ES2607752T3 - Compuestos nuevos para regeneración de células y tejidos terminalmente diferenciados - Google Patents
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Abstract
Compuesto de fórmula I**Fórmula** donde - X es O (oxígeno) o S (azufre), - R1 es un sustituyente seleccionado del grupo consistente en grupos arilo, grupos alquilarilo, y grupos arilalquilo, insustituidos o sustituidos, de cadena linear (no ramificada) o ramificada, que opcionalmente contienen heteroátomos, - R2 es un sustituyente seleccionado del grupo consistente en grupos alquilo C1 - C6, grupos alcoxi C1 - C6, grupos alquilo o alcoxi C1 - C6 y grupos alquenilo C2 - C6 insustituidos o sustituidos, de cadena linear (no ramificada) o ramificada, - R3 es un sustituyente seleccionado del grupo consistente en grupos alquilo, grupos cicloalquilo, grupos alquilcicloalquilo, grupos arilo, grupos alquilarilo, grupos arilalquilo, grupos cicloalquilarilo y grupos arilcicloalquilo insustituidos o sustituidos, de cadena linear (no ramificada) o ramificada, que opcionalmente contienen heteroátomos, - o un estereoisómero, un tautómero o una sal derivada farmacéuticamente aceptable.
Description
Compuestos nuevos para regeneración de células y lejidos lerminalmente diferenciados
[0001) La presente invención se refiere a compuestos nuevos como amidas de ácido carboxílico de oxazol y amidas
de ácido carboxílico de tiazol que son útiles en la regeneración de células y tejidos postmitÓticos.
La presente invención también se refiere a medicamentos y composiciones farmacéuticas que comprenden estos
compuestos.
[0002) En mamíferos hay solo un número limitado de órganos y tejidos que tienen la capacidad de regenerarse
después de un daño.
Los órganos y tejidos con tal capacidad (normalmente limitada) son el hígado, los huesos o la piel.
[0003) Muchos otros órganos y tejidos mamíferos, por ejemplo, corazón, cerebro, músculo de esqueleto no son
capaces de regenerarse después de un daño.
La razón es que las células correspondientes en tales órganos y tejidos dejan el ciclo celular irreversible y
permanecen en un estado terminal mente diferenciado.
Por lo tanto, por ejemplo, un infarto de miocardio (corazón) o un accidente cerebrovascular (cerebro) llevan a un
daño irreversible de los tejidos afectados.
[0004) Además, los epitelios sensoriales del ojo y el oído interno de mamíferos no tienen la capacidad de
regeneración después de un daño.
En el caso del oído interno tal daño frecuentemente resulta por ejemplo en la dificultad de la audición en seres
humanos que está claramente asociada a una reducción en la calidad de vida.
[0005) En este contexto, se estima que aproximadamente el 10% de la población de las naciones industrializadas se
vea afectado por la dificultad de la audición.
La gran mayoría de estos casos se pueden atribuir a una pérdida de audición denominada sensorineural que se
caracteriza inicialmente por una pérdida de audición de alta frecuencia que afecta a la capacidad para oír y entender
el habla.
Esta pérdida de audición sensorineural o sordera sensorineural resulta principalmente del daño a células en el oído
intemo conocidas como células "capilares".
Estas células sensoriales muy complejas detectan las vibraciones de sonido que pasan desde fuera, por medio del
tímpano y los huesos del oído medio, a la cóclea.
Estas células capilares sensoriales se sitúan en el órgano denominado de Corti.
[0006) Las cuestiones más frecuentes para una pérdida de células capilares sensoriales son la degeneración
relacionada con la edad, exposición a ruido, efectos secundarios de medicamentos (ototóxicos), defectos genéticos
y otros.
[0007) Como se descubrió, sorprendentemente, que después de un traumatismo acústico y daño ototóxico, la cóclea
aviar es capaz de regenerar células capilares sensoriales de forma espontánea, hubo intentos de aplicar este
descubrimiento también a mamíferos, en particular a seres humanos.
Esto se hizo basándose en que el mecanismo biológico para la regeneración de células capilares sensoriales en la
cóclea aviar que las células de apoyo directamente adyacentes a las células capilares sensoriales destruidas sufren
división celular dando como resultado una población de células no diferenciadas que son capaces de rediferenciar
células capilares sensoriales recién formadas y células de apoyo.
[0008) Sin embargo, todos estos intentos respecto a una regeneración de células capilares sensoriales en
mamíferos no fueron exitosos, al menos no hasta ahora.
[0009) Como consecuencia, por el momento la pérdida de audición sensorineural puede (sóto) ser tratada con
prótesis auditivas, que amplifican los sonidos a frecuencias programadas para superar una pérdida de audición
sensorineural en este rango .
También se puede tratar con implantes cocleares que estimulan los nervios de la cóclea directamente.
[0010) Sin embargo, todavía se realizan esfuerzos para identificar compuestos, en particular compuestos de bajo
peso molecular que pueden estimular una regeneración endógena de células y tejidos terminalmente diferenciados
en mamíferos.
Un grupo de tales compuestos está por ejemplo descrito en WQ-Al 2011/095338.
[0011) Por lo tanto, es un objeto de la presente invención proporcionar un grupo nuevo de compuestos que son
capaces de estimular la regeneración endógena de células y tejidos postmitóticos, en particular en mamíferos.
[0012) La presente invención proporciona compuestos nuevos como amidas de ácido carboxílico de oxazol y amidas
de ácido carboxílico de liazol representadas por la fórmula general (1):
(1)
donde
o X es O (oxigeno) o S (azufre),
• Rl es un sustituyente seleccionado del grupo consistente en grupos arilo, grupos alquila rilo, y grupos arilalquilo insustituidos o sustituidos, de cadena linear (no ramificada) o ramificada, que opcionalmente contienen heteroátomos,
- o R2 es un sustituyente seleccionado del grupo consistente en grupos alquilo Cl -C6, grupos alcoxi Cl -C6, grupos alcoxialquilo Cl -C6 y grupos alquenilo C2 -C6 insustituidos O sustituidos, de cadena linear (no ramificada) o ramificada,
- o R3 es un sustituyente seleccionado del grupo consistente en grupos alquilo, grupos cicloalquilo, grupos alquilcicloalquilo, grupos arilo, grupos alquilarilo, grupos arilalquilo, grupos cicloalquilarilo y grupos arilcicloalquilo insustituidos o sustituidos, de cadena linear (no ramificada) o ramificada, que opcionalmente contienen heteroótomos, • o un estereoisómero, un tautómero °una sal derivada farmacéuticamente aceptable,
[0013) Compuestos de fórmula (1) donde X es O son preferidos.
[0014) En referencia al sustituyente R1 es además preferido según la invención, si R1 es un sustituyente seleccionado del grupo consistente en grupos heteroarilo, grupos alquilheteroarilo, y grupos heteroarilalquilo insustituidos o sustituidos, de cadena linear o ramificada,. En particular, en estos casos Rl es un sustituyente seleccionado de grupos indolito, grupos alquilindolilo, y grupos indolilalquilo.
[0015) Según la presente invención también son preferidos compuestos, donde R2 es un sustituyente seleccionado del grupo consistente en grupos alquilo Cl -C6 insustituidos o sustituidos, de cadena linear o ramificada. En particular, estos grupos alquilo son grupos alquilo Cl -C3, donde grupos metilo son más preferidos.
10016) Según la invención también se prefieren compuestos, donde R3 es un sustituyente seleccionado del grupo consistente en grupos alquilo, grupos cicloalquilo, y grupos alquilcicloalquilo insustituidos o sustituidos, de cadena linear o ramificada,. En particular R3 es un sustituyente seleccionado del grupo consistente en grupos cidoalquilo insustituidos o sustituidos.
[0017) Conforme a la divulgación anterior los compuestos siguientes son preferidos con la presente invención, es decir compuestos donde
• X es O (oxigeno),
o Rl es un sustituyente seleccionado del grupo consistente en grupos indolilo, grupos alquilindolilo y grupos indolilalquilo insustituidos o sustituidos, de cadena linear o ramificada,
• R2 es un sustituyente seleccionado del grupo consistente en gru pos alquilo Cl -C3 insustituidos o sustituidos, de cadena linear o ramificada, en particular metilo,
o R3 es un sustituyente seleccionado del grupo consistente en grupos cicloalquilo insustituidos o sustituidos, en particular grupos ciclohexilo.
[0018) El compuesto más preferido según la invención es el compuesto, donde
o X es O (oxigeno),
- •
- R1 es (1 H-indol-3-i1)-metilo,
- •
- R2 es melilo,
o R3 es ciclohexilo.
[0019) Todos los compuestos según la invención como se ha mencionado anteriormente se pueden usar como o en un medicamento o composición farmacéutica.
10020) El uso de los compuestos inventivos para la terapia de un trastorno asociado a tejidos postmitótiCos dañados en mamlferos es preferido.
En particular, dichos tejidos son los tejidos del oído interno de mamíferos, donde el trastorno que debe ser tratado es una pérdida de audición del oído interno después de un daño o pérdida de células capilares sensoriales en un órgano de Corti.
[0021) Como consecuencia, la invención además proporciona una composición farmacéutica o medicamento que comprende:
- •
- al menos un compuesto inventivo como se reivindica y se define más arriba, y
- •
- un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
[0022) Finalmente, un método para tratar un trastorno en un mamífero en necesidad de tal tratamiento está descrito, donde
- •
- el trastorno comprende un trastorno asociado a tejidos postmitóticos dañados, en particular una pérdida de audición de oído interno después de daño o pérdida de células capilares sensoriales en un órgano de Corti, y
- •
- el método comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéutica mente eficaz del compuesto como se reivindica y tal como se ha definido anteriormente.
[0023) En particular, el mamífero anteriormente mencionado es un humano.
[0024) Los términos usados en las reivindicaciones y en la descripción anterior se definen de la siguiente manera.
[0025) El término "cadena linear" como se utiliza en este caso, significa una estructura química en forma de una
cadena no ramificada de átomos en una molécula sin cadenas laterales unidas.
Preferiblemente dicha cadena (no ram ificada) es una cadena abierta.
A diferencia de ello una estructura "ramificada" incluye una o más cadenas laterales fijadas a una cadena de átomos
en una molécula.
[0026) El término "sustituido", como se utiliza en este caso, significa que uno o más hidrógenos en los grupos
correspondientes se sustituye por otro átomo o grupo.
Por ejemplo "alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo donde uno o más hidrógenos son sustituidos, por
ejemplo, por halógeno, hidroxilo, u otros átomos o grupos. "Halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.
[0027) El término "alquilo" se refiere a grupos hidrocarburo de 1 a 20 átomos de carbono (cadena linear o
ramificada), preferiblemente 1 a 6 átomos de carbono.
En general, aquí los términos C1, C2, C6, C20 y similares se refieren al número de átomos C (átomos de carbono)
presentes en los grupos correspondientes.
Grupos alquilo ejemplares incluyen, pero de forma no limitativa, metilo, etilo, propilo (por ejemplo, n-propilo e
isopropilo), butilo (por ejemplo, n-butilo, isobutilo, t-butilo), y pentilo (por ejemplo, n-pentilo, isopentilo, neopentiIO).
[0028) El término "cicloalquilo" se refiere a un sistema anular de hidrocarburo cíclico saturado.
Grupos ejemplares incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, cidooctilo, ciclodecilo,
adamantilo y otros.
[0029) El término "alquilcicloalquilo" se refiere a un alquilo conectado a un cicloalquilo.
[0030) El término "arilo" se refiere a cualquier grupo funcional o sustituyente derivado de un anillo aromático.
Arilo incluye, pero no está limitado a, fenilo, 1-naftil0, 2-naftilo, tienilo, indolil0 y otros.
Como consecuencia , el término "heteroarilo" se refiere a cualquier grupo o sustituyente derivado de un anillo
heteroaromático.
Por ejemplo, indolilo es derivado de indol, que es un heteroatomo bicíclico, consistente en un anillo de benceno de
seis elementos fusionado a un anillo de pirrol que contiene nitrógeno de cinco elementos.
[0031) Los términos "alquilarilo", "arilalquilo", "cidoalquilarilo", y "arilcicloalquilo" se refieren a un alquilo conectado a
un arilo, un arilo conectado a un alquilo, un cicloalquilo conectado a un arilo y un arilo conectado a un cicloalquilo,
resp ..
[0032) El término "heteroátomo" debe incluir oxígeno, azufre y nitrógeno.
[0033) El término "alcoxi" se refiere a un grupo alquilo conectado a oxígeno.
Alcoxi incluye, pero no esta limitado a, metoxi, etoxi y olros.
El término "alcoxialquilo" se refiere a un grupo alcoxi teniendo (otro) grupo alquilo conectado al oxígeno del grupo
alcoxi.
Alcoxialquilo incluye, pero no está limitado a, metoximetilo, etoxietilo y otros.
[0034) El término "alquenilo" se refiere a grupos hidrocarburo, teniendo al menos un enlace doble.
[0035) La definición de compuestos según la invención incluye todos los "estereoisómeros" posibles y sus mezclas.
En particular, las formas racémicas y los isómeros ópticos aislados teniendo la actividad específica están incluidos.
Las formas racémicas pueden ser resueltas por métodos físicos, tal como, por ejemplo, cristalización, separación o
cristalización fraccional de derivados diastereoméricos o separación por cromatografía en columna quiral.
Los isómeros ópticos individuales se pueden obtener a partir de los racematos de los métodos convencionales, tal
como, por ejemplo, formación de sal con un ácido ópticamente activo seguida de cristalización.
[0036) El término "tautómeros" se refiere a isómeros constitucionales de los compuestos inventivos que fácilmente
se interconvierten por una reacción química llamada tautomerización.
Esta reacción comúnmente produce la migración formal de un átomo de hidrógeno o protón, acompañado por un
cambio de un enlace simple y enlace doble adyacente.
[0037) Los compuestos inventivos de fórmula (1) también pueden tener formas de "profármaco".
Dado que los profármacos se conocen por mejorar la calidad de los fármacos (por ejemplo, solubilidad, fabricación
etc.) los compuestos de la presente invención se pueden entregar en la forma de profármaco. Los "profármacos" se
destinan a incluir cualquier portador conectado de manera covalente que libera un fármaco primario activo de la
presente invención in vivo cuando tal profármaco se administra a un sujeto mamífero.
Los profármacos incluyen compuestos de la presente invención donde por ejemplo un hidroxilo, amino u otro grupo
se conecta con cualquier grupo que, cuando el profármaco es administrado, se divide para formar un hidroxilo libre,
amino libre u otro, resp .. Ejemplos de profármacos incluyen, pero de forma no limitativa, acetato, formiato, y
benzoato derivados de alcohol y grupos funcionales de amina en los compuestos de la presente invención.
Varias formas de profármacos son bien conocidas en la técnica. En este contexto, según la invención, ésteres de
profármaco o péptidos de profármaco se pueden usar como compuestos de profármaco.
En casos determinados , acoplando las moléculas de aumento de penetración de las células tal como, por ejemplo,
biotina o ácido maleimidopropiónico, opcionalmente por medio de moléculas separadoras adecuadas, al grupo
amino primario, o por acilación de este grupo amino, es posible mejorar la biodisponibilidad y por tanto la eficacia de
los compuestos según la invención.
[0038) La frase "sales farmacéutica mente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos descritos donde el
compuesto primario se modifica haciendo sales ácidas o básicas del mismo.
Ejemplos incluyen, pero de forma no limitativa, sales minerales o de ácido orgánico de grupos básicos tales como
aminas: y sales alcalinas y orgánicas de grupos ácidos tales como ácidos carboxilicos.
Las sales farmacéutica mente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales amónicas
cuatemarias formadas, por ejemplo, de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos.
Por ejemplo, tales sales no tóxicas convencionales incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos tales como,
clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, y nítrico; y las sales obtenidas a partir de ácidos orgánicos tales como,
acético , propiónico y otros.
[0039) La frase "portador aceptable farmacéutica mente" y la frase "diluyente aceptable farmacéutica mente" se
refieren a medios generalmente aceptados en la técnica para la entrega de agentes biológicamente activos a
animales, en particular mamíferos.
Tales medios son bien conocidos en la técnica.
[0040) La frase "cantidad terapéutica mente eficaz" se destina a incluir una cantidad de un compuesto según la
presente invención que es eficaz cuando se administra solo o en combinación.
Esta frase está también destinada a incluir una cantidad de una combinación de los compuestos reivindicados que
es eficaz para estimular la regeneración endógena de células diferenciadas terminalmente en mamiferos.
Preferiblemente, dicha una combinación de compuestos es una combinación sinergística.
Tal sinergia ocurre cuando el efecto de los compuestos cuando se administran en combinación es mayor que el
efecto aditivo de los compuestos cuando solo se administra como un agente único.
[0041) Los términos "tratando" o "tratamiento", como se utilizan en este caso, cubren el tratamiento de un estado de
trastomo en un mamífero, particularmente en un humano, e incluyen
- •
- prevenir que ocurra el estado de trastorno en un mamífero, por ejemplo, dicho mamífero está predispuesto al trastorno, pero no se diagnostica que tenga este trastorno,
- •
- inhibir el estado de trastorno, es decir parando desarrollo adicional, yfo
- •
- aliviar el estado de trastorno, es decir mejorar los síntomas del trastorno.
[0042) Los compuestos reivindicados y la composición farmacéutica/medicamento reivindicado se pueden
administrar a un mamífero en formas de dosificación diferentes.
Se prefiere una forma de dosificación que permite la administración directa del compuesto a las células dañadas o
tejidos, por ejemplo, en la cóclea del mamífero.
Por lo tanto, según una forma de realización de la invención formas de dosificación no orales son preferidas, en
particular como inyecciones.
En estos casos, la administración sobre o en el oido interno tiene lugar, por ejemplo, transtimpanalmente por
inyección en el oído medio, por aplicación sobre la ventana redonda u oval del oído interno o por inyección (directa)
en el oído interno.
En este contexto, por ejemplo, bombas o dispositivos similares pueden ser empleados.
[0043) También es posible aplicar los compuestos (composición farmacéutica, medicamento) sistémicamente, por
ejemplo, en una forma de dosificación oral.
Estas formas de dosificación incluyen gránulos, polvos, comprimidos o cápsulas, jarabes, emulsiones, suspensiones
etc..
[0044) Todas las formas de dosificación se pueden fabricar por técnicas conocidas de por sí usadas de forma
convencional en procedimientos farmacéuticos, por ejemplo, mediante métodos de mezcla, granulación o de
estratificación .
Las composiciones farmacéuticas o medicamentos pueden adicionalmente ser esterilizados.
[0045) La dosificación exacta (cantidad terapéuticamente eficaz) de los compuestos o la composición
farmacéutica/medicamento según la invención se pueden seleccionar apropiadamente según el receptor, su edad y
peso corporal, estado clínico corriente, tiempo de administración, forma de dosificación, método de administración, el
compuesto en realidad empleado y, si fuera apropiado, otros fármacos usados.
[0046) Un rango de dosis, preferiblemente un rango de dosis oral, para un receptor adulto se puede seleccionar
entre 0,01 a 10 mglkg de peso corporal, preferiblemente 0,05 a 10 mg/kg de peso corporal, más preferiblemente
0,05 a 5 mgfkg de peso corporal.
En el tratamiento de una pérdida de audición del oído interno después de un daño o pérdida de células capilares
sensoriales en un órgano de Corti la dosificación puede estar relacionada con la "cantidad de oídos internos
tratados" y/o con la "cantidad de administración".
La razón es, que una administración repetida de la composición farmacéutica/compuesto durante un período de
tiempo, por ejemplo, entre una cantidad de días y una cantidad de semanas/meses, preferiblemente en intervalos de
algunos días (1 a 7 días), es apropiado.
En estos casos, la cantidad de compuesto activo empleada, preferiblemente directamente a la cóclea como se
describe anteriormente, por ejemplo, vía infusión, debería estar en el rango de 0,5 j.Jg a 1,0 mg por oído interno y
admin istración.
Parte Experimental y ejemplos
PARTE 1
[0047) A continuación, se muestra una vía sintética para suministrar los compuestos nuevos según la invención.
[0048) Según esta vía en el esquema 1 el sustituyente R1 del compuesto de fórmula I es proporcionado vía
compuesto 3.
[0049) Según el esquema 2 el compuesto 3 (correspondiente al sustituyente R1) se incorpora en el compuesto 5.
Además, según el esquema 2 se introduce alquilo como 5ustituyente R2 en el compuesto 6.
Después de la división del compuesto 6 (esquema 2), en un número de pasos sintéticos según el esquema 3, la
estructura del ácido carboxílico de oxazol (incluyendo sustituyentes R1 y R2) es proporcionada (ver compuesto 11
de esquema 3).
[0050) Según el esquema 4 la amida de ácido carboxílico correspondiente es formada vía una reacción con la amina
correspondiente (dando el sustituyente R3).
Después de la eliminación del grupo protector de amina BOC del compuesto 12, el compuesto meta 13 es
proporcionado.
[0051 ) A pesar del hecho de que la vía sintética se describe en un cierto sentido general para proporcionar una
cantidad de compuestos nuevos según la presente invención, el compuesto 13 se muestra como un compuesto
específico, es decir como hidro cloruro de (S)-2-{2-amino-1-{1 H-indol-3-il)propan-2-il)-N-ciclohexiloxazol-4carboxamida.
[0052) El compuesto 12 se puede modificar en el compuesto 12a según el esquema 5 sustituyendo el hidrógeno H
en el heteroátomo N del grupo indolilo, preferiblemente por alquilo (sustituyente R4).
[0053) En referencia a la fórmula I el compuesto 12 y compuesto 13 pueden también ser definidos como
compuestos, donde
- •
- X es O (oxígeno),
- •
- R1 es {1 H-indol-3-il)-metilo, si fuera aplicable sustituido, en partícular en el heteroátomo N del grupo indolilo, preferiblemente por alquilo, preferiblemente por metilo.
- •
- R2 es alquilo, preferiblemente metilo, y
- •
- R3 es cicloalquilo, preferiblemente ciclohexilo.
Esquema 1
/ \ +,
\ \
RO) R
N
N
fi N R
H
CH,S04 · 1 2 3
3-0imetilaminometilindoles 2: a una mezcla de formalina (37% en agua, 0,61ml, 8,14mmol), se añadió 1,4dioxano, y AcOH (7ml) Me2NH (40% en agua, 1 ,03ml , 8, 14mmol) a O ·C.
5 Una solución de indol l (7,40 mmol) en 1 ,4-dioxano (7ml) fue ai'ladida a O oC gradualmente. Después de agitación a O oC durante 2 h Y a temperatura ambiente durante 18 h, agua (9mL), carbón (0,43g), y celita (0,43g) fueron ai'ladidas y la mezcla reactiva fue filtrada a través de una almohadilla de celila. El pH del filtrado fue ajustado a 12 por 2N NaOH en agua. Filtración, lavado (agua), y secado del precipitado dio 2.
10 Rendimiento aprox 90%
[0054) Indol-3-iI-melil-trimelilamonio metilsulfato 3: a una solución de dimetilsulfato (3,94g; 31 ,2mmol) y AcOH (89 IJL, 1,56 mmol) en THF (tetrahidrofurano) (4mL) una solución de 2 (1 ,20g; 6,24mmol) y AcOH (89 IJl , 1,56 mmol) en THF (10mL) fueron añadidos gota a gota a 10-15 · C.
15 Después de agitación a O oC durante 1 h, los precipitados fueron filtrados, lavados con EllO (éter dietrlico), y posteriormente con DCM (diclorometano) para dar 3.
Rendimiento: 95-98%. Esquema 2
4
R1 N):" Ph
X
[0055) Alquilación de 4: a una solución de (2S,3R)-(+)-N-Boc-6-oxo-2,3-difenilmorfolina 4 (500 mg. 1,42 mmol) en THF (30ml ) una solución de LOA (diisopropilamida de litio) (1,0 M en THF, 2,9 mL, 2,97mmol) fue añadida a -78 oC gota a gota.
25 Boc o BOC se refiere al grupo protector de amina terc-butiloxicarbonilo. Después de agitación a -78·C durante 30 min, una solución de U2CuCI~ (0,1 M en THF, 1,41ml, 0,141 mmol) fue añadida gota a gota seguido de una adición lenta de una suspensión de 3 (1 ,56mmol) en THF (20mL). Después de agitación a -78 ·C durante 1 h, la mezcla reactiva fue dejada alcanzar la temperatura ambiente (30 min) y luego se al'iadió solución saturada (sat.) de NH4CI en agua.
30 Examen extractivo (EtOAc (acetato de etilo), agua, salmuera) y concentración de los extractos de EtOAc seguido de cromatografía en columna dio el compuesto 5, ejemplificado por
lS
(3R,5R ,6S )-terc-buti 1-3-« 1 H-indol-3-il )-metil )-2-oxo-5,6-difen ilmorfolina-4-carboxilato, rendim iento: 75%
{3R,5R,6S)-terc-butil-3-({7-f1uoro-1 H-indol-3-il)-metil)-2-oxo-5,6-difenilmorfolina-4-carboxilato, rendimiento: 71 %
(3R,SR,6S)-terc-butil-3-({7-metil-l H-indol-3-il)-metil)-2-oxo-S,6-difenilmorfolina-4-carboxilato, rendimiento: 41%
Alquilación de 5: a una solución de 5 (1 ,24m mol) en THF (6mL) una solución de LOA (1,0 M en THF, 2,5 mL,
2S0mmol) fue añadida a -78 oC gota a gota.
Después de agitación a -78· C durante 30 min, una solución de alquilyoduro (1 ,36mmol) fue añadida en THF (2 mL).
Después de agitación a -78 ·C durante 2 h, la mezcla reactiva fue dejada alcanzar fa temperatura ambiente (30 min)
y luego solución sal. de Nt-4CI en agua fue añadida.
Examen extractivo, (EtOAc, agua, salmuera) y concentración de los extractos de EtOAc seguido de cromatografía en
columna dio 6, ejemplificado por
(3S.5R ,6S )-terc-buti 1-3-«1 H-indol-3-il)metil)-3-meti 1-2-oxo-5,6-difenilmorfolina-4-carboxilato, rendimiento: 62%
División de auxiliar quiral: litio (164mg; 23,7mmol) se añadió a amoníaco líquido (aprox. 25 mL) a -78 oC en una
porción.
Después de agitación a -78 oC durante 30 min, t-BuOH (4S0¡JL; 4,74mmol) y una solución de 6 (0,79S mmol) en THF
(SmL) fueron añadidos gota a gota.
La mezcla reactiva se agitó a -78· C durante 25 min, luego extinguida con NH4 CI (2,26g, 42,3mmol).
Un baño de enfriamiento fue quitado y amoniaco fue dejado vaporizar.
Examen extractivo (EtOAc, 10 % de ácido crtrico en agua, salmuera) y concentración de los extractos de EIOAc
seguido de cromatografía en columna dio 7, ejemplificado por
ácido (S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(lH-indol-3-il)-2-metilpropanoico, rendimiento: 86%
Esquema 3
o
' OH
/NH
BOC
o OH
,NH
BOC
10056) A una solución de 7 (0,29mmol) e hidrocJoruro de (S)-metil-2-amino-3-hidroxipf"Opanoato (68mg; O.44mmol) en DMF (dimetilformamida) (5mL) y DCM (4mL), hidrocloruro de EDC (1-Etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida) (61 mg, 0.32mmol), HOBt (hidroxibenzolriazol) (43mg 0.32mmol), y NMM (N-metilmorfolina) (112¡JL;
1.01 mmol) fueron añadidos sucesivamente a O oC.
La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2h .
Examen extractivo, (EtOAc. sal. NaHC03 en aqua, NH4CI sal. en agua, agua, salmuera) y concentración de los
extractos de EtOAc seguido de cromatografía en columna dio 8. ejemplificado por
(S)-Melil-2-«S)-2-metil-2-(lerc-butoxicarbonilamino)-3-(lH-indol-3-il)propanamido)-3-hidroxipropanoato, rendimiento:
72%
Síntesis de oxazolinas: a una solución de 8 (0,26mmol) en DCM (3mL) se añadió DAST (Irifluoruro de
dietilaminoazufre) (38¡JL; 0.286mmol) a -78 "C gota a gola.
Después de agitar a -78 oC durante 2h, K2C03 (54mg; 0,39mmol) fue añadido en una porción,
La mezda reactiva fue dejada alcanzar la temperatura ambiente (2 h) Y luego se agitó a temperatura ambiente
durante 16 h. Examen extractivo, (DCM, NaHC03 sal. en agua, salmuera) y concentración de los extractos de DCM
dieron los compuestos 9 que se usan en el siguiente paso sin purificación adicional.
[0057) Srntesis de oxazoles: a una solución de 9 (0,247mmol) en DCM (5mL) DBU (1,8-Diazabicicloundec-7-eno) se
añadió a -30 oC.
Después de agitación a -30 oC durante 10 min, a la mezcla se añadió CBrel3 (59IJl; 0,60mmol) y la mezcla se agitó
durante 18 h permitiendo calentar gradualmente hasta temperatura ambiente.
Examen extractivo (DCM, 10% ácido cltrico, salmuera) y concentración de los extractos de DCM seguido de
cromatografla en columna dio 10, ejemplificado por
(5)-Metil-2-(2 -(terc-butoxica rbonilamino )-1-( 1 H-indol-3-il )-propan-2-il )oxazol-4-carboxilato, rendimiento: 80%
Hidrólisis de ésteres 10: a una solución de 10 (O, 14mmol) en THFfMeOH (7/1 ,2mL) (MeOH = metanol) una solución
de LiOH (2M en agua, 2101JL, 0,42 mmol) fue añadida y la mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante
2 h. El pH del medio fue ajustadO a 3 por 0,1 HCI en agua.
Examen extractivo (EtOAc; salmuera) y concentración de los extractos de EtOAc dio 11, ejemplificado por
ácido (5)-2-(2-(terc-butoxicarbonilamino)-1-( 1 H-indol-3-il )-propa n-2 -il)oxazol-4-carboxi lico, rendimiento: 95%
- Esquema 4
- O
- OH O H N' R3 O H N, R3
,NH
,NH
NH,
BOC BOC
11 12 13
10058) Srntesis de amidas 12: a una solución de 11 (0,13mmol), hidrocloruro de EDC (30mg. 0,16mmol), y HOSt
(21mg; 0,16mmol) en DCM (5mL), NMM (21IJL; O, 19mmot) y amina (0, 16mmol) fueron añadidos sucesivamente.
La mezcla reactiva se aglló a temperatura ambiente durante 4h.
Examen extractivo (DCM, 10 % ácido citrico en agua, NaHC03 sal. en agua, salmuera) y concentración de los
extractos de DCM seguido de cromatografla en columna dio 12, ejemplificado por
(5)-1erc-butil-2-{4-(cidohexilcarbamoil )oxazol-2-il)-3-(1 H-indol-3-il)propilcarbamato, rendimiento: (68%).
10059) Eliminación de grupo Boc: a una solución de 12 (0,08mol) en DCM (2mL) se añadió una solución de HC! (5M
en iPrOH, 0,32mL, 1,6mmol) (iPrOH = alcohol isopropllioo) y la mezcla reactiva fue agitada a 35 oc durante 2 h. La
evaporación de los solventes y el secado de residuo al vado (0,1 mmHg) dio el compuesto mela 13, ejemplificado
pm
hidrocloruro de (5)-2-(2-amino-1-( 1 H-indol-3-il)propan-2-il)-N-ciclohexiloxazol-4-carboxamida, rendimiento: 100%
Esquema 5
-r o ~,
N R3
R
°
HN
N
\ I
BOC R4 12 12.
[0060) A una solución de 12 (90mg; O,20mmol) en THF (3mL) a 10 QC se añadió t-BuOK (25mg, 0.22mmol) (t-BuOK
= terc-butóxido de potasio).
Después de agitación a 15 QC durante 45 min, se añadió a la mezcla alquilyoduro (0.40mmol) y la agitación fue
continuada durante 1,5 h a 15 QC.
Concentración, examen extractivo, (EtOAc, agua, salmuera) y concentración del extracto de EtOAc seguido de
cromatografia en columna dio el compuesto 12a.
PARTE 2
[0061 ) Un ensayo de selección fue empleado según un protocolo experimental que permite el aislamiento de células
progenitoras del oido interno desde el órgano sensorial posnatal de las preparaciones de ratón in vitro.
Estos progenitores aislados generan esferas típicas que expresan un conjunto comprensivo de genes marcadores
que definen el epitelio sensorial de desarrollo temprano en el estado celular del progenitor.
Bajo condiciones apropiadas estas esferas se pueden diferenciar en parches epiteliales que expresan genes
marcadores que son característicos de células capilares diferenciadoras y células de apoyo como se encuentran en
el órgano nativo de Corti.
Estos parches epiteliales sensoriales diferenciados, etiquetados "mini oídos", se pueden generar en números
suficientes para fines de selección en un formato de bajo rendim iento.
Para una lectura apropiada, la desdiferenciación fue detectada con tres parámetros: (i) marcado de expresión
Sox2 (Sox2 = factor de transcripción SRY (región de determinación de sexo Y-box 2), (ii) un aumento en la
incorporación de proliferación de indicación de EdU (EdU = análogo de timidina 5-etinil-2'-desoxyuridina), y (iii)
marcado utilizando el marcador de células capilares Miosina VIIA.
[0062) Los compuestos fueron seleccionados a una concentración estándar de 5 jJM.
Solución inicial de 5 mM fue preparada en DMSO (dimetilsulfóxido), y partes alícuotas de la solución madre fueron
almacenadas a -20·C.
Para referencia de ensayo 0,1 % de DMSO fue usado.
[0063) Elementos de prueba fueron evaluados en tres experimentos independientes con un conjunto de tres a cuatro
pocillos por compuesto en cada experimento para un total de 9-12 pocillos para cada compuesto.
Las células progenitoras del oído interno fueron aisladas del órgano sensorial de ratones posnatales en el día
posnatal O.
El órgano sensorial fue disociado por disociación enzimática y mecánica para obtener una suspenSión de célula
única .
Las células únicas fueron luego colocadas en placas para formar esferas durante 5 días en el ambiente de cultivo
celular en suspensión, y en presencia de factores de crecimiento.
DespuéS de 5 días de proliferación, las esferas en la suspensión de cultivo celular fueron colocadas en placas en los
pocillos recubiertos de Matrigel durante 14 días de diferenciación, en el medio empobrecido de factores de
crecimiento.
Las esferas en la suspensión de cultivo celular se fijaron al matraz de cultivo celular y formaron parches. 24 h
después de la colocación en placas, los parches fueron tratados con un inhibidor Notch durante 24h.
El medio fue luego renovado cada 4 días (día 6, 10).
DespuéS de 14 días en diferenciación, los cultivos celulares (parches) fueron tratados con el elemento de prueba
durante 96 h a una concentración final de 5 jJM.
[0064) Durante las últimas 5 horas del tratamiento los parches fueron expuestos a EdU (Click-it EdU Cell
Proliferation Assay, life Invitrogen) para evaluar el potencial proliferativo de cada elemento de prueba.
La coloración para EdU fue realizada según el fabricante.
Además un marcador de células capilares (es decir Miosina VII a) y un marcador de células de apoyo (es decir Sox2)
fueron coloreados, una contratinción nuclear (es decir DAPI (4,6-diamidino-2-fenilindol) fue usada.
[0065) Para facilidad de comparación el número de células positivas en EdU fue normalizado a la única condición de
DMSO.
Así, la actividad de proliferación se expresa como "cantidad de células positivas en EdU".
Utilizando el medio de proliferación corno un control positivo, un aumento de la actividad de proliferación por 2,1
veces en comparación con DMSO fue descubierto.
La actividad de proliferación inalterada fue descubierta utilizando el medio de diferenciación.
El compuesto ejemplar 13 (ver ejemplos, parte 1), un aumento de actividad de proliferación doble en comparación
con DMSO.
[0066) Los resultados correspondientes se muestran en la Figura 1 y Tablas 1 y 2.
[0067) La Figura 1 muestra la actividad de proliferación expresada como "cantidad de células pOSitivas en EdU".
El medio de proliferación medido de control positivo mostró aproximadamente la actividad de proliferación doble, el
medio de proliferación mostró la actividad similar al DMSO.
Estos resultados cumplen completamente el comportamiento anticipado del ensayo.
El compuesto ejemplar 13 mostró proliferación similar induciendo la actividad como el control positivo. H. indica importancia (estadística) p< 0,0001 .
[0068) Tabla 1 muestra un resumen de resultados: elemento de prueba, número de esferas diferenciadas analizado, 5 porcentaje medio de células positivas en EdU, error estandar de la media (SEM), actividad de proliferación expresada como" células positivas en EdU en número de veces ".
Tabla 1
- Cond ición (elemento de prueba)
- Número de esferas diferenciadas Porcentaj e medio de células positivas en EdU SEM DMSO positivo EdU en número veces eo de
- Medio Dif. DMSO
- 639 683 1.57 1.76 0.18 0.16 0.89 1.00
- Compuesto 13
- 243 3.59 0.49 2.04
- Medio Prolif.
- 224 3.71 0.56 2.11
[0069) Tabla 2 muestra una comparación estadistica (prueba T) de los elementos de prueba para condiciones de referencia. Tabla 2
,it
- 13
- =P'Olif
,o
Claims (10)
- REIVINDICACIONES1. Compuesto de fórmula IHO N,R3(1)NH,donde -X es O (oxigeno) o S (azufre), -R1 es un sustituyente seleccionado del grupo consistente en grupos arilo, grupos alquilarilo, y grupos arilalquilo, insustituidos o sustituidos, de cadena linear (no ramificada) o ramificada, que opcionalmente contienen heteroátomos, -R2 es un sustituyente seleccionado del grupo consistente en grupos alquilo Cl -C6, grupos atcoxi Cl -C6, grupos alquilo o alcoxi Cl -C6 y grupos alquenilo C2 -C6 insustituidos o sustituidos, de cadena linear (no ramificada) o ramificada, , -R3 es un sustituyente seleccionado del grupo consistente en grupos alquilo, grupos cicloalquilo, grupos alquilcicloalquilo, grupos arilo, grupos alquilarilo, grupos arilalquilo, grupos cicloalquilarilo y grupos arilcicloalquilo insustituidos o sustituidos, de cadena linear (no ramificada) o ramificada, que opcionalmente contienen heteroátomos, -o un estereoisómero, un lautómero o una sal derivada farmacéuticamente aceptable.
-
- 2.
- Compuesto según la reivindicación 1, donde X es O (oxigeno).
-
- 3.
- Compuesto según la reivindicación 1 o reivindicación 2, donde R1 es un sustituyente seleccionado del grupo consistente en grupos heteroarilo, grupos alquilheteroarilo, y grupos heteroarilalquilo insustituidos o sustituidos, de cadena linear o ramificada, en particular grupos indolilo, grupos alquilindolilo, y grupos indolilalquilo.
-
- 4.
- Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde R2 es un sustituyente seleccionado del grupo consistente en grupos alquilo Cl -C6 ¡nsustituidos o sustituidos, de cadena linear o ramificada, en particular grupos alquilo Cl -C3, especialmente grupos metilo.
-
- 5.
- Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde R3 es un sustituyente seleccionado del grupo consistente en grupos alquilo, grupos cicloalquilo, y grupos alquilcicloalquilo insustituidos o sustituidos, de cadena linear o ramificada.
-
- 6.
- Compuesto según la reivindicación 5. donde R3 es un sustituyente seleccionado del grupo consistente en grupos cicloalquilo insustituidos o sustituidos.
-
- 7.
- Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde -X es O (oxigeno), -Rl es un sustituyente seleccionado del grupo consistente en grupos indolilo, grupos alquilindolilo y grupos indolilalquilo insustituidos o sustituidos, de cadena linear o ramificada, -R2 es un sustituyente seleccionado del grupo consistente en alquilo C 1 -C3 insustituidos o sustituidos, de cadena linear o ramificada, en particular metilo, -R3 es un sustituyente seleccionado del grupo consistente en grupos cicloalquilo Insustituidos o sustituidos, en particular grupos ciclohexilo.
-
- 8.
- Compuesto según la reivindicación 7, donde -X es O (oxigeno), -Rl es (1 H-indol-3-il)-metilo, -R2 es metilo, -R3 es ciclohexilo.
-
- 9.
- Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores para uso como una composición farmacéutica o un medicamento.
-
- 10.
- Composición farmacéutica o medicamento, que comprende:
- -
- al menos un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, y -un portador o diluyente farmacéutica mente aceptable.
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