JP2019524807A - 薬剤学的剤形およびその用途 - Google Patents
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Abstract
(a)ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、メタ重亜硫酸ナトリウム、tert−ブチルヒドロキノン、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール、ポリ(アクリル酸)、ヒドロキシエチルセルロース、乳化ワックス、PEG−21ステアリルエーテル、PEG−2ステアリルエーテル、白色ワセリン、乳酸ミリスチル、アジピン酸ジイソプロピル、セチルアルコール、シクロメチコン、オレイルアルコール、コレステロール、およびポリオキシエチレン(4)ラウリルエーテルからなる群から選択される少なくとも1つの保護剤と、(b)治療有効量のIPC活性剤またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルとを含む、薬剤学的組成物が本明細書に開示されている。
Description
関連出願の相互参照
本出願は、2016年8月8日に出願された米国仮出願第62/372,207号の利益を請求し、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
本出願は、2016年8月8日に出願された米国仮出願第62/372,207号の利益を請求し、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
本開示は、薬剤学的剤形と、対象体の皮膚状態の治療におけるその用途に関する。
哺乳動物上皮の細菌コロニー形成(bacterial colonization)に係る状態の治療に関連する困難性は、皮膚科医の間でよく知られている。これは、特に皮膚および傷口の消毒の場合に当てはまり、ここで、細菌コロニー形成によって引き起こされるまたは悪化する上皮状態の最も効果的な治療は、局所抗菌剤の用途を含む場合が多い。
酒さ(Rosacea)は、顔面の鼻および隣接する紅潮部位(flush area)の炎症性発疹を特徴とする皮膚状態である。酒さは、紅斑、丘疹(papule)、膿疱、毛細血管拡張症を特徴とし、しばしば皮脂腺の肥大を特徴とする。酒さは、鼻や頬、場合によっては額やあごの紅潮を引き起こす。深刻な場合、病変が発現するが、これは深紅色または赤紫色であり、表在性毛細血管の慢性拡張を含み、これは上述の毛細血管拡張症を構成する。また、深刻な場合、炎症性ざ瘡様膿疱が存在する。かかる深刻な状態では、目やまぶたが影響を受ける可能性がある。
尋常性ざ瘡(acne vulgaris)は、死んだ皮膚細胞および皮膚からの油で毛包が詰まったときに起こる皮膚状態である。プロピオニバクテリウム・アクネス(P.acnes)細菌は、詰まった毛包に侵入し、毛包内の油および細胞の混合物内で増殖することができる。ざ瘡は、炎症、膿疱、ブラックヘッド(blackhead)、ホワイトヘッド(whitehead)、吹き出物および脂性皮膚(greasy skin)、嚢胞や小結節のような深い塊を特徴とし、瘢痕化または外観の損傷をもたらし得る。
アトピー性湿疹としても知られているアトピー性皮膚炎は、かゆみ、赤み、腫れおよびひび割れた皮膚をもたらす皮膚炎の一種である。アトピー性皮膚炎の原因は、遺伝、免疫システムの機能不全、環境曝露および皮膚の透過性の難しさを含むと考えられる。
米国特許出願公開第2010/0184768号および第2011/0118265号には、例えば、哺乳動物上皮の細菌コロニー形成に係る状態の治療に有用なIPC活性剤(以下に定義)が開示されており、これらの各々が参照により本明細書に組み込まれている。
例えば、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれている米国特許第8,461,204号には、IPC活性剤、4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸、およびその薬剤学的に許容される塩の調製、並びに潜在的用途が開示されている。しかし、4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸、およびその薬剤学的に許容される塩の剤形は、このような剤形を保存する場合、不安定性を示す恐れがある。
従って、それらの長期保存および使用を許容する改善された特性を示す4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸、およびその薬剤学的に許容される塩の改善された剤形を開発する必要がある。
本発明の一実施形態は、(a)ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、メタ重亜硫酸ナトリウム、tert−ブチルヒドロキノン、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール、ポリ(アクリル酸)、ヒドロキシエチルセルロース、乳化ワックス、PEG−21ステアリルエーテル、PEG−2ステアリルエーテル、白色ワセリン(white petrolatum)、乳酸ミリスチル、アジピン酸ジイソプロピル、セチルアルコール、シクロメチコン、オレイルアルコール、コレステロール、およびポリオキシエチレン(4)ラウリルエーテルからなる群から選択される少なくとも1つの保護剤と、(b)治療有効量のIPC活性剤またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルとを含む、薬剤学的組成物を提供する。
一実施形態において、保護剤は、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、メタ重亜硫酸ナトリウム、tert−ブチルヒドロキノン、メチルパラベン、プロピルパラベン、およびポリ(アクリル酸)からなる群から選択される。
一実施形態において、保護剤は、ブチル化ヒドロキシアニソールを含む。一実施形態において、ブチル化ヒドロキシアニソールは、組成物の全重量に対して約0.001%〜約2%、または組成物の全重量に対して約0.005%〜約1%の量で存在する。
一実施形態において、保護剤は、メタ重亜硫酸ナトリウムを含む。一実施形態において、メタ重亜硫酸ナトリウムは、組成物の全重量に対して約0.01%〜約5%、または組成物の全重量に対して約0.05%〜約1%の量で存在する。
一実施形態において、保護剤は、tert−ブチルヒドロキノンを含む。一実施形態において、tert−ブチルヒドロキノンは、組成物の全重量に対して約0.001%〜約2%、または組成物の全重量に対して約0.005%〜約1%の量で存在する。
特定の実施形態において、IPC活性剤は、式(I)で表されるか、またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルである。
ここで、
Lは、2価の、分岐または非分岐の、飽和または不飽和のC2−C6炭化水素鎖であり、ここで、Lの1つ以上のメチレン単位は、独立に、−O−、−S−、−NH−、−C(O)−、−C=CH2−またはC3−C6シクロアルキレンで置換され、ここで、Lは、ハロゲン、フェニル、8〜10員の二環式アリール環、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜7員の単環式、あるいは窒素、酸素または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する7〜10員の二環式ヘテロシクリル環から選択される1つ以上の基で任意に置換され、
R1は、水素、−OHまたは−ORであり、ここで、各々のRは、独立に、水素、またはC1−6脂肪族もしくはC1−6ヘテロ脂肪族から選択される任意に置換された基であり、
R2は、−C(O)Xであり、ここで、Xは、独立に、R、−OR、水素、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヒドラジン、6〜10員のアリール環、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環であり、ここで、各々のRは、独立に、水素であるか、またはC1−6脂肪族もしくはC1−6ヘテロ脂肪族から選択される任意に置換された基であり、
R3は、置換または無置換の、分岐または非分岐の、飽和または不飽和のC10−C25脂肪族である。
Lは、2価の、分岐または非分岐の、飽和または不飽和のC2−C6炭化水素鎖であり、ここで、Lの1つ以上のメチレン単位は、独立に、−O−、−S−、−NH−、−C(O)−、−C=CH2−またはC3−C6シクロアルキレンで置換され、ここで、Lは、ハロゲン、フェニル、8〜10員の二環式アリール環、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜7員の単環式、あるいは窒素、酸素または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する7〜10員の二環式ヘテロシクリル環から選択される1つ以上の基で任意に置換され、
R1は、水素、−OHまたは−ORであり、ここで、各々のRは、独立に、水素、またはC1−6脂肪族もしくはC1−6ヘテロ脂肪族から選択される任意に置換された基であり、
R2は、−C(O)Xであり、ここで、Xは、独立に、R、−OR、水素、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヒドラジン、6〜10員のアリール環、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環であり、ここで、各々のRは、独立に、水素であるか、またはC1−6脂肪族もしくはC1−6ヘテロ脂肪族から選択される任意に置換された基であり、
R3は、置換または無置換の、分岐または非分岐の、飽和または不飽和のC10−C25脂肪族である。
特定の実施形態において、IPC活性剤は、4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルを含む。一実施形態において、IPC活性剤は、4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸の二ナトリウム塩を含む。一実施形態において、IPC活性剤は、4−((((R)−1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルを含む。一実施形態において、IPC活性剤は、4−(((R)−1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸の二ナトリウム塩を含む。
特定の実施形態において、IPC活性剤は、4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルを含む。一実施形態において、IPC活性剤は、4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸の二ナトリウム塩を含む。
一実施形態において、IPC活性剤は、4−(((R)−1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルを含む。一実施形態において、IPC活性剤は、4−(((R)−1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸の二ナトリウム塩を含む。
一実施形態において、IPC活性剤は、4−(((S)−1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルを含む。一実施形態において、IPC活性剤は、4−(((S)−1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸の二ナトリウム塩を含む。
一実施形態において、IPC活性剤は、下記式またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルである。
一実施形態において、IPC活性剤は、下記式またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルである。
本明細書で使用される用語「ブチル化ヒドロキシアニソール」または「BHA」は、1つ以上の2−tert−ブチル−4−ヒドロキシアニソールおよび3−tert−ブチル−4−ヒドロキシアニソールを含む保護剤を指す。特定の実施形態において、ブチル化ヒドロキシアニソールは、2−tert−ブチル−4−ヒドロキシアニソールと3−tert−ブチル−4−ヒドロキシアニソールとの混合物を含むことができる。
本明細書で使用される用語「ブチル化ヒドロキシトルエン」または「BHT」は、以下の化合物を含む保護剤を指す。
本明細書で使用される用語「tert−ブチルヒドロキノン」または「TBHQ」は、以下の化合物を含むtert−ブチル基で置換されたヒドロキノンを含む保護剤を指す。
本明細書で使用される用語「メタ重亜硫酸ナトリウム」は、以下の化合物を含む保護剤を指す。
本明細書で使用される用語「ジエチレングリコールモノエチルエーテル」は、2−(2−エトキシエトキシ)エタノールを含む保護剤、好ましくは精製された2−(2−エトキシエトキシ)エタノール(例えば、少なくとも純度99%の2−(2−エトキシエトキシ)エタノール)を含む組成物を指す。ジエチレングリコールモノエチルエーテルの例は、カルビトール、3,6−ジオキサ−1−オクタノール、ジエチレングリコールエチルエーテル、ジグリコールモノエチルエーテル、ジオキシトール、エタノール、2,2−オキシビス−、モノエチルエーテル、エチルカルビトール、エチルジエチレングリコール、エチルジゴール(digol)として知られている組成物と、Dowanol 17、Dowanol DE、Ektasolve DE、Solvolsol、Transcutol、Transcutol PおよびTranscutol HPの商標名で商業的に市販されている組成物とを含むが、これに限定されない。
本明細書で使用される用語「ポリソルベート80」は、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエートを含む保護剤を指す。ポリソルベート80は、例えば、E433としても知られており、Alkest TW 80、Scattics、Canarcel、Poegasorb 80およびTween 80の商標名で商業的に市販されている。
本明細書で使用される用語「ポリ(アクリル酸)」、「PAA」または「カルボマー」は、架橋ポリアクリレートポリマーおよびアクリレート/C10−C30アルキルアクリレートクロスポリマーなどの、アクリル酸の合成高分子量ポリマーを指す。ポリ(アクリル酸)の例は、Carbopol 940、Carbopol 980、Carbopol 981およびPemulen TR−1の商標名で商業的に市販されている組成物を含むが、これに限定されない。
用語「ヒドロキシエチルセルロース」は、薬剤級のヒドロキシエチルセルロースを含む。特定の実施形態において、ヒドロキシエチルセルロースは、高分子量または超高分子量、および/または微粉砕粒子のサイズであり得る自由流動性顆粒粉末(freeflowing granular powder)である。ヒドロキシエチルセルロースの例は、Natrosol 250(例えば、Natrosol 250 HHX PHARM)の商標名で販売されている商業的に利用可能なヒドロキシエチルセルロースを含む。
本明細書で使用される用語「4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸」は、以下の化学構造を有する化合物を意味する。
本明細書で使用される用語「4−(((R)−1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸」は、以下の化学構造を有する化合物を意味する。
本明細書で使用される用語「4−(((S)−1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸」は、以下の化学構造を有する化合物を意味する。
化合物4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸、4−((((R)−1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸および4−(((S)−1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸と、その薬剤学的に許容される塩の調製は、米国特許第8,372,884号および第8,461,204号に開示されており、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
単数形「a」、「an」および「the」は、その内容が他に明確に指示しない限り、複数の場合を含む。例えば、用語「細胞(a cell)」は、その混合物を含む1つ以上の細胞を含む。「Aおよび/またはB」は、「A」、「B」、「AまたはB」および「AおよびB」の全てを含むように本明細書で使用される。
本明細書で使用される用語「約」は、提供された値を含む全ての場合において、提供された値の±10%以内、または最も近い有効数字に四捨五入されたものを意味する。範囲が提供された場合、これらは境界値を含む。
本明細書で使用される用語「投与」および「投与する」は、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、筋肉内、局所またはその組み合わせを含むが、これに限定されない投与経路による生物活性組成物または剤形の伝達を意味する。
本明細書で使用される用語「抗酸化剤」は、第2の化学元素または化合物の化学的酸化を低減または防止する、化学元素または化合物などの薬剤を意味する。
本明細書で使用される用語「組み合わせ」および「と組み合わせて」は、少なくとも1つのさらなる医薬製剤または薬学製剤(例えば、抗癌剤)と共に、本明細書に開示している1つ以上の化合物またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルを、連続的にまたは同時に投与することを意味する。これは、例えば、化学療法剤などの他の化合物を同じ日にまたは隔日または隔週に、またはこれと同じ時間にあるいは周期的に、または本明細書に開示している化合物が投与される期間の少なくとも一部に投与しながら、同時に、または互いに数分もしくは数時間内に、または同じ日に、または隔日に投与するか、または本明細書に開示している化合物を毎日あるいは週に複数日を基準に、または毎週を基準に投与することを含む。例えば、本明細書に開示している1つ以上の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステル、またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルは、化学療法剤を隔日または隔週にまたは1日毎、2日毎、3日毎、4日毎、5日毎、6日毎、7日毎、8日毎、9日毎、10日毎、11日毎、12日毎、13日毎、14日毎、またはそれ以上毎のように、その他の期間に投与する間、毎日または週に数日投与することができる。
本明細書で使用される用語「分解」は、1つ以上の化学的反応から生成するIPC活性剤(例えば、4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸、4−(((R)−1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸もしくは4−(((S)−1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸、または場合によってはその混合物)の化学構造における変化を意味する。
本明細書で使用される用語「リチウム塩」は、IPC活性剤(例えば、4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸、4−(((R)−1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸もしくは4−(((S)−1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸、または場合によってはその混合物)の塩形態を意味し、ここで、化合物中のカルボン酸部位(moieties)の1つは脱プロトン化し、リチウム対イオン(counterion)と複合体化するカルボン酸アニオンを提供する。
本明細書で使用される用語「二リチウム塩」は、IPC活性剤(例えば、4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸、4−(((R)−1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸もしくは4−(((S)−1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸、または場合によってはその混合物)の塩形態を意味し、ここで、化合物中のカルボン酸部位の1つは脱プロトン化し、リチウム対イオンと複合体化するカルボン酸アニオンを提供する。
本明細書で使用される用語「ナトリウム塩」は、IPC活性剤(例えば、4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸、4−(((R)−1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸もしくは4−(((S)−1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸、または場合によってはその混合物)の塩形態を意味し、ここで、化合物中のカルボン酸部位の1つは脱プロトン化し、ナトリウム対イオンと複合体化するカルボン酸アニオンを提供する。
本明細書で使用される用語「二ナトリウム塩」は、IPC活性剤(例えば、4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸、4−(((R)−1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸もしくは4−(((S)−1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸、または場合によってはその混合物)の塩形態を意味し、ここで、化合物中のカルボン酸部位の両方とも脱プロトン化し、ナトリウム対イオンと複合体化するカルボン酸アニオンを提供する。
本明細書で使用される用語「カリウム塩」は、IPC活性剤(例えば、4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸、4−(((R)−1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸もしくは4−(((S)−1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸、または場合によってはその混合物)の塩形態を意味し、ここで、化合物中のカルボン酸部位の1つは脱プロトン化し、カリウム対イオンと複合体化するカルボン酸アニオンを提供する。
本明細書で使用される用語「二カリウム塩」は、IPC活性剤(例えば、4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸、4−(((R)−1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸もしくは4−(((S)−1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸、または場合によってはその混合物)の塩形態を意味し、ここで、化合物中のカルボン酸部位の両方とも脱プロトン化し、カリウム対イオンと複合体化するカルボン酸アニオンを提供する。
本明細書で使用される用語「カルシウム塩」は、IPC活性剤(例えば、4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸、4−(((R)−1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸もしくは4−(((S)−1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸、または場合によってはその混合物)の塩形態を意味し、ここで、化合物中のカルボン酸部位の1つ以上が脱プロトン化し、場合によっては、カルシウム対イオンと複合体化する1つ以上のカルボン酸アニオンを提供する。
本明細書で使用される用語「マグネシウム塩」は、IPC活性剤(例えば、4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸、4−(((R)−1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸もしくは4−(((S)−1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸、または場合によってはその混合物)の塩形態を意味し、ここで、化合物中のカルボン酸部位の1つ以上が脱プロトン化し、場合によっては、マグネシウム対イオンと複合体化する1つ以上のカルボン酸アニオンを提供する。
本明細書で使用される用語「ストロンチウム塩」は、IPC活性剤(例えば、4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸、4−(((R)−1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸もしくは4−(((S)−1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸、または場合によってはその混合物)の塩形態を意味し、ここで、化合物中のカルボン酸部位の1つ以上が脱プロトン化し、場合によっては、ストロンチウム対イオンと複合体化する1つ以上のカルボン酸アニオンを提供する。
本明細書で使用される用語「バリウム塩」は、IPC活性剤(例えば、4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸、4−(((R)−1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸もしくは4−(((S)−1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸、または場合によってはその混合物)の塩形態を意味し、ここで、化合物中のカルボン酸部位の1つ以上が脱プロトン化し、場合によっては、バリウム対イオンと複合体化する1つ以上のカルボン酸アニオンを提供する。
本明細書で使用される用語「酸化」は、IPC活性剤(例えば、4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸、4−(((R)−1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸もしくは4−(((S)−1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸、またはその薬剤学的に許容される塩、またはその薬剤学的に許容されるエステル、またはその混合物)の化学的酸化を意味する。例えば、4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−)オキソブタン酸、4−((((R)−1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸もしくは4−((((S)−1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸、またはその薬剤学的に許容される塩、またはその薬剤学的に許容されるエステル、またはその混合物は、酸化する可能性があり、ここで、化合物もしくはその薬剤学的に許容される塩またはその混合物中の硫黄原子は、1つ以上の化学的反応によって、スルホキシドまたはスルホンで発見された硫黄の酸化状態など、より高い酸化状態に変換する。
本明細書で使用される用語「薬剤学的に許容される塩」は、親化合物の生物学的有効性および特性を保持する塩を意味する。
本明細書で使用される用語「薬剤学的に許容されるエステル」は、親化合物の生物学的有効性および特性を有するエステルを意味する。
本明細書で使用される用語「保護剤」は、酸化または他の化学的反応による第2の化学的化合物の分解のような、第2の化学的化合物の分解を低減または防止するか、そうでなければ、一定期間にわたって第2の化学的化合物(例えば、IPC活性剤)の化学的および/または物理的安定性を補助する第1の化学的化合物または元素を意味する。これによって、成分が複数の機能を有し得ることが分かる。従って、特に成分は保護剤であり得るが、別の機能を有することもまた本出願に開示されている。例えば、賦形剤として確認された成分もまた保護剤であり得る。
IPC活性剤
本明細書で使用される用語「IPC」は、フィチル基、ファルネシル基またはゲラニルゲラニル基などのシステイン、および1つ以上のイソプレノイド鎖を含む化合物を指す。本明細書で使用される用語「IPC活性剤」は、薬剤学的に活性であり、疾患または状態を治療するために使用され得るIPC化合物である。特定の実施形態において、IPC活性剤は、構造的にN−アセチル−5−ファルネシル−L−システイン(AFC)と関係があり、任意の薬剤学的に許容される塩もしくはエステルと共に、AFC自体を含む。
本明細書で使用される用語「IPC」は、フィチル基、ファルネシル基またはゲラニルゲラニル基などのシステイン、および1つ以上のイソプレノイド鎖を含む化合物を指す。本明細書で使用される用語「IPC活性剤」は、薬剤学的に活性であり、疾患または状態を治療するために使用され得るIPC化合物である。特定の実施形態において、IPC活性剤は、構造的にN−アセチル−5−ファルネシル−L−システイン(AFC)と関係があり、任意の薬剤学的に許容される塩もしくはエステルと共に、AFC自体を含む。
特定の実施形態において、IPC活性剤は、式(I)で表されるか、またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルである。
ここで、
Lは、2価の、分岐または非分岐の、飽和または不飽和のC2−C6炭化水素鎖であり、ここで、Lの1つ以上のメチレン単位は、独立に、−O−、−S−、−NH−、−C(O)−、−C=CH2−またはC3−C6シクロアルキレンで置換され、ここで、Lは、ハロゲン、フェニル、8〜10員の二環式アリール環、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜7員の単環式、あるいは窒素、酸素または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する7〜10員の二環式ヘテロシクリル環から選択される1つ以上の基で任意に置換され、
R1は、水素、−OHまたは−ORであり、ここで、各々のRは、独立に、水素、またはC1−6脂肪族もしくはC1−6ヘテロ脂肪族から選択される任意に置換された基であり、
R2は、−C(O)Xであり、ここで、Xは、独立に、R、−OR、水素、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヒドラジン、6〜10員のアリール環、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環であり、ここで、各々のRは、独立に、水素であるか、またはC1−6脂肪族もしくはC1−6ヘテロ脂肪族から選択される任意に置換された基であり、
R3は、置換または無置換の、分岐または非分岐の、飽和または不飽和のC10−C25脂肪族である。
Lは、2価の、分岐または非分岐の、飽和または不飽和のC2−C6炭化水素鎖であり、ここで、Lの1つ以上のメチレン単位は、独立に、−O−、−S−、−NH−、−C(O)−、−C=CH2−またはC3−C6シクロアルキレンで置換され、ここで、Lは、ハロゲン、フェニル、8〜10員の二環式アリール環、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜7員の単環式、あるいは窒素、酸素または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する7〜10員の二環式ヘテロシクリル環から選択される1つ以上の基で任意に置換され、
R1は、水素、−OHまたは−ORであり、ここで、各々のRは、独立に、水素、またはC1−6脂肪族もしくはC1−6ヘテロ脂肪族から選択される任意に置換された基であり、
R2は、−C(O)Xであり、ここで、Xは、独立に、R、−OR、水素、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヒドラジン、6〜10員のアリール環、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環であり、ここで、各々のRは、独立に、水素であるか、またはC1−6脂肪族もしくはC1−6ヘテロ脂肪族から選択される任意に置換された基であり、
R3は、置換または無置換の、分岐または非分岐の、飽和または不飽和のC10−C25脂肪族である。
一実施形態において、IPC活性剤は、式(Ia)で表されるか、またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルである。
ここで、
Lは、2価の、分岐または非分岐の、飽和または不飽和のC2−C6炭化水素鎖であり、ここで、Lの1つ以上のメチレン単位は、独立に、−O−、−S−、−NH−、−C(O)−、−C(=CH2)−またはC3−C6シクロアルキレンで置換され、ここで、Lは、ハロゲン、フェニル、8〜10員の二環式アリール環、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜7員の単環式、または窒素、酸素または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する7〜10員の二環式ヘテロシクリル環から選択される1つ以上の基で任意に置換され、
R1は、水素、−OHまたは−ORであり、ここで、各々のRは、独立に、水素であるか、またはC1−C6脂肪族もしくはC1−C6ヘテロ脂肪族から選択される任意に置換された基であり、
R2は、−C(O)Xであり、ここで、Xは、独立に、R、−OR、水素、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヒドラジン、6〜10員のアリール環、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環であり、ここで、各々のRは、独立に、水素であるか、またはC1−C6脂肪族もしくはC1−C6ヘテロ脂肪族から選択される任意に置換された基である。
Lは、2価の、分岐または非分岐の、飽和または不飽和のC2−C6炭化水素鎖であり、ここで、Lの1つ以上のメチレン単位は、独立に、−O−、−S−、−NH−、−C(O)−、−C(=CH2)−またはC3−C6シクロアルキレンで置換され、ここで、Lは、ハロゲン、フェニル、8〜10員の二環式アリール環、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜7員の単環式、または窒素、酸素または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する7〜10員の二環式ヘテロシクリル環から選択される1つ以上の基で任意に置換され、
R1は、水素、−OHまたは−ORであり、ここで、各々のRは、独立に、水素であるか、またはC1−C6脂肪族もしくはC1−C6ヘテロ脂肪族から選択される任意に置換された基であり、
R2は、−C(O)Xであり、ここで、Xは、独立に、R、−OR、水素、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヒドラジン、6〜10員のアリール環、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環であり、ここで、各々のRは、独立に、水素であるか、またはC1−C6脂肪族もしくはC1−C6ヘテロ脂肪族から選択される任意に置換された基である。
一実施形態において、IPC活性剤は、参照により本明細書に組み込まれている米国特許出願公開第2010/0184768号に開示されている上位概念(genus)の式により具体的に示される、および/または含まれる化合物のいずれか1つを含む。
一実施形態において、IPC活性剤は、下記式またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルである。
一実施形態において、IPC活性剤は、下記式またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルである。
一実施形態において、IPC活性剤は、下記式またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルである。
一実施形態において、IPC活性剤は、下記式またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルである。
一実施形態において、IPC活性剤は、参照により本明細書に組み込まれている米国特許出願公開第2010/0184768号の表1に開示されているように、化合物A〜N−98からなる群から選択される。
一実施形態において、IPC活性剤は、参照により本明細書に組み込まれている米国特許出願公開第2011/0118265号に開示されている上位概念(genus)の式により具体的に示される、および/または含まれる活性剤のいずれか1つを含む。
一実施形態において、IPC活性剤は、下記式で表される。
ここで、
R1は、−C(O)Xであり、ここで、Xは、独立に、保護基、ハロゲン、R、−OR、−SR、−N(R)2、置換もしくは無置換のヒドラジン、置換もしくは無置換の6〜10員のアリール環、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、置換もしくは無置換の5〜6員のヘテロアリール環;−NO2、−PO3H;−SO3H;−CN;置換もしくは無置換のヘテロアリール;または以下の部位の1つである。
R1は、−C(O)Xであり、ここで、Xは、独立に、保護基、ハロゲン、R、−OR、−SR、−N(R)2、置換もしくは無置換のヒドラジン、置換もしくは無置換の6〜10員のアリール環、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、置換もしくは無置換の5〜6員のヘテロアリール環;−NO2、−PO3H;−SO3H;−CN;置換もしくは無置換のヘテロアリール;または以下の部位の1つである。
ここで、各々のRは、独立に、水素、またはC1−C6脂肪族、C1−C6ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリールもしくは環式基から選択される任意に置換された基であり、
R2は、置換または無置換の、分岐または非分岐のC10−C25脂肪族部位であり、
R3は、−NH2、ペプチドまたは−N(R4)(R5)であり、
R4は、水素、またはC1−C6脂肪族、C1−C6ヘテロ脂肪族、環式基、アリールもしくはヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
R5は、ヘテロアリール:−C(=N−R6)(R7)(ここで、R6は、水素、脂肪族および−N(R)2から選択され、R7は、水素、脂肪族、アリール、シアノおよび−SO2Rから選択される)、またはC(O)LR8(ここで、Lは、共有結合または2価の、分岐または非分岐の、飽和または不飽和のC2−C6炭化水素鎖であり、ここで、Lの1つ以上のメチレン単位は、独立に、−O−、−S−、−NH−、−C(O)−、−C(=CH2)−またはC3−C6シクロアルキレンで置換され、ここで、Lは、ハロゲン、フェニル、8〜10員の二環式アリール環、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜7員の単環式、あるいは窒素、酸素または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する7〜10員の二環式ヘテロシクリル環から選択される1つ以上の基で任意に置換され、R8は、−R、−OR、−N(R)2、環式基、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、各々のRは、独立に、水素であるか、またはC1−C6脂肪族、C1−C6ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリールもしくは環式基から選択される任意に置換された基であるか、または置換もしくは無置換のペプチド性部位である)であり、
Zは、−S−、−O−、−NH−、−Se−、−S(=O)−、−S(=N)−、−SO2−、−Se(=O)−または−SeO2−である。
R2は、置換または無置換の、分岐または非分岐のC10−C25脂肪族部位であり、
R3は、−NH2、ペプチドまたは−N(R4)(R5)であり、
R4は、水素、またはC1−C6脂肪族、C1−C6ヘテロ脂肪族、環式基、アリールもしくはヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
R5は、ヘテロアリール:−C(=N−R6)(R7)(ここで、R6は、水素、脂肪族および−N(R)2から選択され、R7は、水素、脂肪族、アリール、シアノおよび−SO2Rから選択される)、またはC(O)LR8(ここで、Lは、共有結合または2価の、分岐または非分岐の、飽和または不飽和のC2−C6炭化水素鎖であり、ここで、Lの1つ以上のメチレン単位は、独立に、−O−、−S−、−NH−、−C(O)−、−C(=CH2)−またはC3−C6シクロアルキレンで置換され、ここで、Lは、ハロゲン、フェニル、8〜10員の二環式アリール環、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜7員の単環式、あるいは窒素、酸素または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する7〜10員の二環式ヘテロシクリル環から選択される1つ以上の基で任意に置換され、R8は、−R、−OR、−N(R)2、環式基、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、各々のRは、独立に、水素であるか、またはC1−C6脂肪族、C1−C6ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリールもしくは環式基から選択される任意に置換された基であるか、または置換もしくは無置換のペプチド性部位である)であり、
Zは、−S−、−O−、−NH−、−Se−、−S(=O)−、−S(=N)−、−SO2−、−Se(=O)−または−SeO2−である。
一実施形態において、IPC活性剤は、式(Ia)で表される。
ここで、
R2は、置換または無置換の、分岐または非分岐の、C10−C25脂肪族部位であり、
Xは、−OH、ハロゲン、メチル、−SH、−NH2または−N(R)2(ここで、Rは、水素またはC1−C3アルキルである)であり、
R8は、C1−C3アルキルである。
R2は、置換または無置換の、分岐または非分岐の、C10−C25脂肪族部位であり、
Xは、−OH、ハロゲン、メチル、−SH、−NH2または−N(R)2(ここで、Rは、水素またはC1−C3アルキルである)であり、
R8は、C1−C3アルキルである。
一実施形態において、IPC活性剤は、下記式で表される。
ここで、
R1は、−CO2H、−CO2R(ここで、Rは、本明細書に定義している通りである)、−CONH2、−NO2、−PO3H、−CNまたは−SO3Hであり、
R2は、ファルネシル、フィチル、ゲラニルゲラニル、置換ファルネシル、置換フィチルまたは置換ゲラニルゲラニルであり、
R3は、−NH2またはペプチドである。
R1は、−CO2H、−CO2R(ここで、Rは、本明細書に定義している通りである)、−CONH2、−NO2、−PO3H、−CNまたは−SO3Hであり、
R2は、ファルネシル、フィチル、ゲラニルゲラニル、置換ファルネシル、置換フィチルまたは置換ゲラニルゲラニルであり、
R3は、−NH2またはペプチドである。
一実施形態において、IPC活性剤は、下記式で表される。
ここで、
R2は、ファルネシル、フィチル、ゲラニルゲラニル、置換ファルネシル、置換フィチルまたは置換ゲラニルゲラニルであり、R8は、C1−C3アルキルであり、
R1は、置換もしくは無置換のヘテロアリール、または以下の部位の1つである。
R2は、ファルネシル、フィチル、ゲラニルゲラニル、置換ファルネシル、置換フィチルまたは置換ゲラニルゲラニルであり、R8は、C1−C3アルキルであり、
R1は、置換もしくは無置換のヘテロアリール、または以下の部位の1つである。
ここで、Rは、独立に、水素、またはC1−C6脂肪族、C1−C6ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリールもしくは環式基から選択される任意に置換された基であり、
Zは、−S−、−O−、−Se−、−SO−、−SO2−または−NH−である。
Zは、−S−、−O−、−Se−、−SO−、−SO2−または−NH−である。
一実施形態において、IPC活性剤は、下記式で表される。
ここで、
R2およびR4は、本明細書に記載の通りであり、置換もしくは無置換のヘテロアリール、または以下の部位の1つである。
R2およびR4は、本明細書に記載の通りであり、置換もしくは無置換のヘテロアリール、または以下の部位の1つである。
ここで、Rは、本明細書に記載の通りであり、
R5は、ヘテロアリールまたは−C(=NR6)(R7)(ここで、R6およびR7は、本明細書に記載の通りである)であり、
Zは、−S−、−O−、−Se−、−SO−、−SO2−または−NH−である。
R5は、ヘテロアリールまたは−C(=NR6)(R7)(ここで、R6およびR7は、本明細書に記載の通りである)であり、
Zは、−S−、−O−、−Se−、−SO−、−SO2−または−NH−である。
一実施形態において、IPC活性剤は、下記式で表される。
ここで、
Yは、天然または非天然のアミノ酸であり、
vは、1〜100を含む整数であり、
R11は、水素、保護基、またはC1−C6脂肪族、C1−C6ヘテロ脂肪族、アリールもしくはヘテロアリールから選択される任意に置換された基である。
Yは、天然または非天然のアミノ酸であり、
vは、1〜100を含む整数であり、
R11は、水素、保護基、またはC1−C6脂肪族、C1−C6ヘテロ脂肪族、アリールもしくはヘテロアリールから選択される任意に置換された基である。
一実施形態において、IPC活性剤は、下記式で表される。
ここで、G1、G2、G3およびG4は、それぞれNまたはCRDであり、
Zは、S、O、Se、SO、SO2またはNHであり、
R12は、−C(O)X(ここで、Xは、独立に、保護基、ハロゲン、R、−OR、−SR、−N(R)2、置換もしくは無置換のヒドラジン、置換もしくは無置換の6〜10員のアリール環、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、置換もしくは無置換の5〜6員のヘテロアリール環である);−NO2;−PO3H;−SO3H;−CN;置換もしくは無置換のヘテロアリール;または以下の部位の1つである。
Zは、S、O、Se、SO、SO2またはNHであり、
R12は、−C(O)X(ここで、Xは、独立に、保護基、ハロゲン、R、−OR、−SR、−N(R)2、置換もしくは無置換のヒドラジン、置換もしくは無置換の6〜10員のアリール環、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、置換もしくは無置換の5〜6員のヘテロアリール環である);−NO2;−PO3H;−SO3H;−CN;置換もしくは無置換のヘテロアリール;または以下の部位の1つである。
ここで、各々のRは、独立に、水素であるか、またはC1−C6脂肪族、C1−C6ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリールもしくは環式基から選択される任意に置換された基であり、
R13は、任意に置換された脂肪族基であり、
RA、RB、RCおよびRDは、独立に、H、−NO2、−OR14、ハロゲン、アルキルN(R14)2、−N(R14)2、−C(=O)R14、−C(=O)OR14、−S(R14)、アジド、−S−C≡N、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、または環式基であり、ここで、RA、RB、RC及びRDは、さらに任意に置換され、
R14は、H、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、または環式基であり、ここで、R14は、さらに任意に置換される。
R13は、任意に置換された脂肪族基であり、
RA、RB、RCおよびRDは、独立に、H、−NO2、−OR14、ハロゲン、アルキルN(R14)2、−N(R14)2、−C(=O)R14、−C(=O)OR14、−S(R14)、アジド、−S−C≡N、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、または環式基であり、ここで、RA、RB、RC及びRDは、さらに任意に置換され、
R14は、H、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、または環式基であり、ここで、R14は、さらに任意に置換される。
一実施形態において、G1、G2、G3及びG4の少なくとも1つはNであり、一実施形態において、G1、G2、G3及びG4の少なくとも2つはNであり、一実施形態において、G1、G2、G3およびG4の少なくとも3つはNであり、一実施形態において、G1、G2、G3およびG4の少なくとも4つはNである。一実施形態において、G1はNである。一実施形態において、G1はNであり、G2、G3およびG4の少なくとも1つはNである。
一実施形態において、IPC活性剤は、参照により本明細書に組み込まれている米国特許出願公開第2011/0118265号の表1に開示されているように、化合物A〜Mからなる群から選択される。一実施形態において、本発明は、本明細書に定義する治療有効量のIPC活性剤、および少なくとも1つの保護剤を含む薬剤学的組成物を提供する。
単に便宜上の目的のために、IPC活性剤は、4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルに関して、以下で広く記述しているが、実施例を含む本明細書の記載の4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸に関する全ての参照が、それらが本開示内容の一部であったかのようにその全体が参照により本明細書に組み込まれている米国公開特許出願第2010/0184768号、米国公開出願第2011/0118265号および/または米国特許出願公開第2012/0328540号に開示されている上位概念(genus)の式により具体的に示される、および/または含まれるIPC活性剤を含む、本明細書に開示しているIPC活性剤のいずれか1つについても参照とみなされることが理解される。
一実施形態において、本発明は、治療有効量の4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステル、および少なくとも1つの保護剤を含む薬剤学的組成物を提供する。
一実施形態において、本発明は、治療有効量の4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステル、少なくとも1つの保護剤、および少なくとも1つの薬剤学的に許容される賦形剤を含む薬剤学的組成物を提供する。
一実施形態において、本発明は、治療有効量の4−(((R)−1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステル、および少なくとも1つの保護剤を含む薬剤学的組成物を提供する。
一実施形態において、本発明は、治療有効量の4−(((R)−1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステル、少なくとも1つの保護剤、および少なくとも1つの薬剤学的に許容される賦形剤を含む薬剤学的組成物を提供する。
一実施形態において、4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルを含む本明細書に開示している薬剤学的組成物のうち、前記4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルの全量の少なくとも90%、または少なくとも95%、または少なくとも98%、または少なくとも99%は、4−((((R)−1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルを含む。
一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物は、保護剤として抗酸化剤を含む。例えば、特定の実施形態において、抗酸化剤は、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、メタ重亜硫酸ナトリウムおよびtert−ブチルヒドロキノンのうちの1つ以上から選択され得る。
一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記抗酸化剤はブチル化ヒドロキシトルエンである。
一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記少なくとも1つの保護剤は、前記薬剤学的組成物の全重量の約0.01%〜約99%を含む。一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記少なくとも1つの保護剤は、前記薬剤学的組成物の全重量の約0.01%〜約25%を含む。一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記少なくとも1つの保護剤は、前記薬剤学的組成物の全重量の約0.05%〜約20%を含む。一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記少なくとも1つの保護剤は、前記薬剤学的組成物の全重量の約0.05%〜約25%を含む。一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記少なくとも1つの保護剤は、前記薬剤学的組成物の全重量の約0.01%〜約15%を含む。一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、前記少なくとも1つの保護剤は、前記薬剤学的組成物の全重量の約0.05%〜約15%を含む。一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記少なくとも1つの保護剤は、前記薬剤学的組成物の全重量の約0.01%〜約10%を含む。一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記少なくとも1つの保護剤は、前記薬剤学的組成物の全重量の約0.05%〜約10%を含む。一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記少なくとも1つの保護剤は、前記薬剤学的組成物の全重量の約0.10%〜約10%を含む。一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記少なくとも1つの保護剤は、前記薬剤学的組成物の全重量の約0.10%〜約5%を含む。一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記少なくとも1つの保護剤は、前記薬剤学的組成物の全重量の約0.15%〜約25%を含む。一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記少なくとも1つの保護剤は、前記薬剤学的組成物の全重量の約0.15%〜約20%を含む。一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記少なくとも1つの保護剤は、前記薬剤学的組成物の全重量の約0.15%〜約15%を含む。一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記少なくとも1つの保護剤は、前記薬剤学的組成物の全重量の約0.15%〜約10%を含む。一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記少なくとも1つの保護剤は、前記薬剤学的組成物の全重量の約0.15%〜約5%を含む。
一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記少なくとも1つの保護剤は、前記薬剤学的組成物の約0.01%を含む。一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記少なくとも1つの保護剤は、前記薬剤学的組成物の全重量の約0.05%、または約0.1%、または約0.25%、または約0.50%、または約0.75%、または約1%、または約1.25%、または約1.5%、または約1.75%、または約2%、または約2.25%、または約2.5%、または約2.75%、または約3%、または約3.25%、または約3.5%、または約3.75%、または約4%、または約4.25%、または約4.5%、または約4.75%、または約5%、または約5.25%、または約5.5%、または約5.75%、または約6%、または約6.25%、または約6.5%、または約6.75%、または約7%、または約7.25%、または約7.5%、または約7.75%、または約8%、または約8.25%、または約8.5%、または約8.75%、または約9%、または約9.25%、または約9.5%、または約9.75%、または約10%、または約15%、または約25%、または約30%、または約40%、または約50%を含む。
一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルは、前記薬剤学的組成物の全重量の約0.01%〜約25%を含む。一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルは、前記組成物の全重量の約0.25%〜約25%、または約0.5%〜約25%、または約0.75%〜約25%、または約1%〜約25%、または約0.01%〜約20%、または約0.1%〜約20%、または約0.5%〜約20%、または約0.5%〜約15%、または約0.25%〜約15%、または約0.5%〜約15%、または約0.5%〜約15%、または約0.75%〜約15%、または約1%〜約15%、または約1%〜約10%、または約1.25%〜約10%、または約1.5%〜約10%、または約1.25%〜15%、または約1.5%〜約10%、または約1.75%〜約10%、または約2%〜約10%、または約2.25%〜約15%、または約2.25%〜約10%、または約2.5%〜約15%、または約2.5%〜約10%、または約2.75%〜約15%、または約2.75%〜約10%、または約2.75%〜約5%、または約3%〜約15%、または約3%〜約10%、または約3%〜約7.5%、または約5%〜約15%、または約5%〜10%、または約5%〜7.5%を含む。
一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルは、前記組成物の全重量の約0.01%を含む。一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルは、前記組成物の全重量の約0.05%、または約0.1%、または約0.25%、または約0.5%、または約1%、または約1.25%、または約1.5%、または約1.75%、または約2%、または約2.25%、または約2.5%、または約2.75%、または約3%、または約3.25%、または約3.5%、または約3.75%、または約4%、または約4.25%、または約4.5%、または約4.75%、または約5%、または約5.25%、または約5.5%、または約5.75%、または約6%、または約6.25%、または約6.5%、または約6.75%、または約7%、または約7.25%、または約7.5%、または約7.75%、または約8%、または約8.25%、または約8.5%、または 8.75%、または約9%、または約9.25%、または約9.5%、または約9.75%、または約10%を含む。
一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記組成物は、4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸の薬剤学的に許容される塩を含む。
一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルは、前記組成物の全重量の約0.01%〜約25%を含む。一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルは、前記組成物の全重量の%約0.25%〜約25%、または約0.5%〜約25%、または約0.75%〜約25%、または約1%〜約25%、または約0.01%〜約20%、または約0.1%〜約20%、または約0.5%〜約20%、または約0.5%〜約15%、または約0.25%〜約15%、または約0.5%〜約15%、または約0.5%〜約15%、または約0.75%〜約15%、または約1%〜約15%、または約1%〜約10%、または約1.25%〜約10%、または約1.5%〜約10%、または約1.25%〜15%、または約1.5%〜約10 %、または約1.75%〜約10%、または約2%〜約10%、または約2.25%〜約15%、または約2.25%〜約10%、または約2.5%〜約15%、または約2.5%〜約10%、または約2.75%〜約15%、または約2.75%〜約10%、または約2.75%〜約5%、または約3%〜約15%、または約3%〜約10%、または約3%〜約7.5%、または約5%〜約15%、または約5%〜10%、または約5%〜7.5%を含む。
一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルは、前記組成物の全重量の約0.01%を含む。一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルは、前記組成物の全重量の約0.05%、または約0.1%、または約0.25%、または約0.5%、または約1%、または約1.25%、または約1.5%、または約1.75%、または約2%、または約2.25%、または約2.5%、または約2.75%、または約3%、または約3.25%、または約3.5%、または約3.75%、または約4%、または約4.25%、または約4.5%、または約4.75%、または約5%、または約5.25%、または約5.5%、または約5.75%、または約6%、または約6.25%、または約6.5%、または約6.75%、または約7%、または約7.25%、または約7.5%、または約7.75%、または約8%、または約8.25%、または約8.5%、または約8.75%、または約9%、または約9.25%、または約9.5%、または約9.75%、または約10%を含む。
一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルは、前記組成物の全重量の約1%を含む。
一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルは、前記組成物の全重量の約3%を含む。
1つの実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記組成物は、4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸の薬剤学的に許容される塩を含む。
一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸の薬剤学的に許容される塩の全量の少なくとも99%は、4−(((R)−1−カルボキシ−2−((((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸の薬剤学的に許容される塩を含む。
一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸の薬剤学的に許容される塩の全量の約10%以下は、4−(((S)−1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸の薬剤学的に許容される塩を含む。一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸の薬剤学的に許容される塩の全量の約9%、または約8%、または約7%、または約6%、または約5%、または約4%、または約3%、または約2%、または約1%、または約0.75%、または約0.5%、または約0.25%以下は、4−(((S)−1−カルボキシ−2−((((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸の薬剤学的に許容される塩を含む。
一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に塩の全量の少なくとも99%は、前記4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸の薬剤学的に許容される塩を含む。一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に塩の全量の少なくとも98%、または少なくとも97%、または少なくとも96%、または少なくとも95%、または少なくとも90%、または少なくとも85%、または少なくとも80%、または少なくとも75%、または少なくとも70%、または少なくとも65%、または少なくとも60%、または少なくとも55%、または少なくとも50%、または少なくとも45%、または少なくとも40%、または少なくとも35%、または少なくとも30%、または少なくとも25%、または少なくとも20%、または少なくとも15%、または少なくとも10%、または少なくとも5%は、前記4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸の薬剤学的に許容される塩を含む。
一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸の前記薬剤学的に許容される塩は、リチウム塩、二リチウム塩、ナトリウム塩、二ナトリウム塩、カリウム塩、二カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、ストロンチウム塩およびバリウム塩またはその混合物から選択される。
一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸の前記薬剤学的に許容される塩は、リチウム塩、二リチウム塩、ナトリウム塩、二ナトリウム塩、カリウム塩、二カリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩またはその混合物から選択される。
一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸の前記薬剤学的に許容される塩は、リチウム塩、二リチウム塩、ナトリウム塩、二ナトリウム塩、カリウム塩および二カリウム塩またはその混合物から選択される。
一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸の前記薬剤学的に許容される塩は、リチウム塩、二リチウム塩、ナトリウム塩および二ナトリウム塩またはその混合物から選択される。
一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸の前記薬剤学的に許容される塩は、ナトリウム塩および二ナトリウム塩またはその混合物から選択される。
一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸の前記薬剤学的に許容される塩は、二ナトリウム4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸である。
一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記4−(((R)−1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸の前記薬剤学的に許容される塩は、リチウム塩、二リチウム塩、ナトリウム塩、二ナトリウム塩、カリウム塩、二カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、ストロンチウム塩およびバリウム塩またはその混合物から選択される。
一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記4−(((R)−1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸の前記薬剤学的に許容される塩は、リチウム塩、二リチウム塩、ナトリウム塩、二ナトリウム塩、カリウム塩、二カリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩またはその混合物から選択される。
一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記4−(((R)−1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸の前記薬剤学的に許容される塩は、リチウム塩、二リチウム塩、ナトリウム塩、二ナトリウム塩、カリウム塩および二カリウム塩またはその混合物から選択される。
一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記4−(((R)−1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸の前記薬剤学的に許容される塩は、リチウム塩、二リチウム塩、ナトリウム塩および二ナトリウム塩またはその混合物から選択される。
一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記4−(((R)−1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸の前記薬剤学的に許容される塩は、ナトリウム塩および二ナトリウム塩またはその混合物から選択される。
一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記4−(((R)−1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸の前記薬剤学的に許容される塩は、二ナトリウム4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸である。
一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記4−(((S)−1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸の前記薬剤学的に許容される塩は、リチウム塩、二リチウム塩、ナトリウム塩、二ナトリウム塩、カリウム塩、二カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、ストロンチウム塩およびバリウム塩またはその混合物から選択される。
一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記4−(((S)−1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸の前記薬剤学的に許容される塩は、リチウム塩、二リチウム塩、ナトリウム塩、二ナトリウム塩、カリウム塩、二カリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩またはその混合物から選択される。
一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記4−(((S)−1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸の前記薬剤学的に許容される塩は、リチウム塩、二リチウム塩、ナトリウム塩、二ナトリウム塩、カリウム塩および二カリウム塩またはその混合物から選択される。
一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記4−(((S)−1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸の前記薬剤学的に許容される塩は、リチウム塩、二リチウム塩、ナトリウム塩および二ナトリウム塩またはその混合物から選択される。
一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記4−(((S)−1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸の前記薬剤学的に許容される塩は、ナトリウム塩および二ナトリウム塩またはその混合物から選択される。
一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記4−(((S)−1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸の前記薬剤学的に許容される塩は、二ナトリウム4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸である。
一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記薬剤学的組成物は、約5℃で少なくとも30日間前記組成物を保存した後に前記組成物を含む、前記4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルの全量の20%未満の分解を示す。一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記薬剤学的組成物は、約5℃で少なくとも30日間前記組成物を保存した後に前記組成物を含む、前記4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルの全量の25%、または30%、または35%、または40%、または45%、または50%、または55%、または60%、または65%、または70%、または75%、または80%、または85%、または90%、または91%、または92%、または93%、または94%、または95%、または96%、または97%、または98%、または99%未満の分解を示す。
一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記薬剤学的組成物は、約5℃で少なくとも60日間前記組成物を保存した後に前記組成物を含む、前記4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルの全量の20%未満の分解を示す。一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記薬剤学的組成物は、約5℃で少なくとも60日間前記組成物を保存した後に前記組成物を含む、前記4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルの全量の25%、または30%、または35%、または40%、または45%、または50%、または55%、または60%、または65%、または70%、または75%、または80%、または85%、または90%、または91%、または92%、または93%、または94%、または95%、または96%、または97%、または98%、または99%未満の分解を示す。
一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記薬剤学的組成物は、約5℃で少なくとも90日間前記組成物を保存した後に前記組成物を含む、前記4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルの全量の20%未満の分解を示す。一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記薬剤学的組成物は、約5℃で少なくとも90日間前記組成物を保存した後に前記組成物含む、前記4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン)−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルの全量の25%、または30%、または35%、または40%、または45%、または50%、または55%、または60%、または65%、または70%、または75%、または80%、または85%、または90%、または91%、または92%、または93%、または94%、または95%、または96%、または97%、または98%、または99%未満の分解を示す。
一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記薬剤学的組成物は、約5℃で少なくとも6ヶ月間前記組成物を保存した後に前記組成物を含む、前記4−((1−カルボキシ−2−((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルの全量の20%未満の分解を示す。一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記薬剤学的組成物は、約5℃で少なくとも6ヶ月間前記組成物を保存した後に前記組成物を含む、前記4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルの全量の25%、または30%、または35%、または40%、または45%、または50%、または55%、または60%、または65%、または70%、または75%、または80%、または85%、または90%、または91%、または92%、または93%、または94%、または95%、または96%、または97%、または98%、または99%未満の分解を示す。
一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記薬剤学的組成物は、約5℃で少なくとも9ヶ月間前記組成物を保存した後に前記組成物を含む、前記4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルの全量の20%未満の分解を示す。一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記薬剤学的組成物は、約5℃で少なくとも9ヶ月間前記組成物を保存した後に前記組成物を含む、前記4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルの全量の25%、または30%、または35%、または40%、または45%、または50%、または55%、または60%、または65%、または70%、または75%、または80%、または85%、または90%、または91%、または92%、または93%、または94%、または95%、または96%、または97%、または98%、または99%未満の分解を示す。
一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記薬剤学的組成物は、約5℃で少なくとも12ヶ月間前記組成物を保存した後に前記組成物を含む、前記4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルの全量の20%未満の分解を示す。一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記薬剤学的組成物は、約5℃で少なくとも12ヶ月間前記組成物を保存した後に前記組成物を含む、前記4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルの全量の25%、または30%、または35%、または40%、または45%、または50%、または55%、または60%、または65%、または70%、または75%、または80%、または85%、または90%、または91%、または92%、または93%、または94%、または95%、または96%、または97%、または98%、または99%未満の分解を示す。
一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記薬剤学的組成物は、約25℃で少なくとも30日間前記組成物を保存した後に前記組成物を含む、前記4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルの全量の20%未満の分解を示す。一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記薬剤学的組成物は、約25℃で少なくとも30日間前記組成物を保存した後に前記組成物を含む、前記4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルの全量の25%、または30%、または35%、または40%、または45%、または50%、または55%、または60%、または65%、または70%、または75%、または80%、または85%、または90%、または91%、または92%、または93%、または94%、または95%、または96%、または97%、または98%、または99%未満の分解を示す。
一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記薬剤学的組成物は、約25℃で少なくとも60日間前記組成物を保存した後に前記組成物を含む、前記4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルの全量の20%未満の分解を示す。一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記薬剤学的組成物は、約25℃で少なくとも60日間前記組成物を保存した後に前記組成物を含む、前記4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルの全量の25%、または30%、または35%、または40%、または45%、または50%、または55%、または60%、または65%、または70%、または75%、または80%、または85%、または90%、または91%、または92%、または93%、または94%、または95%、または96%、または97%、または98%、または99%未満の分解を示す。
一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記薬剤学的組成物は、約25℃で少なくとも90日間前記組成物を保存した後に前記組成物を含む、前記4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルの全量の20%未満の分解を示す。一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記薬剤学的組成物は、約25℃で少なくとも90日間前記組成物を保存した後に前記組成物を含む、前記4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルの全量の25%、または30%、または35%、または40%、または45%、または50%、または55%、または60%、または65%、または70%、または75%、または80%、または85%、または90%、または91%、または92%、または93%、または94%、または95%、または96%、または97%、または98%、または99%未満の分解を示す。
一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記薬剤学的組成物は、約25℃で少なくとも6ヶ月間前記組成物を保存した後に前記組成物を含む、前記4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルの全量の20%未満の分解を示す。一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記薬剤学的組成物は、約25℃で少なくとも6ヶ月間前記組成物を保存した後に前記組成物を含む、前記4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルの全量の25%、または30%、または35%、または40%、または45%、または50%、または55%、または60%、または65%、または70%、または75%、または80%、または85%、または90%、または91%、または92%、または93%、または94%、または95%、または96%、または97%、または98%、または99%未満の分解を示す。
一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記薬剤学的組成物は、約25℃で少なくとも9ヶ月間前記組成物を保存した後に前記組成物を含む、前記4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルの全量の20%未満の分解を示す。一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記薬剤学的組成物は、約25℃で少なくとも9ヶ月間前記組成物を保存した後に前記組成物を含む、前記4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルの全量の25%、または30%、または35%、または40%、または45%、または50%、または55%、または60%、または65%、または70%、または75%、または80%、または85%、または90%、または91%、または92%、または93%、または94%、または95%、または96%、または97%、または98%、または99%未満の分解を示す。
一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記薬剤学的組成物は、約25℃で少なくとも12ヶ月間前記組成物を保存した後に前記組成物を含む、前記4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルの全量の20%未満の分解を示す。一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記薬剤学的組成物は、約25℃で少なくとも12ヶ月間前記組成物を保存した後に前記組成物を含む、前記4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルの全量の25%、または30%、または35%、または40%、または45%、または50%、または55%、または60%、または65%、または70%、または75%、または80%、または85%、または90%、または91%、または92%、または93%、または94%、または95%、または96%、または97%、または98%、または99%の未満の分解を示す。
一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記薬剤学的組成物は、約40℃で少なくとも30日間前記組成物を保存した後に前記組成物を含む、前記4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルの全量の20%未満の分解を示す。一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記薬剤学的組成物は、約40℃で少なくとも30日間前記組成物を保存した後に前記組成物を含む、上記4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルの全量の25%、または30%、または35%、または40%、または45%、または50%、または55%、または60%、または65%、または70%、または75%、または80%、または85%、または90%、または91%、または92%、または93%、または94%、または95%、または96%、または97%、または98%、または99%未満の分解を示す。
一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記薬剤学的組成物は、約40℃で少なくとも60日間前記組成物を保存した後に前記組成物を含む、前記4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルの全量の20%未満の分解を示す。一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記薬剤学的組成物は、約40℃で少なくとも60日間前記組成物を保存した後に前記組成物を含む、前記4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルの全量の25%、または30%、または35%、または40%、または45%、または50%、または55%、または60%、または65%、または70%、または75%、または80%、または85%、または90%、または91%、または92%、または93%、または94%、または95%、または96%、または97%、または98%、または99%未満の分解を示す。
一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記薬剤学的組成物は、約40℃で少なくとも90日間前記組成物を保存した後に前記組成物を含む、前記4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルの全量の20%未満の分解を示す。一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記薬剤学的組成物は、約40℃で少なくとも90日間前記組成物を保存した後に前記組成物を含む、前記4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルの全量の25%、または30%、または35%、または40%、または45%、または50%、または55%、または60%、または65%、または70%、または75%、または80%、または85%、または90%、または91%、または92%、または93%、または94%、または95%、または96%、または97%、または98%、または99%未満の分解を示す。
一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記薬剤学的組成物は、約40℃で少なくとも6ヶ月間前記組成物を保存した後に前記組成物を含む、前記4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルの全量の20%未満の分解を示す。一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記薬剤学的組成物は、約40℃で少なくとも6ヶ月間前記組成物を保存した後に前記組成物を含む、前記4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルの全量の25%、または30%、または35%、または40%、または45%、または50%、または55%、または60%、または65%、または70%、または75%、または80%、または85%、または90%、または91%、または92%、または93%、または94%、または95%、または96%、または97%、または98%、または99%未満の分解を示す。
一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記薬剤学的組成物は、約40℃で少なくとも9ヶ月間前記組成物を保存した後に前記組成物を含む、前記4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルの全量の20%未満の分解を示す。一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記薬剤学的組成物は、約40℃で少なくとも9ヶ月間前記組成物を保存した後に前記組成物を含む、前記4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルの全量の25%、または30%、または35%、または40%、または45%、または50%、または55%、または60%、または65%、または70%、または75%、または80%、または85%、または90%、または91%、または92%、または93%、または94%、または95%、または96%、または97%、または98%、または99%未満の分解を示す。
一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記薬剤学的組成物は、約40℃で少なくとも12ヶ月間前記組成物を保存した後に前記組成物を含む、前記4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルの全量の20%未満の分解を示す。一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記薬剤学的組成物は、約40℃で少なくとも12ヶ月間前記組成物を保存した後に前記組成物を含む、前記4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルの全量の25%、または30%、または35%、または40%、または45%、または50%、または55%、または60%、または65%、または70%、または75%、または80%、または85%、または90%、または91%、または92%、または93%、または94%、または95%、または96%、または97%、または98%、または99%未満の分解を示す。
一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記薬剤学的組成物は、約5℃で少なくとも30日間前記組成物を保存した後に前記組成物を含む、前記4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルの全量の20%未満の酸化を示す。一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記薬剤学的組成物は、約5℃で少なくとも30日間前記組成物を保存した後に前記組成物を含む、前記4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルの全量の25%、または30%、または35%、または40%、または45%、または50%、または55%、または60%、または65%、または70%、または75%、または80%、または85%、または90%、または91%、または92%、または93%、または94%、または95%、または96%、または97%、または98%、または99%未満の酸化を示す。
一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記薬剤学的組成物は、約5℃で少なくとも60日間前記組成物を保存した後に前記組成物を含む、前記4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルの全量の20%未満の酸化を示す。一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記薬剤学的組成物は、約5℃で少なくとも60日間前記組成物を保存した後に前記組成物を含む、前記4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルの全量の25%、または30%、または35%、または40%、または45%、または50%、または55%、または60%、または65%、または70%、または75%、または80%、または85%、または90%、または91%、または92%、または93%、または94%、または95%、または96%、または97%、または98%、または99%未満の酸化を示す。
一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記薬剤学的組成物は、約5℃で少なくとも90日間前記組成物を保存した後に前記組成物を含む、前記4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルの全量の20%未満の酸化を示す。一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記薬剤学的組成物は、約5℃で少なくとも90日間前記組成物を保存した後に前記組成物を含む、前記4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルの全量の25%、または30%、または35%、または40%、または45%、または50%、または55%、または60%、または65%、または70%、または75%、または80%、または85%、または90%、または91%、または92%、または93%、または94%、または95%、または96%、または97%、または98%、または99%未満の酸化を示す。
一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記薬剤学的組成物は、約5℃で少なくとも6ヶ月間前記組成物を保存した後に前記組成物を含む、前記4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルの全量の20%未満の酸化を示す。一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記薬剤学的組成物は、約5℃で少なくとも6ヶ月間前記組成物を保存した後に前記組成物を含む、前記4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルの全量の25%、または30%、または35%、または40%、または45%、または50%、または55%、または60%、または65%、または70%、または75%、または80%、または85%、または90%、または91%、または92%、または93%、または94%、または95%、または96%、または97%、または98%、または99%未満の酸化を示す。
一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記薬剤学的組成物は、約5℃で少なくとも9ヶ月間前記組成物を保存した後に前記組成物を含む、前記4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルの全量の20%未満の酸化を示す。一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記薬剤学的組成物は、約5℃で少なくとも9ヶ月間前記組成物を保存した後に前記組成物を含む、前記4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルの全量の25%、または30%、または35%、または40%、または45%、または50%、または55%、または60%、または65%、または70%、または75%、または80%、または85%、または90%、または91%、または92%、または93%、または94%、または95%、または96%、または97%、または98%、または99%未満の酸化を示す。
一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記薬剤学的組成物は、約5℃で少なくとも12ヶ月間前記組成物を保存した後に前記組成物を含む、前記4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルの全量の20%未満の酸化を示す。一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記薬剤学的組成物は、約5℃で少なくとも12ヶ月間前記組成物を保存した後に前記組成物を含む、前記4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルの全量の25%、または30%、または35%、または40%、または45%、または50%、または55%、または60%、または65%、または70%、または75%、または80%、または85%、または90%、または91%、または92%、または93%、または94%、または95%、または96%、または97%、または98%、または99%未満の酸化を示す。
一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記薬剤学的組成物は、約25℃で少なくとも30日間前記組成物を保存した後に前記組成物を含む、前記4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルの全量の20%未満の酸化を示す。一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記薬剤学的組成物は、約25℃で少なくとも30日間前記組成物を保存した後に前記組成物を含む、前記4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルの全量の25%、または30%、または35%、または40%、または45%、または50%、または55%、または60%、または65%、または70%、または75%、または80%、または85%、または90%、または91%、または92%、または93%、または94%、または95%、または96%、または97%、または98%、または99%未満の酸化を示す。
一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記薬剤学的組成物は、約25℃で少なくとも60日間前記組成物を保存した後に前記組成物を含む、前記4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルの全量の20%未満の酸化を示す。一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記薬剤学的組成物は、約25℃で少なくとも60日間前記組成物を保存した後に前記組成物を含む、前記4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルの全量の25%、または30%、または35%、または40%、または45%、または50%、または55%、または60%、または65%、または70%、または75%、または80%、または85%、または90%、または91%、または92%、または93%、または94%、または95%、または96%、または97%、または98%、または99%未満の酸化を示す。
一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記薬剤学的組成物は、約25℃で少なくとも90日間前記組成物を保存した後に前記組成物を含む、前記4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルの全量の20%未満の酸化を示す。一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記薬剤学的組成物は、約25℃で少なくとも90日間前記組成物を保存した後に前記組成物を含む、前記4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルの全量の25%、または30%、または35%、または40%、または45%、または50%、または55%、または60%、または65%、または70%、または75%、または80%、または85%、または90%、または91%、または92%、または93%、または94%、または95%、または96%、または97%、または98%、または99%未満の酸化を示す。
一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記薬剤学的組成物は、約25℃で少なくとも6ヶ月間前記組成物を保存した後に前記組成物を含む、前記4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルの全量の20%未満の酸化を示す。一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記薬剤学的組成物は、約25℃で少なくとも6ヶ月間前記組成物を保存した後に前記組成物を含む、前記4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルの全量の25%、または30%、または35%、または40%、または45%、または50%、または55%、または60%、または65%、または70%、または75%、または80%、または85%、または90%、または91%、または92%、または93%、または94%、または95%、または96%、または97%、または98%、または99%未満の酸化を示す。
一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記薬剤学的組成物は、約25℃で少なくとも9ヶ月間前記組成物を保存した後に前記組成物を含む、前記4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルの全量の20%未満の酸化を示す。一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記薬剤学的組成物は、約25℃で少なくとも9ヶ月間前記組成物を保存した後に前記組成物を含む、前記4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルの全量の25%、または30%、または35%、または40%、または45%、または50%、または55%、または60%、または65%、または70%、または75%、または80%、または85%、または90%、または91%、または92%、または93%、または94%、または95%、または96%、または97%、または98%、または99%未満の酸化を示す。
一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記薬剤学的組成物は、約25℃で少なくとも12ヶ月間前記組成物を保存した後に前記組成物を含む、前記4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルの全量の20%未満の酸化を示す。一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記薬剤学的組成物は、約25℃で少なくとも12ヶ月間前記組成物を保存した後に前記組成物を含む、前記4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルの全量の25%、または30%、または35%、または40%、または45%、または50%、または55%、または60%、または65%、または70%、または75%、または80%、または85%、または90%、または91%、または92%、または93%、または94%、または95%、または96%、または97%、または98%、または99%未満の酸化を示す。
一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記薬剤学的組成物は、約40℃で少なくとも30日間前記組成物を保存した後に前記組成物を含む、前記4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルの全量の20%未満の酸化を示す。一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記薬剤学的組成物は、約40℃で少なくとも30日間前記組成物を保存した後に前記組成物を含む、前記4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルの全量の25%、または30%、または35%、または40%、または45%、または50%、または55%、または60%、または65%、または70%、または75%、または80%、または85%、または90%、または91%、または92%、または93%、または94%、または95%、または96%、または97%、または98%、または99%未満の酸化を示す。
一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記薬剤学的組成物は、約40℃で少なくとも60日間前記組成物を保存した後に前記組成物を含む、前記4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルの全量の20%未満の酸化を示す。一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記薬剤学的組成物は、約40℃で少なくとも60日間前記組成物を保存した後に前記組成物を含む、前記4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルの全量の25%、または30%、または35%、または40%、または45%、または50%、または55%、または60%、または65%、または70%、または75%、または80%、または85%、または90%、または91%、または92%、または93%、または94%、または95%、または96%、または97%、98%、または99%未満の酸化を示す。
一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記薬剤学的組成物は、約40℃で少なくとも90日間前記組成物を保存した後に前記組成物を含む、前記4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルの全量の20%未満の酸化を示す。一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記薬剤学的組成物は、約40℃で少なくとも90日間前記組成物を保存した後に前記組成物を含む、前記4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルの全量の25%、または30%、または35%、または40%、または45%、または50%、または55%、または60%、または65%、または70%、または75%、または80%、または85%、または90%、または91%、または92%、または93%、または94%、または95%、または96%、または97%、または98%、または99%未満の酸化を示す。
一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記薬剤学的組成物は、約40℃で少なくとも6ヶ月間前記組成物を保存した後に前記組成物を含む、前記4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルの全量の20%未満の酸化を示す。一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記薬剤学的組成物は、約40℃で少なくとも6ヶ月間前記組成物を保存した後に前記組成物を含む、前記4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルの全量の25%、または30%、または35%、または40%、または45%、または50%、または55%、または60%、または65%、または70%、または75%、または80%、または85%、または90%、または91%、または92%、または93%、または94%、または95%、または96%、または97%、または98%、または99%未満の酸化を示す。
一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記薬剤学的組成物は、約40℃で少なくとも9ヶ月間前記組成物を保存した後に前記組成物を含む、前記4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルの全量の20%未満の酸化を示す。一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記薬剤学的組成物は、約40℃で少なくとも9ヶ月間前記組成物を保存した後に前記組成物を含む、前記4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルの全量の25%、または30%、または35%、または40%、または45%、または50%、または55%、または60%、または65%、または70%、または75%、または80%、または85%、または90%、または91%、または92%、または93%、または94%、または95%、または96%、または97%、または98%、または99%未満の酸化を示す。
一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記薬剤学的組成物は、約40℃で少なくとも12ヶ月間前記組成物を保存した後に前記組成物を含む、前記4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルの全量の20%未満の酸化を示す。一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記薬剤学的組成物は、約40℃で少なくとも12ヶ月間前記組成物を保存した後に前記組成物を含む、前記4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルの全量の25%、または30%、または35%、または40%、または45%、または50%、または55%、または60%、または65%、または70%、または75%、または80%、または85%、または90%、または91%、または92%、または93%、または94%、または95%、または96%、または97%、98%、または99%未満の酸化を示す。
一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記薬剤学的組成物は、対象体への局所投与に適している。
一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記薬剤学的組成物は、ローション、クリーム、ゲル、スプレー、ミスト、エアロゾル、ペーストまたはエマルジョンの形態である。一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記薬剤学的組成物は、ローション、クリーム、ゲル、ペーストまたはエマルジョンの形態である。一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記薬剤学的組成物は、ローション、クリーム、ゲルまたはペーストの形態である。一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記薬剤学的組成物は、ローション、クリームまたはゲルの形態である。一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記薬剤学的組成物は、クリームまたはゲルの形態である。
一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記薬剤学的組成物は、クリームの形態である。
一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記薬剤学的組成物は、ゲルの形態である。
一実施形態において、薬剤学的組成物が提供され、ここで、前記薬剤学的組成物は、IPC活性剤(例えば、4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸)またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステル、および少なくとも1つの薬剤を含み、ここで、前記薬剤は、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、メタ重亜硫酸ナトリウム、tert−ブチルヒドロキノン、プロピレングリコール、ジエチレングリコール、モノエチルエーテル、グリセリン、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール、EDTA、二ナトリウムEDTA、ポリソルベート80、ポリ(アクリル酸)、ヒドロキシエチルセルロース、乳化ワックス、PEG−21ステアリルエーテル、PEG−2ステアリルエーテル、白色ワセリン、乳酸ミリスチル、アジピン酸ジイソプロピル、セチルアルコール、シクロメチコン、オレイルアルコール(オクタデセノール)、コレステロールおよびポリオキシエチレン(4)ラウリルエーテル(例えば、Brij30)からなる群から選択される。
一実施形態において、薬剤学的組成物が提供され、ここで、前記薬剤学的組成物は、IPC活性剤(例えば、4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸)またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステル、および少なくとも2つの薬剤を含み、ここで、前記薬剤は、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、メタ重亜硫酸ナトリウム、tert−ブチルヒドロキノン、プロピレングリコール、ジエチレングリコール、モノエチルエーテル、グリセリン、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール、EDTA、二ナトリウムEDTA、ポリソルベート80、ポリ(アクリル酸)、ヒドロキシエチルセルロース、乳化ワックス、PEG−21ステアリルエーテル、PEG−2ステアリルエーテル、白色ワセリン、乳酸ミリスチル、アジピン酸ジイソプロピル、セチルアルコール、シクロメチコン、オレイルアルコール(オクタデセノール)、コレステロールおよびポリオキシエチレン(4)ラウリルエーテル(例えば、Brij(登録商標)30)からなる群から選択される。
一実施形態において、薬剤学的組成物が提供され、ここで、前記薬剤学的組成物は、IPC活性剤(例えば、4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸)またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステル、および少なくとも3つの薬剤を含み、ここで、前記薬剤は、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、メタ重亜硫酸ナトリウム、tert−ブチルヒドロキノン、プロピレングリコール、ジエチレングリコール、モノエチルエーテル、グリセリン、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール、EDTA、二ナトリウムEDTA、ポリソルベート80、ポリ(アクリル酸)、ヒドロキシエチルセルロース、乳化ワックス、PEG−21ステアリルエーテル、PEG−2ステアリルエーテル、白色ワセリン、乳酸ミリスチル、アジピン酸ジイソプロピル、セチルアルコール、シクロメチコン、オレイルアルコール(オクタデセノール)、コレステロールおよびポリオキシエチレン(4)ラウリルエーテル(例えば、Brij(登録商標)30)からなる群から選択される。
一実施形態において、薬剤学的組成物が提供され、ここで、前記薬剤学的組成物は、IPC活性剤(例えば、4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸)またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステル、および少なくとも4つの薬剤を含み、ここで、前記薬剤は、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、メタ重亜硫酸ナトリウム、tert−ブチルヒドロキノン、プロピレングリコール、ジエチレングリコール、モノエチルエーテル、グリセリン、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール、EDTA、二ナトリウムEDTA、ポリソルベート80、ポリ(アクリル酸)、ヒドロキシエチルセルロース、乳化ワックス、PEG−21ステアリルエーテル、PEG−2ステアリルエーテル、白色ワセリン、乳酸ミリスチル、アジピン酸ジイソプロピル、セチルアルコール、シクロメチコン、オレイルアルコール(オクタデセノール)、コレステロールおよびポリオキシエチレン(4)ラウリルエーテル(例えば、Brij30)からなる群から選択される。
一実施形態において、薬剤学的組成物が提供され、ここで、前記薬剤学的組成物は、IPC活性剤(例えば、4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸)またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステル、および少なくとも5つの薬剤を含み、ここで、前記薬剤は、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、メタ重亜硫酸ナトリウム、tert−ブチルヒドロキノン、プロピレングリコール、ジエチレングリコール、モノエチルエーテル、グリセリン、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール、EDTA、二ナトリウムEDTA、ポリソルベート80、ポリ(アクリル酸)、ヒドロキシエチルセルロース、乳化ワックス、PEG−21ステアリルエーテル、PEG−2ステアリルエーテル、白色ワセリン、乳酸ミリスチル、アジピン酸ジイソプロピル、セチルアルコール、シクロメチコン、オレイルアルコール(オクタデセノール)、コレステロールおよびポリオキシエチレン(4)ラウリルエーテル(例えば、Brij30)からなる群から選択される。
一実施形態において、薬剤学的組成物が提供され、ここで、前記薬剤学的組成物は、IPC活性剤(例えば、4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸)またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステル、および少なくとも6つの薬剤を含み、ここで、前記薬剤は、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、メタ重亜硫酸ナトリウム、tert−ブチルヒドロキノン、プロピレングリコール、ジエチレングリコール、モノエチルエーテル、グリセリン、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール、EDTA、二ナトリウムEDTA、ポリソルベート80、ポリ(アクリル酸)、ヒドロキシエチルセルロース、乳化ワックス、PEG−21ステアリルエーテル、PEG−2ステアリルエーテル、白色ワセリン、乳酸ミリスチル、アジピン酸ジイソプロピル、セチルアルコール、シクロメチコン、オレイルアルコール(オクタデセノール)、コレステロールおよびポリオキシエチレン(4)ラウリルエーテル(例えば、Brij30)からなる群から選択される。
ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)を含む実施形態において、ブチル化ヒドロキシアニソールは、組成物の全重量に対して、例えば、約0.001%〜約2%(w/w%)の量で、または組成物の全重量に対して、約0.005%〜約1%(例えば、0.01%、0.05%、0.1%)の量で薬剤学的組成物中に存在することができる。
メタ重亜硫酸ナトリウムを含む実施形態において、メタ重亜硫酸ナトリウムは、組成物の全重量に対して、例えば、約0.01%〜約5%(w/w%)の量で、または組成物の全重量に対して、0.05%〜約1%(例えば、0.1%)の量で薬剤学的組成物中に存在することができる。
tert−ブチルヒドロキノン(TBHQ)を含む実施形態において、tert−ブチルヒドロキノンは、組成物の全重量に対して、例えば、約0.001%〜約2%(w/w%)の量で、または組成物の全重量に対して、約0.005%〜約1%(例えば、0.02%、0.1%)の量で薬剤学的組成物中に存在することができる。
プロピレングリコールを含む実施形態において、プロピレングリコールは、組成物の全重量に対して、例えば、約0.05%〜約10%(w/w%)、または約1%〜約10%(w/w%)の量で薬剤学的組成物中に存在することができる。
ジエチレングリコールモノエチルエーテル(例えば、Transcutol)を含む実施形態において、ジエチレングリコールモノエチルエーテルは、組成物の全重量に対して、例えば、約0.1%〜約20%(w/w%)、または約1%〜約10%(w/w%)の量で薬剤学的組成物中に存在することができる。
グリセリンを含む実施形態において、グリセリンは、組成物の全重量に対して、例えば、約0.1%〜約10%(w/w%)、または約0.4%〜約10%(w/w%)の量で薬剤学的組成物中に存在することができる。
メチルパラベンを含む実施形態において、メチルパラベンは、組成物の全重量に対して、例えば、約0.05%〜約2%(w/w%)、または約0.05%〜約1%(w/w%)の量で薬剤学的組成物中に存在することができる。
プロピルパラベンを含む実施形態において、プロピルパラベンは、組成物の全重量に対して、例えば、約0.01%〜約2%(w/w%)、または約0.01%〜約0.1%(w/w%)の量で薬剤学的組成物中に存在することができる。
ベンジルアルコールを含む実施形態において、ベンジルアルコールは、組成物の全重量に対して、例えば、約0.1%〜約10%(w/w%)、または約0.2%〜約5%(w/w%)の量で薬剤学的組成物中に存在することができる。
二ナトリウムEDTAを含む実施形態において、二ナトリウムEDTAは、組成物の全重量に対して、例えば、約0.01%〜約2%(w/w%)、または約0.05%〜約0.5(w/w%)の量で薬剤学的組成物中に存在することができる。
ポリソルベート80を含む実施形態において、ポリソルベート80は、組成物の全重量に対して、例えば、約0.1%〜約10%(w/w%)、または約0.1%〜約5%(w/w%)の量で薬剤学的組成物中に存在することができる。
ヒドロキシエチルセルロースを含む実施形態において、ヒドロキシエチルセルロースは、組成物の全重量に対して、例えば、約0.1%〜約5%(w/w%)、または約0.12%〜約5%(w/w%)の量で薬剤学的組成物中に存在することができる。
乳化ワックスを含む実施形態において、乳化ワックスは、組成物の全重量に対して、例えば、約0.1%〜約30%(w/w%)、または約2.4%〜約20%(w/w%)の量で薬剤学的組成物中に存在することができる。
PEG−21ステアリルエーテルを含む実施形態において、PEG−21ステアリルエーテルは、組成物の全重量に対して、例えば、約0.1%〜約10%(w/w%)、または約0.4%〜約10%(w/w%)、または約0.2%〜約5%(w/w%)の量で薬剤学的組成物中に存在することができる。
PEG−2ステアリルエーテルを含む実施形態において、PEG−2ステアリルエーテルは、組成物の全重量に対して、例えば、約0.1%〜約10%(w/w%)、または約0.2%〜約5%(w/w%)の量で薬剤学的組成物中に存在することができる。
白色ワセリンを含む実施形態において、白色ワセリンは、組成物の全重量に対して、例えば、約0.5%〜約20%(w/w%)、または約1%〜約20%(w/w%)の量で薬剤学的組成物中に存在することができる。
乳酸ミリスチルを含む実施形態において、乳酸ミリスチルは、組成物の全重量に対して、例えば、約0.1%〜約10%(w/w%)、または約1%〜約10%(w/w%)の量で薬剤学的組成物中に存在することができる。
アジピン酸ジイソプロピルを含む実施形態において、アジピン酸ジイソプロピルは、組成物の全重量に対して、例えば、約0.1%〜約10%(w/w%)、または約1%〜約10%(w/w%)の量で薬剤学的組成物中に存在することができる。
セチルアルコールを含む実施形態において、セチルアルコールは、組成物の全重量に対して、例えば、約0.1%〜約10%(w/w%)、または約1%〜約10%(w/w%)の量で薬剤学的組成物中に存在することができる。
シクロメチコンを含む実施形態において、シクロメチコンは、組成物の全重量に対して、例えば、約0.1%〜約20%(w/w%)、または約0.4%〜約20%(w/w%)の量で薬剤学的組成物中に存在することができる。
オレイルアルコールを含む実施形態において、オレイルアルコールは、組成物の全重量に対して、例えば、約0.1%〜約10%(w/w%)、または約0.4%〜約10%(w/w%)の量で薬剤学的組成物中に存在することができる。
コレステロールを含む実施形態において、コレステロールは、組成物の全重量に対して、例えば、約0.1%〜約5%(w/w%)、または約0.2%〜約5%(w/w%)の量で薬剤学的組成物中に存在することができる。
ポリオキシエチレン(4)ラウリルエーテルを含む実施形態において、ポリオキシエチレン(4)ラウリルエーテルは、組成物の全重量に対して、例えば、約0.01%〜約2%(w/w%)、または約0.06%〜約1.5%(w/w%)の量で薬剤学的組成物中に存在することができる。
EDTAを含む実施形態において、EDTAは、組成物の全重量に対して、例えば、約0.01%〜約2%(w/w%)、または約0.02%〜約1%(w/w%)の量で薬剤学的組成物中に存在することができる。
1つ以上のポリ(アクリル酸)を含む実施形態において、1つ以上のポリ(アクリル酸)は、組成物の全重量に対して、例えば、約0.1%〜約5%(w/w%)の量で薬剤学的組成物中に個々に存在することができる。
ポリ(アクリル酸)の例は、Carbopol(登録商標)981、Permulen TRI、およびCarbopol 980を含むが、これに限定されない。Carbopol 981を含む実施形態において、Carbopol 981は、組成物の全重量に対して、例えば、約0.1%〜約5%(w/w%)、または約0.17%〜約4.2%(w/w%)の量で薬剤学的組成物中に存在することができる。Permulen TRIを含む実施形態において、Permulen TRIは、組成物の全重量に対して、例えば、約0.1%〜約5%(w/w%)、または約0.1%〜約1%(w/w%)の量で薬剤学的組成物中に存在することができる。Carbopol 980を含む実施形態において、Carbopol 980は、組成物の全重量に対して、例えば、約0.1%〜約5%(w/w%)、または約0.1%〜約3%(w/w%)の量で薬剤学的組成物中に存在することができる。
一実施形態において、薬剤学的組成物は、いずれも組成物の全重量に対して、約.01%〜約25%のIPC活性剤、約0.1%〜約20%のジエチレングリコールモノエチルエーテル(例えば、Transcutol)、約0.1%〜約10%のグリセリン、約0.05%〜約2%のメチルパラベン、約0.01%〜約2%のプロピルパラベン、約0.01%〜約2%の二ナトリウムEDTA、約0.001%〜約2%のブチル化ヒドロキシアニソール、約0.1%〜約10%のポリソルベート80および約0.1%〜約5%のヒドロキシエチルセルロースを含む。
一実施形態において、薬剤学的組成物は、いずれも組成物の全重量に対して、約0.1%〜約10%のPEG−21ステアリルエーテル(例えば、Brij 721)、約0.1%〜約10%のPEG−2ステアリルエーテル(例えば、Brij 72)、約0.5%〜約20%の白色ワセリン、約0.1%〜約10%のアジピン酸ジイソプロピル、約0.1%〜約10%のセチルアルコール、約0.1%〜約20%のシクロメチコン、約0.1%〜約10%のオレイルアルコール、約0.001%〜約2%のブチル化ヒドロキシトルエン、約0.001%〜約2%のブチル化ヒドロキシアニソール、約.01%〜約25%のIPC活性剤、約0.5%〜約10%のプロピレングリコール、約0.05%〜約2%のメチルパラベン、約0.01%〜約2%のプロピルパラベン、約0.01%〜約2%のEDTAおよび約0.1%〜約5%のポリ(アクリル酸)(例えば、Carbopol 980)を含む。
一実施形態において、薬剤学的組成物が提供され、ここで、前記薬剤学的組成物は、治療有効量の4−(((R)−1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステル、および少なくとも1つの保護剤を含み、ここで、前記保護剤は、ブチル化ヒドロキシトルエンである。
一実施形態は、薬剤学的組成物であり、ここで、前記薬剤学的組成物は、治療有効量の4−(((R)−1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステル、および少なくとも1つの保護剤を含み、ここで、前記保護剤は、tert−ブチルヒドロキノンである。
一実施形態は、薬剤学的組成物であり、ここで、前記薬剤学的組成物は、治療有効量の4−(((S)−1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステル、および少なくとも1つの保護剤を含み、ここで、前記保護剤は、ブチル化ヒドロキシトルエンである。
一実施形態は、薬剤学的組成物であり、ここで、前記薬剤学的組成物は、治療有効量の4−(((S)−1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステル、および少なくとも1つの保護剤を含み、ここで、前記保護剤は、tert−ブチルヒドロキノンである。
一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のいずれかの治療有効量を対象体に投与することを含む、前記対象体における皮膚疾患の治療方法が提供され、ここで、前記皮膚疾患は、ざ瘡、アトピー性皮膚炎および酒さから選択される。一実施形態において、皮膚疾患はざ瘡である。一実施形態において、皮膚疾患はアトピー性皮膚炎である。一実施形態において、皮膚疾患は酒さである。
一実施形態において、対象体における酒さに関連する炎症性病変の治療方法が提供され、前記酒さに関連する前記炎症性病変により影響を受けた前記対象体の皮膚の部位に対する、本明細書に開示している薬剤学的組成物のいずれかの治療有効量を、前記対象体に投与することを含む。
一実施形態において、対象体における酒さの持続性顔面紅斑の治療方法が提供され、前記顔面紅斑により影響を受けた前記対象体の皮膚の部位に対する、本明細書に開示している薬剤学的組成物のいずれかの治療有効量を、前記対象体に投与することを含む。
一実施形態において、対象体における丘疹膿疱性酒さの治療方法が提供され、前記丘疹膿疱性酒さにより影響を受けた前記対象体の皮膚の部位に対する、本明細書に開示している薬剤学的組成物のいずれかの治療有効量を、前記対象体に投与することを含む。
一実施形態において、対象体における酒さの炎症性病変の治療方法が提供され、前記酒さの前記炎症性病変により影響を受けた前記対象体の皮膚の部位に対する、本明細書に開示している薬剤学的組成物のいずれかの治療有効量を、前記対象体に投与することを含む。
一実施形態において、対象体における酒さに関連する赤みの治療方法が提供され、対象体における酒さに関連する前記赤みにより影響を受けた前記対象体の皮膚の部位に対する、本明細書に開示している薬剤学的組成物のいずれかの治療有効量を、前記対象体に投与することを含む。
一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のいずれかの治療有効量を対象体に投与することを含む、対象体における皮膚疾患を治療または予防する方法を提供し、ここで、前記皮膚疾患は、酒さ、酒さの紅斑、およびざ瘡の紅斑から選択される。
一実施形態において、対象体における軽度から中等度の酒さの炎症性丘疹および膿疱の治療方法が提供され、前記軽度から中等度の酒さの前記炎症性丘疹および膿疱により影響を受けた前記対象体の皮膚の部位に対する、本明細書に開示している薬剤学的組成物のいずれかの治療有効量を、前記対象体に投与することを含む。
一実施形態において、対象体における尋常性ざ瘡の治療方法が提供され、前記尋常性ざ瘡により影響を受けた前記対象体の皮膚の部位に対する、本明細書に開示している薬剤学的組成物のいずれかの治療有効量を、前記対象体に投与することを含む。
一実施形態において、対象体における炎症性ざ瘡の治療方法が提供され、前記炎症性ざ瘡により影響を受けた前記対象体の皮膚の部位に対する、本明細書に開示している薬剤学的組成物のいずれかの治療有効量を、前記対象体に投与することを含む。
一実施形態において、本明細書に開示している対象体における皮膚状態のいずれかを治療する方法が提供され、ここで、前記薬剤学的組成物は、前記対象体に1日1回、1日2回、1日3回、1日4回、または1日5回投与される。
一実施形態において、本明細書に開示している対象体における皮膚状態のいずれかを治療する方法が提供され、ここで、前記薬剤学的組成物は、前記対象体に朝1回および夜1回投与される。
一実施形態において、本明細書に開示している対象体における皮膚状態のいずれかを治療する方法が提供され、ここで、前記薬剤学的組成物は、前記対象体に1週間〜12ヶ月間投与される。一実施形態において、本明細書に開示している対象体における皮膚状態のいずれかを治療する方法が提供され、ここで、前記薬剤学的組成物は、前記対象体に2週間〜12ヶ月間、または3週間〜12ヶ月間、または4週間〜12ヶ月間、または5週間〜12ヶ月間、または1週間〜9ヶ月間、または1週間〜6ヶ月間、または2週間〜9ヶ月間、または3週間〜9ヶ月間、または4週間〜9ヶ月間、または4週間〜6ヶ月間投与される。
一実施形態において、本明細書に開示している対象体における皮膚状態のいずれかを治療する方法が提供され、ここで、前記薬剤学的組成物は、前記対象体に1週間投与される。一実施形態において、本明細書に開示している対象体における皮膚状態のいずれかを治療する方法が提供され、ここで、前記薬剤学的組成物は、前記対象体に2週間、または3週間、または4週間、または5週間、または6週間、または7週間、または8週間、または3ヶ月間、または4ヶ月間、または5ヶ月間、または6ヶ月間、または7ヶ月間、または8ヶ月間、または9ヶ月間、または10ヶ月間、または11ヶ月間、または12ヶ月間投与される。
一実施形態において、本明細書に開示している対象体における皮膚状態のいずれかを治療する方法が提供され、ここで、前記薬剤学的組成物は、前記対象体の顔面の5つの部位のそれぞれに投与される。
一実施形態において、対象体における皮膚疾患の治療に使用するために、本明細書に開示している薬剤学的組成物のいずれが提供され、前記薬剤学的組成物の治療有効量を前記対象体に投与することを含み、ここで、前記皮膚疾患は、ざ瘡、アトピー性皮膚炎、および酒さから選択される。別の実施形態において、皮膚疾患はざ瘡である。別の実施形態において、皮膚疾患はアトピー性皮膚炎である。別の実施形態において、皮膚疾患は酒さである。
一実施形態において、対象体における酒さに関連する炎症性病変の治療に使用するために、本明細書に開示している薬剤学的組成物のいずれかが提供され、前記酒さに関連する前記炎症性病変により影響を受けた前記対象体の皮膚の部位に対する、前記薬剤学的組成物の治療有効量を、前記対象体に投与することを含む。
一実施形態において、対象体における酒さの持続性顔面紅斑の治療に使用するために、本明細書に開示している薬剤学的組成物のいずれかが提供され、前記顔面紅斑により影響を受けた前記対象体の皮膚の部位に対する、前記薬剤学的組成物の有効治療量を、前記対象体に投与することを含む。
一実施形態において、対象体における丘疹膿疱性酒さの治療に使用するために、本明細書に開示している薬剤学的組成物のいずれかが提供され、前記丘疹膿疱性酒さにより影響を受けた前記対象体の皮膚の部位に対する、前記薬剤学的組成物の治療有効量を、前記対象体に投与することを含む。
一実施形態において、対象体における酒さの炎症性病変の治療に使用するために、本明細書に開示している薬剤学的組成物のいずれかが提供され、前記酒さの炎症性病変により影響を受けた前記対象体の皮膚の部位に対する、前記薬剤学的組成物の有効治療量を、前記対象体に投与することを含む。
一実施形態において、対象体における酒さに関連する赤みの治療に使用するために、本明細書に開示している薬剤学的組成物のいずれかが提供され、前記対象体における酒さに関連する前記赤みにより影響を受けた前記対象体の皮膚の部位に対する、前記薬剤学的組成物の有効治療量を、前記対象体に投与することを含む。
一実施形態において、対象体における皮膚疾患の治療または予防に使用するために、本明細書に開示している薬剤学的組成物のいずれかが提供され、前記薬剤学的組成物の治療有効量を前記対象体に投与することを含み、ここで、前記皮膚疾患は、酒さ、酒さの紅斑、およびざ瘡の紅斑から選択される。
一実施形態において、対象体における軽度から中等度の酒さの炎症性丘疹および膿疱の治療に使用するために、本明細書に開示している薬剤学的組成物のいずれかが提供され、前記軽度から中等度の酒さの前記炎症性丘疹および膿疱により影響を受けた前記対象体の皮膚の部位に対する、前記薬剤学的組成物の有効治療量を、前記対象体に投与することを含む。
一実施形態において、対象体における尋常性ざ瘡の治療に使用するために、本明細書に開示している薬剤学的組成物のいずれかが提供され、前記尋常性ざ瘡により影響を受けた前記対象体の皮膚の部位に対する、前記薬剤学的組成物の有効治療量を、前記対象体に投与することを含む。
一実施形態において、対象体における炎症性ざ瘡の治療に使用するために、本明細書に開示している薬剤学的組成物のいずれかが提供され、前記炎症性ざ瘡により影響を受けた前記対象体の皮膚の部位に対する、前記薬剤学的組成物の有効治療量を、前記対象体に投与することを含む。
一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物の用途のいずれかが提供され、ここで、前記薬剤学的組成物は、前記対象体に1日1回、1日2回、1日3回、1日4回、または1日5回投与される。
一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物の用途のいずれかが提供され、ここで、前記薬剤学的組成物は、前記対象体に朝1回、および夜1回投与される。
一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物の用途のいずれかが提供され、ここで、前記薬剤学的組成物は、前記対象体に1週間〜12ヶ月間投与される。
一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物の用途のいずれかが提供され、ここで、前記薬剤学的組成物は、前記対象体の顔面の5つの部位のそれぞれに投与される。
一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のいずれかと、前記薬剤学的組成物の使用のための印刷された指示事項とを含むキットが提供される。
対象体における皮膚疾患の治療用薬剤を製造するための、本明細書に開示している薬剤学的組成物のいずれかの用途であり、ここで、前記皮膚疾患は、ざ瘡、アトピー性皮膚炎、および酒さから選択される。一実施形態において、皮膚状態はざ瘡である。一実施形態において、皮膚状態はアトピー性皮膚炎である。一実施形態において、皮膚状態は酒さである。
対象体における酒さに関連する炎症性病変の治療用薬剤を製造するための、本明細書に開示している薬剤学的組成物のいずれかの用途。
対象体における酒さの持続性顔面紅斑の治療用薬剤を製造するための、本明細書に開示している薬剤学的組成物のいずれかの用途。
対象体における丘疹膿疱性酒さの治療用薬剤を製造するための、本明細書に開示している薬剤学的組成物のいずれかの用途。
対象体における酒さの炎症性病変の治療用薬剤を製造するための、本明細書に開示している薬剤学的組成物のいずれかの用途。
対象体における酒さに関連する赤みの治療用薬剤を製造するための、本明細書に開示している薬剤学的組成物のいずれかの用途。
対象体における皮膚疾患の治療または予防用薬剤を製造するための、本明細書に開示している薬剤学的組成物のいずれかの用途であり、ここで、前記皮膚疾患は、酒さ、酒さの紅斑、およびざ瘡の紅斑から選択される。
対象体における軽度から中等度の酒さの炎症性丘疹および膿疱の治療用薬剤を製造するための、本明細書に開示している薬剤学的組成物のいずれかの用途。
対象体における尋常性ざ瘡の治療用薬剤を製造するための、本明細書に開示している薬剤学的組成物のいずれかの用途。
対象体における尋常性ざ瘡の治療用薬剤を製造するための、本明細書に開示している薬剤学的組成物のいずれかの用途。
本明細書に開示している用途のいずれかであって、ここで、前記薬剤学的組成物は、前記対象体に1日1回、1日2回、1日3回、1日4回、または1日5回投与される。
本明細書に開示している用途のいずれかであって、ここで、前記薬剤学的組成物は、朝1回、および夜1回投与される。
本明細書に開示している用途のいずれかであって、ここで、前記薬剤学的組成物は、前記対象体に1週間〜12ヶ月間投与される。本明細書に開示している用途のいずれかであって、ここで、前記薬剤学的組成物は、前記対象体に2週間〜12ヶ月間、または3週間〜12ヶ月間、または4週間〜12ヶ月間、または5週間〜12ヶ月間、または1週間〜9ヶ月間、または1週間〜6ヶ月間、または2週間〜9ヶ月間、または3週間〜9ヶ月間、または4週間〜9ヶ月間、または4週間〜6ヶ月間投与される。
本明細書に開示している用途のいずれかであって、ここで、前記薬剤学的組成物は、前記対象体に1週間投与される。本明細書に開示している用途のいずれかであって、ここで、前記薬剤学的組成物は、前記対象体に2週間、または3週間、または4週間、または5週間、または6週間、または7週間、または8週間、または3ヶ月間、または4ヶ月間、または5ヶ月間、または6ヶ月間、または7ヶ月間、または8ヶ月間、または9ヶ月間、または10ヶ月間、または11ヶ月間、または12ヶ月間投与される。
本明細書に開示している用途のいずれかであって、ここで、前記薬剤学的組成物は、前記対象体の顔面の5つの部位それぞれに投与される。
実質的に本明細書に記述および例示された薬剤の製造において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のいずれかの用途。
実質的に実施例のいずれか1つを参照にして記述された薬剤学的組成物。
実質的に実施例のいずれか1つを参照にして記述された治療方法。
実質的に実施例のいずれか1つを参照にして記述された薬剤学的組成物の用途。
一実施形態において、本明細書に開示している組成物は、4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステル、および少なくとも1つの保護剤を含み、ここで、少なくとも1つの保護剤は抗酸化剤を含む。一実施形態において、本明細書に開示している組成物は、4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸の薬剤学的に許容される塩、および少なくとも1つの保護剤を含み、ここで、少なくとも1つの保護剤は抗酸化剤を含む。一実施形態において、本明細書に開示している組成物は、4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸の二ナトリウム塩、および少なくとも1つの保護剤を含み、ここで、少なくとも1つの保護剤は抗酸化剤を含む。
一実施形態において、本明細書に開示している組成物は、4−(((R)−1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステル、および少なくとも1つの保護剤を含み、ここで、少なくとも1つの保護剤は抗酸化剤を含む。一実施形態において、本明細書に開示している組成物は、4−(((R)−1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸の薬剤学的に許容される塩、および少なくとも1つの保護剤を含み、ここで、少なくとも1つの保護剤は抗酸化剤を含む。一実施形態において、本明細書に開示している組成物は、4−(((R)−1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸の二ナトリウム塩、および少なくとも1つの保護剤を含み、ここで、少なくとも1つの保護剤は抗酸化剤を含む。
一実施形態において、本明細書に開示している組成物は、4−(((S)−1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステル、および少なくとも1つの保護剤を含み、ここで、保護剤は抗酸化剤を含む。一実施形態において、本明細書に開示している組成物は、4−(((S)−1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸の薬剤学的に許容される塩、および少なくとも1つの保護剤を含み、ここで、少なくとも1つの保護剤は抗酸化剤を含む。一実施形態において、本明細書に開示している組成物は、4−(((S)−1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸の二ナトリウム塩、および少なくとも1つの保護剤を含み、ここで少なくとも1つの保護剤は抗酸化剤を含む。
本明細書で使用される用語「治療有効量」は、治療される障害の症状のうちの1つ以上を一定程度に緩和する、投与される化合物または化合物の量を意味する。ざ瘡、アトピー性皮膚炎、および酒さから選択される皮膚の状態の治療を参考にして、本明細書に開示している薬剤学的組成物の治療有効量は、かかる薬剤学的組成物が投与される対象体において、次の効果のうちの1つ以上を有するかかる薬剤学的組成物の量を意味する。(1)かかる状態に関連する赤み若しくは紅斑の減少または予防、(2)かかる状態に関連する炎症の量の減少または予防、(3)かかる状態に関連する炎症性病変の減少または予防、(4)丘疹膿水疱酒さの減少または予防、または(5)かかる状態に関連する炎症性丘疹および膿疱の減少または予防。
前記以外に、当業者に公知のように、本明細書に開示している化合物は、互変異性体(tautomer)の混合物として存在し得る。本明細書に別途に示さない限り、本明細書に開示している化合物の化学構造の描写は、かかる互変異性体および互変異性体の混合物を含むことを意味する。
別途に示さない限り、本明細書に開示している化合物またはその薬剤学的に許容される塩についての全ての参照は、その塩、溶媒和物、水和物および複合体についての参照、並びに多形体、立体異性体、およびそれらの同位体で標識されたものを含む、その塩の溶媒和物、水和物、および複合体の参照を含む。
本明細書に開示している化合物は、例えば、本明細書で提供する化学式のいずれかの化合物の酸付加塩および塩基付加塩など、薬剤学的に許容される塩の形態で存在し得る。本明細書で使用される用語「薬剤学的に許容される塩」は、親化合物の生物学的効能および特性を有する塩を指す。本明細書で使用される用語「薬剤学的に許容される塩」は、本明細書に開示している化学式の化合物中に存在し得る酸性または塩基性基の塩を含む。
例えば、化合物4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸、4−(((R)−1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸、および4−(((S)−1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸は、各種の薬剤学的に許容されるカチオンまたは対イオンと共に塩を形成することができる。かかる塩の例は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩および特に、ナトリウムおよびカリウム塩を含む。かかる塩は、通常の技術で製造することができる。化合物の薬剤学的に許容される塩基塩(base salt)を製造するための試薬として使用される化学的塩基は、本明細書の化合物と共に無毒性の塩基塩を形成するものである。かかる塩は、任意の適切な方法、例えば、遊離酸と無機または有機塩基、例えば、アミン(1級、2級または3級)、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物等の処理によって製造することができる。これらの塩はまた、相応する酸性化合物を目的とする薬理学的に許容されるカチオンを含有する水溶液で処理した後、得られた溶液を好ましくは減圧下で蒸発乾燥させて製造することができる。代案として、これらはまた、酸性化合物の低級アルカノール溶液および目的とするアルカリ金属アルコキシドを共に混合した後、得られた溶液を前記と同じ方法で蒸発乾燥させて製造することができる。いずれの場合も、反応の完了および目的とする最終生成物の最大収率を保証するために、試薬の化学量論的量を使用することが好ましい。
一実施形態において、本明細書に記述している組成物は、4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸を含む。一実施形態において、本明細書に記述している組成物は、4−(((R)−1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸を含む。一実施形態において、本明細書に記述している組成物は、4−(((S)−1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸を含む。
一実施形態において、本明細書に記述している組成物は、4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸の薬剤学的に許容される塩を含む。一実施形態において、本明細書に記述している組成物は、4−(((R)−1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸の薬剤学的に許容される塩を含む。一実施形態において、本明細書に記述している組成物は、4−(((S)−1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸の薬剤学的に許容される塩を含む。
一実施形態において、本明細書に記述している組成物は、4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸のナトリウム塩を含む。一実施形態において、本明細書に記述している組成物は、4−(((R)−1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸の二ナトリウム塩を含む。一実施形態において、本明細書に記述している組成物は、4−(((S)−1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸の二ナトリウム塩を含む。
本明細書に開示している化合物の薬剤学的に許容される塩基塩を製造するための試薬として使用し得る化学的塩基は、かかる化合物と共に無毒性の塩基塩を形成するものである。かかる無毒性塩は、アルカリ金属カチオン(例えば、リチウム、ナトリウムおよびカリウム)およびアルカリ土類金属カチオン(例えば、カルシウム、マグネシウム、ストロンチウムおよびバリウム)など、これらの薬理学的に許容されるカチオン、N-メチルグルカミン−(メグルミン)などのアンモニウムまたは水溶性アミンの付加塩、並びに低級アルカノールアンモニウムおよび薬剤学的に許容される有機アミンの他の塩基塩を含むが、これに限定されない。酸および塩基のヘミ塩(hemisalt)、例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩もまた形成され得る。
適切な塩についての考察には、Stahl and Wermuthによる「Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use」(Wiley−VCH,Weinheim,Germany,2002)を参照する。
本明細書に開示している化合物の塩は、当業者に公知の方法によって製造することができる。本発明の化合物の薬剤学的に許容される塩は、化合物の溶液および目的とする酸または塩基を場合に応じて、共に混合することにより容易に製造することができる。塩は、溶液から沈殿し、濾過により収集するか、または溶媒の蒸発により回収し得る。塩のイオン化度は、完全なイオン化からほぼ非イオン化まで変化し得る。
本明細書に開示している化合物の薬剤学的に許容される塩は、以下の方法のいずれか1つ以上によって製造することができる。(i)本明細書に開示している化合物を目的とする塩基と反応させるか、(ii)本明細書に開示している化合物の適切な前駆体から酸に不安定なまたは塩基に不安定な保護基を削除したり、適切な環状前駆体、例えば、ラクトンまたはラクタムを目的とする塩基を用いて開環反応させるか、または(iii)本明細書に開示している化合物の1つの塩を適切な酸または塩基との反応によって、または適切なイオン交換カラムによって変換させる。
3つの全ての反応が、典型的に溶液中で行われる。得られた塩は、沈殿し、濾過により収集するか、または、溶媒の蒸発により回収し得る。得られた塩のイオン化度は、完全なイオン化からほぼ非イオン化まで変化し得る。
本明細書に開示している化合物は、非溶媒化の形態および溶媒化の形態のいずれでも存在し得る。溶媒または水が完全に結合した場合、複合体は湿度とは独立して、明確に定義された化学量論を有するであろう。しかし、溶媒または水がチャネル溶媒和物または吸湿性化合物のように弱く結合した場合、水/溶媒の含有量は、湿度および乾燥条件に依存するであろう。かかる場合、非化学量論が一般的になるだろう。用語「溶媒和物」は、本明細書では、本明細書に開示している化合物および1つ以上の薬剤学的に許容される溶媒分子、例えば、エタノールを含む分子複合体を記述するために用いられる。用語「水和物」は、溶媒が水である場合に用いられる。本明細書に開示している実施形態による薬剤学的に許容される溶媒和物は、水和物および溶媒和物を含み、ここで、結晶化の溶媒は、同位体で置換され得るが、例えば、D2O、d6−アセトン、d6−DMSOである。
本明細書に開示している領域内にはまた、クラスレート、薬剤−宿主(drug−host)包接複合体などの複合体が含まれ、ここで、上述の溶媒和物とは対照的に、薬物およびホストは、化学量論的または非化学量論的な量にて存在する。また、化学量論的または非化学量論的な量であり得る2つ以上の有機成分および/または無機成分を含有する薬剤複合体が含まれる。得られる複合体は、イオン化、部分的にイオン化、または非イオン化し得る。かかる複合体の考察については、その全文が本明細書に参考として含まれる、Haleblian,J. Pharm.Sci.,1975,64(8):1269−1288を参照する。
本明細書に開示している化合物は、後に定義される全ての多形体およびその晶癖、そのプロドラッグと異性体(光学的、幾何学的および互変異性体を含む)、並びに本明細書に開示している同位体で標識された化合物を含む。
本明細書に開示している化合物は、非対称炭素原子を有する。本明細書に開示している化合物の炭素−炭素結合は、実線、くさび形実線または点線を用いて、本明細書に表すことができる。非対称炭素原子の結合を表すための実線の使用は、これらの炭素原子におけるありとあらゆる立体異性体(例えば、特異な鏡像異性体、ラセミ混合物など)が含まれることを意味する。非対称炭素原子の結合を表すための実線またはくさび型点線の使用は、表した立体異性体のみが含まれることを意味することを示すことを意味する。本明細書に開示している化合物が1つ以上の非対称炭素原子を含有し得ることは可能である。これらの化合物において、非対称炭素原子の結合を表すための実線の使用は、ありとあらゆる立体異性体が含まれることを意味することを示すことを意味する。例えば、特記しない限り、本明細書に開示している化合物は、その鏡像異性体またはラセミ体としておよび混合物として存在し得ることを意図している。
本明細書に開示している化合物は、立体異性体、例えば、ラセミ体、または(R)−もしくは(S)−立体異性体として存在し得る。本明細書に開示している化学式の化合物の立体異性体は、1つ以上の類型の異性現象(isomerism)を示す化合物を含む、本明細書に開示している化合物のシスおよびトランス異性体、(R)および(S)鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、回転異性体、アトロプ異性体(atropisomer)、配座異性体(conformational isomer)、および互変異性体、並びにその混合物(例えば、ラセミ体およびジアステレオマー対)を含み得る。また、酸付加または塩基付加塩が含まれ、ここで、対イオン、例えば、d−乳酸もしくはl−リジン、またはラセミ、例えば、dl−酒石酸塩またはdl−アルギニンは、光学的に活性である。
特定のラセミ体が結晶化する場合、2つの異なる類型の結晶が可能である。第1の類型は、上述したラセミ化合物(純ラセミ体)であり、ここで、等モル量の鏡像異性体の両方を含有する結晶の1つの均質な形態が生産される。第2の類型は、ラセミ混合物またはコングロメート(conglomerate)であり、ここで、1つの鏡像異性体をそれぞれ含む2つの形態の結晶が等モル量で生産される。
本明細書に開示している化合物は、互変異性および構造的異性の現象を表し得る。例えば、化合物は、エノールおよびイミン型、ケトおよびエナミン型および幾何学的異性体並びにその混合物を含む幾つかの互変異性体型で存在し得る。かかる全ての互変異性体型は、本明細書に開示している化合物の領域内に含まれる。互変異性体は、溶液中に互変異性体セットの混合物として存在する。固体型では、一般的に1つの互変異性体が優勢である。1つの互変異性体が記載されていても、本明細書に開示している化合物は、提供された化学式の化合物の全ての互変異性体を含むことを意味する。
また、本明細書に開示している化合物の一部は、アトロプ異性体(例えば、置換されたビアリール)を形成し得る。アトロプ異性体は、分子内の単結合の回転が、分子の他の部分との立体的相互作用の結果として防止されたり大幅に低下して、単結合の両端の置換基が非対称である場合に生成する構造的な立体異性体である。アトロプ異性体の相互変換は、所定の条件下で分離および単離を可能にするのに十分なほど遅い。熱ラセミ化に対するエネルギー障壁は、キラル軸(chiral axis)を形成する1つ以上の結合の自由回転に対する立体障害によって決定し得る。
本明細書に開示している1つ以上の化合物が、アルケニルまたはアルケニレン基を含有する場合、幾何学的シス/トランス(またはZ/E)異性体が可能である。シス/トランス異性体は、当業者に周知の通常の技術、例えば、クロマトグラフィーおよび分別結晶によって分離し得る。
個々の鏡像異性体の調製/分離のための通常の技術は、例えば、キラル高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いたラセミ体(または塩もしくは誘導体のラセミ体)の適切な光学的に純粋な前駆体または溶解からのキラル合成を含む。
代案として、ラセミ体(またはラセミ前駆体)は、適切且つ光学的に活性な化合物、例えば、アルコール、または、化合物が酸性または塩基性部位を含有する場合、酒石酸または1−フェニルエチルアミンなどの酸または塩基と反応し得る。得られたジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび/または分別結晶によって分離し得、ジアステレオマーの一方または両方とも、当業者に周知の手段により相応する純粋な鏡像異性体に変換し得る。
本明細書に開示しているキラル化合物(およびそのキラル前駆体)は、クロマトグラフィー、典型的にはHPLCを用いて、非対称樹脂上で炭化水素、典型的に0〜50%のイソプロパノール、典型的に2〜20%および0〜5%のアルキルアミン、典型的に0.1%のジエチルアミンを含む炭化水素、典型的にヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を有する非対称樹脂上で鏡像異性体を豊富な形態で収得し得る。
立体異性体性のコングロメートは、当業者に公知の通常の技術で分離し得る。例えば、その全文が本明細書に参考として含まれる、E L Elielによる「Stereochemistry of Organic Compounds」(Wiley,New York,1994)を参照する。
本明細書で使用される用語「鏡像異性的に純粋な」は、単一の鏡像異性体として存在し、鏡像異性体過剰率(e.e.)の側面で記述している1つ以上の化合物を記載している。好ましくは、ここで化合物は、鏡像異性体として存在し、鏡像異性体は、約80%以上の鏡像異性体過剰率、より好ましくは、約90%以上の鏡像異性体過剰率、さらに好ましくは、約95%以上の鏡像異性体過剰率、よりさらに好ましくは、約98%以上の鏡像異性体過剰率、最も好ましくは、約99%以上の鏡像異性体過剰率で存在する。同様に、本明細書で使用される用語「ジアステレオマー的に純粋な」は、ジアステレオマーとして存在し、ジアステレオマー過剰率(d.e.)の側面で記述している1つ以上の化合物を記載している。好ましくは、ここで化合物は、ジアステレオマーとして存在し、ジアステレオマーは、約80%以上のジアステレオマー過剰率、より好ましくは、約90%以上のジアステレオマー過剰率、さらに好ましくは、約95%以上のジアステレオマー過剰率、よりさらに好ましくは、約98%以上のジアステレオマー過剰率、最も好ましくは、約99%以上のジアステレオマー過剰率で存在する。
別の実施形態において、同位体標識化合物が含まれ、これは提供された化学式の1つで引用されたものと同一であるが、1つ以上の原子が自然界で一般的に発見される原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子で置換されている。
本明細書に開示している同位体標識化合物は、一般的に、当業者に公知の通常の技術により、または本明細書に記載のものと類似の工程によって、別途に用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いて製造できる。
本明細書に開示している化合物内に混入され得る同位体の例は、2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、および36Clのような、しかしこれに限定されない水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素を含む。本明細書に開示している特定の同位体標識化合物、例えば、3Hおよび14Cのような放射性同位体が混入された化合物は、薬剤および/または基質組織分布検定に有用である。三重水素、即ち、3H、および炭素−14、即ち、14C、同位体は、これらの調製の容易性および検出可能性のために特に好ましい。また、重水素、即ち、2Hのような重同位体(heavier isotope)は、より高い物質代謝の安定性からもたらされる特定の治療学的利点、例えば、増加した生体内(in vivo)半減期または減少した用量の要件を提供できるので、一部の環境で好ましい場合がある。本明細書に開示している同位体標識化合物は、同位体非標識試薬を同位体標識試薬に置き換えることにより、一般的に下記反応式並びに/または実施例および製造の段落に開示している過程を実行することにより製造することができる。本開示内容による薬剤学的に許容される溶媒和物は、結晶化溶媒が同位体で置換されたもの、例えば、D2O、d6−アセトン、d6−DMSOであり得る。
薬剤学的用途を意図した本明細書に開示している化合物は、結晶性または非晶質生成物としてまたはその混合物として投与することができる。これらは、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、または蒸発乾燥などの方法により、例えば、固体プラグ(solid plug)、粉末、またはフィルムとして得ることができる。かかる目的のために、マイクロ波乾燥または無線周波数乾燥(radio frequency drying)が使用できる。
一部の実施形態は、本明細書に開示している1つ以上の化合物またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルを含む組成物(例えば、薬剤学的組成物)に関する。別の実施形態において、本明細書に開示している1つ以上の化合物またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステル、1つ以上の薬剤学的に許容される担体、および任意で少なくとも1つのさらなる医薬的または薬剤学的薬剤を含む薬剤学的組成物が提供される。一部の実施形態において、少なくとも1つのさらなる医薬的または薬剤学的薬剤は、後述のような抗がん剤である。
薬剤学的に許容される担体は、通常の薬剤学的担体または賦形剤を含み得る。適切な薬剤学的担体は、不活性希釈剤または充填剤、水および様々な有機溶媒(例えば、水和物および溶媒和物)を含む。薬剤学的組成物は、場合によっては風味剤、結合剤、賦形剤などのさらなる成分を含有し得る。従って、経口投与の場合、クエン酸のような様々な賦形剤を含有する錠剤をデンプン、アルギン酸および特定の複合シリケートのような様々な崩壊剤およびスクロース、ゼラチンおよびアカシアのような結合剤と共に使用し得る。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクなどの潤滑剤は、打錠(tableting)目的のためにしばしば有用である。同じような種類の固体組成物はまた、軟質および硬質充填されたゼラチンカプセルに使用し得る。従って、物質の非限定的な例は、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールを含む。水性懸濁液またはエリキシル剤が経口投与のために必要とされる場合、本明細書の活性化合物は、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンまたはその組合せなどの希釈剤と共に、様々な甘味剤または風味剤、着色物質または染料、および場合に応じて乳化剤または懸濁化剤と合せることができる。
薬剤学的組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤(pill)、散剤、徐放性製剤、液剤、懸濁剤として経口投与用、滅菌液剤、懸濁剤またはエマルジョンとして非経口投与用、軟膏剤またはクリーム剤として局所投与用、または坐剤として直腸投与用に適した形態であり得る。
例示的な非経口投与型は、滅菌水溶液、例えば、水性プロピレングリコールまたはデキストロース溶液中の活性化合物の溶液または懸濁液を含む。これらの用量形態は、場合に応じて適宜緩衝化し得る。
薬剤学的組成物は、正確な用量の単一投与に適した単位用量形態であり得る。
一部の実施形態において、組成物は、本明細書に開示している治療有効量の1つ以上の化合物またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステル、および1つ以上の薬剤学的に許容される担体を含む。
本明細書に開示している化合物、または、これらの薬剤学的に許容される塩もしくはエステルは、当業者に適していると認識される任意の薬剤学的な形態で後述のように薬剤学的組成物に剤形化し得る。本明細書に開示している薬剤学的組成物は、本明細書に開示している治療有効量の少なくとも1つの化合物および不活性の薬剤学的に許容される担体または希釈剤を含む。
本明細書に記載の状態を治療または予防するために、本明細書に開示している薬剤学的組成物は、治療有効量のIPC活性剤(例えば、1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸、4−(((R)−1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸、または4−(((S)−1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸)、その薬剤学的に許容される塩またはエステル、または場合に応じて、例えば、活性化合物の最終的な薬剤学的調製への加工を促進させる希釈剤、賦形剤および補助剤から選択され得る1つ以上の薬剤学的に適した担体とのその混合物を組合せることにより調製された、適切な剤形で投与される。
用いられる薬剤学的担体は、固体または液体であり得る。例示的な固体担体は、ラクトース、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などである。例示的な液体担体は、シロップ、ピーナッツオイル、オリーブオイル、水などである。同様に、本発明の組成物は、単独で、またはワックス、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸メチルなどと共にモノステアリン酸グリセリンまたはグリセリルジステアレートのような、当該分野で公知の徐放性または速放性物質を含み得る。さらなる添加剤または賦形剤を加えて目的とする剤形の特性を達成し得る。例えば、ラブラソール(Labrasol)、ゲルシレ(Gelucire)などのバイオアベイラビリティ向上剤、またはCMC(カルボキシメチルセルロース)、PG(プロピレングリコール)、またはPEG(ポリエチレングリコール)などの剤形化剤を加え得る。光、水分および酸化から有効成分を保護する半固体ビヒクルであるGelucire(登録商標)を、例えばカプセル剤を製造する場合、添加し得る。
固体担体を用いる場合、製剤は打錠するか、または粉末もしくはペレット型の硬質ゼラチンカプセルの中に入れるか、またはトローチ、もしくは薬用ドロップに成形することができる。固体担体の量は変化し得るが、一般的には約25mg〜約1gであろう。液体担体を使用する場合、製剤はシロップ剤、エマルジョン、軟質ゼラチンカプセル剤、滅菌注射可能な液剤、またはアンプル若しくはバイアル若しくは非水性液体懸濁剤の中の懸濁剤の形態であり得る。半固体担体を用いる場合には、製剤は、硬質および軟質ゼラチンカプセル剤の剤形の形態であり得る。本発明の組成物は、投与方法、例えば、非経口または経口投与用に適切な単位用量形態で調製される。
安定した水溶性剤形を得るために、本明細書に開示している1つ以上の化合物またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルを、コハク酸またはクエン酸の0.3M溶液のような有機または無機酸の水溶液中に溶解することができる。可溶性塩の形態が利用できない場合、化合物または塩を適切な共溶媒または共溶媒の組合せの中に溶解することができる。適切な共溶媒の例は、総容積の0〜60%の範囲の濃度のアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール300、ポリソルベート80、グリセリンなどを含む。例示的な実施例において、本明細書に開示してい1つ以上の化合物またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルは、DMSO中に溶解され、水で希釈される。組成物はまた、水または等張性塩水またはデキストロース溶液などの適切な水性ビヒクル中の活性成分の塩形態の溶液の形態で存在し得る。
適切な剤形は、選択された投与経路に依存する。注射のために、本明細書に開示している化合物またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルの薬剤を、好ましくはハンクス溶液(Hanks solution)、リンゲル液(Ringer‘s solution)、または生理学的塩類緩衝液などの生理学的に混和性の緩衝液中において、水溶液で剤形化し得る。経粘膜投与のために、浸透する障壁に適切な浸透剤を剤形で用いる。かかる浸透剤は、一般的に当該分野で知られている。
経口投与のために、本明細書に開示している化合物またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルは、化合物を当該分野で公知の薬剤学的に許容される担体と組合せて剤形化することができる。かかる担体は、治療される対象体が経口摂取するために、本明細書に開示している化合物が、錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤などへの剤形化を可能にする。経口用の薬剤学的製剤は、活性成分(薬剤)と混合された固体賦形剤を用いて、任意に得られる混合物を粉砕し、場合によっては、適切な補助剤を加えた後、顆粒の混合物を加工して錠剤または糖衣錠コアを得ることにより得ることができる。適切な賦形剤は、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールを含む糖などの充填剤と、セルロース製剤、例えばトウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、ガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはポリビニルピロリドン(PVP)を含む。場合に応じて、架橋結合したポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムのようなその塩などの崩壊剤を添加し得る。
糖衣錠コアは、適切なコーティングと共に提供される。かかる目的のために、濃縮された糖溶液を用いることができ、これはアラビアガム(gum arabic)、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および/または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合物を任意に含み得る。染料または顔料を活性剤の異なる組合せを確認あるいは特徴づけるために、錠剤または糖衣錠コーティングに加えることができる。
経口的に使用可能な薬剤学的製剤は、ゼラチンで製造された押し込み型カプセル剤(push−fit capsule)とゼラチンとグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤とで製造された密封カプセル剤とを含む。押し込み型カプセル剤は、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および/またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、および、任意に安定化剤と混合した活性成分を含むことができる。軟質カプセル剤において、活性剤は、脂肪油、液体パラフィンまたは液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体中に溶解されるか懸濁され得る。また、安定化剤を加え得る。経口投与用の全ての剤形は、かかる投与に適した投与量で存在すべきである。口腔内投与の場合、組成物は、通常の方法で剤形化された錠剤または薬用ドロップの形態を取り得る。
鼻腔内または吸入投与のために、本開示の内容に従って使用される化合物は、適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガスを使用して、加圧パックまたはネブライザー(nebuliser)からのエアロゾル噴霧の形態で便利に伝達される。加圧されたエアロゾル剤の場合、用量の単位は、弁を提供することで計量された量を伝達して測定し得る。吸入器(inhaler)または吹送器(insufflator)などに用いるためのゼラチンのカプセル剤およびカートリッジは、化合物およびラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末塩基の粉末混合物を含有して剤形化し得る。
本明細書に開示している化合物またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルは、注射、例えば、ボーラス(boulus)注射または連続注入によって非経口投与用に剤形化し得る。注射用剤形は、防腐剤が加えられた、単位用量形態、例えば、アンプルまたは多重投与容器で提供し得る。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤またはエマルジョンとして、これらの形態を取ることができ、懸濁化剤、安定化剤および/または分散剤などの剤形化剤を含み得る。
非経口投与用の薬剤学的剤形は、水溶性形態の活性化合物の水溶液を含む。また、本明細書に開示している化合物またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルの懸濁剤は、適切な油性注射懸濁剤として調製し得る。適切な親油性溶媒またはビヒクルは、ゴマ油などの脂肪油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームを含む。水性注射懸濁剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどの、懸濁剤の粘度を増加させる物質を含み得る。任意で、懸濁剤はまた、化合物の溶解度を増加させて高濃縮された溶液の調製を可能にする適切な安定化剤または薬剤を含み得る。
代案として、本明細書に開示している化合物またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルは、使用前に、適切なビヒクル、例えば、滅菌された発熱物質のない水を使用して構成するために粉末状であり得る。
前記剤形以外にも、本明細書に開示している化合物またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルはまた、デポ剤(depot preparation)として剤形化し得る。かかる長期作用の剤形は、移植(例えば、皮下または筋肉内)によって、または筋肉内注射によって投与し得る。従って、例えば、本明細書に開示している化合物またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルは、適切な重合体性若しくは疎水性物質(例えば、許容される油中のエマルジョンとして)またはイオン交換樹脂と共に、または難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として剤形化し得る。疎水性化合物のための薬剤学的担体は、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機重合体、および水性相を含む共溶媒システムである。共溶媒システムは、VPD共溶媒システムであり得る。VPDは、無水エタノール中で容積を構成する、3%w/vのベンジルアルコール、8%w/vの非極性界面活性剤ポリソルベート80、および65%w/vのポリエチレングリコール300の溶液である。VPD共溶媒システム(VPD:5W)は、水溶液中で5%デキストロースで1:1に希釈されたVPDを含有する。かかる共溶媒システムはまた、疎水性化合物を溶解し、それ自体で全身系投与時に低い毒性を生成する。共溶媒システムの割合は、その溶解度および毒性の特徴を破壊することなく適切に変えることができる。また、共溶媒成分の実体は変えることができる。例えば、他の低毒性の非極性界面活性剤をポリソルベート80の代わりに使用でき、ポリエチレングリコールの分画のサイズは変えることができ、他の生体適合性重合体はポリエチレングリコール、例えば、ポリビニルピロリドンに置換することができ、他の糖または多糖類はデキストロースを置換することができる。
代案として、疎水性薬剤学的化合物の他の伝達システムを使用し得る。リポソームおよびエマルジョンは、疎水性薬物の伝達ビヒクルまたは担体の公知の例である。一般的に、ジメチルスルホキシドの毒性の特性により、より大きな毒性による費用がかかるが、DMSOなどの特定の有機溶媒もまた使用し得る。また、化合物を治療剤を含有する固体疎水性重合体の半透過性マトリックスのような徐放出システムを用いて伝達し得る。様々な徐放性物質が確立されており、当業者に知られている。徐放性カプセル剤は、それらの化学的性質に応じて、数週間から100日以上まで化合物を放出する。治療学的試薬の化学的特性および生物学的安定性に応じて、タンパク質安定化のためのさらなる戦略を使用し得る。
本明細書に開示している薬剤学的組成物はまた、適切な固体相担体若しくはゲル相担体または賦形剤を含み得る。これら担体および賦形剤は、難溶性薬物の生体利用率において著しい改善を提供し得る。かかる担体または賦形剤の例は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコールなどの重合体を含む。さらに、Gelucire(登録商標)、Capryol(登録商標)、Labrafil(登録商標)、Labrasol(登録商標)、Lauroglycol(登録商標)、Plurol(登録商標)、Peceol(登録商標)、Transcutol(登録商標)などの添加剤または賦形剤を使用し得る。
活性剤および剤形の類型に基づいて、適切な賦形剤を選択する。標準的な賦形剤としては、ゼラチン、カゼイン、レシチン、アカシアガム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンステアレート、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、非結晶セルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、糖類、およびデンプンを含むが、これに限定されない。
一部の実施形態において、組成物または剤形は、1つ以上の軟化剤(emollient)をさらに含む。軟化剤は、皮膚を柔らかくしたり滑らかにする外部適用の薬剤であり、一般的に当該分野で知られており、「Handbook of Pharmaceutical Excipients」、4th Ed.,Pharmaceutical Press,2003などの概要書に記載されている。これらはアーモンド油、ヒマシ油、セラトニア抽出物、セトステアロイルアルコール、セチルアルコール、セチルエステルワックス、コレステロール、綿実油、シクロメチコン、パルミトステアリン酸エチレングリコール、グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、モノオレイン酸グリセリル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ラノリン、レシチン、軽鉱油(light mineral oil)、中鎖トリグリセリド、鉱油およびラノリンアルコール、ワセリン、ワセリンおよびラノリンアルコール、ダイズ油、デンプン、ステアリルアルコール、ヒマワリ油、キシリトールおよびその組合せを含むが、これに限定されない。
一部の実施形態において、組成物または剤形は、1つ以上の緩衝剤を含む。一部の実施形態において、1つ以上の緩衝剤は、約4〜約7.5のpHで組成物または剤形を維持する。一部の実施形態において、1つ以上の緩衝剤は、約4〜約7のpHで組成物または剤形を維持する。一部の実施形態において、1つ以上の緩衝剤は、約5〜約7のpHで組成物または剤形を維持する。
一部の実施形態において、組成物または剤形は、1つ以上の浸透促進剤を含む。浸透促進剤は、しばしば、皮膚を経て、特に角質層を経て、薬物の経皮伝達を促進させるために用いられる。一部の浸透促進剤は、皮膚刺激、皮膚毒性および皮膚アレルギーを誘発する。しかし、より一般的に使用されているものは、ジメチルスルホキシド、尿素、(カルボニルジアミド)、イミド尿素、N,N−ジエチルホルムアミド、N−メチル−2−ピロリドン、1−ドデカル−アザシクロフェプタン−2−オン、チオグリコール酸カルシウム、2−ピロリドン、N,N−ジエチル−m−トルアミドや、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ビニルおよびモノオレイン酸グリセリルなどのオレイン酸およびそのエステル誘導体、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレエートなどのソルビタンエステル、イソプロピルラウレート、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールモノオレエートなどの他の脂肪酸エステル、およびBRIJ76(ステアリルポリ(10)オキシエチレンエーテル)、BRIJ78(ステアリルポリ(20)オキシエチレンエーテル)、BRIJ96(オレイルポリ(10)オキシエチレンエーテル)、およびBRIJ721(ステアリルポリ(21)オキシエチレンエーテル)(ICI Americas Inc.Corp.)などの非イオン性洗剤を含むが、これに限定されない。一部の実施形態において、1つ以上の浸透促進剤は、ジメチルスルホキシドを含む。
一部の実施形態において、剤形はゲルである。「ゲル」は、液体ビヒクル中に溶解または懸濁した増粘剤または重合体物質の作用によって半固体にする液体ビヒクル中の小さなまたは大きな分子の分散液を含む半固体システムである。液体は、親油性成分、水性成分またはその両方を含み得る。一部のエマルジョンはゲルであってもよく、他の場合にはゲル成分を含んでもよい。しかし、一部のゲルは、非混和性成分の均質化された配合物を含まないため、エマルジョンではない。一部の実施形態において、1つ以上のゲル化剤は、天然、半合成または合成である。好適な増粘剤またはゲル化剤は、アカシア、アクリレート/ステアレス−20メタクリレート共重合体、寒天、アルギン、アルギン酸、 アンモニウムアクリレート共重合体、アルギン酸アンモニウム、塩化アンモニウム、硫酸アンモニウム、アミロペクチン、アタパルジャイト(attapulgite)、ベントナイト、C9−C15アルコール、酢酸カルシウム、アルギン酸カルシウム、カルシウムカラギーナン、塩化カルシウム、カプリルアルコール、カルボマー910、カルボマー934、カルボマー934P、カルボマー940、カルボマー941などの、しかしこれに限定されない、カルボマーの名称を有する架橋結合したアクリル酸重合体などのビニル重合体;ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシエチルセルロースなどの改質されたセルロース;カルボポール単独重合体および共重合体、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルヒドロキシプロピルグアー、カラギーナン、セルロース、セルロースガム、セテアリルアルコール、セチルアルコール、トウモロコシデンプン、ダマール(damar)、デキストリン、ジベンジリデンソルビトール、エチレン二水素化タローアミド(tallowamide)、エチレンジオレアミド、エチレンジステアルアミド、ゼラチン、グアーガム、ヒドロキシプロピルトリモニウムクロリド、ヘクトライド、ヒアルロン酸、水和シリカ、ヒドロキシブチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルエチルセルロース、 ヒドロキシエチルステアルアミド−MIPA、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルグアー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、イソセチルアルコール、イソステアリルアルコール、カラヤガム、ケルプ(kelp)、ラウリルアルコール、ローカストビーンガム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、メトキシPEG−22/ドデシルグリコール共重合体、メチルセルロース、微結晶性セルロース、モンモリロナイト、ミリスチルアルコール、カラスムギ粉、オレイルアルコール、パーム核アルコール、ペクチン、PolyoxWSR(登録商標)N−IOとしても公知となっており、Union Carbideから、またPEG−2,000として入手可能なPEG−2M;PolyoxWSR(登録商標)N−35およびPolyoxWSR(登録商標)N−80としても公知となっており、いずれもUnion Carbideから、またPEG−5000およびポリエチレングリコール300,00として入手可能なPEG−5M;Union Carbideから入手可能なPolyoxWSR(登録商標)N−750としても公知となったいるPEG−7M;Union Carbideから入手可能なPolyoxWSR(登録商標)N−3333としても公知となっているPEG 9−M;Union Carbideから入手可能なPolyoxWSR(登録商標)N−3000としても公知となっているPEG−14M、ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、アルギン酸カリウム、ポリアクリル酸カリウムアルミニウム、カラギーナンカリウム(potassium carrageenan)、塩化カリウム、硫酸カリウム、ジャガイモデンプン、アルギン酸プロピレングリコール、アクリル酸ナトリウム/ビニルアルコール共重合体、カルボキシメチルデキストランナトリウム、カラギーナンナトリウム、セルロース硫酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ポリメタクリル酸ナトリウム、シリコアルミン酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、ステアラルコニウムベントナイト、ステアラルコニウムヘクトライト、ステアリルアルコール、獣脂アルコール、TEA−塩酸塩、トラガカントガム、トリデシルアルコール、トロメタミンケイ酸マグネシウムアルミニウム、小麦粉、小麦デンプン、キサンタンガム、およびそれらの混合物を含むが、これに限定されない。一部の実施形態において、1つ以上のゲル化剤は、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)を含む。
1つ以上のゲル化剤の濃度は、ゲルの粘度を変化させるために調節することができる。例えば、一部の実施形態において、剤形は、その中の増加分を含む1%、または約1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、または80%w/w未満の1つ以上のゲル化剤を含む。一部の実施形態において、1つ以上のゲル化剤は、約0.1%w/w〜約80%w/wで存在する。一部の実施形態において、1つ以上のゲル化剤は、約0.5%w/w〜約10%w/wで存在する。一部の実施形態において、1つ以上のゲル化剤は、約0.5%w/w〜約5%w/wで存在する。一部の実施形態において、1つ以上のゲル化剤は、約1%w/w〜約3%w/wで存在する。
一部の実施形態において、組成物または剤形は、粘度が少なくとも100cPである。一部の実施形態において、組成物または剤形は、粘度が少なくとも500cPである。一部の実施形態において、組成物または剤形は、粘度が少なくとも1,000cP、または少なくとも2,000cP、または少なくとも3,000cP、または少なくとも4,000cP、または少なくとも5,000cP、または少なくとも6,000cP、または少なくとも7,000cP、または少なくとも8,000cP、または少なくとも9,000cP、または少なくとも10,000cP、または少なくとも11,000cP、または少なくとも12,000cP、または少なくとも13,000cP、または少なくとも14,000cP、または少なくとも15,000cP、または少なくとも16,000cP、または少なくとも17,000cP、または少なくとも18,000cP、または少なくとも19,000cP、または少なくとも20,000cPである。一部の実施形態において、組成物または剤形は、粘度が少なくとも5,000cPである。
一部の実施形態において、組成物または剤形は、粘度が500cP以上、または1,000cP以上、または1,500cP以上、または2,000cP以上、または2,500cP以上、または3,000cP以上、または3,500cP以上、または4,000cP以上、または4,500cP以上、または5,000cP以上、または5,500cP以上、または6,000cP以上、または7,000cP以上、または8,000cP以上、または9,000cP以上、または9,000cP以上、または10,000cP以上、または11,000cP以上、または12,000cP以上、または13,000cP以上、または14,000cP以上、または15,000cP以上、または16,000cP以上、または17,000cP以上、または18,000cP以上、または19,000cP以上、または20,000cP以上である。
一部の実施形態において、組成物または剤形は、粘度が約100cP〜約20,000cPである。一部の実施形態において、組成物または剤形は、粘度が約100cP〜約20,000cPである。一部の実施形態において、組成物または剤形は、粘度が約200cP〜約20,000cPである。一部の実施形態において、組成物または剤形は、粘度が約300cP〜約20,000cPである。一部の実施形態において、組成物または剤形は、粘度が約400cP〜約20,000cPである。一部の実施形態において、組成物または剤形は、粘度が約500cP〜約20,000cPである。一部の実施形態において、組成物または剤形は、粘度が約600cP〜約20,000cPである。一部の実施形態において、組成物または剤形は、粘度が約700cP〜約20,000cPである。 一部の実施形態において、組成物または剤形は、粘度が約800cP〜約20,000cPである。一部の実施形態において、組成物または剤形は、粘度が約900cP〜約20,000cPである。一部の実施形態において、組成物または剤形は、粘度が約1,000cP〜約20,000cPである。一部の実施形態において、組成物または剤形は、粘度が約2,000cP〜約20,000cPである。一部の実施形態において、組成物または剤形は、粘度が約3,000cP〜約20,000cPである。一部の実施形態において、組成物または剤形は、粘度が約4,000cP〜約20,000cPである。一部の実施形態において、組成物または剤形は、粘度が約5,000cP〜約20,000cPである。一部の実施形態において、組成物または剤形は、粘度が約6,000cP〜約20,000cPである。一部の実施形態において、組成物または剤形は、粘度が約7,000cP〜約20,000cPである。一部の実施形態において、組成物または剤形は、粘度が約8,000cP〜約20,000cPである。一部の実施形態において、組成物または剤形は、粘度が約9,000cP〜約20,000cPである。一部の実施形態において、組成物または剤形は、粘度が約1,000cP〜約20,000cPである。
一部の実施形態において、組成物または剤形は、粘度が約1,000cP〜約17,000cPである。一部の実施形態において、組成物または剤形は、粘度が約100cP〜約17,000cPである。一部の実施形態において、組成物または剤形は、粘度が約200cP〜約17,000cPである。一部の実施形態において、組成物または剤形は、粘度が約300cP〜約17,000cPである。一部の実施形態において、組成物または剤形は、粘度が約400cP〜約17,000cPである。一部の実施形態において、組成物または剤形は、粘度が約500cP〜約17,000cPである。一部の実施形態において、組成物または剤形は、粘度が約600cP〜約17,000cPである。一部の実施形態において、組成物または剤形は、粘度が約700cP〜約17,000cPである。一部の実施形態において、組成物または剤形は、粘度が約800cP〜約17,000cPである。一部の実施形態において、組成物または剤形は、粘度が約900cP〜約17,000cPである。一部の実施形態において、組成物または剤形は、粘度が約1,000cP〜約17,000cPである。一部の実施形態において、組成物または剤形は、粘度が約2,000cP〜約17,000cPである。一部の実施形態において、組成物または剤形は、粘度が約3,000cP〜約17,000cPである。一部の実施形態において、組成物または剤形は、粘度が約4,000cP〜約17,000cPである。一部の実施形態において、組成物または剤形は、粘度が約5,000cP〜約17,000cPである。一部の実施形態において、組成物または剤形は、粘度が約6,000cP〜約17,000cPである。一部の実施形態において、組成物または剤形は、粘度が約7,000cP〜約17,000cPである。一部の実施形態において、組成物または剤形は、粘度が約8,000cP〜約17,000cPである。一部の実施形態において、組成物または剤形は、粘度が約9,000cP〜約17,000cPである。一部の実施形態において、組成物または剤形は、粘度が約1,000cP〜約17,000cPである。
一部の実施形態において、組成物または剤形は、粘度が約100cP〜約10,000cPである。一部の実施形態において、組成物または剤形は、粘度が約100cP〜約5,000cPである。一部の実施形態において、組成物または剤形は、粘度が約500cP〜約5,000cPである。一部の実施形態において、組成物または剤形は、その中の増加分を含む約100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1500、2000、2500、3000、3500、4000、4500または5000cP以上の粘度を含む。一部の実施形態において、組成物または剤形は、擬塑性流体(即ち、温度、せん断速度、および力に応じて粘度を変えることのできる流体)である。
一部の実施形態において、組成物または剤形は、1つ以上の防腐剤を含む。防腐剤は、真菌および微生物の成長を防止するために使用される。適切な抗真菌剤および抗微生物剤は、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、ベンゼトニウムクロリド、ベンジルアルコール、セチルピリジニウムクロリド、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、およびチメロサールを含むが、これに限定されない。
また、本明細書に開示している薬剤学的組成物は、皮膚に直接薬物を伝達するための皮膚パッチ内に取り入れることができる。
本明細書に開示している化合物またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルの実際の投与量は、使用される特殊な薬剤、剤形化された特殊な組成物、投与方式、並びに特殊な部位、宿主、および治療される疾患に応じて変わることが理解されよう。提供された化合物の実験データの側面から、通常の投与量決定試験を用いて、当業者は、提供された一連の条件に対する最適な投与量を確認し得る。経口投与の場合、一般的に用いられる例示的な1日の用量は、適切な間隔で繰り返された治療過程を伴い、約0.001〜約1,000mg/kgの体重となるであろう。
かかる量は、本明細書に開示している生物活性組成物および剤形の特性(活性、薬物動力学、薬物力学、およびこの生体利用率を含む)、治療される対象体の生理学的状態(年齢、性別、疾患の類型および段階、一般的な身体状態、提供される用量に対する反応性、および医薬の類型)、または細胞、剤形中の薬剤学的に許容される担体のmg/kgまたは担体の特性、および投与経路を含むが、これに限定されない様々な因子に応じて変わるであろう。また、有効量または治療有効量は、本明細書に開示している1つ以上の生物活性組成物および剤形が単独で、または他の薬物(複数の他の薬物)、他の治療/複数の他の治療または他の治療方法(複数の他の治療方法)または様式/複数の様式と共に投与されるか否かによって変わり得る。臨床および薬理学的分野の当業者は、通常の実験を通じて、即ち、本明細書に開示している1つ以上の生体活性組成物および剤形の投与に対する細胞または対象体の反応をモニタリングし、適宜投与量を調節することにより、有効量または治療有効量を決定し得る。
投与設計(dosage regimen)は、最適の目的とする反応を提供するように調節し得る。例えば、単一ボーラスを投与したり、いくつかに分割した用量を時間をかけて投与してもよく、用量は、治療学的状況の緊急事態で示されるように比例して減少または増加させてもよい。投与の容易性および用量の均一性のために用量単位で非経口組成物を剤形化するのが特に有利である。本明細書で用いる場合、投与単位形態は、治療する哺乳動物の対象体に対する単位投与量として適した物理的に別個の単位であり、それぞれの単位は、必要な薬剤学的担体と共に目的とした治療学的効果を生成するように計算され、所定の量の本明細書に開示している化合物またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルを含む。本明細書に開示している投与単位形態の仕様は、(a)化学治療剤の唯一の特性および達成される治療学的または予防学的効果、および(b)個体における過敏症の治療のために、かかる活性化合物を化合する当該分野で固有の制限によって、およびこれに直接依存して決定される。
従って、当業者は、本明細書で提供される開示に基づき、用量および投与設計が治療の分野で周知の方法に従って調節されることを認識するであろう。即ち、最大耐用量を容易に確立することができ、患者に検出可能な治療的利点を提供するために、各薬剤を投与するための時間的要件と同様に、患者に検出可能な治療的利点を提供する有効量もまた決定することができる。従って、特定の用量および投与計画が本明細書に例示されているが、かかる実施例は、本明細書に開示している方法を実施する上で、患者に提供し得る用量および投与計画をいかなる方法でも制限しない。
用量の値は、緩和される状態の類型および重症度によって変化することがあり、単一または複数の用量を含み得ることを注目すべきである。また、ある特殊な対象体の場合、具体的な投与計画は、個体の必要性および組成物を投与もしくは管理する者の専門的な判断に基づいて、時間をかけて調節すべきであり、本明細書に記載の用量の範囲は、単に例示的なものであって、請求された組成物の領域または実施を制限しないことを理解すべきである。例えば、用量は、薬物動態学的または薬力学的パラメータに基づいて調節することができ、これは毒性および/または臨床検査値などの臨床効果を含み得る。本明細書に開示している実施形態は、当業者により決定された患者内の用量漸増を網羅することを意図している。化学治療剤の投与のための適切な用量および投与計画を決めることは、関連分野で周知であり、本明細書に開示している技術が提供されれば、当業者により網羅されることが理解できる。
例示的な剤形
当業者には明らかなように、記載されている説明を提供する側面など、ありとあらゆる目的において、本明細書に開示している全ての範囲は、あらゆる可能な副次的範囲およびこの副次的範囲の組み合わせを含む。掲載している範囲も同一範囲を十分に説明し、少なくとも同一の1/2、1/3、1/4、1/5、1/6などに分けられることが容易に認識できる。非限定的な例として、本明細書で論じている各範囲は、より低い1/3、2/3、および3/3などに容易に分けることができる。当業者にも明らかなように、「以下」、「少なくとも」、「超過」、「未満」などの全ての用語は、引用された数を含み、その後に続いて上述のような副次的範囲に分けられる範囲を指す。最終的に、当業者に明らかなように、範囲は、それぞれの個々の要素(member)を含む。従って、例えば、1〜3の項目の群は、1、2、または3の項目を有する群を指す。同様に、1〜5の項目を有する群は、1、2、3、4、または5項目などを有する群を指す。
見出し、例えば、(a)、(b)、(i)などは、単に明細書および請求の範囲を読み易くするために示している。明細書または請求の範囲での見出しの使用は、かかる段階または要素が、アルファベットまたは数値の順、あるいはこれらが示す順で行われる必要はない。
多数の実施形態の調製および実施例は、例示するためのものであり限定されない。
化合物4−((4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸、4−(((R)−1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸、および4−(((S)−1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸、並びにその薬剤学的に許容される塩の調製は、米国特許第8,372,884号および第8,461,204号に開示されており、この内容は、その全文が本明細書に参照として含まれる。
本明細書に開示している薬剤学的組成物の調製時に使用される他の物質は、商業的に利用可能であり、文献に記述されている。全ての温度は℃で記録される。
実施例1
表2〜8に記載の剤形B〜Vを調製し、4週間の物理的および化学的安定性の分析を行った。外形およびpH試験を安全性について全ての剤形で行った。10個のゲル剤および3個のクリーム剤を含む13個の剤形を化学的分析のために提供した。HPLC分析のための剤形の選択は、初期データ、4週目の物理的な観察および組成変化に基づいた。
表2〜8に記載の剤形B〜Vを調製し、4週間の物理的および化学的安定性の分析を行った。外形およびpH試験を安全性について全ての剤形で行った。10個のゲル剤および3個のクリーム剤を含む13個の剤形を化学的分析のために提供した。HPLC分析のための剤形の選択は、初期データ、4週目の物理的な観察および組成変化に基づいた。
凍結/解凍(FT)および5℃で保存されたサンプルの物理的な評価は、物理的不安定性(例えば、沈殿および/または相分離)が代表的な出荷条件の下で起こるか否かを評価するために実施した。F/Tはまた、重要な「加速化した」応力(stress)条件を提供する。5℃の条件は、APIまたは抗酸化剤(例えば、BHA)などの剤形成分が最適よりも飽和に近い濃度で剤形化されるか否かについての指針を提供する。
化学的検査法のために、それぞれの剤形の単一サンプル製剤を、初期の時点で生成された2つのデータにより裏付けられるように、4週間のサンプリング間隔で製造した。
結果は下記の表9〜表13に示す。データは、ゲル剤およびクリーム剤組成の大半が40℃の条件に対して25℃でより安定したことを示している。pHは、剤形の類型または保存条件に関わらず、剤形内に一貫して残った。シネレシス/相分離(syneresis/phase separation)は、いずれの剤形からも観察されなかった。有意なオレンジ色/ピンク色の剤形がTBHQを含有する剤形で観察された。しかし、他の組成物では、色の変化が殆どないか観察されなかった。多少の色の変化は、剤形Jで認められ、これはベンジルアルコールの存在と関連し得る。しかし、かかる多少の色の変化は、チューブから剤形を押し出すとき、患者には区別できないかもしれない。
TBHQ剤形(剤形GおよびH)を用いて認められた色の変化を除き、剤形は良好な結果を示した。剤形QおよびTは、初期から本質的に変化せず、25℃および40℃で特に良好な化学的安定性を示した。剤形O、JおよびVはまた、白色クリーム剤の初期の外形において全てまたは殆ど変化がなく、25℃および40℃で特に良好な物理的安定性を実証した。剤形Uと剤形Vを除き、スルホキシド含有量は1%の表示量以下に近いままだった。陽性の化学的安定性は、試験管内での皮膚浸透データとよく関連しており、ここで剤形Jおよび剤形Tは、高い受容体および組織濃度を生成した。
凡例−表9〜表13
%LC−%表示量
*−Sig990に対する同一の反応因子の推定
Deg(s)−分解生成物
合計 degs−個別に0.5%超過の表示量のスルホキシドおよび未知の分解物の合計
NRP−記録できないピーク
NC−初期に対して変化なし
N/T−試験せず
%LC−%表示量
*−Sig990に対する同一の反応因子の推定
Deg(s)−分解生成物
合計 degs−個別に0.5%超過の表示量のスルホキシドおよび未知の分解物の合計
NRP−記録できないピーク
NC−初期に対して変化なし
N/T−試験せず
実施例2
4−(((R)−1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸のナトリウム塩を含む剤形の安定性を25℃で4ヶ月、6ヶ月、9ヶ月および12ヶ月の間保存した後に測定した。いずれの場合も、それぞれの時点で残っている4−(((R)−1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸のパーセントは、HPLCを用いて測定した。結果は表14に示す。
4−(((R)−1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸のナトリウム塩を含む剤形の安定性を25℃で4ヶ月、6ヶ月、9ヶ月および12ヶ月の間保存した後に測定した。いずれの場合も、それぞれの時点で残っている4−(((R)−1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸のパーセントは、HPLCを用いて測定した。結果は表14に示す。
実施例3
4−(((R)−1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸のナトリウム塩を含む剤形の安定性を5℃で1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、6ヶ月、9ヶ月、12ヶ月、18ヶ月および24ヶ月の期間保存した後に測定した。いずれの場合も、それぞれの時点で4−(((R)−1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸のパーセントは、HPLCを用いて測定した。下記表において、それぞれのパーセントは、組成物の全重量に対して比較した成分の重量パーセントで表す。結果は表15に示す。
4−(((R)−1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸のナトリウム塩を含む剤形の安定性を5℃で1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、6ヶ月、9ヶ月、12ヶ月、18ヶ月および24ヶ月の期間保存した後に測定した。いずれの場合も、それぞれの時点で4−(((R)−1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸のパーセントは、HPLCを用いて測定した。下記表において、それぞれのパーセントは、組成物の全重量に対して比較した成分の重量パーセントで表す。結果は表15に示す。
本明細書で使用される用語「投与」および「投与する」は、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、局所またはその組み合わせを含むが、これに限定されない投与経路による生物活性組成物または剤形の伝達を意味する。
本明細書で使用される用語「組み合わせ」および「と組み合わせて」は、少なくとも1つのさらなる医薬製剤または薬学製剤(例えば、抗癌剤)と共に、本明細書に開示している1つ以上の化合物またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルを、連続的にまたは同時に投与することを意味する。これは、例えば、化学療法剤などの他の化合物を同じ日にまたは隔日または隔週に、またはこれと同じ時間にあるいは周期的に、または本明細書に開示している化合物が投与される期間の少なくとも一部に投与しながら、同時に、または互いに数分もしくは数時間内に、または同じ日に、または隔日に投与するか、または本明細書に開示している化合物を毎日あるいは週に複数日を基準に、または毎週を基準に投与することを含む。例えば、本明細書に開示している1つ以上の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルは、化学療法剤を隔日または隔週にまたは1日毎、2日毎、3日毎、4日毎、5日毎、6日毎、7日毎、8日毎、9日毎、10日毎、11日毎、12日毎、13日毎、14日毎、またはそれ以上毎のように、その他の期間に投与する間、毎日または週に数日投与することができる。
一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸の全量の少なくとも99%は、前記4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸の薬剤学的に許容される塩を含む。一実施形態において、本明細書に開示している薬剤学的組成物のうちのいずれかが提供され、ここで、前記4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸の少なくとも98%、または少なくとも97%、または少なくとも96%、または少なくとも95%、または少なくとも90%、または少なくとも85%、または少なくとも80%、または少なくとも75%、または少なくとも70%、または少なくとも65%、または少なくとも60%、または少なくとも55%、または少なくとも50%、または少なくとも45%、または少なくとも40%、または少なくとも35%、または少なくとも30%、または少なくとも25%、または少なくとも20%、または少なくとも15%、または少なくとも10%、または少なくとも5%は、前記4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸の薬剤学的に許容される塩を含む。
一部の実施形態において、組成物または剤形は、粘度が500cP以上、または1,000cP以上、または1,500cP以上、または2,000cP以上、または2,500cP以上、または3,000cP以上、または3,500cP以上、または4,000cP以上、または4,500cP以上、または5,000cP以上、または5,500cP以上、または6,000cP以上、または7,000cP以上、または8,000cP以上、または9,000cP以上、または10,000cP以上、または11,000cP以上、または12,000cP以上、または13,000cP以上、または14,000cP以上、または15,000cP以上、または16,000cP以上、または17,000cP以上、または18,000cP以上、または19,000cP以上、または20,000cP以上である。
一部の実施形態において、組成物または剤形は、粘度が約100cP〜約20,000cPである。一部の実施形態において、組成物または剤形は、粘度が約200cP〜約20,000cPである。一部の実施形態において、組成物または剤形は、粘度が約300cP〜約20,000cPである。一部の実施形態において、組成物または剤形は、粘度が約400cP〜約20,000cPである。一部の実施形態において、組成物または剤形は、粘度が約500cP〜約20,000cPである。一部の実施形態において、組成物または剤形は、粘度が約600cP〜約20,000cPである。一部の実施形態において、組成物または剤形は、粘度が約700cP〜約20,000cPである。 一部の実施形態において、組成物または剤形は、粘度が約800cP〜約20,000cPである。一部の実施形態において、組成物または剤形は、粘度が約900cP〜約20,000cPである。一部の実施形態において、組成物または剤形は、粘度が約1,000cP〜約20,000cPである。一部の実施形態において、組成物または剤形は、粘度が約2,000cP〜約20,000cPである。一部の実施形態において、組成物または剤形は、粘度が約3,000cP〜約20,000cPである。一部の実施形態において、組成物または剤形は、粘度が約4,000cP〜約20,000cPである。一部の実施形態において、組成物または剤形は、粘度が約5,000cP〜約20,000cPである。一部の実施形態において、組成物または剤形は、粘度が約6,000cP〜約20,000cPである。一部の実施形態において、組成物または剤形は、粘度が約7,000cP〜約20,000cPである。一部の実施形態において、組成物または剤形は、粘度が約8,000cP〜約20,000cPである。一部の実施形態において、組成物または剤形は、粘度が約9,000cP〜約20,000cPである。
一部の実施形態において、組成物または剤形は、粘度が約1,000cP〜約17,000cPである。一部の実施形態において、組成物または剤形は、粘度が約100cP〜約17,000cPである。一部の実施形態において、組成物または剤形は、粘度が約200cP〜約17,000cPである。一部の実施形態において、組成物または剤形は、粘度が約300cP〜約17,000cPである。一部の実施形態において、組成物または剤形は、粘度が約400cP〜約17,000cPである。一部の実施形態において、組成物または剤形は、粘度が約500cP〜約17,000cPである。一部の実施形態において、組成物または剤形は、粘度が約600cP〜約17,000cPである。一部の実施形態において、組成物または剤形は、粘度が約700cP〜約17,000cPである。一部の実施形態において、組成物または剤形は、粘度が約800cP〜約17,000cPである。一部の実施形態において、組成物または剤形は、粘度が約900cP〜約17,000cPである。一部の実施形態において、組成物または剤形は、粘度が約1,000cP〜約17,000cPである。一部の実施形態において、組成物または剤形は、粘度が約2,000cP〜約17,000cPである。一部の実施形態において、組成物または剤形は、粘度が約3,000cP〜約17,000cPである。一部の実施形態において、組成物または剤形は、粘度が約4,000cP〜約17,000cPである。一部の実施形態において、組成物または剤形は、粘度が約5,000cP〜約17,000cPである。一部の実施形態において、組成物または剤形は、粘度が約6,000cP〜約17,000cPである。一部の実施形態において、組成物または剤形は、粘度が約7,000cP〜約17,000cPである。一部の実施形態において、組成物または剤形は、粘度が約8,000cP〜約17,000cPである。一部の実施形態において、組成物または剤形は、粘度が約9,000cP〜約17,000cPである。
Claims (38)
- (a)ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、メタ重亜硫酸ナトリウム、tert−ブチルヒドロキノン、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール、ポリ(アクリル酸)、ヒドロキシエチルセルロース、乳化ワックス、PEG−21ステアリルエーテル、PEG−2ステアリルエーテル、白色ワセリン、乳酸ミリスチル、アジピン酸ジイソプロピル、セチルアルコール、シクロメチコン、オレイルアルコール、コレステロール、およびポリオキシエチレン(4)ラウリルエーテルからなる群から選択される少なくとも1つの保護剤と、(b)治療有効量のIPC活性剤またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルとを含む、薬剤学的組成物。
- 保護剤が、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、メタ重亜硫酸ナトリウム、tert−ブチルヒドロキノン、メチルパラベン、プロピルパラベン、およびポリ(アクリル酸)からなる群から選択される、請求項1に記載の薬剤学的組成物。
- 保護剤が、ブチル化ヒドロキシアニソールを含む、請求項1に記載の薬剤学的組成物。
- ブチル化ヒドロキシアニソールが、組成物の全重量に対して、約0.001%〜約2%の量で存在する、請求項3に記載の薬剤学的組成物。
- ブチル化ヒドロキシアニソールが、組成物の全重量に対して、約0.005%〜約1%の量で存在する、請求項4に記載の薬剤学的組成物。
- 保護剤が、メタ重亜硫酸ナトリウムを含む、請求項1に記載の薬剤学的組成物。
- メタ重亜硫酸ナトリウムが、組成物の全重量に対して、約0.01%〜約5%の量で存在する、請求項6に記載の薬剤学的組成物。
- ブチル化ヒドロキシアニソールが、組成物の全重量に対して、約0.05%〜約1%の量で存在する、請求項7に記載の薬剤学的組成物。
- 保護剤が、tert−ブチルヒドロキノンを含む、請求項1に記載の薬剤学的組成物。
- tert−ブチルヒドロキノンが、組成物の全重量に対して、約0.001%〜約2%の量で存在する、請求項9に記載の薬剤学的組成物。
- tert−ブチルヒドロキノンが、組成物の全重量に対して、約0.005%〜約1%の量で存在する、請求項10に記載の薬剤学的組成物。
- IPC活性剤が、下記式(I)で表される化合物またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルである、請求項1〜11のいずれか一項に記載の薬剤学的組成物。
Lは、2価の、分岐または非分岐の、飽和または不飽和のC2−C6炭化水素鎖であり、ここで、Lの1つ以上のメチレン単位は、独立に、−O−、−S−、−NH−、−C(O)−、−C=CH2−またはC3−C6シクロアルキレンで置換され、ここで、Lは、ハロゲン、フェニル、8〜10員の二環式アリール環、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜7員の単環式、あるいは窒素、酸素または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する7〜10員の二環式ヘテロシクリル環から選択される1つ以上の基で任意に置換され、
R1は、水素、−OHまたは−ORであり、ここで、各々のRは、独立に、水素、またはC1−6脂肪族もしくはC1−6ヘテロ脂肪族から選択される任意に置換された基であり、
R2は、−C(O)Xであり、ここで、Xは、独立に、R、−OR、水素、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヒドラジン、6〜10員のアリール環、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環であり、ここで、各々のRは、独立に、水素であるか、またはC1−6脂肪族もしくはC1−6ヘテロ脂肪族から選択される任意に置換された基であり、
R3は、置換または無置換の、分岐または非分岐の、飽和または不飽和のC10−C25脂肪族である。 - IPC活性剤が、4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルを含む、請求項1〜12のいずれか一項に記載の薬剤学的組成物。
- IPC活性剤が、4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸の二ナトリウム塩を含む、請求項1〜13のいずれか一項に記載の薬剤学的組成物。
- IPC活性剤が、4−(((R)−1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルを含む、請求項1〜14のいずれか一項に記載の薬剤学的組成物。
- IPC活性剤が、4−(((R)−1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸のナトリウム塩を含む、請求項1〜15のいずれか一項に記載の薬剤学的組成物。
- IPC活性剤が、4−(((S)−1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルを含む、請求項1〜16のいずれか一項に記載の薬剤学的組成物。
- IPC活性剤が、4−(((S)−1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸のナトリウム塩またはその薬剤学的に許容される塩を含む、請求項1〜17のいずれか一項に記載の薬剤学的組成物。
- IPC活性剤が、組成物中に存在する4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルの全重量に対して、少なくとも75重量%の4−(((R)−1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルを含む、請求項1〜18のいずれか一項に記載の薬剤学的組成物。
- IPC活性剤が、組成物中に存在する4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルの全重量に対して、少なくとも80重量%の4−(((R)−1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルを含む、請求項1〜19のいずれか一項に記載の薬剤学的組成物。
- IPC活性剤が、組成物中に存在する4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルの全重量に対して、少なくとも85重量%の4−(((R)−1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルを含む、請求項1〜20のいずれか一項に記載の薬剤学的組成物。
- IPC活性剤が、組成物中に存在する4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルの全重量に対して、少なくとも90重量%の4−(((R)−1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルを含む、請求項1〜21のいずれか一項に記載の薬剤学的組成物。
- IPC活性剤が組成物中に存在する4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルの全重量に対して、少なくとも95重量%の4−(((R)−1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルを含む、請求項1〜22のいずれか一項に記載の薬剤学的組成物。
- IPC活性剤が、組成物中に存在する4−((1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルの全重量に対して、少なくとも97.5重量%の4−(((R)−1−カルボキシ−2−(((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルを含む、請求項1〜23のいずれか一項に記載の薬剤学的組成物。
- IPC活性剤が、下記式またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルを含む、請求項1〜24のいずれか一項に記載の薬剤学的組成物。
- IPC活性剤が、組成物中に存在する(E)−4−((1−カルボキシ−2−((3,7,11,15−テトラメチルヘキサデカ−2−エン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルの全重量に対して、少なくとも75重量%の下記式またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルを含む、請求項1〜25のいずれか一項に記載の薬剤学的組成物。
- IPC活性剤が、組成物中に存在する(E)−4−((1−カルボキシ−2−((3,7,11,15−テトラメチルヘキサデカ−2−エン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルの全重量に対して、少なくとも80重量%の下記式またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルを含む、請求項1〜26のいずれか一項に記載の薬剤学的組成物。
- IPC活性剤が、組成物中に存在する(E)−4−((1−カルボキシ−2−((3,7,11,15−テトラメチルヘキサデカ−2−エン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルの全重量に対して、少なくとも85重量%の下記式またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルを含む、請求項1〜27のいずれか一項に記載の薬剤学的組成物。
- IPC活性剤が、組成物中に存在する(E)−4−((1−カルボキシ−2−((3,7,11,15−テトラメチルヘキサデカ−2−エン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容されるその塩もしくはエステルの全重量に対して、少なくとも90重量%の下記式またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルを含む、請求項1〜28のいずれか一項に記載の薬剤学的組成物。
- IPC活性剤が、組成物中に存在する(E)−4−((1−カルボキシ−2−((3,7,11,15−テトラメチルヘキサデカ−2−エン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルの全重量に対して、少なくとも95重量%の下記式またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルを含む、請求項1〜29のいずれか一項に記載の薬剤学的組成物。
- IPC活性剤が、組成物中に存在する(E)−4−((1−カルボキシ−2−((3,7,11,15−テトラメチルヘキサデカ−2−エン−1−イル)チオ)エチル)アミノ)−4−オキソブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルの全重量に対して、少なくとも97.5重量%の下記式またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルを含む、請求項1〜30のいずれか一項に記載の薬剤学的組成物。
- IPC活性剤が、下記式またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルを含む、請求項1〜31のいずれか一項に記載の薬剤学的組成物。
- IPC活性剤が、組成物中に存在するN−(アセチルグルタミニル)−S−((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)システインまたはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルの全重量に対して、少なくとも75重量%の下記式またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルを含む、請求項1〜32のいずれか一項に記載の薬剤学的組成物。
- IPC活性剤、組成物中に存在するN−(アセチルグルタミニル)−S−((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)システインまたはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルの全重量に対して、少なくとも80重量%の下記式または薬剤学的に許容される塩もしくはエステルを含む、請求項1〜33のいずれか一項に記載の薬剤学的組成物。
- IPC活性剤が、組成物中に存在するN−(アセチルグルタミニル)−S−((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)システインまたはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルの全重量に対して、少なくとも85重量%の下記式またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルを含む、請求項1〜34のいずれか一項に記載の薬剤学的組成物。
- IPC活性剤が、組成物中に存在するN−(アセチルグルタミニル)−S−((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)システインまたはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルの全重量に対して、少なくとも90重量%の下記式またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルを含む、請求項1〜35のいずれか一項に記載の薬剤学的組成物。
- IPC活性剤が、組成物中に存在するN−(アセチルグルタミニル)−S−((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)システインまたはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルの全重量に対して、少なくとも95重量%の下記式またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルを含む、請求項1〜36のいずれか一項に記載の薬剤学的組成物。
- IPC活性剤が、組成物中に存在するN−(アセチルグルタミニル)−S−((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル)システインまたはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルの全重量に対して、少なくとも97.5重量%の下記式またはその薬剤学的に許容される塩もしくはエステルを含む、請求項1〜37のいずれか一項に記載の薬剤学的組成物。
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