JP2021531233A - 医薬品または機能性食品の自己乳化型固体分散体組成物 - Google Patents
医薬品または機能性食品の自己乳化型固体分散体組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2021531233A JP2021531233A JP2020554511A JP2020554511A JP2021531233A JP 2021531233 A JP2021531233 A JP 2021531233A JP 2020554511 A JP2020554511 A JP 2020554511A JP 2020554511 A JP2020554511 A JP 2020554511A JP 2021531233 A JP2021531233 A JP 2021531233A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- composition
- pharmaceutical
- functional food
- sesd
- weight
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 58
- 235000013376 functional food Nutrition 0.000 title claims abstract description 45
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 30
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 28
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 26
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 22
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- -1 sorbitan fatty acid ester Chemical class 0.000 claims description 26
- SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 1-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 0.000 claims description 16
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 16
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 16
- 239000000905 isomalt Substances 0.000 claims description 16
- 235000010439 isomalt Nutrition 0.000 claims description 16
- HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N isomaltol Natural products CC(=O)C=1OC=CC=1O HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 15
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 15
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 15
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 13
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 13
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 13
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 12
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 claims description 11
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 claims description 11
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 10
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 10
- 125000002640 tocopherol group Chemical class 0.000 claims description 10
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 9
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 9
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 claims description 8
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 claims description 8
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 claims description 8
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 claims description 7
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 claims description 7
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 claims description 7
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 claims description 6
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- GJJVAFUKOBZPCB-ZGRPYONQSA-N (r)-3,4-dihydro-2-methyl-2-(4,8,12-trimethyl-3,7,11-tridecatrienyl)-2h-1-benzopyran-6-ol Chemical class OC1=CC=C2OC(CC/C=C(C)/CC/C=C(C)/CCC=C(C)C)(C)CCC2=C1 GJJVAFUKOBZPCB-ZGRPYONQSA-N 0.000 claims description 4
- 229930003802 tocotrienol Natural products 0.000 claims description 4
- 239000011731 tocotrienol Substances 0.000 claims description 4
- 235000019148 tocotrienols Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940068778 tocotrienols Drugs 0.000 claims description 4
- OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N all-trans beta-carotene Natural products CC=1CCCC(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N 0.000 claims description 3
- 235000013734 beta-carotene Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011648 beta-carotene Substances 0.000 claims description 3
- TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N beta-carotene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=CCCCC2(C)C TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002747 betacarotene Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 3
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 claims description 3
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 claims description 3
- 235000019168 vitamin K Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011712 vitamin K Substances 0.000 claims description 3
- OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N β-Carotene Chemical compound CC=1CCCC(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 6
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 21
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 14
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 9
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 8
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 8
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 8
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 6
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 6
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 6
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 5
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZVNPWFOVUDMGRP-UHFFFAOYSA-N 4-methylaminophenol sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.CNC1=CC=C(O)C=C1.CNC1=CC=C(O)C=C1 ZVNPWFOVUDMGRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 4
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 3
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 3
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 2
- NFCRBQADEGXVDL-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 NFCRBQADEGXVDL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WOWHHFRSBJGXCM-UHFFFAOYSA-M cetyltrimethylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C WOWHHFRSBJGXCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- PSLWZOIUBRXAQW-UHFFFAOYSA-M dimethyl(dioctadecyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCCCCCCCCCCCCC PSLWZOIUBRXAQW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 210000001842 enterocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 2
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- YFSUTJLHUFNCNZ-UHFFFAOYSA-N perfluorooctane-1-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F YFSUTJLHUFNCNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNGREZUHAYWORS-UHFFFAOYSA-N perfluorooctanoic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F SNGREZUHAYWORS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 229940012831 stearyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910000406 trisodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019801 trisodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- QTDIEDOANJISNP-UHFFFAOYSA-N 2-dodecoxyethyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOS(O)(=O)=O QTDIEDOANJISNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 3-[(3-cholamidopropyl)dimethylammonio]propane-1-sulfonate Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCC[N+](C)(C)CCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 0.000 description 1
- IXOCGRPBILEGOX-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(dodecanoylamino)propyl-dimethylazaniumyl]-2-hydroxypropane-1-sulfonate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)NCCC[N+](C)(C)CC(O)CS([O-])(=O)=O IXOCGRPBILEGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical class NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046305 5-bromo-5-nitro-1,3-dioxane Drugs 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 229910001369 Brass Inorganic materials 0.000 description 1
- QQXDYWHKPKEBJU-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCCCCCCCCCCC[Na] Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[Na] QQXDYWHKPKEBJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- JDRSMPFHFNXQRB-CMTNHCDUSA-N Decyl beta-D-threo-hexopyranoside Chemical compound CCCCCCCCCCO[C@@H]1O[C@H](CO)C(O)[C@H](O)C1O JDRSMPFHFNXQRB-CMTNHCDUSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920003107 Methocel™ A15C Polymers 0.000 description 1
- 229920003106 Methocel™ A4C Polymers 0.000 description 1
- 229920003108 Methocel™ A4M Polymers 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229920002367 Polyisobutene Polymers 0.000 description 1
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 1
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 1
- 229920002642 Polysorbate 65 Polymers 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019155 Radiation injury Diseases 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021607 Silver chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019887 Solka-Floc® Nutrition 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 1
- IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N Sorbitan monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 206010047631 Vitamin E deficiency Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N [(2R)-2-[(2R,3R,4S)-4-hydroxy-3-octadecanoyloxyoxolan-2-yl]-2-octadecanoyloxyethyl] octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- BTBJBAZGXNKLQC-UHFFFAOYSA-N ammonium lauryl sulfate Chemical compound [NH4+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O BTBJBAZGXNKLQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000003627 anti-cholesterol Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910000410 antimony oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000000656 azaniumyl group Chemical group [H][N+]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- QFFVPLLCYGOFPU-UHFFFAOYSA-N barium chromate Chemical compound [Ba+2].[O-][Cr]([O-])(=O)=O QFFVPLLCYGOFPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012867 bioactive agent Substances 0.000 description 1
- HUTDDBSSHVOYJR-UHFFFAOYSA-H bis[(2-oxo-1,3,2$l^{5},4$l^{2}-dioxaphosphaplumbetan-2-yl)oxy]lead Chemical compound [Pb+2].[Pb+2].[Pb+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O HUTDDBSSHVOYJR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000010951 brass Substances 0.000 description 1
- XVBRCOKDZVQYAY-UHFFFAOYSA-N bronidox Chemical compound [O-][N+](=O)C1(Br)COCOC1 XVBRCOKDZVQYAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N chromate(2-) Chemical compound [O-][Cr]([O-])(=O)=O ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940073507 cocamidopropyl betaine Drugs 0.000 description 1
- MRUAUOIMASANKQ-UHFFFAOYSA-N cocamidopropyl betaine Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)NCCC[N+](C)(C)CC([O-])=O MRUAUOIMASANKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000000512 collagen gel Substances 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 229940073499 decyl glucoside Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- REZZEXDLIUJMMS-UHFFFAOYSA-M dimethyldioctadecylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCCCCCCCCCCCCC REZZEXDLIUJMMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 1
- YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L disodium;2,2-dioctyl-3-sulfobutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCCCCC(C([O-])=O)(C(C([O-])=O)S(O)(=O)=O)CCCCCCCC YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SYELZBGXAIXKHU-UHFFFAOYSA-N dodecyldimethylamine N-oxide Chemical compound CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)[O-] SYELZBGXAIXKHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFNALCNOMXIBKG-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol monododecyl ether Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCO SFNALCNOMXIBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 239000010881 fly ash Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 description 1
- 229940074046 glyceryl laurate Drugs 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 235000006486 human diet Nutrition 0.000 description 1
- 229940099552 hyaluronan Drugs 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N hyaluronan Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H](C(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000008011 inorganic excipient Substances 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001023 inorganic pigment Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- YOBAEOGBNPPUQV-UHFFFAOYSA-N iron;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Fe].[Fe] YOBAEOGBNPPUQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAPRIVJANDLWOK-UHFFFAOYSA-N laureth-5 Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCO LAPRIVJANDLWOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYIDGJJWBIBVIA-UYTYNIKBSA-N lauryl glucoside Chemical compound CCCCCCCCCCCCO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O PYIDGJJWBIBVIA-UYTYNIKBSA-N 0.000 description 1
- 229940048848 lauryl glucoside Drugs 0.000 description 1
- 239000011133 lead Substances 0.000 description 1
- MOUPNEIJQCETIW-UHFFFAOYSA-N lead chromate Chemical compound [Pb+2].[O-][Cr]([O-])(=O)=O MOUPNEIJQCETIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910001092 metal group alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000000110 microvilli Anatomy 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229920004918 nonoxynol-9 Polymers 0.000 description 1
- 229940087419 nonoxynol-9 Drugs 0.000 description 1
- YYELLDKEOUKVIQ-UHFFFAOYSA-N octaethyleneglycol monododecyl ether Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO YYELLDKEOUKVIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVXNYZWXUADSRV-UHFFFAOYSA-N octenidine Chemical compound C1=CC(=NCCCCCCCC)C=CN1CCCCCCCCCCN1C=CC(=NCCCCCCCC)C=C1 ZVXNYZWXUADSRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEGSGKPQLMEBJL-RKQHYHRCSA-N octyl beta-D-glucopyranoside Chemical compound CCCCCCCCO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HEGSGKPQLMEBJL-RKQHYHRCSA-N 0.000 description 1
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical group 0.000 description 1
- 239000008012 organic excipient Substances 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- VTRUBDSFZJNXHI-UHFFFAOYSA-N oxoantimony Chemical compound [Sb]=O VTRUBDSFZJNXHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- JGTNAGYHADQMCM-UHFFFAOYSA-N perfluorobutanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F JGTNAGYHADQMCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZUFPBIDKMEQEQ-UHFFFAOYSA-N perfluorononanoic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F UZUFPBIDKMEQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000010773 plant oil Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001083 polybutene Polymers 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229940113115 polyethylene glycol 200 Drugs 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010988 polyoxyethylene sorbitan tristearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001816 polyoxyethylene sorbitan tristearate Substances 0.000 description 1
- 229940101027 polysorbate 40 Drugs 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 229940099511 polysorbate 65 Drugs 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N rac-1-monolauroylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M silver monochloride Chemical compound [Cl-].[Ag+] HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M sodium lauroyl sarcosinate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC(=O)N(C)CC([O-])=O KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229940100515 sorbitan Drugs 0.000 description 1
- 235000011078 sorbitan tristearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000003760 tallow Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- FBWNMEQMRUMQSO-UHFFFAOYSA-N tergitol NP-9 Chemical compound CCCCCCCCCC1=CC=C(OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO)C=C1 FBWNMEQMRUMQSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical group 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- 229910000859 α-Fe Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930195727 α-lactose Natural products 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- 150000003772 α-tocopherols Chemical class 0.000 description 1
- 229930195724 β-lactose Natural products 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
- A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
- A61K31/355—Tocopherols, e.g. vitamin E
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
- A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/143—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with inorganic compounds
Abstract
本発明は、(a)水不溶性または難水溶性の薬物または機能性食品;(b)少なくとも1つの界面活性剤;(c)ケイ酸、ケイ酸塩またはそれらの任意の組合せからなる群より選択される1つの担体;および(d)少なくとも1つの炭水化物賦形剤を含む、経口投与のための医薬または機能性食品の「自己乳化型固体分散体」組成物を提供する。
Description
(関連出願の相互参照)
本願は、2019年6月6日出願の米国仮出願第62/857,926号に基づく利益および優先権を主張し、これは出典明示によりその全体として本明細書の一部とする。
本願は、2019年6月6日出願の米国仮出願第62/857,926号に基づく利益および優先権を主張し、これは出典明示によりその全体として本明細書の一部とする。
(発明の分野)
本発明は、医薬または機能性食品の自己乳化型固体分散体(SESD)組成物に関する。
本発明は、医薬または機能性食品の自己乳化型固体分散体(SESD)組成物に関する。
承認されている薬物の約40%および開発パイプライン薬物の90%近くが難溶性分子からなる。いくつかの上市薬物は、溶解度が低く、透過性が低く、代謝および身体から排出が速く、そして安全性および忍容性が低いという問題がある。
他方、機能性食品などの生物活性剤はまた、バイオアベイラビリティが低いかまたは変動しやすいことがあり、これはその有効性を制限し、その有効性の変動をもたらし得る。例えば、体内でビタミンEを製造できないためヒトの食事の必須成分である、ビタミンEは、生殖能力をサポートすることおよび抗酸化活性を有することが知られている。さらに、ビタミンE欠乏は、酸化ストレス関連病態、例えば加齢性白内障、照射傷害および貧血に関連している。天然ビタミンEは、4つのトコフェロール類および4つのトコトリエノール類(T3類)を含む8つの脂溶性化合物のグループである。しかしながら、ヒト体内でα-トコフェロールが豊富であることが相当に注目を集めており、そのため非トコフェロールのビタミンE分子は基礎および臨床研究のテーマとして軽視されている。トコフェロールは、飽和イソプレノイド側鎖またはテールを持つ分子構造を有する。T3は、炭化水素テールまたは不飽和テールに3つのトランス二重結合が存在することでトコフェロールと構造的に異なる。最近の研究は、天然ビタミンEのT3サブファミリーが、トコフェロールでは見られない効果的な神経保護、抗癌、抗炎症およびコレステロール低下の特性を有することを示している。
しかしながら、人体におけるT3のバイオアベイラビリティおよび挙動の理解の欠如は、T3の進歩を妨げている。ビタミンEは、一般的に、吸収および代謝的運命について十分研究されているが、T3類の血漿濃度がトコフェロールと比較して極めて低いことが分かった。したがって、吸収およびバイオアベイラビリティを改善し、これによりT3の治療的有効性を改善することが重要である。
したがって、本発明は、水不溶性または難水溶性(疎水性)の薬物または機能性食品を含む、経口投与のための医薬品または機能性食品の「自己乳化型固体分散体」(SESD)組成物を提供する。
本発明の一目的は、(a)水不溶性または難水溶性の薬物または機能性食品;(b)少なくとも1つの界面活性剤;(c)ケイ酸、ケイ酸塩およびそれらの任意の組合せからなる群より選択される1つの担体;および(d)少なくとも1つの炭水化物賦形剤を含む、経口投与のためのSESDの医薬または機能性食品組成物を提供することである。
本発明のいくつかの実施態様において、薬物または機能性食品は、トコトリエノール類(T3類)、トコフェロール類、ビタミンA、D、Kおよびβ-カロテンまたは他の疎水性薬物または抽出物からなる群より選択される。
本発明の一例において、薬物または機能性食品は、T3類の少なくとも1つを含む。
本発明のいくつかの実施態様において、界面活性剤は、ポリソルベート(Tween)、ソルビタン脂肪酸エステル(Span)、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリオキシル35ヒマシ油など、およびそれらの任意の組合せからなる群より選択される。
本発明のいくつかの実施態様において、炭水化物賦形剤は、ラクトース、イソマルト、シクロデキストリン、デキストレート、イソマルトデキストリン、マルトデキストリンなど、およびそれらの任意の組合せからなる群より選択される。
本発明のいくつかの実施態様において、医薬または機能性食品のSESD組成物は、(e)少なくとも1つの結合剤および(f)少なくとも1つの滑沢剤をさらに含む。
本発明のいくつかの実施態様において、医薬または機能性食品のSESD組成物は、(e)少なくとも1つの結合剤または(f)少なくとも1つの滑沢剤をさらに含む。
本発明の別の目的は、ケイ酸、ケイ酸塩およびそれらの任意の組合せからなる群より選択される1つの担体;少なくとも1つの界面活性剤;および少なくとも1つの炭水化物賦形剤を含む、水不溶性または難水溶性(疎水性)の薬物または機能性食品のための送達システムを提供することである。
上記の一般的説明および以下の詳細な説明の両方は、例示的かつ説明的なものに過ぎず、本発明を限定するものではないことを理解されたい。
本発明の上記概要および以下の詳細な説明は、添付の図面と合わせて読んだとき、より良く理解される。本発明の例示目的のため、現在好ましい実施態様が図面に示されている。
図面において:
図面において:
本発明の上記概要を、以下の例の実施態様を参照してさらに説明する。しかしながら、本発明の内容は以下の実施態様のみに限定されると理解すべてきではなく、本発明の上記内容に基づくすべての発明が本発明の範囲に属する。
他に明確に定義しない限り、本明細書で用いるすべての技術的および科学的用語は、本発明が属する分野の当業者に一般的に理解されるもの同じ意味を有する。
本明細書で用いる単数形「ある(a)」、「ある(an)」および「その(the)」は、他に明確に断らない限り、複数の言及を含む。したがって、例えば、「ある試料」への言及は、複数のこのような試料および当業者に公知の等価物を含む。
本発明は、(a)水不溶性または難水溶性の薬物または機能性食品;(b)少なくとも1つの界面活性剤;(c)ケイ酸、ケイ酸塩またはそれらの任意の組合せからなる群より選択される1つの担体;および(d)少なくとも1つの炭水化物賦形剤を含む、経口投与のための医薬または機能性食品の自己乳化型固体分散体(SESD)組成物を提供する。
本発明のいくつかの実施態様において、医薬または機能性食品のSESD組成物は、(e)少なくとも1つの結合剤および(f)少なくとも1つの滑沢剤をさらに含む。
本発明のいくつかの実施態様において、医薬または機能性食品のSESD組成物は、(e)少なくとも1つの結合剤または(f)少なくとも1つの滑沢剤をさらに含む。
本発明による医薬または機能性食品のSESD組成物は、溶解度、バイオアクセシビリティおよび吸収を著しく増加させることが見出された。
他方、本発明はまた、ケイ酸、ケイ酸塩またはそれらの任意の組合せからなる群より選択される1つの担体;少なくとも1つの界面活性剤;および少なくとも1つの炭水化物賦形剤を含む、水不溶性または難水溶性の薬物または機能性食品のための送達システムを提供する。
固体状態で担体またはマトリックス中に1つ以上の活性成分を分散および自己乳化させた効果として定義される用語「自己乳化型固体分散体」(SESD)は、バイオアベイラビリティを改善するために水不溶性または難水溶性(疎水性)の薬物または機能性食品の溶解性を改善するための効率的な戦略である。
「難水溶性」または「疎水性」は、薬物または機能性食品の溶解度が、生理学的pH範囲、25℃において、10 mg/mL未満、好ましくは0.1 mg/mL未満であることを意味する。溶解度は、標準的な方法で測定され得る。
本発明のいくつかの実施態様において、薬物は、直接的に遊離塩基または酸のままの医薬として、または公知の方法で製造され得る薬学的に許容される塩の形態として用いられ得る。酸付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、鉱酸、例えばリン酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、または有機酸、例えばメタンスルホン酸との塩を含むがこれらに限定されない。塩基付加塩は、例えば、ナトリウム塩、リチウム塩、アルカリ金属塩、例えばカリウム塩、アルミニウム塩、カルシウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばマグネシウム塩、またはアンモニウム塩を含むがこれらに限定されない。
本発明の医薬または機能性食品のSESD組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、ドライシロップ剤などを含む様々な剤形に製剤化され得る。特定の実施態様において、本発明の医薬または機能性食品のSESD組成物は、顆粒形態または固体形態である。
本発明において、薬物または機能性食品は、T3類、トコフェロール、ビタミンA、D、またはK、β-カロテンまたは他の疎水性薬物または抽出物からなる群より選択される。
本発明の一例において、薬物または機能性食品は、少なくとも1つのT3を含む。
本発明において、薬物または機能性食品の含有量は、1〜60重量%である。好ましくは、薬物または機能性食品の含有量は、1〜20重量%である。
本明細書で用いる用語「界面活性剤」は、液体の表面張力を著しく低下させることができる強い界面活性を有する物質のクラスを指す。適切な界面活性剤は、合成または天然であり得る非イオン性、カチオン性、アニオン性の界面活性剤を含む。本発明に含まれる界面活性剤は、一緒に用いたとき、製剤中における薬物または機能性食品の湿潤化および可溶化を増加させる。界面活性剤の例は、ラウリル硫酸アンモニウム、ラウリル硫酸ナトリウム(SDS)、ラウレス硫酸ナトリウム(ラウリルエーテル硫酸ナトリウム(SLES)としても知られている)、ミレス硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、ペルフルオロオクタンスルホン酸(PFOS)、ペルフルオロブタンスルホン酸、アルキルエーテルリン酸、ステアリン酸ナトリウム、ラウロイルサルコシンナトリウム、ペルフルオロノナン酸、ペルフルオロオクタン酸(PFOAまたはPFO)、オクテニジン二塩化物、恒久的に帯電した四級アンモニウムカチオン、セチルトリメチルアンモニウム臭化物(CTAB)(すなわち、ヘキサデシルトリメチルアンモニウム臭化物)、セチルトリメチルアンモニウム塩化物(CTAC)、セチルピリジニウム塩化物(CPC)、ポリエトキシ化獣脂アミン(POEA)、ベンザルコニウム塩化物(BAC)、ベンゼトニウム塩化物(BZT)、5-ブロモ-5-ニトロ-1,3-ジオキサン、ジメチルジオクタデシルアンモニウム塩化物、ジオクタデシルジメチルアンモニウム臭化物(DODAB)、CHAPS(3-[(3-コラミドプロピル)ジメチルアンモニオ]-l-プロパンスルホネート)、コカミドプロピルヒドロキシスルタイン、コカミドプロピルベタイン、レシチン、セチルアルコール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール(セチルアルコールおよびステアリルアルコールからなる)、オレイルアルコール、オクタエチレングリコールモノドデシルエーテル、ペンタエチレングリコールモノドデシルエーテル、ポリオキシプロピレングリコールアルキルエーテル、グルコシドアルキルエーテル、デシルグルコシド、ラウリルグルコシド、オクチルグルコシド、ポリオキシエチレングリコールオクチルフェノール、Triton X-100、ポリオキシエチレングリコールアルキルフェノールエーテル、Nonoxynol-9、ラウリン酸グリセリル、ポリソルベート、例えばポリソルベート20(Tween 20)、ポリソルベート40(Tween 40)、ポリソルベート60(Tween 60)、ポリソルベート65(Tween 65)、ポリソルベート80(Tween 80)、ソルビタン脂肪酸エステル20(Span 20)、ソルビタン脂肪酸エステル40(Span 40)、ソルビタン脂肪酸エステル65(Span 65)、ソルビタン脂肪酸エステル80(Span 80)、ソルビタンアルキルエステル、コカミドMEA、コカミドDEA、ドデシルジメチルアミンオキシド、およびポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールのブロックコポリマー、またはそれらの1つ以上の混合物を含むが、これらに限定されない。
本発明において、界面活性剤は、ポリソルベート(Tween)、ソルビタン脂肪酸エステル(Span)、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリオキシル35ヒマシ油、およびそれらの任意の組合せからなる群より選択される。好ましくは、界面活性剤は、ポリソルベート80、ポリソルベート20、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール200、またはポリオキシル35ヒマシ油である。界面活性剤は、0.1〜10重量%、好ましくは1〜5%であり得る。
本発明によれば、組成物はまた、担体(例えば、薬学的または栄養学的に許容される担体)を含む。担体は、任意の適切な担体または担体混合物であり得る。
本明細書で用いる用語「担体」は、活性医薬成分と相互作用し、その特性を増強するように設計された物質を指す。例えば、高品質の流動性および低吸湿性を有する顆粒は、打錠およびカプセル充填に理想的である。担体の例は、二酸化ケイ素、デンプン、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、およびそれらの混合物を含むがこれらに限定されない。本発明の一実施態様において、担体は、1〜40重量%、好ましくは1〜20重量%である。
本明細書で用いる用語「賦形剤」は、消費者が極めて小さい活性成分を容易に摂取できるように生成物に嵩を加える物質を指す。好ましくは、該賦形剤は、有機化合物、無機化合物またはタンパク質である。
有機賦形剤の例は、ラクトース(例えば、スプレードライラクトース、α-ラクトース、β-ラクトース、一水和物(monohydrate)(登録商標)錠、様々なグレードの永久一水和物(permanent monohydrate)(登録商標)、マイクロ一水和物(micro monohydrate)(登録商標)またはFast-Floc(登録商標))微結晶セルロース(様々なグレードのAlbi cell(登録商標)、El Sema(登録商標)、Viva cell(登録商標)、Ming Tai(登録商標)またはSolka-Floc(登録商標))、ヒドロキシプロピルセルロース、L-ヒドロキシプロピルセルロース(ジェオチサイクリック(jeochi cyclic))、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)(例えば、Shin-EtsuのMethocel E、FおよびK、metol Los SH、例えば、Methocel Eグレードの4,000cpsおよびmetol Los 60 SH;Methocel Fグレードの4,000cpsおよびmetol Los 65 SH;Methocel Kグレードの4,000、15,000および100,000cps;およびmetol Los 90 SHグレードの4,000、15,000、39,000および100,000)、メチルセルロースポリマー(例えば、Methocel a、Methocel A4C、Methocel A15C、Methocel A4M)、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルエチルセルロースおよび他のセルロース誘導体、スクロース、アガロース、ソルビトール、マンニトール、イソマルト、デキストリン、マルトデキストリン、シクロデキストリン、イソマルトデキストリン、およびデンプンまたは加工デンプン(馬鈴薯デンプン、トウモロコシデンプンおよび米デンプンを含む)を含むがこれらに限定されない。
無機賦形剤の例は、無機顔料、例えば二酸化チタン、酸化亜鉛、酸化アンチモン、酸化マグネシウム、フライアッシュ、赤色酸化物、黄色酸化物、レモンクロムおよびコバルトブルー;チタン、銅、真鍮、金、ステンレス鋼を含む金属の粉末;炭酸塩、例えば炭酸カルシウムおよび炭酸マグネシウム;リン酸塩、例えばリン酸カルシウムおよびリン酸鉛;シリカおよびケイ酸塩、例えばクレーおよびガラス粒子;クロム酸塩、例えばクロム酸鉛;金属塩、例えば塩化銀;不活性賦形物質、例えばチタン酸塩およびタルク;フェライト;アルミニウム水和物などを含むがこれらに限定されない。特に興味深いのは、金属および金属合金、例えばアルミニウム、コバルト、鉄、銅、ニッケル、クロム、亜鉛、パラジウム、銀、ルテニウム、白金、金、ロジウム、鉛、およびこれら金属の合金である。また興味深いのは、このような金属の酸化物、特に鉄、ニッケル、コバルトまたはそれらの合金などの磁性酸化物、ならびに他の元素の酸化物、例えば二酸化チタンおよびシリカである。
タンパク質賦形剤の例は、コラーゲン、ヒアルロン酸(ヒアルロナン)およびジェリータコラーゲンゲルを含むがこれらに限定されない。
本発明のいくつかの実施態様において、炭水化物賦形剤は、ラクトース、イソマルト、シクロデキストリン、デキストレート、イソマルトデキストリン、マルトデキストリン、およびそれらの任意の組合せからなる群より選択される。炭水化物賦形剤は、15〜90重量%、好ましくは40〜90重量%である。本発明の一実施態様において、炭水化物賦形剤は、50〜60重量%、60〜70重量%、70〜80重量%または80〜90重量%である。
本明細書で用いる用語「結合剤」は、粉末、顆粒および他の乾燥成分を文字通り「一緒に結合」して、必要な機械的強度を産物に与える接着剤として作用するように処方される添加剤を指す。湿式造粒で一般的に用いられる結合剤は、より効果的で予想通りの顆粒形成を生じるために加えられる。結合剤の例は、界面活性剤ブロックコポリマーEO/PO、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリブテン、ポリイソブチレン、ポリスチレン、ポリエチレンアミン、ポリエチレンアミド、ポリエチレンイミン(Lupasol(登録商標)、Polymin)、ポリエーテル、ポリウレタン、ポリ(酢酸ビニル)、タイロースおよびこれらのポリマーのコポリマーを含むがこれらに限定されない。
本発明の好ましい一実施態様において、結合剤は、ポリビニルピロリドンである。
本明細書で用いる用語「滑沢剤」は、打ち抜き型/面への顆粒/粉末の付着を防止し、打錠後の型からのスムーズな排出を促進する物質を指す。滑沢剤はまた、装置表面およびDosator機構への顆粒/粉末の付着を防止するために、カプセルへの充填のために粉末を混合する際、および個々の粒子の凝集を抑制するために、多粒子剤形の表面をコーティングする際などの打錠が関与しないときにも用いられ得る。滑沢剤の例は、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸、タルク、ワックスおよびグリセリド、異なる金属の軽油、PEG、ベヘン酸グリセリル、コロイド状シリカ、植物硬化油、トウモロコシデンプン、フマル酸ステアリルナトリウムなど、ポリエチレングリコール、劉さんアルキル、安息香酸ナトリウムおよび酢酸ナトリウムを含むがこれらに限定されない。
本明細書で用いる用語「対象体」は、ヒトまたは非ヒト動物、例えばコンパニオン動物(例えばイヌ、ネコなど)、家畜動物(例えばウシ、ヒツジ、ブタ、ウマなど)、または実験動物(例えばラット、マウス、モルモットなど)を含む。
本明細書で用いる用語「有効量」は、そのような量を受け取っていない対応する対象体と比較して、疾患、障害もしくは副作用の治療、治癒、予防もしくは改善、または疾患もしくは障害の進行速度の低下において効果をもたらす、医薬品または機能性食品の量を指す。当該用語はまた、その範囲内に、正常な生理学的機能を増強するのに有効な範囲の量を含む。
限定ではなく例示の目的で提供する、以下の実施例により本発明をさらに説明する。
統計学的分析
動物実験から得られたデータを、平均と、平均の標準偏差(±S.D.M)として表した。スチューデントt検定を用いて、複数群間または2群間の差異を調べた。統計学的有意性を、* p<0.05、** p<0.01および*** p<0.001として表した。
動物実験から得られたデータを、平均と、平均の標準偏差(±S.D.M)として表した。スチューデントt検定を用いて、複数群間または2群間の差異を調べた。統計学的有意性を、* p<0.05、** p<0.01および*** p<0.001として表した。
実施例1
1.1 FT組成物の製造
例として、表1に記載のFT組成物のいずれも、溶解、バイオアクセシビリティ、吸収および薬物動態分析を提供するために有用に製造し得る。FT組成物を、1〜20%T3、1〜20%担体、1〜5%界面活性剤、52〜94%賦形剤、例えばイソマルト、デンプン、ラクトース、シクロデキストリン、イソマルトデキストリン、ラクトース+イソマルト、ラクトース+マルトデキストリンおよびラクトース+シクロデキストリン、および3%結合剤を含む成分(表1)から製造した。T3および界面活性剤を含む油相成分、ならびに担体および賦形剤を含む固相添加剤を、別々によく混合した。固相添加剤を油相溶液に加え、よく混合した。結合剤を、溶媒、例えばエタノールに溶解させ、その後、固相に加え、よく混合した。あるいは、結合剤を固相に直接加え、混合してもよい。混合物を篩過し、乾燥させ、その後メッシュを通した。
例として、表1に記載のFT組成物のいずれも、溶解、バイオアクセシビリティ、吸収および薬物動態分析を提供するために有用に製造し得る。FT組成物を、1〜20%T3、1〜20%担体、1〜5%界面活性剤、52〜94%賦形剤、例えばイソマルト、デンプン、ラクトース、シクロデキストリン、イソマルトデキストリン、ラクトース+イソマルト、ラクトース+マルトデキストリンおよびラクトース+シクロデキストリン、および3%結合剤を含む成分(表1)から製造した。T3および界面活性剤を含む油相成分、ならびに担体および賦形剤を含む固相添加剤を、別々によく混合した。固相添加剤を油相溶液に加え、よく混合した。結合剤を、溶媒、例えばエタノールに溶解させ、その後、固相に加え、よく混合した。あるいは、結合剤を固相に直接加え、混合してもよい。混合物を篩過し、乾燥させ、その後メッシュを通した。
1.2 担体の選択
SESD組成物の製造に適する担体の選択を、一定量のT3(50%)を用いて準備し、担体(50%)として、SiO2、ケイ酸カルシウム、PVPポリマーおよびコポリマー、マルトデキストリン、イソマルトおよびシクロデキストリンが含まれた(表2)。表2に示す結果に基づいて、T3およびSiO2からなる組成物が最良の物理特性を示した。
SESD組成物の製造に適する担体の選択を、一定量のT3(50%)を用いて準備し、担体(50%)として、SiO2、ケイ酸カルシウム、PVPポリマーおよびコポリマー、マルトデキストリン、イソマルトおよびシクロデキストリンが含まれた(表2)。表2に示す結果に基づいて、T3およびSiO2からなる組成物が最良の物理特性を示した。
実施例2 UNFおよび様々なFT組成物の溶出試験
2.1 溶出試験手順
製剤化粉末2.0 gまたは油形態150 mgを含むFT組成物およびUNF T3を、750 mLの酸媒体(pH1.2の精製水10 L中のラウリル硫酸ナトリウム(SDS)2.5gおよび塩酸83 mLにより調製した、0.025%SDS-HCl水溶液)に曝露し、続いて緩衝媒体(0.20Mリン酸三ナトリウム250 mLを、ベッセル中の液体に連続的に加え、総量は1000 mLに等かった)に曝露した。溶出試験を、pH1.2および6.8の媒体中で連続的に実施した。酸媒体中の試験溶液をサンプリングし、15および30分にてそれぞれ、0.45μmシリンジフィルターを通してろ過した。30分後、0.20Mリン酸三ナトリウム250 mLを加えて、緩衝媒体を形成した。次に、試験溶液を30分後にサンプリングし、0.45μmシリンジフィルターを通してろ過した。採取した媒体を、T3放出速度のHPLC(高速液体クロマトグラフィー)またはMS(質量分析)分析に供した。
製剤化粉末2.0 gまたは油形態150 mgを含むFT組成物およびUNF T3を、750 mLの酸媒体(pH1.2の精製水10 L中のラウリル硫酸ナトリウム(SDS)2.5gおよび塩酸83 mLにより調製した、0.025%SDS-HCl水溶液)に曝露し、続いて緩衝媒体(0.20Mリン酸三ナトリウム250 mLを、ベッセル中の液体に連続的に加え、総量は1000 mLに等かった)に曝露した。溶出試験を、pH1.2および6.8の媒体中で連続的に実施した。酸媒体中の試験溶液をサンプリングし、15および30分にてそれぞれ、0.45μmシリンジフィルターを通してろ過した。30分後、0.20Mリン酸三ナトリウム250 mLを加えて、緩衝媒体を形成した。次に、試験溶液を30分後にサンプリングし、0.45μmシリンジフィルターを通してろ過した。採取した媒体を、T3放出速度のHPLC(高速液体クロマトグラフィー)またはMS(質量分析)分析に供した。
2.2 結果
UNFおよび様々なFT T3の溶出分析を、胃および小腸がそれぞれ消化する1.2および6.8のpH値にて決定した。結果は、FT1、FT2およびFT3組成物からのT3溶出が、UNFと比較して1.2および6.8の両方のpH値にて著しく増加したことを示す(図1)。実際、1.2および6.8の両方のpH値におけるコントロールのUNF群からのT3溶出は、ほとんど検出されなかった。
UNFおよび様々なFT T3の溶出分析を、胃および小腸がそれぞれ消化する1.2および6.8のpH値にて決定した。結果は、FT1、FT2およびFT3組成物からのT3溶出が、UNFと比較して1.2および6.8の両方のpH値にて著しく増加したことを示す(図1)。実際、1.2および6.8の両方のpH値におけるコントロールのUNF群からのT3溶出は、ほとんど検出されなかった。
実施例3 Caco-2細胞モデルを用いたバイオアクセシビリティ(経細胞吸収)分析
3.1 細胞培養
腸細胞によるT3の経細胞吸収を調べるために、Caco-2細胞モデルを用いた。Caco-2細胞を12ウェルプレートの0.4μmトランスウェルインサートに播種した。培地1 mLをバソラテラル区画に加え、培地0.5 mLをアピカル区画に加えた。細胞を均一に分散させて、プレートの底に付着させ、37℃にて5%CO2および95%空気の雰囲気でインキュベートした。
腸細胞によるT3の経細胞吸収を調べるために、Caco-2細胞モデルを用いた。Caco-2細胞を12ウェルプレートの0.4μmトランスウェルインサートに播種した。培地1 mLをバソラテラル区画に加え、培地0.5 mLをアピカル区画に加えた。細胞を均一に分散させて、プレートの底に付着させ、37℃にて5%CO2および95%空気の雰囲気でインキュベートした。
3.2 Caco-2細胞株の分化
Caco-2細胞は、80%コンフルエンスに達したとき自然に分化し始め、約14〜21日間の総培養期間の後、小腸細胞の特徴であるアピカル側に密な微絨毛が出現した。培養細胞の適切な分化を確保にするために、経上皮電気抵抗(TEER)値を測定した。オーム計による250Ω〜400Ωの値を有する培養細胞を試験に用いた。
Caco-2細胞は、80%コンフルエンスに達したとき自然に分化し始め、約14〜21日間の総培養期間の後、小腸細胞の特徴であるアピカル側に密な微絨毛が出現した。培養細胞の適切な分化を確保にするために、経上皮電気抵抗(TEER)値を測定した。オーム計による250Ω〜400Ωの値を有する培養細胞を試験に用いた。
3.3 UNFまたは様々なFT T3での処理
処理の前に、細胞をPBSで洗浄した。その後、UNFおよび様々なFT T3をトランスウェルインサートに加え、細胞を2時間インキュベートした。
処理の前に、細胞をPBSで洗浄した。その後、UNFおよび様々なFT T3をトランスウェルインサートに加え、細胞を2時間インキュベートした。
3.4 培地採取および分析
培地を、アピカル側およびバソラテラル側のチャンバーから採取し、1.5 mlエッペンドルフへ移した。その後、培地中のT3を質量分析(MS)により分析した。
培地を、アピカル側およびバソラテラル側のチャンバーから採取し、1.5 mlエッペンドルフへ移した。その後、培地中のT3を質量分析(MS)により分析した。
3.5 結果
得られたCaco-2細胞単層を通るT3のフラックスおよび見かけのバイオアクセシビリティ係数を図2に示した。図2に示すように、FT1、FT4およびFT5組成物は、UNFと比較して、Caco-2単層を通ったT3の吸収を著しく増加させた。しかしながら、同様の結果がFT3とUNFの間でも見られた。
得られたCaco-2細胞単層を通るT3のフラックスおよび見かけのバイオアクセシビリティ係数を図2に示した。図2に示すように、FT1、FT4およびFT5組成物は、UNFと比較して、Caco-2単層を通ったT3の吸収を著しく増加させた。しかしながら、同様の結果がFT3とUNFの間でも見られた。
実施例4 HepaRG細胞モデルを用いた肝細胞におけるT3の吸収
4.1 細胞培養
HepaRG細胞を、培地2 mLで満たした6ウェルプレートに播種し、37℃にて5%CO2および95%空気の雰囲気でインキュベートした。
HepaRG細胞を、培地2 mLで満たした6ウェルプレートに播種し、37℃にて5%CO2および95%空気の雰囲気でインキュベートした。
4.2 UNFまたは様々なFT T3での処理
T3組成物を加える前に、細胞をPBSで洗浄した。その後、UNFまたは様々なFT T3をそれぞれプレートに加え、細胞を6時間インキュベートした。
T3組成物を加える前に、細胞をPBSで洗浄した。その後、UNFまたは様々なFT T3をそれぞれプレートに加え、細胞を6時間インキュベートした。
4.3 培地採取および分析
培地を採取し、HepaRG細胞をペレット化し、溶解させて、細胞タンパク質を得た。その後、培地および細胞タンパク質をMSにより分析した。
培地を採取し、HepaRG細胞をペレット化し、溶解させて、細胞タンパク質を得た。その後、培地および細胞タンパク質をMSにより分析した。
4.4 結果
T3肝臓取込みの機能を調べるために、HepaRG細胞での吸収試験を、UNF、または、including FT1、FT3、FT4およびFT5を含む様々なFT T3を用いて実施した。UNFと比較して、FT1、FT3、FT4およびFT5の著しく高いT3吸収がHepaRG細胞において観察された(図3)。
T3肝臓取込みの機能を調べるために、HepaRG細胞での吸収試験を、UNF、または、including FT1、FT3、FT4およびFT5を含む様々なFT T3を用いて実施した。UNFと比較して、FT1、FT3、FT4およびFT5の著しく高いT3吸収がHepaRG細胞において観察された(図3)。
実施例5 Sprague Dawley(SD)ラットモデルを用いた薬物動態(PK)分析
5.1 動物
SDラット(雄性、250〜400g、約8〜9週齢)をこの試験に用いた。絶食12時間後、一の群のSDラットにUNF(原材料、未製剤化)を与え、他のラットにTF1(製剤化T3)を与えた。
SDラット(雄性、250〜400g、約8〜9週齢)をこの試験に用いた。絶食12時間後、一の群のSDラットにUNF(原材料、未製剤化)を与え、他のラットにTF1(製剤化T3)を与えた。
5.2 UNFまたはTF1での処置
UNFまたはTF1いずれかの1回投与をそれぞれSDラットに与えた。1回給餌用量におけるTF1中のT3の含有量は、UNFと同様であった(両群についてMSにより測定、36 mgのT3)。
UNFまたはTF1いずれかの1回投与をそれぞれSDラットに与えた。1回給餌用量におけるTF1中のT3の含有量は、UNFと同様であった(両群についてMSにより測定、36 mgのT3)。
5.3 血液採取および分析
血液を尾静脈から0、0.5、1、2、4、6および12時間にて採取し、T3含有量のHPLCまたはMS分析のために血清を遠心分離した。
血液を尾静脈から0、0.5、1、2、4、6および12時間にて採取し、T3含有量のHPLCまたはMS分析のために血清を遠心分離した。
5.4 結果
SDラットにおけるUNFおよびTF1の比較薬物動態試験を図4に示した。SDラットへの経口補給後(36 mgのT3の1回投与、製剤化または未製剤化)、TF1で処置したSDラットのTmax、CmaxおよびAUCは、UNFで処置したSDラットより著しく優れていた(Cmax:TF1 1.59±0.10 ppm対UNF 0.71±0.06 ppm;AUC:TF1 4.97±0.89対UNF 2.75±0.24)。これらの結果は、TF1の経口投与が、UNFと比較して優れた薬物動態プロファイルを有することを示し得る。
SDラットにおけるUNFおよびTF1の比較薬物動態試験を図4に示した。SDラットへの経口補給後(36 mgのT3の1回投与、製剤化または未製剤化)、TF1で処置したSDラットのTmax、CmaxおよびAUCは、UNFで処置したSDラットより著しく優れていた(Cmax:TF1 1.59±0.10 ppm対UNF 0.71±0.06 ppm;AUC:TF1 4.97±0.89対UNF 2.75±0.24)。これらの結果は、TF1の経口投与が、UNFと比較して優れた薬物動態プロファイルを有することを示し得る。
インビトロのCaco-2細胞モデルでの結果は、SESD T3組成物が、未改変プロトタイプのT3と比較してCaco-2腸細胞のバイオアクセシビリティ(経細胞吸収)を著しく増加させたことを示す。HepaRG肝細胞モデルにおける吸収の結果およびSDラットにおけるPK試験の結果も同様である。
また、溶出試験において、T3のSESD組成物の各々は、未改変プロトタイプのT3と比較して胃および小腸がそれぞれ消化する両pH値(1.2および6.8)にて溶解度を著しく増加させた。したがって、化学的には、SESD組成物は親油性T3の親水性を著しく改善し、生物学的には、小腸、肝臓およびインビボ試験においてそのバイオアクセシビリティまたは吸収を改善した。
上記説明は、単に本発明における好ましい実施態様関するものであり、当業者には、いくつかの改良および改変が本発明の原理から逸脱することなくなされ得て、これらの改良および改変もまた本発明の保護の範囲内であるとみなされるべきでることに留意されたい。
Claims (24)
- 下記:
(a)水不溶性または難水溶性(疎水性)の薬物または機能性食品;
(b)少なくとも1つの界面活性剤;
(c)ケイ酸、ケイ酸塩またはそれらの任意の組合せからなる群より選択される1つの担体;および
(d)少なくとも1つの炭水化物賦形剤
を含む、経口投与のための医薬または機能性食品の自己乳化型固体分散体(SESD)組成物。 - 薬物または機能性食品が、トコトリエノール類、トコフェロール類、ビタミンA、D、Kおよびβ-カロテンまたは他の疎水性薬物または抽出物からなる群より選択される、請求項1に記載の医薬または機能性食品のSESD組成物。
- 薬物または機能性食品が、トコトリエノール類を含む、請求項2に記載の医薬または機能性食品のSESD組成物。
- 界面活性剤が、ポリソルベート(Tween)、ソルビタン脂肪酸エステル(Span)、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリオキシル35ヒマシ油(Kolliphor EL)、およびそれらの任意の組合せからなる群より選択される、請求項1に記載の医薬または機能性食品のSESD組成物。
- 担体が、1〜40重量%の割合で存在する、請求項1に記載の医薬または機能性食品のSESD組成物。
- 担体が、1〜20重量%の割合で存在する、請求項5に記載の医薬または機能性食品のSESD組成物。
- 炭水化物賦形剤が、15〜90重量%の割合で存在する、請求項1に記載の医薬または機能性食品のSESD組成物。
- 炭水化物賦形剤が、ラクトース、イソマルト、シクロデキストリン、デキストレート、イソマルトデキストリン、マルトデキストリン、およびそれらの任意の組合せからなる群より選択される、請求項1に記載の医薬または機能性食品のSESD組成物。
- 炭水化物賦形剤が、40〜90重量%の割合で存在する、請求項8に記載の医薬または機能性食品のSESD組成物。
- 下記:
(e)少なくとも1つの結合剤;および
(f)少なくとも1つの滑沢剤
をさらに含む、請求項1に記載の医薬または機能性食品のSESD組成物。 - 下記:
(e)少なくとも1つの結合剤;または
(f)少なくとも1つの滑沢剤
をさらに含む、請求項1に記載の医薬または機能性食品のSESD組成物。 - ケイ酸、ケイ酸塩またはそれらの任意の組合せからなる群より選択される1つの担体;少なくとも1つの界面活性剤;および少なくとも1つの炭水化物賦形剤を含む、水不溶性または難水溶性(疎水性)の薬物または機能性食品ための送達システム。
- 少なくとも1つの結合剤;および少なくとも1つの滑沢剤をさらに含む、請求項12に記載の送達システム。
- 界面活性剤が、ポリソルベート(Tween)、ソルビタン脂肪酸エステル(Span)、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリオキシル35ヒマシ油(Kolliphor EL)、およびそれらの任意の組合せからなる群より選択される、請求項12に記載の送達システム。
- 担体が、1〜40重量%の割合で存在する、請求項14に記載の送達システム。
- 担体が、1〜20重量%の割合で存在する、請求項14に記載の送達システム。
- 炭水化物賦形剤が、ラクトース、イソマルト、シクロデキストリン、デキストレート、イソマルトデキストリン、マルトデキストリン、およびそれらの任意の組合せからなる群より選択される、請求項12に記載の送達システム。
- 炭水化物賦形剤が、15〜90重量%の割合で存在する、請求項17に記載の送達システム。
- 炭水化物賦形剤が、40〜90重量%の割合で存在する、請求項18に記載の送達システム。
- 下記:
(a)少なくとも1つのトコフェロールを含む化合物または物質;
(b)少なくとも1つの界面活性剤;
(c)ケイ酸担体;
(d)炭水化物賦形剤
を含む、トコフェロールの送達または吸収を改善するための組成物または医薬組成物であって、
ケイ酸担体は0.1〜20重量%の割合で、炭水化物賦形剤は40〜90重量%の割合で存在する、組成物または医薬組成物。 - 界面活性剤が、ポリソルベート(Tween)、ソルビタン脂肪酸エステル(Span)、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリオキシル35ヒマシ油(Kolliphor EL)、およびそれらの任意の組合せからなる群より選択される、請求項20に記載の組成物または医薬品組成物。
- 炭水化物賦形剤が、ラクトース、イソマルト、シクロデキストリン、デキストレート、イソマルトデキストリン、マルトデキストリン、およびそれらの任意の組合せからなる群より選択される、請求項20に記載の組成物または医薬品組成物。
- 下記:
(e)少なくとも1つの結合剤;および
(f)少なくとも1つの滑沢剤
をさらに含む、請求項20に記載の組成物または医薬品組成物。 - 下記:
(e)少なくとも1つの結合剤;または
(f)少なくとも1つの滑沢剤
をさらに含む、請求項20に記載の組成物または医薬品組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201962857926P | 2019-06-06 | 2019-06-06 | |
US62/857,926 | 2019-06-06 | ||
PCT/US2019/066491 WO2020247020A1 (en) | 2019-06-06 | 2019-12-16 | Pharmaceutical or nutraceutical self-emulsifying solid dispersion composition |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021531233A true JP2021531233A (ja) | 2021-11-18 |
Family
ID=73651060
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020554511A Pending JP2021531233A (ja) | 2019-06-06 | 2019-12-16 | 医薬品または機能性食品の自己乳化型固体分散体組成物 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20200383912A1 (ja) |
EP (1) | EP3979815A4 (ja) |
JP (1) | JP2021531233A (ja) |
CN (1) | CN112584710A (ja) |
CA (1) | CA3098662C (ja) |
SG (1) | SG11202007092VA (ja) |
TW (1) | TWI799599B (ja) |
WO (1) | WO2020247020A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN116087533B (zh) * | 2023-04-12 | 2023-06-23 | 广州科方生物技术股份有限公司 | 一种涉及多项目共用的液态复合质控物及其制配方法 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20030072798A1 (en) * | 2000-01-13 | 2003-04-17 | Alpharx Inc. | Solid self-emulsifying dosage form for improved delivery of poorly soluble hydrophobic compounds and the process for preparation thereof |
JP2007504142A (ja) * | 2003-08-28 | 2007-03-01 | アボット・ラボラトリーズ | 固体薬物剤形 |
JP2012502902A (ja) * | 2008-09-17 | 2012-02-02 | シージェイ チェルジェダン コーポレイション | アデホビルジピボキシルの安定化した固体分散体及びその製造方法 |
JP2012506426A (ja) * | 2008-10-23 | 2012-03-15 | ダボス ライフ サイエンス ピーティーイー. リミテッド | 癌を予防するためのトコトリエノール組成物の使用 |
JP2013539763A (ja) * | 2010-10-08 | 2013-10-28 | ノバルティス アーゲー | スルファミドns3阻害剤のビタミンe製剤 |
JP2015527395A (ja) * | 2012-09-06 | 2015-09-17 | バイエル・ヘルスケア・エルエルシーBayer HealthCareLLC | レゴラフェニブを含有する被覆医薬組成物 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2626975B2 (ja) * | 1987-03-30 | 1997-07-02 | エーザイ株式会社 | 低融点油性物質含有錠剤 |
DE69939457D1 (de) * | 1998-11-06 | 2008-10-16 | Fuji Chem Ind Co Ltd | Tocotrienole enthaltende pulver und tabletten hergestellt durch formpressen dieser pulver |
US20050037073A1 (en) * | 2000-01-13 | 2005-02-17 | Alpharx Inc. | Solid self-emulsifying dosage form for improved delivery of poorly soluble hydrophobic compounds and the process for preparation thereof |
US20090060993A1 (en) * | 2007-09-04 | 2009-03-05 | Joseph Schwarz | Solid pharmaceutical composition for enhanced delivery of coenzyme q-10 and ubiquinones |
CA2701031A1 (en) * | 2007-10-01 | 2009-04-09 | Colgate-Palmolive Company | Oral compositions containing botanical extracts |
JP5249568B2 (ja) * | 2007-12-06 | 2013-07-31 | 旭化成ケミカルズ株式会社 | 成形用粉末、およびこれを用いた圧縮成形組成物、ならびに成形用粉末の製造方法 |
MY182652A (en) * | 2014-11-25 | 2021-01-27 | Kl Kepong Oleomas Sdn Bhd | Formulation for effective tocotrienol delivery |
EP3253368A4 (en) * | 2015-02-02 | 2018-08-22 | Axim Biotechnologies, Inc. | Cannabinoid and sugar alcohol complex, methods to make and use |
-
2019
- 2019-06-12 TW TW108120379A patent/TWI799599B/zh active
- 2019-12-16 CN CN201980025809.0A patent/CN112584710A/zh active Pending
- 2019-12-16 CA CA3098662A patent/CA3098662C/en active Active
- 2019-12-16 EP EP19894432.4A patent/EP3979815A4/en active Pending
- 2019-12-16 WO PCT/US2019/066491 patent/WO2020247020A1/en active Application Filing
- 2019-12-16 US US16/716,039 patent/US20200383912A1/en not_active Abandoned
- 2019-12-16 JP JP2020554511A patent/JP2021531233A/ja active Pending
- 2019-12-16 SG SG11202007092VA patent/SG11202007092VA/en unknown
-
2023
- 2023-01-18 US US18/098,518 patent/US20230149308A1/en active Pending
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20030072798A1 (en) * | 2000-01-13 | 2003-04-17 | Alpharx Inc. | Solid self-emulsifying dosage form for improved delivery of poorly soluble hydrophobic compounds and the process for preparation thereof |
JP2007504142A (ja) * | 2003-08-28 | 2007-03-01 | アボット・ラボラトリーズ | 固体薬物剤形 |
JP2012502902A (ja) * | 2008-09-17 | 2012-02-02 | シージェイ チェルジェダン コーポレイション | アデホビルジピボキシルの安定化した固体分散体及びその製造方法 |
JP2012506426A (ja) * | 2008-10-23 | 2012-03-15 | ダボス ライフ サイエンス ピーティーイー. リミテッド | 癌を予防するためのトコトリエノール組成物の使用 |
JP2013539763A (ja) * | 2010-10-08 | 2013-10-28 | ノバルティス アーゲー | スルファミドns3阻害剤のビタミンe製剤 |
JP2015527395A (ja) * | 2012-09-06 | 2015-09-17 | バイエル・ヘルスケア・エルエルシーBayer HealthCareLLC | レゴラフェニブを含有する被覆医薬組成物 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS, vol. 383, JPN6022004871, 2010, pages 1 - 6, ISSN: 0004818751 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20200383912A1 (en) | 2020-12-10 |
WO2020247020A1 (en) | 2020-12-10 |
SG11202007092VA (en) | 2021-01-28 |
CN112584710A (zh) | 2021-03-30 |
CA3098662C (en) | 2023-11-28 |
CA3098662A1 (en) | 2020-12-06 |
EP3979815A1 (en) | 2022-04-13 |
EP3979815A4 (en) | 2023-06-14 |
TWI799599B (zh) | 2023-04-21 |
US20230149308A1 (en) | 2023-05-18 |
TW202045138A (zh) | 2020-12-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI296198B (en) | Immediate release pharmaceutical granule compositions and a continuous process for making them | |
EP2568964B1 (en) | Pharmaceutical dosage form comprising one or more antiretroviral active ingredients | |
CN105813633B (zh) | 匹莫苯的改善的药物组合物 | |
WO2007086891A1 (en) | Levetiracetam formulations and methods for their manufacture | |
CN105412016A (zh) | 一种含番茄红素、白藜芦醇或褪黑素的肠溶固体制剂及其制备方法 | |
PL155652B1 (en) | Method for manufacturing ion exchange resins containing derivatives of quinolon carboxylic acid | |
WO2012116238A1 (en) | PHARMACEUTICAL FORMULATIONS OF ACETYL-11-KETO-β-BOSWELLIC ACID, DIINDOLYLMETHANE, AND CURCUMIN FOR PHARMACEUTICAL APPLICATIONS | |
JP5757493B1 (ja) | 経口型鉄分補給用固形組成物及びその製造方法 | |
CA2689486C (en) | Extrudates with improved taste masking | |
SA110310896B1 (ar) | كبسولات فيكسوفينادين دقيقة وتركيبات تشتمل عليها | |
JP2015527321A (ja) | アルカリ化剤を含まないラキニモド製剤 | |
CN1951382A (zh) | 一种治疗肿瘤的新藤黄酸口服制剂 | |
US20230149308A1 (en) | Pharmaceutical or nutraceutical self-emulsifying solid dispersion composition | |
JP2000515559A (ja) | 体重減量方法 | |
JP6361925B2 (ja) | 固形製剤 | |
JP6849007B2 (ja) | 造粒組成物、及びその製造方法 | |
JP2013023463A (ja) | 生理活性物質含有粒子の製造方法 | |
CA3157654A1 (en) | Controlled release formulations of highly lipophilic physiologically active substances | |
RU2620340C2 (ru) | Композиция, содержащая парацетамол и глутатион, и способ её получения | |
WO2019008426A1 (en) | NOVEL ENZALUTAMIDE ORAL GALENIC FORM COMPOSITION AND METHOD OF MANUFACTURING THE SAME | |
TW202211920A (zh) | 含有西達本胺和表面活性劑的藥物組合物 | |
JPS6028915A (ja) | ユビデカレノン高含量含有組成物 | |
KR20220067765A (ko) | 템시로리무스를 유효성분으로 포함하는 면역증진제 | |
WO2024085821A1 (en) | Content uniformity of teriflunomid in pharmaceutical dosage forms | |
EP2086510A1 (en) | Preparation of a free flowing molecular dispersion of clopidogrel base |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20210121 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220208 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220427 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20220705 |