテロ原子を含んでいてもよい3、4、5、6または7−員環(当該環はさらに1個以上置換されていてもよい)を形成し;
R3は水素、C1−4−アルキルおよびC3−6シクロアルキルC0−4アルキルから成る群から選択され;
XはCR5R5aであり;
R4は、各々独立して水素またはC1−4−アルキル、C3−6−シクロアルキル、アリール、ヘテロ環およびヘテロアリール(これらは各々独立して、ハロゲン原子またはC1−4−アルキルの1個以上で置換されていてもよい)から成る群から選択される0−4個の置換基を意味し;
R5は水素もしくはオキソ、またはヒドロキシル、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、C3−8−シクロアルキル−C0−4−アルキル、アリール−C0−4−アルキル、ヘテロ環−C0−4−アルキル、ヘテロアリール−C0−4−アルキル、C3−8−シクロアルキルオキシ、アリールオキシおよびヘテロアリールオキシ(これらは各々独立して、ハロゲン原子、アリール、トリハロメチルまたはC1−4−アルキルの1個以上で置換されていてもよい)から成る群から選択され;
R5aは水素、ヒドロキシル、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、C3−8−シクロアルキル−C0−4−アルキル、アリール−C0−4−アルキルおよびヘテロアリール−C0−4−アルキルから成る群から選択されるか、
またはR4とR5は一体となって、縮合ジメチルシクロプロピル環、縮合シクロペンタン環、縮合フェニル環または縮合ピリジル環(これらは各々、ハロゲン原子、アリール、トリハロメチルまたはC1−4−アルキルで置換されていてもよい)を形成してもよく;
またはR5とR5aは一体となって、3〜7個の環原子を有するスピロ環式環を形成するか、または、R5とR5aは一体となって、3〜7個の環原子を有し、そして0、1または2個の環ヘテロ原子を有しているスピロ環式環(これは所望により、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、チオール、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、C1−8−アルコキシ−C0−4アルキル、C1−8−ハロアルキル、C2−8−ハロアルケニル、C2−8−ハロアルキニル、C1−8−ハロアルコキシ、C1−8−アルキルチオ、C1−8−アルキルスルホニル、C1−8−アルキルスルホキシ、C1−8−アルカノイル、C1−8−アルコキシカルボニル、C3−7−シクロアルキル−C0−4−アルキル、アリール−C0−4−アルキル、ヘテロアリール−C0−4−アルキル、COOH、C(O)NH2、モノ−およびジ−C1−4−アルキル−カルボキサミド、モノ−およびジ−C1−4−アルキル−アミノ−C0−4アルキル、SO3H、SO2NH2およびモノ−およびジ−C1−4−アルキルスルホンアミドから選択される0−4個の置換基で置換されている)、または前記0−4個の置換基の2個が一体となって、N、OおよびSから選択される0、1または2個の環ヘテロ原子を有する縮合またはスピロ環式3〜7員環(これは縮合しているか、またはスピロ環式環は独立して、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、チオール、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、C1−8−アルコキシ−C0−4アルキル、C1−8−ハロアルキル、C2−8−ハロアルケニル、C2−8−ハロアルキニル、C1−8−ハロアルコキシ、C1−8−アルキルチオ、C1−8−アルキルスルホニル、C1−8−アルキルスルホキシ、C1−8−アルカノイル、C1−8−アルコキシカルボニル、C3−7−シクロアルキル−C0−4−アルキル、アリール−C0−4−アルキル、ヘテロアリール−C0−4−アルキル、COOH、C(O)NH2、モノ−およびジ−C1−4−アルキル−カルボキサミド、モノ−およびジ−C1−4−アルキル−アミノ−C0−4アルキル、SO3H、SO2NH2、およびモノ−およびジ−C1−4−アルキルスルホンアミドから選択される選択された0〜2個の置換基を有している)を形成し;
R6およびR7は各々独立して、ヒドロキシ、アミノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、およびモノ−およびジ−C1−4アルキルアミノ、およびC3−6シクロアルキルC0−4アルキルから成る群から選択され;
R8、R9、R10、R11およびR12は各々独立して、水素、C1−4−アルキルおよびC3−6シクロアルキルC0−4アルキルから成る群から選択されるか;
またはR6とR7は一体となって、3〜7個の環原子を有し、そして0、1または2個の環ヘテロ原子を有しているスピロ環式環(これは所望により、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、チオール、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、C1−8−アルコキシ−C0−4アルキル、C1−8−ハロアルキル、C2−8−ハロアルケニル、C2−8−ハロアルキニル、C1−8−ハロアルコキシ、C1−8−アルキルチオ、C1−8−アルキルスルホニル、C1−8−アルキルスルホキシ、C1−8−アルカノイル、C1−8−アルコキシカルボニル、C3−7−シクロアルキル−C0−4−アルキル、アリール−C0−4−アルキル、ヘテロアリール−C0−4−アルキル、COOH、C(O)NH2、モノ−およびジ−C1−4−アルキル−カルボキサミド、モノ−およびジ−C1−4−アルキル−アミノ−C0−4アルキル、SO3H、SO2NH2、およびモノ−およびジ−C1−4−アルキルスルホンアミドから選択される0−4個の置換基で置換されている)を形成するか、または2個の置換基が一体となって、N、OおよびSから選択される0、1または2個の環ヘテロ原子を有する縮合またはスピロ環式3〜7員環(これは縮合しているか、またはスピロ環式環は独立して、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、モノ−およびジ−C1−4−アルキルアミノ、モノ−およびジ−C1−4−アルキル−カルボキサミド、C1−4−アルコキシカルボニル、およびフェニルから選択される選択された0〜2個の置換基を有している)を形成し;
少なくとも1個のR5とR5aまたはR6とR7は組み合わさって、少なくとも1個のスピロ環式環置換基を有するスピロ環式環を形成するか;
またはR3とWは一体となって、芳香族性または非芳香族性であり、1個以上のヘテロ原子を含んでいてもよい3、4、5、6または7−員環(当該環はさらに1個以上置換されていてもよい)を形成してもよいか;
またはyが0であるとき、R10とVは一体となって芳香族性または非芳香族性であり、1個以上のヘテロ原子を含んでいてもよい3、4、5、6または7−員環(当該環はさらに1個以上置換されていてもよい)を形成する〕
の化合物、およびその薬学的に許容される塩および立体異性体。 - R5とR5aが組み合わさって、3〜7個の環原子を有し、そして0、1または2個の環ヘテロ原子を有しているスピロ環式環であって、当該スピロ環式環はN、OおよびSから選択される0、1または2個の環ヘテロ原子を有するスピロ環式3〜7員環で置換されているスピロ環式環を形成し、ここで各スピロ環は独立して、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、チオール、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、C1−8−アルコキシ−C0−4アルキル、C1−8−ハロアルキル、C2−8−ハロアルケニル、C2−8−ハロアルキニル、C1−8−ハロアルコキシ、C1−8−アルキルチオ、C1−8−アルキルスルホニル、C1−8−アルキルスルホキシ、C1−8−アルカノイル、C1−8−アルコキシカルボニル、C3−7−シクロアルキル−C0−4−アルキル、アリール−C0−4−アルキル、ヘテロアリール−C0−4−アルキル、COOH、C(O)NH2、モノ−およびジ−C1−4−アルキル−カルボキサミド、モノ−およびジ−C1−4−アルキル−アミノ−C0−4アルキル、SO3H、SO2NH2、およびモノ−およびジ−C1−4−アルキルスルホンアミドから選択される0〜2個の置換基を有している、請求項24の化合物。
- R14がC(O)である、請求項24の化合物。
- 式
k1およびk2は0または1であり、k1とk2の合計は1または2に等しく;
RaとRbは一体となって、N、OおよびSから選択される0、1または2個のヘテロ原子を有するスピロ環式3〜6員環(これは縮合しているか、またはスピロ環式環は独立して、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、およびフェニルから選択される選択された0〜2個の置換基を有している)を形成し
Rcは、各Rcについて独立してハロゲン、C1−4アルキル、およびフェニルから成る群から選択される0〜2個の置換基を意味するか、または2個のジェミナルな置換基Rcが組み合わさって3〜6員スピロ環式環を形成し;
R4は各々独立してHおよびC1−4−アルキルから選択される0、1、または2個の置換基を意味し;そして
R6は水素またはC1−4アルキルである〕
である、請求項24の化合物。 - WがC(O)−C(O)NH2、C(O)−C(O)N(H)−シクロプロピル、C(O)−ベンゾチアゾール、C(O)−ベンゾイミダゾール、C(O)−オキサゾール、C(O)−イミダゾール、およびC(O)−オキサジアゾール(当該ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、オキサゾールおよびオキサジアゾール基は独立して、ハロゲン原子、アリール、トリハロメチル、C3−6−シクロアルキルまたはC1−4−アルキルの1個以上で置換されていてもよい)から成る群から選択される、請求項24の化合物。
- R2がプロピルおよび(CH2)2−シクロブチルから成る群から選択される、請求項24の化合物。
- R11がHであり、R12がC3−6−シクロアルキルである、請求項24の化合物。
- R12がシクロヘキシルである、請求項24の化合物。
- VがR20またはC(O)−R20であり、R20がC3−6−シクロアルキル、モノ−およびジ−C1−4アルキルアミノ、フェニル、ピラジン、ベンゾオキサゾール、4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール、ベンゾイミダゾール、ピリミジン、ベンゾチアゾール1,1−ジオキシドおよびキナゾリン(これらは各々独立して、ハロゲン原子、CF3、C1−4−アルキルまたはC3−6−シクロアルキルでさらに置換されていてもよい)から成る群から選択される、請求項24の化合物。
- XがCR5R5aであり、R4およびR5aが水素であり、R5がアリール−C0−3−アルキル、−O−ヘテロ環またはヘテロ環−C0−3−アルキル(当該アリールおよびヘテロ環は独立して、ハロゲン原子、アリール、トリハロメチル、C3−6−シクロアルキルまたはC1−4−アルキルの1個以上で置換されていてもよい)である、請求項24の化合物。
- WがC(O)−C(O)N(R23)2から成る群から選択され、R23が独立して水素、またはC1−4−アルキル、C3−6−シクロアルキルC0−4アルキル、アリールおよびヘテロ環(これらは各々独立して、ハロゲン原子またはC1−4−アルキルの1個以上で置換されていてもよい)から成る群から選択される、請求項24の化合物。
- HCV関連障害の処置方法であって、それを必要とする対象に薬学的に許容される量の請求項1または請求項24の化合物を投与してHCV関連障害を処置することを含む方法。
- HCV−関連障害がHCV感染、肝硬変、慢性肝臓疾患、肝細胞癌、クリオグロブリン血症、非ホジキンリンパ腫、および抑制先天性細胞内免疫応答から成る群から選択される、請求項40の方法。
- HIV感染の処置方法であって、それを必要とする対象に薬学的に許容される量の請求項1または請求項24の化合物を投与することを含む方法。
- 必要とする対象におけるHCV活性の処置、阻害または予防用法であって、対象に薬学的に許容される量の請求項1または請求項24の化合物を投与することを含む方法。
- セリンプロテアーゼ活性の阻害方法であって、前記セリンプロテアーゼを請求項1または請求項24の化合物と接触させる工程を含む方法。
- NS2プロテアーゼの活性を阻害する、請求項44の方法。
- NS3プロテアーゼの活性を阻害する、請求項44の方法。
- NS3ヘリカーゼの活性を阻害する、請求項44の方法。
- NS5aタンパク質の活性を阻害する、請求項44の方法。
- NS5bポリメラーゼの活性を阻害する、請求項44の方法。
- NS3プロテアーゼとNS4Aコファクターの相互作用を妨害する、請求項44の方法。
- HCVのNS4A−NS4B、NS4B−NS5AおよびNS5A−NS5B接合の1個以上の切断を防止または改変する、請求項44の方法。
- HCV関連障害をそれを必要とする対象において処置する、請求項44〜51の何れか1項の方法。
- HCV関連障害がHCV感染、肝硬変、慢性肝臓疾患、肝細胞癌、クリオグロブリン血症、非ホジキンリンパ腫および抑制先天性細胞内免疫応答から成る群から選択される、請求項52の方法。
- 必要とする対象におけるHCV活性の処置、阻害または予防方法であって、当該対象に薬学的に許容される量の、HCVライフサイクルのいずれかの標的と相互作用する、請求項1または請求項24の化合物を投与することを含んで成る方法。
- 標的がNS2プロテアーゼ、NS3プロテアーゼ、NS3ヘリカーゼ、NS5aタンパク質およびNS5bポリメラーゼから成る群から選択される、請求項54の方法。
- 必要とする対象におけるHCV RNAロードを減少する方法であって、当該対象に薬学的に許容される量の請求項1または請求項24の化合物を投与して対象のHCV RNAロードを減少させることを含む方法。
- HCVプロテアーゼ活性を示す、請求項1または請求項24の化合物。
- HCV NS3−4Aプロテアーゼ阻害剤である、請求項57の化合物。
- 対象におけるHCV関連障害の処置方法であって、それを必要とする対象に薬学的に許容される量の請求項1または請求項24の化合物と薬学的に許容される担体を投与してHCV関連障害を処置することを含む方法。
- HCV関連障害の処置方法であって、それを必要とする対象に薬学的に許容される量の請求項1または請求項24の化合物を、薬学的に許容される量のさらなるHCV調節化合物と共に投与して、HCV関連障害を処置することを含む方法。
- さらなるHCV調節化合物がSch503034およびVX−950から成る群から選択される、請求項60の方法。
- さらなるHCV調節化合物がインターフェロンまたはインターフェロン誘導体である、請求項60の方法。
- インターフェロンがインターフェロンアルファ2B、ペグインターフェロンアルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンアルファ2A、リンパ芽球インターフェロン、およびインターフェロンタウから成る群から選択され;そして抗C型肝炎ウイルス活性を有する化合物がインターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン12、タイプ1ヘルパーT細胞応答の発生を上昇させる化合物、二本鎖RNA、二本鎖RNAとトブラマイシンの複合体、イミキモド、リバビリン、イノシン5’−モノホスフェートデヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンから成る群から選択される、請求項62の方法。
- さらなるHCV調節化合物がシトクロームP450モノオキシゲナーゼ阻害剤である、請求項60の方法。
- シトクロームP450阻害剤がリトナビル、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン、4−メチルピラゾール、シクロスポリン、およびクロメチアゾールから成る群から選択される、請求項64の方法。
- HCV関連障害がHCV感染、肝硬変、慢性肝臓疾患、肝細胞癌、クリオグロブリン血症、非ホジキンリンパ腫および抑制先天性細胞内免疫応答から成る群から選択される、請求項59または請求項60の方法。
- 細胞におけるC型肝炎ウイルス複製の阻害方法であって、当該細胞に請求項1または請求項24の化合物を接触させることを含む方法。
- 請求項1または請求項24のHCV調節化合物を、HCV関連障害の処置に有効量のHCV調節化合物を用いるための指示書と共に含む、HCV関連障害処置パッケージ。
- HCV関連障害がHCV感染、肝硬変、慢性肝臓疾患、肝細胞癌、クリオグロブリン血症、非ホジキンリンパ腫、および抑制先天性細胞内免疫応答から成る群から選択される、請求項68の処置。
- 必要とする対象におけるHCV感染、肝硬変、慢性肝臓疾患、肝細胞癌、クリオグロブリン血症、非ホジキンリンパ腫、および/または抑制先天性細胞内免疫応答の処置方法であって、当該対象に薬学的に許容される量の請求項1または請求項24の化合物を投与することを含む方法。
- HCVがあらゆるHCV遺伝子型から選択される、請求項40の方法。
- HCVがHCV遺伝子型1、2および/または3から選択される請求項71の方法。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US79131806P | 2006-04-11 | 2006-04-11 | |
US60/791,318 | 2006-04-11 | ||
US86687406P | 2006-11-22 | 2006-11-22 | |
US60/866,874 | 2006-11-22 | ||
PCT/US2007/066204 WO2007133865A2 (en) | 2006-04-11 | 2007-04-09 | Hcv/hiv inhibitors an their uses |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2009533464A true JP2009533464A (ja) | 2009-09-17 |
JP5167244B2 JP5167244B2 (ja) | 2013-03-21 |
Family
ID=38617501
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009505555A Expired - Fee Related JP5167244B2 (ja) | 2006-04-11 | 2007-04-09 | Hcv/hiv阻害剤およびそれらの使用 |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US7825152B2 (ja) |
EP (2) | EP2518079A3 (ja) |
JP (1) | JP5167244B2 (ja) |
KR (1) | KR101059593B1 (ja) |
CN (1) | CN101466727B (ja) |
AR (1) | AR060405A1 (ja) |
AU (1) | AU2007249668B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0710878A2 (ja) |
CA (1) | CA2643680A1 (ja) |
CL (1) | CL2007001005A1 (ja) |
CR (1) | CR10336A (ja) |
EC (1) | ECSP088811A (ja) |
ES (1) | ES2543840T3 (ja) |
HK (1) | HK1126798A1 (ja) |
IL (1) | IL194434A0 (ja) |
MA (1) | MA30392B1 (ja) |
MX (1) | MX2008013119A (ja) |
MY (1) | MY147247A (ja) |
NO (1) | NO20084749L (ja) |
NZ (1) | NZ571826A (ja) |
PE (2) | PE20080072A1 (ja) |
RU (1) | RU2448976C2 (ja) |
SG (1) | SG173368A1 (ja) |
TN (1) | TNSN08400A1 (ja) |
TW (1) | TWI341207B (ja) |
UA (1) | UA100666C2 (ja) |
WO (1) | WO2007133865A2 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013539763A (ja) * | 2010-10-08 | 2013-10-28 | ノバルティス アーゲー | スルファミドns3阻害剤のビタミンe製剤 |
JP2013543500A (ja) * | 2010-10-08 | 2013-12-05 | ノバルティス アーゲー | スルファミドns3阻害剤の塩類および多形 |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR101294467B1 (ko) | 2005-07-25 | 2013-09-09 | 인터뮨, 인크. | C형 간염 바이러스 복제의 신규 거대고리형 억제제 |
AU2006301966A1 (en) | 2005-10-11 | 2007-04-19 | Array Biopharma, Inc. | Compounds and methods for inhibiting hepatitis C viral replication |
BRPI0710878A2 (pt) | 2006-04-11 | 2015-03-31 | Novartis Ag | Compostos orgânicos e seus usos |
RU2008152171A (ru) | 2006-07-05 | 2010-08-10 | Интермьюн, Инк. (Us) | Новые ингибиторы вирусной репликации гепатита с |
AP2009005057A0 (en) * | 2007-05-10 | 2009-12-31 | Array Biopharma Inc | Novel peptide inhibitors of hepatitis c virus replication |
MX2010003916A (es) | 2007-10-10 | 2010-05-05 | Novartis Ag | Espiro-pirrolidinas y su uso contra infeccion por el virus de hepatitis c (hcv) y por el virus de inmunodeficiencia humana (vih). |
US9005577B2 (en) * | 2008-04-30 | 2015-04-14 | Siemens Medical Solutions Usa, Inc. | Substrate based PET imaging agents |
US20090285774A1 (en) * | 2008-05-15 | 2009-11-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C Virus Inhibitors |
US8188137B2 (en) | 2008-08-15 | 2012-05-29 | Avila Therapeutics, Inc. | HCV protease inhibitors and uses thereof |
US8512690B2 (en) | 2009-04-10 | 2013-08-20 | Novartis Ag | Derivatised proline containing peptide compounds as protease inhibitors |
US20110182850A1 (en) * | 2009-04-10 | 2011-07-28 | Trixi Brandl | Organic compounds and their uses |
WO2013025858A1 (en) * | 2011-08-16 | 2013-02-21 | Glaxosmithkline Llc | 5-benzyl-n-phenyethyl-1,3,4-oxadiazole-2-carboxamide derivatives |
ES2607752T3 (es) * | 2013-11-12 | 2017-04-03 | Acousia Therapeutics Gmbh | Compuestos nuevos para regeneración de células y tejidos terminalmente diferenciados |
CN105769860A (zh) * | 2016-04-18 | 2016-07-20 | 乔海灵 | 氯美噻唑作为预防和治疗肝脏及食管疾病药物的应用 |
EP3472151A4 (en) | 2016-06-21 | 2020-03-04 | Orion Ophthalmology LLC | CARBOCYCLIC PROLINAMIDE DERIVATIVES |
KR102595723B1 (ko) | 2016-06-21 | 2023-10-27 | 오리온 옵탈몰로지 엘엘씨 | 헤테로시클릭 프롤린아미드 유도체 |
CA3032453A1 (en) * | 2016-08-08 | 2018-02-15 | Signum Biosciences, Inc. | Pharmaceutical formulations and their use |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002008244A2 (en) * | 2000-07-21 | 2002-01-31 | Schering Corporation | Peptides as ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus |
JP2004515465A (ja) * | 2000-07-21 | 2004-05-27 | シェリング・コーポレーション | C型肝炎ウイルスのns3−セリンプロテアーゼ阻害剤としての新規ペプチド |
WO2006017295A2 (en) * | 2004-07-12 | 2006-02-16 | Idun Pharmaceuticals, Inc. | Tetrapeptide analogs |
Family Cites Families (131)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3798209A (en) | 1971-06-01 | 1974-03-19 | Icn Pharmaceuticals | 1,2,4-triazole nucleosides |
USRE29835E (en) | 1971-06-01 | 1978-11-14 | Icn Pharmaceuticals | 1,2,4-Triazole nucleosides |
US4766106A (en) | 1985-06-26 | 1988-08-23 | Cetus Corporation | Solubilization of proteins for pharmaceutical compositions using polymer conjugation |
US4917888A (en) | 1985-06-26 | 1990-04-17 | Cetus Corporation | Solubilization of immunotoxins for pharmaceutical compositions using polymer conjugation |
JP2514950B2 (ja) | 1986-03-10 | 1996-07-10 | エフ・ホフマン―ラ ロシユ アーゲー | 化学修飾蛋白質,その製造法および中間体 |
US5041426A (en) | 1987-12-21 | 1991-08-20 | Brigham Young University | Immune system enhancing 3-β-d-ribofuranosylthiazolo[4,5-d]pyridimine nucleosides and nucleotides |
DE3803225A1 (de) * | 1988-02-04 | 1989-08-17 | Hoechst Ag | Aminosaeureamide mit psychotroper wirkung, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und deren verwendung |
KR0148748B1 (ko) | 1988-09-16 | 1998-08-17 | 장 크라메르, 한스 루돌프 하우스 | 사이클로스포린을 함유하는 약학조성물 |
US5026687A (en) | 1990-01-03 | 1991-06-25 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Treatment of human retroviral infections with 2',3'-dideoxyinosine alone and in combination with other antiviral compounds |
AU7675491A (en) | 1990-04-04 | 1991-10-30 | Chiron Corporation | Hepatitis c virus protease |
EP0527815B1 (en) | 1990-04-06 | 2000-07-19 | Genelabs Technologies, Inc. | Hepatitis c virus epitopes |
FI111730B (fi) | 1990-11-02 | 2003-09-15 | Novartis Ag | Menetelmä ei-immunosuppressiivisen syklosporiinin valmistamiseksi |
US5595732A (en) | 1991-03-25 | 1997-01-21 | Hoffmann-La Roche Inc. | Polyethylene-protein conjugates |
US5610054A (en) | 1992-05-14 | 1997-03-11 | Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. | Enzymatic RNA molecule targeted against Hepatitis C virus |
US5382657A (en) | 1992-08-26 | 1995-01-17 | Hoffmann-La Roche Inc. | Peg-interferon conjugates |
EP0627406B1 (en) | 1992-10-21 | 1998-10-28 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | 2-amino-1,3-propanediol compound and immunosuppressant |
PT727419E (pt) | 1992-12-29 | 2002-08-30 | Abbott Lab | Compostos intermediarios para a preparacao de inibidores da protease retroviral |
US5496546A (en) | 1993-02-24 | 1996-03-05 | Jui H. Wang | Compositions and methods of application of reactive antiviral polyadenylic acid derivatives |
EP0773029A4 (en) | 1993-07-19 | 1997-09-03 | Tokyo Tanabe Co | HEPATITIS C VIRUS PROLIFERATION INHIBITOR |
PT730470E (pt) | 1993-11-10 | 2002-08-30 | Enzon Inc | Conjugados melhorados de interferao-polimero |
DE4447588C2 (de) | 1994-05-03 | 1997-11-20 | Omer Osama Dr Dr Med | Pflanzliches Arzneimittel zur Behandlung von chronischen und allergischen Rhino-Sino-Bronchitiden |
ATE211726T1 (de) | 1994-08-22 | 2002-01-15 | Welfide Corp | Benzolderivate und deren medizinische verwendung |
DE4432623A1 (de) | 1994-09-14 | 1996-03-21 | Huels Chemische Werke Ag | Verfahren zur Bleichung von wäßrigen Tensidlösungen |
US5824784A (en) | 1994-10-12 | 1998-10-20 | Amgen Inc. | N-terminally chemically modified protein compositions and methods |
JP3786447B2 (ja) | 1995-03-31 | 2006-06-14 | エーザイ株式会社 | C型肝炎の予防・治療剤 |
US6037157A (en) | 1995-06-29 | 2000-03-14 | Abbott Laboratories | Method for improving pharmacokinetics |
US5908621A (en) | 1995-11-02 | 1999-06-01 | Schering Corporation | Polyethylene glycol modified interferon therapy |
US6054472A (en) | 1996-04-23 | 2000-04-25 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Inhibitors of IMPDH enzyme |
US5807876A (en) | 1996-04-23 | 1998-09-15 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of IMPDH enzyme |
AU2064297A (en) | 1996-02-29 | 1997-09-16 | Immusol, Inc | Hepatitis c virus ribozymes |
US5633388A (en) | 1996-03-29 | 1997-05-27 | Viropharma Incorporated | Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C |
US5830905A (en) | 1996-03-29 | 1998-11-03 | Viropharma Incorporated | Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C |
CZ298463B6 (cs) | 1996-04-23 | 2007-10-10 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Deriváty mocoviny pro použití jako inhibitory IMPDH enzymu a farmaceutické prostredky, které je obsahují |
US5990276A (en) | 1996-05-10 | 1999-11-23 | Schering Corporation | Synthetic inhibitors of hepatitis C virus NS3 protease |
US5891874A (en) | 1996-06-05 | 1999-04-06 | Eli Lilly And Company | Anti-viral compound |
US5837257A (en) | 1996-07-09 | 1998-11-17 | Sage R&D | Use of plant extracts for treatment of HIV, HCV and HBV infections |
JP3927630B2 (ja) | 1996-09-27 | 2007-06-13 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | ウイルス感染症の予防・治療剤 |
US5922757A (en) | 1996-09-30 | 1999-07-13 | The Regents Of The University Of California | Treatment and prevention of hepatic disorders |
ZA979327B (en) | 1996-10-18 | 1998-05-11 | Vertex Pharma | Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis C virus NS3 protease. |
GB9623908D0 (en) | 1996-11-18 | 1997-01-08 | Hoffmann La Roche | Amino acid derivatives |
IL119833A (en) | 1996-12-15 | 2001-01-11 | Lavie David | Hypericum perforatum extracts for the preparation of pharmaceutical compositions for the treatment of hepatitis |
WO1998040381A1 (en) | 1997-03-14 | 1998-09-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of impdh enzyme |
ATE298740T1 (de) | 1997-04-04 | 2005-07-15 | Mitsubishi Pharma Corp | 2-aminopropan-1,3-diol-verbindungen, ihre medizinische anwendung und zwischenprodukte zu ihrer synthese |
US6004933A (en) | 1997-04-25 | 1999-12-21 | Cortech Inc. | Cysteine protease inhibitors |
IL133235A (en) | 1997-06-30 | 2004-02-19 | Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa | 1-amino-alkylcyclohexane nmda receptor antagonists and pharmaceutical compositions comprising them |
CA2294562C (en) | 1997-08-11 | 2005-07-26 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Hepatitis c inhibitor peptide analogues |
EA200700564A1 (ru) | 1998-02-25 | 2007-08-31 | Эмори Юниверсити | 2`-фторнуклеозиды |
GB9806815D0 (en) | 1998-03-30 | 1998-05-27 | Hoffmann La Roche | Amino acid derivatives |
AU5475799A (en) | 1998-08-10 | 2000-03-06 | Centre National De La Recherche Scientifique | Beta-l-2'-deoxy-nucleosides for the treatment of hepatitis |
US6323180B1 (en) | 1998-08-10 | 2001-11-27 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd | Hepatitis C inhibitor tri-peptides |
EE200100492A (et) | 1999-03-19 | 2002-12-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Ensüümi IMPDH inhibiitorid |
KR20010104388A (ko) | 1999-04-07 | 2001-11-24 | 데이비드 존 우드 | 복합요법에서의 cyp2d6 억제제의 용도 |
JP2003517529A (ja) | 1999-09-06 | 2003-05-27 | インノヴァシオーネン ツール フェルブレナングステヒニック ゲーエムベーハー | 車両用内燃機関及び車両用内燃機関の作動方法 |
AU1262001A (en) | 1999-11-04 | 2001-05-14 | Biochem Pharma Inc. | Method for the treatment or prevention of flaviviridae viral infection using nucleoside analogues |
AU2001235278A1 (en) | 2000-02-18 | 2001-08-27 | Shire Biochem Inc | Method for the treatment or prevention of flavivirus infections using nucleoside analogues |
ATE414520T1 (de) | 2000-04-13 | 2008-12-15 | Pharmasset Inc | 3 oder 2 hydroxymethyl substituierte nucleoside derivate und ihre verwendung zur behandlung von virusinfektionen |
MY164523A (en) | 2000-05-23 | 2017-12-29 | Univ Degli Studi Cagliari | Methods and compositions for treating hepatitis c virus |
CA2410579C (en) | 2000-05-26 | 2010-04-20 | Jean-Pierre Sommadossi | Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses |
US6875751B2 (en) | 2000-06-15 | 2005-04-05 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 3′-prodrugs of 2′-deoxy-β-L-nucleosides |
IL153594A0 (en) | 2000-07-13 | 2003-07-06 | Sankyo Co | Amino alcohol derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
WO2002008251A2 (en) | 2000-07-21 | 2002-01-31 | Corvas International, Inc. | Peptides as ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus |
US7244721B2 (en) * | 2000-07-21 | 2007-07-17 | Schering Corporation | Peptides as NS3-serine protease inhibitors of hepatitis C virus |
BR0112666A (pt) | 2000-07-21 | 2003-06-10 | Schering Corp | Peptìdeos como inibidores de ns3-serina protease de vìrus da hepatite c |
WO2002018198A1 (en) | 2000-08-28 | 2002-03-07 | Roe Jae Ick | Generator of two-wheeled vehicle and lighting system thereby |
US20030008841A1 (en) | 2000-08-30 | 2003-01-09 | Rene Devos | Anti-HCV nucleoside derivatives |
SV2003000617A (es) | 2000-08-31 | 2003-01-13 | Lilly Co Eli | Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m |
JP2004507552A (ja) | 2000-08-31 | 2004-03-11 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 免疫調節剤としてのリン酸誘導体 |
KR101005299B1 (ko) | 2000-10-18 | 2011-01-04 | 파마셋 인코포레이티드 | 바이러스 감염 및 비정상적인 세포 증식의 치료를 위한 변형된 뉴클레오시드 |
DE60119968T2 (de) | 2000-11-20 | 2007-01-18 | Bristol-Myers Squibb Co. | Hepatitis c tripeptid inhibitoren |
IL155842A0 (en) | 2000-12-12 | 2003-12-23 | Schering Corp | Diaryl peptides as ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus |
AU2002230763A1 (en) | 2000-12-13 | 2008-01-03 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease |
AU2002230764A1 (en) | 2000-12-13 | 2002-06-24 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Imidazolidinones and their related derivatives as hepatitis c virus ns3 protease inhibitors |
JP2005502580A (ja) | 2000-12-15 | 2005-01-27 | フアーマセツト・リミテツド | フラビウィルス感染治療用抗ウィルス薬 |
HUP0400726A3 (en) | 2001-01-22 | 2007-05-29 | Merck & Co Inc | Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase |
DE10102928B4 (de) | 2001-01-23 | 2004-03-04 | Infineon Technologies Ag | Viterbi-Decoder und Verfahren zur Decodierung |
US7326801B2 (en) | 2001-03-26 | 2008-02-05 | Novartis Ag | 2-amino-propanol derivatives |
JP2002316985A (ja) | 2001-04-20 | 2002-10-31 | Sankyo Co Ltd | ベンゾチオフェン誘導体 |
EP1431275B1 (en) | 2001-09-27 | 2010-04-07 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Diaryl ether derivative, addition salt thereof, and immunosuppressant |
DK1431284T3 (da) | 2001-09-27 | 2008-02-18 | Kyorin Seiyaku Kk | Diarylsulfidderivat, additionssalt deraf samt immunundertrykkende middel |
WO2003026589A2 (en) * | 2001-09-28 | 2003-04-03 | Idenix (Cayman) Limited | Methods and compositions for treating hepatitis c virus using 4'-modified nucleosides |
KR100718371B1 (ko) | 2001-11-27 | 2007-05-14 | 애나디스 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | 3-β-D-리보푸라노실티아졸로[4,5-d]피리디민누클레오시드 및 이의 용도 |
US6973322B2 (en) | 2001-12-22 | 2005-12-06 | International Business Machines Corporation | Personal travel agent using push services |
AU2003202994B2 (en) | 2002-01-18 | 2007-11-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | N-(benzyl)aminoalkylcarboxylates, phosphinates, phosphonates and tetrazoles as Edg receptor agonists |
AU2003207567B2 (en) | 2002-01-18 | 2008-01-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Edg receptor agonists |
ES2332778T3 (es) | 2002-01-23 | 2010-02-12 | Schering Corporation | Compuestos de prolina como inhibidores de la proteasa serina ns3 para uso en el tratamiento de infeccion por el virus de la hepatitis c. |
EP2468744A2 (en) * | 2002-04-11 | 2012-06-27 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease |
MY140680A (en) * | 2002-05-20 | 2010-01-15 | Bristol Myers Squibb Co | Hepatitis c virus inhibitors |
RS113904A (en) | 2002-06-28 | 2007-02-05 | Idenix (Cayman) Limited | 2'-c-methyl-3'-o-l-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections |
CA2513213C (en) | 2003-01-22 | 2013-07-30 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins |
BRPI0410967A (pt) | 2003-06-04 | 2006-07-04 | Genelabs Tech Inc | compostos, composições e seus usos para o tratamento de infecções por vìrus da famìlia flaviviridae |
WO2004113295A1 (en) | 2003-06-17 | 2004-12-29 | Schering Corporation | Process and intermediates for the preparation of (1r,2s,5s)-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3,1,0]hexane-2-carboxylates or salts thereof |
EP2368900A3 (en) * | 2003-07-18 | 2012-07-04 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease |
BRPI0413234A (pt) | 2003-08-01 | 2006-10-03 | Genelabs Tech Inc | derivados de imidazola bicìclica contra flaviviridae |
CA2536570A1 (en) | 2003-08-26 | 2005-03-10 | Schering Corporation | Novel peptidomimetic ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus |
TWI359147B (en) | 2003-09-05 | 2012-03-01 | Vertex Pharma | Inhibitors of serine proteases, particularly hcv n |
US7576068B2 (en) | 2003-09-05 | 2009-08-18 | Anadys Pharmaceuticals, Inc. | Administration of TLR7 ligands and prodrugs thereof for treatment of infection by hepatitis C virus |
AU2004274468B2 (en) | 2003-09-18 | 2009-07-23 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease |
AU2004282148A1 (en) * | 2003-10-10 | 2005-04-28 | Vertex Pharmaceuticals Incoporated | Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease |
US20060003942A1 (en) | 2003-10-27 | 2006-01-05 | Roger Tung | Combinations for HCV treatment |
CN100509784C (zh) | 2003-12-11 | 2009-07-08 | 先灵公司 | 丙型肝炎病毒ns3/ns4a丝氨酸蛋白酶的抑制剂 |
CA2554999A1 (en) | 2004-02-04 | 2005-08-25 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease |
PL1729795T3 (pl) | 2004-02-09 | 2016-08-31 | Human Genome Sciences Inc | Białka fuzyjne albuminy |
RS51394B (en) | 2004-02-27 | 2011-02-28 | Schering Corporation | SUMPOR COMPOUNDS AS INHIBITORS OF NS3 SERINE PROTEASE HEPATITIS C VIRUS |
BRPI0508095A (pt) | 2004-02-27 | 2007-07-17 | Schering Corp | compostos como inibidores de ns3 serina protease do vìrus da hepatite c |
US7635694B2 (en) | 2004-02-27 | 2009-12-22 | Schering Corporation | Cyclobutenedione-containing compounds as inhibitors of hepatitis C virus NS3 serine protease |
EP1737821B1 (en) | 2004-02-27 | 2009-08-05 | Schering Corporation | 3,4-(cyclopentyl)-fused proline compounds as inhibitors of hepatitis c virus ns3 serine protease |
US7173057B2 (en) | 2004-02-27 | 2007-02-06 | Schering Corporation | Ketoamides with cyclic P4'S as inhibitors of NS3 protease of hepatitis C virus |
KR20060124725A (ko) * | 2004-02-27 | 2006-12-05 | 쉐링 코포레이션 | C형 간염 바이러스 ns3 프로테아제의 억제제 |
US20050249702A1 (en) | 2004-05-06 | 2005-11-10 | Schering Corporation | (1R,2S,5S)-N-[(1S)-3-amino-1-(cyclobutylmethyl)-2,3-dioxopropyl]-3-[(2S)-2-[[[(1,1-dimethylethyl)amino]carbonyl]amino]-3,3-dimethyl-1-oxobutyl]-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide as inhibitor of hepatitis C virus NS3/NS4a serine protease |
EP1758916B1 (en) | 2004-06-07 | 2012-11-21 | Anadys Pharmaceuticals, Inc. | 3-BETA-D-RIBOFURANOSYLTHIAZOLO[4,5-d]PYRIDIMINE NUCLEOSIDES AND USES THEREOF |
EP1765283A4 (en) | 2004-06-08 | 2012-11-28 | Vertex Pharma | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS |
CA2577812A1 (en) | 2004-08-27 | 2006-03-09 | Schering Corporation | Acylsulfonamide compounds as inhibitors of hepatitis c virus ns3 serine protease |
AU2005291918A1 (en) | 2004-10-01 | 2006-04-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | HCV NS3-NS4A protease inhibition |
MX2007003387A (es) | 2004-10-01 | 2007-05-23 | Debiopharm Sa | Uso de [d-meala]3-[etval]4-ciclosporina para el tratamiento de infeccion por hepatitis c y composicion farmaceutica que comprende la [d-meala]3-[etval]4-ciclosporina. |
BRPI0516737A (pt) | 2004-10-01 | 2008-04-29 | Scynexis Inc | método para tratamento ou prevenção da infecção pelo vìrus da hepatite c, usos de um derivado de ciclosporina e de 3-[(r) -2- (n,n-dimetilamino) etiltio-sar] -4- (gama-hidroximetileucina) ciclosporina, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, sal farmaceuticamente aceitável do derivado de ciclosporina, e, hidrato |
TW201424733A (zh) | 2004-10-29 | 2014-07-01 | Vertex Pharma | 劑量型式 |
KR20070098914A (ko) | 2005-01-14 | 2007-10-05 | 제네랩스 테크놀로지스, 인코포레이티드 | 바이러스 감염을 치료하기 위한 인돌 유도체 |
AU2006252519B2 (en) | 2005-06-02 | 2012-08-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | HCV protease inhibitors in combination with food |
US20060276404A1 (en) | 2005-06-02 | 2006-12-07 | Anima Ghosal | Medicaments and methods combining a HCV protease inhibitor and an AKR competitor |
US20060281689A1 (en) | 2005-06-02 | 2006-12-14 | Schering Corporation | Method for modulating activity of HCV protease through use of a novel HCV protease inhibitor to reduce duration of treatment period |
US20070021351A1 (en) | 2005-06-02 | 2007-01-25 | Schering Corporation | Liver/plasma concentration ratio for dosing hepatitis C virus protease inhibitor |
WO2006130553A2 (en) | 2005-06-02 | 2006-12-07 | Schering Corporation | Hcv protease inhibitors |
US7608592B2 (en) | 2005-06-30 | 2009-10-27 | Virobay, Inc. | HCV inhibitors |
ES2401661T3 (es) | 2005-08-02 | 2013-04-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibidores de serina proteasas |
AR055395A1 (es) * | 2005-08-26 | 2007-08-22 | Vertex Pharma | Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c |
WO2007120595A2 (en) | 2006-04-11 | 2007-10-25 | Novartis Ag | Amines for the treatment of hcv |
EP2007787A2 (en) | 2006-04-11 | 2008-12-31 | Novartis AG | Hcv inhibitors comprising beta amino acids and their uses |
KR20080104366A (ko) | 2006-04-11 | 2008-12-02 | 노파르티스 아게 | Hcv 억제제 |
BRPI0710878A2 (pt) | 2006-04-11 | 2015-03-31 | Novartis Ag | Compostos orgânicos e seus usos |
MX2010003916A (es) * | 2007-10-10 | 2010-05-05 | Novartis Ag | Espiro-pirrolidinas y su uso contra infeccion por el virus de hepatitis c (hcv) y por el virus de inmunodeficiencia humana (vih). |
US8512690B2 (en) * | 2009-04-10 | 2013-08-20 | Novartis Ag | Derivatised proline containing peptide compounds as protease inhibitors |
-
2007
- 2007-04-09 BR BRPI0710878 patent/BRPI0710878A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-04-09 WO PCT/US2007/066204 patent/WO2007133865A2/en active Application Filing
- 2007-04-09 SG SG2011050440A patent/SG173368A1/en unknown
- 2007-04-09 JP JP2009505555A patent/JP5167244B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-04-09 KR KR1020087027485A patent/KR101059593B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2007-04-09 AU AU2007249668A patent/AU2007249668B2/en not_active Ceased
- 2007-04-09 CN CN2007800213542A patent/CN101466727B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2007-04-09 NZ NZ571826A patent/NZ571826A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-04-09 EP EP12178373A patent/EP2518079A3/en not_active Withdrawn
- 2007-04-09 RU RU2008144299/04A patent/RU2448976C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-04-09 ES ES07811837.9T patent/ES2543840T3/es active Active
- 2007-04-09 MX MX2008013119A patent/MX2008013119A/es active IP Right Grant
- 2007-04-09 US US11/697,894 patent/US7825152B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-04-09 CA CA002643680A patent/CA2643680A1/en not_active Abandoned
- 2007-04-09 EP EP20070811837 patent/EP2007789B1/en active Active
- 2007-04-09 UA UAA200811685A patent/UA100666C2/uk unknown
- 2007-04-10 PE PE2007000436A patent/PE20080072A1/es not_active Application Discontinuation
- 2007-04-10 TW TW096112533A patent/TWI341207B/zh not_active IP Right Cessation
- 2007-04-10 PE PE2012000534A patent/PE20121157A1/es not_active Application Discontinuation
- 2007-04-10 AR ARP070101503A patent/AR060405A1/es unknown
- 2007-04-10 CL CL200701005A patent/CL2007001005A1/es unknown
-
2008
- 2008-09-28 IL IL194434A patent/IL194434A0/en unknown
- 2008-10-01 CR CR10336A patent/CR10336A/es not_active Application Discontinuation
- 2008-10-06 MY MYPI20083963A patent/MY147247A/en unknown
- 2008-10-09 EC EC2008008811A patent/ECSP088811A/es unknown
- 2008-10-10 TN TNP2008000400A patent/TNSN08400A1/en unknown
- 2008-11-03 MA MA31345A patent/MA30392B1/fr unknown
- 2008-11-10 NO NO20084749A patent/NO20084749L/no not_active Application Discontinuation
-
2009
- 2009-06-29 HK HK09105830.4A patent/HK1126798A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-09-10 US US12/879,644 patent/US8211932B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2012
- 2012-05-22 US US13/477,866 patent/US8445527B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2013
- 2013-02-11 US US13/764,509 patent/US20130149281A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002008244A2 (en) * | 2000-07-21 | 2002-01-31 | Schering Corporation | Peptides as ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus |
JP2004504404A (ja) * | 2000-07-21 | 2004-02-12 | シェリング・コーポレーション | C型肝炎ウイルスのns3−セリンプロテアーゼ阻害剤としての新規ペプチド |
JP2004515465A (ja) * | 2000-07-21 | 2004-05-27 | シェリング・コーポレーション | C型肝炎ウイルスのns3−セリンプロテアーゼ阻害剤としての新規ペプチド |
WO2006017295A2 (en) * | 2004-07-12 | 2006-02-16 | Idun Pharmaceuticals, Inc. | Tetrapeptide analogs |
JP2008505976A (ja) * | 2004-07-12 | 2008-02-28 | アイディーユーエヌ・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド | テトラペプチド類似体 |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013539763A (ja) * | 2010-10-08 | 2013-10-28 | ノバルティス アーゲー | スルファミドns3阻害剤のビタミンe製剤 |
JP2013543500A (ja) * | 2010-10-08 | 2013-12-05 | ノバルティス アーゲー | スルファミドns3阻害剤の塩類および多形 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5167244B2 (ja) | Hcv/hiv阻害剤およびそれらの使用 | |
JP5095824B2 (ja) | スピロピロリジン類およびhcvおよびhiv感染に対するその使用 | |
KR101412309B1 (ko) | 유기 화합물 및 그의 용도 | |
JP2009536158A (ja) | Hcv阻害剤 | |
KR20090111353A (ko) | Hcv ns3 프로테아제 억제제로서 매크로시클릭 화합물 | |
JP2009533463A (ja) | βアミノ酸を含むHCV阻害剤およびその使用 | |
JP2010503671A (ja) | 大環状hcv阻害剤およびその使用 | |
US20080045530A1 (en) | Organic Compounds and Their Uses | |
KR20080111127A (ko) | 베타 아미노산을 포함하는 hcv 억제제 및 그의 용도 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110906 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20111205 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120703 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20121003 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20121204 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20121221 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20151228 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5167244 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |