SA110310896B1 - كبسولات فيكسوفينادين دقيقة وتركيبات تشتمل عليها - Google Patents
كبسولات فيكسوفينادين دقيقة وتركيبات تشتمل عليها Download PDFInfo
- Publication number
- SA110310896B1 SA110310896B1 SA110310896A SA110310896A SA110310896B1 SA 110310896 B1 SA110310896 B1 SA 110310896B1 SA 110310896 A SA110310896 A SA 110310896A SA 110310896 A SA110310896 A SA 110310896A SA 110310896 B1 SA110310896 B1 SA 110310896B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- microcapsules
- fexofenadine
- sample
- granulated
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 title claims abstract description 286
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 132
- 229960003592 fexofenadine Drugs 0.000 title claims abstract description 129
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 94
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 28
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims abstract description 19
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 claims abstract description 17
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 claims abstract description 14
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 claims abstract description 13
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 72
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 65
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 62
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 58
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 56
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 54
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 53
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 51
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 claims description 45
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 28
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 27
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 22
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims description 20
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims description 20
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims description 20
- RRJFVPUCXDGFJB-UHFFFAOYSA-N Fexofenadine hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RRJFVPUCXDGFJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229960000354 fexofenadine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 19
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 19
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 16
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 16
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 14
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 claims description 12
- -1 polyethylene Polymers 0.000 claims description 11
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims description 10
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 9
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 7
- 238000012856 packing Methods 0.000 claims description 7
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 claims description 7
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims description 7
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 claims description 5
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 claims description 5
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 3
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- SQNWFKZOFAOCHM-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-methylprop-2-enoate Chemical compound [NH3+]C=C(C)C([O-])=O SQNWFKZOFAOCHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005062 Polybutadiene Substances 0.000 claims description 2
- 229920002367 Polyisobutene Polymers 0.000 claims description 2
- 229920005549 butyl rubber Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001558 organosilicon polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 claims description 2
- 229920002857 polybutadiene Polymers 0.000 claims description 2
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 claims 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 40
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 39
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract description 35
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 abstract description 8
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 119
- 239000000047 product Substances 0.000 description 63
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 60
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 43
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 43
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 43
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 37
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 30
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 20
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 20
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 15
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 14
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 14
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 13
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 13
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 10
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 9
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 9
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 9
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 8
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 6
- 241000287181 Sturnus vulgaris Species 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 6
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 6
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 5
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 5
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 5
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 5
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 5
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 5
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 5
- 238000003255 drug test Methods 0.000 description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 5
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 5
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 5
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 5
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 5
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 5
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 5
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 4
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 4
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 4
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 4
- 239000006191 orally-disintegrating tablet Substances 0.000 description 4
- 238000003921 particle size analysis Methods 0.000 description 4
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 4
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 4
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 4
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 3
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 3
- QAHFOPIILNICLA-UHFFFAOYSA-N Diphenamid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)N(C)C)C1=CC=CC=C1 QAHFOPIILNICLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 3
- 240000008790 Musa x paradisiaca Species 0.000 description 3
- 235000018290 Musa x paradisiaca Nutrition 0.000 description 3
- 208000036284 Rhinitis seasonal Diseases 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 229940008201 allegra Drugs 0.000 description 3
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 3
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000017022 seasonal allergic rhinitis Diseases 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 3
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 230000009967 tasteless effect Effects 0.000 description 3
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 3
- 230000002568 urticarial effect Effects 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 1-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 0.000 description 2
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 2
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015076 Shorea robusta Nutrition 0.000 description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000287182 Sturnidae Species 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920006217 cellulose acetate butyrate Polymers 0.000 description 2
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 2
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000008369 fruit flavor Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008202 granule composition Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000000905 isomalt Substances 0.000 description 2
- 235000010439 isomalt Nutrition 0.000 description 2
- HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N isomaltol Natural products CC(=O)C=1OC=CC=1O HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 235000019633 pungent taste Nutrition 0.000 description 2
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 2
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 2
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 2
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 2
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(2-ethylhexyl) sulfosuccinate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)CC(S(O)(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100294228 Caenorhabditis elegans nlr-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010011732 Cyst Diseases 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 description 1
- 235000017274 Diospyros sandwicensis Nutrition 0.000 description 1
- 101100234002 Drosophila melanogaster Shal gene Proteins 0.000 description 1
- 206010013911 Dysgeusia Diseases 0.000 description 1
- 244000307700 Fragaria vesca Species 0.000 description 1
- 238000010268 HPLC based assay Methods 0.000 description 1
- 101000945318 Homo sapiens Calponin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000652736 Homo sapiens Transgelin Proteins 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N Isoprene Natural products CC(=C)C=C RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- 241000282838 Lama Species 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003107 Methocel™ A15C Polymers 0.000 description 1
- 229920003106 Methocel™ A4C Polymers 0.000 description 1
- 229920003108 Methocel™ A4M Polymers 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000282376 Panthera tigris Species 0.000 description 1
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 1
- 244000166071 Shorea robusta Species 0.000 description 1
- 244000191761 Sida cordifolia Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019887 Solka-Floc® Nutrition 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N Tocophersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031013 Transgelin Human genes 0.000 description 1
- 240000001260 Tropaeolum majus Species 0.000 description 1
- 235000004424 Tropaeolum majus Nutrition 0.000 description 1
- LWZFANDGMFTDAV-BURFUSLBSA-N [(2r)-2-[(2r,3r,4s)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O LWZFANDGMFTDAV-BURFUSLBSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000429 assembly Methods 0.000 description 1
- 230000000712 assembly Effects 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920003090 carboxymethyl hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- QVFWZNCVPCJQOP-UHFFFAOYSA-N chloralodol Chemical compound CC(O)(C)CC(C)OC(O)C(Cl)(Cl)Cl QVFWZNCVPCJQOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 229920001688 coating polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- HBYOLNPZXLHVQA-UHFFFAOYSA-J dicalcium dicarbonate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]C([O-])=O.[O-]C([O-])=O HBYOLNPZXLHVQA-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940018602 docusate Drugs 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000007667 floating Methods 0.000 description 1
- 238000009477 fluid bed granulation Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000003517 fume Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 description 1
- 235000011868 grain product Nutrition 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 1
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 229940059904 light mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N methyl cellulose Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)O[C@H]1O[C@H]1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 238000007431 microscopic evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000399 optical microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N phosphinic acid Chemical compound O[PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229940057847 polyethylene glycol 600 Drugs 0.000 description 1
- 229920005596 polymer binder Polymers 0.000 description 1
- 239000002491 polymer binding agent Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L potassium metabisulfite Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940043349 potassium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010263 potassium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- XWGJFPHUCFXLBL-UHFFFAOYSA-M rongalite Chemical compound [Na+].OCS([O-])=O XWGJFPHUCFXLBL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001304 sample melting Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 229910052814 silicon oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001474 sodium thiosulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 229950006451 sorbitan laurate Drugs 0.000 description 1
- 235000011067 sorbitan monolaureate Nutrition 0.000 description 1
- 229950004959 sorbitan oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- JJAHTWIKCUJRDK-UHFFFAOYSA-N succinimidyl 4-(N-maleimidomethyl)cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1CC(CN2C(C=CC2=O)=O)CCC1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O JJAHTWIKCUJRDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N sucralose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N 0.000 description 1
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229940044609 sulfur dioxide Drugs 0.000 description 1
- 235000010269 sulphur dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000006068 taste-masking agent Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 229940042585 tocopherol acetate Drugs 0.000 description 1
- 150000003611 tocopherol derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000003371 toe Anatomy 0.000 description 1
- 238000009732 tufting Methods 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000004260 weight control Methods 0.000 description 1
- 235000013618 yogurt Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
- A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
- A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
- A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5089—Processes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Abstract
يتعلق الاختراع الحالي بتركيبة صيدلانية تشتمل على كبسولات دقيقة تم إخفاء طعمها ذات إطلاق فوري والتي تشتمل على fexofenadine وغلاف polymer عديم الذوبان في الماء water-insoluble polymer coating . يكون لهذه الكبسولات الدقيقة والتركيبات الصيدلانية التي تشتمل عليها محتوى عقار مناسب وخصائص صيدلانية مطلوبة، بما في ذلك معدل ذوبان سريع للـfexofenadine بالاشتراك مع تأثير إخفاء الطعم.
Description
٠ - كبسولات فيكسوفينادين دقيقة وتركيبات تشتمل عليها Fexofenadine microcapsules and compositions containing them الوصف الكامل
خلفية الاختراع
تشتمل صور الجرعات المستخدمة على نطاق واسع للإعطاء عن طريق الفم على tablets abil
وكبسولات capsules مع ذلك؛ يكون لصور هذه الجرعات العديد من العيوب.على سبيل المثال؛ تم
تقدير أن Jou من السكان يعاني من مشكلة ابتلاع الأقراص ) (see Seager, 50 J.
Pharmacol.
and Pharm. 375-382 )1998( © بشكل (ald يكون من الصعب لبعض كبار السن ابتلاع
الأقراص أو الكبسولات أو علاج الأطفال غير القادرين على أو غير الراغبين في ابتلاع الأقراص
أو الكبسولات. يؤدي ذلك إلى نسبة شفاء ضعيفة؛ ولذلك يكون له تأثير سلبي على فاعليه العلاج.
يعيق أيضاً الطعم اللاذع bitter للعديد من المواد الفعالة عملية رش العقاقير على الطعام»؛ وهي
طريقة عامة تستخدم لإعطاء العلاج للأطفال. في الغالب يتم تغليف العقاقير ذات الطعم اللاذع bitter ٠ المتضمنة في الأقراص القابلة للمضغ chewable بشكل نمطي polymers عديمة الذوبان
في الماء؛ مثل cethylcellulose لإخفاء طعم العقاقير من خلال مقاومة تكسر العقاقير المغلفة أثناء
انضغاط الأقراص و/أو أثناء المضغ chewable بالإضافة إلى التسرب المتزامن للمادة الفعالة ذات
الطعم اللاذع. Sly على ذلك يمكن أن يستغرق الاطلاق الكلي للعقار من الأقراص القابلة للمضغ
chewable المذكورة في القناة الهضمية gastrointestinal ساعتين أو أكثر ٠ ثم مؤخراً إعطاء صور VO جرعة لقرص يتفتت عند إعطائه عن طريق الفم (ODT) التي تذوب أو تتفتت disintegrate
بسرعة في تجويف الشدق buccal cavity ؛ وبالتالي يمكن أخذها بدون ماء.
— ل" —
تشتمل صور جرعة أخرى مناسبة يتم إعطائها عن طريق الفم على أكياس صغيرة ومشتتات من
جسيمات دقيقة. تعتبر هذه الأدوية مناسبة؛ Bala لكبار السن والأطفال.
fexofenadine hydrochloride fexofenadine hydrochloride عبارة عن مضاد لمستقبل
histamine 1 وتمت الموافقة عليه لعلاج التهاب الأنف rhinitis التحساسي allergic الموسمي © والارتيكاريا urticarial التلقائية المزمنة. مع ذلك؛ تعتبر صياغة fexofenadine) معقدة بسبب
قابليته للذوبان solubility المنخفضة في ظروف رقم هيدروجيني منخفض (أي؛ معدي). تتمثل
إحدى الطرق النمطية الخاصة بالذوبائية المنخفضة في صياغة العقار في صورة ODT (قرص
يتفتت عند إعطائه عن طريق الفم) . مع ذلك؛ تعتبر هذه الطريقة معقدة باستخدام fexofenadine
hydrochloride ذو الطعم اللاذع.
٠ تصف براءة الاختراع الأمريكية رقم 7107770747 تحضير قرص قابل للتشتت عند إعطائه عن طريق الفم (ODT) يحتوي على fexofenadine في صورة fexofenadine تم تحبيبه باستخدام سواغات إضافية؛ ثم تغليف الحبيبات بطبقة متميعة باستخدام غلاف polymer مع ذلك؛ تعتبر عملية التصنيع معقدة نسبياً وتتطلب خطوات تحبيب؛ وتغليف وخلط متعددة. يتمتل هدف الاختراع الحالي في توفير fexofenadine في صورة كبسولات دقيقة؛ باستخدام عملية
V0 بسيطة؛ في صورة إطلاق فوري تم إخفاء طعمها. الوصف العام للاختراع يوفر الاختراع الحالي كبسولات دقيقة تم إخفاء طعمها ذات إطلاق فوري والتي تشتمل على fexofenadine وغلاف polymer عديم الذوبان في الماء وتركيبه صيدلانية تشتمل عليهم. تم في الاختراع الحالي الكشف أيضاً عن كبسولات fexofenadine دقيقة تم تحبيبها بشكل مشترك. يكون
— $ —_
لهذه الكبسولات الدقيقة microcapsules والتركيبات الصيدلانية التي تشتمل عليها محتوي عقار
مناسب وخصائص صيدلانية مطلوبة؛ بما في ذلك معدل ذوبان سريع fexofenadinel) بالاشتراك
مع تأثير إخفاء الطعم.
يوفر الاختراع الحالي أيضاً عملية لتحضير الكبسولة الدقيقة والكبسولات الدقيقة microcapsules تم
© تحبيبها بشكل مشترك والتركيبات الصيدلانية التي تشتمل على كبسولات دقيقة تم إخفاء طعمها ذات
إطلاق فوري والتي تشتمل على fexofenadine وغلاف polymer عديم الذوبان في الماء. تشتمل
عملية تحضير الكبسولات الدقيقة microcapsules على الخطوات: 0( إذابة polymer عديم الذوبان
في الما في مذيب عضوي؛ (ب) تعليق fexofenadine في المذيب العضوي ¢ (ج وضع غلاف
polymer عديم الذوبان في الماء على fexofenadine) باستخدام عملية فصل الطور؛ و(د) فصل ٠ الكبسولات الدقيقة microcapsules من المذيب العضوي.
تعتبر التركيبات الصيدلانية الخاصة بالاختراع الحالي مفيدة لعلاج الحالات المتعلقة بالالتهاب
Jie » inflammation-related التهاب الأنف التحساسي الموسمي والارتيكاريا urticarial التلقائية
المزمنة. وفقاً لذلك؛ يوفر الاختراع الحالي Lad طريقة لعلاج Alla متعلقة بالالتهاب في فرد.
تشتمل الطريقة على إعطاء فرد تركيبة صيدلانية في حاجة إليها تشتمل على كبسولات دقيقة تم Vo إخفاء ald Leeda إطلاق فوري؛ حيث تشتمل الكبسولات الدقيقة microcapsules على
fexofenadine وغلاف polymer عديم الذوبان في الماء.
الوصف التفصيلي :
تم تضمين جميع الوثائق الواردة هنا كمرجع لجميع لأغراض .
كما هو مستخدم هناء يشير التعبير "وزن الغلاف" “coating weight” إلى الوزن الجاف لغلاف
Oo —_ —_— الكبسولة الدقيقة مقسوماً على وزن الكبسولة الدقيقة JSS مضروبة في .٠٠١ على سبيل المثال؛ وزن غلاف نسبته 77١0 يعني أنه في الكبسولة الدقيقة المحددة؛ Jig الغلاف 7780 من وزن الكبسولة الدقيقة. كما هو مستخدم هناء يشير التعبير 'وزن الغلاف المتوسط" إلى متوسط قيمة وزن الغلاف لمجموعة © .من الكبسولات الدقيقة. على سبيل المثال » إذا كانت نصف كمية الكبسولات الدقيقة microcapsules في مجموعة لها وزن غلاف نسبته 7٠ والنصف الآخر له وزن غلاف نسبته 77٠0 فيكون وزن الغلاف المتوسط لمجموعة الكبسولات الدقيقة microcapsules المحددة هو 19/. كما هو مستخدم هناء يشير التعبير 'كبسولات دقيقة" إلى عقار (مثل» fexofenadine أو ملح؛ 69161 و/أو ذوابة dia أو صورة متبارة منه) مغلف بغلاف axe polymer الذوبان في الماء. ٠ 0 كما هو مستخدم (la يشير التعبير 'كبسلة دقيقة" على عملية تغليف عقار باستخدام polymer عديم الذوبان في الماء. كما هو مستخدم هنا ما لم يذكر خلاف ذلك؛ يقصد بالإشارة إلى التعبير "fexofenadine المركب نفسه fexofenadine أو ملح cester و/أو ذوابة (Ala أو صورة متبلرة منه. كما هو مستخدم هناء يشير التعبير "APT" إلى "مكون فعال صيدلانياً"؛ fexofenadine Jie أو ١ ملح cester و/أو ذوابة منه؛ أو صور متبلرة polymorph thereof منه. يوفر الاختراع الحالي كبسولات دقيقة من fexofenadine ؛ وتركيبة صيدلانية تشتمل على كبسولات دقيقة تم إخفاء طعمها ذات إطلاق فوري وغلاف polymer عديم الذوبان في الماء. يمكن أن تكون كبسولات fexofenadine) الدقيقة في صورة كبسولات دقيقة تم تحبيبها بشكل
- + - مشترك ويمكن أن تشتمل على مكونات فعالة إضافية وسواغات. في أحد نماذج الاختراع الحالي؛ يكون fexofenadinedl عبارة عن .fexofenadine hydrochloride يمكن أن يكون fexofenadine) الخاص بالاختراع الحالي amorphous sl crystalline أو توليفات منها. تم تضمين أي أشكال بلورية من fexofenadinedl ويمكن استخدامها في تحضير الكبسولات © الدقيقة؛ وحبيبة كبسولة دقيقة وكبسولات دقيقة تم تحبيبها بشكل مشترك خاصة بالاختراع الحالي. يمكن أن يكون ane polymerd) الذوبان في الماء الخاص بالاختراع الحالي أي polymer عديم الذوبان في الماء مناسب ومقبول صيدلانياً يشكل غلافاً حول جسيمات «fexofenadine وبالتالي ينتج كبسولات fexofenadine دقيقة تُظهر خصائص إطلاق فوري وعديم الطعم . تشتمل أمثلة bd dase polymer في الماء Ally يمكن استخدامها في الاختراع الحالي على cellulose acetate butyrate « cellulose acetate 5 » polyvinyl acetate 5 » ethylcellulose ٠ » و polyvinyl acetate ¢ و copolymers من ammonio-methacrylate وخلائط منها ٠ في أحد النماذج؛ يكون polymerd) عديم الذوبان في الماء الخاص بالاختراع هو .ethylcellulose تساهم كمية ونوع polymerd) الموجود في الغلاف في ضبط إطلاق fexofenadine ؛ مما يجعل من الممكن تعديل درجة إخفاء الطعم و/أو إطلاق العدنةده20»00. في الاختراع الحالي يكون CA polymer ٠ عديم الذوبان في الماء. يتراوح متوسط وزن غلاف الكبسولات الدقيقة microcapsules الخاصة بالاختراع الحالي من حوالي LY على حوالي Les ؛ بما في ذلك حوالي Te أو حوالي Te أو حوالي JAY أو حوالي dre أو حوالي IY حوالي 7218 أو حوالي AY أو حوالي Ye أو حوالي 770 أو حوالي 7728 أو حوالي 4٠0 7. نمطياً؛ يتراوح متوسط وزن غلاف الكبسولات الدقيقة microcapsules الخاصة بالاختراع الحالي من حوالي ١
EV
إلى حوالي 77٠0 بشكل أكثر نمطية؛ يتراوح متوسط وزن غلاف الكبسولات الدقيقة الخاصة بالاختراع الحالي من حوالي 717 إلى حوالي VA في أحد نماذج الاختراع الحالي؛ يكون للكبسولات الدقيقة متوسط وزن غلاف قدره حوالي 719. يمكن تحسين إمكانية ترطيب غلاف الكبسولات الدقيقة ane microcapsules الذوبان في الماء © بواسطة المعالجة باستخدام خافضات التوتر السمطحي. يمكن وضع طبقة خافض التوتر السطحي surfactant على الكبسولات الدقيقة بواسطة تعليقها في محلول يحتوي على خافض التوتر السطحيء أو بواسطة عملية رش طبقة مائع. يحتوي محلول خافض التوتر السطحي على خافض توتر سطحي واحد على الأقل وبشكل اختياري مكونات أخرى مثل مواد مزلقة أو عامل مضاد للزوجة. ينبغي أن يكون خافض التوتر السطحي surfactant قابل للذوبان في مذيب يكون polymer ٠ الغلاف Ue غير قابل فيه في ظل الظروف ذات الصلة؛ Jie في درجة حرارة الغرفة. تشتمل خافضات التوتر السطحي المناسبة على odium lauryl ¢(DOSS) sodium docusate sorbitan laurate «sorbitan oleate «Lutrol F68 «Tween «fatty acid ester! ester » sulfate & يمكن اختيار عوامل الترطيب الأخرى من ضمن: polyethylene hydroxypropyl cellulose lee glycol VO و١٠٠٠ و7700 و1000. في أحد النماذج؛ يصل خافض التوتر السطحي .7 نزو/نزو٠١ الحالات إلى حوالي gaa) في surfactant 7 وزن/وزن7 وحوالي ؟ وزن/وزن YO يتراوح تركيز خافض التوتر السطحي من حوالي ha أو بين 0+ وزن/وزن 7 وحوالي ٠*9 وزن/وزن 7 أو بين 46 وزن /وزن 7 Vos وزن/وزن 7. في أحد النماذج؛ تكون قيمة تركيز خافض التوتر السطحي surfactant في محلول حوالي 6,46
م - وتكون في آخر حوالي ٠.7 وزن/وزن7» وتكون في آخر حوالي V0 وزن/وزن7؛ وتكون في آخر حوالي ١ وزن/وزن7؛ وتكون نموذج آخر أيضاً حوالي 1,0 وزن/وزن7. يتم أيضاً وصف طرق للترطيب في براءة الاختراع الأمريكية رقم 15095074. يتمتل عامل مضاد للزوجة خاص في .silicon dioxide إذا لزم الأمرء يمكن وضع طبقة غلاف واقية واحدة أو أكثر (مثل؛ Opadry Clear إلخ.) على الكبسولات الدقيقة 025 الخاصة بالاختراع. Ji نموذج XN للاختراع الحالي في حبيبة من كبسولات fexofenadine دقيقة مغلفة polymer عديم الذويان في الماء. في الاختراع الحالي يكون ما لا يقل عن 7860 من كبسولات fexofenadine الدقيقة التي تم إخفاء ٠ طعمها وذات إطلاق فوري؛ لها توزيع حجم جسيمي (PSD) أقل من 50٠0 ميكرون؛ ويفضل أن لا تقل نسبة الكبسولات الدقيقة microcapsules )3 لها Jil PSD من Yoo ميكرون عن A ويفضل dead أن لا تقل نسبة الكبسولات الدقيقة microcapsules التي لها Jil PSD من You ميكرون عن SAA أحد النماذج أيضاً لا تقل نسبة الكبسولات الدقيقة microcapsules التي لها 0 أقل من Yoo ميكرون عن TAL يتم أيضاً استخدام الكبسولات الدقيقة microcapsules ذات VO الاطلاق الفوري والتي تم إخفاء طعمها لتحضير الكبسولات الدقيقة microcapsules ذات الاطلاق الفوري والتي تم إخفاء طعمها والتي يتم تحبيبها بشكل مشترك. يتمتل نموذج آخر في ناتج تحبب مشترك لكبسولات دقيقة مغلفة عديمة الذوبان في الماء ومكون غير فعال واحد على الأقل. يتم الحصول على نواتج التحبب المشترك عند تحبب الكبسولات الدقيقة as microcapsules جزء من مكون غير فعال واحد على الأقل . يمكن على سبيل المثال اختيار
oq - - المكونات غير الفعالة من المجموعة التي تتكون من «sucrose Jie ¢saccharides s sugar alcohol أو «xanthan gum أو <beta-cyclodextrin أو «xylitol أو «sorbitol أو «mannitol أو 101056 أو 21001 أو <isomalt أو «glycerol أو «alginate أو «microcrystalline cellulose أو carboxymethylcellulose أو خلائط منها. يمكن أيضاً أن تكون المفتتات في توليفة مع sugar alcohols © أو 565 عبارة عن مكونات غير Ald مناسبة لإضافتها إلى كبسولات
fexofenadine الدقيقة أو نواتج التحبب المشترك. يشتمل ناتج التحبب المشترك للكبسولات الدقيقة الذي تم الكشف عنه هنا على كبسولات fexofenadine دقيقة لها غلاف عديم الذوبان في الماء ومكون غير فعال واحد على الأقل .تتراوح نماذج خاصة لنسب الكبسولة الدقيقة : مكون(مكونات) غير فعالة بين AY 500) mgd es) oY) وبين 1:١ أو Voy
٠ يكون لناتج التحبب المشترك لكبسولة fexofenadine) الدقيقة الخاص بالاختراع معدل ذوبان مقارنة بالمعدل الخاص الكبسولات الدقيقة microcapsules الرطبة. في أحد النماذج يفضل أن يكون الحجم الجسيمي لناتج التحبب المشترك أقل من 10٠0 ميكرو متر مع كمية منخفضة من الحبيبات أقل من ١١ ميكرو متر. تكون الكمية المخفضة لجزء ناعم مناسبة لأن هذا الجزء يتكون تقريباً كلياً من كبسولات دقيقة غير محببة ويمكن أن ربط وجود مستويات مرتفعة من هذا الجزء بالتجانس
5 المنخفض لناتج التحبب المشترك . في أحد النماذج يكون لناتج التحبب المشترك الخصائص التالية: نسبة Ve) اختلاف تجانس <0.5/؛ جزء دقيق أقل من YO ميكرو متر 60.0% جزء أعلى من ٠٠١ ميكرو متر <١٠.70؛ ناتج عملية حوالي 70.59. يتمثل نموذج خاص آخر للاختراع في أن نواتج التحبب المشترك لها الخصائص التالية: نسبة 7:١ ؛ اختلاف تجانس >00 جزء ناعم أقل من ١75 ميكرو Jie
JAY 7؛ ناتج عملية حوالي ٠ ميكرو متر <ه. ٠٠0١ <ه..7؛ جزء أعلى من Ye
و١ - يتمتل نموذج Al للاختراع الحالي في مزيج من ناتج تحبب مشترك لكبسولة fexofenadine دقيقة وناتج تحبب مكون غير فعال على الأقل. يشتمل ناتج تحبب المكون غير الفعال على واحد أو أكثر من المكونات غير الفعالة؛ ويمكن على سبيل المثال اختياره من المجموعة التي تتكون من ¢saccharides s sugar alcohol مثل «sucrose أو «beta-cyclodextrin 0 «xanthan gum أو «xylitol © أو «sorbitol أو «mannitol أو lactose أو carabitol أو <isomalt أو «glycerol أو carboxymethylcellulose 0 «microcrystalline cellulose 0 «alginate أو خلائط منها. يمكن أيضاً أن تكون المفتتات في توليفة مع sugar alcohols أو saccharides عبارة عن مكونات غير فعالة مناسبة لإضافتها إلى نواتج التحبب المشترك. يفضل أن يكون للمزيج (يطلق عليه أيضاً خليط كتلي) نسبة حبيبة من لكبسولات الدقيقة المشترك إلى المكون(المكونات) غير الفعالة التي تم ٠ تحببها هي Vi) يشتمل ناتج التحبب المشترك على كبسولة sucrose s «Aids fexofenadine exanthan gum ويشتمل المكون الفعال الذي تم تحبيبه على sucrose يتمتل نموذج آخر للاختراع الحالي في تركيبة صيدلانية تشتمل على كبسولات fexofenadine دقيقة تم إخفاء طعمها مغلفة ane polymers الذوبان في الماء. تشتمل هذه التركيبة على كبسولات fexofenadine دقيقة بالإضافة إلى مكون غير فعال واحد على الأقل يمكن أن يكون محبب أو ٠ غير محبب و/أو سواغ واحد على الأقل. في أحد نماذج الاختراع تشتمل التركيبة الصيدلانية الخاصة بالاختراع على ناتج تحبب مشترك لكبسولة fexofenadine دقيقة تم مزجه مع مكون غير فعال واحد على الأقل يمكن أن يكون محبب أو غير محبب. يتمتل نموذج خاص بالاختراع Lad إذا كانت التركيبة الصيدلانية بها نواتج تحبب مشترك للكبسولات الدقيقة ومكون غير فعال محبب واحد على الأقل بنسبة 1:١ .
- ١١ - توفر التركيبات الصيدلائية الخاصة بالاختراع الحالي إطلاق فوري للمكون ead) على سبيل المثال» fexofenadine hydrochloride في أحد النماذج؛ تعمل التركيبات الخاصة بالاختراع الحالي على إطلاق حوالي ٠ على JN من fexofenadine hydrochloride خلال Yo دقيقة في مائع ثاني من JP عند الرقم 6.8 .(JapanesePharmacopeia) pH في نموذج آخرء تعمل © التركيبات الخاصة بالاختراع الحالي على إطلاق حوالي 710 على الأقل من fexofenadine hydrochloride خلال Vo دقيقة في مائع ثاني من JP عند الرقم 6.8 pH في نموذج al « تعمل التركيبات الخاصة بالاختراع الحالي على إطلاق حوالي ٠ على الأقل من fexofenadine hydrochloride خلال ١١ دقيقة في مائع ثاني من JP عند الرقم 6.8 11م. في نموذج آخر Leaf تعمل التركيبات الخاصة بالاختراع الحالي على إطلاق حوالي 775 على الأقل من fexofenadine hydrochloride)» خلال Yo دقيقة في مائع ثاني من JP عند الرقم 6.8 pH في نموذج آخر haf تعمل التركيبات الخاصة بالاختراع الحالي على إطلاق حوالي 7780 على الأقل من fexofenadine hydrochloride خلال Yo دقيقة في مائع ثاني من JP عند الرقم 0116.8. في نموذج آخر Lad تعمل التركيبات الخاصة بالاختراع الحالي على إطلاق حوالي 7805 على الأقل من fexofenadine hydrochloride خلال Yo دقيقة في مائع ثاني من JP عند الرقم 6.8 pH في نموذج آخرء تعمل ٠ التركيبات الخاصة بالاختراع الحالي على إطلاق حوالي 7938 على الأقل من fexofenadine hydrochloride خلال ١١ دقيقة في مائع ثاني من JP عند الرقم 6.8 pH في نموذج آخر؛ تعمل التركيبات الخاصة بالاختراع الحالي على إطلاق حوالي 790 على الأقل من fexofenadine
PH 6.8 عند الرقم JP دقيقة في مائع ثاني من ١١ خلال hydrochloride مع سواغ صيدلاني إضافي واحد del يمكن جمع التركيبات التي تم وصفها AT في نموذج على الأقل. تشتمل السواغات التي يتم استخدامها في التركيبات أو صور الجرعة الخاصة Ye
١١ — - بالاختراع الحالي على مواد ملء؛ مواد مخففة؛ مواد مزلقة؛ مفتتات؛ مواد رابطة؛ مواد تزليق إلخ. تشتمل سواغات أخرى مقبولة صيدلانياً على عوامل تحويل إلى حمض؛ عوامل تحويل إلى قلوي؛ مواد حافظة؛ مضادات أكسدة؛ عوامل منظمة؛ مركبات خطافية؛ عوامل ملونة؛ عوامل تحويل إلى معقد؛ عوامل استحلاب و/أو ddd مكسبات طعم daily مرطبات؛عوامل ciudad عوامل ° ترطيب» إلخ.
تشتمل أمثلة مواد الملء؛ والمواد المخففة و/أو المواد الرابطة؛ على سبيل JE وليس الحصرء على lactose (مثل؛ lactose مجفف بالرشء؛ clactose~a 186108-8 17810 درجات متنوعة من Microtose® «Pharmatose® أو Jie) microcrystalline cellulose «(Fast-Floc® « 1 اوعمس أو «Avicel PH102 أو «Ceolus KG-802 أو «Ceolus KG-1000 أو Prosolv
SMCC 50 V+ أو 5340090؛ وأصناف متنوعة من Elcema® أو «Vivacel® أو Ming Tai® أو hydroxypropyl cellulose—L <hydroxypropyl cellulose «(Solka-Floc® (به استبدال منخفض)؛ (HPMC) hydroxypropyl methylcellulose (مثلء؛ Methocel E و7 وكا من Metolose SH الذي تقدمه شركة Jie «Ltd «Shin-Etsu درجات قدرها 508086 سنتي بواز من Methocel E و511 60 <Metolose درجات قدرها 506656 سنتي بواز Methocel Fis و Metolose SH VO 65؛ ودرجات قدرها YOu ev g ٠0٠٠٠١١و cave سنتي بواز من K 1460:06©1؛ ودرجات قدرها oun chore و9600 و١٠١٠ fiw بواز من Metolose 90 SH (« «Methocel A15C <Methocel A4C <Methocel A « J) methylcellulose polymers «sodium carboxymethylcellulose <hydroxyethylcellulose ‘ (Methocel A4M carboxymethylhydroxyethylcellulose ومفتقات «xanthan gum (SUCToSe« 4 ya] cellulose cyclodextrin 0٠ (مثل» ¢mannitol «sorbitol » agarose ¢( beta-cyclodextrin مركبات «dextrins مركبات starches «maltodextrins أو modified starches (بما في ذلك نشا البطاطس potato
— دس“ : calcium phosphate(rice starch ونشا الأرز maize starch نشا الذرة » starch calcium calcium carbonate, dibasic calcium phosphate, tribasic calcium phosphate, Jie calcium sulfate, microcrystalline cellulose, powdered cellulose, dextrans, dextrin, dextrose, fructose, kaolin, lactose, mannitol, sorbitol, starch, pregelatinized starch,
. إلخ sucrose, xanthan gum, beta-cyclodextrin ~~ © calcium على Jal أو توليفات منها. تشتمل الأمثلة المحددة للمواد المخففة: على سبيل carbonate, dibasic calcium phosphate, tribasic calcium phosphate, calcium sulfate, microcrystalline cellulose, powdered cellulose, dextrans, dextrin, dextrose, fructose, kaolin, lactose, mannitol, sorbitol, starch, pregelatinized starch, sucrose, xanthan gum,
beta-cyclodextrin, Ye إلخ أو توليفات منها. تشتمل الأمثلة المحددة للمواد المزلقة ومواد تزليق: على سبيل المثال» على silicon dioxide, stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate or other metallic stearates, talc, waxes and glycerides, light mineral oil, PEG, glyceryl behenate, colloidal silica, hydrogenated vegetable oils, corn starch, sodium stearyl fumarate, polyethylene glycols, alkyl sulfates,
sodium benzoate, sodium acetate ٠ إلخ. تشتمل السواغات الأخرى؛ على سبيل «JB على عوامل مكسبة للنكهة؛ عوامل Aisle عوامل إخفاء طعم» عوامل ضبط الرقم pH عوامل منظمة؛ مواد حافظة؛عوامل مساعدة على التثبيت؛ مضادات أكسدة؛ عوامل ترطيب؛ عوامل ضبط الرطوبة؛ عوامل منشطة للسطح؛ عوامل تعليق؛
عوامل معززة للامتصاصء عوامل للتحرير المعدل؛ إلخ.
- ١و
تشتمل المثلة غير المحددة للعوامل المكسبة للنكهة؛ على سبيل المثال» على الكرزء أو البرتقال» أو الموزء أو الفراولة أو أي نكهات فاكهة أخرى مقبولة؛ أو خلائط من الكرزء والبرتقال» ونكهات فاكهة أخرى مقبولة؛ تصل إلى؛ على سبيل المثال؛ حوالي 77 على أساس وزن القرص. بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن Lad أن تشتمل التركيبات الخاصة بالاختراع الحالي على واحد أو أكثر من عوامل © التحلية caspartame ie أو sucralose » أو عوالمل تحلية أخرى مقبولة صيدلانياً؛ أو خلائط من عوامل التحلية المذكورة. تصل إلى حوالي ZY بالوزن؛ على أساس وزن القرص. علاوة على ذلك؛ يمكن of تشتمل التركيبات الخاصة بالاختراع الحالي على واحد أو أكثر من العوامل الملونة FD
و©؛ تصل إلى؛ على سبيل المثال» 70,2 بالوزن؛ على أساس وزن القرص. تشتمل مضادات الأكسدة؛ على سبيل المثال» على ascorbic acid, ascorbyl palmitate, butylated hydroxyanisole, butylated hydroxytoluene, hypophosphorous acid, ٠١ monothioglycerol, potassium metabisulfite, propyl gallate, sodium formaldehyde sulfoxylate, sodium metabisulfite, sodium thiosulfate, sulfur dioxide, tocopherol, 2d tocopherol acetate, tocopherol hemisuccinate, TPGS or other tocopherol derivatives, يمكن صياغة كبسولات fexofenadined) الدقيقة أو ناتج التحبب المشترك الكبسولات الدقيقة microcapsules ٠ الخاص بالاختراع إلى العديد من صور الجرعة النهائية بما في ذلك الأقراص (مثل؛ القابلة coal عند إعطائها عن طريق الفم؛ القابلة للمضغ؛ القابلة للتشتت؛ سريعة الذوبانء الفوارة) كبسولات الجيلاتين الصلبة والرذاذء المعلقات» أكياس زرور للمعلقات الدائمة أو المرتجلة؛ وأكياس زرور لإعطاء المباشر عن طريق الفم. يمكن صياغة الكبسولات الدقيقة microcapsules أو ناتج التحبب المشترك الكبسولات الدقيقة microcapsules الخاص بالاختراع أو خليط منها في ٠ صورة شراب جاف في وجود مكونات غير فعالة مناسبة وأيضاً سواغات ممكنة. يكون مستحضر
- ١٠ عن مسحوق سريع الذوبان الذي يتم تحضيرهِ ليكون سهل البلع. يمكن إعطائه Ble الشراب الجاف مباشرةً في صورة مسحوق؛ أو تمييأه باستخدام سائل؛ على سبيل المثال باستخدام 01 ملي لتر shal من الماء في ملعقة كبيرة أو من 00710 ملي لتر ماء في كوب. تم وصف طرق ؛ التي تم تضمينها >» TEVIR/Y 00 A مستحضرات شراب في نشرةٍ براءة الاختراع الأمريكية رقم هنا كمرجع. ©
يتكون Chall الجاف المفضل من ناتج ad مشترك لكبسولة fexofenadine دقيقة تم إخفاء طعمها بنسبة ٠:١ بالنسبة إلى المكونات غير الفعالة المحببة؛ يكون لناتج التحبب المشترك الخواص التالية: تكون نسبة الكبسولات الدقيقة 7:١ microcapsules بالنسبة إلى المكون غير الفعال؛ تحتوي نواتج التحبب المشترك على xanthan gums sucrose يشتمل المكون الفعال الذي ٠ ثم تحبيبه على sucrose يكون لشراب fexofenadined) الجاف وفقاً للاختراع Jal خصائص كيميائية طبيعية Jie حجم الجسيم؛ معدل الذوبان وإخفاء الطعم الذي يتأثر بدرجة ALB بخطوة الملء. يكون لهذا الشراب الجاف نسبة تجانس مرتفعة. في أحد النماذج الخاصة بالاختراع يكون لناتج التحبب المشترك اختلاف التجانس<٠,75؛ eda دقيق أقل من VY0 ميكرو متر <١,75؛ جزء
أعلى من ٠٠١ ميكرو متر <٠,75؛ ناتج عملية حوالي AY, ٠ VO تتم تعبئة المسحوق الجاف في كيس زرور أو عبوة بشريط لاصق. يتم اختيار الكيس الزرور وفقاً للقدرة على إعطاء المنتج بدقة؛ وأدنى وزن ملء يمكن تحقيقه؛ وتأثير الضغط الميكانيكي على ناتج التحبب؛ لاستخدام صور التعبئة المختلفة. يمكن استخدام أي وسائل تعبئة بالنسبة لكيس الزرور المسطحة وأوزان الملء المختلفة. تكون أوزان الملء المحددة هي 00 came Toes ويتم هنا تطبيقها في تحضير قوى جرعة منخفضة جداً للعقار )10 و30 مجم). يمكن أن تكون للتعبئة Yo النهائية العديد من الأشكال؛ Jie عبوة بشريط لاصق أو كيس زرور؛ يمكن أن يشتمل أحد أمثلة
- ١١ التعبئة على خمس صناديق على صف واحد متصلين ببعضهم البعض باستخدام طبقة رقيقة من يمكن تحضير كبسولات الع108010ه»؟ الدقيقة التي تم إخفاء طعمها الخاصة بالاختراع .PE التي تم microcapsules الحالي باستخدام عملية التعنقد؛ وهي تقنية فعالة لإنتاج الكبسولات الدقيقة إخفاء طعمها. تتضمن عملية التعنقد ترسيب الكبسولات الدقيقة بالملح إلى قطرات غروانية شبيهة من نواتج تكتل صلبة أو جل. يمكن إجراء عملية التعنقد كما تم وصفها في براءات Yay بالسائل © والتي تم TE) Te الاختراع الأمريكية أرقام 020767:771 2574475 1017175 و كمرجع لجميع الأغراض. Badia تضمين محتواها هنا الخاصة بالاختراع الحالي بتوفير محلول متجانس microcapsules يمكن تحضير الكبسولات الدقيقة عديم الذوبان في الماء في مذيب مناسب الذي يتم فيه تشتيت المكون الفعال» وبشكل polymer من اختيار مواد إضافة الغلاف في معلق. بالتالي يمكن استخدام عملية فصل الطور للتسبب في عدم ٠ عديم الذوبان في الماء؛ الذي يتحول إلى جل (نواتج تقَوؤصُْر) حول جسيمات polymer) ذوابنية المكون الفعال لتكوين الكبسولات الدقيقة. يمكن إجراء عملية فصل الطول؛ على سبيل المثال؛ إلى shall أو بإضافة عامل حث عملية فصل pH بواسطة الاختلاف في درجة الحرارة أو في الرقم عديم الذوبان polymerd) المذيب العضوي (أي؛ عامل مُحدث للطور) الذي يتسبب في عدم ذوابنية التي تم الحصول عليهاء إذا لزم microcapsules يتم إخضاع الكبسولات الدقيقة dal في الماء. ٠ الأمرء واستخلاصها. تشتمل عملية تحضير جسيمات إطلاق فوري تم إخفاء طعمها وفقاً للاختراع الحالي pals بشكل عديم الذوبان في الماء في مذيب عضوي؛ (ب) تعليق polymer على الخطوات التالي: (أ) إذابة الذوبان في الماء على ae polymer في المذيب العضوي؛ (ج) وضع غلاف fexofenadine) من microcapsules بواسطة عملية فصل الطور؛ و(د) فصل الكبسولات الدقيقة fexofenadinedd ٠ سبيل المثال بواسطة الترشيح» الطرد المركزي؛ و(ه) إزالة المذيب Jeo Sad) المذيب العضوي العضوي المتبقي بواسطة تجفيف الكبسولات الدقيقة.
- ١١7 -
كما تمت مناقشته أعلاه؛ يمكن إجراء خطوة فصل الطور بواسطة الاختلاف في درجة الحرارة أو
في الرقم pH أو بإضافة عامل حث الطور إلى المذيب العضوي الذي يتسبب في عدم ذوبانية
polymer عديم الذوبان في الماء .في أحد النماذج؛ يتم shal خطوة فصل الطور بإضافة عامل
حث الطور إلى المذيب العضوي. تشتمل أمثلة عوامل حث الطور المناسبة التي يمكن استخدامها
polyethylene, polyisobutylene, butyl rubber, polybutadiene, في الاختراع الحالي على ©
polydimethyl Jie عضوي isoprene methacrylic polymers, organosilicon polymers
.polyethylene sa يكون عامل حث الطور oz dail إلخ. في أحد «siloxane, paraffin,
يمكن أن يكون المذيب العضوي عبارة عن مذيب عضوي مفرد أو خليط من المذيبات العضوية.
وفقاً لعملية التعنقد؛ يتم اختيار المذيب العضوي لإذابة polymer الغلاف؛ ولكن ليس المكون Ve الفعال. تشتمل المذيبات العضوية المناسبة على cyclohexane أو hydrocarbon solvents أخرى.
في أحد النماذج؛ يكون المذيب العضوي cyclohexaned! sa .
تشتمل الأمثلة غير المحددة للبوليمرات عديمة الذوبان في الماء على ethylcellulose, cellulose
acetate, cellulose acetate butyrate, polyvinyl acetate, neutral methacrylic acid-
. preparing taste-masked immediate release مشتركة من methylmethacrylate copolymers, polymer is ethylcellulose, the phase متعادل particles according to the present invention, Ye
the fexofenadine is fexofenadine و polyethylene, the solvent is cyclohexane
hydrochloride.
في أحد نماذج العملية الخاصة بتحضير جسيمات إطلاق فوري تم إخفاء طعمهاء يكون polymer!
ane الذوبان في الماء هو «ethylcellulose يكون عامل حث الطور هو «polyethylene! يكون
م١ - المذيب هو cyclohexanell ويكون fexofenadine هو au fexofenadine hydrochloride تحضير نواتج التحبب المشترك لكبسولات fexofenadine) الدقيقة التي تم إخفاء طعمها بواسطة التحبب المشترك للكبسولات الدقيقة (تم تحضيرهِ بالطريقة المذكورة أعلاه) مع مكون غير فعال (مثل؛ sugar alcohol و/أو (saccharides في صورة مسحوق دقيق في طبقة مائع بواسطة رش © محلول رابط. تشتمل العملية على الخطوات التالية: (V) الكبسلة الدقيقة (Y) fexofenadine] الترطيب الاختياري للكبسولات الدقيقة؛ (TV) إضافة كبسولات fexofenadine دقيقة رطبة أو غير رطبة إلى مكون(مكونات) غير فعالة؛ )£( رش المحلول الرابط؛ )0( تجفيف الحبيبات؛ )3( نخل الحبيبات. يمكن إجراء عملية التحبب في وحدة تحبب تقليدية وفقاً للتقنيات التقليدية. يتكون المحلول الرابط من ٠ واحد أو أكثر من المكونات غير الفعالة؛ ويفضل أن يتكون من اثنين من المكونات غير الفعالة؛ ويكون هذا مناسباً للحصول على تحبب فعال للكبسولة الدقيقة مع sucrose يفضل أن يتكون المحلول الرابط من xanthan gums sucrose يمكن اختيار المكونات غير الفعالة الأخرى من المجموعة التي تتكون من السكريات؛ csaccharides csugar alcohols توليفة من sugar [sugar alcohol مع المفتتات. يتم إبقاء المتغيرات التالية تحت السيطرة أثناء هذه العملية: كمية المحلول Ve الرابط؛ النسبة بين الكبسولات الدقيقة microcapsules والمكون(المكونات) غير الفعالة؛ معدل رش المحلول الرابط؛ ضغط التذرية؛ تدفق الهواء. يتم إجراء تجفيف الحبيبات في ظل نفس الظروف المتحكم led لدرجة حرارة هواء الدخول؛ تدفق هواء الدخول»إلخ. يتم نخل الحبيبات باستخدام شبكة من الفولاذ الذي لا faa) حجمها 84٠0 ميكرو متر. يتم بعد ذلك يتم مزج ناتج التحبب المشترك مع ناتج تحبب المكون(المكونات) غير الفعالة . يشتمل Ye المزيج النهائي على ناتج التحبب المشترك المذكور أعلاه وناتج تحبب المكون(المكونات) غير
١4 - - الفعالة. في ald zis يكون لهذه LST الصيدلانية نسبة ناتج التحبب المشترك والمكون(المكونات) غير الفعالة قدرها .1:١ يتكون مكون(مكونات) غير فعالة معينة من ©500:08. يتم الحصول على ناتج التحبب بواسطة عملية تشتمل على الخطوات التالية: )١( إضافة المكون(المكونات) غير الفعالة؛ (7) رش المحلول © الرابط؛ (F) تجفيف الحبيبات؛ (4) Jal والمعايرة. أثناء هذه العملية تتم السيطرة على الظروف الاختبارية التالية: كمية المسحوق التي تم تحببها؛ معدل رش المحلول؛ وتذرية الضغط؛ ورطوبة هواء الدخول. يتم الحفاظ على تدفق الهواء تابتاً. يتم إجراء جميع خطوات التجفيف في نفس الظروف (درجة حرارة هواء الدخول؛ تدفق هواء الدخول) ؛ إلخ. يتم نخل الحبيبات باستخدام شبكة من الفولاذ الذي لا Taian حجمها ٠00 ميكرو ie أو 8460 ميكرو متر. يتم دفع الحبيبات التي ٠ حجمها أكبر من 8460 ميكرو متر على المرور .من وحدة تحبب شبكية leans 100 ميكرو متر. يتم خلط ناتج التحبب المشترك؛ وحبيبات المكون(المكونات) غير الفعالة؛ مع مكونات إضافية Jia) مكسب نكهة؛ مواد مزلقة) في ظل سرعة دوران متحكم فيها لزمن خلط مناسب. تشتمل عملية تحضير شراب fexofenadine) الجاف على الخطوات المختلفة التالية: )١( الكبسلة الدقيقة (V) fexofenadine] الترطيب الاختياري للكبسولات الدقيقة؛ )¥( التحبب المشترك ٠ للكبسولات الدقيقة الرطبة أو غير الرطبة مع مكون غير فعال واحد على الأقل t(sucrose Jie) (؟) التحبب المنفصل للمكون(المكونات) غير الفعالة (sucrose Jie) )0( خلط ناتج التحبب المشترك fexofenadinell الذي تم الحصول عليه من الخطوة (7) مع المكون(المكونات) غير الفعالة التي تم تحببها (sucrose Jie) الذي تم الحصول عليه من الخطوة (؛) ومع مكونات أخرى إضافية Jia) مكسبات الطعم Ami )١(و ¢silicon dioxidey خليط كتلي من شراب fexofenadine) ٠ الجاف للخطوة )0( في أكياس زرور. يوفر الاختراع الحالي Lad طريقة لعلاج
= ولا - حالة متعلقة بالتهاب في فرد. تشتمل الطريقة على إعطا ء فرد تركيبة صيدلانية في حاجة إليها تشتمل على كبسولات دقيقة ثم إخفاء طعمها ذات إطلاق فوري؛ حيث تشتمل الكبسولات الدقيقة microcapsules على fexofenadine وغلاف ae polymer الذوبان في الماء. تشتمل الحالات المتعلقة بالالتهاب inflammation-related * التهاب الأنف التحساسي الموسمي والارتيكاريا urticarial © التلقائية المزمنة. يمكن أن تختلف جرعة fexofenadine hydrochloride التي يتم إعطائها لفرض tl على عمر الفرد الذي تتم معالجته بالإضافة إلى الأعراض. تكون الجرعات العامة fexofenadine J VO hydrochloride مجم مرتين Tog Gag مجم مرتين Lag و60 مجم مرتين VAs Lass مجم مرة في اليوم. بناءً على ذلك؛ يمكن أن تشتمل صورة الجرعة التي يتم تحضيرها باستخدام ٠ التركيبات الخاصة بالاختراع (Jl على سبيل VO (JU مجم من fexofenadine <hydrochloride أو V+ مجم من «fexofenadine hydrochloride أو ٠ مجم من fexofenadine hydrochloride أو ٠ مجم من fexofenadine hydrochloride . تم توفير الأمثلة التالي بغرض التوضيح؛ ولا ينبغي اعتبارها مقيدة للاختراع. شرح patie للرسومات Ve شكل :١ عبارة عن صور مجهرية فوتوغرافية لكبسولات fexofenadine دقيقة في cyclohexane ¢ العينة ١ (متوسط وزن .)7٠١ ethylcellulose شكل ؟: عبارة عن صور مجهرية فوتوغرافية لكبسولات fexofenadine دقيقة في cyclohexane « العينة ¥ (متوسط وزن (ZY ethylcellulose
شكل 7: عبارة عن صور مجهرية فوتوغرافية لكبسولات fexofenadine دقيقة في cyclohexane « العينة ؟ (متوسط وزن Yo ethylcellulose 7( شكل 4: عبارة عن صور مجهرية فوتوغرافية لكبسولات fexofenadine دقيقة في cyclohexane « Aull © (متوسط وزن ١٠١ ethylcellulose %( . © شكل 10 عبارة عن صور مجهرية فوتوغرافية لكبسولات fexofenadine دقيقة في cyclohexane ؛
العينة + (متوسط وزن ٠١ ethylcellulose 7( شكل 1 عبارة عن صورة مجهرية فوتوغرافية لكبسولة دقيقة؛ العينة ؛ — 716 ethylcellulose - (تكبير ٠,58 مرة). JSS 7: عبارة عن صورة مجهرية فوتوغرافية لكبسولة دقيقة؛ العينة ethylcellulose 770 - ١7
٠ - (تكبير Yio مرة). شكل Ble A عن توزيع الحجم الجسيمي (PSD) للكبسولات الدقيقة باستخدام 7219 .ethylcellulose شكل 9: syle عن أشكال كبسولات fexofenadined) الدقيقة» Vo ethylcellulose /¢ في محلول منظم لمائع ثاني من JP عند الرقم =n) pH6.8 1(
٠,5 الدقيقة؛ بإضافة أو بدون إضافة fexofenadined) عبارة عن أشكال ذوبان كبسولات :٠١ شكل Ve مولار 0058 في وسط إذابة. ١0٠ ملي لتر من من كبسولات دقيقة رطبة صناعية لمائع ثاني fexofenadine عبارة عن أشكال ذوبان YY شكل .)1 =n) عند الرقم 6.8 11م JP من
YY - - شكل :١١ معدل ذوبان fexofenadine من كبسولات )488 باستخدام ثلاث مستويات مختلفة من متوسط حجم .ethylcellulosel} شكل VY عبارة عن أشكال ذوبان لمائع ثاني من JP عند الرقم 6.8 pH لكبسولات دقيقة قابلة للترطيب عند ثلاث مستويات مختلفة من متوسط حجم ethylcellulose) © شكل VE عبارة عن أشكال ذوبان fexofenadine في أوساط إذابة مختلفة.
شكل Vo عبارة عن تحليل الحجم الجسيمي لناتج TA die) SG ual ( + جزء ثم اختياره يتراوح حجمه من 10-780 ميكرو متر. شكل ١ : عبارة عن تحليل الحجم الجسيمي لناتج تحبب TA die) SGX ( ¢ جزء تم اختياره يتراوح حجمه من TemY0 ميكرو متر.
٠ شكل :١7 عبارة عن تحليل الحجم الجسيمي لناتج تحبب 5800 (TA die) جزء تم اختياره يتراوح حجمه من ٠١-7” ٠ ميكرو متر. شكل 18: عبارة عن معدل ذوبان fexofenadine) من كبسولات دقيقة بها 71 من متوسط وزن .ethylcellulosed) شكل 14: عبارة عن معدل ذوبان fexofenadine) من مستحضرات تتكون من كبسولات دقيقة بها
.ethylcellulosedl من متوسط وزن 7١7 ٠ عبارة عن معدل ذوبان الع00080:0»* من كبسولات دقيقة بسيطة تمت صياغتها بها :٠١ شكل .ethylcellulosell من متوسط وزن ٠
Y vv — — شكل oY) عبارة عن أشكال ذوبان (لمائع ثاني من (IP عند الرقم 6.8 pH لكبسولات بها AT ethylcellulose (عينة (A والنماذج الأولية المناظرة عينة 77-عينة TY شكل 7؟: عبارة عن أشكال ذوبان (لمائع ثاني من (JP عند الرقم 6.8 pH لكبسولات بها TAY ethylcellulose (عينة (a9 والنماذج الأولية المناظرة due 9 7-عينة FY © شكل YY عبارة عن أشكال ذوبان (لمائع ثاني من (JP عند الرقم 6.8 pH لكبسولات بها IY ethylcellulose (عينة (Ya والنموذج الأولي المناظر عينة FA YE JSS عبارة عن معدل ذوبان 71 من متوسط وزن غلاف الكبسولات الدقيقة microcapsules (A due) في أوساط إذابة مختلفة. شكل Yo عبارة عن معدلات ذوبان لمنتج تمت صياغته يحتوي على كبسولات دقيقة بها 71 من ٠ متوسط وزن (YY due) ethylcellulosed) في أوساط إذابة مختلفة. شكل YT عبارة عن معدلات ذوبان 717 من متوسط وزن غلاف الكبسولات الدقيقة Aue) microcapsules 9-د) في أوساط إذابة مختلفة. شكل (TY عبارة عن معدلات ذوبان لمنتج تمت صياغته يحتوي على كبسولات دقيقة بها 71١ من متوسط وزن ال©07166110108© (عينة (YY في أوساط إذابة مختلفة. ٠ شكل Ble (YA عن رسم بياني راداري يوضح تأثير متغيرات العملية على تكون الجسيمات الصغيرة.
جزء التجارب: .١ كبسولات fexofenadine) الدقيقة: ١٠-١ طرق ومعدات تحضير كبسولات fexofenadine) الدقيقة تم صب cyclohexane * مفاعل كبسلة دقيقة. ثم في ظل التقليب aia) تمت إضافة .polyethylene 3 (EC) ethylcellulose «fexofenadine HCl ~~ © تم تسخين الخليط ثم تم تبريده. تم استخلاص الكبسولات الدقيقة؛ ثم تم غسلها (مرة واحدة أو أكثر) « وترشيحها وتجفيفها طوال الليل (حوالي ١36 ساعة) في غطاء دخان أو غطاء عند درجة حرارة 560 م. ثم Jas المسحوق عبر فتحة غربال حجمها Yoo ميكرو متر . Ve جدول .١ كشف بالعمليات المتتابعة Fexofenadine, التعنقد Cl ام 3 المفاعل اس فصل الطور نظام تحكم في درجة الحرارة؛ , 100106 وحدة تقلي Cyclohexane? i in co in ETI 'تمت إزالته أثناء خطوة الغسيل "تمت إزالته أثناء خطوة التجفيف
— اج Y — تم تحضير دفعات متعددة من الكبسولات المتعددة؛ تم تلخيص كمية غلاف ethylcellulosell LCs Cs) ثم حسابه في الزيادة وزن الكبسولة الدقيقة) في الكبسولات الدقيقة microcapsules النهائية في جدول 7. جدول Y متوسط Cs غلاف الكبسولات الدقيقة o Bo يتم تمييز الكبسولات الدقيقة microcapsules بواسطة المظهر؛ وتوزيع الحجم الجسيمي؛ ومحتوى المذيب المتبقي ومعدل الذوبان. يُظهر التقييم الميكروسكوبي في نهاية عملية الكبسلة الدقيقة لس دفعات ترسيب غلاف polymer مناسب حول جسيمات fexofenadine] بشكل متسق مع كمية polymer المستخدمة في تحضير دفعات مختلفة (راجع أشكال )07(
٠ كما هو موضح في الأشكال 6 ولا وجُد أن الزيادة في الحجم الجسيمي ومستوى تكتل الكبسولات الدقيقة microcapsules يعتبر متناسباً مع كمية غلاف polymer التي تم وضعها. تخضع حبيبات fexofenadine إلى عملية مماثلة لعملية التحبب وتشكل مجموعات دقائقية منفصلة في نطاق حجم يتراوح من ٠٠ إلى ٠٠١ ميكرون؛ ومن الواضح أن حجم العنقود يزيد مع مستوى البوليمر.
يتم قياس توزيع الحجم الجسيمي للكبسولات الدقيقة (PSD) مع غلاف نسبته 7219 (تم الحصول عليه من عينة ). تم صب كمية من الكبسولات الدقيقة microcapsules التي تتراوح من © جم - ٠ جم في زجاجة HDPE سعتها ٠٠١ ملي لترء تم نخل 7ر70 (وزن/وزن) من 244 Syloid (ثاني أكسيد سيليكون غرواني» (Maryland «Columbia «WR Grace عبر شبكات Vo. leans © ميكرو متر؛ وتمت إضافتها إلى الكبسولات الدقيقة microcapsules ومزجها يدوياً لمدة دقيقتين. تم نخل خليط الكبسولات الدقيقة microcapsules و244 Syloid باستخدام جهاز Octagon رقمي لمدة ٠١ دقائق عند سعة قيمتها LY تم توضيح النتائج في شكل 8. لا يقل الجزء الناعم للكبسولات الدقيقة التي أعلى من J Ave micron YO جدول ؟. of اختبار fexofenadine) في دفعات كبسولة دقيقة باستخدام مستويات تغليف مختلفة أ اختبار (مجم/جم) ws عينة / AYY,V 74م (717 متوسط وزن الغلاف) عينة 9-د ALY, لام ZY) متوسط وزن الغلاف) Ya Aue VALY vav,y 1X) متوسط وزن الغلاف) كما هو موضح جدول ؟ تعتبر قيم اختبار الكبسولات الدقيقة microcapsules قريبة من القيم النظرية (799-497). تكون كمية المذيب المتبقي Laila (cyclohexane) أقل من ٠٠١ جزء في المليون لكل الكبسولات الدقيقة microcapsules التي تم تحضيرها في المعمل.
7-١ المقياس الصناعي للكبسلة الدقيقة يتم تحضير كبسولات fexofenadine) الدقيقة عند مستويات ethylcellulose مختلفة (9 VA (ZY بواسطة عملية التعنقد في مفاعل من الفولاذ الذي لا يصداً سعته Av جالون؛ واستخدام جهاز مزود بطبقة مائع لخطوة التجفيف. يتم استخدام ال fexofenadine HCI (كود )١ © وال fexofenadine HCI (كود (Y في تحضير الكبسولات الدقيقة. يتم تحضير الكبسولات الدقيقة All microcapsules بها 719 من ethylcellulose (عينة ١7)؛ وتتم إذابة VY due وعينة VY "في المعمل" (يتم تحضير كل منهم باستخدام fexofenadine بادئ مختلف (كود (Y لا يوجد أي اختلافات هامة بين الكبسولات الدقيقة microcapsules التي تم تحضيرها مع دفعات API مختلفة (تحليل Mann-Whitney الإحصائي غير البارامتري؛ (+r 0=p A يتم الحصول على كبسولات دقيقة بها مستويات ethylcellulose قدرها ٠ 77٠١و VAs V0 يتم إجراء تجارب الكبسلة الدقيقة بواسطة وضع ال APT والمكون(المكونات) غير الفعالة في مفاعل سعته Av جالون» ثم إضافة cyclohexane جديد. تم ضبط متغيرات درجة الحرارة وظروف التقليب كما تم وصفه أعلاه. في نهاية الدورة الحرارية يتم إيقاف دوران المحراك ويتم ترك المنتج ليستقر. تتم إزالة المادة الطافية باستخدام مضخة تفريغ؛ وتتم Vo إضافة مذيب جديد. A تقليب الخليط لمدة قصيرة. Led بعدء يثم ترك الكبسولات الدقيقة microcapsules لتترسب مرة أخرى وتثتم إزالة ea من cyclohexane للمرةٍ الثانية. يتم بعد ذلك ترشيح الكبسولات الدقيقة microcapsules في طبقة مائع مزودة مجهزةٍ بغربال من الفولاذ الذي لا Taian سعته Ve ميكرو متر في الجزءٍ السفلي في ظل جو من النيتروجين الخامل وتحت ضغط منخفض.بعد Al) المذيب؛ يتم تجفيف ملاط الكبسولة الدقيقة في نفس طبقة مائع
للوصول إلى مستوى cyclohexane متبقي أقل من Yes جزء في المليون. يتم تصريف المنتج الذي تم الحصول يدوياً من غرفة طبقة المائع ونخله عبر غربال من الفولاذ الذي لا faa حجمه 84٠0 ميكرو متر. جدول 03 تركيبات دفعة كبسولات دقيقة. o Vide | Vode | Vide | عينة لالا المادة (كجم) : : : : EC/Vo | EC/Ye| EC/Ye| 65 اختبار - | AYo, Al ATLY “رم AS YT (مجم/جم) تم عرض أشكال ذوبان كبسولات fexofenadined) الدقيقة في محلول منظم لمائع JP ثانٍ رقمه pH 48 (مستوى Yo ethylcellulose %( في شكل 9. 7-١ اختبار ذوبان الكبسولات الدقيقة أدت النماذج الولية للكبسولة الدقيقة إلى تحسين ALE الترطيب عند إضافة كمية صغيرة من Ye خافض التوتر السطحي DOSS Jie surfactant إلى وسط الإذابة . يتم إجراء اختبارات الذوبان على الكبسولات الدقيقة microcapsules بواسطة إضافة كمية صغيرة من خافضات التوتر السطحي إلى وسط الإذابة. يوضح شكل ٠١ شكل ذوبانالكبسولات الدقيقة 05 التي لها نسبة EC 7١5 (عينة 4)
بإضافة أو بدون إضافة 5,١٠ملي لتر من ١01 مولار من 00588 في وسط الإذابة. تم إجراء مقارنة معدلات الذوبان لمستحضرات قرص Allegra® التجاري باستخدام محراك USP في جدول © جدول *. إذابة كبسولة fexofenadine) الدقيقة وأقراص Allegra® تمس م 0 oe Lon or 00 0 أقراص 4A (V) 2A (51 )075 | *Allegra® )7( © * بإضافة أو بدون إضافة Jav,0 لتر من ١50٠ مولار من 0058. تشير هذه المقارنة إلى أن عند Yo 7 و JA ٠١ من مستويات ethylcellulose ¢ يكون ذوبان fexofenadinel) الذي تمت كبسلته مشابه لذوبان مستحضرات القرص. يشير تقييم الطعم أن 71١ تم تلخيص af ذوبان باستخدام طريقة ذوبان تحليلية رسمية باستخدام محلول منظم رقم 6.8 pH ٠ (المائع الثاني لاختبار الذوبان» (JP15 واختبارات دفعات الكبسولات الدقيقة microcapsules في الجداول 8-7.
Cy. = جدول .١ اختبار ومعدل ذوبان كبسولات دقيقة بها 719 EC محلول منظم pH 6.8 Add) لمائع ١,5 + JETP ملي لتر من Nga ١501 من DOSS النسبة المئوية للعقار الذي تم تحريره الذي تم تحريره اختبار (مجم/جم) (SD) القيمة القيمة تم تحضير كبسولات دقيقة بها 71 من ethylcellulose (عينة )7١ وتم ترطيبها (بواسطة العملية في الموقع عند مقياس المعمل؛ عينة (IY) وتمت مقارنة الذوبان في جدول © جدول “. اختبار ومعدل ذوبان كبسولات دقيقة بها EC 71١ محلول منظم رقمه 6.8 11م لمائع 10 ثاني + ١,5 ملي لتر من ,+ مولار DOSS النسبة المثوية للعقار الذي تم تحريره الذي تم تحريره اختبار (مجم/جم) (SD) القيمة القيمة
١-؛ تحضير كبسولات دقيقة رطبة
طبيعة عدم الألفة للماء الخاصة ethylcellulose تؤدي إلى ظهور بعض العيوب عند استخدام
الكبسولات الدقيقة microcapsules في بيئة مائية. عندما يتم وضع شكل الجرعة النهائي الذي
يحتوي على هذه الكبسولات الدقيقة microcapsules في كوب من الماء؛ تميل الكبسولات الدقيقة
microcapsules © غير الآلفة للماء إلى الطفو وتشتمل نواتج تكتل Jia) » كتل أو مجموعات) ويميل
بعضها إلى الالتصاق بالكوب.
microcapsules بأدنى كمية من خافض التوتر السطحي surfactant (معالجة بالترطيب). تم
sodium lauryl sulfate; sodium (Jie) التحقق من العديد من مكونات الترطيب المختلفة docusate; sucrose fatty acid ester; hydroxypropylcellulose and polyethylene glycol 600, Ve
. إلخ) 1000, 3350 and 6000, Lutrol 8
يتم إجراء المعالجة الرطبة للكبسولات الدقيقة Allg تتم باستخدام خافضات التوتر السطحي بواسطة
تعليق إما الكبسولات الدقيقة microcapsules في محلول خافض التوتر السطحي؛ أو بواسطة رش
الكبسولات الدقيقة microcapsules بمحلول خافض التوتر السطحي surfactant باستخدام على VO سبيل المثال تغليف طبقة مائع كما سيتم وصفه أدناه أو معدات مناسبة أخرى.
عملية الترطيب بالتعليق. يتم إجراء العملية بواسطة تعليق الكبسولات الدقيقة microcapsules
(Ji) عينة oF متوسط وزن الغلاف 410( محاليل دوكوسات صوديوم (DOSS) مخففة في
cyclohexane . يتم خلط المعلق لمدة حوالي VO دقيقة عند سرعة Yoo دورة في الدقيقة؛ ثم تتم
إضافة 244 Syloid إلى الخليط مع التقليب.
»سم
يتم استخلاص الكبسولات الدقيقة microcapsules بالترشيح باستخدام جهاز قياسي.ثم يتم تجفيف
الكبسولات الدقيقة microcapsules في درجة حرارة الغرفة لمدة حوالي ٠١١ ساعة ويتم نخلها
باستخدام غربال حجمه Yor ميكرون. يفضل أن يتكون محلول0055 الذي تمت إضافته إلى
الكبسولات الدقيقة microcapsules أكثر من 70,725 من 0055. تم تحضير الأجزاء التالي: عينة © + (متوسط وزن الغلاف 7717)؛ عينة 5١-د (متوسط وزن الغلاف 715) عينة 4-د (متوسط وزن
الغلاف (VY وعينة 7-د (متوسط وزن الغلاف ٠ 77).
عملية الترطيب باستخدام طبقة مائع. يتم إجراء العملية باستخدام جهاز تغليف طبقة مائع الذي يتم
تجهيزه ب (Wurster Insert وغلاف كبسولات دقيقة مع محلول خافض التوتر السطحي surfactant
وفقاً لإجراءات الرش القياسية.
٠ .تتم بعد ذلك نخل الكبسولات الدقيقة microcapsules المعالجة عبر غربال حجمه Ver ميكرون. تم تحضير عينة «Ye لها متوسط EC ana 7159. تكون الكبسولات الدقيقة microcapsules التي تم الحصول عليها قابلة للتعليق بسهولة في بيئة مائية بدون أن يؤدي ذلك على التكتل وتنافر الماء. يتم التحقق من إمكانية استعادة المعالجة الرطبة بواسطة اختبار الذوبان. يتم توضيح التحقق من قيم الذوبان "في المعمل"» وتحليل شوائب دفعات الكبسولات الدقيقة microcapsules في الجزء
Ye التالي. المعالجة الرطبة على النطاق المعملي. يتم إجراء عملية الترطيب في جهاز رش الجزء العلوي لطبقة مائع بواسطة وضع محلول مائي من sodium docusate مشتت في ثاني أكسيد سيليكون. تم وضع ثلاث مستويات من خافضات التوتر السطحي: Vos Tyan to على 506 جم من كبسولات دقيقة عينة YA (20719 ). تم توضيح النتائج التي تم الحصول عليها في جدول A
جدول LA قيم الذوبان "في المعمل" وتحليل العقار لدفعات مختلفة. ال ve م 2 af دوكرسا silicon| محلول DRT منظم رقمه 6.8 pH لمائع JP ثاني . م fexofenad دفعة ات dioxide| Na : أ yo 0‘ ine . . 0 دقائة ٠ دقدقة 0 )7 . س3 دقائق دقيقة dagdy| o المعالجة بالترطيب على النطاق الصناعي. يتم chal عملية المعالجة بالترطيب على النطاق الصناعي باستخدام جهاز طبقة مائع حجمه VA بوصة؛ ويتم الحصول على مجموعة من دفعات © الكبسولات الدقيقة microcapsules عينة VY وعينة VA يتم وضع المشتت الرطب على طبقة مائع باستخدام مضخة Watson-Marlow مجهزة بأنبوب .Marprene® تم توضيح التركيب النظرية في جدول 9 وتم توضيح أشكال الذوبان في جدول ٠١ وشكل ١١ على الترتيب. بالإضافة إلى ذلك؛ تم قياس محتوى الماء (Karl Fisher Jia) للعينة YA (70.7). جدول 4. التركيب النظري للكبسولات الدقيقة . Ya. كبسولة DOSS silicon } تحليل العقار laa دفعة fexofenadinedl| ادوكوسات (7) I= Ndioxid ٍ: 008( (مجم/جم) الدقيقة )7( (مجم/جم) عينة عينة ie) YA نل ار 1+4 avy (De VY الت يفص VA die | due (غلاف LYEOY | V,AEAYA,Y YA )5 انتى Y,vYV
جدول .٠١ قيم ذوبان الكبسولات الدقيقة 0008 الصناعية الرطبة 'في المعمل". هد القيم في محلول منظم رقمه 6.8 pH لمائع10 ثاني دفعة ٠١ © دقائق ادقائق Yo دقيقة Ye دقيقة | ©؛ دقيقة | ١ دقيقة Judas 5-١ واختبار ذوبان الكبسولات الدقيقة microcapsules الرطبة تم تحليل الشوائب في عينات مختلفة. © جدول .١١ إجمالي الشوائب في الكبسولات الدقيقة microcapsules الرطبة التي تم تحضيرها باستخدام كميات مختلفة من EC الشوائب )1( عينة MDL pA OY © غير معروف إجمال ei سس Ce Ss miners كن | oe كما هو موضح في جدول ١١ تكون قيم اختبار الكبسولات الدقيقة microcapsules الرطبة قريبة من القيم النظرية (7949-494) ويكون المستوى الإجمالي للشوائب أقل من 70/1 لكل العينات التي ٠ ثم اختبارها. تتم إذابة الكبسولات الدقيقة microcapsules الرطبة باستخدام مائع JP ثاني رقمه 6.8 11م. تم تلخيص النتائج في جدول ١١ التالي وتم La توضيح بعضها في الرسم البياني في شكل AY
Yo — - جدول VY النسبة المئوية لتحرير fexofenadined) من الكبسولات الدقيقة microcapsules الرطبة عند نقاط زمن متعددة لأربع مستويات من ethylcellulose #تحرير العقار =n (SD) ؟ عينة صفر هت to Ya Yo دقيقة دقائق دقيقة دقيقة دقيقة لاسكا ما ال ل Ow dds (7219 4 )4 ) الاح لا 7 Vy) 0 )0( | لقم | لخر 03% حولم | حو اسه 0ن On Lo 007 116 ents رم عدا وتلق ore [on يكون للعينات التي لها مستويات متوسط وزن JAY De و5٠21 و7197 نسبة إطلاق fexofenadine © قدرها 7/860 في ١5 دقيقة. يكون معدل الذوبان متسق مع مستوى ال80؛ أي؛ العينات التي لها مستويات طلاء أعلى تُظهر معدل ذوبان أقل؛ بينما العينات التي لها مستويات غلاف أقل تُظهر معل إطلاق أسرع. من الملاحظ؛ أن الدفعة التي يتم علاجها باستخدام خافض التوتر السطحي surfactant يتم وضعه مع طبقة مائع (عينة ١7-د) يكون لها معدل إطلاق أسرع (تحرير بنسبة 7480 خلال © دقائق) (راجع أيضاً شكل (OF ٠ تتم تلخيص اختبارات دفعات الكبسولات الدقيقة microcapsules الرطبة وقيم الذوبان الخاصة بها 'في المعمل" في الجداول YY
دوم جدول AY اختبار الكبسولات دقيقة مع EC ١ باستخدام المعالجة بالترطيب ل[ | سسب القيمة القيمة عينة النظرية | التحليلية ض جدول 6. اختبار الكبسولات دقيقة مع EC ١١ باستخدام المعالجة بالترطيب ابا (مجم/جم) القيمة القيمة due النظرية التحليلية © جدول Vo اختبار الكبسولات دقيقة مع 717 BC باستخدام المعالجة بالترطيب lem (مجم/جم) القيمة القيمة
جدول .١6 اختبار الكبسولات دقيقة مع EC 77١0 باستخدام المعالجة بالترطيب (مجم/جم) القيمة القيمة عينة النظرية | التحليلية جدول ad VY ذوبان الكبسولات الدقيقة microcapsules 8« المعمل" مع EC JAN باستخدام المعالجة بالترطيب o محلول منظم رقمه 6.8 JP pH ثاني. لم تتم إضافة خافض التوتر السطحي surfactant العقار الذي تم تحريره Y=n (SD) جدول ad VA ذوبان الكبسولات الدقيقة microcapsules "في المعمل” مع 719 EC باستخدام المعالجة بالترطيب محلول منظم رقمه 6.8 pH لمائع10 ثاني. لم تتم إضافة خافض التوتر السطحي surfactant العقار الذي تم تحريره Y=n (SD)
جدول ad V4 ذوبان الكبسولات الدقيقة microcapsules "في المعمل" مع EC YY _باستخدام المعالجة بالترطيب محلول منظم رقمه 6.8 pH لمائع10 ثاني. لم تتم إضافة خافض التوتر السطحي surfactant العقار الذي تم تحريره Y=n (SD) on | ov or AY (Y) TY )¥( 44 )1( 49 )1( جدول + af LY ذوبان الكبسولات الدقيقة microcapsules "في المعمل" مع 717 EC باستخدام © المعالجة بالترطيب محلول منظم رقمه 6.8 pH لمائع17 ثاني. لم تتم إضافة خافض التوتر السطحي surfactant العقار الذي ثم تحريره (SD) 0 -3؟ تتفق قيم الذوبان "في المعمل" مع كمية ethylcellulose التي يتم وضعها. ينخفض الاختلاف من دفعة إلى أخرى؛ ضمن العينات التي لها نفس مستوى الطلاء؛ بسبب القدرة المحسنة لقابلية ترطيب وتشتيت الكبسولات الدقيقة. بمقارنة شكل الذوبان لهذه الكبسولات الدقيقة microcapsules الرطبة ٠ الكبسولات الدقيقة microcapsules غير الرطبة المناظرة aay أن هذه الكبسولات الدقيقة 208 الرطبة في وسط خالٍ من خافض التوتر السطحي surfactant تُظهر شكل ذوبان lef (جداول (YET)
— 8 7 — جدول .7١ قيم الذوبان "في المعمل" لكبسولات دقيقة مع 71 ethylcellulose باستخدام المعالجة بالترطيب أو بدونها due | الكبسولات | إضافة 5# محلول منظم رقمه 6.8 pH لمائع GIP الدقيقة ملي لتر من النسبة المثوية للعقار الذي تم تحريرهِ الذي تم Ne 0 microcaps تحريره (SD) ules الرطبة . من DOSS © دقائق Vo دقيقة 7 ¢o دقيقة دقيقة on له عينة نعم لا ف"( [(Y)a1 | )١( مح( ١ا-د a8 YY Jaan الذوبان "في المعمل" لكبسولات دقيقة مع ethylcellulose JAY باستخدام © المعالجة بالترطيب أو بدونها عينة الكبسولات إضافة 0,+ ملي محلول منظم رقمه 6.8 pH لمائع 10 ثاني الدقيقة لتر من oe) النسبة المئوية للعقار الذي تم تحريره الذي تم microcaps مولار من تحريره (SD) boss | td es dae لا نعم (Y) aA (Y) aA (1) Ao (Y) YA ١١ عينة نعم ل 9 )١( 7 )١( ay (Y) ay | (Y) ماحد
.و — جدول YY قيم الذوبان "في المعمل" لكبسولات دقيقة مع ethylcellulose JANG باستخدام المعالجة بالترطيب أو بدونها عينة الكبسولات إضافة 0,+ محلول منظم رقمه 6.8 pH لمائع 10 ثاني الدقيقة ملي لتر من ١ النسبة المئوية للعقار الذي تم تحريره الذي تم تحريره microcaps )0 ,+ مولار (SD) ules الرطبة . من 0088 عينة لا نعم (Y) AY (¥) on (Y) YY 17( VY عينة نعم لا 9"( (V) 44 (Y) 8 (V) vv -DYY جدول 4 . قيم الذوبان "في المعمل" لكبسولات دقيقة مع ethylcellulose’. ٠ باستخدام المعالجة © بالترطيب أو بدونها oi | إضافة م محلول منظم رقمه 6.8 JPL pH ثاني لكبسولات $ al ملي لتر من النسبة المثوية للعقار الذي تم تحريره (SD) microcaps 61 مولار عينة ules الرطبة | من DOSS ١ك دقائق | Vo دقيقة | ١ دقيقة | ©؟؛ دقيقة or تُظهر الكبسولات الدقيقة microcapsules الرطبة قابلية للترطيب والتشتت مقبولة في جميع الأوساط التي تم اختبارهاء بدون الحاجة إلى إضافة خافض التوتر السطحي surfactant إلى وسط ذوبان المحلول المنظم. شكل ١4 عبارة عن مقارنة لأشكال ذوبان كبسولات fexofenadined) الدقيقة في ٠ أوساط مختلفة باستخدام المعالجة بالترطيب أو بدونها من البيانات المذكورة أعلاه يمكن إثبات أن: الكبسولات الدقيقة microcapsules الصغيرة التي تم إخفاء طعمها (حوالي ٠٠9 ميكرو متر) ALB للتشتت بسهولة في الما ء؛ علاوة على ذلك يتم تحقيق شكل إطلاق مناسب.
1-١ تحليل المذيب المتبقي في دفعة كبسولات دقيقة دفعة يتم قياس cyclohexanedl المتبي على الكبسولات الدقيقة microcapsules الرطبة yey الرطبة باستخدام مستويات تغليف مختلفة عند أقل من ٠٠١ جزء في المليون؛ على أساس وزن الكبسولات الدقيقة. تم تلخيص البيانات في To Usa © جدول ©؟. المذيب المتبقي للكبسولات الدقيقة الرطبة وغير الرطبة التي تم تحضيرها باستخدام كميات مختلفة من ethylcellulose dallas | ethylcellulose بالترطيب | Sil cyclohexane! Case | ew [iv ove Casa | a 7 eva dan aT المليون يتضح مما سبق أن cyclohexane! المتبقي يعتبر ضمن حدود 1011؛ كما هو مذكور في مبداً (030083 التوجيهي. ". تحضير كبسولات fexofenadine) الدقيقة التي تمت صياغتها تتم صياغة كبسولات fexofenadine) الدقيقة باستخدام سلسلة من مكون(مكونات) غير فعالة و/أو ٠ سواغ(سواغات) خارجية لتحضير وتمييز حبيبات النموذج الأولي التي: )١( تكون متوافقة مع الكبسولات الدقيقة؛ (Y) وتقلل أيضاً الطعم اللاذع bitter للع0108010»؛ (7) تجعل الكبسولات الدقيقة microcapsules سهلة البلع؛ (؛) تجعل تشتت الكبسولات الدقيقة microcapsules في الماء سهلاً؛ و/أو )0( الحصول على كبسولات دقيقة تكون Alga التشتت والتعليق في الماء.
١-7 اختيار مكون(مكونات) غير فعالة
يتم اختيار المكون (المكونات) غير الفعالة ويتم تحضير كل من التوليفات المزدوجة من
fexofenadine! والمكون (المكونات) غير الفعالة التي تم تقييمها بنسب عقار إلى مكون (مكونات)
غير فعالة ويتم تخزينها عند درجة حرارة cp سواء كان رطبة أو جافة في قوارير زجاجية محكمة © ومانعة للتسرب. في أوقات ثابتة يتم تقييم الثبات الكيميائي للتوليفات باستخدام اختبار HPLC
بصفة dale تشير النتائج إلى أن APL مع مكون (المكونات) غير فعالة المنتقاه تكون مستقرة على
نحو معقول في ظل ظروف درجة حرارة ورطوبة قياسية. يتم أيضاً استخدام مكون(مكونات) غير
فعالة مختلفة لتقييم قابلية الكبسولات الدقيقة microcapsules على التشتت/التعليق Ve) لتر ماء
مقطر A مجم من كبسولات دقيقة) ثم توضيح ذلك في جدول 1
جدول YN التقييم المرئي لتعليق/تشتت كبسولة fexofenadine) الدقيقة بالاشتراك مع مكون
(مكونات) غير فعالة مختلفة
i asi و صوديوم MCC مقبول Ceolus®RC-) carboxymethylcellulose (A59INF
داس تم إجراء طريقتي صياغة: المزج المباشر لكبسولات fexofenadine) الدقيقة مع منتج تم تحبيبه (سواغات) وتحبيب الطبقة المميعة fexofenadinedl مع ei» من sucrose ليتم مزجه أيضاً مع كمية إضافية من sucrose الذي تم تحبيبه للوصول إلى درجة التخفيف النهائية. Y= تحضير وتحليل نواتج التحبب © تم تحضير ثلاثة أنواع من نواتج التحبب بواسطة رش الجزء العلوي لطبقة مائع: )١( ناتج تحبب
السكرور (50)؛ (Y) ناتج تحبب ¢(SXG) xanthan gum —sucrose و() ناتج تحبب —sucrose م0ت»لما»» (5800). يتم اختيار تقنية تحبيب طبقة مائع للحصول على حبيبات لينة لها حجم جسيمي منتظم ولها القدرة على الذوبان بسرعة في الماء. يتم الحصول على 50 بواسط تحبيب sucrose باستخدام محلول ماني من sucrose )© / وزن/وزن). يتم تجفيف المنتج الناتج وتم
٠ اختيار جزء الحبيبة الذي يتراوح حجمه من +75"-100 ميكرو متر. وتم تمييز الحجم الجسيمي والكثافة الكتلية )0+ جم/ ملي لتر) للحبيبات الناتجة (شكل (Vo يتم تحضير 5720 بواسطة تحبيب sucrose أول مع محلول مائي من ©590©:08(© 7 وزن/وزن) ثم باستخدام معلق كحولي مائي من xanthan gum تم تجفيف المنتج الناتج ويتم اختيار جزء الحبيبة الذي يتراوح حجمه من 100-75٠ ميكرو متر. وتم تمييز الحجم الجسيمي والكثافة الكتلية )0,+
2 جم/ ملي لتر) ومحتوى الإيثانول المتبقي (< ٠٠١ جزء في المليون) لناتج التحبب الناتج (شكل 7). يتم الحصول على 5800 بواسطة تحبيب خليط مسحوق من sucrose وم]- cyclodextrin V:Y) وزن/وزن) مع محلول (Sle من 75500058 وزن/وزن). تم تجفيف المنتج الناتج وتم اختيار جزء الحبيبة الذي يتراوح حجمه من 100-75٠ ميكرو متر. وتم تقييم الحجم الجسيمي الكثافة الكتلية ).+ جم/ ملي لتر) للمنتج الناتج (شكل .)١١
ع - تم وصف التركيبات الخاصة بنواتج التحبب الثلاثة المذكورة في جدول YY جدول 77. التركيب النظري لنواتج التحبب sal الحم الا ae ee Fr 1 ors FY تحضير خلائط كبسولة fexofenadine) الدقيقة/نواتج التحبب "-؟-١ مجموعة الأمثلة الأولى لمزج كبسولة fexofenadine) 488 مع نواتج التحبب SGX © و80و9800 تم تحضير العينات باستخدام كبسولات ال 1101 01808010(6»©؟دقيقة عند ثلال مستويات مختلفة من متوسط وزن EC (717» و7197 و770). تتكون كل عينة من حبيبة مشتركة من xanthan gum و ©500(500:05 مجم). بالإضافة إلى هذه algal تتكون كل عينة من كمية من حبيبات sucrose )100 مجم) إما بمفردها أو في توليفة من مكون(مكونات) غير فعالة إضافية؛ مثلء م - Gw)eyclodextrin Ye 016©). والاستثناء الوحيد هنا هو للعينة 7 التي تحتوي على حبيبات sucrose إضافية. تمت إضافة سواغات إضافية في عينة oF وعينة oF) وعينة FY وعينة FY وعينة VE تم إضافة مكسبات النكهة إلى عينة Vo وعينة ١ ؟؛ بينما تمت إضافة cyclodextrin —f (BCD) إلى عينة FY وعينة 77 وعينة 5.76 أيضاً تحضير عينة دواء خالٍ من المواد الفعالة (عينة (YO تتكون هذه العينة من تلك تمت كبسلته بشكل دقيق Ya من fexofenadine HCL ٠ يلخص جدول YA أدناه؛ التركيبات النوعية والكمية للدفعات.
امع جدول YA تركيبات الدفعات لنموذج Clas | حبيبات | dw | حبيبة | Soe | Slum لأولى Sucrose SUCrose sucrose + Sucrose Sucrose سس a. 1 BED (sa) Sof Me | ypc | aa | لكيس (SBCD) a" زبادي فراولة زرور الزرور )56( عينة عينة OAT, You 6 YI, VY vy ١-د OAT, Vo.
Ear | YY Luc ١ de YY v1 EVV, 4 Ear | TYE ١١ Le ١ due 13 2-9 you Ear | 4 VY Le | dae لم0 YY 8-د OAV, ¢ yo. fav | TYE ١١ Le ١ dae Clay عينة SE دواء | ,|0 OAT,» You | gee dla | 6 yo من المواد الفعالة عينة عينة 7 اس م OAT, You اي عينة عينة You fan YA, Ye 02 due عينة You ten YA Ye 0 HEME عينة عينة oAA,0 You 6 YA0 ٠ ما قن اا
يتم تمييز درجة تجانس تشتت الحبيبات الناتجة قبل وبعد التقليب في ٠١ ملي لتر من الماء. بالإضافة إلى ذلك؛ يتم أيضاً تقييم المعايير مثل؛ الترسيب/الاستقرار/الطفوء قدرة sale) التعليق؛ المواد المتبقية بعد الصب؛ والذوبان عند JP رقمه 6.8 ١ (pH ملي مولار HCI (الرقم pH + 0 والماء المقطر لخليط كبسولة fexofenadine دقيقة/ناتج التحبب. &
© يتم إجراء اختبار قابلية الترطيب والتشتت في دورق زجاجي Alay .5 ملي لتر باستخدام ١ ملي لتر من ماء منزوع المعادن في درجة حرارة الغرفة ) ٠-٠ 6 . على وجه الخصوص ¢ كمية من كبسولات دقيقة مناظرة ل Vo مجم من fexofenadine HCI ويتم وزن مكون(مكونات) غير فعالة الذي تم اختياره وصبه في الدورق. يتم تقليب الخليط بلطف لمدة ٠١ ثواني وتتم ملاحظة الميل إلى تكوين (BS الطفو؛ Ghia) الترسب Ye sad ثانية. al يتم تقليب المعلق مرة أخرى لمدة
Ve ثانيتين ثم صبه؛ ويتم تقييم المادة المتبقية في الدورق. وأخيراً يتم تقييم شعور الفم وخواص إخفاء الطعم لخليط كبسولة fexofenadine دقيقة/ناتج التحبب بواسطة وضع الكسحوق في الفم أو على معلقة كبيرة باستخدام بضع مليمترات من الماء. تكون أقصى كمية مكون(مكونات) غير فعالة و/أو سواغات تمت إضافتها إلى دفعات كبسولات YT =) 48d fexofenadine) مجم) هي ٠ 905 مجم. ١-١-2-0 ذوبان خلائط كبسولات fexofenadine الدقيقة/نواتج التحبب
تم إجراء سلسلة من الاختبارات باستخدام كبسولات fexofenadine) الدقيقة المغلفة بكمية من ethylcellulose تتراوح من 717 إلى 727١ وتم مزجها مع ثلاثة أنواع مختلفة من الحبيبات؛ كما تم diay أعلاه في جدول YA تُظهر تجارب قابلية الترطيب/التشتت أن مزج نواتج التحبب مع كبسولات fexofenadine) الدقيقة لا يكون لها تأثير سلبي على قابليتها للترطيب والتشتت في
الماء. علاوة على ذلك؛ تم توضيح قابلية جدية للتشتت للمستحضرات باستخدام كمية محدودة من السائل (ملعقة كبيرة). عينة TO عبارة عن دواء خالٍ من المواد الفعالة تم تحضيره باستخدام كبسولات دقيقة من التلك بدلاً من fexofenadine HCL يكون للعينة ؛ 3 نفس التركيب مثل العينة FY ويتم تحضيرها لتأكيد قدرة إخفاء طعم الكبسولات الدقيقة microcapsules بأقل مستوى من © الغلاف. تم تحضير جميع النماذج الأولية باستخدام حبيبات من SXG تم استخدام ناتج التحبب 5800 في بعض العينات (عينة FY Aue FY عينة (V4 لتقييم تأثير المكون(المكونات) غير الفعالة المذكورة على تقليل الطعم اللاذع. تم تحضير عينة 94 باستخدام كمية مخفضة من المكون(المكونات) غير الفعالة لتقييم تأثير مستويات المكون(المكونات) غير الفعالة على شعور الفم. تم أيضاً تقييم النماذج الأولية للعينة "٠ والعينة 3١ المضاف إليها نكهة. Ve تم توضيح أشكال ذوبان العينات في الجداول والأشكال التالية. تشير اختبارات إخفاء الطعم أن جميع العينات تولد شعور dle sha يتبعه شعور لاذع إلى حدٍ ما (بعد 0-7١ ثانية). مع ذلك لم يتم تمييز أن هذا الطعم اللاذع bitter مزعج. تم تلخيص نتائج ذوبان خليط كبسولات fexofenadined) الدقيقة/نواتج التحبب مع JAY AY ٠ من polymer) التي تم الحصول عليها باستخدام مائع 10 ثاني رقمه 6.8 ApH جدول ١ 21-79 وتم أيضاً توضيحها في الرسم البياني في شكل .٠١ VA تمت مقارنة هذه النتائج بتلك التي تم الحصول عليها مع الكبسولات الدقيقة microcapsules التي لم تتم صياغتها. جدول LYS النسبة المثوية fexofenadined) pail من كبسولات دقيقة وخليطي كبسولات fexofenadine دقيقة/نواتج التحبب باستخدام كبسولات دقيقة مع متوسط وزن ethylcellulose ny Ye
Y= n (SD) عينة النسبة المثئوية لتحرير العقار ow Tore Low [ia | | مودعم or os [os ov om Tom oom To [ae تعتبر خصائص الذوبان الخاصة بالمنتجات مشابهة لتلك الخاصة بالكبسولات الدقيقة
microcapsules مع زيادة بسيطة في إجمالي معدل الذوبان المسجل. جدول Fe النسبة المئوية لتحرير (fexofenadine) كبسولات دقيقة وخليطي كبسولات fexofenadine دقيقة/نواتج التحبب باستخدام كبسولات دقيقة مع متوسط وزن ethylcellulose Jy oe عينة النسبة المئوية لتحرير العقار (SD) 0 - ¥ عدت ورف .0:5 | To Tew رن gry) rae غلم تم( mre OO [Eee [mee] vee on lov Lov os] we تعتبر خصائص الذوبان الخاصة بالمنتجات التي تمت صياغتها مشابهة لتلك الخاصة بالكبسولات الدقيقة microcapsules مع زيادة بسيطة في إجمالي معدل الذوبان المسجل. تمت إذابة المنتج الذي تمت صياغته والذي يحتوي على كبسولات دقيقة مع متوسط وزن EC قدره 77١0 باستخدام ٠ مائع JP ثاني رقمه 6.8 pH تمت مقارنة هذه النتائج الكبسولات الدقيقة microcapsules التي لم تتم صياغتها. تم تلخيص هذه النتائج في جدول FY وتم أيضاً توضيحها في الرسم البياني في شكل Ne
— 4 ¢ — جدول ١؟. النسبة المثوية لتحرير fexofenadinedl من كبسولات دقيقة وخليطي كبسولات fexofenadine دقيقة/نواتج التحبب باستخدام كبسولات دقيقة مع متوسط وزن ethylcellulose AR Lie النسبة المئوية لتحرير العقار n (SD) = ¥ Ov om |v on | Ema fore] 0000| mame | 010 | ام( | Ov لكل مستوى تغليف؛ يكون معدل ذوبان النماذج الأولية للكبسولة الدقيقة التي تمت صياغتها مشابهاً لمعدل ذوبان الكبسولات الدقيقة microcapsules بمفردها (راجع شكل .)77-7١ من الواضح أن المكون(المكونات) غير الفعالة المنتقاه ليس لها تأثير على شكل ذوبان الكبسولات الدقيقة. تم أيضاً © تحديد معدل ذوبان دفعات المنتج الذي تمت صياغته باستخدام كبسولات دقيقة بنسبة 71١ و7117 تغليف وتم اختباره باستخدام ١ ملي مولار من HCL ؛ وماء DI تم توضيح النتائج في الجداول التالية والتي تشتمل ايضاً على قيم الإذابة في JP wile ثاني رقمه 6.8 pH كما تم توضيحه أعلاه؛ وتم التعبير عنها بيانياً في الأشكال 4 77-7. جدول FY معدل ذوبان كبسولات دقيقة بها 71 من متوسط وزن 060716©110105(عينة 4) في Ye أوساط ذويات متعددة وسط الذوبان النسبة المئوية لتحرير العقار n (SD) = ¥ er رق فعا | 5ن OW ١ ملي مولار AN) HCL )0( | مخ( | A] ()3A )( )٠.٠١ pH هه« | . on ow [or [ee
Coe الدقيقة/نواتج التحبب التي تحتوي على fexofenadined] معدل ذوبان خلائط كبسولات FY جدول في أوساط ذوبان متعددة (YY Aue )ethylcellulose كبسولات دقيقة بها 71 من متوسط وزن
Y= (SD) n_yla=l} وسط الذوبان النسبة المئوية لتحرير
On LO On On| ماع قور فعا ١ ملي مولار (FY) vy AN) HCL حجر ١ اجر | اخ( (V.+ pH ov Lov on os | ee (+= dic)ethylcellulose جدول 74. معدل ذوبان كبسولات دقيقة بها 711 من متوسط وزن في أوساط ذوبات متعددة هه Y = (SD) وسط الذوبان النسبة المئوية لتحرير العقار« أبس قي بض ٠ م سم 0[ ره (OV) ay | جرم ١ (Y)ar ١) (الرقم HCL ملي مولار ١ (*.+ pH on اسن ov oe |e يحتوي على عينة 1-د لكبسولة دقيقة FV تم توضيح معدلات ذوبان نوذج أولي لكيس زرور عينة أدناه. Yo في جدول (ethylcellulose من متوسط وزن 717( الدقيقة/نواتج التحبب التي تحتوي على fexofenadine) معدل ذوبان خلائط كبسولات Yo جدول في أوساط ذوبان متعددة (VY die) ethylcellulose من متوسط وزن VY كبسولات دقيقة بها
— \ مج وسط الذوبان النسبة المئوية لتحرير (SD) n_jliadl = ¥ باع press ge || نه للم | | 55( ١ ملي مولار HCL (الرقم ) | "فوا لحمو لحن ٠٠١ pH Ov om Tom Ton | ew تكون معدلات ذوبان النماذج الأولية التي تمت صياغتها مشابهة لشكل الإذابة الخاص بالكبسولات الدقيقة microcapsules المناظرة. لم يؤثر المكون(المكونات) غير الفعالة المستخدمة على شكل الإذابة الخاص بالكبسولات الدقيقة. Ae gana Y-Y-Y الأمثلة الثانية لمزج كبسولات الع018080:0 الدقيقة التي تمت صياغتها مع © نواتج التحبب SGX SC ؛ تم تحضير مجموعة ثانية من منتجات fexofenadined (جدول 1( تم تحضير التركيبات على أساس المعايير التالي: )١( تمت صياغة النماذج الأولية باستخدام كبسولات دقيقة بها تغليف بنسبة 717 أو Ve (Y) لم يتم استخدام cyclodextrin=f ¢ (7) تم استخدام كمية وحيدة من مكسب النكهة؛ موز أو فراولة؛ لكل النماذج الأولية؛ ٠ )8( تم إدخال مكسب النكهة في المستحضر الذي تم خلطه مع ناتج التحبب 56 ومع كمية صغيرة من ثاني أكسيد سيليكون.
Y — يم - جدول 776. تركيب المجموعة الثانية من النماذج الأولية fexofenadined > عينة ه؛ ا عينة Ae eRe ١ كبسولة vie | AS foofenadined ما كبسولة Cv | 0|000 | 1 a ine ناتج التحبب SG + نكهة الموز + ثاني أكسيد| Vou, e [V0 سيليكون ناتج التحبب SG + نكهة الفراولة + ثاني ٠١ ١٠١١ أكسيد سيليكون اتج wd :001 إجمالي (مجم) تم إطلاق fexofenadined) باستخدام آلية سريعة (أي؛ إطلاق بنسبة > 780 في Vo دقيقة) (جدول (vv . © جدول 7؟. ad ذوبان fexofenadine) 'في المعمل" باستخدام مائع JP ثاني رقمه 6.8 («pH مجموعة ثانية من النماذج الأولية. النسبة المئوية لتحرير العقار Y= 0 (SD) جوم | ادم ان © ov 03 [ov | | gene 2-7-١“ مجموعة الأمثلة الثالثة لمزج كبسولات fexofenadined) الدقيقة التي تمت صياغتها مع نواتج التحبب 8016. تم تحضير نماذج أولية إضافية كما يلي. تم مزج كبسولات fexofenadine]! ٠ الدقيقة مع حبيبات SGX وتم تقليل كمية xanthan gum من © إلى 71١١ وزن/وزن في ناتج التحبب SGX بحيث يظل تركيز xanthan gum مساوياً ]7,0 وزن/وزن .
Y — 0 — جدول 7/8. تركيب المجموعة الثالثة من النماذج الأولية fexofenadine) اختبار عقار 11 اختبار عقار 12 or ناتج تحبب Jy) )xanthan gum [sucrose | ),0£49 | اح | ركه | مم I Tor fo on | aes "0 "-؛ تحضير أمثلة حبيبات fexofenadine) ١-4-١ المجموعة الأولى لتحبيب كبسولات fexofenadined! الدقيقة مع xanthan gum sucrose Au © تحبيب sia واحد من كبسولات fexofenadine) الدقيقة )£0 من وزن ethylcellulose ) مع 1 أجزاء من مسحوق sucrose في طبقة مائع مزودة برشاش (Glatt GPCG3) تم رش المحلول الرابط الذي يتكون من محلول مائي من ٠ Jsucrose وزن/وزن) و /+,0)xanthan gum وزن/وزن) في درجة Ba الغرفة. في نهاية عملية التحبب تم تجفيف الحبيبات؛ ثم تمت UY) الحبيبات التي تم تجفيفها من طبقة المائع وتم نخلها. ٠ يتم تمييز_الحبيبات بتوزيع saad الجسيمي JE) النخل (bail وشكل إطلاق 05 5 (اختبار الذوبان في جهاز 11 USP باست ستخدام Quen ملي لتر محلول منظم رقمه «pH 6.8 دستور الأدوية الياباني الثاني عند درجة حرارة ب م de pug محراك قدرها ٠ لفة في الدقيقة)؛ وانتظام مظهر ومحتوى المكون الفعال (اختبار قياس ميكروسكوبي ضوئي).
_— جم تُظهر اختبارات انتظام المحتوى أنه يتم توزيع كبسولات A880) fexofenadined) بشكل متجانس إلى حبيبات: يكون متوسط المحتوى الذي تم قياسه (V0 =n) و 8507 ذو الصلة ١١١ مجم/جم (تم ضبطه نظرياً وفقاً لاختبار الكبسولات دقيقة: ١١6 مجم/جم) و 77,7 على الترتيب. يُظهر القياس الميكروسكوبي الضوئي أن عملية التححب تؤدي إلى تضمين الكبسولات دقيقة في © حبيبات sucrose أو التصاق الكبسولات الدقيقة microcapsules على حبيبات sucrose . جدول 24. توزيع حجم الحبيبات كما تم الحصول عليها والكبسولات الدقيقة microcapsules المناظرة كمية الكبسولات الدقيقة microcapsules فتحة الغربال كمية الحبيبات المحتجزة . الأولية المحتجزة
اا سنا كن ال po تم إطلاقها_ من الحبيبات ومن الكبسولات الدقيقة Al fexofenadined) جدول 560. كمية (مائع دستور الأدوية الياباني الثاني). pH 6.8 المناظرة في محلول منظم رقمه microcapsules
aman | wera | إٍّ النسبة المئوية النظرية النسبة المئوية النظرية الزمن (دقائق) مح لمحم هت ةل ا "7-؛-؟ dc gana الأمثلة الثانية لتحبيب كبسولات fexofenadined) الدقيقة مع sucrose و xanthan gum ¢ يتم تحبيب ed» واحد من كبسولات (we 719( Aad) fexofenadine] وزن ethylcellulose ( مع sia VE من مسحوق sucrose في طبقة مائع مزودة برشاش ( Glatt © 00003). تم رش المحلول الرابط الذي يتكون من محلول مائي من sucrose (719 وزن/وزن) و xanthan gum (*,.0 7 وزن/وزن) في درجة حرارة الغرفة. في نهاية عملية التحبب تم تجفيف الحبيبات» ثم تمت إزالة الحبيبات التي تم تجفيفها من طبقة المائع وتم نخلها. تمييز الحبيبات التي تم تجميعها بتوزيع الحجم الجسيمي (اختبار النخل بالذبذبات)؛ وشكل إطلاق fexofenadined (اختبار الذوبان في جهاز ]1 USP باستخدام 9060 ملي لتر محلول منظم Ad) ٠ 1168م دستور الأدوية الياباني (SE عند درجة حرارة a TY وسرعة محراك قدرها ٠٠ لفة في الدقيقة)؛ وانتظام مظهر ومحتوى المكون الفعال (اختبار مقياس ميكروسكوبي ضوئي). تُظهر اختبارات انتظام المحتوى أنه يتم توزيع الحبيبات بشكل متجانس: يكون متوسط المحتوى و 18807 على الترتيب 07,5 مجم/جم (تم ضبط القيمة النظرية وفقاً لاختبار الكبسولات دقيقة: 0¢,0 مجم/جم) Y, Ag / على الترتيب .
_— 1" 0 — يكون مظهر الحبيبات (مقياس ميكروسكوبي ضوئي) قريباً من الحبيبات التي تم تحضيرها في المجموعة الأولى باستخدام نفس دفعة الكبسولات دقيقة. تم أيضاً تأكيد عملية التحبب بواسطة بيانات توزيع الحجم (اختبار النخل بالذبذبات): أدى تكتل sucrose والكبسولات الدقيقة microcapsules إلى زيادة هامة في الحجم الجسيمي (جدول © 9؛). علاوة على ذلك؛ يكون توزيع حجم الحبيبات مماثلاً لذلك الخاص بالحبيبات التي تم الحصول lle في المجموعة الأولى (نسبة وزن كبسولات )1:١ sucrose/Aady جدول .4١ توزيع حجم الحبيبات كم تم الحصول عليها في المجموعة الأولى والكبسولات الدقيقة microcapsules المناظرة كمية الكبسولات الدقيقة فتحة الغربال | كمية الحبيبات المحتجزة | microcapsules الأولية المحتجزة an em |e
VY —_ م جدول LEY كمية fexofenadined) التي تم إطلاقها من الحبيبات ومن الكبسولات_ الدقيقة 065 المناظرة في محلول منظم رقمه 6.8 pH (مائع دستور الأدوية الياباني الثاني). أ orion | i إ:ّ النسبة Agha) النظرية | النسبة المئوية النظرية الزمن (دقائق) (=o (=n) 14 1¢ )1( )"( gy ay yo 9 )€( 14 9 7١ )¢( 0( qv 14 $0 8 00( YY مجموعة الأمثلة الثالثة لتحبيب كبسولات fexofenadine! الدقيقة مع xanthan sucrose gum © »؛ تم الحصول على خليط نهائي متجانس بواسطة تحبيب كبسولات fexofenadined) الدقيقة مع جزء من السواغات؛ ثم مزجها مع المكونات غير الفعالة المتبقية في شكل محبب. يتم خلط الخلائط التي لها نفس الحجم الجسيمي بنسبة ٠:١ وزن/وزن. يتم إجراء عملية التحبيب المشترك في طبقة مائع مزود برشاش أفقي في نطاق المعمل (a) AO GPCG3) يتم مزج الكبسولات الدقيقة microcapsules بنسبة 1:١ وزن/وزن مع 06 وتحبيبها باستخدام محلول رابط من ٠ محلول500:088 مائي ) 5 وزن/وزن) يحتوي على ٠,8 7 وزن/وزن من xanthan gum
A —_ م — يتم تحضير دفعة واحد ة من نواتج التحببء عينة 86 بمزج الكبسولات الدقيقة microcapsules بنسبة 1:١ وزن/وزن مع sucrose باستخدام محلول رابط من محلول sucrose مائي )£0 وزن/وزن) في غياب gum صقطاصة». تؤدي إضافة xanthan gum والزيادة المتزامنة لكمية sucrose إلى التحبب المشترك للكبسولات الدقيقة مع 51101056. يوضح جدول ؟؛ PSD الخاص بنواتج © التحبب الناتجة واختبار عقار Hf(PSD)
.< 4 ١١٠ انما | 7 Yo.
Yoo Ov ١>
ميكرو | ميكرو | ميكرو | ميكرو | ميكرو | ميكرو | ميكرو | ميكرو | ميكرو
متر متر متر متر | fe | متر | متثر | متر !| متر
on العا مامه اماما U9A333
vo re | vn | av Jone one | ra | er | oe esi ar Ln rae ven nova ren | a | ae | sve oe Loa |e |e [ova rn rer | on Jee i LoL وا Loar ona Lora] am اعم
— 9 0 — جدول ؟؟. ال PSD الخاص بعملية التحبيب المشترك التي تم إجراؤها بمقياس المعمل تكون قيمة الاختبار النظري دائماً ٠٠١ مجم/جم لكل نواتج التحبب التي تم تحضيرها. تُظهر الملاحظة microcapsules أن الجزء الناعم VY) ميكرون) يكون أغنى بالكبسولات الدقيقة microcapsules عند مقارنتها بالأجزاء الأكبر. © يتم lad يلي توضيح al ذوبان نواتج التحبب التي تم تحضيرها "في المعمل" جدول 4 4. قيم الذوبان واختبارات العقار لنواتج التحبب في نطاق المعمل مائع ili JP رقمه 6.8 pH دفعة - Yo = n) CUT (
من أجل التحكم في جزء الجسيمات الصغيرة يمكن ضبط متغيرات عملية التحبيب وكمية المحلول الرابط.
Ve يربط الرسم البياني الموضح في شكل YA ثلاث متغيرات للعملية: كمية المحلول الرابط التي تم رشها على المسحوق؛ ورطوبة هواء الدخول؛ وطغط هواء التذرية. يتم توليد الحبيبات التي لها نسبة مئوية أقل من الجزء الناعم (تم توضيح القيم على الزوايا anda) في الشكل) باستخدام أقل ضغط تذرية؛ وكمية أكبر من المحلول الرابط ورطوبة هواء دخول مناسبة. يكون لناتج التحبب المشترك الذي تم الحصول عليه جزء ناعن /١< ومحتوى عقار مع RSD (اتحراف قياسي نسبي) أقل من
JY, Ye
- Yq. -
7-؛-؛ de gana الأمثلة الرابعة لتحبيب كبسولات fexofenadine) الدقيقة مع xanthan sucrose .gum نطاق صناعي . يتم تحبيب الكبسولات الدقيقة microcapsules الرطبة بشكل مشترك مع حبيبات dee lll sucrose باستخدام نفس المحلول الرابط المستخدم أثناء دراسات نطاق المعمل. بشكل خاص؛ تم تحبيب
١4,700 كجم من الكبسولات الدقيقة microcapsules الرطبة مع ٠١,0 كجم من مسحوق sucrose الناعم (نسبة (Vv :١ باستخدام 1,460 كجم كم محلول رابط. تم Jas ناتج التحبب الذي تم الحصول عليه عبر غربال من الفولاذ الذي لا يصدأً حجمه Afr ميكرو متر. تم وضع المنتج الذي تم نخله في كيس PE مزدوج في براميل من البلاستيك. جدول © . التركيب النظري لنواتج التحبب المشترك .0Y die - fexofenadinell
١
يتم تمييز نواتج التحبب التي تم الحصول عليها من حيث اذ (PSD واختبار العقار «(PSD)f Jie ومحتوى الماء (70,1) و قيم الذوبان "في المعمل" في مائع Jb JP رقمه 6.8 pH تم توضيح البيانات في الجداول التالية.
١ — 4 — جدول 46. ال PSD الخاص بنواتج التحبب المشترك التي تم تحضيرها في النطاق الصناعي بيك لاله YIY| Yo.| ¥oo| ألنمرا q.>| a.
YYo| ميكرو . أميكرو أميكرو |ميكرو |ميكرو اميكرو اميكرو اميكرو Saal ve] 4 الث ANY YA] YY] 5١ 1,£ 1,0 كبقل Y4,00 رقفل ]4,0 لح الا ارا oy جدول 7؛. قيم a8 الذوبان في محلول منظم رقمه 6.8 pH مائع JP ثاني 'في المعمل" واختبار n) A(T = o مائع JP ثانى رقمه 6.8 pH £ ااي اختبار عينة االقلب Vo of 9 طق £0 دقيقة | (مجم/جم) دقائق ادقيقة دقيقة ه0١ امأ aA +951 +41١ 1,3 YA| oY تكون كمية الجسيمات الناعمة منخفضة. تتراوح قيمة RSD بين 718 و0 .71. 7-:-0 تحضير نواتج تحبب sucrose والزانثان يتم تحضير حبيبات sucrose التي لها PSD مشابه لذلك الذي ثم الحصول عليه مع ناتج التحبب المشترك. يتم إجراء عملية توسيع النطاق بشكل مباشر على طبقة المائع الصناعية المزودة برشاش ٠ علوي Glatt 8500 000 لتر. يتم إجراء العملية في خطوة واحدة: يتم تحبيب صمغ الزانثان مباشرةً مع sucrose بواسطة رش نفس المحلول الرابط المستخدم لعملية التحبيب المشترك؛ إلا أنه يتم التخلص من الإيثانول.
بشكل خاص؛ يتم تحبيب 147,٠6 كجم من مسحوق 5010:0588 الناعم مع ٠,٠ كجم من xanthan gum مع ٠٠١ كجم من المحلول الرابط. في نهاية عملية التحبيب يتم نخل المنتج عبر غربال من الفولاذ الذي لا يصدأ حجمه 84٠0 ميكرو متر ويتم الحصول على ١,9؛١ كجم من ناتج التحبب ( ناتج العملية 791/,4). © جدول LEA التركيب النظري للمحلول الرابط وناتج تحبب .0Y dyexanthan gum [sucrose 7 | تحت imi] at] 0 ل || |e الرابط سا نو الو ee ض oo تم تمييز ال PSD ومحتوى الماء A) ع %( لنواتج التحبب الناتجة. جدول £9 تحليل الحجم الجسيمي للعينة OF والعينة 4 5. Jit (ميكرو متر) عينة 84 )1( aa
ددم تم تحضير ناتجي التحبب بتطبيق نفس متغيرات العملية ونتج عنها تركيبات لها نفس ال PSD مقارنة بناتج التحبب المشترك (وهذا يعتبر نتطلب مهم من أجل التأكد من أن خطوة الخلط التالية يمكن إجراؤها بنجاح). "-* مزج حبيبات fexofenadine) حبيبات وحبيبات sucrose © تم مزج الدفعتين السابقتين لنواتج التحبب المشترك ونواتج تحبب sucrose مع دفتين من حبيبات دواء خالٍ من المواد الفعالة أساسه السكر له PSD مشابه بدرجة كبيرة؛ بنسبة 1:١ وزن/وزن مع أحجام دفعة قدرها حوالي 70٠0 كجم. تتم الإشارة إلى توليفة العينة )0 والدواء الخالي من المواد الفعالة due 00 بالعينة 07 بعد الخلط. جدول .*٠ ال PSD لعدد دفعات الخليط العينة 071 وعينة 5١ (نواتج التحبب المشترك) due 00 ٠ (نواتج تحبب sucrose ): a.
YYo| 2٠ 7١١ Yo.
Yoo| ous ١> >+ ميكرو .| أميكرو See] ..ميكرو اميكرو |ميكرو |اميكرو |ميكرو |ميكرو اود نض We نأ ااا انثا بزل 4+ 51١ oY ١ ١ oY ١١١ Yq) 7 YAY 3"
جدول )1.0 PSD لعدد دفعات الخليط العينة OF وعينة OF (نواتج التحبب المشترك) وعينة oF (نواتج تحبب sucrose ): \Yo YA 7١١ Yo.
Yoo Ou > .4 <.؟ ميكرو | أميكرو |ميكرو اميكرو اميكرو ا ميكرو See] اميكرو اميكرو متر متر متر متر مثر متر BC متر متر £1 1,0 كبحل لفقا أرما ]4,0 لح الا ٠١ oY A كيح الفا vl va vn] vex] الارز ا٠ oy تصف الجداول التالية تركيب الدفعات. © جدول ١ . التركيب النظري للدفعات. المكونات عينة 1 عينة ov )7 ثاني أكسيد | 77 we ا
o — " _ جدول ov اختبار العقار و :/RSD اختبار العقار جم /جم)؛ jay) |e) لنظري دفعة y= n (مجم/جم) RSD. er fee | م | ام عدا we | انم | ا يكون تجانس المزج )٠١ =n) لخليط العينة ov الاختبار الأول 5 مجم/جم ( 5,125 10 الاختبار الثاني: »,١ 0مجم/جم RSD) 75,5). تشير التجارب التي تم إجراؤها أن متوسط الاختبار © يعتبر قريب من القيمة النظرية )00 مجم/جم). يتم أدناه توضيح أداء ذوبان الخليط الكتلي fexofenadine (عينة (OV في محلول منظم لمائع JP ثاني رقمه 6.8 pH (مقارنة مع ناتج التحبب الخاص (عينة =n) (OF 6)) وعند رقم هيدروجيني Yor جدول 4 0. أشكال ذوبان الخليط الكتلي die) fexofenadined 0( وناتج التحبب المشترك (عينة =n) (OF 1) في محلول منظم لمائع 10 ثاني pH 6.8 addy أ الزمن (دقائق) ا ا اس ام اس اه
ب 4 4+ _ تُظهر عملية الخلط زيادة طفيفة في معدل الذوبان أثناء الخمس دقائق الأولى؛ يمكن ربط هذا التأثير بالضغط الميكانيكي الموجود أثناء الخلط < جدول 00 أشكال ذوابان الخليط الكتلي ov die) fexofenadine ll ( عند رقم هيدروجيني ,9 الزمن (دقائق) ام انا ام اه ايه fexofenadined الذي تم|ا 17+ Af] |47+ |45 | 3¢+ | 9¢+ تحريره A A A 9 Yo Yo © تأكد بيانات ذوبان العينة oY الاطلاق السريع. 1-7 تعبئة كيس الزرور تم الحصول على قوة قدرها ١١ مجم مناظرة ل Yoo مجم من الخليط. تنتج أداة التعبئة كيسي زرور في سلسلة Vo) مم X 5,8 مم). وتكون أقصى إنتاجية هي ١١7١ كيس زرور/دقيقة (السرعة Ao _لفة في الدقيقة). وتكون sald) المستخدمة في تحضير أكياس الزرور هي 31.4141151/34 VY PET) 112960 ٠ ميكرو مترء ألومنيوم 4 ميكرو مترء PE استاتيكي ٠١ ميكرو متر). يتم وضع لولب تغذية بين الكيس وقادوس التغذية بمحاذاة جهاز استشعار للكشف عن Ls المسحوق من أجل الحفاظ على اتساق كمية الخليط في القادوس (عند تقليل حجم الخليط» يقوم اللولب بتغذية القادوس). يكون القادوس ذو قسمين نظام تعبئة أيسر وأيمن؛ ويكون كل جانب مجهز بلولب جرعات مفرد. ٠ بالداخل يوجد نظامي تقليب (أيسر وأيمن) يحافظان على الخلط في ظل تقليب لطيف اثناء Adel)
يتم إجراء تجارب تعبئة كيس الزرور Aly من الخليط الذي تم تحضيرهِ باستخدام ناتج تحبب مشترك مع مستويات مختلفة من الجسيمات الناعمة PSD في بعض الحالات تكون قيمة الاختبار النظري للخليط أقل وبالتالي يمكن أن تكون القوة المستهدفة لكل محتوى عقار متغيرة. يتم تحضير كيس زرور العينة OA باستخدام الخليط الكتلي للعينة ١ه ) ا مجم/جم نامع © 25,1). تم توضيح الخليط الكتلي للعينة 5١ في جدول .0١ تم توضيح متغيرات الآلة التي تم ضبطها في الجدول التالي. جدول 07 متغيرات آلة عملية التعبئة التحكم في الوزن على خط الانتاج عند | 0¢,0 جم + ٠ JY جم جدول LOY حدود قبول العينة OA ١ الات (ps 5+ ( IY, = 1 المحتوى 2 = .م ) ه٠١ SS) مجم)
- MA
OA نتائج اختبار العينة 0A جدول اا ا ا 1 3 Y الشحن اختبار اختبار اختبار الوزن (مجم) | (مجم/كيس .الوزن (مجم) | (مجم/كيس fond) | (od الونن se زرور) زرور) زرور) ل ae الك الس انح
Cer Iw |e اخ z الكتلي المحتوى الكتلي المحتوى الكتلي المحتوى تشير النتائج إلى أنه تم الحصول على كيس زرور حجمة 00 مجم له اختلاف كتلي يتراوح بين وانتظام محتوى يتراوح بين 1,0 و١8 باستخدام ناتج التحبب المشترك لكبسولة VAS 7 الدقيقة الخاصة بالاختراع. fexofenadine! ©
— 9 4 -_ YI تعبئة كيس الزرور بخليط YYO< oF die ميكرو متر يتم تحضير الخليط الكتلي للعينة VYO< OV ميكرون من العينة OF بإزالة الجزء الناعم )> 1Y0 ميكرون)؛ والذي يتم إجراؤه باستخدام النخل. تم توضيح بيانات ال PSD الخاصة بالخليط في جدول 098 © جدول 54 |e تم إجراء تجارب تعبئة كيس الزرور على كيس زرور جرعة حجمه V0 مجم باستخدام الخليط الكتلي. يتم الحصول على رقم الدفعة لأكياس زرور Anal عينة VA يلخص الجدول التالي النتائج:
EVI
YA اختبار العينة lite جدول اختبار الوزن اختبار الوزن اختبار عينة الوزن (مجم) | (مجم/كيس (مجم/كيس (مجم/كيس زرور ) (مجم) زرور) (مجم) زرور) ee veal ver | انمد | لات | nae |e ا ee سا et بين رامل ese المحتوى | الكتلي | المحتوى ١ الكتلي ١ يتم الحصول على نتائج جيدة بالنسبة لوزن التعبئة ومع ذلك يكون اختبار كيس الزرور مساوي مجم/جم)؛ ولم تظهر ظاهرةٍ الفصل. 1١,/8( عملياً للقيمة النظرية oT تعبئة كيس الزرور بخليط عينة VY مجم باستخدام خليط كتلى من العينة 0 ثم VO ثم إجراء التجارب على كيس زرور جرعة حجمه .1١ للخليط الكتلي في جدول PSD) توضيح 51 نتائج اختبار أكياس الزرور مع العينة TY جدول Oo صندوق £ Y Y ١ اختبا اختبا اختبا اختبا
I= I= بار بار الوزن الوزن الوزن الوزن 0 عينة (مجم/كيس (مجم/كيس (مجم/كيس (مجم/كيس
Ce) . | (مجم) | . (مجم) | . (مجم) زرور) (Ls) زرور) زرور) ا [oe oa اتا ص اغا ا اا | wr
Cea | eee | rer | wa | Jom مجم؛ وهناك ٠0١٠ يعتبر الاختبار مترابطاً مع وزن التعبئة؛ ويكون دائماً أعلى من القيمة النظرية ل قابليته Lala غياب كامل لظاهرة الفصل؛ يبقى الاختبار متسقاً بدرجة كبيرة أثناء عملية الإنتاج
7-١-؟؛ تعبئة كيس الزرور باستخدام معدات في النطاق الصناعي
تم إجراء تجارب إضافية باستخدام معدات على النطاق الصناعي؛ يكون حجم الدفعة المتضمنة في
نطاق مئات الكيلوجرامات للخليط الكتلي النهائي وفي ترتيب المئات والآلاف لوحدات الجرعة.
يتم تحضير نواتج التحبب المشترك fexofenadine! بداية من الكبسولات الدقيقة microcapsules
© الرطبة. تم توضيح توزيع الحجم الجسيمي للكبسولات الدقيقة الرطبة في جدول SY
جدول IY توزيعات الحجم الجسيمي للكبسولات الدقيقة الرطبة (طريقة النخل) ااا ل جع oe جما owe
يتم تحضير نواتج التحبب ومزجها مع المكونات التي تم تحبيبها؛ يكون للثلاث دفعات التي ثم
الحصول عليها نفس تركيب الدفعات الموضحة في جدول .0١ تم إجراء التجارب على هذة
٠ الدفعات الثلاث. يوضح الجدول التالي البيانات المتعلقة بتوزيع الحجم الجسيمي » للخلائط والتجارب والانحراف القياسي المناظر لأكياس الزرور التي تم الحصول عليها للثلاث دفعات:
— 7 7 — جدول ؟ 1. توزيع الحجم الجسيمي للخلائط فتحة الغربال #التي تم الحفاظ عليها بواسطة كل عملية نخل ميكرو مر تم استخدام كل دفعة من الخليط لتحضير دفعتين من أكياس الزرور؛ واحدة لكل قوة جرعة متوقعة: Vo و Cada Ye حيث تكون Ya مجم مناظرة ل Tee مجم من وزن التعبئة و ٠.١.٠٠ مجم. © بتفصيل أكثر ٠ كل دفعة من الخليط تؤدي إلى زيادة في دفعات أكياس الزرور: a — خليط العينة 4 = أكياس زرور Yeo ) 1yY مجم) و Taw ) Ty مجم) - خليط العينة 1١ = أكياس زرور Toa) TE مجم) و15 10١ مجم) - خليط العينة 6١ = أكياس زرور 176 )0 To مجم) و7 (100 مجم) يوضح الجدول التالي القيم التجريبية للاختبار الخاص بكل دفعة من أكياس الزرور aml جدول 14. اختبار أكياس الزرور رقم الاختبار العملي؛ | الاختبار العملي 7 0 على RSD على الدفعة مجم/كيس زرور J لاختبار العملي J لاختبار العملي اه | ام ا ا Ce
Vv ¢ _ _ علاوة على ذلك؛ تم أيضاً تحليل أكياس الزرور التي تحتوي على 00 مجم من شراب جاف من حيث معدل الذوبان "في المعمل"؛ تم إجراء اختبار الذوبان عند رقم هيدروجيني = 3,٠ باستخدام 0 VY = عينة. يوضح الجدول التالي البيانات التي تم التعبير عنها للنسبة المئوية التي تم إطلاقها بعد ١١ دقيقة والاتحراف القياسي و لاتحراف القياسي النسبي : © جدول Ao بيانات الذوبان "في المعمل" لدفعات حجمها Te مجم النسبة المئوية التي تم | الاتحراف القياسي | الاتحراف القياسي إطلاقها النسبي م et |e
من الثابت مما سبق أنه أمكن بنجاح تحضير أوزان تعبئة إضافية Tov) و0٠70 مجم لكل وحدة) وشدة جرعات إضافية (5 ١ مجم و١7 مجم من fexofenadine HCLY لكل وحدة) لأكياس الزرور التي تحتوي على الشراب الجاف.
٠ ويجب إدراك cad على الرغم من أنه تم هنا وصف نماذج محددة للاختراع لأغراض التوضيح إلا أنه يمكن إجراء بعض التعديلات بدون الابتعاد عن فحوى ومجال الاختراع.
Claims (1)
- — مج 7 — عناصر الحماية -١ ١ تركيبة صيدلانية تشتمل على كبسولات دقيقة (microcapsules حبيبات مشتركة معلقة في "_ الماء تم إخفاء طعمها وذات إطلاق فوري؛ حيث أن هذه الكبسولات الدقيقة تشتمل على fexofenadine ¥ مغلف بغلاف polymer عديم الذوبان في الماء. ١ >- التركيبة الصيدلانية وفقاً لعنصر الحماية )¢ حيث يكون fexofenadine المذكور عبارة عن.crystalline fexofenadine ~~ Y ١ ؟- التركيبة الصيدلانية وفقاً لعنصر الحماية )¢ حيث يكون fexofenadine المذكور He عن.fexofenadine hydrochloride 5 ١ ¢— التركيبة الصيدلانية وفقاً لعنصر الحماية ١؛ حيث يتم اختيار polymer عديم الذوبان في " الماء من المجموعة التي تتكون من «cellulose acetate 5 «polyvinyl acetate 5 cethylcellulose copolymers «polyvinyl acetate 5 «cellulose acetate ~~ butyratey V من ammonio- methacrylate ¢ وخلائط منها. ١ #- التركيبة الصيدلانية وفقاً لعنصر الحماية of حيث يكون polymer عديم الذوبان في الماء " المذكور هو الع105ن16[1بطاء. ١ +- التركيبة الصيدلانية وفقاً لعنصر الحماية ١ حيث يتراوح وزن polymer عديم الذوبان في " الماء للكبسولات الدقيقة microcapsules المذكورة من 77 إلى فر ١ #- التركيبة الصيدلانية وفقاً لعنصر الحماية 7 حيث تعمل التركيبة المذكورة على إطلاق 27107 على الأقل من fexofenadine hydrochloride خلال Yo دقيقة في مائع ثاني من JP عند الرقم.pH68 ¥ microcapsules التركيبة الصيدلانية وفقاً لعنصر الحماية ؛ حيث تشتمل الكبسولات الدقيقة —A ١ .e أيضاً على عامل خافض للتوتر السطحي و/أو مزلق و/أو عامل مضاد للزوجة Y ١ +- التركيبة الصيدلانية وفقاً لعنصر الحماية )0 تشتمل Load على مكون غير فعال واحد على " الأقل حيث يتم تحبيبه بشكل اختياري و/أو سواغ واحد على الأقل. -٠١ ١ التركيبة الصيدلانية وفقاً لعنصر الحماية ١؛ حيث تكون التركيبة المذكورة في صورة قرص؛ " أو كبسولة أو كيس زرور. -١١ ١ التركيبة الصيدلانية وفقاً لعنصر الحماية ١١ حيث تشتمل الكبسولات الدقيقة التي تم تحبيبها بشكل مشترك على كبسولات دقيقة microcapsules تم تحبيبها بشكل مشترك وذات إطلاق V فوري» xanthan gums و©500:05»؛ حيث تكون نسبة وزن الكبسولات الدقيقة إللى مسحوق ؛ sucrosedl هي Vi) -١١ ١ عملية لتحضير تركيبة صيدلانية وفقاً لعنصر الحماية ٠ حيث تشتمل التركيبة الصيدلانية على كبسولات دقيقة microcapsules تم تحبيبها بشكل مشترك وذات إطلاق فوري تشتمل على polymer fexofenadine coated Y عديم الذوبان في الماء؛ حيث تشتمل هذه العملية على ¢ الخطوات : 0 إذابة polymer عديم الذوبان في الماء في مذيب عضوي (ب) تعليق fexofenadine © في المذيب العضوي؛ )7( وضع غلاف polymer عديم الذوبان في الماء على 1 باستخدام عملية فصل الطور ¢ OF فصل الكبسولات الدقيقة عن المذيب العضوي .-١٠“ ١ العملية وفقاً لعنصر الحماية VY حيث يكون fexofenadine المذكور عبارة عن.crystalline fexofenadine ~~ Y -١4 ١ التركيبة الصيدلانية وفقاً لعناصر الحماية ٠١ حيث يكون fexofenadine المذكور عبارة ١ عن fexofenadine hydrochloride -١١ ١ العملية وفقاً لعنصر الحماية OY حيث تشتمل Load على خطوة إضافة عامل حث طور ¥ للمذيب العضوي المذكور لتعزيز الخطوة )2( ¢ Cua يتم اختيار عامل حث الطور من المجموعة AY تتكون من polyethylene, polyisobutylene, butyl rubber, polybutadiene,.organosilicon polymers, and paraffin ~~ ¢ -١١ ١ عملية وفقاً لعنصر الحماية VE حيث تشتمل أيضاً على الخطوات التالية: (ه) الترطيب Y الاختياري للكبسولات الدقيقة microcapsules ؛ (و) التحبيب المشترك للكبسولات الدقيقة مع مكون " غير فعال واحد على الأقل؛ (ز) التحبيب المنفصل لمكون غير فعال واحد على الأقل؛ (ح) LI ¢ ناتج التحبيب المشترك الذي ثم الحصول عليه في الخطوة (و) مع المكون غير الفعال المحبب © الذي تم الحصول عليه في الخطوة (ز)؛ (ط) تعبئة الخليط الكتلي للخطوة )2( في أكياس زرور. -١١7 ١ التركيبة الصيدلية ad لعنصر الحماية Cua) تشتمل أيضا على sodium docusate « " ومكون غير فعال واحد أو أكثر يتم تحبيبه؛ حيث تكون نسبة الكبسولات الدقيقة التي تم تحبيبها YF بشكل مشترك إلى المكون غير الفعال المحبب هي AY VA) التركيبة الصيدلية وفقاً لعنصر الحماية ١؛ حيث تتكون الكبسولات الدقيقة التي تم تحبيبها Y بشكل مشترك من كبسولات دقيقة microcapsules تم تحبيبها بشكل مشترك وتم إخفاء طعمها* وذات إطلاق فوري»؛ وصتنع Xanthan ومسحوق Cua sucrose تكون نسبة وزن الكبسولات الدقيقة ؛ إلى مسحوق الع906:09 هي 1:١ و2:1.microcapsules تشتمل كبسولات دقيقة Cua VY التركيبة الصيدلية وفقاً لعنصر الحماية - ١ وجزء أعلى من 7 2,٠ > ميكرو متر ١75 من Jil تم تحبيبها بشكل مشترك على جزءٍ ناعم 7 2 ٠٠٠ > ميكرومتر 1٠٠١ YX microcapsules حيث تشتمل كبسولات دقيقة VY) التركيبة الصيدلية وفقاً لعنصر الحماية -Y.e ١ وجزءٍ أعلى من 7 5,٠ > ميكرو متر ل ١5 من Jif "تم تحبيبها بشكل مشترك على جزء ناعم Joo, > ميكرومتر ل 1٠٠١ YX7١ ١ - العملية وفقاً لعنصر الحماية OT حيث المكون الغير فعال في الخطوة و) يكون هو العوضصعسي وحيث يتم تنفيذ الخطوة (s في وجود محلول ضام مائي يشتمل على sucrosexanthan gum VYY ١ - العملية وفقاً لعنصر الحماية (FY حيث نسبة وزن xanthan gumd sucrosed في محلول Y الضام Ald) تكون بين 5010 24,0010
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US26582309P | 2009-12-02 | 2009-12-02 | |
| US35457510P | 2010-06-14 | 2010-06-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA110310896B1 true SA110310896B1 (ar) | 2014-08-04 |
Family
ID=43989749
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA110310896A SA110310896B1 (ar) | 2009-12-02 | 2010-12-04 | كبسولات فيكسوفينادين دقيقة وتركيبات تشتمل عليها |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (6) | US8580313B2 (ar) |
| EP (1) | EP2506836B1 (ar) |
| JP (3) | JP5309262B2 (ar) |
| KR (1) | KR101765357B1 (ar) |
| CN (2) | CN102958515A (ar) |
| AR (1) | AR079248A1 (ar) |
| AU (1) | AU2010325746B2 (ar) |
| CA (1) | CA2782285A1 (ar) |
| CL (1) | CL2012001451A1 (ar) |
| CO (1) | CO6541583A2 (ar) |
| ES (1) | ES2668203T3 (ar) |
| IL (1) | IL220085A (ar) |
| MX (1) | MX2012006240A (ar) |
| NZ (1) | NZ600256A (ar) |
| RU (1) | RU2563623C2 (ar) |
| SA (1) | SA110310896B1 (ar) |
| SG (1) | SG10201407965XA (ar) |
| TW (1) | TWI471146B (ar) |
| UY (1) | UY33076A (ar) |
| WO (1) | WO2011067667A2 (ar) |
| ZA (1) | ZA201203983B (ar) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5309262B2 (ja) | 2009-12-02 | 2013-10-09 | アプタリス ファーマ リミテッド | フェキソフェナジン・マイクロカプセル及びそれを含む組成物 |
| JP6176840B2 (ja) * | 2012-06-29 | 2017-08-09 | 高田製薬株式会社 | フェキソフェナジン顆粒製剤及びその製造方法 |
| SG11201507843TA (en) * | 2013-03-22 | 2015-10-29 | Adare Pharmaceuticals S R L | Piperaquine microcapsules and compositions containing them |
| GB201308933D0 (en) * | 2013-05-17 | 2013-07-03 | Diurnal Ltd | Paediatric composition |
| BR112015032791A2 (pt) * | 2013-07-03 | 2017-07-25 | Scherer Technologies Llc R P | composição para uso como enchimento de cápsula, e, cápsula |
| JP6572244B2 (ja) | 2014-02-25 | 2019-09-04 | オービス バイオサイエンシズ， インク．Ｏｒｂｉｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｉｎｃ． | 味覚マスキング薬製剤 |
| EP3185900A4 (en) * | 2014-08-25 | 2018-05-02 | Aimmune Therapeutics, Inc. | Egg protein formulations and methods of manufacture thereof |
| US11612564B2 (en) | 2018-04-21 | 2023-03-28 | Quest Products, Llc | Bilayer adhering lozenge effective to mask undesirable flavor |
| WO2022175829A1 (en) | 2021-02-17 | 2022-08-25 | Cellix Bio Private Limited | Topical formulations and compositions |
| CN113197867A (zh) * | 2021-05-07 | 2021-08-03 | 济川(上海)医学科技有限公司 | 一种非索非那定掩味颗粒，包含其的掩味组合物和掩味制剂，以及制备方法和用途 |
| CN113522186A (zh) * | 2021-07-19 | 2021-10-22 | 上海应用技术大学 | 一种香精微胶囊及其制备方法 |
| CN114343230B (zh) * | 2022-02-10 | 2023-05-12 | 湖北中烟工业有限责任公司 | 一种薄片添加剂、其制备方法及含有该薄片添加剂的烟草薄片 |
Family Cites Families (275)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB906422A (en) | 1958-05-02 | 1962-09-19 | Wellcome Found | Improvements in and relating to prolonged acting pharmaceutical preparations |
| JPS4111273Y1 (ar) | 1964-04-01 | 1966-05-25 | ||
| US3558768A (en) | 1969-12-19 | 1971-01-26 | Sterling Drug Inc | Sustained release pharmaceutical compositions |
| DE2246013A1 (de) | 1972-09-20 | 1974-03-28 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur herstellung von poroesen tabletten |
| JPS4969819U (ar) | 1972-10-02 | 1974-06-18 | ||
| US4078051A (en) | 1973-02-05 | 1978-03-07 | L'oreal | Cross-linked starch coated antiperspirant derivative of aluminum, process for its preparation and antiperspirant composition containing same |
| GB1548022A (en) | 1976-10-06 | 1979-07-04 | Wyeth John & Brother Ltd | Pharmaceutial dosage forms |
| IE45770B1 (en) | 1976-10-06 | 1982-11-17 | Wyeth John & Brother Ltd | Pharmaceutical dosage forms |
| GB1561204A (en) | 1977-06-01 | 1980-02-13 | Ici Ltd | Sustained release pharmaceutical composition |
| CA1097233A (en) | 1977-07-20 | 1981-03-10 | George K. E. Gregory | Packages |
| JPS55129224A (en) | 1979-03-27 | 1980-10-06 | Toyo Jozo Co Ltd | Fine granules having improved taste |
| JPS5614098A (en) | 1979-07-13 | 1981-02-10 | Takeda Chem Ind Ltd | Externally lubricating tablet making machine |
| US4248857A (en) | 1979-08-09 | 1981-02-03 | American Home Products Corporation | Sustained release pharmaceutical compositions |
| US4292017A (en) | 1980-07-09 | 1981-09-29 | Doepel Wallace A | Apparatus for compressing tablets |
| US4389330A (en) | 1980-10-06 | 1983-06-21 | Stolle Research And Development Corporation | Microencapsulation process |
| PT73982B (en) | 1980-11-14 | 1983-11-23 | Lilly Co Eli | Process for preparing 3-aryloxy-3-phenylpropylamines |
| US4587118A (en) | 1981-07-15 | 1986-05-06 | Key Pharmaceuticals, Inc. | Dry sustained release theophylline oral formulation |
| US4369172A (en) | 1981-12-18 | 1983-01-18 | Forest Laboratories Inc. | Prolonged release therapeutic compositions based on hydroxypropylmethylcellulose |
| US4389393A (en) | 1982-03-26 | 1983-06-21 | Forest Laboratories, Inc. | Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose |
| US4556678A (en) | 1982-06-24 | 1985-12-03 | Key Pharmaceuticals, Inc. | Sustained release propranolol tablet |
| JPS5916821A (ja) | 1982-07-16 | 1984-01-28 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 非凝集性マイクロカプセルの製法 |
| US4698101A (en) | 1982-08-30 | 1987-10-06 | Suomen Sokeri Oy (Finnish Sugar Company Ltd.) | Binder-diluent composition and method |
| PH18946A (en) | 1983-04-21 | 1985-11-14 | Elan Corp Plc | Controlled absorption pharmaceutical composition |
| US4851229A (en) | 1983-12-01 | 1989-07-25 | Alza Corporation | Composition comprising a therapeutic agent and a modulating agent |
| US4708867A (en) | 1983-12-19 | 1987-11-24 | Key Pharmaceuticals, Inc. | Minipellets |
| US5364620A (en) | 1983-12-22 | 1994-11-15 | Elan Corporation, Plc | Controlled absorption diltiazem formulation for once daily administration |
| US4894240A (en) | 1983-12-22 | 1990-01-16 | Elan Corporation Plc | Controlled absorption diltiazem formulation for once-daily administration |
| SE457505B (sv) | 1984-01-10 | 1989-01-09 | Lejus Medical Ab | Laminatbelagd oral farmaceutisk komposition och foerfarande foer dess framstaellning |
| DK62184D0 (da) | 1984-02-10 | 1984-02-10 | Benzon As Alfred | Diffusionsovertrukket polydepotpraeparat |
| JPH0759499B2 (ja) | 1984-02-10 | 1995-06-28 | ベンツォン ファーマ エイ／エス | 拡散被覆された複合単位服用剤 |
| AU582167B2 (en) | 1984-06-28 | 1989-03-16 | Procter & Gamble Company, The | Antacid composition |
| JPS6150978A (ja) | 1984-08-16 | 1986-03-13 | Takeda Chem Ind Ltd | ピリジン誘導体およびその製造法 |
| FR2571045B1 (fr) | 1984-10-03 | 1987-12-11 | Roquette Freres | Mannitol granulaire directement compressible et son procede de fabrication |
| FR2571046B1 (fr) | 1984-10-03 | 1987-10-16 | Roquette Freres | Procede de preparation de mannitol granulaire directement compressible |
| US4670459A (en) | 1984-10-03 | 1987-06-02 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Method of alleviating withdrawal symptoms |
| JPH0653658B2 (ja) | 1984-12-17 | 1994-07-20 | 中外製薬株式会社 | 安定な錠剤の製造法 |
| DE3505433A1 (de) | 1985-02-16 | 1986-08-21 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Direkttablettierhilfsmittel |
| US4728512A (en) | 1985-05-06 | 1988-03-01 | American Home Products Corporation | Formulations providing three distinct releases |
| GB8518301D0 (en) | 1985-07-19 | 1985-08-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Hydrodynamically explosive systems |
| JPS6250445A (ja) | 1985-08-29 | 1987-03-05 | Japanese National Railways<Jnr> | Ｆｅ基焼結材料製電気車のパンタグラフすり板材 |
| SE455836B (sv) | 1985-10-11 | 1988-08-15 | Haessle Ab | Beredning med kontrollerad frisettning innehallande ett salt av metoprolol samt metod for framstellning av denna beredning |
| GB8530365D0 (en) | 1985-12-10 | 1986-01-22 | Univ Bath | Manufacture of moulded products |
| EP0230654B1 (en) | 1985-12-28 | 1992-03-18 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Sustained pulsewise release pharmaceutical preparation |
| ZA87279B (en) | 1986-01-17 | 1987-09-30 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Method for production of stable nicorandil preparation |
| US5433959A (en) | 1986-02-13 | 1995-07-18 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Stabilized pharmaceutical composition |
| CA1327010C (en) | 1986-02-13 | 1994-02-15 | Tadashi Makino | Stabilized solid pharmaceutical composition containing antiulcer benzimidazole compound and its production |
| SE457326B (sv) | 1986-02-14 | 1988-12-19 | Lejus Medical Ab | Foerfarande foer framstaellning av en snabbt soenderfallande kaerna innehaallande bl a mikrokristallin cellulosa |
| JP2512302B2 (ja) | 1986-03-19 | 1996-07-03 | 中外製薬株式会社 | ニコランジル安定化製剤の製造方法 |
| AU591248B2 (en) | 1986-03-27 | 1989-11-30 | Kinaform Technology, Inc. | Sustained-release pharaceutical preparation |
| US5238686A (en) | 1986-03-27 | 1993-08-24 | Kinaform Technology, Inc. | Sustained-release pharmaceutical preparation |
| JPH0774153B2 (ja) | 1986-04-14 | 1995-08-09 | 三共株式会社 | ロキソプロフェン・ナトリウム含有製剤 |
| US4786508A (en) | 1986-05-30 | 1988-11-22 | Warner-Lambert Company | Coated dosage forms |
| IE58401B1 (en) | 1986-06-20 | 1993-09-08 | Elan Corp Plc | Controlled absorption pharmaceutical composition |
| US4757090A (en) | 1986-07-14 | 1988-07-12 | Mallinckrodt, Inc. | Direct tableting acetaminophen compositions |
| US4743248A (en) | 1986-08-11 | 1988-05-10 | Alza Corporation | Dosage form for delivering acid sensitive beneficial agent |
| IT1200217B (it) | 1986-09-30 | 1989-01-05 | Valducci Roberto | Membrana per uso farmaceutico ed industriale |
| US4760093A (en) | 1986-10-21 | 1988-07-26 | American Home Products Corporation (Del.) | Spray dried acetaminophen |
| US4752470A (en) | 1986-11-24 | 1988-06-21 | Mehta Atul M | Controlled release indomethacin |
| US4800087A (en) | 1986-11-24 | 1989-01-24 | Mehta Atul M | Taste-masked pharmaceutical compositions |
| GB8628359D0 (en) | 1986-11-27 | 1986-12-31 | Zyma Sa | Galenical formulation |
| KR910002669B1 (ko) | 1986-12-25 | 1991-05-03 | 데이산세이야꾸 가부시끼가이샤 | 서방성 과립 및 그를 함유하는 지속성 복합과립 |
| JPS63162619A (ja) | 1986-12-25 | 1988-07-06 | Teisan Seiyaku Kk | 遅溶性顆粒及びそれを用いた持続性複合顆粒 |
| US5026560A (en) | 1987-01-29 | 1991-06-25 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Spherical granules having core and their production |
| US4968508A (en) | 1987-02-27 | 1990-11-06 | Eli Lilly And Company | Sustained release matrix |
| US4874613A (en) | 1987-03-06 | 1989-10-17 | Baker Cummins Pharmaceuticals, Inc. | Taste concealing pharmaceutical dosage unit |
| KR960011236B1 (ko) | 1987-05-08 | 1996-08-21 | 스미스 클라인 앤드 프렌취 라보라토리스 리미티드 | 제약학적 조성물 및 고체 제형 |
| GB8710965D0 (en) | 1987-05-08 | 1987-06-10 | Smith Kline French Lab | Pharmaceutical compositions |
| DE3720757A1 (de) | 1987-06-24 | 1989-01-05 | Bayer Ag | Dhp-manteltablette |
| US4915949A (en) | 1987-07-13 | 1990-04-10 | Alza Corporation | Dispenser with movable matrix comprising a plurality of tiny pills |
| US4824675A (en) | 1987-07-13 | 1989-04-25 | Alza Corporation | Dispenser with movable matrix comprising a plurality of tiny pills |
| US4851226A (en) | 1987-11-16 | 1989-07-25 | Mcneil Consumer Products Company | Chewable medicament tablet containing means for taste masking |
| US4971805A (en) | 1987-12-23 | 1990-11-20 | Teysan Pharmaceuticals Co., Ltd. | Slow-releasing granules and long acting mixed granules comprising the same |
| US5211957A (en) | 1988-03-25 | 1993-05-18 | Ciba-Geigy Corporation | Solid rapidly disintegrating dosage form |
| ATE82680T1 (de) | 1988-05-04 | 1992-12-15 | Smith Kline French Lab | Kautablette. |
| US4938968A (en) | 1988-07-26 | 1990-07-03 | Norjec Development Associates, Inc. | Controlled release indomethacin |
| IL91398A (en) | 1988-08-30 | 1994-05-30 | Pfizer | A device for the controlled release of pneumatic substances, including the active substance, surrounded by an asymmetric membrane |
| US5612059A (en) | 1988-08-30 | 1997-03-18 | Pfizer Inc. | Use of asymmetric membranes in delivery devices |
| GB8824392D0 (en) | 1988-10-18 | 1988-11-23 | Ciba Geigy Ag | Dispersible formulation |
| US5256699A (en) | 1988-10-18 | 1993-10-26 | Ciba-Geify Corporation | Dispersible tablet formulation of diclofenac acid free base |
| HU200926B (en) | 1988-10-28 | 1990-09-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Pharmaceutical composition comprising piroxicam and lactose for use in making tablets or capsules |
| US5073374A (en) | 1988-11-30 | 1991-12-17 | Schering Corporation | Fast dissolving buccal tablet |
| US5112616A (en) | 1988-11-30 | 1992-05-12 | Schering Corporation | Fast dissolving buccal tablet |
| US5104648A (en) | 1989-02-02 | 1992-04-14 | Mallinckrodt Specialty Chemicals Company | High ibuprofen content granulations |
| DK0382489T3 (da) | 1989-02-10 | 1995-01-16 | Takeda Chemical Industries Ltd | Monoklonalt anti-humant papillomvirusantistof, hybridomcelle, der producerer dette, samt fremgangsmåde til fremstilling deraf |
| EP0386440B1 (de) | 1989-02-11 | 1992-08-05 | Bayer Ag | Arzneimittel mit kontrollierter Wirkstoffabgabe |
| US5026559A (en) | 1989-04-03 | 1991-06-25 | Kinaform Technology, Inc. | Sustained-release pharmaceutical preparation |
| US5133974A (en) | 1989-05-05 | 1992-07-28 | Kv Pharmaceutical Company | Extended release pharmaceutical formulations |
| US4983401A (en) | 1989-05-22 | 1991-01-08 | Kinaform Technology, Inc. | Sustained release pharmaceutical preparations having pH controlled membrane coatings |
| US5084278A (en) | 1989-06-02 | 1992-01-28 | Nortec Development Associates, Inc. | Taste-masked pharmaceutical compositions |
| US4946684A (en) | 1989-06-20 | 1990-08-07 | American Home Products Corporation | Fast dissolving dosage forms |
| US5082669A (en) | 1989-07-20 | 1992-01-21 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Rapid-releasing oral particle pharmaceutical preparation with unpleasant taste masked |
| US5039540A (en) | 1989-08-14 | 1991-08-13 | Neophore Technologies, Inc. | Freeze dry composition and method for oral administration of drugs, biologicals, nutrients and foodstuffs |
| US5079018A (en) | 1989-08-14 | 1992-01-07 | Neophore Technologies, Inc. | Freeze dry composition and method for oral administration of drugs, biologicals, nutrients and foodstuffs |
| DK469989D0 (da) | 1989-09-22 | 1989-09-22 | Bukh Meditec | Farmaceutisk praeparat |
| US5178878A (en) | 1989-10-02 | 1993-01-12 | Cima Labs, Inc. | Effervescent dosage form with microparticles |
| US5013557A (en) | 1989-10-03 | 1991-05-07 | Warner-Lambert Company | Taste masking compositions comprising spray dried microcapsules containing sucralfate and methods for preparing same |
| FR2655266B1 (fr) | 1989-12-05 | 1992-04-03 | Smith Kline French Lab | Compositions pharmaceutiques a base de cimetidine. |
| IT1238078B (it) | 1990-01-31 | 1993-07-05 | Silvano Spinelli | Cis-platino complessi con ammine e sulfinilcarbossilati chelanti |
| US5229131A (en) | 1990-02-05 | 1993-07-20 | University Of Michigan | Pulsatile drug delivery system |
| JP2781442B2 (ja) | 1990-02-19 | 1998-07-30 | 旭化成工業株式会社 | 顆粒含有錠剤 |
| IT1246383B (it) | 1990-04-17 | 1994-11-18 | Eurand Int | Metodo per il mascheramento del sapore di farmaci |
| IT1246382B (it) | 1990-04-17 | 1994-11-18 | Eurand Int | Metodo per la cessione mirata e controllata di farmaci nell'intestino e particolarmente nel colon |
| US5017381A (en) | 1990-05-02 | 1991-05-21 | Alza Corporation | Multi-unit pulsatile delivery system |
| US5075114A (en) | 1990-05-23 | 1991-12-24 | Mcneil-Ppc, Inc. | Taste masking and sustained release coatings for pharmaceuticals |
| JP2558396B2 (ja) | 1990-06-28 | 1996-11-27 | 田辺製薬株式会社 | 放出制御型製剤 |
| IE61651B1 (en) | 1990-07-04 | 1994-11-16 | Zambon Spa | Programmed release oral solid pharmaceutical dosage form |
| ZA919510B (en) | 1990-12-05 | 1992-10-28 | Smithkline Beecham Corp | Pharmaceutical compositions |
| US5286497A (en) | 1991-05-20 | 1994-02-15 | Carderm Capital L.P. | Diltiazem formulation |
| TW202387B (ar) | 1991-05-28 | 1993-03-21 | Lilly Co Eli | |
| CA2068402C (en) | 1991-06-14 | 1998-09-22 | Michael R. Hoy | Taste mask coatings for preparation of chewable pharmaceutical tablets |
| GB9113487D0 (en) | 1991-06-21 | 1991-08-07 | Amersham Int Plc | Agents for hypoxic cells |
| JP3586471B2 (ja) | 1991-06-25 | 2004-11-10 | 三菱ウェルファーマ株式会社 | トラセミド含有医薬組成物 |
| US5252337A (en) | 1991-06-25 | 1993-10-12 | Eurand America, Inc. | Controlled release calcium channel blocker microcapsules |
| FR2679451B1 (fr) | 1991-07-22 | 1994-09-09 | Prographarm Laboratoires | Comprime multiparticulaire a delitement rapide. |
| US5464632C1 (en) | 1991-07-22 | 2001-02-20 | Prographarm Lab | Rapidly disintegratable multiparticular tablet |
| CA2079934C (en) | 1991-10-15 | 2002-09-03 | Edward J. Roche | Taste mask coatings for preparing chewable pharmaceutical tablets |
| US5229135A (en) | 1991-11-22 | 1993-07-20 | Prographarm Laboratories | Sustained release diltiazem formulation |
| US5681585A (en) | 1991-12-24 | 1997-10-28 | Euro-Celtique, S.A. | Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer |
| JP2807346B2 (ja) | 1991-12-24 | 1998-10-08 | 山之内製薬株式会社 | 口腔内崩壊製剤及びその製造法 |
| DK0620728T3 (da) | 1992-01-13 | 1997-07-07 | Pfizer | Fremstilling af tabletter med forøget styrke |
| DE4200821A1 (de) * | 1992-01-15 | 1993-07-22 | Bayer Ag | Geschmacksmaskierte pharmazeutische mittel |
| EP0553777B1 (en) | 1992-01-29 | 2002-04-24 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Fast dissolving tablet and its production |
| CA2130487A1 (en) | 1992-02-18 | 1993-08-19 | Kouichi Nakamichi | Fast soluble tablet |
| US5260068A (en) | 1992-05-04 | 1993-11-09 | Anda Sr Pharmaceuticals Inc. | Multiparticulate pulsatile drug delivery system |
| JPH05310558A (ja) | 1992-05-07 | 1993-11-22 | Lion Corp | 固形製剤組成物 |
| TW271400B (ar) | 1992-07-30 | 1996-03-01 | Pfizer | |
| JPH0653658A (ja) | 1992-08-19 | 1994-02-25 | Cmk Corp | 多層プリント配線板 |
| DE69313865T2 (de) | 1992-10-16 | 1998-02-12 | Glaxo Group Ltd | Geschmacksmaskierende zusammensetzungen von ranitidin |
| GB9224855D0 (en) | 1992-11-27 | 1993-01-13 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical compositions |
| US5260069A (en) | 1992-11-27 | 1993-11-09 | Anda Sr Pharmaceuticals Inc. | Pulsatile particles drug delivery system |
| US5376384A (en) | 1992-12-23 | 1994-12-27 | Kinaform Technology, Inc. | Delayed, sustained-release pharmaceutical preparation |
| JP2500747B2 (ja) | 1993-05-10 | 1996-05-29 | 日本電気株式会社 | 半導体記憶装置およびその製造方法 |
| JP3319625B2 (ja) | 1993-05-12 | 2002-09-03 | ホーユー株式会社 | 速崩壊性生薬製剤 |
| CA2128820A1 (en) | 1993-07-27 | 1995-01-28 | Walter G. Gowan, Jr. | Rapidly disintegrating pharmaceutical dosage form and process for preparation thereof |
| JP2936376B2 (ja) | 1993-09-03 | 1999-08-23 | 小林化工株式会社 | ニコランジル錠剤の製法 |
| JP2681601B2 (ja) | 1993-11-01 | 1997-11-26 | 協和醗酵工業株式会社 | 外部滑沢式打錠機 |
| US5500227A (en) | 1993-11-23 | 1996-03-19 | Euro-Celtique, S.A. | Immediate release tablet cores of insoluble drugs having sustained-release coating |
| US5576014A (en) | 1994-01-31 | 1996-11-19 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd | Intrabuccally dissolving compressed moldings and production process thereof |
| DE4412117A1 (de) | 1994-04-08 | 1995-10-12 | Fette Wilhelm Gmbh | Verfahren und Vorrichtung zum Aufbringen von pulverförmigem Schmier- oder Trennmittel auf die Preßwerkzeuge in Tablettiermaschinen |
| GB9407386D0 (en) | 1994-04-14 | 1994-06-08 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical formulation |
| US5536507A (en) | 1994-06-24 | 1996-07-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Colonic drug delivery system |
| ES2082723B1 (es) | 1994-07-20 | 1996-10-01 | Lilly Sa | Formulacion farmaceutica de fluoxetina en forma dispersable. |
| US5609883A (en) | 1994-09-16 | 1997-03-11 | Advanced Technology Pharmaceuticals Corporation | Compressed tablet transitory lubricant system |
| US5543099A (en) * | 1994-09-29 | 1996-08-06 | Hallmark Pharmaceutical, Inc. | Process to manufacture micronized nifedipine granules for sustained release medicaments |
| GB9421837D0 (en) | 1994-10-28 | 1994-12-14 | Scherer Corp R P | Process for preparing solid pharmaceutical dosage forms |
| US6103263A (en) | 1994-11-17 | 2000-08-15 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Delayed pulse release hydrogel matrix tablet |
| EP0714663A3 (en) | 1994-11-28 | 1997-01-15 | Lilly Co Eli | Potentiation of drug responses by serotonin 1A receptor antagonists |
| US5834024A (en) | 1995-01-05 | 1998-11-10 | Fh Faulding & Co. Limited | Controlled absorption diltiazem pharmaceutical formulation |
| US5658590A (en) | 1995-01-11 | 1997-08-19 | Eli Lilly And Company | Treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder |
| US5639475A (en) | 1995-02-03 | 1997-06-17 | Eurand America, Incorporated | Effervescent microcapsules |
| US5567441A (en) | 1995-03-24 | 1996-10-22 | Andrx Pharmaceuticals Inc. | Diltiazem controlled release formulation |
| WO1997004752A1 (en) | 1995-07-26 | 1997-02-13 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions of conjugated estrogens and methods for their use |
| US5807577A (en) | 1995-11-22 | 1998-09-15 | Lab Pharmaceutical Research International Inc. | Fast-melt tablet and method of making same |
| US5837284A (en) | 1995-12-04 | 1998-11-17 | Mehta; Atul M. | Delivery of multiple doses of medications |
| SE9600071D0 (sv) | 1996-01-08 | 1996-01-08 | Astra Ab | New oral formulation of two active ingredients I |
| US5762961A (en) | 1996-02-09 | 1998-06-09 | Quadrant Holdings Cambridge Ltd. | Rapidly soluble oral solid dosage forms, methods of making same, and compositions thereof |
| US20030064108A1 (en) | 1996-04-23 | 2003-04-03 | Stefan Lukas | Taste masked pharmaceutical compositions |
| WO1997041878A1 (en) | 1996-05-07 | 1997-11-13 | Merck & Co., Inc. | Treatment of mood disorders with a growth hormone secretagogue |
| US8071128B2 (en) | 1996-06-14 | 2011-12-06 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Intrabuccally rapidly disintegrating tablet and a production method of the tablets |
| TW506836B (en) | 1996-06-14 | 2002-10-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Fast-dissolving galanthamine hydrobromide tablet |
| DE69739967D1 (de) | 1996-06-14 | 2010-09-30 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | Eine im Mund schnell zerfallende Tablette |
| JP3708291B2 (ja) | 1996-06-21 | 2005-10-19 | 協和醗酵工業株式会社 | 微量粉体吐出装置及びこの装置を用いた微量粉体噴霧方法 |
| EP1007012A4 (en) | 1996-10-01 | 2006-01-18 | Cima Labs Inc | TASTE-MASKED MICRO-CAPSULE COMPOSITION AND MANUFACTURING PROCESS |
| FR2757173A1 (fr) | 1996-12-17 | 1998-06-19 | Warner Lambert Co | Compositions polymeres d'origine non-animale pour la formation de films |
| US5891474A (en) | 1997-01-29 | 1999-04-06 | Poli Industria Chimica, S.P.A. | Time-specific controlled release dosage formulations and method of preparing same |
| US5788987A (en) | 1997-01-29 | 1998-08-04 | Poli Industria Chimica Spa | Methods for treating early morning pathologies |
| US5837379A (en) | 1997-01-31 | 1998-11-17 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Once daily pharmaceutical tablet having a unitary core |
| US6024981A (en) | 1997-04-16 | 2000-02-15 | Cima Labs Inc. | Rapidly dissolving robust dosage form |
| US6162463A (en) | 1997-05-01 | 2000-12-19 | Dov Pharmaceutical Inc | Extended release formulation of diltiazem hydrochloride |
| IT1291362B1 (it) | 1997-05-13 | 1999-01-07 | Vectorpharma Int | Composizioni farmaceutiche multicomponente bifasiche contenenti sostanze atte a modificare la partizione dei principi attivi |
| US5840329A (en) | 1997-05-15 | 1998-11-24 | Bioadvances Llc | Pulsatile drug delivery system |
| US5976577A (en) | 1997-07-11 | 1999-11-02 | Rp Scherer Corporation | Process for preparing fast dispersing solid oral dosage form |
| FR2766089B1 (fr) | 1997-07-21 | 2000-06-02 | Prographarm Lab | Comprime multiparticulaire perfectionne a delitement rapide |
| ES2137862B1 (es) | 1997-07-31 | 2000-09-16 | Intexim S A | Preparacion farmaceutica oral que comprende un compuesto de actividad antiulcerosa y procedimiento para su obtencion. |
| AR016827A1 (es) | 1997-08-22 | 2001-08-01 | Smithkline Beecham Corp | PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIoN DE UNA TABLETA FARMACÉUTICA |
| WO1999017742A2 (en) | 1997-10-03 | 1999-04-15 | Elan Corporation, Plc | Taste masked formulations |
| ATE284211T1 (de) | 1997-11-06 | 2004-12-15 | Lannacher Heilmittel | Orale retard-präparation enthaltend tramadol sowie verfahren zu ihrer herstellung |
| US6096340A (en) | 1997-11-14 | 2000-08-01 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
| US6221402B1 (en) | 1997-11-20 | 2001-04-24 | Pfizer Inc. | Rapidly releasing and taste-masking pharmaceutical dosage form |
| FR2771292B1 (fr) | 1997-11-21 | 2000-02-18 | Ethypharm Lab Prod Ethiques | Spheroides contenant de la tiagabine, procede de preparation et compositions pharmaceutiques |
| JPH11169437A (ja) | 1997-12-03 | 1999-06-29 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 錠剤の製造方法 |
| KR100775154B1 (ko) * | 1997-12-19 | 2007-11-12 | 스미스클라인 비참 코포레이션 | 바이트-분산성 정제의 제조 방법 |
| EP1058538B9 (en) | 1998-03-06 | 2013-01-02 | Aptalis Pharma S.r.l. | Fast disintegrating tablets |
| JP4237405B2 (ja) | 1998-03-09 | 2009-03-11 | シーマ・ラブス、インコーポレイテッド | 集成体 |
| US6465009B1 (en) | 1998-03-18 | 2002-10-15 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Water soluble polymer-based rapidly dissolving tablets and production processes thereof |
| US6099859A (en) | 1998-03-20 | 2000-08-08 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release oral tablet having a unitary core |
| US6350470B1 (en) | 1998-04-29 | 2002-02-26 | Cima Labs Inc. | Effervescent drug delivery system for oral administration |
| KR20010042547A (ko) * | 1998-04-09 | 2001-05-25 | 유란드 인터내셔날 에스.피.아. | 소수성 폴리머로 코팅된 코어를 갖는 습윤성 마이크로캡슐 |
| KR20010042593A (ko) | 1998-04-10 | 2001-05-25 | 히라타 다다시 | 정제의 제조방법 및 정제 |
| WO1999053905A1 (fr) | 1998-04-17 | 1999-10-28 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Comprimes a liberation prolongee a unites multiples |
| WO1999059544A2 (en) | 1998-05-18 | 1999-11-25 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Orally disintegrable tablets |
| FR2778848B1 (fr) | 1998-05-20 | 2001-11-23 | Prographarm Lab | Forme pharmaceutique multiparticulaire a liberation programmee et pulsee et son procede de preparation |
| US5968554A (en) | 1998-07-07 | 1999-10-19 | Cascade Development, Inc. A Subsidiary Of Cardinal Health, Inc. | Sustained release pharmaceutical preparation |
| US6099865A (en) | 1998-07-08 | 2000-08-08 | Fmc Corporation | Croscarmellose taste masking |
| US6368625B1 (en) | 1998-08-12 | 2002-04-09 | Cima Labs Inc. | Orally disintegrable tablet forming a viscous slurry |
| US6365182B1 (en) | 1998-08-12 | 2002-04-02 | Cima Labs Inc. | Organoleptically pleasant in-mouth rapidly disintegrable potassium chloride tablet |
| US6106862A (en) | 1998-08-13 | 2000-08-22 | Andrx Corporation | Once daily analgesic tablet |
| US6602521B1 (en) | 1998-09-29 | 2003-08-05 | Impax Pharmaceuticals, Inc. | Multiplex drug delivery system suitable for oral administration |
| US6531152B1 (en) | 1998-09-30 | 2003-03-11 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Immediate release gastrointestinal drug delivery system |
| DK1126826T6 (en) | 1998-11-02 | 2019-06-24 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Multiparticulate modified release of methylphenidate |
| US6296868B1 (en) | 1998-11-19 | 2001-10-02 | Advanced Technology Pharmaceuticals Corporation | Chewable tablets containing mannitol and aspartame |
| US6740341B1 (en) | 1998-11-25 | 2004-05-25 | Cima Labs Inc. | Taste masking rapid release coating system |
| AU2161000A (en) | 1998-12-07 | 2000-06-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Enteric coated pravastatin bead formulation |
| US6039979A (en) | 1999-01-13 | 2000-03-21 | Laboratoires Prographarm | Multiparticulate pharmaceutical form with programmed and pulsed release and process for its preparation |
| ATE329589T1 (de) | 1999-01-21 | 2006-07-15 | Athpharma Ltd | Multipartikuläre bisoprolol formulierung |
| US6248363B1 (en) * | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
| FR2790387B1 (fr) | 1999-03-01 | 2001-05-18 | Prographarm Laboratoires | Comprime orodispersible presentant une faible friabilite et son procede de preparation |
| BR0009564A (pt) | 1999-04-07 | 2002-01-08 | Pfizer Prod Inc | Utilização de inibidores da cyp2d6 em terapias de combinação |
| FR2795962B1 (fr) | 1999-07-08 | 2003-05-09 | Prographarm Laboratoires | Procede de fabrication de granules enrobes a gout masque et liberation immediate du principe actif |
| US6284270B1 (en) | 1999-08-04 | 2001-09-04 | Drugtech Corporation | Means for creating a mass having structural integrity |
| CA2380333A1 (en) | 1999-08-26 | 2001-03-01 | Christian Andina | Pharmaceutical formulations |
| DE19961897A1 (de) | 1999-12-20 | 2001-06-28 | Basf Ag | Verwendung eines Filmüberzuges als geschmacksmaskierendes Coating von pharmazeutischen Darreichungsformen |
| US6420473B1 (en) | 2000-02-10 | 2002-07-16 | Bpsi Holdings, Inc. | Acrylic enteric coating compositions |
| US6627223B2 (en) | 2000-02-11 | 2003-09-30 | Eurand Pharmaceuticals Ltd. | Timed pulsatile drug delivery systems |
| CA2403594A1 (en) | 2000-03-27 | 2002-09-18 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Granules having good taking property |
| WO2001072695A1 (fr) | 2000-03-28 | 2001-10-04 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Inhibiteurs de la neovascularisation |
| US6551617B1 (en) | 2000-04-20 | 2003-04-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Taste masking coating composition |
| DK1276470T3 (da) | 2000-04-20 | 2007-06-18 | Novartis Ag | Smagskaskerende overtrækssammensætning |
| US6316029B1 (en) | 2000-05-18 | 2001-11-13 | Flak Pharma International, Ltd. | Rapidly disintegrating solid oral dosage form |
| US6368628B1 (en) | 2000-05-26 | 2002-04-09 | Pharma Pass Llc | Sustained release pharmaceutical composition free of food effect |
| US6350471B1 (en) | 2000-05-31 | 2002-02-26 | Pharma Pass Llc | Tablet comprising a delayed release coating |
| US6500457B1 (en) | 2000-08-14 | 2002-12-31 | Peirce Management, Llc | Oral pharmaceutical dosage forms for pulsatile delivery of an antiarrhythmic agent |
| US6344215B1 (en) | 2000-10-27 | 2002-02-05 | Eurand America, Inc. | Methylphenidate modified release formulations |
| US20020077348A1 (en) | 2000-11-21 | 2002-06-20 | Dean Herbert M. | Dosage unit for cardioprotection |
| US7125565B2 (en) | 2000-12-01 | 2006-10-24 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Composition improved in the solubility or oral absorbability |
| US6287599B1 (en) | 2000-12-20 | 2001-09-11 | Shire Laboratories, Inc. | Sustained release pharmaceutical dosage forms with minimized pH dependent dissolution profiles |
| US20020119196A1 (en) * | 2000-12-21 | 2002-08-29 | Narendra Parikh | Texture masked particles containing an active ingredient |
| JP2004520039A (ja) | 2001-01-22 | 2004-07-08 | カウンシル オブ サイエンティフィク アンド インダストリアル リサーチ | ３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパンニトリルの立体選択的調製 |
| ATE380022T1 (de) | 2001-01-31 | 2007-12-15 | Evonik Roehm Gmbh | Multipartikuläre arzneiform, enthaltend mindestens zwei unterschiedlich überzogene pelletformen |
| WO2002069933A1 (fr) | 2001-03-06 | 2002-09-12 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Comprimés à délitement rapide dans la bouche |
| FR2823668B1 (fr) | 2001-04-20 | 2004-02-27 | Ethypharm Lab Prod Ethiques | Comprimes effervescents orodispersibles |
| WO2002096392A1 (en) | 2001-05-31 | 2002-12-05 | Cima Labs Inc. | Taste-masking of highly water-soluble drugs |
| AR034517A1 (es) | 2001-06-21 | 2004-02-25 | Astrazeneca Ab | Formulacion farmaceutica |
| EP1423104A1 (en) | 2001-08-08 | 2004-06-02 | Eli Lilly And Company | Combination therapy for the treatment of neurological disorders |
| MXPA04002980A (es) | 2001-09-28 | 2005-06-20 | Johnson & Johnson | Formas de dosificacion que tienen un nucleo interior y coraza exterior con diferentes formas. |
| US6500454B1 (en) | 2001-10-04 | 2002-12-31 | Eurand Pharmaceuticals Ltd. | Timed, sustained release systems for propranolol |
| US9358214B2 (en) | 2001-10-04 | 2016-06-07 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Timed, sustained release systems for propranolol |
| FR2831820B1 (fr) | 2001-11-05 | 2004-08-20 | Ethypharm Sa | Comprime orodispersible presentant une grande homogeneite et son procede de preparation |
| US6723348B2 (en) * | 2001-11-16 | 2004-04-20 | Ethypharm | Orodispersible tablets containing fexofenadine |
| UA76256C2 (en) | 2001-11-21 | 2006-07-17 | Eisai Co Ltd | Composition containing acid-unstable physiologically active compound and process for its preparation |
| HRP20020923A2 (en) | 2001-11-23 | 2003-10-31 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical composition |
| GB0129117D0 (en) | 2001-12-05 | 2002-01-23 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical composition |
| US20050025824A1 (en) | 2001-12-14 | 2005-02-03 | Eurand Pharmaceuticals Ltd. | Pulsatile release histamine H2 antagonist dosage form |
| US6663888B2 (en) | 2001-12-14 | 2003-12-16 | Eurand Pharmaceuticals Ltd. | Pulsatile release histamine H2 antagonist dosage form |
| WO2003075829A2 (en) | 2002-03-08 | 2003-09-18 | M/S. Ind-Swift Limited | Tasteless directly compressible fast-dissolving complexes and pharmaceutical formulations thereof |
| PT1492511E (pt) * | 2002-04-09 | 2009-04-09 | Flamel Tech Sa | Formulação farmacêutica oral na forma de suspensão aquosa de microcápsulas para libertação modificada de princípio(s) activo(s) |
| JP4694207B2 (ja) * | 2002-07-05 | 2011-06-08 | コルジウム ファーマシューティカル， インコーポレイテッド | オピオイドおよび他の薬物に関する乱用抑止性の薬学的組成物 |
| CA2492789C (en) | 2002-07-17 | 2012-07-03 | Eurand Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of pharmaceutical microcapsules with enhanced taste-masking and high dissolution rate |
| EP1526843A1 (en) | 2002-07-25 | 2005-05-04 | Pharmacia Corporation | Method of preparing solid dosage forms coated in two layers comprising a water-insoluble polymer and a water-soluble pore former |
| CN1688292A (zh) | 2002-09-04 | 2005-10-26 | 兰贝克赛实验室有限公司 | 掩味剂型及其制造方法 |
| US20040132826A1 (en) | 2002-10-25 | 2004-07-08 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Modified release compositions of milnacipran |
| US8367111B2 (en) | 2002-12-31 | 2013-02-05 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Extended release dosage forms of propranolol hydrochloride |
| WO2004087111A1 (en) | 2003-04-04 | 2004-10-14 | Ranbaxy Laboratories Limited | Oral taste masked pharmaceutical compositions |
| JP4111273B2 (ja) | 2003-06-25 | 2008-07-02 | 株式会社リコー | 画像復号装置、プログラム、記憶媒体及び画像復号方法 |
| US20040265372A1 (en) * | 2003-06-27 | 2004-12-30 | David Wynn | Soft tablet containing high molecular weight cellulosics |
| JP3881640B2 (ja) | 2003-08-08 | 2007-02-14 | 塩野義製薬株式会社 | ロラタジンを含むドライシロップ剤 |
| CA2552064A1 (en) | 2003-12-31 | 2005-07-21 | Actavis Group Hf | Atomoxetine formulations |
| EP1737433B1 (en) | 2004-04-12 | 2007-11-14 | Pfizer Products Incorporated | Taste-masked drugs in rupturing multiparticulates |
| US8545881B2 (en) | 2004-04-19 | 2013-10-01 | Eurand Pharmaceuticals, Ltd. | Orally disintegrating tablets and methods of manufacture |
| JP2007532687A (ja) * | 2004-04-26 | 2007-11-15 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | フェキソフェナジン塩酸塩の結晶形およびその製造方法 |
| US20050261278A1 (en) * | 2004-05-21 | 2005-11-24 | Weiner David M | Selective serotonin receptor inverse agonists as therapeutics for disease |
| US20060024361A1 (en) * | 2004-07-28 | 2006-02-02 | Isa Odidi | Disintegrant assisted controlled release technology |
| KR100555571B1 (ko) | 2004-09-07 | 2006-03-03 | 삼성전자주식회사 | 반도체 장치의 송신기 |
| US8747895B2 (en) | 2004-09-13 | 2014-06-10 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Orally disintegrating tablets of atomoxetine |
| US9884014B2 (en) | 2004-10-12 | 2018-02-06 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Taste-masked pharmaceutical compositions |
| NZ589750A (en) | 2004-10-21 | 2012-07-27 | Aptalis Pharmatech Inc | Taste-masked pharmaceutical compositions with gastrosoluble pore-formers |
| US20060105038A1 (en) | 2004-11-12 | 2006-05-18 | Eurand Pharmaceuticals Limited | Taste-masked pharmaceutical compositions prepared by coacervation |
| US9161918B2 (en) | 2005-05-02 | 2015-10-20 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Timed, pulsatile release systems |
| US20070048373A1 (en) * | 2005-08-30 | 2007-03-01 | Cima Labs Inc. | Dried milled granulate and methods |
| EP2068837A2 (en) * | 2006-07-28 | 2009-06-17 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Granular pharmaceutical compositions |
| TWI547282B (zh) * | 2007-07-02 | 2016-09-01 | 愛戴爾製藥股份有限公司 | 樂命達之口服分解錠劑組合物 |
| BRPI0820997A2 (pt) | 2007-12-10 | 2014-12-23 | Eurand Inc | Comprimidos de desintegração oral compreendendo difenidramina. |
| WO2009102830A1 (en) | 2008-02-13 | 2009-08-20 | Eurand Inc | Orally disintegrating tablet compositions of ranitidine and methods of manufacture |
| JP5309262B2 (ja) | 2009-12-02 | 2013-10-09 | アプタリス ファーマ リミテッド | フェキソフェナジン・マイクロカプセル及びそれを含む組成物 |
| JP6250445B2 (ja) | 2014-03-19 | 2017-12-20 | Ntn株式会社 | 電気自動車のスリップ制御装置 |
-
2010
- 2010-12-01 JP JP2012533709A patent/JP5309262B2/ja active Active
- 2010-12-01 SG SG10201407965XA patent/SG10201407965XA/en unknown
- 2010-12-01 KR KR1020127016707A patent/KR101765357B1/ko not_active Application Discontinuation
- 2010-12-01 WO PCT/IB2010/003196 patent/WO2011067667A2/en active Application Filing
- 2010-12-01 MX MX2012006240A patent/MX2012006240A/es active IP Right Grant
- 2010-12-01 AU AU2010325746A patent/AU2010325746B2/en not_active Ceased
- 2010-12-01 CA CA2782285A patent/CA2782285A1/en not_active Abandoned
- 2010-12-01 CN CN2010800617656A patent/CN102958515A/zh active Pending
- 2010-12-01 NZ NZ600256A patent/NZ600256A/en not_active IP Right Cessation
- 2010-12-01 ES ES10807361.0T patent/ES2668203T3/es active Active
- 2010-12-01 RU RU2012124262/15A patent/RU2563623C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-12-01 TW TW99141768A patent/TWI471146B/zh not_active IP Right Cessation
- 2010-12-01 EP EP10807361.0A patent/EP2506836B1/en active Active
- 2010-12-01 CN CN201810094768.8A patent/CN108159019A/zh active Pending
- 2010-12-02 US US12/959,113 patent/US8580313B2/en active Active
- 2010-12-02 AR ARP100104459A patent/AR079248A1/es unknown
- 2010-12-02 UY UY0001033076A patent/UY33076A/es not_active Application Discontinuation
- 2010-12-04 SA SA110310896A patent/SA110310896B1/ar unknown
-
2012
- 2012-05-31 ZA ZA2012/03983A patent/ZA201203983B/en unknown
- 2012-05-31 IL IL220085A patent/IL220085A/en not_active IP Right Cessation
- 2012-06-01 CL CL2012001451A patent/CL2012001451A1/es unknown
- 2012-06-06 CO CO12095687A patent/CO6541583A2/es unknown
-
2013
- 2013-07-01 JP JP2013138080A patent/JP5519839B2/ja active Active
- 2013-10-09 US US14/049,818 patent/US9233105B2/en active Active
-
2014
- 2014-04-03 JP JP2014076950A patent/JP5732572B2/ja active Active
-
2015
- 2015-12-02 US US14/956,786 patent/US10166220B2/en active Active
-
2018
- 2018-11-09 US US16/185,810 patent/US10729682B2/en active Active
-
2020
- 2020-06-23 US US16/909,055 patent/US20200316042A1/en not_active Abandoned
-
2021
- 2021-01-21 US US17/154,078 patent/US20210137899A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA110310896B1 (ar) | كبسولات فيكسوفينادين دقيقة وتركيبات تشتمل عليها | |
| EP1615648B1 (en) | High drug load mesalazine sachet | |
| US8895141B2 (en) | Excipient for compressed tablets comprising novel spherical mannitol | |
| AU764280B2 (en) | Process for the preparation of pellets with a content of up to 90 wt. per cent of a pharmaceutical active ingredient | |
| TW201944999A (zh) | 兒科尼拉帕尼調配物及兒科治療方法 | |
| JP5141115B2 (ja) | 不快味を呈する薬物含有製剤粒子 | |
| WO2014030656A1 (ja) | 薬物含有中空粒子 | |
| CZ289290B6 (cs) | Orální přípravek s modifikovaným uvolňováním | |
| JPH03500288A (ja) | 徐放性ニフェジピン製剤 | |
| JP6308938B2 (ja) | 粒状物を製造する方法 | |
| US9333170B2 (en) | Polyvalent polymeric matrix for modified release solid oral preparations and method of preparation thereof | |
| CN107028907A (zh) | 一种双丙戊酸钠缓释片 | |
| EP4125825B1 (en) | A modified release multiple unit oral dosage form of doxylamine succinate and pyridoxine hydrochloride and a process for its preparation | |
| EP2749273B1 (en) | Solid oral preparation with modified release |