TW202211920A

TW202211920A - 含有西達本胺和表面活性劑的藥物組合物

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Publication number: TW202211920A
Application number: TW109132958A
Authority: TW
Inventors: 先平鲁; 王世剛; 山松; 趙傳通; 張鈺; 鄧興玉; 潘德思
Original assignee: 大陸商深圳微芯生物科技股份有限公司
Priority date: 2020-09-23
Filing date: 2020-09-23
Publication date: 2022-04-01

Abstract

本發明揭露了一種含有西達本胺和表面活性劑的藥物組合物。本發明揭露的含有西達本胺和表面活性劑的藥物組合物具有顯著提高的生物利用度。

Description

含有西達本胺和表面活性劑的藥物組合物

本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及含有西達本胺和表面活性劑的藥物組合物及其應用。

西達本胺具有下式（1）結構，其化學名稱為N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[N-[(E)-3-(3-吡啶)丙烯醯基]氨甲基]苯甲醯胺。在其結構式中，3-吡啶丙烯醯基的構型為E型。

（1）

西達本胺是深圳微芯生物科技股份有限公司獨家發現的新分子實體藥物，機制新穎，是全球首個亞型選擇性組蛋白去乙醯化酶（HDAC）抑制劑和全球首個獲批治療外周T細胞淋巴瘤的口服藥物，屬於表觀遺傳調控劑類藥物。

在抗腫瘤治療領域，儘管各類新型標靶抗腫瘤藥物的應用使腫瘤治療的有效率提升，無進展生存期（PFS）時間得到延長，但是腫瘤的耐藥性產生、轉移和復發仍是難以逾越的障礙。在多數腫瘤中，患者的長期生存率並沒有得到特別顯著的改善，超過90%的腫瘤患者最終死於腫瘤的轉移和復發，這主要源於腫瘤的免疫逃逸、腫瘤的異質性、幹細胞樣和腫瘤耐藥性。而近十年來，大量的科學研究發現表觀遺傳在克服腫瘤免疫逃逸，誘導與腫瘤復發相關的腫瘤幹細胞的分化，逆轉與腫瘤轉移密切相關的上皮間充質細胞表型轉化以及清除異質性腫瘤中的耐藥性細胞等分子作用方面扮演了十分重要的角色。因此，表觀遺傳藥物（Epidrugs）成為當前藥物研發領域的一個重要熱點。

西達本胺屬於表觀遺傳調控劑藥物，具有對腫瘤發生發展相關的表觀遺傳異常的重新調控作用，作用於表觀遺傳相關靶點-組蛋白去乙醯化酶（第I類的1、2、3亞型和第IIb類的10亞型）。組蛋白去乙醯化酶（HDAC）是一類對染色體的結構修飾和基因表現調控發揮重要作用的蛋白酶，西達本胺作為HDAC抑制劑，藉由抑制HDAC的生物學活性產生作用，並由此產生針對腫瘤發生的多條信號傳遞通路基因表現的改變（即表觀遺傳改變）。

然而，西達本胺在水中的溶解度極小，嚴重影響了其生物利用度。因此，先前技術中仍迫切需要提高西達本胺的生物利用度。

CN201310364845.4揭露了一種西達苯胺固體分散製劑，含有活性成分以及聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，其聲稱具有提高的生物利用度，然而沒有任何證據表明該製劑具有令人滿意的生物利用度。

CN201410016221.8揭露了一種西達本胺固體分散體，其中西達本胺與水溶性載體材料的重量比為1:1～1:20，特別揭露了西達本胺與聚維酮K30按重量比為1:5製成的固體分散體。事實上，市售西達本胺固體分散體片劑採用的即是該配方。

CN201610855106.9揭露了一種西達本胺的穩定的固體分散體，其包含西達本胺和共聚維酮。

先前技術中仍需要進一步提高西達本胺的生物利用度，因此，仍迫切需要提供一種具有提高的生物利用度的西達本胺藥物組合物。

有鑑於此，本發明的目的是針對先前技術的不足，提供一種具有顯著提高的生物利用度的西達本胺藥物組合物。

本發明人意外發現，藉由加入表面活性劑，可以顯著提高西達本胺的生物利用度。

因此，在第一個方面，本發明提供了一種藥物組合物，其含有西達本胺和表面活性劑。較佳地，該藥物組合物中西達本胺和所用表面活性劑的品質比為1:0.1~1:10，更佳1:0.5~1:5。

在本發明的藥物組合物中，該表面活性劑較佳選自陰離子表面活性劑和兩性離子表面活性劑。

在一些較佳的實施方案中，該陰離子表面活性劑選自高級脂肪酸鹽、硫酸化物和磺酸化物，更佳選自硫酸化物和磺酸化物，進一步較佳選自十二烷基硫酸鈉、十二烷基磺酸鈉、硬脂酸鎂、二己基琥珀酸磺酸鈉和二辛基琥珀酸磺酸鈉；該兩性離子表面活性劑選自卵磷脂、氨基酸型兩性離子表面活性劑和甜菜鹼型兩性離子表面活性劑，更佳為卵磷脂。

本發明還提供了該西達本胺藥物組合物的製備方法，包括將西達本胺與表面活性劑混合均勻的步驟。任選地，可將混合均勻後的西達本胺和表面活性劑進行粉碎過篩，再與任選地填充劑混合，乾法製粒後將所得顆粒與崩解劑、黏合劑混合，所得混合物經壓片可製得片劑；其中該西達本胺與所用表面活性劑的品質比為1:0.1~1:10。該表面活性劑可選自陰離子表面活性劑和/或兩性離子表面活性劑。陰離子表面活性劑

本發明的陰離子表面活性劑系指在水中電離後起表面活性作用的是陰離子。作為本發明的陰離子表面活性劑的具體例，例如可以舉出脂肪酸鹽、硫酸化物、磺酸化物、磷酸酯鹽、氨基酸鹽、酚鹽、烯醇鹽、酮基磺胺鹽等等。本領域技術人員公知，作為陰離子表面活性劑的高級脂肪酸鹽系肥皂類，通式為(RCOO ^-) _nM ⁿ ⁺，其中脂肪酸烴鏈R一般在C ₁₁～C ₁₇之間，以硬脂酸、油酸、月桂酸等較常見。作為陰離子表面活性劑的硫酸化物是硫酸化油和高級脂肪醇硫酸酯類，通式為R·O·SO ₃ ^－M ⁺，其中脂肪烴鏈R在C ₁₂～C ₁₈範圍內。作為陰離子表面活性劑的磺酸化物系指脂肪族磺酸化物和烷基芳基磺酸化物等，通式分別為R·SO ₃ ^-M ^＋和RC ₆H ₅·SO ₃ ^-M ^＋。其中，較佳該陰離子表面活性劑選自高級脂肪酸鹽、硫酸化物和磺酸化物，更佳地，該陰離子表面活性劑選自硫酸化物和磺酸化物；特別佳地，選自十二烷基硫酸鈉，十二烷基磺酸鈉，硬脂酸鎂，二己基琥珀酸磺酸鈉和二辛基琥珀酸磺酸鈉。兩性離子表面活性劑

本發明的兩性離子表面活性劑系指分子結構中同時具有正、負電荷基團，因而同時具有兩種離子性質。作為本發明的兩性離子表面活性劑的具體例，例如可以舉出氨基酸型、甜菜鹼型、咪唑啉型和氧化胺型。其中，較佳該兩性離子表面活性劑選自卵磷脂、氨基酸型兩性離子表面活性劑和甜菜鹼型兩性離子表面活性劑，更佳卵磷脂。卵磷脂根據來源不同稱為豆磷脂或蛋磷脂。

特別佳地，在本發明的藥物組合物中，該表面活性劑選自十二烷基硫酸鈉、十二烷基磺酸鈉、十八烷基硫酸鈉、卵磷脂、二己基琥珀酸磺酸鈉和二辛基琥珀酸磺酸鈉。尤其較佳地，在本發明的藥物組合物中，該表面活性劑選自十二烷基硫酸鈉、十二烷基磺酸鈉、十八烷基硫酸鈉、卵磷脂和二辛基琥珀酸磺酸鈉。

在本發明的藥物組合物中，西達本胺和所用表面活性劑的品質比為1:0.1~1:10，更佳1:0.5~1:5。

本發明的藥物組合物可以是藥物製劑、尤其是口服製劑的形式。在一些較佳的方面，本發明的藥物組合物為選自以下的藥物製劑形式：片劑、膠囊劑、軟膠囊劑、丸劑、口服液體製劑、顆粒劑、散劑、膏劑、滴丸劑。該藥物製劑較佳片劑和膠囊劑，較佳緩釋製劑或控釋製劑。

在一些實施方案中，本發明的藥物組合物可以含有填充劑、崩解劑、黏合劑和/或潤滑劑，其中該填充劑選自乳糖、微晶纖維素和甘露醇；該崩解劑選自交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉和羧甲基澱粉鈉；該黏合劑選自羧甲基纖維素鈉、羥丙纖維素、乙基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮；該潤滑劑選自硬脂酸、硬脂酸鎂、硬酯富馬酸鈉、聚乙二醇、微粉矽膠和滑石粉。

本發明的藥物組合物還可以含有其他輔料，可以藉由常規方法製備成口服製劑。

較佳的，該填充劑選自乳糖、玉米澱粉、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、十六醇、十八醇、乙基纖維素、預膠化澱粉、蔗糖、微晶纖維素、甘露醇、磷酸氫鈣、磷酸鈣、黃原膠和膠體二氧化矽。

較佳的，該崩解劑選自澱粉、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮和低取代羥丙基纖維素。

較佳的，該黏合劑選自水、乙醇、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮和共聚維酮。

較佳的，該潤滑劑選自硬脂酸、硬脂酸鎂、硬酯富馬酸鈉、聚乙二醇4000-8000、微粉矽膠和滑石粉。

本發明還提供了該藥物組合物在製備用於治療與組蛋白去乙醯化酶作用機制相關的疾病的藥物中的應用，其中所述與組蛋白去乙醯化酶作用機制相關的疾病較佳選自癌症、病毒性疾病、自身免疫疾病和血液系統疾病。

在另一方面，本發明還提供了一種提高西達本胺生物利用度的方法，包括將西達本胺與表面活性劑混合的步驟。較佳地，該表面活性劑選自陰離子表面活性劑和兩性離子表面活性劑。更佳地，該表面活性劑選自十二烷基硫酸鈉、十二烷基磺酸鈉、十八烷基硫酸鈉、卵磷脂、二己基琥珀酸磺酸鈉和二辛基琥珀酸磺酸鈉。特別佳地，該表面活性劑選自十二烷基硫酸鈉、十二烷基磺酸鈉、十八烷基硫酸鈉、卵磷脂和二辛基琥珀酸磺酸鈉。

需要說明的是，在本文中，術語“選自”後列舉若干元素、要素或成員時，其表示可以包括這些元素、要素或成員的一個，也可以包括這些元素、要素或成員的任意組合。本發明的有益效果

本發明所述西達本胺藥物組合物包含西達本胺和表面活性劑。本發明所述西達本胺藥物組合物大大改善了西達本胺的水溶性，與市售西達本胺製劑相比，具有更高的生物利用度。

本發明揭露了西達本胺藥物組合物及其製備方法，本領域技術人員可以借鑒本文內容，適當改進製程參數實現。特別需要指出的是，所有類似的替換和改動對本領域技術人員來說是顯而易見的，它們都被視為包括在本發明。本發明所述應用和藥用組合物已經藉由較佳實施例進行了描述，相關人員明顯能在不脫離本發明內容、精神和範圍內對本文所述應用和藥用組合物進行改動或適當變更與組合，來實現和應用本發明技術。

以下就本發明所提供的一種藥用組合物及其製備方法做進一步說明。 對照實施例 1 ：西達本胺固體分散體的製備

處方：西達本胺 2g 16.67% 聚乙烯吡咯烷酮K30 10g 83.33% 乙醇適量 ---

製備方法如下：（1）準確稱量西達本胺和聚乙烯吡咯烷酮K 30，90℃水浴，溶於適量乙醇中，形成透明溶液；（2）將步驟（1）形成的溶液90℃旋蒸，乾燥，形成固體分散體；（3）將步驟（2）所得的固體分散體取出粉碎，製備成西達本胺固體分散體粉末。 製備實施例 2 ：西達本胺 - 十二烷基硫酸鈉（ 1:1.5 ）組合物的製備

處方：西達本胺 2g 40.00% 十二烷基硫酸鈉 3g 60.00%

製備方法如下：（1）準確稱量西達本胺和十二烷基硫酸鈉於封口袋中；（2）將步驟（1）的組合物混合20min，混合均勻，形成西達本胺-十二烷基硫酸鈉組合物。 製備實施例 3 ：西達本胺 - 十二烷基磺酸鈉（ 1:3 ）組合物的製備

處方：西達本胺 2g 25.00% 十二烷基磺酸鈉 6g 75.00%

製備方法如下：（1）準確稱量西達本胺和十二烷基磺酸鈉於封口袋中；（2）將步驟（1）的組合物混合20min，混合均勻，形成西達本胺-十二烷基磺酸鈉組合物。 生物活性實施例 4 ：西達本胺藥物組合物的大鼠藥代動力學研究

選擇健康大鼠18隻，隨機分成3組，每組6隻（雌性3隻，雄性3隻），分別為西達本胺固體分散體組（對照實施例1）、西達本胺-十二烷基硫酸鈉（1:1.5）組合物組（製備實施例2）、西達本胺-十二烷基磺酸鈉（1:3）組合物組（製備實施例3）。試驗期間，大鼠給藥前禁食過夜，給藥前眼眶取血，分離血漿，作為0h的血藥濃度樣品。灌胃液採用純化水分散，灌胃液為濃度2mg/ml，每隻大鼠分別灌服劑量西達本胺20mg/kg。給藥後，分別在15min、0.5h、1h、2h、4h、6h、8h採集血樣，每個樣品採集約0.5ml，肝素鈉抗凝，採集後放置冰上，並於1小時之內離心分離血漿，-80℃保存待測。用LC-MS/MS測其血漿中藥物濃度。檢測結果見表1和圖1。表1 大鼠藥代數據對比表

參數 (ng/ml)	對照實施例 1	製備實施例 2	製備實施例 3
AUC(0-t)	2714.0	5300.6	5267.2
Cmax	785.0	2610.9	2151.0

根據表1和圖1的檢測結果可見，與西達本胺固體分散體片相比，含有十二烷基硫酸鈉或十二烷基磺酸鈉的西達本胺劑組合物，能顯著提高西達本胺的生物利用度。

為進一步驗證含有表面活性劑和西達本胺劑的藥物組合物確實能夠提高西達本胺的生物利用度，還進行了成型製劑在比格犬體內的藥代動力學研究。 製備實施例 5 ：西達本胺 - 十二烷基硫酸鈉藥物組合物（ 1:0.5 ）的製備

處方（1000片）：西達本胺 5g 4.0% 十二烷基硫酸鈉 2.5g 2.0% 乳糖 40g 32.0% 微晶纖維素 70g 56.0% 羧甲基纖維素鈉 5g 4.0% 羥丙甲基纖維素 2.5g 2.0% 水適量 ---

製備方法如下：（1）將十二烷基硫酸鈉、西達本胺準確稱量，加入適量水中，攪拌均勻得混懸液；（2）稱量微晶纖維素、乳糖、羧甲基纖維素鈉、羥丙甲基纖維素並混合均勻；（3）將步驟（1）混懸液加入到步驟（2）混合物中，濕法製粒乾燥，整粒；（4）所得乾燥的顆粒經壓片可製得片劑。 製備實施例 6 ：西達本胺 - 十八烷基硫酸鈉藥物組合物（ 1: 1 ）的製備

處方（1000片）：西達本胺 5g 4.0% 十八烷基硫酸鈉 5g 4.0% 甘露醇 40g 32.0% 微晶纖維素 65g 52.0% 羧甲基澱粉鈉 5g 4.0% 聚乙烯吡咯烷酮 5g 4.0% 水適量 ---

製備方法如下：（1）將十八烷基硫酸鈉、西達本胺混合均勻，進行過篩；（2）與微晶纖維素、甘露醇混合，乾法製粒；（3）將所得顆粒與羧甲基澱粉鈉、聚乙烯吡咯烷酮混合；（4）所得混合物經壓片可製得片劑。 製備實施例 7 ：西達本胺 - 十二烷基磺酸鈉藥物組合物（ 1:3 ）的製備

處方（1000片）：西達本胺 5g 4.0% 十二烷基磺酸鈉 15g 12.0% 甘露醇 40g 32.0% 微晶纖維素 57.5g 46.0% 羧甲基澱粉鈉 5g 4.0% 聚乙烯吡咯烷酮 2.5g 2.0% 水適量 ---

製備方法如下：（1）將十二烷基磺酸鈉、西達本胺準確稱量，加入適量水中，攪拌均勻得混懸液；（2）稱量微晶纖維素、甘露醇、羧甲基澱粉鈉、聚乙烯吡咯烷酮，投料到流化床中，進行流化床製粒、乾燥；（3）對流化床所得顆粒進行整粒；（4）所得顆粒經壓片可製得片劑。 對照實施例 8 ：西達本胺 - 泊洛沙姆 188 藥物組合物（ 1:5 ）的製備

處方（1000片）：西達本胺 5g 4.0% 泊洛沙姆188 25g 20.0% 甘露醇 40g 32.0% 預膠化澱粉 45g 36.0% 交聯聚乙烯吡咯烷酮 5g 4.0% 羥丙基纖維素 5g 4.0% 水適量 ---

製備方法如下：（1）將泊洛沙姆188、西達本胺混合均勻，進行粉碎過篩；（2）將上述混合物與預膠化澱粉、甘露醇、羥丙基纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮混合均勻，加水進行濕法製粒，製得軟材；（3）將上述軟材進行乾燥，整粒；（4）所得顆粒經壓片可製得片劑。 製備實施例 9 ：西達本胺 - 卵磷脂藥物組合物（ 1:5 ）的製備

處方西達本胺 5g 4.0% 卵磷脂 25g 20.0% 磷酸鈣 40g 32.0% 玉米澱粉 47.5g 38.0% 低取代羥丙基纖維素 5g 4.0% 共聚維酮 2.5g 2.0% 水適量 ---

製備方法如下：（1）將卵磷脂、西達本胺準確稱量，加入適量水中，攪拌均勻得混懸液；（2）稱量玉米澱粉、磷酸鈣、低取代羥丙基纖維素、共聚維酮並混合均勻；（3）將步驟1混懸液加入到步驟2混合物中，濕法製粒乾燥，整粒；（4）所得乾燥的顆粒裝袋得顆粒劑。 製備實施例 10 ：西達本胺 - 二己基琥珀酸磺酸鈉組合物（ 1:8 ）的製備

處方（1000片）：西達本胺 5g 4.0% 二己基琥珀酸磺酸鈉 40g 32.0% 甘露醇 31g 24.8% 微晶纖維素 40g 32% 羧甲基澱粉鈉 5g 4.0% 共聚維酮 4g 3.2% 水適量 ---

製備方法如下：（1）將二己基琥珀酸磺酸鈉、西達本胺加適量水混合均勻；（2）與微晶纖維素、甘露醇混合，濕法製粒；（3）將所得顆粒與羧甲基澱粉鈉、共聚維酮混合；（4）所得混合物經壓片可製得片劑。 製備實施例 11 ：西達本胺 - 二辛基琥珀酸磺酸鈉藥物組合物（ 1:10 ）的製備

處方（1000片）：西達本胺 5g 4.0% 二辛基琥珀酸磺酸鈉 50g 40.0% 微晶纖維素 50g 40.0% 聚乙烯吡咯烷酮 20g 16.0% 水適量 ---

製備方法如下：（1）將微晶纖維素加水製得軟材，使用擠出滾圓法製得空白丸芯，乾燥，過篩；（2）將西達本胺、二辛基琥珀酸磺酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、水配成含西達本胺的包衣液；（3）將空白丸芯置於流化床中，用上述包衣液在空白丸芯上包衣，得到載藥微丸乾燥，過篩，將載藥微丸裝填於空膠囊殼中，即得膠囊。 生物活性實施例 12 ：西達本胺藥物組合物的比格犬藥代動力學研究

選擇健康比格犬15條，隨機分成5組，每組三隻，分別為市售西達本胺片劑組、實施例6組、實施例8組、實施例9組和實施例11組。試驗期間，比格犬給藥前禁食過夜（10-14小時），給藥前採集靜脈血，分離血漿，作為0h的血藥濃度樣品。每條犬分別灌服西達本胺20mg（4粒，5mg/粒）。給藥後，分別在15min、0.5h、1h、2h、4h、8h採集血樣，每個樣品採集約0.5ml，肝素鈉抗凝，採集後放置冰上，並於1小時之內離心分離血漿，-80℃保存待測。用LC-MS/MS測其血漿中藥物濃度。檢測結果見表2和圖2。表2 LC-MS/MS測定不同時間點的各組犬血漿中藥物濃度(ng/mL)

時間（ h ）	市售片劑（愛普沙）	製備實施例 6 片劑	對照實施例 8 片劑	製備實施例 9 顆粒劑	製備實施例 11 膠囊劑
0.25	110.291	2.857	250.023	20.029	70.421
0.50	222.878	499.652	228.652	840.004	921.470
1.00	416.646	1568.083	221.846	1297.530	1770.198
2.00	213.347	879.574	116.590	1022.157	723.406
4.00	50.908	768.819	28.726	550.823	673.522
8.00	19.411	11.399	11.219	22.057	9.024

根據表2和圖2的檢測結果可見，與市售的西達本胺固體分散體片劑（注冊商標愛譜沙）以及含有非離子表面活性劑泊洛沙姆188的西達本胺藥物組合物相比，含有陰離子表面活性劑和兩性離子表面活性劑的西達本胺藥物組合物，能顯著提高西達本胺的生物利用度。

無。

圖1所示為西達本胺藥物組合物大鼠藥代實驗結果。圖2所示為西達本胺藥物製劑比格犬藥代實驗結果。

Claims

一種藥物組合物，其含有一西達本胺和一表面活性劑。
如請求項1所述的藥物組合物，其中該表面活性劑選自一陰離子表面活性劑和一兩性離子表面活性劑。
如請求項2所述的藥物組合物，其中該陰離子表面活性劑選自高級脂肪酸鹽、硫酸化物和磺酸化物，較佳選自硫酸化物和磺酸化物，進一步較佳選自十二烷基硫酸鈉、十二烷基磺酸鈉、硬脂酸鎂、二己基琥珀酸磺酸鈉和二辛基琥珀酸磺酸鈉；該兩性離子表面活性劑選自卵磷脂、氨基酸型兩性離子表面活性劑和甜菜鹼型兩性離子表面活性劑，較佳為卵磷脂。
如請求項1至請求項3中任一項所述的藥物組合物，其中該表面活性劑選自十二烷基硫酸鈉、十二烷基磺酸鈉、十八烷基硫酸鈉、卵磷脂、二己基琥珀酸磺酸鈉和二辛基琥珀酸磺酸鈉。
如請求項1至請求項4中任一項所述的藥物組合物，其中該表面活性劑選自十二烷基硫酸鈉、十二烷基磺酸鈉、十八烷基硫酸鈉、卵磷脂和二辛基琥珀酸磺酸鈉。
如請求項1至請求項5中任一項所述的藥物組合物，其中西達本胺與所用表面活性劑的品質比為1:0.1~1:10，較佳1:0.5~1:5。
如請求項1至請求項6中任一項所述的藥物組合物，其為藥物製劑、尤其是口服製劑的形式。
如請求項1至請求項6中任一項所述的藥物組合物，其為選自以下的藥物製劑形式：片劑、膠囊劑、軟膠囊劑、丸劑、口服液體製劑、顆粒劑、散劑、膏劑、滴丸劑，較佳片劑和膠囊劑，或者較佳緩釋製劑或控釋製劑。
如請求項1至請求項8中任一項所述的藥物組合物，其含有一填充劑、一崩解劑、一黏合劑和一潤滑劑，其中該填充劑選自乳糖、微晶纖維素和甘露醇；該崩解劑選自交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉和羧甲基澱粉鈉；該黏合劑選自羧甲基纖維素鈉、羥丙纖維素、乙基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮；該潤滑劑選自硬脂酸、硬脂酸鎂、硬酯富馬酸鈉、聚乙二醇4000-8000、微粉矽膠和滑石粉。
如請求項1至請求項9中任一項所述的藥物組合物在製備用於治療與一組蛋白去乙醯化酶作用機制相關的疾病的藥物中的應用，其中該與組蛋白去乙醯化酶作用機制相關的疾病較佳選自癌症、病毒性疾病、自身免疫疾病和血液系統疾病。