CN103168029A - 磺酰胺ns3抑制剂的盐和多晶型物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-环己基-2-({[(2S)-1-异丙基哌啶-2-基]羰基}氨基)乙酰基]氨基}-3,3-二甲基丁酰基]-N-{(1R,2R)-2-乙基-1-[(吡咯烷-1-基磺酰基)氨甲酰基]环丙基}-10,10-二甲基-7-氮杂双螺[3.0.4.1]癸烷-8-甲酰胺(本文称为化合物X)的新的盐和多晶型物、含有它们的药物组合物和制备它们的方法和在疗法中的用途。

Description

磺酰胺NS3抑制剂的盐和多晶型物
本发明涉及(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-环己基-2-({[(2S)-1-异丙基哌啶-2-基]羰基}氨基)乙酰基]氨基}-3,3-二甲基丁酰基]-N-{(1R,2R)-2-乙基-1-[(吡咯烷-1-基磺酰基)氨甲酰基]环丙基}-10,10-二甲基-7-氮杂双螺[3.0.4.1]癸烷-8-甲酰胺的盐和多晶型物、含有它们的药物组合物和它们在疗法中的用途。
背景
慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染是主要的全球健康负担，全世界估计有1.7亿人受感染，每年另外有3至4百万人受感染(参见例如World HealthOrganization Fact Sheet No.164.2000年10月)。虽然25%的新感染是症状性的，但是60-80%的患者将发展为慢性肝病，其中估计有20%将发展为硬化，其中每年有1-4%有发展为肝细胞癌的风险(参见例如World HealthOrganization Guide on Hepatitis C.2002;Pawlotsky,J-M.(2006)Therapyof Hepatitis C:From Empiricism to Eradication.Hepatology43:S207-S220)。总体而言，HCV引起全部肝癌病例的50-76%和发达世界的所有肝移植的三分之二(参见例如World Health Organization Guide onViral Cancers.2006)。最终，5-7%的受感染患者将死于HCV感染的后果(参见例如World Health Organization Guide on Hepatitis C.2002)。
HCV感染的现有标准疗法是聚乙二醇化干扰素α(IFN-α)联合利巴韦林。但是，采用这种基于干扰素的疗法仅仅可以成功地治疗至多50%的1基因型病毒患者。而且，干扰素和利巴韦林均可引起显著的副作用，包括来自干扰素治疗的流感样症状(发热和疲劳)、血液学并发症(白细胞减少、血小板减少)、神经精神病学问题(抑郁、失眠、易激)、体重减轻和自身免疫功能障碍(甲状腺功能减退、糖尿病)至来自利巴韦林治疗的显著的溶血性贫血。因此，仍然强烈地需要更有效的和更好耐受的药物。
NS3(约70kDa的蛋白质)具有两个不同的结构域：180个氨基酸(AA)的N-端丝氨酸蛋白酶结构域和C-端解旋酶/NTP酶结构域(AA181至631)。NS3蛋白酶由于在蛋白质序列、总体的三维结构和催化机制方面的相似性而被认为是糜蛋白酶家族的成员。HCV NS3丝氨酸蛋白酶负责多蛋白在NS3/NS4A、NS4A/NS4B、NS4B/NS5A和NS5A/NS5B连接处的溶蛋白性裂解(参见例如Bartenschlager,R.,L.等人,(1993)J.Virol.67:3835-3844;Grakoui,A.等人,(1993)J.Virol.67:2832-2843;Tomei,L.等人,(1993)J.Virol.67:4017-4026)。NS4A(54AA的约6kDa的蛋白质)是NS3的丝氨酸蛋白酶活性的辅因子(参见例如Failla,C.等人,(1994)J.Virol.68:3753-3760;Tanji,Y.等人,(1995)J.Virol.69:1575-1581)。NS3/NS4A连接被NS3/NS4A丝氨酸蛋白酶所自我裂解在分子内发生(即cis)，而其它裂解部位在分子间进行(即trans)。已经证明：HCV NS3蛋白酶对于病毒复制是重要的，因而代表了抗病毒化学治疗的吸引人的靶标。
需要HCV感染以及HCV相关性障碍的新的治疗和疗法。还需要可用于治疗或预防或改善HCV的一种或多种症状的化合物以及需要治疗或预防或改善HCV的一种或多种症状的方法。而且，还需要能够调节HCV-丝氨酸蛋白酶、特别是HCV NS3/NS4a丝氨酸蛋白酶的活性的新化合物和使用所述化合物来治疗、预防或改善HCV感染。
未公开的专利申请PCT/IB2010/000784记载了一类新的可用于治疗HCV-相关性障碍的化合物。一种该化合物是(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-环己基-2-({[(2S)-1-异丙基哌啶-2-基]羰基}氨基)乙酰基]氨基}-3,3-二甲基丁酰基]-N-{(1R,2R)-2-乙基-1-[(吡咯烷-1-基磺酰基)氨甲酰基]环丙基}-10,10-二甲基-7-氮杂双螺[3.0.4.1]癸烷-8-甲酰胺，其具有下文所示的结构。该化合物在本文中称为化合物X。
Figure BDA00003019438000021
在制备药用制剂中重要的是，活性化合物是可以被方便地操作和加工以获得在商业上可行的制备方法的形式。因此，活性化合物的化学稳定性和物理稳定性是重要因素。活性化合物和含有它的制剂必须能够历经可感受到的时期段被有效地储存，而活性化合物的物理化学特性(例如化学组成、密度、吸湿性和溶解度)没有任何显著变化。
而且，如果活性化合物意欲被掺入口服施用的剂量形式如片剂中时，期望该活性化合物可以被容易地微粉化以产生具有良好流动性以帮助制备的粉末。
通常发现在制备特定固态形式的药用成分中存在优点，这些在"Handbook of Pharmaceutical Salts;Properties,Selection and Use",P.Heinrich Stahl,Camille G.Wermuth(编辑)(Verlag Helvetica ChimicaActa,苏黎世)中有记载。固态形式的生产方法还记载在"Practical ProcessResearch and Development",Neal G.Anderson(Academic Press,圣地亚哥)和"Polymorphism:In the Pharmaceutical Industry",Rolf Hilfiker(编辑)(Wiley VCH)中。
本发明人已经发现了化合物X的多种盐和结晶多晶型物。盐和结晶形成能够改善产率，因为所得的新物理形式在有机溶剂中可以显示出较低的溶解度。这可以产生改善的生成方法。另外，可以更容易地分离和纯化盐。因此，在一方面，本发明提供了化合物X盐酸盐或其可药用的衍生物。在一项实施方案中，所述盐的纯度为至少98%。在另一项实施方案中，所述盐的纯度为至少99%。在另一方面，本发明提供了化合物X半盐酸盐或其可药用的衍生物。在另一方面，本发明提供了化合物X甲磺酸盐或其可药用的衍生物。在另一方面，本发明提供了化合物X琥珀酸盐或其可药用的衍生物。
而且，根据本发明，提供了化合物X及其盐的多种结晶多晶型物。
因此，在一方面，本发明提供了化合物X盐酸盐的结晶形式(形式A)，其至少显示出如下的特征X-射线粉末衍射峰(以2θ度数表示)：7.7,8.9,11.8,15.5和18.0。在一项实施方案中，形式A至少显示出如下的特征X-射线粉末衍射峰：7.7,8.9,11.8,15.5,17.3,18.0和19.9。在另一项实施方案中，形式A至少显示出表A所示的特征X-射线粉末衍射峰A。在另一项实施方案中，形式A显示出基本上与图1所示相同的X-射线粉末衍射图。
在另一方面，本发明提供了化合物X盐酸盐的结晶形式(形式B)，其至少显示出如下的特征X-射线粉末衍射峰(以2θ度数表示)：7.8,8.6,11.3,15.8和18.2。在一项实施方案中，形式B至少显示出如下的特征X-射线粉末衍射峰：7.8,8.6,9.5,11.3,14.8,15.8和18.2。在另一项实施方案中，形式B至少显示出表B所示的特征X-射线粉末衍射峰。在另一项实施方案中，形式B显示出基本上与图2所示相同的X-射线粉末衍射图。
在另一方面，本发明提供了化合物X盐酸盐的结晶形式(形式C)，其至少显示出如下的特征X-射线粉末衍射峰(以2θ度数表示)：9.2,14.4,15.3,17.7和20.0。在一项实施方案中，形式C至少显示出如下的特征X-射线粉末衍射峰：8.0,9.2,14.4,15.3,17.7,19.3和20.0。在另一项实施方案中，形式C至少显示出表C所示的特征X-射线粉末衍射峰。在另一项实施方案中，形式C显示出基本上与图3所示相同的X-射线粉末衍射图。
在另一方面，本发明提供了化合物X盐酸盐的结晶形式(形式D)，其至少显示出如下的特征X-射线粉末衍射峰(以2θ度数表示)：8.0,8.3,14.3,15.9和18.2。在一项实施方案中，形式D至少显示出如下的特征X-射线粉末衍射峰：8.0,8.3,9.1,10.0,10.7,14.3,14.8,15.9,17.2和18.2。在另一项实施方案中，形式D至少显示出表D所示的特征X-射线粉末衍射峰。在另一项实施方案中，形式D显示出基本上与图4所示相同的X-射线粉末衍射图。
在另一方面，本发明提供了化合物X盐酸盐的结晶形式(形式E)，其至少显示出如下的特征X-射线粉末衍射峰(以2θ度数表示)：7.5,8.8,9.2,15.6和17.8。在一项实施方案中，形式E至少显示出如下的特征X-射线粉末衍射峰：7.5,8.8,9.2,15.6,17.8,18.2和19.5。在另一项实施方案中，形式E至少显示出表E所示的特征X-射线粉末衍射峰。在另一项实施方案中，形式E显示出基本上与图5所示相同的X-射线粉末衍射图。
在另一方面，本发明提供了化合物X半盐酸盐的结晶形式(形式F)，其至少显示出如下的特征X-射线粉末衍射峰(以2θ度数表示)：6.9,11.3,14.8,16.0和18.2。在一项实施方案中，形式F至少显示出如下的特征X-射线粉末衍射峰：6.9,7.8,9.1,11.3,14.8,16.0,17.4和18.2。在另一项实施方案中，形式F至少显示出表F所示的特征X-射线粉末衍射峰。在另一项实施方案中，形式F显示出基本上与图6所示相同的X-射线粉末衍射图。
在另一方面，本发明提供了化合物X甲磺酸盐的结晶形式(形式G)，其至少显示出如下的特征X-射线粉末衍射峰(以2θ度数表示)：5.8,6.5,7.8,10.4和15.7。在一项实施方案中，形式G至少显示出如下的特征X-射线粉末衍射峰：5.8,6.5,7.8,10.4,12.9,15.7和17.2。在另一项实施方案中，形式G至少显示出表G所示的特征X-射线粉末衍射峰。在另一项实施方案中，形式G显示出基本上与图7所示相同的X-射线粉末衍射图。
在另一方面，本发明提供了化合物X的结晶形式(形式H)，其至少显示出如下的特征X-射线粉末衍射峰(以2θ度数表示)：5.7,6.9,7.8,14.4和18.5。在一项实施方案中，形式H至少显示出如下的特征X-射线粉末衍射峰：5.7,6.9,7.8,9.2,10.3,12.4,14.4,15.5,16.3,16.7和18.5。在另一项实施方案中，形式H至少显示出表H所示的特征X-射线粉末衍射峰。在另一项实施方案中，形式H显示出基本上与图8所示相同的X-射线粉末衍射图。
在另一方面，本发明提供了化合物X的结晶形式(形式I)，其至少显示出如下的特征X-射线粉末衍射峰(以2θ度数表示)：9.5,13.3,14.5,19.0和19.7。在一项实施方案中，形式I至少显示出如下的特征X-射线粉末衍射峰：6.8,7.4,7.9,9.5,13.3,14.0,14.5,16.1,17.9,19.0和19.7。在另一项实施方案中，形式I至少显示出表I所示的特征X-射线粉末衍射峰。在另一项实施方案中，形式I显示出基本上与图9所示相同的X-射线粉末衍射图。
在另一方面，本发明提供了化合物X的结晶形式(形式J)，其至少显示出如下的特征X-射线粉末衍射峰(以2θ度数表示)：6.9,8.3,12.5,13.6,16.0,16.8和17.1。在一项实施方案中，形式J至少显示出如下的特征X-射线粉末衍射峰：6.9,8.3,9.2,12.5,13.6,16.0,16.8,17.1,19.8和20.9。在另一项实施方案中，形式J至少显示出表J所示的特征X-射线粉末衍射峰。在另一项实施方案中，形式J显示出基本上与图10所示相同的X-射线粉末衍射图。
在另一方面，本发明提供了化合物X的结晶形式(形式K)，其至少显示出如下的特征X-射线粉末衍射峰(以2θ度数表示)：6.1,7.4,8.3,22.1,23.7,24.1和24.6。在一项实施方案中，形式K至少显示出如下的特征X-射线粉末衍射峰：5.2,6.1,7.4,8.3,9.7,18.2,19.6,22.1,23.2,23.7,24.1,和24.6。在另一项实施方案中，形式K至少显示出表K所示的特征X-射线粉末衍射峰。在另一项实施方案中，形式K显示出基本上与图11所示相同的X-射线粉末衍射图。
在另一方面，本发明提供了化合物X的结晶形式(形式L)，其至少显示出如下的特征X-射线粉末衍射峰(以2θ度数表示)：5.7,8.2,16.9,18.4和18.5。在一项实施方案中，形式L至少显示出如下的特征X-射线粉末衍射峰：5.7,7.0,8.2,15.4,16.0,16.9,18.4和18.5。在另一项实施方案中，形式L至少显示出表L所示的特征X-射线粉末衍射峰。在另一项实施方案中，形式L显示出基本上与图12所示相同的X-射线粉末衍射图。
在另一方面，本发明提供了化合物X的结晶形式(形式M)，其至少显示出如下的特征X-射线粉末衍射峰(以2θ度数表示)：6.7,7.6,7.7,9.5和19.0。在一项实施方案中，形式M至少显示出如下的特征X-射线粉末衍射峰：6.7,7.6,7.7,9.5,13.1,14.4,15.4,16.0,17.8,18.3,19.0和19.6。在另一项实施方案中，形式M至少显示出表M所示的特征X-射线粉末衍射峰。在另一项实施方案中，形式M显示出基本上与图13所示相同的X-射线粉末衍射图。
在另一方面，本发明提供了化合物X的结晶形式(形式N)，其至少显示出如下的特征X-射线粉末衍射峰(以2θ度数表示)：6.3,7.7,8.7,16.0,18.1和20.5。在一项实施方案中，形式N至少显示出如下的特征X-射线粉末衍射峰：6.3,7.7,8.7,10.2,11.4,13.8,16.0,17.2,18.1,18.6,19.0和20.5。在另一项实施方案中，形式N至少显示出表N所示的特征X-射线粉末衍射峰。在另一项实施方案中，形式N显示出基本上与图14所示相同的X-射线粉末衍射图。
在本发明的一个方面，本发明的多晶型物具有结晶性质，优选是至少50%结晶、更优选至少60%结晶、还更优选至少70%结晶、最优选至少80%结晶。结晶度可以通过常规的X-射线衍射技术或通过红外光谱技术来评估。
在本发明的一个方面，本发明的多晶型物是50%、60%、70%、80%或90%至95%、96%、97%、98%、99%或100%结晶。
在本说明书中，X-射线粉末衍射峰(以度数2θ表示)采用波长为(α1)和
Figure BDA00003019438000072
(α2)的铜X-射线进行测定。
本发明的结晶形式可以以未溶剂化和溶剂化的形式存在。术语“溶剂化”在本文中用于描述包含本发明的化合物和一定量的一种或多种可药用溶剂的分子复合物。可药用溶剂的实例包括乙醇和水。当溶剂是水时，使用术语“水合物”。
在一方面，本发明提供了用于疗法的本文定义的盐或结晶形式。在另一方面，本发明提供了通过疗法进行的治疗方法，该方法包括给需要其的受治疗者施用药学上可接受量的本发明的盐或结晶形式。
在一方面，本发明提供了本文定义的盐或结晶形式在制备用于疗法的药物中的用途。
在一项实施方案中，疗法是治疗HCV相关性障碍。在另一项实施方案中，疗法是治疗HIV感染。在另一项实施方案中，疗法是治疗、抑制或阻止HCV的活性。在另一项实施方案中，疗法是抑制NS2蛋白酶、NS3蛋白酶、NS3解旋酶、NS5a蛋白酶和/或NS5b聚合酶的活性。在另一项实施方案中，疗法是破坏NS3蛋白酶和NS4A辅因子之间的相互作用。在另一项实施方案中，疗法是阻止或改变HCV的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A和NS5A-NS5B连接中的一者或多者的断裂。在另一项实施方案中，疗法是抑制丝氨酸蛋白酶的活性。在另一项实施方案中，疗法是降低受治疗者的HCV RNA载量。
在一方面，本发明的盐和结晶形式显示出HCV蛋白酶活性。在一项实施方案中，所述盐和结晶形式是HCV NS3-4A蛋白酶抑制剂。
在一方面，本发明提供了抑制细胞中丙型肝炎病毒复制的方法，该方法包括使所述细胞与本发明的盐或结晶形式接触。
在另一方面，本发明提供了被包装的HCV相关性障碍治疗(产品)，其包含本发明的盐或结晶形式，包装有使用有效量的盐或结晶形式来治疗HCV相关性障碍的说明书。
在一些实施方案中，HCV相关性障碍选自HCV感染、肝硬化、慢性肝病、肝细胞癌、冷球蛋白血症(cryoglobulinaemia)、非霍奇金淋巴瘤、肝纤维化和受抑制的先天细胞内免疫应答(suppressed innate intracellularimmune response)。
在另一项实施方案中，本发明提供了在需要其的受治疗者中治疗HCV感染、肝硬化、慢性肝病、肝细胞癌、冷球蛋白血症、非霍奇金淋巴瘤、肝纤维化和/或受抑制的先天细胞内免疫应答的方法，该方法包括给所述受治疗者施用药学上可接受量的本发明的盐或结晶形式。
在一项实施方案中，所要治疗的HCV选自任意HCV基因型。在另一项实施方案中，HCV选自HCV基因型1、2和/或3。
HCV-相关性状态通常与HCV的NS3丝氨酸蛋白酶相关，后者在将HCV多蛋白加工成较小的功能性蛋白质的过程中负责多个步骤。NS3蛋白酶与NS4A蛋白质(增强酶活性的重要辅因子)形成杂二聚复合物，据信它帮助将HCV固定到内质网上。NS3首先自催化NS3-NS4A结合物的水解，然后在NS4A-NS4B、NS4B-NS5A和NS5A-NS5B交叉处分子间裂解HCV多蛋白。该过程与个体中的HCV复制相关。抑制或调节NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B蛋白质中的一种或多种的活性将抑制或调节个体中HCV的复制，由此预防或治疗HCV相关性状态。在特定的实施方案中，HCV相关性状态与NS3蛋白酶的活性相关。在另一项特定实施方案中，HCV-相关性状态与NS3-NS4A杂二聚复合物的活性相关。
本发明还提供了制备本文所述的结晶形式的方法。因此，在一方面，本发明提供了制备形式A、B、C、D、E、F、G、H和I中任一种的方法，该方法包括从化合物X的溶液中结晶出该形式。
在本发明的上下文中，本文中称谓“治疗”包括治愈性、姑息性或预防性治疗，另有相反的具体指示除外。术语“疗法”、“治疗性”应以相同的方式进行解释。
本发明的盐和结晶形式可以单独施用或者与一种或多种其它药物组合施用。通常，它们将作为与一种或多种可药用赋形剂联合的制剂进行施用。术语“赋形剂”在本文中用于描述可以给制剂赋予功能性(即药物释放速率控制性)和/或非功能性(即加工助剂或稀释剂)特性的除本发明的化合物以外的任意成分。赋形剂的选择在很大程度上将取决于诸如具体施用模式、赋形剂对溶解度和稳定性的影响以及剂量形式的属性的因素。
适于递送本发明的盐和结晶形式的药物组合物及其制备方法对本领域技术人员而言是显然的。这类组合物及其制备方法可以例如在Remington’s Pharmaceutical Sciences,第19版(Mack出版公司,1995)中找到。
对于施用于人类患者，盐或结晶形式的总日剂量通常为0.01mg至1000mg，或者0.1mg至250mg，或者1mg至50mg，这当然取决于施用模式。总日剂量可以以单次或分开剂量进行施用，并且可以在医师的判断下落在本文给出的典型范围之外。这些剂量是基于体重约60kg至70kg的一般人类患者给出的。医师将能够容易地确定体重落在该范围之外的个体如婴儿和老年个体的剂量。
药物组合物可以以例如乳剂、溶液剂、混悬剂、七氟烷烃(HFA)气雾剂和干粉制剂的形式局部施用(例如施用于皮肤或肺和/或气道)；或者全身施用，例如以片剂、胶囊剂、糖浆剂、粉末或颗粒的形式经口服施用；或者以溶液或混悬剂的形式经胃肠道外施用；或者经皮下施用；或者以栓剂的形式经直肠施用；或经皮施用。
在本发明的实施方案中，活性成分经口服施用。口服施用可以包括吞咽以便化合物进入胃肠道，和/或包括颊、舌或舌下施用(由此化合物由口腔直接进入血流)。
适于口服施用的制剂包括固体栓、固体微粒、半固体和液体(包括多相或分散系统)如片剂；含有多-或纳米粒、液体、乳剂或粉末的软或硬胶囊；锭剂(包括液体填充锭剂)；咀嚼剂；凝胶剂；快速分散剂型；膜剂；卵形剂；喷雾剂；和颊/粘膜粘着贴剂。
适于口服施用的制剂还可以被设计成以立即释放的方式或者以维持速率(rate-sustaining)的方式递送所述盐和结晶形式，其中释放性质可以是以优化活性剂的治疗功效的方式被延迟的、脉冲的、受控的、持续的或者延迟和持续的或改变的。以维持速率的方式递送化合物的方式是本领域已知的，包括可以与所述化合物一起进行配制以控制它们的释放的缓释聚合物。
维持速率的聚合物的实例包括可用于通过扩散或扩散联合聚合物溶蚀来释放所述化合物的可降解的和不可降解的聚合物。维持速率的聚合物的实例包括羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶(xanthum gum)、聚甲基丙烯酸酯、聚氧化乙烯和聚乙二醇。
液体(包括多相和分散系统)制剂包括乳剂、混悬剂、溶液剂、糖浆剂和酏剂。这类制剂可以作为软或硬胶囊(例如由明胶或羟丙基甲基纤维素制成)的填充物呈现，通常包括载体如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或适宜的油和一种或多种乳化剂和/或助悬剂。液体制剂还可以通过将固体、例如来自药囊的固体进行重构而制得。
本发明的盐和结晶形式还可以用于快速溶解、快速崩解的剂量形式如Liang和Chen,Expert Opinion in Therapeutic Patents,2001,11(6),981-986中所述的那些中。
在H.Lieberman和L.Lachman的Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets,第1卷(Marcel Dekker,纽约,1980)中讨论了片剂的配制。
附图简述
现在，本发明将通过如下的非限制性实施例进行解释。在实施例中给出如下图：
图1:本文定义的形式A的X-射线粉末衍射图
图2:本文定义的形式B的X-射线粉末衍射图
图3:本文定义的形式C的X-射线粉末衍射图
图4:本文定义的形式D的X-射线粉末衍射图
图5:本文定义的形式E的X-射线粉末衍射图
图6:本文定义的形式F的X-射线粉末衍射图
图7:本文定义的形式G的X-射线粉末衍射图
图8:本文定义的形式H的X-射线粉末衍射图
图9:本文定义的形式I的X-射线粉末衍射图
图10:本文定义的形式J的X-射线粉末衍射图
图11:本文定义的形式K的X-射线粉末衍射图
图12:本文定义的形式L的X-射线粉末衍射图
图13:本文定义的形式M的X-射线粉末衍射图
图14:本文定义的形式N的X-射线粉末衍射图
通用实验细节
缩略语列表
Figure BDA00003019438000111
Figure BDA00003019438000121
Figure BDA00003019438000131
采用约2-10mg的样品重量收集X-射线粉末衍射(XRPD)图，将所述样品轻轻压在XRPD零本底单斜切二氧化硅试样架上。然后将样品放入Bruker GADDS中，采用以下实验条件进行分析：
管阳极：(Cu)
发生器强度：40kV
管电流：40mA
开始角度[2θ]：3
结束角度[2θ]：4
扫描时间2分钟
用于合成本发明的化合物的所有原料、结构单元、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂可购买获得或者可以通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法制得(Houben-Weyl,第4版,1952,Methods of OrganicSynthesis,Thieme,第21卷)。而且，本发明的化合物可以通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法来制备，如下文实施例中所示的那样。
方法B：
HPLC
仪器：Agilent系统
柱：Waters Symmetry C18,3.5microm.,2.1x50mm,流速0.6mL/min
溶剂：CH3CN(0.1%CF3CO2H),H2O(0.1%CF3CO2H)
梯度：0-3.5min:20-95%CH3CN,3.5-5min:95%CH3CN,5.5-5.55min95%至20%CH3CN
方法G：
LCMS
仪器：Agilent系统
柱：Halo C18,2.7microm.,2.1x30mm,流速1.1mL/min
溶剂：CH3CN(0.1%HCO2H),H2O(0.1%HCO2H)
梯度：0-2min:5-95%CH3CN,2-2.6min:95%CH3CN,2.6-2.65min95%至5%CH3CN,2.65-3min5%CH3CN
方法J：
MS
仪器：Agilent系统
方法：流动进样
检测：API-ES,正性/负性
化合物X
下文详细描述了如未公开的专利申请PCT/IB2010/000784中所述的(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-环己基-2-({[(2S)-1-异丙基哌啶-2-基]羰基}氨基)乙酰基]氨基}-3,3-二甲基丁酰基]-N-{(1R,2R)-2-乙基-1-[(吡咯烷-1-基磺酰基)氨甲酰基]环丙基}-10,10-二甲基-7-氮杂双螺[3.0.4.1]癸烷-8-甲酰胺的制备。
反应物A的制备
步骤1a：
Figure BDA00003019438000141
将按照Winum等人(Organic Letters2001,3,2241)的方法制备的N-(tert-butoxycarbonyl)-N-[4-(dimethylazaniumylidene)-1,4-dihydropyridin-1-ylsulfonyl]azanide(3g;9.955mmol)在DCM(24mL)中的混悬液用吡咯烷(0.864mL;10.453mmol)进行处理，于室温搅拌24小时。将反应混合物通过FC在硅胶上进行色谱法(洗脱剂:CH2Cl2/EtOAc100:1)，得到[N-(叔丁氧羰基)]-吡咯烷-1-磺酸酰胺。TLC:Rf(DCM/EtOAc100:1)=0.40。将[N-(叔丁氧羰基)]-吡咯烷-1-磺酸酰胺(57.09g;223mmol)在DCM(450mL)中的溶液用TFA(120mL;1.56mol)处理，于室温搅拌7小时。将反应混合物在真空中浓缩，将残余的油用二异丙醚进行研制。将所得的粉末用二异丙醚洗涤，在高真空中干燥，得到化合物1a。TLC:Rf(DCM/EtOAc50:1)=0.10。
步骤1b：
Figure BDA00003019438000151
将按照WO2000/09558中所述的方法制备的(1R,2S)-1-叔丁氧羰基氨基-2-乙烯基-环丙烷甲酸(8.24g;36.3mmol)在THF(160mL)中的溶液用CDI(9.09g;54.4mmol)处理，于回流加热1小时。将所得反应混合物冷却至室温，用化合物1a(7.62g;50.8mmol)、然后用DBU(8.28g;54.4mmol)进行处理。于室温16小时后，将反应混合物浓缩，将残余物溶于DCM中，用饱和KHSO4水溶液洗涤(3x)。将水相用DCM萃取，合并有机相，经Na2SO4干燥，真空浓缩。将残余物进行硅胶色谱法(洗脱剂：己烷/EtOAc4:1)，得到化合物1b。LCMS(方法F)Rt=3.21min;MS(方法J):M/z=358[M-1]
步骤1c：
Figure BDA00003019438000161
于室温将化合物1b(7.84g;21.81mmol)用4N HCl的二烷溶液(84mL)进行处理。1.5小时后，将反应混合物在高真空中浓缩，得到化合物1c的盐酸盐。LCMS(方法E)Rt=1.10min;MS(方法J):M/z=260[M+1]
中间体II的制备：
Figure BDA00003019438000162
步骤2a：
Figure BDA00003019438000163
将(5R,8S)-10,10-二甲基-7-氮杂-双螺[3.0.4.1]癸烷-7,8-二甲酸7-叔丁基酯(32.84g;106mmol–通过WO2009/047264中所述的方法制备)在DMF(1L)中的溶液用K2CO3(22.00g;159mmol)、然后用甲基碘(9.93mL;159mmol)进行处理。将反应混合物于室温搅拌18小时，真空浓缩。将所得残余物在水和EtOAc之间分配，用EtOAc萃取。合并有机相，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩。将残余物进行硅胶色谱(洗脱剂：DCM/乙醚120:1)，得到化合物2a。TLC:Rf(DCM/乙醚120:1)=0.22;MS(方法J):M/z=346[M+Na]
步骤2b：
Figure BDA00003019438000171
通过于室温用4N HCl的二烷溶液(84mL)进行处理由化合物2a(6.3g;19.48mmol)获得化合物2b的盐酸盐。1.5小时后，将反应混合物在高真空中浓缩，得到化合物2b的盐酸盐。MS(方法J):M/z=224[M+1]步骤2c：
Figure BDA00003019438000172
将化合物2b的盐酸盐(7.33g;27.93mmol)和BOC-L-叔-亮氨酸(0.248g;1.072mmol)在DCM(15mL)中的溶液冷却至0℃，用DIPEA(0.46mL;2.68mmol)和HATU(0.611g;1.608mmol)进行处理，获得化合物2c。将反应混合物于室温搅拌20小时，真空浓缩，将残余物通过制备型HPLC(方法K)纯化。经过后处理(后处理2=将级分用NaHCO3处理和浓缩；残余物在水和EtOAc之间分配，用EtOAc萃取；合并有机层，经Na2SO4干燥，浓缩)后，TLC:Rf(己烷/EtOAc4:1)=0.37;MS(方法J):M/z=437[M+1]
步骤2d：
Figure BDA00003019438000181
通过于室温用4N HCl的二烷溶液(84mL)进行处理由化合物2c(10.55g;24.16mmol)得到化合物2d的盐酸盐。1.5小时后，将反应混合物在高真空下浓缩，得到化合物2d的盐酸盐。TLC:Rf(DCM/MeOH95:5)=0.39;MS(方法J):M/z=337[M+1]
步骤2e：
Figure BDA00003019438000182
将化合物2d(0.2g;0.456mmol)和BOC-L-环己基甘氨酸(1.582g;6.15mmol)在DCM(65mL)中冷却至0℃，用DIPEA(2.68mL;15.37mmol)、然后用HATU(3.51g;9.22mmol)进行处理，得到化合物2e。于室温16小时后，将反应混合物在DCM和1N HCl之间分配，将有机层用饱和NaHCO3水溶液萃取，经Na2SO4干燥，浓缩。通过制备型HPLC(方法K)、然后通过后处理(后处理2)进行纯化，得到化合物2e。LC-MS(方法G):Rt=2.21min;M/z=598[M+Na]
步骤2f：
Figure BDA00003019438000191
将化合物2e(1.136g;1.973mmol)和LiOH.H2O(0.09g;2.17mmol)在THF/MeOH/水(6mL;2:1:1)中的混合物于室温搅拌16小时。将反应混合物在水和EtOAc之间分配。将水相用1N HCl酸化，用EtOAC萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，浓缩，得到残余物，将其进行硅胶色谱法(DCM/MeOH100%至9:1)，得到化合物2f。LC-MS(方法G):Rt=1.99min;M/z=562[M+1]
步骤2g：
Figure BDA00003019438000192
将化合物2f(0.050g;0.089mmol)和吡咯烷-1-磺酸((1R,2R)-1-氨基-2-乙基-环丙烷羰基)-酰胺–反应物A(0.030g;0.093mmol–按照本文所述的方法制得)在DCM(2mL)中的溶液冷却至0℃，用DIPEA(0.078mL;0.445mmol)和HATU(0.102g;0.267mmol)进行处理。将反应混合物于室温搅拌2小时，在DCM和1N HCl之间分配。将有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩，得到残余物，将其通过制备型HPLC纯化。进行后处理后，获得化合物2g。LC-MS(方法G):Rt=2.25min;M/z=828[M+Na]
步骤2h：
Figure BDA00003019438000201
通过于室温用4N HCl的二烷溶液(84mL)进行处理由化合物2g(0.02g;0.025mmol)获得中间体II的盐酸盐。1.5小时后，将反应混合物在高真空中浓缩，得到中间体II的盐酸盐。LC-MS(方法G):Rt=1.59min;M/z=706[M+1]
化合物X的合成
Figure BDA00003019438000202
将(S)-1-异丙基-哌啶-2-甲酸(1.39g;8.11mmol)在DMF(150mL)中的混悬液用HATU(3.86g;10.14mmol)和DIPEA(3.54mL;20.29mmol)进行处理，于室温搅拌。将所得溶液用中间体II盐酸盐(0.28g;0.378mmol)进行处理，在氩气中于室温搅拌1小时。将反应混合物加入EtOAc中，用水洗涤。将水相用EtOAc萃取。合并有机层，用饱和NaHCO3洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩至棕色油。通过FC经硅胶纯化(洗脱剂：环己烷至环己烷/丙酮3:2)，得到化合物X盐酸盐。HPLC(方法B):Rt=3.70min;MS(方法J)M/z=858[M+1]
1H-NMR(400MHz,甲醇-d4):δ(ppm)=8.4(d,1H),4.75(d,1H),4.3(d,1H),4.2(t,1H),3.95(bs,1H),3.4-3.7(m,9H),3.0(m,1H),2.15(m,1H),1.05-2.1(m,43H),1.05(s,9H),0.9(s,3H),0.95(s,3H)。
化合物X的HCl盐(形式A)
将游离碱溶于IPA中，加入1当量HCl。蒸发IPA，于室温将固体在乙腈中平衡，得到二水合物形式。该结晶形式(下文称为形式A)显示出下表A所示的X-射线粉末衍射峰。图1显示了形式A的X-射线粉末衍射图。
表A
Figure BDA00003019438000211
化合物X的HCl盐(形式B)
将600mg游离碱溶于3ml乙酸乙酯/乙腈(2:1)中，加入700μl6N HCl。使溶液平衡1小时，然后蒸发。将固体重新混悬于乙腈中，制浆1小时，然后分离，得到无水形式。该结晶形式(下文称为形式B)显示出下表B所示的X-射线粉末衍射峰。图2显示了形式B的X-射线粉末衍射图。
表B
Figure BDA00003019438000221
化合物X的HCl盐(形式C)
将2.54g游离碱溶于3ml丙酮中。向药物物质溶液中加入1.075ml2.75N HCl。使该溶液平衡2小时，然后过滤收集固体，得到无水物。该结晶形式(下文称为形式C)显示出下表C所示的X-射线粉末衍射峰。图3显示了形式C的X-射线粉末衍射图。
表C
Figure BDA00003019438000222
化合物X的HCl盐(形式D)
将HCl盐(形式C)在乙酸乙酯中平衡72小时，得到二水合物形式。该结晶形式(下文称为形式D)显示出下表D所示的X-射线粉末衍射峰。图4显示了形式D的X-射线粉末衍射图。
表D
Figure BDA00003019438000223
化合物X的HCl盐(形式E)
将形式B在水中平衡72小时后分离出HCl盐，得到三水合物形式。该结晶形式(下文称为形式E)显示出下表E所示的X-射线粉末衍射峰。图5显示了形式E的X-射线粉末衍射图。
表E
Figure BDA00003019438000231
化合物X的半HCl盐(形式F)
将91mg游离碱溶于0.5ml THF中，加入53μl6N HCl。加入2ml乙腈，使系统平衡4小时，然后收集固体，得到二水合物。该结晶形式(下文称为形式F)显示出下表F所示的X-射线粉末衍射峰。图6显示了形式F的X-射线粉末衍射图。
表F
Figure BDA00003019438000232
化合物X的MeSO 3 H盐(形式G)
将50mg游离碱溶于甲基异丁基酮中，加入1当量甲磺酸，平衡2小时，然后收集固体。该结晶形式(下文称为形式G)显示出下表G所示的X-射线粉末衍射峰。图7显示了形式G的X-射线粉末衍射图。
表G
Figure BDA00003019438000241
化合物X游离碱(形式H)
在与CH3CN(混悬液)溶剂交换期间从乙酸异丙酯(澄清溶液)中析出化合物X游离碱，于20℃搅拌24小时。从CH3CN混悬液中分离出最终药物物质，用CH3CN洗涤，得到无水形式。该结晶形式(下文称为形式H)显示出下表H所示的X-射线粉末衍射峰。图8显示了形式H的X-射线粉末衍射图。
表H
Figure BDA00003019438000242
化合物X(形式I)
通过将药物物质溶于乙醇中和用水沉淀至最终比例为1:1以给出单水合物形式，制备了形式I。该结晶形式(下文称为形式I)显示出下表I所示的X-射线粉末衍射峰。图9显示了形式I的X-射线粉末衍射图。
表I
Figure BDA00003019438000251
化合物X(形式J))
通过于50℃将形式H从甲醇中平衡获得形式J。过滤收集固体，于50℃干燥。
表J
Figure BDA00003019438000252
化合物X(形式K)
在添加乙腈后从乙醇(100%)中结晶出形式K。离心收集固体，在氮气流中干燥。
表K
化合物X(形式L)
形式L是形式H的水合形式，形式H由乙腈制备，固体于50℃干燥。使固体接触升高的湿度，产生形式L。
表L
Figure BDA00003019438000262
化合物X(形式M)
通过用水沉淀从乙醇中分离出形式M。过滤分离固体，于50℃干燥。使固体接触升高的湿度，产生形式M。
表M
Figure BDA00003019438000271
化合物X(形式N)
在添加乙腈后从乙醇(100%)中结晶出形式N。离心收集固体，在氮气流中干燥。
表N
Figure BDA00003019438000272
生物活性
HCV NS3-4A蛋白酶分析
如Taliani,M.等人,1996Anal.Biochem.240:60-67中所述，采用全长NS3-4A蛋白质(1a基因型,HCV-1品系)和可购买获得的内淬灭荧光肽底物在同系分析中测定了化合物X对抗HCV NS3-4A丝氨酸蛋白酶的抑制活性，该文献整体引入本文作为参考。
基于荧光素酶的HCV复制子分析
采用含有荧光素酶报道基因(其表达处于HCV RNA复制和翻译的控制之下)的亚基因组基因型1b HCV复制子细胞系(Huh-Luc/neo-ET)测定了化合物X的抗病毒活性和细胞毒性。简言之，将5,000复制子细胞接种在96孔组织培养板的各孔中，在不含G418的完全培养介质中过夜使之附着。第二天，将培养介质用在10%FBS和0.5%DMSO的存在下含有系列稀释化合物X的培养基替换。用化合物处理48小时后，采用BriteLite试剂(Perkin Elmer,Wellesley,Massachusetts)和LMaxII读板器(MolecularProbe,Invitrogen)测定细胞中剩余的荧光素酶活性。各数据点表示细胞培养物中四份重复测定的平均值。IC50是复制子细胞中的荧光素酶活性降低50%的化合物浓度。采用基于MTS的细胞存活分析评价了化合物的细胞毒性。
已经在上述蛋白酶分析中测试了化合物X。下文提供了IC50值。还已经在上文的复制子分析中测试了化合物X，其显示出低于约100nM或更低的IC50。
Figure BDA00003019438000281

Claims (27)

1.(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-环己基-2-({[(2S)-1-异丙基哌啶-2-基]羰基}氨基)乙酰基]氨基}-3,3-二甲基丁酰基]-N-{(1R,2R)-2-乙基-1-[(吡咯烷-1-基磺酰基)氨甲酰基]环丙基}-10,10-二甲基-7-氮杂双螺[3.0.4.1]癸烷-8-甲酰胺盐酸盐或其可药用的衍生物。
2.(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-环己基-2-({[(2S)-1-异丙基哌啶-2-基]羰基}氨基)乙酰基]氨基}-3,3-二甲基丁酰基]-N-{(1R,2R)-2-乙基-1-[(吡咯烷-1-基磺酰基)氨甲酰基]环丙基}-10,10-二甲基-7-氮杂双螺[3.0.4.1]癸烷-8-甲酰胺半盐酸盐或其可药用的衍生物。
3.(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-环己基-2-({[(2S)-1-异丙基哌啶-2-基]羰基}氨基)乙酰基]氨基}-3,3-二甲基丁酰基]-N-{(1R,2R)-2-乙基-1-[(吡咯烷-1-基磺酰基)氨甲酰基]环丙基}-10,10-二甲基-7-氮杂双螺[3.0.4.1]癸烷-8-甲酰胺甲磺酸盐或其可药用的衍生物。
4.(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-环己基-2-({[(2S)-1-异丙基哌啶-2-基]羰基}氨基)乙酰基]氨基}-3,3-二甲基丁酰基]-N-{(1R,2R)-2-乙基-1-[(吡咯烷-1-基磺酰基)氨甲酰基]环丙基}-10,10-二甲基-7-氮杂双螺[3.0.4.1]癸烷-8-甲酰胺盐酸盐的结晶形式(形式A)，其至少显示出如下的特征X-射线粉末衍射峰(以2θ度数表示)：7.7,8.9,11.8,15.5和18.0。
5.(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-环己基-2-({[(2S)-1-异丙基哌啶-2-基]羰基}氨基)乙酰基]氨基}-3,3-二甲基丁酰基]-N-{(1R,2R)-2-乙基-1-[(吡咯烷-1-基磺酰基)氨甲酰基]环丙基}-10,10-二甲基-7-氮杂双螺[3.0.4.1]癸烷-8-甲酰胺盐酸盐的结晶形式(形式B)，其至少显示出如下的特征X-射线粉末衍射峰(以2θ度数表示)：7.8,8.6,11.3,15.8和18.2。
6.(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-环己基-2-({[(2S)-1-异丙基哌啶-2-基]羰基}氨基)乙酰基]氨基}-3,3-二甲基丁酰基]-N-{(1R,2R)-2-乙基-1-[(吡咯烷-1-基磺酰基)氨甲酰基]环丙基}-10,10-二甲基-7-氮杂双螺[3.0.4.1]癸烷-8-甲酰胺盐酸盐的结晶形式(形式C)，其至少显示出如下的特征X-射线粉末衍射峰(以2θ度数表示)：9.2,14.4,15.3,17.7和20.0。
7.(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-环己基-2-({[(2S)-1-异丙基哌啶-2-基]羰基}氨基)乙酰基]氨基}-3,3-二甲基丁酰基]-N-{(1R,2R)-2-乙基-1-[(吡咯烷-1-基磺酰基)氨甲酰基]环丙基}-10,10-二甲基-7-氮杂双螺[3.0.4.1]癸烷-8-甲酰胺盐酸盐的结晶形式(形式D)，其至少显示出如下的特征X-射线粉末衍射峰(以2θ度数表示)：8.0,8.3,14.3,15.9和18.2。
8.(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-环己基-2-({[(2S)-1-异丙基哌啶-2-基]羰基}氨基)乙酰基]氨基}-3,3-二甲基丁酰基]-N-{(1R,2R)-2-乙基-1-[(吡咯烷-1-基磺酰基)氨甲酰基]环丙基}-10,10-二甲基-7-氮杂双螺[3.0.4.1]癸烷-8-甲酰胺盐酸盐的结晶形式(形式E)，其至少显示出如下的特征X-射线粉末衍射峰(以2θ度数表示)：7.5,8.8,9.2,15.6和17.8。
9.(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-环己基-2-({[(2S)-1-异丙基哌啶-2-基]羰基}氨基)乙酰基]氨基}-3,3-二甲基丁酰基]-N-{(1R,2R)-2-乙基-1-[(吡咯烷-1-基磺酰基)氨甲酰基]环丙基}-10,10-二甲基-7-氮杂双螺[3.0.4.1]癸烷-8-甲酰胺半盐酸盐的结晶形式(形式F)，其至少显示出如下的特征X-射线粉末衍射峰(以2θ度数表示)：6.9,11.3,14.8,16.0和18.2。
10.(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-环己基-2-({[(2S)-1-异丙基哌啶-2-基]羰基}氨基)乙酰基]氨基}-3,3-二甲基丁酰基]-N-{(1R,2R)-2-乙基-1-[(吡咯烷-1-基磺酰基)氨甲酰基]环丙基}-10,10-二甲基-7-氮杂双螺[3.0.4.1]癸烷-8-甲酰胺甲磺酸盐的结晶形式(形式G)，其至少显示出如下的特征X-射线粉末衍射峰(以2θ度数表示)：5.8,6.5,7.8,10.4和15.7。
11.(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-环己基-2-({[(2S)-1-异丙基哌啶-2-基]羰基}氨基)乙酰基]氨基}-3,3-二甲基丁酰基]-N-{(1R,2R)-2-乙基-1-[(吡咯烷-1-基磺酰基)氨甲酰基]环丙基}-10,10-二甲基-7-氮杂双螺[3.0.4.1]癸烷-8-甲酰胺的结晶形式(形式H)，其至少显示出如下的特征X-射线粉末衍射峰(以2θ度数表示)：5.7,6.9,7.8,14.4和18.5
12.(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-环己基-2-({[(2S)-1-异丙基哌啶-2-基]羰基}氨基)乙酰基]氨基}-3,3-二甲基丁酰基]-N-{(1R,2R)-2-乙基-1-[(吡咯烷-1-基磺酰基)氨甲酰基]环丙基}-10,10-二甲基-7-氮杂双螺[3.0.4.1]癸烷-8-甲酰胺的结晶形式(形式I)，其至少显示出如下的特征X-射线粉末衍射峰(以2θ度数表示)：9.5,13.3,14.5,19.0和19.7。
13.(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-环己基-2-({[(2S)-1-异丙基哌啶-2-基]羰基}氨基)乙酰基]氨基}-3,3-二甲基丁酰基]-N-{(1R,2R)-2-乙基-1-[(吡咯烷-1-基磺酰基)氨甲酰基]环丙基}-10,10-二甲基-7-氮杂双螺[3.0.4.1]癸烷-8-甲酰胺的结晶形式(形式J)，其至少显示出如下的特征X-射线粉末衍射峰(以2θ度数表示)：6.9,8.3,12.5,13.6,16.0,16.8和17.1。
14.(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-环己基-2-({[(2S)-1-异丙基哌啶-2-基]羰基}氨基)乙酰基]氨基}-3,3-二甲基丁酰基]-N-{(1R,2R)-2-乙基-1-[(吡咯烷-1-基磺酰基)氨甲酰基]环丙基}-10,10-二甲基-7-氮杂双螺[3.0.4.1]癸烷-8-甲酰胺的结晶形式(形式K)，其至少显示出如下的特征X-射线粉末衍射峰(以2θ度数表示)：6.1,7.4,8.3,22.1,23.7,24.1和24.6
15.(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-环己基-2-({[(2S)-1-异丙基哌啶-2-基]羰基}氨基)乙酰基]氨基}-3,3-二甲基丁酰基]-N-{(1R,2R)-2-乙基-1-[(吡咯烷-1-基磺酰基)氨甲酰基]环丙基}-10,10-二甲基-7-氮杂双螺[3.0.4.1]癸烷-8-甲酰胺的结晶形式(形式L)，其至少显示出如下的特征X-射线粉末衍射峰(以2θ度数表示)：5.7,8.2,16.9,18.4和18.5。
16.(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-环己基-2-({[(2S)-1-异丙基哌啶-2-基]羰基}氨基)乙酰基]氨基}-3,3-二甲基丁酰基]-N-{(1R,2R)-2-乙基-1-[(吡咯烷-1-基磺酰基)氨甲酰基]环丙基}-10,10-二甲基-7-氮杂双螺[3.0.4.1]癸烷-8-甲酰胺的结晶形式(形式M)，其至少显示出如下的特征X-射线粉末衍射峰(以2θ度数表示)：6.7,7.6,7.7,9.5和19.0。
17.(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-环己基-2-({[(2S)-1-异丙基哌啶-2-基]羰基}氨基)乙酰基]氨基}-3,3-二甲基丁酰基]-N-{(1R,2R)-2-乙基-1-[(吡咯烷-1-基磺酰基)氨甲酰基]环丙基}-10,10-二甲基-7-氮杂双螺[3.0.4.1]癸烷-8-甲酰胺的结晶形式(形式N)，其至少显示出如下的特征X-射线粉末衍射峰(以2θ度数表示)：6.3,7.7,8.7,16.0,18.1和20.5。
18.药物组合物，包含与可药用佐剂、稀释剂或载体联合的权利要求1-3任一项的(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-环己基-2-({[(2S)-1-异丙基哌啶-2-基]羰基}氨基)乙酰基]氨基}-3,3-二甲基丁酰基]-N-{(1R,2R)-2-乙基-1-[(吡咯烷-1-基磺酰基)氨甲酰基]环丙基}-10,10-二甲基-7-氮杂双螺[3.0.4.1]癸烷-8-甲酰胺的盐或权利要求4-17任一项的其结晶形式。
19.用于疗法的权利要求1-3任一项的(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-环己基-2-({[(2S)-1-异丙基哌啶-2-基]羰基}氨基)乙酰基]氨基}-3,3-二甲基丁酰基]-N-{(1R,2R)-2-乙基-1-[(吡咯烷-1-基磺酰基)氨甲酰基]环丙基}-10,10-二甲基-7-氮杂双螺[3.0.4.1]癸烷-8-甲酰胺的盐或权利要求4-17任一项的其结晶形式。
20.权利要求14所要求的(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-环己基-2-({[(2S)-1-异丙基哌啶-2-基]羰基}氨基)乙酰基]氨基}-3,3-二甲基丁酰基]-N-{(1R,2R)-2-乙基-1-[(吡咯烷-1-基磺酰基)氨甲酰基]环丙基}-10,10-二甲基-7-氮杂双螺[3.0.4.1]癸烷-8-甲酰胺的盐或其结晶形式，其中疗法是HCV相关性障碍的治疗。
21.根据权利要求15的(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-环己基-2-({[(2S)-1-异丙基哌啶-2-基]羰基}氨基)乙酰基]氨基}-3,3-二甲基丁酰基]-N-{(1R,2R)-2-乙基-1-[(吡咯烷-1-基磺酰基)氨甲酰基]环丙基}-10,10-二甲基-7-氮杂双螺[3.0.4.1]癸烷-8-甲酰胺的盐或其结晶形式，其中HCV相关性障碍选自HCV感染、肝硬化、慢性肝病、肝细胞癌、冷球蛋白血症、非霍奇金淋巴瘤、肝纤维化和受抑制的先天细胞内免疫应答。
22.权利要求1-3任一项的(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-环己基-2-({[(2S)-1-异丙基哌啶-2-基]羰基}氨基)乙酰基]氨基}-3,3-二甲基丁酰基]-N-{(1R,2R)-2-乙基-1-[(吡咯烷-1-基磺酰基)氨甲酰基]环丙基}-10,10-二甲基-7-氮杂双螺[3.0.4.1]癸烷-8-甲酰胺的盐或权利要求4-17任一项的其结晶形式在制备用于治疗HCV相关性障碍的药物中的用途。
23.根据权利要求17的用途，其中HCV相关性障碍选自HCV感染、肝硬化、慢性肝病、肝细胞癌、冷球蛋白血症、非霍奇金淋巴瘤、肝纤维化和受抑制的先天细胞内免疫应答。
24.治疗方法，该方法包括给需要其的个体施用治疗有效量的权利要求1-3任一项的(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-环己基-2-({[(2S)-1-异丙基哌啶-2-基]羰基}氨基)乙酰基]氨基}-3,3-二甲基丁酰基]-N-{(1R,2R)-2-乙基-1-[(吡咯烷-1-基磺酰基)氨甲酰基]环丙基}-10,10-二甲基-7-氮杂双螺[3.0.4.1]癸烷-8-甲酰胺的盐或权利要求4-17任一项的其结晶形式。
25.权利要求19的方法，用于治疗HCV相关性障碍。
26.权利要求19的方法，其中HCV相关性障碍选自HCV感染、肝硬化、慢性肝病、肝细胞癌、冷球蛋白血症、非霍奇金淋巴瘤、肝纤维化和受抑制的先天细胞内免疫应答。
27.制备(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-环己基-2-({[(2S)-1-异丙基哌啶-2-基]羰基}氨基)乙酰基]氨基}-3,3-二甲基丁酰基]-N-{(1R,2R)-2-乙基-1-[(吡咯烷-1-基磺酰基)氨甲酰基]环丙基}-10,10-二甲基-7-氮杂双螺[3.0.4.1]癸烷-8-甲酰胺的结晶形式A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M或N的方法，该方法包括从(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-环己基-2-({[(2S)-1-异丙基哌啶-2-基]羰基}氨基)乙酰基]氨基}-3,3-二甲基丁酰基]-N-{(1R,2R)-2-乙基-1-[(吡咯烷-1-基磺酰基)氨甲酰基]环丙基}-10,10-二甲基-7-氮杂双螺[3.0.4.1]癸烷-8-甲酰胺的溶液中结晶出所述形式。
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