RU2620340C2 - Композиция, содержащая парацетамол и глутатион, и способ её получения - Google Patents
Композиция, содержащая парацетамол и глутатион, и способ её получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2620340C2 RU2620340C2 RU2014110668A RU2014110668A RU2620340C2 RU 2620340 C2 RU2620340 C2 RU 2620340C2 RU 2014110668 A RU2014110668 A RU 2014110668A RU 2014110668 A RU2014110668 A RU 2014110668A RU 2620340 C2 RU2620340 C2 RU 2620340C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- paracetamol
- glutathione
- granules
- added
- solution
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/06—Tripeptides
- A61K38/063—Glutathione
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/06—Tripeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29B—PREPARATION OR PRETREATMENT OF THE MATERIAL TO BE SHAPED; MAKING GRANULES OR PREFORMS; RECOVERY OF PLASTICS OR OTHER CONSTITUENTS OF WASTE MATERIAL CONTAINING PLASTICS
- B29B9/00—Making granules
- B29B9/12—Making granules characterised by structure or composition
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Предложена анальгезирующая композиция для перорального применения, содержащая в качестве активных агентов от 1 до 15 мас.% восстановленного глутатиона и от 5 до 45 мас.% парацетамола. Композиция, описанная в настоящем изобретении, может использоваться для приготовления различных лекарственных форм в соответствии с общепринятыми способами составления рецептуры, таких как таблетки, медленно действующие препараты/препараты с контролируемым высвобождением, капсулы, пилюли, сиропы, пленкообразующие препараты, гранулы, оральные растворы, оральные суспензии, эмульсии, оральные порошки и любые другие фармацевтически приемлемые лекарственные формы. Композиции, описанные в настоящем изобретении, могут не только эффективно предотвращать повреждение и некроз клеток печени, вызываемые передозировкой парацетамола, но и обеспечивают хороший эффект лечения боли при раке и химиотерапии. 6 з.п. ф-лы, 3 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции и способу ее получения, в частности к композиции, содержащей парацетамол (ацетаминофен) и глутатион, и способу ее получения.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Восстановленный глутатион (GSH) представляет собой содержащий меркаптогруппу трипептид, состоящий из глутаминовой кислоты, цистеина и глицина, который обладает антиоксидантными и противотоксинными свойствами. Сульфгидрильная группа цистеина представляет собой активную группу глутатиона (поэтому глутатион часто именуется сокращенно как G-SH), благодаря которой он обладает эффектом детоксикации в отношении некоторых медикаментов (например, парацетамола), токсинов (например, свободные радикалы, йодуксусная кислота, горчичный газ, свинец, ртуть, мышьяк и прочие тяжелые металлы). Таким образом, глутатион (особенно GSH в клетках печени) может участвовать в биотрансформации, в результате чего вредные яды превращаются в безвредные вещества, которые выводятся из организма. Восстановленный глутатион также помогает поддерживать нормальную функцию иммунной системы.
Парацетамол (ацетаминофен) представляет собой ацетанилидное жаропонижающее и анальгезирующее средство. С помощью ингибирования циклооксигеназы парацетамол селективно ингибирует синтез простагландинов в центре терморегуляции, находящемся в гипоталамусе, что приводит к периферической вазодилатации и потоотделению с обеспечением жаропонижающего действия, подобного эффекту аспирина - специфично ингибируется синтез и высвобождение простагландинов и повышается болевой порог с обеспечением обезболивающего (анальгезирующего) действия. Парацетамол является болеутоляющим средством периферического действия, более слабым, чем аспирин, и подходящим в основном при легкой и умеренной боли. В настоящее время парацетамол считается одним из наилучших и наиболее распространенных на международном фармацевтическом рынке средств для устранения боли, обладающим малым количеством побочных эффектов, и одновременно является одним из самых важных активных фармацевтических ингредиентов, производящихся в Китае.
Механизм действия парацетамола до сих пор остается спорным; в данное время считается, что действие парацетамола основано на ингибировании циклооксигеназы-3 (СОХ-3). После приема внутрь 90% препарата метаболизируется в печени, из которых 60% связывается глюкуроновой кислотой и 30% связывается серной кислотой, после чего препарат выделяется через почки без образования токсичных метаболитов. 4-5% от принятого количества препарата подвергается метаболизму в оксидазной системе цитохрома Р450 печени с образованием N-ацетилфенилхинонимина (NAPQI), который ковалентно связывается с глутатионом, в результате чего образуются нетоксичные метаболиты, которые выводятся посредством почек. Прием парацетамола в дозах, значительно превышающих терапевтические, может привести к насыщению путей сульфатирования и глюкуронирования, в результате чего большое количество парацетамола метаболизируется оксидазной системой цитохрома Р450, и количество глутатиона в печени быстро уменьшается. Когда запас глутатиона уменьшается до уровня менее 30% от обычного количества, молекулы NAPQI, не связанные ковалентно, начинают связываться с клетками печени, вызывая их повреждение и некроз.
Применение восстановленного глутатиона в комбинации с парацетамолом не только может эффективно предотвратить повреждение и некроз клеток печени, вызываемые передозировкой парацетамола, но и обеспечивает хороший эффект лечения боли при раке и химиотерапии.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Целью настоящего изобретения является создание композиции на основе глутатиона и парацетамола, содержащей в качестве активных ингредиентов 0,1%-99,9% глутатиона и 99,9%-0,1% парацетамола. Такая композиция может не только эффективно предотвращать повреждение и некроз клеток печени, вызываемые передозировкой парацетамола, но и обеспечивает хороший эффект лечения боли при раке и химиотерапии.
Еще одной задачей настоящего изобретения является обеспечение различных фармацевтически приемлемых лекарственных форм на основе предложенной композиции, таких как таблетки, препараты с замедленным/контролируемым высвобождением, капсулы, пилюли, сиропы, пленки, гранулы, пероральные растворы, пероральные суспензии, пероральные эмульсии и оральные порошки.
В настоящем изобретении указанная задача решена путем обеспечения композиции на основе глутатиона и парацетамола, содержащей в качестве активных ингредиентов 0,1%-99,9% глутатиона и 99,9%-0,1% парацетамола, соответственно.
Указанные композиции могут быть представлены в виде фармацевтически приемлемых лекарственных форм, таких как таблетки, препараты с замедленным/контролируемым высвобождением, капсулы, пилюли, сиропы, пленки, гранулы, пероральные растворы, пероральные суспензии, пероральные эмульсии и пероральные порошки.
Для достижения указанной цели можно использовать следующие не ограничивающие варианты осуществления данного изобретения.
В одном варианте осуществления данного изобретения таблетка на основе указанной композиции, содержащей парацетамол и глутатион, может содержать следующие компоненты в следующих количествах:
Парацетамол | 35%-45% |
Восстановленный глутатион | 10%-15% |
Крахмал | 5%-8% |
Додецилсульфат натрия | 0,005%-0.01% |
Стеариновая кислота | 5%-10% |
Цетиловый спирт | 5%-10% |
Поливидон (ПВП) | 2.5%-5% |
Микрокристаллическая целлюлоза | 5%-10% |
Микропорошок силикагеля | 0,6%-1% |
Лактоза | 5%-8% |
Порошкообразный тальк | 3%-5% |
10% крахмальная паста | 5%-15% |
Стеарат магния | 0,5%-1% |
Способ получения композиции, описанной в данном варианте осуществления изобретения, включает следующие стадии.
1. Глутатион растворили в этаноле, растворили ПВП в растворе глутатиона в этаноле, добавили микропорошок силикагеля и перемешали равномерно, добавили стеариновую кислоту и цетиловый спирт, нагрели на водяной бане до 60°С до полного растворения компонентов. В полученный раствор добавили смесь микрокристаллической целлюлозы, лактозы и порошкообразного талька, перемешивали равномерно 1 час.
2. Выложили указанную вязкую смесь на поддон и оставили при комнатной температуре на 20 минут, после комкования гранулировали с помощью сита 16 меш, а затем стабилизировали и высушили полученные гранулы при температуре 30°С.
3. Приготовили крахмальную пасту с концентрацией 10%: растворили лаурилсульфат натрия в очищенной воде, добавили порошкообразный крахмал и перемешали до однородности, нагрели полученную смесь с обеспечением ее желатинизации с получением крахмальной пасты с концентрацией 10%.
4. Смешали необходимое количество парацетамола с крахмалом и перемешали до однородности. Добавили необходимое количество крахмальной пасты с концентрацией 10%, гранулировали с помощью сита 16 меш, высушили влажные гранулы при температуре 40°С-60°С, затем стабилизировали гранулы с помощью сита 16 меш и смешали указанные стабилизированные гранулы с сухими гранулами, полученными в указанной выше стадии (2), добавили стеарат магния, а затем спрессовали указанную смесь с получением таблеток.
В другом варианте осуществления данного изобретения указанная лекарственная композиция, содержащая парацетамол с глутатионом, может представлять собой лекарственное средство в форме раствора для перорального применения, содержащего следующие компоненты:
Парацетамол | 5%-10% |
Восстановленный глутатион | 1%-4% |
Гидроксипропил-β-циклодекстрин | 7%-10% |
Пропандиол | 30%-40% |
Глицерин | 8%-12% |
Сахароза | 35%-45% |
Цикламат натрия | 1%-2% |
Сахаринат натрия | 0,05%-0,1% |
Цитрат натрия | 0,5%-0,8% |
Лимонная кислота | 0,035-0,05% |
Эссенция восковника | 0,001%-0,002% |
Розовый пигмент | 0,001%-0,003% |
Способ получения композиции, указанной в данном варианте осуществления изобретения, осуществляли следующим образом:
1) глутатион растворили в 100 мл воды, добавили гидроксипропил-β-циклодекстрин с получением насыщенного раствора и отставили полученный раствор;
2) взвесили необходимые количества сахарозы, цикламата натрия, сахарината натрия, цитрата натрия и лимонной кислоты, поместили в колбу, добавили воду до 500 мл, нагрели, кипятили указанный раствор в течение 15 минут, отфильтровали с помощью 10 мкм мембранного фильтра, перелили фильтрат в другую колбу, охладили до 70°С и отставили;
3) пропандиол поместили в колбу нагрели до 70°С, добавили парацетамол с обеспечением его полного растворения при 70°С, затем добавили глицерин, равномерно перемешали, прилили растворы, полученные на стадиях (1) и (2), добавили эссенцию восковника и розовый пигмент и перемешивали до однородности.
Другое техническое решение согласно настоящему изобретению представляет собой композицию, выполненную в виде гранул следующего, состава:
Парацетамол | 30%-40% |
Восстановленный глутатион | 8%-12% |
Кукурузный крахмал | 10%-15% |
Додецилсульфат натрия | 0,03%-0,07% |
Стеариновая кислота | 1,5%-2,0% |
Цетиловый спирт | 5%-7% |
Поливинилпирролидон (ПВП) | 5%-10% |
Поперечно-сшитый ПВП (ПС-ПВП) | 1,5%-2,0% |
Прежелатинизированный крахмал | 10%-20% |
Микропорошок силикагеля | 0,3%-0,8% |
Микрокристаллическая целлюлоза | 5%-7% |
Лактоза | 3%-6% |
Порошкообразный тальк | 2%-5% |
Стеарат магния | 0,2%-0,6% |
Способ получения композиции, указанной в данном варианте осуществления этого изобретения, осуществляют следующим образом.
1. Глутатион растворяют в 10% растворе этанола, ПВП растворяют в указанном растворе восстановленного глутатиона, добавляют микропорошок силикагеля и перемешивают равномерно, добавляют стеариновую кислоту и цетиловый спирт, нагревают указанный раствор на водяной бане до 60°C с растворением указанных компонентов. Затем добавляют однородную смесь микрокристаллической целлюлозы, лактозы и порошкообразного талька и перемешивают равномерно 1 час.
2. Выкладывают указанную вязкую смесь на поддон и оставляют при комнатной температуре на 20 минут, после комкования гранулируют с помощью сита 16 меш, а затем стабилизируют и сушат полученные гранулы при температуре 30°С.
3. Смешивают до однородности парацетамол и кукурузный крахмал. Готовят крахмальную пасту, используемую в качестве связующего, из прежелатинизированного крахмала и повидона, затем равномерно распыляют указанную пасту на смесь парацетамола и кукурузного крахмала в псевдоожиженном слое, гранулируют указанную смесь в псевдоожиженном слое при температуре 55°С и хорошей вентиляции с получением влажных гранул, сушат указанные влажные гранулы при температуре 80°С, затем охлаждают их при температуре 50°С до достижения требуемой влажности и стабилизируют указанные гранулы, добавляют стеариновую кислоту и поперечно-сшитый ПВП, перемешивают равномерно, добавляют гранулы, полученные на стадии 2, и затем равномерно перемешивают.
Описанная в настоящем изобретении композиция, содержащая комбинацию парацетамола с глутатионом, может не только эффективно предотвращать повреждение и некроз клеток печени, вызываемые передозировкой парацетамола, но и обеспечивает хороший эффект лечения боли при раке и химиотерапии.
Подробное описание изобретения
Следующие примеры приводятся для детального описания получения и применения фармацевтических композиций, описанных в данном изобретении.
Композиции, описанные в настоящем изобретении, в качестве действующих веществ включают:
восстановленный глутатион в количестве 0,1%-99,9% и парацетамол в количестве 99,9%-0,1%.
Пример 1 (получение таблетки)
Парацетамол | 30 г |
Восстановленный глутатион | 9 г |
Крахмал | 3 г |
Додецилсульфата натрия | 0,06 г |
Стеариновая кислота | 6,0 г |
Цетиловый спирт | 6,0 г |
Поливидон (ПВП) | 3,1 г |
Микрокристаллическая целлюлоза | 5,88 г |
Микропорошок силикагеля | 0,54 г |
Лактоза | 4,98 г |
Порошкообразный тальк | 2,49 г |
Крахмальная паста с концентрацией 10% | необходимое количество |
Стеарат магния | 0,47 г |
Всего было получено 100 таблеток
Получение
1. Глутатион растворяют в 4,32 мл 10% водного этанола, растворяют ПВП в этанольном растворе глутатиона, добавляют микропорошок силикагеля и перемешивают до однородности, добавляют стеариновую кислоту и цетиловый спирт, нагревают указанный раствор на водяной бане до 60°C с растворением указанных компонентов. Затем в раствор добавляют однородную смесь микрокристаллической целлюлозы, лактозы и талька и перемешивают равномерно 1 час.
2. Выкладывают полученную вязкую смесь на поддон и оставляют при комнатной температуре на 20 минут, после комкования просеивают с помощью сита 16 меш, а затем стабилизируют и сушат полученные гранулы при температуре 30°С;
3. Получение крахмальной пасты с концентрацией 10%: растворяют 0,06 г лаурилсульфата натрия в примерно 20 мл очищенной воды, добавляют 2 г крахмала, равномерно перемешивают, нагревают указанную смесь до желатинизации с получением 10%-ной крахмальной пасты.
4. Берут необходимое количество парацетамола и равномерно смешивают его с крахмалом. Добавляют необходимое количество 10%-ной крахмальной пасты, гранулируют с помощью сита 16 меш, сушат влажные гранулы при температуре 40°С~60°С, затем стабилизируют гранулы с помощью сита 16 меш и смешивают их равномерно с сухими гранулами, полученными на 2 стадии, добавляют стеарат магния и прессуют указанную смесь с получением таблеток.
Пример 2 (получение раствора для перорального приема)
Парацетамол | 24 г |
Восстановленный глутатион | 7,2 г |
Гидроксипропил-β-циклодекстрин | 27,7 г |
Пропандиол | 250 мл |
Глицерин | 50 мл |
Сахароза | 300 г |
Цикламат натрия | 8 г |
Сахаринат натрия | 0,5 г |
Цитрат натрия | 2,9 г |
Лимонная кислота | 0,4 г |
Эссенция восковника | 1 мл |
Розовый пигмент | 1 г |
Было приготовлено 100 штук
Растворяют 7,2 г глутатиона в 100 мл воды, добавляют 27,7 г гидроксипропил-β-циклодекстрина с получением насыщенного раствора и отставляют полученный раствор; взвешивают 300 г сахарозы, 8 г цикламата натрия, 0,5 г сахарината натрия, 2,9 г цитрата натрия, 0,4 г лимонной кислоты и помещают их в мерную колбу, доливают воду до объема 500 мл, нагревают раствор в колбе до кипения и кипятят в течение 15 минут, фильтруют через 10 мкм микропористую фильтровальную бумагу, переливают фильтрат в плоскодонную колбу и оставляют охлаждаться до температуры ниже 70°С; отставляют указанную колбу. Помещают в мерную колбу 250 мл пропандиола, нагревают до 70°С, затем добавляют 24 г парацетамола и выдерживают при этой температуре до его полного растворения, добавляют 50 мл глицерин, равномерно перемешивают, приливают полученные ранее два раствора, равномерно перемешивают, добавляют 1 мл эссенции восковника, 1 г розового пигмента и перемешивают до однородности.
Пример 3 (получение гранул)
Парацетамол | 30 г |
Восстановленный глутатион | 9 г |
Кукурузный крахмал | 12,05 г |
Додецилсульфат натрия | 0,06 г |
Стеариновая кислота | 1,72 г |
Цетиловый спирт | 6,0 г |
Поливидон (ПВП) | 7,2 г |
Поперечно-сшитый ПВП | 1,72 г |
Прежелатинизированный крахмал | 13,05 г |
Микропорошок силикагеля | 0,54 г |
Микрокристаллическая целлюлоза | 5,88 г |
Лактоза | 4,98 г |
Порошкообразный тальк | 2,49 г |
Стеарат магния | 0,47 г |
Было получено 100 пакетиков
Получение
1. Растворяют глутатион в 4,32 мл 10% раствора этанола и растворяют ПВП в этанольном растворе глутатиона; добавляют микропорошок силикагеля и перемешивают равномерно, добавляют стеариновую кислоту и цетиловый спирт, нагревают раствор на водяной бане до 60°C с растворением указанных компонентов. Добавляют однородную смесь микрокристаллической целлюлозы, лактозы, стеарата магния и порошкообразного талька в полученный раствор и перемешивают равномерно 1 час.
2. Выкладывают указанную вязкую смесь на поддон и оставляют при комнатной температуре на 20 минут. После комкования гранулируют указанную смесь с помощью сита 16 меш, а затем сушат и стабилизируют гранулы при температуре 30°С.
3. Равномерно смешивают парацетамол и кукурузный крахмал. Затем готовят крахмальную пасту (применяемую в качестве адгезива) с помощью прежелатинизированного крахмала и поливидона. Затем равномерно распыляют указанную пасту на смесь парацетамола и кукурузного крахмала в псевдоожиженном слое, гранулируют в псевдоожиженном слое при хорошей вентиляции при температуре 55°С, сушат полученные влажные гранулы при температуре 80°С, затем охлаждают гранулы до температуры 50°С для достижения требуемого влагосодержания и стабилизируют указанные высушенные гранулы, после чего добавляют стеариновую кислоту и поперечно-сшитый ПВП, перемешивают равномерно, добавляют стабилизированные гранулы, полученные на стадии 2, и перемешивают до однородности.
ПРОТОКОЛЫ ОПЫТОВ НА ЖИВОТНЫХ
1. Для опытов использовались здоровые самцы мышей весом 20-22 г.
2. Способы и результаты
50 Мышей случайным образом распределили на 5 групп по 10 животных в каждой группе: 1 контрольная группа, 1 модельная группа, экспериментальная группа №1, экспериментальная группа №2, экспериментальная группа №3. Перед проведением экспериментов животные сначала свободно питались в течение 2 дней, затем голодали в течение 16 часов.
Эксперимент: мыши контрольной группы получали через желудочный зонд физиологический соляной раствор; мыши модельной группы получали раствор парацетамола (0,5 г/кг); мыши экспериментальной группы №1 получали таблетки, полученные по примеру 1 (0,5 г/кг), мыши экспериментальной группы №2 получали пероральный раствор, полученный по примеру 2 (0,5 г/кг), мыши экспериментальной группы №3 получали гранулы, полученные по примеру 3 (0,5 г/кг), вышеуказанные действия повторялись в течение 4 дней, интервал между приемом доз составлял 24 часа; через 1 час после последнего введения мышам контрольной группы через желудочный зонд давали 1% раствор карбоксиметилцеллюлозы натрия (0,15 г/кг), а через 24 часа мышей умертвили переламыванием шейных позвонков.
Приготовление сыворотки крови: кровь брали из шейной артерии мыши, отстаивали, центрифугировали при 3000 об/мин примерно в течение 15 минут, отделяли сыворотку, помещали ее в холодильник для сохранения и дальнейшего использования.
Методы измерения: в полученной сыворотке измеряли активность аспартаттрансаминазы (AST/GOT) и аланинаминотрансферазы (ALT/GPT) с помощью автоматического биохимического анализатора Sigma 95308.
Вышеуказанные результаты показывают, что высокие дозы комбинации парацетамола и глутатиона почти безвредны для печени.
Специалисту в данной области техники будет очевидно, что в вышеприведенном описании настоящего изобретения описаны только примеры его осуществления, которые не предназначены для ограничения настоящего изобретения, охарактеризованного в прилагаемой формуле изобретения. Без выхода за рамки объема настоящего изобретения могут быть сделаны различные изменения и усовершенствования - например, композиция может быть получена в виде других фармацевтически приемлемых лекарственных форм, включая препараты с замедленным/контролируемым высвобождением, капсулы, пилюли, сиропы, пленки, гранулы, пероральные суспензии, пероральные эмульсии и пероральные порошки. Указанные изменения и усовершенствования также находятся в рамках настоящего изобретения. Объем притязаний в соответствии с настоящим изобретением определяется пунктами прилагаемой формулы изобретения и их эквивалентами.
Claims (22)
1. Анальгезирующая композиция для перорального применения, содержащая в качестве активных агентов:
от 1 до 15 мас. % восстановленного глутатиона, и
от 5 до 45 мас. % парацетамола.
2. Композиция по п. 1, представленная в форме таблетки, содержащей следующие компоненты в следующих количествах:
3. Композиция по п. 2, отличающаяся тем, что указанная таблетка получена следующим способом:
a. растворяют глутатион в этаноле, растворяют ПВП в растворе глутатиона в этаноле, добавляют микропорошок силикагеля и перемешивают равномерно, добавляют стеариновую кислоту и цетиловый спирт, нагревают указанный раствор на кипящей водяной бане до 60°C с растворением указанных компонентов, после чего в полученный раствор добавляют смесь микрокристаллической целлюлозы, лактозы и порошкообразного талька и перемешивают равномерно 1 час;
b. выкладывают указанную вязкую смесь на поддон и оставляют при комнатной температуре на 20 минут, после комкования гранулируют с помощью сита 16 меш, а затем стабилизируют и сушат полученные гранулы при температуре 30°С;
c. готовят 10% крахмальную пасту путем растворения лаурилсульфата натрия в очищенной воде, добавления порошкообразного крахмала и перемешивания до однородности, нагрева полученной смеси с обеспечением ее желатинизации с получением 10% крахмальной пасты;
d. смешивают необходимое количество парацетамола с крахмалом и равномерно перемешивают, добавляют необходимое количество 10% крахмальной пасты, гранулируют с помощью сита 16 меш, сушат влажные гранулы при температуре 40°С-60°С, затем стабилизируют гранулы с помощью сита 16 меш и смешивают указанные стабилизированные гранулы с сухими гранулами, полученными на стадии b, добавляют стеарат магния, а затем прессуют указанную смесь с получением таблеток.
4. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что указанная композиция представлена в форме раствора для перорального применения, содержащего следующие компоненты в следующих количествах:
5. Композиция по п. 4, отличающаяся тем, что указанный раствор для перорального применения получают следующим способом:
глутатион растворяют в 100 мл воды, добавляют гидроксипропил-β-циклодекстрин с получением насыщенного раствора и отставляют полученный раствор;
взвешивают необходимые количества сахарозы, цикламата натрия, сахарината натрия, цитрата натрия и лимонной кислоты, помещают в колбу, добавляют воду до 500 мл, нагревают, кипятят указанный раствор в течение 15 минут, фильтруют с помощью 10 мкм мембранного фильтра, переливают фильтрат в другую колбу, охлаждают до 70°С и отставляют;
пропандиол помещают в колбу, нагревают до 70°С, добавляют парацетамол с обеспечением его полного растворения при 70°С, затем добавляют глицерин, равномерно перемешивают, добавляют указанные два раствора, полученные ранее, добавляют эссенцию восковника и розовый пигмент и перемешивают до однородности.
6. Композиция по п. 1, представленная в форме гранул, содержащих следующие компоненты в следующих количествах:
7. Композиция по п. 6, отличающаяся тем, что указанные гранулы получены следующим способом:
а. глутатион растворяют в 10% растворе этанола, ПВП растворяют в указанном растворе глутатиона, добавляют микропорошок силикагеля и перемешивают равномерно, добавляют стеариновую кислоту и цетиловый спирт, нагревают указанный раствор на водяной бане до 60°C с растворением указанных компонентов, затем добавляют однородную смесь микрокристаллической целлюлозы, лактозы и порошкообразного талька и перемешивают равномерно 1 час,
b. выкладывают указанную вязкую смесь на поддон и оставляют при комнатной температуре на 20 минут, после комкования гранулируют с помощью сита 16 меш, а затем стабилизируют и сушат полученные гранулы при температуре 30°С,
c. смешивают до однородности парацетамол и кукурузный крахмал, готовят крахмальную пасту, используемую в качестве связующего, из прежелатинизированного крахмала и повидона, затем равномерно распыляют указанную пасту на смесь парацетамола и кукурузного крахмала в псевдоожиженном слое, гранулируют указанную смесь в псевдоожиженном слое при температуре 55°С и хорошей вентиляции с получением влажных гранул, сушат указанные влажные гранулы при температуре 80°С, затем охлаждают их при температуре 50°С до достижения требуемой влажности и стабилизируют указанные гранулы, добавляют стеариновую кислоту и поперечно-сшитый ПВП и равномерно перемешивают, добавляют гранулы, полученные на стадии b, и затем равномерно перемешивают.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/CN2012/078550 WO2014008648A1 (zh) | 2012-07-12 | 2012-07-12 | 一种还原型谷胱甘肽对乙酰氨基酚组合物及其制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2014110668A RU2014110668A (ru) | 2016-08-27 |
RU2620340C2 true RU2620340C2 (ru) | 2017-05-24 |
Family
ID=49915324
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2014110668A RU2620340C2 (ru) | 2012-07-12 | 2012-07-12 | Композиция, содержащая парацетамол и глутатион, и способ её получения |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20140179615A1 (ru) |
EP (1) | EP2769717A4 (ru) |
AU (1) | AU2012385429B2 (ru) |
BR (1) | BR112014004738A2 (ru) |
RU (1) | RU2620340C2 (ru) |
WO (1) | WO2014008648A1 (ru) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BR112019013228A2 (pt) * | 2017-01-20 | 2019-12-10 | Kaneka Corp | fertilizante granular contendo glutationa |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998029101A1 (en) * | 1996-12-31 | 1998-07-09 | Antioxidant Pharmaceuticals Corporation | Pharmaceutical preparations of glutathione and methods of administration thereof |
WO2001068069A2 (en) * | 2000-03-15 | 2001-09-20 | King's College London | Pharmaceutical composition comprising paracetamol |
CN1408427A (zh) * | 2002-08-29 | 2003-04-09 | 黄华 | 还原型谷胱甘肽含片 |
RU2352627C2 (ru) * | 2003-05-27 | 2009-04-20 | Ска Хайджин Продактс Аб | Полимерная матрица, способ ее получения, гигиеническое изделие и набор, содержащий полимерную матрицу |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3676549A (en) * | 1970-09-30 | 1972-07-11 | Alza Corp | Administration of alkali metal salts of salicylamide |
NL8500724A (nl) * | 1985-03-13 | 1986-10-01 | Univ Groningen | Inrichtingen voor geregelde afgifte van werkzame stoffen, alsmede werkwijze ter vervaardiging daarvan. |
US6896899B2 (en) * | 1996-12-31 | 2005-05-24 | Antioxidant Pharmaceuticals Corp. | Pharmaceutical preparations of glutathione and methods of administration thereof |
US20020160991A1 (en) * | 2000-12-04 | 2002-10-31 | Liming Shao | Orally-bioavailable formulations of fentanyl and congeners thereof |
RU2010151951A (ru) * | 2008-05-20 | 2012-06-27 | Ньюроджесэкс, Инк. (Us) | Общие пролекарства гепатопротектора и ацетаминофена |
-
2012
- 2012-06-12 US US14/240,230 patent/US20140179615A1/en not_active Abandoned
- 2012-07-12 RU RU2014110668A patent/RU2620340C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-07-12 BR BR112014004738A patent/BR112014004738A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2012-07-12 WO PCT/CN2012/078550 patent/WO2014008648A1/zh active Application Filing
- 2012-07-12 EP EP12881084.3A patent/EP2769717A4/en not_active Withdrawn
- 2012-07-12 AU AU2012385429A patent/AU2012385429B2/en not_active Ceased
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998029101A1 (en) * | 1996-12-31 | 1998-07-09 | Antioxidant Pharmaceuticals Corporation | Pharmaceutical preparations of glutathione and methods of administration thereof |
WO2001068069A2 (en) * | 2000-03-15 | 2001-09-20 | King's College London | Pharmaceutical composition comprising paracetamol |
CN1408427A (zh) * | 2002-08-29 | 2003-04-09 | 黄华 | 还原型谷胱甘肽含片 |
RU2352627C2 (ru) * | 2003-05-27 | 2009-04-20 | Ска Хайджин Продактс Аб | Полимерная матрица, способ ее получения, гигиеническое изделие и набор, содержащий полимерную матрицу |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
В.И. Чуешов. Промышленная технология лекарств. Том 2. Харьков, изд. НФАУ, МТК-Книга, 2002, главы 4,13,14,17. * |
В.И. Чуешов. Промышленная технология лекарств. Том 2. Харьков, изд. НФАУ, МТК-Книга, 2002, главы 4,13,14,17. CN 1408427 A (HYANG Hua), 09.04.2003. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2769717A4 (en) | 2015-05-27 |
AU2012385429B2 (en) | 2015-07-02 |
AU2012385429A1 (en) | 2014-03-13 |
BR112014004738A2 (pt) | 2017-03-21 |
WO2014008648A1 (zh) | 2014-01-16 |
US20140179615A1 (en) | 2014-06-26 |
EP2769717A1 (en) | 2014-08-27 |
RU2014110668A (ru) | 2016-08-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4757253B2 (ja) | ピモベンダンを含む医薬組成物 | |
KR102464646B1 (ko) | (r)-2-아미노-3-페닐프로필 카바메이트의 제제 | |
CN105358130B (zh) | 一种异硫氰酸酯类化合物制剂 | |
JP2010095545A (ja) | ケイアルデヒド含有量の保持方法 | |
KR0177493B1 (ko) | 단사정계 결정구조를 갖고 감열, 감광 및 감습성이 있는 활성성분을 함유하는 정제의 제조방법 | |
WO2017028660A1 (zh) | 一种含有喹啉衍生物或其盐的药物组合物 | |
RU2620340C2 (ru) | Композиция, содержащая парацетамол и глутатион, и способ её получения | |
Rahman et al. | Effect of starch 1500 as a binder and disintegrant in lamivudine tablets prepared by high shear wet granulation. | |
CN111557920A (zh) | 一种含有硫辛酸的片剂及其制备方法 | |
CN107412198A (zh) | 盐酸度洛西汀肠溶缓释颗粒剂及其制备方法 | |
CN110279668A (zh) | 一种醋酸钙药物组合物及其制备方法和应用 | |
WO2015022559A1 (en) | Pharmaceutical composition containing rosuvastatin and ramipril | |
CN112972410B (zh) | 一种西那卡塞药物组合物片剂及其医药用途 | |
EP3979815A1 (en) | Pharmaceutical or nutraceutical self-emulsifying solid dispersion composition | |
JP2006257068A (ja) | 高含量塩酸テルビナフィン錠剤およびその製造方法 | |
RU2655307C1 (ru) | Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения заболеваний щитовидной железы | |
KR20180112139A (ko) | 바제독시펜 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 콜레칼시페롤 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 복합제제 | |
KR20190007370A (ko) | 바제독시펜 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 콜레칼시페롤 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 우수한 안정성 및 용출률을 갖는 복합제제 | |
WO2024097846A1 (en) | Oral pharmaceutical formulations containing 4-((2-hydroxy-3-methoxybenzyl)amino) benzenesulfonamide derivatives | |
BR112020000207A2 (pt) | composição farmacêutica de forma de dosagem oral de enzalutamida e processo para preparar a composição farmacêutica de forma de dosagem oral de enzalutamida | |
US10588978B2 (en) | Pharmaceutical composition containing imidazoline derivative | |
JP2022112698A (ja) | アピキサバン含有医薬組成物 | |
CZ37315U1 (cs) | Léčivý přípravek s obsahem dapagliflozinu a metforminu | |
JP6379700B2 (ja) | 錠剤 | |
TW202245772A (zh) | 一種衣殼蛋白抑制劑的醫藥組成物及其製備方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HE4A | Change of address of a patent owner |
Effective date: 20190206 |
|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20200713 |