JP2020514307A - 化合物及び使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2017年1月13日付で出願された米国特許出願第62/446,358号及び2017年4月26日付で出願された米国特許出願第62/490,592号の利益を主張し、これらの出願の各々は、本開示の一部としてその全体が参照として本明細書に取り込まれる。
「抗菌剤」:本明細書で使用される用語「抗菌剤」は、バクテリアの成長を抑制したり、バクテリアを死滅させ、表面のバクテリアを脱コロニー化させる薬剤を指す。一部の実施形態において、抗菌剤は、殺菌効果を有し得る。一部の実施形態において、抗菌剤は、静菌効果を有し得る。一部の実施形態において、抗菌剤は、殺菌及び静菌効果いずれも有し得る。本明細書で使用される用語「抗菌剤」は、坑菌化合物又はその薬学的に許容される塩のいずれも指す。
本発明によって提供される現在開示されている化合物は、前記一般的に記載されたものを含み、本明細書に開示されているこれらの化合物のそれぞれの全ての部類、下位部類及び種によってさらに例示される。
ここで、
Xは、−C(O)−又は共有結合であり、
Yは、ヒドロキシル、−NH2、−O−C1−C5アルキル又はC1−C5アルキルであり、
A及びBは、NR、N(C1−C5アルキル)、N(C1−C5アルキレン)−R、N(C1−C5アルキレン)−CN、N(C1−C5アルキレンカルボキシル)から独立して選択され、前記アルキル又はアルキレン基のそれぞれは、1つ以上のR基、−O−、R−置換若しくは未置換のC1−C5アルキレン、R−置換若しくは未置換のO−C1−C5アルキレン、R−置換若しくは未置換のアリーレン、又は窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有するR−置換若しくは未置換のヘテロアリーレン、又は窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有するR−置換若しくは未置換のC3−C6シクロアルキレン又はR−置換若しくは未置換のC3−C6ヘテロシクロアルキレンで選択的に置換され、
又は、A及びBは、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有するR−置換若しくは未置換のアリーレン又はR−置換若しくは未置換のヘテロアリーレン、又は窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有するR−置換若しくは未置換のC3−C6シクロアルキレン、又はR−置換若しくは未置換のC3−C6ヘテロシクロアルキレンを共に形成し、
Dは、−OH又は−O(C1−C5アルキル)であり、
E及びE’は、H及びC1−C5アルキルから独立して選択され、
Rは、独立して、H、C1−C5アルキル、OH、S(C1−C5アルキル)、NH(C1−C5アルキル)、NH(C1−C5アルキレンカルボキシル)、NH(C1−C5アルキレングアニジン)、N(C1−C5アルキレンアミジン)、N(C1−C5アルキレンアミド)、CF3、−CN、−COOH又はO(C1−C5アルキル)であり、
Zは、置換若しくは未置換、分岐若しくは非分岐、飽和若しくは不飽和のC10−C25脂肪族であり、
ただし、A及びBが共に−CH2−であり、Dがヒドロキシルであり、Xが−C(O)−であり、Eが水素である場合、Yはヒドロキシル、−OCH3又は−CH3になることはない。
ここで、
Xは、−C(O)−又は共有結合であり、
Yは、ヒドロキシル、−NH2、−O−C1−C5アルキル又はC1−C5アルキルであり、
A及びBは、NR、N(C1−C5アルキル)、N(C1−C5アルキレン)−R、N(C1−C5アルキレン)−CN、N(C1−C5アルキレンカルボキシル)から独立して選択され、前記アルキル又はアルキレン基のそれぞれは、1つ以上のR基、−O−、R−置換若しくは未置換のC1−C5アルキレン、R−置換若しくは未置換のO−C1−C5アルキレン、R−置換若しくは未置換のアリーレン、又は窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有するR−置換若しくは未置換のヘテロアリーレン、又は窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有するR−置換若しくは未置換のC3−C6シクロアルキレン又はR−置換若しくは未置換のC3−C6ヘテロシクロアルキレンで選択的に置換され、
又は、A及びBは、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有するR−置換若しくは未置換のアリーレン又はR−置換若しくは未置換のヘテロアリーレン、又は窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有するR−置換若しくは未置換のC3−C6シクロアルキレン、又はR−置換若しくは未置換のC3−C6ヘテロシクロアルキレンを共に形成し、
Dは、−OH又は−O(C1−C5アルキル)であり、
E及びE’は、H及びC1−C5アルキルから独立して選択され、
Rは、独立して、H、C1−C5アルキル、OH、S(C1−C5アルキル)、NH(C1−C5アルキル)、NH(C1−C5アルキレンカルボキシル)、NH(C1−C5アルキレングアニジン)、N(C1−C5アルキレンアミジン)、N(C1−C5アルキレンアミド)、CF3、−CN、−COOH又はO(C1−C5アルキル)であり、
ただし、A及びBが共に−CH2−であり、Dがヒドロキシルであり、Xが−C(O)−であり、Eが水素である場合、Yはヒドロキシル、−OCH3又は−CH3になることはない。
ここで、
Yは、ヒドロキシル、−NH2、−O−C1−C5アルキル又はC1−C5アルキルであり、
A及びBは、NR、N(C1−C5アルキル)、N(C1−C5アルキレン)−R、N(C1−C5アルキレン)−CN、N(C1−C5アルキレンカルボキシル)から独立して選択され、前記アルキル又はアルキレン基のそれぞれは、1つ以上のR基、−O−、R−置換若しくは未置換のC1−C5アルキレン、R−置換若しくは未置換のO−C1−C5アルキレン、R−置換若しくは未置換のアリーレン、又は窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有するR−置換若しくは未置換のヘテロアリーレン、又は窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有するR−置換若しくは未置換のC3−C6シクロアルキレン又はR−置換若しくは未置換のC3−C6ヘテロシクロアルキレンで選択的に置換され、
又は、A及びBは、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有するR−置換若しくは未置換のアリーレン又はR−置換若しくは未置換のヘテロアリーレン、又は窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有するR−置換若しくは未置換のC3−C6シクロアルキレン又はR−置換若しくは未置換のC3−C6ヘテロシクロアルキレンを形成し、
Rは、独立して、H、C1−C5アルキル、OH、S(C1−C5アルキル)、NH(C1−C5アルキル)、NH(C1−C5アルキレンカルボキシル)、NH(C1−C5アルキレングアニジン)、N(C1−C5アルキレンアミジン)、N(C1−C5アルキレンアミド)、CF3、−CN、−COOH又はO(C1−C5アルキル)であり、
Zは、置換若しくは未置換、分岐若しくは非分岐、飽和若しくは不飽和のC10−C25脂肪族であり、
ただし、A及びBが共に−CH2である場合、Yはヒドロキシル、−OCH3又は−CH3になることはない。
ここで、
Yは、ヒドロキシル、−NH2、−O−C1−C5アルキル又はC1−C5アルキルであり、
A及びBは、NR、N(C1−C5アルキル)、N(C1−C5アルキレン)−R、N(C1−C5アルキレン)−CN、N(C1−C5アルキレンカルボキシル)から独立して選択され、前記アルキル又はアルキレン基のそれぞれは、1つ以上のR基、−O−、R−置換若しくは未置換のC1−C5アルキレン、R−置換若しくは未置換のO−C1−C5アルキレン、R−置換若しくは未置換のアリーレン、又は窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有するR−置換若しくは未置換のヘテロアリーレン、又は窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有するR−置換若しくは未置換のC3−C6シクロアルキレン又はR−置換若しくは未置換のC3−C6ヘテロシクロアルキレンで選択的に置換され、
又は、A及びBは、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有するR−置換若しくは未置換のアリーレン又はR−置換若しくは未置換のヘテロアリーレン、又は窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有するR−置換若しくは未置換のC3−C6シクロアルキレン又はR−置換若しくは未置換のC3−C6ヘテロシクロアルキレンを形成し、
Rは、独立して、H、C1−C5アルキル、OH、S(C1−C5アルキル)、NH(C1−C5アルキル)、NH(C1−C5アルキレンカルボキシル)、NH(C1−C5アルキレングアニジン)、N(C1−C5アルキレンアミジン)、N(C1−C5アルキレンアミド)、CF3、−CN、−COOH又はO(C1−C5アルキル)であり、
ただし、A及びBが共に−CH2−である場合、Yはヒドロキシル、−OCH3又は−CH3になることはない。
ここで、
Yは、ヒドロキシル、−NH2、−O−C1−C5アルキル又はC1−C5アルキルであり、
A及びBは、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有するR−置換若しくは未置換のアリーレン又はR−置換若しくは未置換のヘテロアリーレン、又は窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有するR−置換若しくは未置換のC3−C6シクロアルキレン又はR−置換若しくは未置換のC3−C6ヘテロシクロアルキレンを形成し、
Dは、−OH又は−O(C1−C5アルキル)であり、
E及びE’は、H及びC1−C5アルキルから独立して選択され、
Rは、独立して、H、C1−C5アルキル、OH、S(C1−C5アルキル)、NH(C1−C5アルキル)、NH(C1−C5アルキレンカルボキシル)、NH(C1−C5アルキレングアニジン)、N(C1−C5アルキレンアミジン)、N(C1−C5アルキレンアミド)、CF3、−CN、−COOH又はOC1−C5アルキル)である。
ここで、
Yは、ヒドロキシル、−NH2、−O−C1−C5アルキル又はC1−C5アルキルであり、
Aは、R、C1−C55アルキル、(C1−C5アルキレン)−R、(C1−C5アルキレン)−CN、(C1−C5アルキレン)−カルボキシルから選択され、前記アルキル又はアルキレン基のそれぞれは、1つ以上のR基で選択的に置換され、
Bは、未置換のC1−C2アルキレンであり、
又は、A、B、並びにA及びBに結合した窒素原子は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有するR−置換若しくは未置換のC3−C6ヘテロシクロアルキレンを形成し、
Rは、独立して、H、C1−C5アルキル、OH、S(C1−C5アルキル)、NH(C1−C5アルキル)、NH(C1−C5アルキレンカルボキシル)、NH(C1−C5アルキレングアニジン)、N(C1−C5アルキレンアミジン)、N(C1−C5アルキレンアミド)、CF3、−CN、−COOH又はO(C1−C5アルキル)である。
ここで、
Yは、ヒドロキシル、−NH2、−O−C1−C5アルキル又はC1−C5アルキルであり、
Aは、未置換のC1−C5アルキレンであり、
Bは、R、C1−C5アルキル、(C1−C5アルキレン)−R、(C1−C5アルキレン)−CN、(C1−C5アルキレン)−カルボキシル基から選択され、前記アルキル基又はアルキレン基のそれぞれは、1つ以上のR基で選択的に置換され、
又は、A、B、並びにA及びBに結合した窒素原子は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有するR−置換若しくは未置換のC3−C6ヘテロシクロアルキレンを形成し、
Rは、独立して、H、C1−C5アルキル、OH、S(C1−C5アルキル)、NH(C1−C5アルキル)、NH(C1−C5アルキレンカルボキシル)、NH(C1−C5アルキレングアニジン)、N(C1−C5アルキレンアミジン)、N(C1−C5アルキレンアミド)、CF3、−CN、−COOH又はO(C1−C5アルキル)である。
ここで、
Yは、ヒドロキシル、−NH2、−O−C1−C5アルキル又はC1−C5アルキルであり、
Aは、NH、N(C1−C5アルキル)、N(C1−C5アルキレンカルボキシル)又はR−置換若しくは未置換のC1−C5アルキレンであり、
Bは、NH、N(C1−C5アルキル)、N(C1−C5アルキレンカルボキシル)又はR−置換若しくは未置換のC1−C5アルキレンであり、
又は、A及びBは、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有するR−置換若しくは未置換のアリーレン又はR−置換若しくは未置換のヘテロアリーレン、又は窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有するR−置換若しくは未置換のC3−C6シクロアルキレン又はR−置換若しくは未置換のC3−C6ヘテロシクロアルキレンを共に形成し、
Rは、独立して、C1−C5アルキル、OH、S(C1−C5アルキル)、NH(C1−C5アルキル)、NH(C1−C5アルキレンカルボキシル)、NH(C1−C5アルキレングアニジン)、N(C1−C5アルキレンアミジン)、N(C1−C5アルキレンアミド)、CF3、−CN、−COOH又はO(C1−C5アルキル)であり、
Zは、置換若しくは未置換、分岐若しくは非分岐、飽和若しくは不飽和のC10−C25脂肪族であり、
ただし、A及びBが共に−CH2−である場合、Yはヒドロキシル、−OCH3又は−CH3になることはない。
ここで、
Yは、ヒドロキシル、−NH2、−O−C1−C5アルキル又はC1−C5アルキルであり、
Aは、NH、N(C1−C5アルキル)、N(C1−C5アルキレンカルボキシル)又はR−置換若しくは未置換のC1−C5アルキレンであり、
Bは、NH、N(C1−C5アルキル)、N(C1−C5アルキレンカルボキシル)又はR−置換若しくは未置換のC1−C5アルキレンであり、
又は、A及びBは、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有するR−置換若しくは未置換のアリーレン又はR−置換若しくは未置換のヘテロアリーレン、又は窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有するR−置換若しくは未置換のC3−C6シクロアルキレン又はR−置換若しくは未置換のC3−C6ヘテロシクロアルキレンを共に形成し、
Rは、独立して、C1−C5アルキル、OH、S(C1−C5アルキル)、NH(C1−C5アルキル)、NH(C1−C5アルキレンカルボキシル)、NH(C1−C5アルキレングアニジン)、N(C1−C5アルキレンアミジン)、N(C1−C5アルキレンアミド)又はO(C1−C5アルキル)であり、
ただし、A及びBが共に−CH2−である場合、Yは、ヒドロキシル、−OCH3又は−CH3になることはない。
ここで、
Yは、ヒドロキシル、−NH2、−O−C1−C5アルキル又はC1−C5アルキルであり、
Aは、水素、未置換のC1−C2アルキル又はCH2COOHであり、
Bは、未置換のC1−C2アルキレンであり、
又は、A、B、並びにA及びBに結合した窒素原子は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有するR−置換若しくは未置換のC3−C6ヘテロシクロアルキレンを形成し、
Rは、H、C1−C5アルキル、OH、S(C1−C5アルキル)、NH(C1−C5アルキル)、NH(C1−C5アルキレンカルボキシル)、NH(C1−C5アルキレングアニジン)、N(C1−C5アルキレンアミジン)、N(C1−C5アルキレンアミド)又はO(C1−C5アルキル)である。
ここで、
Yは、ヒドロキシル、−NH2、−O−C1−C5アルキル又はC1−C5アルキルであり、
Aは、未置換のC1−C5アルキレンであり、
Bは、水素、未置換のC1−C2アルキル又はCH2COOHであり、
又は、A、B、並びにA及びBに結合した窒素原子は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有するR−置換若しくは未置換のC3−C6ヘテロシクロアルキレンを形成し、
Rは、C1−C5アルキル、OH、S(C1−C5アルキル)、NH(C1−C5アルキル)、NH(C1−C5アルキレンカルボキシル)、NH(C1−C5アルキレングアニジン)、N(C1−C5アルキレンアミジン)、N(C1−C5アルキレンアミド)又はO(C1−C5アルキル)である。
特定の実施形態において、現在開示されている化合物は、下記で開示されている例示化合物の任意の1つ又は任意の組み合わせ、及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ又はエステルを含む。
炎症性反応を調整するために提供される化合物の能力は、例えば、米国公開出願第2016/0361283号の実施例79に記載されているように、浮腫、紅斑及び/又はミエロペルオキシダーゼ(「MPO」)の抑制を評価する分析を用いて評価でき、その全体が参照により本明細書に取り込まれる。
(i)TPA−誘導のマウス耳炎症性モデル
特定の実施形態において、現在開示されている化合物は、例えば、0.25%の投与量で提供される場合、TPA−誘導のマウス耳炎症性モデルにおいて、サイトカイン放出の抑制率が少なくとも約5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90又は95%を示すときに炎症の抑制剤とみなされる。特定の実施形態において、現在開示されている化合物は、例えば、0.25%の投与量で提供される場合、TPA−誘導のマウス耳炎症性モデルにおいて、ED50が少なくとも約0.01、0.05、0.10、0.15、0.20、0.25、0.30、0.35又は0.40μgのサイトカイン/マウス耳を引き起こすときに炎症の抑制剤とみなされる。特定の実施形態において、現在開示されている化合物は、例えば、0.50%の投与量で提供される場合、TPA−誘導のマウス耳炎症性モデルにおいて、サイトカイン放出の抑制率が少なくとも約5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90又は95%を示すときに炎症の抑制剤とみなされる。特定の実施形態において、現在開示されている化合物は、例えば、0.50%の投与量で提供される場合、TPA−誘導のマウス耳炎症性モデルにおいて、ED50が少なくとも約0.01、0.05、0.10、0.15、0.20、0.25、0.30、0.35又は0.40μgのサイトカイン/マウス耳を引き起こすときに炎症の抑制剤とみなされる。特定の実施形態において、現在開示されている化合物は、例えば、1.00%の投与量で提供される場合、TPA−誘導のマウス耳炎症性モデルにおいて、サイトカイン放出の抑制率が少なくとも約5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90又は95%を示すときに炎症の抑制剤とみなされる。特定の実施形態において、現在開示されている化合物は、例えば1.00%の投与量で提供される場合、TPA−誘導のマウス耳炎症性モデルにおいて、ED50が少なくとも約0.01、0.05、0.10、0.15、0.20、0.25、0.30、0.35又は0.40μgのサイトカイン/マウス耳を引き起こすときに炎症の抑制剤とみなされる。
特定の実施形態において、現在開示されている化合物は、例えば、0.25%の投与量で提供される場合、HMEC−1細胞を用いて決定されるように、LPS−TLR4−誘導のサイトカイン放出モデルにおいて、サイトカイン放出の抑制率が少なくとも約5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90又は95%を示すときに炎症の抑制剤とみなされる。特定の実施形態において、現在開示されている化合物は、例えば、0.25%の投与量で提供される場合、HMEC−1細胞を用いて決定されるように、LPS−TLR4−誘導のサイトカイン放出モデルにおいて、ED50が少なくとも約0.01、0.05、0.10、0.15、0.20、0.25、0.30、0.35又は0.40μgのサイトカイン/マウス耳を引き起こすときに炎症の抑制剤とみなされる。特定の実施形態において、現在開示されている化合物は、例えば、0.50%の投与量で提供される場合、HMEC−1細胞を用いて決定されるように、LPS−TLR4−誘導のサイトカイン放出モデルにおいて、サイトカインの放出抑制率が少なくとも約5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90又は95%を示すときに炎症の抑制剤とみなされる。特定の実施形態において、現在開示されている化合物は、例えば、0.50%の投与量で提供される場合、HMEC−1細胞を用いて決定されるように、LPS−TLR4−誘導のサイトカイン放出モデルにおいて、ED50が少なくとも約0.01、0.05、0.10、0.15、0.20、0.25、0.30、0.35又は0.40μgのサイトカイン/マウス耳を示すときに炎症の抑制剤とみなされる。特定の実施形態において、現在開示されている化合物は、例えば、1.00%の投与量で提供される場合、HMEC−1細胞を用いて決定されるように、LPS−TLR4−誘導のサイトカイン放出モデルにおいて、サイトカイン放出の抑制率が少なくとも約5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90又は95%を示すときに炎症の抑制剤とみなされる。特定の実施形態において、現在開示されている化合物は、例えば、1.00%の投与量で提供される場合、HMEC−1細胞を用いて決定されるように、LPS−TLR4−誘導のサイトカイン放出モデルにおいて、ED50が少なくとも約0.01、0.05、0.10、0.15、0.20、0.25、0.30、0.35又は0.40μgのサイトカイン/マウス耳を引き起こすときに炎症の抑制剤とみなされる。
特定の実施形態において、現在開示されている化合物は、例えば、0.25%の投与量で提供される場合、NHEK細胞を用いて決定されるように、TPA−誘導のサイトカイン放出モデルにおいて、サイトカイン放出の抑制率が少なくとも約5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90又は95%を示すときに炎症の抑制剤とみなされる。特定の実施形態において、現在開示されている化合物は、例えば、0.25%の投与量で提供される場合、NHEK細胞を用いて決定されるように、TPA−誘導のサイトカイン放出モデルにおいて、ED50が少なくとも約0.01、0.05、0.10、0.15、0.20、0.25、0.30、0.35又は0.40μgのサイトカイン/マウス耳を示すときに炎症の抑制剤とみなされる。特定の実施形態において、現在開示されている化合物は、例えば、0.50%の投与量で提供される場合、NHEK細胞を用いて決定されるように、TPA−誘導のサイトカイン放出モデルにおいて、サイトカイン放出の抑制率が少なくとも約5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90又は95%を示すときに炎症の抑制剤とみなされる。特定の実施形態において、現在開示されている化合物は、例えば、0.50%の投与量で提供される場合、NHEK細胞を用いて決定されるように、TPA−誘導のサイトカイン放出モデルにおいて、ED50が少なくとも約0.01、0.05、0.10、0.15、0.20、0.25、0.30、0.35又は0.40μgのサイトカイン/マウス耳を示すときに炎症の抑制剤とみなされる。特定の実施形態において、現在開示されている化合物は、例えば1.00%の投与量で提供される場合、NHEK細胞を用いて決定されるように、TPA−誘導のサイトカイン放出モデルにおいて、サイトカイン放出の抑制率が少なくとも約5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90又は95%を示すときに炎症の抑制剤とみなされる。特定の実施形態において、現在開示されている化合物は、例えば、1.00%の投与量で提供される場合、NHEK細胞を用いて決定されるように、TPA−誘導のサイトカイン放出モデルにおいて、ED50が少なくとも約0.01、0.05、0.10、0.15、0.20、0.25、0.30、0.35又は0.40μgのサイトカイン/マウス耳を示すときに炎症の抑制剤とみなされる。
特定の実施形態において、現在開示されている化合物は、例えば、0.25%の投与量で提供される場合、オボアルブミン−誘導のアトピー性皮膚炎マウスモデルにおいて、サイトカイン放出の抑制率が約5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90又は95%を示すときに炎症の抑制剤とみなされる。特定の実施形態において、現在開示されている化合物は、例えば、0.25%の投与量で提供される場合、オボアルブミン−誘導のアトピー性皮膚炎マウスモデルにおいて、ED50が少なくとも約0.01、0.05、0.10、0.15、0.20、0.25、0.30、0.35又は0.40μgのサイトカイン/マウス耳を示すときに炎症の抑制剤とみなされる。
例えば、ICMTによってメチルエステル化反応を抑制するための現在開示されている化合物の能力は、例えば、米国公開出願第2016/0361283号の実施例87に記載のように、ICMT基質であるメチル化アセチルファルネシルシステインの減少を測定する分析を用いて評価される。特定の実施形態において、現在開示されている化合物は、例えば、25μMの濃度で提供される場合、ICMT基質としてメチル化アセチルファルネシルシステインの減少率が少なくとも約30、35、40、50、60、70、75、80、85、90、95又は100%を示すときにICMTの抑制剤とみなされる。
例えば、好中球からの酸化バーストを抑制するための現在開示されている化合物の能力は、例えば、米国公開出願第2016/0361283号の実施例88に記載のように、スーパーオキシド形成の減少を測定する分析を用いて評価される。特定の実施形態において、現在開示されている化合物は、例えば、25μMの濃度で提供される場合、スーパーオキシド形成の減少率が少なくとも30、35、40、50、60、70、75、80、85、90、95又は100%を示すときに好中球からの酸化バーストの抑制剤とみなされる。
本発明は、本明細書で提供される化合物の調製方法を提供する。当業者に理解されるように、本明細書に記載の合成方法は、本発明の範囲から逸脱することなく変形することができる。例えば、異なる開始物質及び/又は異なる試薬が本発明の合成方法に使用され得る。
本発明は、本明細書に記載の化合物を含む組成物を提供する。一部の実施形態において、提供される組成物は、追加成分を含有する。一部の実施形態において、このような全ての追加成分は薬学的に許容され、提供される組成物はヒト又は他の動物への投与に適した薬学組成物である。一部の実施形態において、このような全ての追加成分は化粧用に許容され、提供される組成物は、化粧用組成物である。一部の実施形態において、このような全ての追加成分はコスメシューティカル的に許容され、提供される組成物はコスメシューティカル組成物である。
本発明の現在開示されている化合物は、錠剤、カプセル、カプレット、懸濁液、粉末、凍結乾燥調剤物、坐剤、点眼剤、皮膚パッチ、経口可溶性製剤、スプレー、エアゾールなどを含むが、これに限定されず、緩衝剤、バインダー、賦形剤、安定化剤、抗酸化剤及び当業界に公知の他の調剤物と混合及び製剤化されてもよい。一般に、本発明の提供される化合物は細胞の表皮層を横切って導入され、任意の投与経路が用いられてもよい。したがって、投与手段は、粘膜を介した投与、頬側投与、経口投与、真皮投与、吸入投与、肺投与、鼻腔投与、尿道投与、膣投与などが含まれる。
それらを投与しやすくするために、錠剤及びカプセルは有利な経口単位剤形を表す。必要に応じて、現在開示されている化合物を含む組成物を標準水溶性又は非水溶性技術によってコーティングすることができる。このような治療上有用な組成物において、活性化合物、すなわち本発明の現在開示されている化合物の量は、効果的な投与量が得られる量である。他の有利な投与量単位の形態で、シート、ウエハー、錠剤などの舌下薬学的組成物が用いられてもよい。本発明の組成物は、経口用、例えば、トローチ、ロゼンジ、錠剤、水性又は油性懸濁剤、溶液、分散性粉末又は顆粒、エマルジョン、硬質又は軟質カプセル、シロップ又はエリキシル、ペースト、ゲルなどにおいて適切な更なる形態であってもよい。
皮膚への局所適用に適した本発明の製剤は、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾール又はオイルの形態をとることができる。使用され得る添加剤は、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、経皮改善剤及びこれらのいずれか2つ以上の組み合わせを含む。
患者に投与される現在開示されている化合物の実際の量は、徴候の重症度及びタイプ、投与方法、使用される特定の化合物、使用される製剤及び所望の反応によって変わる。
特定の実施形態において、本発明は新規な化合物を提供し、それら自体は、他の薬学的活性剤に添加されるか又は他の薬学的活性剤と組み合わせられてもよく、組成物は、少なくとも1つの現在開示されている化合物又はその他の薬学的活性剤との組み合わせを含み、及び/又は、例えば炎症又は炎症性反応の抑制に関連する特定の疾患、疾病又は障害の改善、治療又は予防におけるその調製方法又は用途を含む。
(A)抗炎症性
具体的に、本発明は、炎症(急性又は慢性)、炎症性疾病又は障害(例えば、喘息、自己免疫疾患及び肺気腫、慢性気管支炎及び小気道疾患などを含むCOPD)、免疫系の炎症性反応、皮膚病(例えば、酒さ、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、乾癬を患っている患者の急性皮膚刺激の減少)、過敏性大腸症候群(例えば、クローン病及び潰瘍性大膓炎など)、神経変性障害(パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、ボクサー痴呆、ピック病、グアム・パーキンソン痴呆症候群、前頭側頭型痴呆、皮質基底核変性症、淡蒼球−脳橋−黒質変性、進行性核上麻痺、レビー小体型痴呆(DLB)、多系統萎縮症(MSA)から選択される炎症性疾病又は障害の重症度だけでなく、脊髄損傷に関連する炎症の重症度を治療又は軽減させ、in vivo遺伝子治療の間、免疫システムによる神経再生及び遺伝子操作細胞の拒否の抑制を促進する方法に関し、ここで、前記方法は、1つ以上の現在開示されている化合物を含む本発明の組成物を必要とする患者に投与することを含む。
一部の実施形態において、皮膚疾患を治療又は予防するための方法が本明細書に提供され、少なくとも1つの現在開示されている化合物を含む組成物の有効量、担体、及び、選択的に、更なる活性成分を、ヒトを含む必要とする被験者の表面上に局所的に適用するステップを含む。1つの特定の実施形態において、皮膚疾患を治療又は予防するための方法が本明細書に提供され、少なくとも、例えば、0.1mgの現在開示されている化合物を、ヒトを含む必要とする被験者の表面上に局所的に塗布するステップを含む。さらなる実施形態において、ヒトを含む必要とする被験者の健康な皮膚を促進する方法が本明細書に提供され、この方法は、少なくとも1つの現在開示されている化合物を含む組成物、担体、及び、選択的に、更なる活性成分の有効量を、ヒトを含む必要とする被験者の表面上に局所的に塗布するステップを含む。さらなる実施形態において、ヒトを含む必要とする被験者の健康な皮膚を促進する方法が本明細書に提供され、この方法は、少なくとも0.1mgの現在開示されている化合物を、ヒトを含む必要とする被験者の表面上に局所的に塗布する方法を含む。
酒さは、慢性の炎症性皮膚障害であり、米国で約1,400万人を苦しめている(Fox Analytics,The Dermatology Market Outlook to 2011,B.I.LTD,Editor:London,UK,p.201;Crandall,M.A.Market Intelligence Report,K.Information,Editor,2008:New York.p359)。51歳から60歳までの最大発病率は、今後数年の間に大幅に増加するであろう。この疾患は、中央顔面紅斑、毛細血管拡張症、丘疹、肉芽腫結節、瘤腫の形成及び眼球の変化を含む症状の集まりを特徴とする。病気の突発及び緩解は、根拠なしに発生する。酒さに関して知られている治療法はない。酒さに関連する例示的なサイトカインは、TNFα、IL−β、IL−6、IL−8、MCP−1及びGroαが含まれる。
乾癬は、世界中で約1億2500万人、並びに米国及びヨーロッパの一般人口の約2〜3%に影響する慢性の炎症性皮膚疾患である(Crandall,M.A.Market Intelligence Report,K.Information,Editor,2008:New York.p359,Naldi,L.,Curr.Drug Targets Inflamm.Allergy,2004,3:121−128)。乾癬の発病は完全には解明されていないが、最近の進歩は有望な治療法として炎症の主要なメディエータを対象としている(Numerof et ah,BioDrugs,2006,20:93−103,Menter et ah,J.Am.Acad.Dermatol.,2009,60:643−659)。直接の治療的アプローチは、興味のある特定のサイトカインを直接中和するために、抗体又は可溶性受容体(すなわち、生物学的)を使用することを含む。しかしながら、生物学的サイトカイン誘導療法は、生産コストが高く、かなりの皮膚レベルを発達させるために継続的な高い血中レベルを必要とし、抗体中和の生成が誘導できる(治療に対する反応の減少につながる)ことから、注射で投与しなければならない。局所的療法は、ほとんど効果がなかったので、市場の成長は、深刻な潜在的な副作用を持つ体系的要因によって主導されてきた。コルチコステロイドは、現在局所的療法の礎石であり続けているが、理想からは程遠い。長期のステロイド使用は、全身吸収の問題から皮膚の萎縮及びその様々な臨床症状に至る安全上の問題を引き起こす。乾癬治療の現今の米国市場は、患者の60%のみが治療を受けているため、非常に不十分なものである(Horn et ah,J.Am.Acad.Dermatol.2007,57:957−962)。
一部の実施形態において、本発明は、少なくとも約0.1mgの現在開示されている化合物を含む剤形を必要とする被験者に投与するステップを含む、乾癬などの炎症性皮膚疾患を治療、改善、制御又は予防する方法を提供し、ここで、サイトカインレベル及び/又は活性(例えば、TNF−αレベル及び/又は活性)は、約20%以上(例えば、K5.Stat3c乾癬マウスモデルを用いて決定)減少する。
アトピー性皮膚炎又は湿疹は、慢性炎症及び皮膚の刺激を特徴とする。その原因は多様であるが、本質的に免疫学的である。米国では、有病率は、小児の場合10〜20%、成人の場合1〜3%である。局所的皮膚炎は、ツタウルシ、洗剤及び化粧品などの物質に曝すと、アレルギー性皮膚反応を誘発する。現在の理論によれば、アトピー性皮膚炎は、吸入又は摂取によって曝露されるアレルゲンなどの物質への曝露の増加につながる皮膚障壁欠陥によるものを考えられる。皮膚炎が発生した場合、コルチコステロイドが1次治療法である。しかしながら、アトピー性皮膚炎は、子供に不均衡な影響を及ぼし、長期間のステロイドの使用は安全上の問題を引き起こす。アトピー性皮膚炎に関連する例示的なサイトカインは、TNFα、ILβ、IL−6、IL−8、MCP−1、Groα、IL−4、IL−5、IL−10、IL−13、IL−17及びIFNγが挙げられるが、これに限定されない。
一態様によれば、本発明は、少なくとも約0.1mgの現在記載されている化合物を含む剤形を必要とする被験者に投与するステップを含む、アトピー性皮膚炎などの炎症性皮膚疾患を治療、改善、制御又は予防する方法を提供し、ここで、サイトカインレベル及び/又は活性(例えば、TNF−αレベル及び/又は活性)は、約20%以上(例えば、オキサゾロン障害のあるアトピー性皮膚炎マウスモデルを用いて決定)減少する。
一般に、ふけと呼ばれる脂漏性皮膚炎は、皮膚の発赤、かゆみ及び剥離を引き起こす疾病である。それは、頭皮、顔、胴体、特に皮膚の皮脂腺が豊富な部位に影響を及ぼし、皮膚を炎症が起きているように及び鱗状に見せる。
本明細書に記載のように、本発明は、炎症性皮膚疾患(例えば、酒さ、乾癬、アトピー性皮膚炎及び脂漏性皮膚炎)を治療、改善、制御又は予防する方法を提供する。
太陽からの紫外線(「UV」)光線、タバコの煙への曝露、高飽和脂肪及び環境汚染物質の摂取だけでなく、老化の自然な過程などの環境障害によって引き起こされる酸化ストレスは、フリーラジカルの生成に寄与し、活性酸素種(「ROS」)は、特に皮膚において炎症性反応を刺激する(Pillaら、Intl J.Cosm.Sci.2005 v27 p17−34)。高いレベルのROSは、紅斑、浮腫、光老化及び皮膚癌を含む皮膚への悪影響を及ぼす(Troubaら、Antioxid.Redox Signal 2002 v4 p665−673)。炎症性反応中の好中球浸潤は、増加した酸素消耗及びROSの生成に関連がある。fMLPなどの細胞外炎症性作用剤は、ホルミルペプチド受容体(「FPR」)などのGPCRに結合して、酸化バースト反応(すなわち、ROSの迅速な放出)を引き起こす。
現在開示されている化合物は、坑菌活性を示し、バクテリア細胞の成長、バクテリア細胞の死滅又は表面からのバクテリアの脱コロニー化抑制において有用である。したがって、特定の実施形態において、現在開示されている化合物は、バクテリア細胞の成長、バクテリア細胞の死滅又は表面からのバクテリアの脱コロニー化、及び/又はバクテリア関連疾患の治療、予防及び取り扱いにおいて有用である。
現在開示されている化合物は、他の薬物又は治療剤と組み合わせて使用できることが考えられる。
二ナトリウム(2R)−2−{[(カルボキシメチル)(メチル)カルバモイル]アミノ}−3−{[(2E)−3,7,11,15−テトラメチルヘキサデカ−2−エン−1−イル]スルファニル}プロパノエイトの合成
トルエン(99.5+%、CAS[108−88−3]、Aldrich)及び三臭化リン(99+%、CAS[7789−60−8]、Aldrich)の溶液を、ポットの温度を10℃以下に保つ調節率で、市販のフィトール(97%、CAS[7541−49−3]、トルエン、及びトリエチルアミン(99.5+%、CAS[121−44−8]、Aldrich)の混合物に加えた。混合物を20〜25℃に加温し、反応完了のためにサンプリングした。温度を25℃以下に保ちながら、水を添加することによって、撹拌して反応をクエンチした。混合物を撹拌し、全ての亜リン酸アミン塩を溶解した後、沈降させた。下部の水性層を分離し、有機層を15%のブラインで洗浄し、沈降させて分離した。有機層を回収した後、真空ストリッピングし、所望のフィチルブロミドからトルエンを除去した。市販のL−システインメチルエステル(98%、[18598−63−5]、Aldrich)とイソプロパノール(99.5%、[67−63−0]、Aldrich)とを24℃でケトルに充電した。炭酸ナトリウム(99.5%、粉末、[497−19−8]、Aldrich)をスターバルブを介して添加し、L−システインのナトリウム塩及び二酸化炭素を形成した。その後、混合物を激しく撹拌し、フィチルブロミドをゆっくり加えた。反応完了のために混合物をサンプリングした後、イソプロパノールを減圧下で除去した。水を加えて反応をクエンチし、固形物を溶解した後、2N HClでpHを7に調整した。混合物を30分間撹拌し、フィチルブロミド(HPLCでモニタリング)の残留物を完全に加水分解し、沈降させ、非結晶性固体をろ過によって分離した。固体をTHF(>99.9%、[109−99−9]Aldrich)に溶解し、CDI(>97%、[530−62−1]、Aldrich)を加えた後、トリエチルアミン(99.5+%、CAS[121−44−8]、Aldrich)を加えた。最後に、サルコシンメチルエステルヒドロクロリド(98%、[13515−93−0]、Aldrich)を加え、反応混合物を50℃に加熱した。冷却反応の際に、水でクエンチし、2N HClでpHを3に調整した後、最下層を分離し、さらにブラインで洗浄した。その後、有機層をLiOH(水性、1N)で処理した後、2N HClでpHを3に調整した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、濃縮してガラス質固体を得て、これをエタノールに再溶解した後、適切な水酸化ナトリウムでその二ナトリウム塩を形成させた。最終生成物の二ナトリウム(2R)−2−{[(カルボキシメチル)−(メチル)カルバモイル]アミノ}−3−{[(2E)−3,7,11,15−テトラメチルヘキサデカ−2−エン−1−イル]スルファニル}プロパノエイトをろ過により分離し、25℃の真空オーブン内で乾燥させ、ガラス瓶で窒素下にて61%の収率で包装した。
二ナトリウム(2R)−2−[(カルボキシメチル)(エチル)カルバモイル]アミノ}−3−{[(2E)−3,7,11,15−テトラメチルヘキサデカ−2−エン−1−イル]スルファニル}プロパノエイトの合成
トルエン(99.5+%、CAS[108−88−3]、Aldrich)及び三臭化リン(99+%、CAS[7789−60−8]、Aldrich)の溶液を、ポットの温度を10℃以下に保つ調節率で、市販のフィトール(97%、CAS[7541−49−3]、トルエン、及びトリエチルアミン(99.5+%、CAS[121−44−8]、Aldrich)の混合物に加えた。混合物を20〜25℃に加温し、反応完了のためにサンプリングした。温度を25℃以下に保ちながら、水を添加することによって、撹拌して反応をクエンチした。混合物を撹拌し、全ての亜リン酸アミン塩を溶解した後、沈降させた。下部の水性層を分離し、有機層を15%のブラインで洗浄し、沈降させて分離した。有機層を回収した後、真空ストリッピングし、所望のフィチルブロミドからトルエンを除去した。市販のL−システインメチルエステル(98%、[18598−63−5]、Aldrich)とイソプロパノール(99.5%、[67−63−0]、Aldrich)とを24℃でケトルに充電した。炭酸ナトリウム(99.5%、粉末、[497−19−8]、Aldrich)をスターバルブを介して添加し、L−システインのナトリウム塩及び二酸化炭素を形成した。その後、混合物を激しく撹拌し、フィチルブロミドをゆっくり加えた。反応完了のために混合物をサンプリングした後、イソプロパノールを減圧下で除去した。水を加えて反応をクエンチし、固形物を溶解した後、2N HClでpHを7に調整した。混合物を30分間撹拌し、フィチルブロミド(HPLCでモニタリング)の残留物を完全に加水分解し、沈降させ、非結晶性固体をろ過により分離した。固体をTHF(>99.9%、[109−99−9]Aldrich)に溶解し、CDI(>97%、[530−62−1]、Aldrich)を加えた後、トリエチルアミン(99.5+%、CAS[121−44−8]、Aldrich)を加えた。最後に、N−エチルグリシンメチルエステルヒドロクロリド(97%、[1121527−61−4]、Enamine)を加え、反応混合物を50℃に加熱した。冷却反応の際に水でクエンチし、2N HClでpHを3に調整した後、最下層を分離し、さらにブラインで洗浄する。その後、有機層をLiOH(水性、1N)で処理した後、2N HClでpHを3に調整した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、濃縮してガラス質固体を得て、これをエタノールに再溶解した後、適切な水酸化ナトリウムでその二ナトリウム塩を形成させた。最終生成物の二ナトリウム(2R)−2−[(カルボキシメチル)(エチル)カルバモイル]アミノ}−3−{[(2E)−3,7,11,15−テトラメチルヘキサデカ−2−エン−1−イル]スルファニル}プロパノエイトをろ過により分離し、25℃の真空オーブン内で乾燥させ、ガラス瓶で窒素下にて48%の収率で包装した。
(二ナトリウム(2S)−1−{[(1S)−1−カルボキシラト−2−{[(2E)−3,7,11,15−テトラメチルヘキサデカ−2−エン−1−イル]スルファニル}エチル]カルバモイル]ピロリジン−2−カルボキシレートの合成
トルエン(99.5+%、CAS[108−88−3]、Aldrich)及び三臭化リン(99+%、CAS[7789−60−8]、Aldrich)の溶液を、ポットの温度を10℃以下に保つ調節率で、市販のフィトール(97%、CAS[7541−49−3]、トルエン、及びトリエチルアミン(99.5+%、CAS[121−44−8]、Aldrich)の混合物に加えた。混合物を20〜25℃に加温し、反応完了のためにサンプリングした。温度を<25℃に保ちながら、水を添加することによって、撹拌して反応をクエンチした。混合物を撹拌し、全ての亜リン酸アミン塩を溶解した後、沈降させた。下部の水性層を分離し、有機層を15%のブラインで洗浄し、沈降させて分離した。有機層を回収した後、真空ストリッピングし、所望のフィチルブロミドからトルエンを除去した。市販のL−システインメチルエステル(98%、[18598−63−5]、Aldrich)とイソプロパノール(99.5%、[67−63−0]、Aldrich)とを24℃でケトルに充電した。炭酸ナトリウム(99.5%、粉末、[497−19−8]、Aldrich)をスターバルブを介して添加し、L−システインのナトリウム塩及び二酸化炭素を形成した。その後、混合物を激しく撹拌し、フィチルブロミドをゆっくり加えた。反応完了のために混合物をサンプリングした後、イソプロパノールを減圧下で除去した。水を加えて反応をクエンチし、固形物を溶解した後、2N HClでpHを7に調整した。混合物を30分間撹拌し、フィチルブロミド(HPLCでモニタリング)の残留物を完全に加水分解し、沈降させ、非結晶性固体をろ過により分離した。固体をTHF(>99.9%、[109−99−9]Aldrich)に溶解し、CDI(>97%、[530−62−1]、Aldrich)を加えた後、トリエチルアミン(99.5+%、CAS[121−44−8]、Aldrich)を加えた。最後に、プロリンメチルエステルヒドロクロリド(98%、[2133−40−6]、Aldrich)を加え、反応混合物を50℃に加熱した。冷却反応の際に、水でクエンチし、2N HClでpHを3に調整した後、最下層を分離し、さらにブラインで洗浄した。その後、有機層をLiOH(水性、1N)で処理した後、2N HClでpHを3に調整した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、濃縮してガラス質固体を得て、これをエタノールに再溶解した後、適切な水酸化ナトリウムでその二ナトリウム塩を形成させた。最終生成物の(二ナトリウム(2S)−1−{[(1S)−1−カルボキシラト−2−{[(2E)−3,7,11,15−テトラメチルヘキサデカ−2−エン−1−イル]スルファニル}エチル]カルバモイル]ピロリジン−2−カルボキシレート)をろ過により分離し、25℃の真空オーブン内で乾燥させ、ガラス瓶で窒素下にて67%の収率で包装した。
(三ナトリウム(2R)−2−[(ビス(カルボキシラトメチル)カルバモイル]アミノ}−3−(2E)−3,7,11,15−テトラメチルヘキサデカ−2−エン−1−イル]スルファニル}プロパノエイトの合成
トルエン(99.5+%、CAS[108−88−3]、Aldrich)及び三臭化リン(99+%、CAS[7789−60−8]、Aldrich)の溶液を、ポットの温度を10℃以下に保つ調節率で、市販のフィトール(97%、CAS[7541−49−3]、トルエン、及びトリエチルアミン(99.5+%、CAS[121−44−8]、Aldrich)の混合物に加えた。混合物を20〜25℃に加温し、反応完了のためにサンプリングした。温度を25℃以下に保ちながら、水を添加することによって、撹拌して反応をクエンチした。混合物を撹拌し、全ての亜リン酸アミン塩を溶解した後、沈降させた。下部の水性層を分離し、有機層を15%のブラインで洗浄し、沈降させて分離した。有機層を回収した後、真空ストリッピングし、所望のフィチルブロミドからトルエンを除去した。市販のL−システインメチルエステル(98%、[18598−63−5]、Aldrich)とイソプロパノール(99.5%、[67−63−0]、Aldrich)とを24℃でケトルに充電した。炭酸ナトリウム(99.5%、粉末、[497−19−8]、Aldrich)をスターバルブを介して添加し、L−システインのナトリウム塩及び二酸化炭素を形成した。その後、混合物を激しく撹拌し、フィチルブロミドをゆっくり加えた。反応完了のために混合物をサンプリングした後、イソプロパノールを減圧下で除去した。水を加えて反応をクエンチし、固形物を溶解した後、2N HClでpHを7に調整した。混合物を30分間撹拌し、フィチルブロミド(HPLCでモニタリング)の残留物を完全に加水分解し、沈降させ、非結晶性固体をろ過により分離した。固体をTHF(>99.9%、[109−99−9]Aldrich)に溶解し、CDI(>97%、[530−62−1]、Aldrich)を加えた後、トリエチルアミン(99.5+%、CAS[121−44−8]、Aldrich)を加えた。最後に、ジメチル2,2’−イミノジアセテート(98%、[6096−81−7]、MolBase)を加え、反応混合物を50℃に加熱した。冷却反応の際に、水でクエンチし、2N HClでpHを3に調整した後、最下層を分離し、さらにブラインで洗浄した。その後、有機層をLiOH(水性、1N)で処理した後、2N HClでpHを3に調整した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、濃縮してガラス質固体を得て、これをエタノールに再溶解した後、適切な水酸化ナトリウムでその二ナトリウム塩を形成させた。最終生成物の(三ナトリウム(2R)−2−[(ビス(カルボキシラトメチル)カルバモイル]アミノ}−3−(2E)−3,7,11,15−テトラメチルヘキサデカ−2−エン−1−イル]スルファニル}プロパノエイトをろ過により分離し、25℃の真空オーブン内で乾燥させ、ガラス瓶で窒素下にて70%の収率で包装した。
二ナトリウムN−(2−(カルボキシラトメトキシ)アセチル)−S−((E)−3,7,11,15−テトラメチルヘキサデカ−2−エン−1−イル)−1−システイナートの合成
表題化合物は、以下に示される合成スキームによって製造された。
(2S)−1−{[(1R)−1−カルボキシ−2−{[(2E)−3,7,11,15−テトラメチルヘキサデカ−2−エン−1−イル]スルファニル}エチル]カルバモイル}ピペリジン−2−カルボン酸の合成
下記の一般的な実験過程は、以下に記載のように、実施例6〜35に使用された。プロトン核磁気共鳴(1H NMR)は、Brukerの500MHz分光器、ジメチルスルホキシド(DMSO−d6)、メタノール(CD3OD)又はクロロホルム(CDCl3)を1H−NMR溶媒に使用した。重水素化溶媒の残留プロトン吸収を内部標準として使用した。全ての1H−NMRの化学的移動は、百万分の1(ppm)でδ値で報告される。分割パターンの略語は、次のとおりである。s:一重線、d:二重線、t:三重線、q:四重線、br:ブロード、m:多重線、dd:二重線の二重線、dt:三重線の二重線。HPLC分析は、phenomenex luna C18(2) 50×4.6mmカラムを用いて行われた。移動相は、最初の2.5分間、毎分2mlの流速で、0.05%のトリフルオロ酢酸を含有する60%の水、40%のアセトニトリル、次に10分にかけて0.05%のTFAを含有する100%のアセトニトリルへの勾配である。溶離液は、214nmで観察された。
三ナトリウム(2R)−2−{[ビス(カルボキシラトメチル)カルバモイル]アミノ}−3−(メチルスルファニル)プロパノエイト
2−{[アダマンタン−1−イル)カルバモイル(カルボキシメチル)アミノ}酢酸の合成
1−{[(1R)−1−カルボキシ−2−{[(2E)−3,7,11,15−テトラメチルヘキサデカ−2−エン−1−スルファニル}エチル]カルバモイル}アゼチジン−2−カルボン酸の合成
6−{[(2E)−3,7,11,15−テトラメチルヘキサデカ−2−エン−1−イル]スルファニル]ピリジン−3−カルボン酸の合成
2−{[(1R)−1−カルボキシ−2−{[(2E)−3,7,11,15−テトラメチルヘキサデカ−2−エン−1−イル]スルファニル}エチル]アミノ}−4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−カルボン酸二ナトリウムの合成
二ナトリウム(2R)−2−[2−(カルボキシラトメトキシ)アセトアミド]−3−{[(2E)−3,7,11,15−テトラメチルヘキサデカ−2−エン−1−イル]スルファニル}プロパノエイトの合成
(2R)−2−{[(カルボキシメチル)(メチル)カルバモイル]アミノ}−3−{[(2E)−3,7,11,15−テトラメチルヘキサデカ−2−エン−1−イル]スルファニル}プロパン酸の合成
(2S)−1−{[(1R)−1−カルボキシ−2−{[(2E)−3,7,11,15−テトラメチルヘキサデカ−2−エン−1−イル]スルファニル}エチル]カルバモイル}ピロリジン−2−カルボン酸の合成
(2R)−2−{[(カルボキシメチル)(エチル)カルバモイル]アミノ}−3−{[(2E)−3,7,11,15−テトラメチル−ヘキサデカ−2−エン−1−イル]スルファニル}}プロパン酸の合成
(2R)−2−{[ビス(カルボキシメチル)カルバモイル]アミノ}−3−{[(2E)−3,7,11,15−テトラメチルヘキサデカ−2−エン−1−イル]スルファニル}プロパン酸の合成
二ナトリウム1−{[(1R)−1−カルボキシラト−2−{[(2E)−3,7,11,15−テトラメチルヘキサデカ−2−エン−1−イル]スルファニル}エチル]カルバモイル}ピペリジン−4−カルボキシレートの合成
二ナトリウム(2S,4R)−1−{[(1R)−1−カルボキシラト−2−{[(2E)−3,7,11,15−テトラメチルヘキサデカ−2−エン−1−イル]スルファニル}エチル]カルバモイル}−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキシレートの合成
(2R)−2−{[(E)−ピペリジン−1−カルボニル]アミノ}−3−{[(2E)−3,7,11,15−テトラメチルヘキサデカ−2−エン−1−イル]スルファニル}プロパン酸の合成
二ナトリウム1−{[(1R)−1−カルボキシラト−2−{[(2E)−3,7,11,15−テトラメチルヘキサデカ−2−エン−1−イル]スルファニル}エチル]カルバモイル}ピペリジン−3−カルボキシレートの合成
(2R)−2−[(ピリミジン−2−イル)アミノ]−3−{[(2E)−3,7,11,15−テトラメチルヘキサデカ−2−エン−1−イル]スルファニル}プロパン酸の合成
2−{[(1R)−1−カルボキシ−2−{[(2E)−3,7,11,15−テトラメチルヘキサデカ−2−エン−1−イル]−スルファニル}エチル]アミノ}ピリミジン−4−カルボン酸の合成
2−{[(1R)−1−カルボキシ−2−{[(2E)−3,7,11,15−テトラメチルヘキサデカ−2−エン−1−イル]スルファニル}エチル]アミノ}ピリミジン−5−カルボン酸の合成
(2R)−2−{[(カルボキシメチル)(メチル)カルバモイル]アミノ}−3−{[(2Z)−3,7,11,15−テトラメチルヘキサデカ−2−エン−1−イル]スルファニル}プロパン酸の合成
(2S)−1−{[(1R)−1−カルボキシ−2−{[(2E,6E)−3,7,11,15−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル]スルファニル}エチル]カルバモイル}ピロリジン−2−カルボン酸の合成
5−{[(1R)−1−カルボキシ−2−{[(2E)−3,7,11,15−テトラメチルヘキサデカ−2−エン−1−イル]スルファニル}エチル]アミノ}ピラジン−2−カルボン酸の合成
2−{[(1R)−1−カルボキシ−2−{[(2E)−3,7,11,15−テトラメチルヘキサデカ−2−エン−1−イル]スルファニル}エチル]アミノ}−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸の合成
(2R)−2−({2−[(カルボキシメチル)(メチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)−3−{[(2E)−3,7,11,15−テトラメチルヘキサデカ−2−エン−1−イル]スルファニル}プロパン酸の合成
(2R)−2−({4−[(カルボキシメチル)(メチル)アミノ]ピリミジン−2−イル}アミノ)−3−{[(2E)−3,7,11,15−テトラメチルヘキサデカ−2−エン−1−イル]スルファニル}プロパン酸の合成
(2R)−2−アミノ−3−メチル−3−{[(2E)−3,7,11,15−テトラメチルヘキサデカ−2−エン−1−イル]スルファニル}ブタン酸の合成
二ナトリウム(2R)−2−(3−カルボキシラトプロパンアミド)−3−メチル−3−{[(2E)−3,7,11,15−テトラメチルヘキサデカ−2−エン−1−イル]スルファニル}ブタノエートの合成
二ナトリウム2−{[(1R)−1−カルボキシラト−2−メチル−2−{[(2E)−3,7,11,15−テトラメチルヘキサデカ−2−エン−1−イル]スルファニル|}プロピル]アミノ}ピリミジン−5−カルボキシレートの合成
三ナトリウム(2R)−2−{[ビス(カルボキシラトメチル)カルバモイル]アミノ}−3−{[(2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル]スルファニル}プロパノエイトの合成
(2S)−1−{[(1R)−1−カルボキシ−2−{[(2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル]スルファニル}エチル]カルバモイル}ピロリジン−2−カルボン酸の合成
(2R)−2−[2−(カルボキシメトキシ)アセトアミド]−3−{[(2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル]スルファニル}プロパン酸の合成
浮腫の抑制、紅斑の抑制及びMPOの抑制で測定される通り、化合物の抗炎症性又は炎症誘発性特性を含む、提供される化合物の生物学的活性を測定するために用いられるin vivo分析を以下に記載する。
抗菌分析
最小発育阻止濃度(MIC)を測定するために、試薬をビヒクル(5%v/v)に溶解させた後、バクテリア懸濁液に添加した。P.acnes(ATCC(登録商標)6919TM)を106CFU/mLで2倍連続希釈(0.25〜500μg/mL)の濃度でテスト物質と共に培養し、72時間培養した(P.acnes)。P.acnesに対する最小殺菌濃度(MBC)を決定するために、バクテリア(107CFU/mL)を様々な濃度(PBS中の12.5〜100μg/mL)の試薬で嫌気性条件下にて培養した。培養物をPBSで1:10〜1:106で希釈し、Brucella Broth寒天平板に希釈液(5mL)をスポットすることによって、MBCを決定してコロニー形成単位(CFU)を数えた。
ヒト角化細胞(抗菌性ペプチド)における遺伝子発現
新生児提供者からの正常ヒト表皮角化細胞(NHEK)をThermo‐Fisher(カタログNo.C−001−5C)から入手した。細胞は角化細胞の成長補助剤(カタログNo.S0015)で補充されたEpiLife培地(カタログNo.MEPI500CA)で処理する前に、6ウェルプレートで24時間培養した。2日目に培地を除去し、37℃及び5%のCO2で24時間テスト物質(10μM)と共に培養した。3日目にRNAqueous(登録商標)キット(Ambion(登録商標)、カタログNo.1912)を用いて細胞から全RNAを抽出し、高容量RNA−cDNAキット(Applied Biosystems(登録商標)、カタログNo.4387406)を用いてcDNAを得た。TaqMan(登録商標)Fast Advanced Master Mix(Applied Biosystems、カタログNo.4444556)及び特定のTaqMan−プローブヒト遺伝子プライマーDEFB4B(hBD2)、DEFB103(hBD3)、HCAP18及びGAPDHを用いて定量的PCR(qPCR)を行い、処理当たりの相対的遺伝子発現倍率の変化を算出した。遺伝子発現の分析は、処理されたサンプルのCt値を未処理のサンプルと比較して、内因性ハウスキーピング遺伝子としてGAPDH遺伝子発現に正規化することによって、相対的なCt法(2−[デルタ][デルタ]Ctとしても知られる)接近法を用いて行なった。結果は、発現倍率/未処理の細胞で表した。
ヒトPBMCにおけるP.acnes誘導の炎症誘発性サイトカイン
健常な成人提供者からの凍結保存されたヒト末梢血液単核球細胞(PBMC)をZen Bio,Inc(カタログNo.SER−PBMC−F)から入手した。細胞をリンパ球培地(カタログNo.LYMPH−1)を有する12ウェルプレートで培養し、37℃及び5%のCO2で24時間テスト物質(30μM)と、生きているP.acnes(ATCC(登録商標)6919TM)とを1:1のPBMC:P.acnesのバクテリア比率で培養した。培養後、細胞培地上清を採取し、ELISAキット(BD Biosciences(登録商標)#557966、#555212、#555244、R&D Systems(登録商標)#DY317)を用いて炎症誘発性サイトカインレベル(IL−8、TNF−α、IL−1b、IL−17)を測定するのに使用した。RNAqueousキット(Ambion、カタログNo.1912)を用いて細胞から全RNAを抽出し、高容量RNA−cDNAキット(Applied Biosystems、カタログNo.4387406)を用いてcDNAを得た。TaqMan Fast Advanced Master Mix(Applied Biosystems、カタログNo.4444556)及び特定のTaqMan−プローブヒト遺伝子プライマーCXCL8(IL−8)、IL1B(IL−1b)、TNF(TNF−α)、IL17A(IL−17A)及びGAPDHを使用して定量的PCR(qPCR)を行い、処理当たりの相対的な遺伝子発現倍率変化を算出した。遺伝子発現分析は、P.acnes−単独処理のサンプルのCt値を未処理のサンプルと比較して、内因性ハウスキーピング遺伝子としてGAPDH遺伝子発現に正規化することによって、相対的なCt法(2−[デルタ][デルタ]Ctとして知られている)接近法を用いて行なった。結果は、未処理及びP.acnes−単独処理の細胞に対する抑制率で表した。
NHEKにおけるペプチドグリカン(PGN)誘導の炎症誘発性サイトカイン
新生児提供者からの正常ヒト表皮角化細胞(NHEK)をThermo‐Fisher(カタログNo.C−001−5C)から入手した。細胞を角化細胞の成長補助剤(カタログNo.S0015)で補充されたEpiLife培地(カタログNo.MEPI500CA)を有する96ウェルプレートで24時間培養した。2日目に培地を除去し、24時間補充剤枯渇培地と交換した。3日目に培地を除去し、細胞を2時間テスト物質(≦1μM)で前処理し、その後、テスト物質及びPGN(Sigma Aldrich、カタログNo.77140)を10μg/mLで同時処理し、37℃及び5%のCO2で24時間培養した。PGNはTLR−2アゴニストである。培養後、ELISAキット(BD Biosciences#555244)を使用して炎症誘発性サイトカインレベル(IL−8)を測定するために、細胞培地上清を採取し、使用した。結果は、未処理及びPGN単独処理の細胞に対する抑制の百分率で表した。IC50値は、4つのパラメータのロジスティック方程式を用いて、非線形回帰分析によって決定された。
NHEKにおける黄色ブドウ球菌誘導のTSLP
新生児提供者からの正常ヒト表皮角化細胞(NHEK)をThermo‐Fisher(カタログNo.C−001−5C)から入手した。細胞を角化細胞の成長補助剤(カタログNo.S0015)で補充したEpiLife培地(カタログNo.MEPI500CA)を有する96ウェルプレートで24時間培養した。2日目に培地を除去し、24時間補充剤枯渇培地と交換した。3日目に培地を除去し、細胞を2時間テスト物質(≦30μM)で前処理し、その後、37℃及び5%のCO2で24時間テスト物質及び生きているP.aureus(ATCC33591)を1:1のNHEK:バクテリア比率で同時処理した。培養後、ELISAキット(R&D Systems#DY1398)を用いてTSLPレベルを測定するために、細胞培地上清を採取し、使用した。結果は、未処理及び黄色ブドウ球菌単独処理の細胞に対する抑制の百分率で表した。IC50値は、4つのパラメータのロジスティック方程式を用いて、非線形回帰分析によって決定された。
PBMCにおけるT細胞受容体(TCR)誘導、リポ多糖類(LPS)誘導及びフィトヘマグルチニン(PHA)誘導のサイトカイン
健常な成人提供者からの凍結保存されたヒト末梢血液単核細胞(PBMC)をZen Bio,Inc(カタログNo.SER−PBMC−F)から入手した。細胞をリンパ球培地(カタログNo.LYMPH−1)を有する96ウェルプレートで培養し、2時間テスト物質(≦100μM)で前処理し、その後、37℃及び5%のCO2で24時間テスト物質及び抗CD3/CD28ビーズ(Thermo‐Fisher、カタログNo.11131D)を1:0.4のPBMC:ビーズ比率で同時処理した。培養後、ELISAキット(BD Biosciences#555194、#555157、R&D Systems#DY317)を用いてサイトカインレベル(IL−4、IL−5、IL−10)を測定するのに、細胞培地上清を採取し、使用した。結果は、未処理及び抗CD3/CD28ビーズ単独処理の細胞に対する抑制の百分率で表した。IC50値は、4つのパラメータのロジスティック方程式を用いて、非線形回帰分析によって決定された。
HDMECにおけるニッケル(Ni 2+ )誘導のサイトカイン
ヒト皮膚組織からのヒト真皮微細血管内皮細胞(HDMEC)は、Sciencell,Inc.(カタログNo.2000)から入手した。細胞を内皮細胞の成長補充剤(カタログNo.S0015)及び5%v/vのFBSで補充されたECM培地(カタログNo.1001)を有する96ウェルプレートで24時間培養した。2日目に培地を除去し、24時間補充剤枯渇培地と交換した。3日目に培地を除去し、細胞を2時間テスト物質(≦10μM)で前処理し、その後、37℃及び5%のCO2で6時間テスト物質及び1mM NiSO4(Sigma−Aldrich、カタログNo.227676)を同時処理した。培養後、ELISAキット(BD Biosciences#555220)を用いてIL−6レベルを測定するのに、細胞培地上清を採取し、使用した。結果は、未処理及びNiSO4単独処理の細胞に対する抑制の百分率で表した。IC50値は、4つのパラメータのロジスティック方程式を用いて、非線形回帰分析によって決定された。
NHEKにおけるTPA誘導の炎症誘発性サイトカイン
新生児提供者からの正常ヒト表皮角化細胞(NHEK)をThermo‐Fisher(カタログNo.C−001−5C)から入手した。細胞を角化細胞の成長補助剤(カタログNo.S0015)で補充されたEpiLife培地(カタログNo.MEPI500CA)を有する96ウェルプレートで24時間培養した。2日目に培地を除去し、24時間補充剤枯渇培地と交換した。3日目に培地を除去し、細胞を2時間テスト物質(≦1μM)で前処理し、その後、テスト物質及びTPA(Sigma Aldrich、カタログNo.P8139)を5ng/mLで同時処理し、37℃及び5%のCO2で24時間培養した。培養後、ELISAキット(BD Biosciences#555244)を用いて炎症誘発性サイトカインレベル(IL−8)を測定するのに、細胞培地上清を採取し、使用した。結果は、未処理及びTPA単独処理の細胞に対する抑制の百分率で表した。IC50値は、4つのパラメータのロジスティック方程式を用いて、非線形回帰分析によって決定された。
in vivoモデルにおけるTPA誘導の皮膚刺激
非近交系の雄のスイスウェブスター(ICR)マウスをHilltop Lab Animals(Scotdale、PA)から購入し、10〜12週齢の間使用し、先に述べた同様のプロトコルに従った(Gordonら、2008)。マウスは、アセトンに溶解した1.2μg/20μLのTPAを各耳に投与され(マウスの耳の背側及び腹側表面に溶媒ピペットを使用して10μLを適用)、急性刺激(グループ当たり6回)を誘導した。テスト物質をTPAで同時処理するか、又はTPA投与後、5分後にエタノール中で様々な濃度(0.6〜800μg/20μL)で適用した。24時間処理後、耳の厚さにより浮腫を測定した。
in vivoモデルにおけるオキサゾロン誘導の遅延型過敏症(DTH)
近親交配の雄のBalb/CマウスをHilltop Lab Animals(Scottdale、PA)から購入し、8〜10週齢の間使用した。マウスの背中を剃毛し、アセトン/オリーブ油(4:1)中の3%v/vのオキサゾロン(Sigma Aldrich、カタログNo.EO753)100μLを感作するために、背側皮膚に適用した。7日目に0.5%v/vのオキサゾロンで耳を刺激し、刺激してから30分後、3%w/vのテスト物質を耳に適用し(マウスの耳の背側及び腹側表面に溶媒ピペットを使用して10μLを適用)、24時間後、皮膚の厚さ(浮腫)を測定した。各耳から6mmのパンチ生検を採取し、液体窒素で急速凍結させた。FastPrep(登録商標)−24 Biopulverizer(MP Biomedical、カタログNo.116004500)及びLysing Matrix A Tube(カタログNo.16910050)を使用して耳皮膚の生検パンチを粉砕した。タンパク質抽出物は、プロテアーゼ抑制剤(Sigma−Aldrich、カタログNo.S8820−20TAB)と共に、低温T−PER緩衝剤(Thermo Fisher、カタログNo.78510)の500μL/組織を使用して得た。可溶性タンパク質画分を使用して、ELISAキット(BD Biosciences#555232)を用いてサイトカインレベル(IL−4)を測定した。結果は、未感作及び感作の単独処理の動物に対する抑制の百分率で表した。現在開示されている化合物に対するビヒクルは、AN2718に対し、60:40のH20:EtOH及び1:1のアセトン:EtOHであった。(処理グループ当たりn=5−15匹の動物。)
次の結果が得られた。
ヒトNHEKにおけるP.acnes誘導の炎症誘発性サイトカイン
新生児提供者からの正常ヒト表皮角化細胞(NHEK)をThermo‐Fisher(カタログNo.C−001−5C)から得た。細胞を角化細胞の成長補助剤(カタログNo.S0015)で補充されたEpiLife培地(カタログNo.MEPI500CA)を有する96ウェルプレートで24時間培養した。2日目に培地を除去し、24時間補充剤枯渇培地に交換した。3日目に培地を除去し、細胞を2時間テスト物質(≦30μM)で前処理し、その後、37℃及び5%のCO2で24時間テスト物質及び生きているP.acnes(ATCC 6919TM)を107CFUで同時処理した。培養後、ELISAキット(BD Biosciences#555244)を使用して炎症誘発性サイトカインレベル(IL−8)を測定するのに、細胞培地上清を採取し、使用した。結果は、未処理及びP.acnes単独処理の細胞に対する抑制の百分率で表した。IC50値は、4つのパラメータのロジスティック方程式を用いて、非線形回帰分析によって決定された。
PBMCにおけるフィトヘマグルチニン(PHA)誘導のサイトカイン
健常な成人提供者からの凍結保存されたヒト末梢血液単核細胞(PBMC)をZen Bio,Inc(カタログNo.SER−PBMC−F)から入手した。細胞をリンパ球培地(カタログNo.LYMPH−1)を有する96ウェルプレートで培養し、2時間テスト物質(≦100μM)で前処理し、その後、テスト物質及びPHA−L(Sigma Aldrich、カタログNo.11249738001)を20μg/mLで同時処理し、37℃及び5%のCO2で24時間培養した。培養後、ELISAキット(R&D Systems#DY202、#DY285)を用いてサイトカインレベル(IL−2、IFNγ)を測定するのに、細胞培地上清を採取し、使用した。結果は、未処理及びPHA単独処理の細胞に対する抑制の百分率で表した。IC50値は、4つのパラメータのロジスティック方程式を用いて、非線形回帰分析によって決定された。
PBMCにおけるコンカナバリンA(ConA)誘導のサイトカイン
健常な成人提供者からの凍結保存されたヒト末梢血液単核細胞(PBMC)をZen Bio,Inc(カタログNo.SER−PBMC−F)から入手した。細胞をリンパ球培地(カタログNo.LYMPH−1)を有する96ウェルプレートで培養し、2時間テスト物質(≦100μM)で前処理し、その後、テスト物質及びConA(Sigma Aldrich、カタログNo.C5275)を20μg/mLで同時処理し、37℃及び5%のCO2で24時間培養した。培養後、ELISAキット(R&D Systems#DY202、#DY285)を用いてサイトカインレベル(IL−2、IFNγ)を測定するために、細胞培地上清を採取し、使用した。結果は、未処理及びConA単独処理の細胞に対する抑制の百分率で表した。IC50値は、4つのパラメータのロジスティック方程式を用いて、非線形回帰分析によって決定された。
CD14+単核球におけるLPS/IFNγ誘導のサイトカイン
健常な成人提供者からの凍結保存されたヒト末梢血液単核細胞(CD14+)をZen Bio,Inc(カタログNo.SER−CD14−F)から入手した。細胞をリンパ球培地(カタログNo.LYMPH−1)を有する96ウェルプレートで培養し、2時間テスト物質(≦100μM)で前処理し、その後、テスト物質及び5Cμg/mL LPS、5μg/mL IFNγ(Sigma Aldrich、カタログNo.L4321、SRP3058)を同時処理し、37℃及び5%のCO2で24時間培養した。培養後、ELISAキット(R&D Systems#DY1290)を用いてサイトカインレベル(IL−23)を測定するのに、細胞培地上清を採取し、使用した。結果は、未処理及びConA単独処理の細胞に対する抑制の百分率で表した。IC50値は、4つのパラメータのロジスティック方程式を用いて、非線形回帰分析によって決定された。
PBMCにおける抗CD3/CD28+IL−4誘導のサイトカイン
健常な成人提供者からの凍結保存されたヒト末梢血液単核細胞(PBMC)をZen Bio,Inc(カタログNo.SER−PBMC−F)から入手した。細胞をリンパ球培地(カタログNo.LYMPH−1)を有する96ウェルプレートで培養し、2時間テスト物質(≦100μM)で前処理し、その後、テスト物質及び抗CD3/CD28ビーズ(Thermo‐Fisher、カタログNo.11131D)、並びに50ng/mL組換えヒトIL−4(R&D Systems#204−IL)を37℃及び5%のCO2で48時間同時処理した。培養後、ELISAキット(R&D Systems#DY782、#DY2824)を用いてサイトカインレベル(IL−22、IL−31)を測定するのに、細胞培地上清を採取し、使用した。結果は、未処理及び抗CD3/CD28+IL−4単独処理の細胞に対する抑制の百分率で表した。IC50値は、4つのパラメータのロジスティック方程式を用いて、非線形回帰分析によって決定された。
in vivoにおけるカルシポトリオール誘導のTSLP
CD1マウスを4nmol/耳のカルシポトリオールに局所的に曝露させた。刺激してから5分後、化合物を適用した。24時間後、タンパク質のサンプルを耳の皮膚の生検から抽出し、ELISA法でTSLPレベルを分析した。化合物に対するビヒクルは、60:40のEtOH:H20(化合物C)又は1:1のEtOH:アセトン(AN2728)であった。データは、2つの独立した実験(n=グループ当たり6匹のマウス)から代表的な組の平均±S.E.を示す。*p値<0.05、**カルシポトリオール+ビヒクル単独処理の動物に比べてStudent t 検定によるp値≦0.01.nsは重要ではない。
化合物E(1%)、ビヒクル及び過酸化ベンゾイル(3%)の8週間の臨床研究
評価者が、軽度から中度の座瘡を有する18才以上の健常な男女被験者から、多重部位使用の単盲検試験を行い、主観的なアンケート、視覚的評価及びデジタル写真(グループ当たり≧15)を活用して、テストスキンケア製品の潜在的な効能を評価した。被験者は、割り当てられた製品を自宅で8週間使用した。被験者は、2、4及び8週目に基準値を回復した。各々訪問時に、被験者は専門的な臨床グレード及びテスト現場の写真撮影を受けた。4回目の訪問で、被験者はまた自己認識アンケート(SPQ)を完成した。*値は平均±S.E.として得られる。*p値<0.05、**p値<0.01(基準値からIGA尺度値に対するグループ間の差のStudent T 検定)。
本明細書に記載の発明が特定の実施形態を参照して説明されているが、当業者は、これらの実施形態は単に本発明の原理及び用途の例示であることを認識したり、日常的な実験のみを用いて確認することができるであろう。したがって、例示的な実施形態に対して多数の修正を行ってもよく、添付の特許請求の範囲によって定義された本発明の思想および範囲から逸脱することなく、他の構成が考案されてもよいことを理解するべきである。
Claims (68)
- 下記化学式又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ又はエステルで表される化合物。
Xは、−C(O)−又は共有結合であり、
Yは、ヒドロキシル、−NH2、−O−C1−C5アルキル又はC1−C5アルキルであり、
A及びBは、NR、N(C1−C5アルキル)、N(C1−C5アルキレン−R)、N(C1−C5アルキレン)−CN、N(C1−C5アルキレンカルボキシル)から独立して選択され、前記アルキル又はアルキレン基のそれぞれは、1つ以上のR基、−O−、R−置換若しくは未置換のC1−C5アルキレン、R−置換若しくは未置換のO−C1−C5アルキレン、R−置換若しくは未置換のアリーレン、又は窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有するR−置換若しくは未置換のヘテロアリーレン、又は窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有するR−置換若しくは未置換のC3−C6シクロアルキレン又はR−置換若しくは未置換のC3−C6ヘテロシクロアルキレンで選択的に置換され、
又は、A及びBは、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有するR−置換若しくは未置換のアリーレン又はR−置換若しくは未置換のヘテロアリーレン、又は窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有するR−置換若しくは未置換のC3−C6シクロアルキレン又はR−置換若しくは未置換のC3−C6ヘテロシクロアルキレンを形成し、
Dは、−OH又は−O(C1−C5アルキル)であり、
E及びE’は、H及びC1−C5アルキルから独立して選択され、
Rは、独立して、−H、C1−C5アルキル、OH、S(C1−C5アルキル)、NH(C1−C5アルキル)、NH(C1−C5アルキレンカルボキシル)、NH(C1−C5アルキレングアニジン)、N(C1−C5アルキレンアミジン)、N(C1−C5アルキレンアミド)、CF3、−CN、−COOH又はO(C1−C5アルキル)であり、
ただし、A及びBが共に−CH2−であり、Dがヒドロキシルであり、Xが−C(O)−であり、Eが水素である場合、Yはヒドロキシル、−OCH3又は−CH3になることはない。) - Yが−OH及び−NH2から選択される、請求項1に記載の化合物。
- Aが−CH2−、−CH2NH−、N−メチル、−O−及びN(C1−C5アルキレンカルボキシル)から選択される、先行する請求項のいずれかに記載の化合物。
- Bが−O−及び未置換のO−C1−C5アルキレンから選択される、先行する請求項のいずれかに記載の化合物。
- Bが−CH2−である、先行する請求項のいずれかに記載の化合物。
- A及びBは、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有するR−置換若しくは未置換のアリーレン又はR−置換若しくは未置換のヘテロアリーレン、又は窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有するR−置換若しくは未置換のC3−C6シクロアルキレン又はR−置換若しくは未置換のC3−C6ヘテロシクロアルキレンを共に形成する、先行する請求項のいずれかに記載の化合物。
- A及びBは、1〜4個の窒素原子を有する未置換のC3−C6ヘテロシクロアルキレン、又は1〜4個の窒素原子を有する未置換のヘテロアリーレンを共に形成する、先行する請求項のいずれかに記載の化合物。
- E及びE’は、それぞれメチルである、先行する請求項のいずれかに記載の化合物。
- Dが−OHである、先行する請求項のいずれかに記載の化合物。
- 下記化学式又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ又はエステルで表される、請求項1に記載の化合物。
Yは、ヒドロキシル、−NH2、−O−C1−C5アルキル又はC1−C5アルキルであり、
A及びBは、NR、N(C1−C5アルキル)、N(C1−C5アルキレン)−R、N(C1−C5アルキレン)−CN、N(C1−C5アルキレンカルボキシル)から独立して選択され、前記アルキル又はアルキレン基のそれぞれは、1つ以上のR基、−O−、R−置換若しくは未置換のC1−C5アルキレン、R−置換若しくは未置換のO−C1−C5アルキレン、R−置換若しくは未置換のアリーレン、又は窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有するR−置換若しくは未置換のヘテロアリーレン、又は窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有するR−置換若しくは未置換のC3−C6シクロアルキレン又はR−置換若しくは未置換のC3−C6ヘテロシクロアルキレンで選択的に置換され、
又は、A及びBは、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有するR−置換若しくは未置換のアリーレン又はR−置換若しくは未置換のヘテロアリーレン、又は窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有するR−置換若しくは未置換のC3−C6シクロアルキレン又はR−置換若しくは未置換のC3−C6ヘテロシクロアルキレンを共に形成し、
Rは、独立して、−H、C1−C5アルキル、OH、S(C1−C5アルキル)、NH(C1−C5アルキル)、NH(C1−C5アルキレンカルボキシル)、NH(C1−C5アルキレングアニジン)、N(C1−C5アルキレンアミジン)、N(C1−C5アルキレンアミド)又はO(C1−C5アルキル)であり、
ただし、A及びBが共に−CH2−である場合、Yはヒドロキシル、−OCH3又は−CH3になることはない。) - Yが−OHである、先行する請求項のいずれかに記載の化合物。
- Aが−CH2−、N−メチル及びN(C1−C5アルキレンカルボキシル)から選択される、先行する請求項のいずれかに記載の化合物。
- Bが−CH2−、−O−及び未置換のO−C1−C5アルキレンから選択される、先行する請求項のいずれかに記載の化合物。
- 前記化合物は、下記化学式又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ又はエステルで表される、請求項1に記載の化合物。
Yは、ヒドロキシル、−NH2、−O−C1−C5アルキル又はC1−C5アルキルであり、
A及びBは、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有するR−置換若しくは未置換のアリーレン又はR−置換若しくは未置換のヘテロアリーレン、又は窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有するR−置換若しくは未置換のC3−C6シクロアルキレン又はR−置換若しくは未置換のC3−C6ヘテロシクロアルキレンを共に形成し、
Dは、−OH又は−O(C1−C5アルキル)であり、
E及びE’は、−H及びC1−C5アルキルから独立して選択され、
Rは、独立して、−H、C1−C5アルキル、OH、S(C1−C5アルキル)、NH(C1−C5アルキル)、NH(C1−C5アルキレンカルボキシル)、NH(C1−C5アルキレングアニジン)、N(C1−C5アルキレンアミジン)、N(C1−C5アルキレンアミド)、CF3、−CN、−COOH又はO(C1−C5アルキル)であり、
ただし、A及びBが共に−CH2−であり、Dがヒドロキシルであり、Eが水素である場合、Yはヒドロキシル、−OCH3又は−CH3になることはない。) - Y及びDは、−OHである、先行する請求項のいずれかに記載の化合物。
- E及びE’は、それぞれHである、先行する請求項のいずれかに記載の化合物。
- A及びBは、2個の窒素原子を有するR−置換若しくは未置換のC3−C6ヘテロシクロアルキレンを共に形成する、先行する請求項のいずれかに記載の化合物。
- 前記化合物は、下記化学式又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ又はエステルで表される、請求項1に記載の化合物。
Yは、ヒドロキシル、−NH2、−O−C1−C5アルキル又はC1−C5アルキルであり、
Aは、R、C1−C5アルキル、(C1−C5アルキレン)−R、(C1−C5アルキレン)−CN、(C1−C5アルキレン)−カルボキシルから選択され、前記アルキル又はアルキレン基のそれぞれは、1つ以上のR基で選択的に置換され、
Bは、未置換のC1−C2アルキレンであり、
又は、A、B、並びにA及びBに結合した窒素原子は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有するR−置換若しくは未置換のC3−C6ヘテロシクロアルキレンを形成し、
Rは、独立して、−H、C1−C5アルキル、OH、S(C1−C5アルキル)、NH(C1−C5アルキル)、NH(C1−C5アルキレンカルボキシル)、NH(C1−C5アルキレングアニジン)、N(C1−C5アルキレンアミジン)、N(C1−C5アルキレンアミド)、CF3、−CN、−COOH又はO(C1−C5アルキル)である。) - 前記化合物は、下記化学式又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ又はエステルで表される、請求項1に記載の化合物。
Yは、ヒドロキシル、−NH2、−O−C1−C5アルキル又はC1−C5アルキルであり、
Aは、未置換のC1−C5アルキレンであり、
Bは、R、C1−C5アルキル、(C1−C5アルキレン)−R、(C1−C5アルキレン)−CN、(C1−C5アルキレン)−カルボキシル基から選択され、前記アルキル又はアルキレン基のそれぞれは、1つ以上のR基で選択的に置換され、
又は、A、B、並びにA及びBに結合した窒素原子は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有するR−置換若しくは未置換のC3−C6ヘテロシクロアルキレンを形成し、
Rは、独立して、−H、C1−C5アルキル、OH、S(C1−C5アルキル)、NH(C1−C5アルキル)、NH(C1−C5アルキレンカルボキシル)、NH(C1−C5アルキレングアニジン)、N(C1−C5アルキレンアミジン)、N(C1−C5アルキレンアミド)、CF3、−CN、−COOH又はO(C1−C5アルキル)である。) - 前記化合物は、下記化学式又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ又はエステルで表される、請求項1に記載の化合物。
Yは、ヒドロキシル、−NH2、−O−C1−C5アルキル又はC1−C5アルキルであり、
Aは、NH、N(C1−C5アルキル)、N(C1−C5アルキレンカルボキシル)、又はR−置換若しくは未置換のC1−C5アルキレンであり、
Bは、NH、N(C1−C5アルキル)、N(C1−C5アルキレンカルボキシル)、又はR−置換若しくは未置換のC1−C5アルキレンであり、
又は、A及びBは、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有するR−置換若しくは未置換のアリーレン又はR−置換若しくは未置換のヘテロアリーレン、又は窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有するR−置換若しくは未置換のC3−C6シクロアルキレン又はR−置換若しくは未置換のC3−C6ヘテロシクロアルキレンを共に形成し、
Rは、独立して、C1−C5アルキル、OH、S(C1−C5アルキル)、NH(C1−C5アルキル)、NH(C1−C5アルキレンカルボキシル)、NH(C1−C5アルキレングアニジン)、N(C1−C5アルキレンアミジン)、N(C1−C5アルキレンアミド)又はO(C1−C5アルキル)であり、
ただし、A及びBが共に−CH2−である場合、Yはヒドロキシル、−OCH3又は−CH3になることはない。) - Yがヒドロキシルである、請求項20に記載の化合物。
- AがNH又はN−メチルである、請求項20又は21に記載の化合物。
- Bが未置換のC1アルキレンである、請求項20〜22のいずれか一項に記載の化合物。
- A及びBは、R−置換若しくは未置換のアリーレンを共に形成する、請求項20又は21に記載の化合物。
- A及びBは、少なくとも1つのヒドロキシル基で置換されたアリーレンを形成する、請求項24に記載の化合物。
- A及びBは、R−置換若しくは未置換のC5ヘテロシクロアルキレン基を共に形成する、請求項20又は21に記載の化合物。
- A及びBは、1,2−ピロリジンジイル基を共に形成する、請求項26に記載の化合物。
- Aは、C1−C5アルキル基で置換されたC1−C5アルキレン基であり、前記アルキル基の1つ以上の炭素原子は、硫黄原子で置き換えられた、請求項20に記載の化合物。
- Bは、C1−C5アルキル基で置換されたC1−C5アルキレン基であり、前記アルキル基の1つ以上の炭素原子は、硫黄原子で置き換えられた、請求項20に記載の化合物。
- (2S)−1−{[(1R)−1−カルボキシ−2−{[(2E)−3,7,11,15−テトラメチルヘキサデカ−2−エン−1−イル]スルファニル}エチル]カルバモイル}ピロリジン−2−カルボン酸、及び(2R)−2−{[ビス(カルボキシメチル)カルバモイル)アミノ}−3−{[(2E)−3,7,11,15−テトラメチルヘキサデカ−2−エン−1−イル]スルファニル}プロパン酸は除外される、請求項20に記載の化合物。
- 前記化合物は、下記化学式又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ又はエステルで表される、請求項1に記載の化合物。
Yは、ヒドロキシル、−NH2、−O−C1−C5アルキル又はC1−C5アルキルであり、
Aは、水素、未置換のC1−C5アルキル又はCH2COOHであり、
Bは、未置換のC1−C5アルキレンであり、
又は、A、B、並びにA及びBに結合した窒素原子は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有するR−置換若しくは未置換のC3−C6ヘテロシクロアルキレンを形成し、
Rは、C1−C5アルキル、OH、S(C1−C5アルキル)、NH(C1−C5アルキル)、NH(C1−C5アルキレンカルボキシル)、NH(C1−C5アルキレングアニジン)、N(C1−C5アルキレンアミジン)、N(C1−C5アルキレンアミド)又はO(C1−C5アルキル)である。) - Aが未置換のC1−C2アルキル又はCH2COOHである、請求項31に記載の化合物。
- Aが水素である、請求項31に記載の化合物。
- BがC1アルキレンである、請求項31〜33のいずれか一項に記載の化合物。
- A、B、並びにA及びBに結合した窒素原子が1,2−ピロリジンジイル基を形成する、請求項31に記載の化合物。
- Yがヒドロキシルである、請求項31〜35のいずれか一項に記載の化合物。
- (2S)−1−{[(1R)−1−カルボキシ−2−{[(2E)−3,7,11,15−テトラメチルヘキサデカ−2−エン−1−イル]スルファニル}エチル]カルバモイル}ピロリジン−2−カルボン酸、及び(2R)−2−{[ビス(カルボキシメチル)カルバモイル]アミノ)−3−{[(2E)−3,7,11,15−テトラメチルヘキサデカ−2−エン−1−イル]スルファニル}プロパン酸は除外される、請求項31に記載の化合物。
- 前記化合物は、下記化学式又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ又はエステルで表される、請求項1に記載の化合物。
Yは、ヒドロキシル、−NH2、−O−C1−C5アルキル又はC1−C5アルキルであり、
Aは、未置換のC1−C2アルキレンであり、
Bは、水素、未置換のC1−C2アルキル又はCH2COOHであり、
又は、A、B、並びにA及びBに結合した窒素原子は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有するR−置換若しくは未置換のC3−C6ヘテロシクロアルキレンを形成し、
Rは、C1−C5アルキル、OH、S(C1−C5アルキル)、NH(C1−C5アルキル)、NH(C1−C5アルキレンカルボキシル)、NH(C1−C5アルキレングアニジン)、N(C1−C5アルキレンアミジン)、N(C1−C5アルキレンアミド)又はO(C1−C5アルキル)である。) - Bが未置換のC1−C2アルキル又はCH2COOHである、請求項38に記載の化合物。
- Bが水素である、請求項38に記載の化合物。
- AがC1アルキレンである、請求項38〜40のいずれか一項に記載の化合物。
- Yがヒドロキシルである、請求項38〜41のいずれか一項に記載の化合物。
- (2S)−1−{[(1R)−1−カルボキシ−2−{[(2E)−3,7,11,15−テトラメチルヘキサデカ−2−エン−1−イル]スルファニル}エチル]カルバモイル}ピロリジン−2−カルボン酸、及び(2R)−2−{[ビス(カルボキシメチル)カルバモイル]アミノ}−3−{[(2E)−3,7,11,15−テトラメチルヘキサデカ−2−エン−1−イル]スルファニル}プロパン酸は除外される、請求項38に記載の化合物。
- 前記化合物は、ナトリウム、二ナトリウム又は三ナトリウム塩の形態である、先行する請求項のいずれかに記載の化合物。
- 有効量の請求項1〜50のいずれか一項に記載の化合物、並びに薬学的に許容される補助剤、薬学的に許容される担体及び薬学的に許容されるビヒクルの1つ以上を含む、ヒトによる投与に適した薬学組成物。
- 有効量の請求項1〜50のいずれか一項に記載の化合物、並びに薬学的に許容される補助剤、薬学的に許容される担体及び薬学的に許容されるビヒクルの1つ以上を含む、ヒトへの投与に適したコスメシューティカル組成物。
- 有効量の請求項1〜50のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項51又は52に記載の組成物を被験者に投与するステップを含む、必要とする被験者の炎症を治療又は改善する方法。
- 前記炎症が急性又は慢性である、請求項53に記載の方法。
- 前記炎症は、脊髄損傷、喘息、自己免疫疾患、慢性閉塞性肺疾患、免疫系の炎症性反応、皮膚病、過敏性大腸症候群及び神経変性障害から選択される疾患、疾病又は障害と関連する、請求項53に記載の方法。
- 前記慢性閉塞性肺疾患が、肺気腫、慢性気管支炎及び小気道疾患から選択される、請求項55に記載の方法。
- 前記炎症が皮膚病と関連する、請求項55に記載の方法。
- 前記皮膚病が酒さである、請求項57に記載の方法。
- 前記皮膚病がアトピー性皮膚炎である、請求項57に記載の方法。
- 前記皮膚病が脂漏性皮膚炎である、請求項57に記載の方法。
- 前記皮膚病が乾癬である、請求項57に記載の方法。
- 前記過敏性大腸症候群がクローン病及び潰瘍性大膓炎から選択される、請求項55に記載の方法。
- 前記神経変性障害は、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、ボクサー痴呆、ピック病、グアム・パーキンソン痴呆症候群、前頭側頭型痴呆、皮質基底核変性症、淡蒼球 − 脳橋 − 黒質変性、進行性核上麻痺、レビー小体型痴呆(DLB)及び多系統萎縮症(MSA)から選択される、請求項55に記載の方法。
- 有効量の請求項1〜50のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項51又は52に記載の組成物を被験者に投与するステップを含む、必要とする被験者の座瘡を治療又は改善する方法。
- 有効量の請求項1〜50のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項51又は52に記載の組成物を被験者に投与するステップを含む、被験者の健康な皮膚を促進する方法。
- 有効量の請求項1〜50のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項51又は52に記載の組成物を被験者に投与するステップを含む、被験者のバクテリアにより引き起こされる又は悪化する状態を治療又は予防する方法。
- 前記化合物又は組成物は、局所投与される、請求項53〜66のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化合物又は組成物は、経口投与される、請求項53〜66のいずれか一項に記載の方法。
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Citations (6)
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---|---|---|---|---|
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Non-Patent Citations (5)
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---|
FERNANDEZ, J. R. ET AL.: "N-Acetylglutaminoyl-S-farnesyl-L-cysteine (SIG-1191): an antiinflammatory molecule that increases th", ARCHIVES OF DERMATOLOGICAL RESEARCH, vol. 309, JPN6021034465, 2017, pages 103 - 110, ISSN: 0004587967 * |
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