JP2011523952A5

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Publication number: JP2011523952A5
Application number: JP2011512478A
Authority: JP
Filing date: 2009-06-05
Publication date: 2012-07-26
Anticipated expiration: 2029-06-05

Claims

一般式（I）の化合物：

又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物
（式中：
Aは、(E) -CH=CHR又は-CH₂CH₂Rを表し、この中で、Rは、メチル、-CH₂SH、-CH₂(チオアルキル)、-CH₂(カルボキシ)、-CH₂(アルコキシカルボニル)、カルボキシル又はアルコキシカルボニルを表す；
Bは、メチル、エチル、1-ヒドロキシエチル、イソプロピル又はn-プロピルを表す；
R¹は、下記を表す：
同じでも異なってもよい1個以上のR³基によって任意に置換した1〜6個の炭素原子を含む直鎖若しくは分岐鎖アルキル；
ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、N-モノアルキルアミノ及びN,N-ジアルキルアミノからなる群から選択される同じでも異なってもよい1個以上の基によって任意に置換した2〜6個の炭素原子を含む直鎖若しくは分岐鎖アルケニル；
ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、N-モノアルキルアミノ及びN,N-ジアルキルアミノからなる群から選択される同じでも異なってもよい1つ若しくは1個以上の基によって任意に置換した、2〜6個の炭素原子を含む直鎖若しくは分岐鎖アルキニル；
ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、N-モノアルキルアミノ及びN,N-ジアルキルアミノからなる群から選択される同じでも異なってもよい1個以上の基によって任意に置換した3〜6個の炭素原子を含むシクロアルキル；又は
2〜6個の炭素原子を含む直鎖若しくは分岐鎖アルコキシカルボニル；
R²は、下記を表す：
同じでも異なってもよい1個以上のR⁴¹基によって置換した1〜6個の炭素原子を含む直鎖若しくは分岐鎖アルキル；
同じでも異なってもよい1個以上のR⁴²基によって任意に置換した2〜6個の炭素原子を含む直鎖若しくは分岐鎖アルケニル；
ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、N-モノアルキルアミノ及びN,N-ジアルキルアミノからなる群から選択される同じでも異なってもよい1個以上の基によって任意に置換した2〜6個の炭素原子を含む直鎖若しくは分岐鎖アルキニル；
ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、N-モノアルキルアミノ及びN,N-ジアルキルアミノからなる群から選択される同じでも異なってもよい1個以上の基によって任意に置換した3〜6個の炭素原子を含むシクロアルキル；又は
2〜6個の炭素原子を含む直鎖若しくは分岐鎖アルコキシカルボニル；
Xは、-S(=O)_n-又は酸素を表し、この中で、nは、0、1又は2である；
R³は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、-NR⁵R⁶、-NR⁷(CH₂)_mNR⁵R⁶、シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択され、該フェニルは、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、N-アルキルアミノ、N,N-ジアルキルアミノ、カルボキシル及びアルコキシカルボニルからなる群から選択される同じでも異なってもよい1〜5個の基によって任意に置換される；又はR³は、4〜6個の環原子を含む炭素結合した飽和若しくは不飽和複素環であり、該環は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される同じでも異なってもよい1個若しくは2個のヘテロ原子を含んでもよく、該環は、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、カルボキシル及びアルキルからなる群から選択される同じでも異なってもよい1〜4個の基によって任意に置換されてもよく、該アルキルは、アミノ、N-アルキルアミノ若しくはN,N-ジアルキルアミノによって置換される；
R⁴¹は、下記を表す：
ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、-OR⁸、カルボキシル、アルコキシカルボニル、-NR⁵R⁶、-NR⁷(CH₂)_mNR⁵R⁶、ホルミル、-C(=O)R⁸、-S(O)_pR⁸であり、この中で、pは、0、1、又は2である；
アルキル、ハロアルキル、ハロゲンからなる群から選択される同じでも異なってもよい1〜5個の基によって任意に置換したフェニル；
ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、N-アルキルアミノ、N,N-ジアルキルアミノ、カルボキシル及びアルコキシカルボニル；又は
ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、N-モノアルキルアミノ及びN,N-ジアルキルアミノからなる群から選択される同じでも異なってもよい1個以上の基によって任意に置換した3〜6個の炭素原子を含むシクロアルキル；
又はR⁴¹は、4〜6個の環原子を含む炭素結合した飽和若しくは不飽和の複素環を表し、該環は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される同じでも異なってもよい1〜3個のヘテロ原子を含み、該環は、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、カルボキシル及びアルキルからなる群から選択される同じでも異なってもよい1〜4個の基によって任意に置換されてもよく、該アルキルは、アミノ、N-アルキルアミノ及びN,N-ジアルキルアミノによって置換される；
R⁴²は、下記を表す：
ハロゲン、ヒドロキシル、-NR⁵R⁶、-OR⁸、カルボキシル、アルコキシカルボニル、-C(=O)NR⁵R⁶、ホルミル、-C(=O)R⁸、-S(O)_nR⁸、-NR⁷(CH₂)_mNR⁵R⁶；
アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、N-アルキルアミノ、N,N-ジアルキルアミノ、カルボキシル及びアルコキシカルボニルからなる群から選択される同じでも異なってもよい1〜5個の基によって任意に置換したフェニル；又は
ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、N-モノアルキルアミノ及びN,N-ジアルキルアミノからなる群から選択される同じでも異なってもよい1個以上の基によって任意に置換した3〜6個の炭素原子を含むシクロアルキル；
又はR⁴²は、4〜6個の環原子を含む炭素結合した飽和若しくは不飽和の複素環であり、該環は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される同じでも異なってもよい1〜3個のヘテロ原子を含み、該環は、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、カルボキシル及びアルキルからなる群から選択される同じでも異なってもよい1〜4個の基によって任意に置換されてもよく、該アルキルは、アミノ、N-アルキルアミノ及びN,N-ジアルキルアミノによって置換される；
R⁵及びR⁶は、同じでも異なってもよく、各々下記を表す：
水素；
1〜6個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキル；
2〜4個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルケニル又はアルキニル；
1〜6個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキルによって任意に置換される3〜6個の炭素原子を含むシクロアルキル；
又はR⁵及びR⁶は、それらが結合する窒素原子とともに、4〜6個の環原子を含む飽和又は不飽和の複素環を形成し、該環は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される別のヘテロ原子を任意に含んでもよく、該環は、アルキル、フェニル及びベンジルからなる群から選択される同じでも異なってもよい1〜4個の基によって任意に置換されてもよい；
R⁷は、水素、1〜6個の炭素原子を含む直鎖若しくは分岐鎖アルキル、シアノ又はアルキルスルホニルを表す；
R⁸は、下記を表す：
1〜6個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキル；
アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、N-アルキルアミノ及びN,N-ジアルキルアミノからなる群から選択される同じでも異なってもよい1〜5個の基によって任意に置換したアリール；
アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、N-アルキルアミノ及びN,N-ジアルキルアミノからなる群から選択される同じでも異なってもよい1〜5個の基によって任意に置換したヘテロアリール；
アラルキルであって、この中で、該アリール環が、ハロゲン、アミノ、N-アルキルアミノ、N,N-ジアルキルアミノ、アルコキシ及びハロアルキルからなる群から選択される同じでも異なってもよい1〜5個の基によって任意に置換され、この中で、該アルキルが、1〜3個の炭素原子を含む、アラルキル；又は
ヘテロアリールアルキルであって、この中で、該ヘテロアリール環が、ハロゲン、アミノ、N-アルキルアミノ、N,N-ジアルキルアミノ、アルコキシ及びハロアルキルによって任意に置換され、この中で、該アルキルが1〜3個の炭素原子を含む、ヘテロアリールアルキル；
mは、1〜4の整数である。）。
式中：
Aは、(E) -CH=CHR又は-CH₂CH₂Rを表し、この中で、Rは、メチル、-CH₂SH、-CH₂(チオアルキル)、-CH₂(カルボキシル)又は-CH₂(アルコキシカルボニル)を表す；
R²は、下記を表す：
同じでも異なってもよい1個以上のR⁴¹基によって置換した、1〜6個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキル；
同じでも異なってもよい1個以上のR⁴²基によって任意に置換した、2〜6個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルケニル；
ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、N-モノアルキルアミノ及びN,N-ジアルキルアミノからなる群から選択される同じでも異なってもよい1個以上の基によって任意に置換した、2〜6個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキニル；
ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、N-モノアルキルアミノ及びN,N-ジアルキルアミノからなる群から選択される同じでも異なってもよい1個以上の基によって任意に置換した、3〜6個の炭素原子を含むシクロアルキル；又は
2〜6個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルコキシカルボニル；
Xは、-S(=O)_n-又は酸素を表し、この中で、nは、0、1又は2である；
R⁴¹は、下記を表す：
ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、-NR⁵R⁶、-NR⁷(CH₂)_mNR⁵R⁶；又は
アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、N-アルキルアミノ、N,N-ジアルキルアミノ、カルボキシル及びアルコキシカルボニルからなる群から選択される同じでも異なってもよい1〜5個の基によって任意に置換したフェニル；
又はR⁴¹は、4〜6個の環原子を含む炭素結合した飽和又は不飽和の複素環を表し、該環は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される同じでも異なってもよい1個又は2個のヘテロ原子を含み、該環は、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、カルボキシル及びアルキルからなる群から選択される同じでも異なってもよい1〜4個の基によって任意に置換されてもよく、該アルキルは、アミノ、N-アルキルアミノ及びN,N-ジアルキルアミノによって置換される；
R⁴²は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、N-モノアルキルアミノ又はN,N-ジアルキルアミノを表す；
R⁵及びR⁶は、同じでも異なってもよく、各々下記を表す：
水素；
1〜6個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキル；
2〜4個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルケニル又はアルキニル；
1〜6個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキルによって任意に置換した3〜6個の炭素原子を含むシクロアルキル；
又はR⁵及びR⁶は、それらが結合する窒素原子とともに、4〜6個の環原子を含む飽和又は不飽和の複素環を形成し、該環は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される別のヘテロ原子を任意に含んでもよく、該環は、アルキル、フェニル及びベンジルからなる群から選択される同じでも異なってもよい1〜4個の基によって任意に置換されてもよい；
R⁷は、水素、1〜6個の炭素原子を含む直鎖若しくは分岐鎖アルキル、シアノ又はアルキルスルホニルを表す；及び
mは、1〜4の整数である、請求項１記載の化合物。
Xが酸素又は硫黄を表す、請求項１又は２記載の化合物。
R¹が、同じでも異なってもよい1個以上のR³基によって任意に置換した、1〜6個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキルである、請求項１、２又は３記載の化合物。
R³が、アミノ、N-アルキルアミノ、N,N-ジアルキルアミノ又はシクロアルキルを表す、請求項４記載の化合物。
R²が、同じでも異なってもよい1個以上のR⁴¹基によって置換した1〜6個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキルを表す；又はR²が、1個のR⁴²基によって任意に置換した3〜6個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルケニルを表す、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
R⁴¹が、ヒドロキシル、-NR⁵R⁶、-OR⁸、カルボキシル、アルコキシカルボニル、-C(=O)NR⁵R⁶、ホルミル又は-C(=O)R⁸を表す；及びR⁴²が、ヒドロキシル、-NR⁵R⁶、-OR⁸、カルボキシル、アルコキシカルボニル、-C(=O)NR⁵R⁶、ホルミル又は-C(=O)R⁸を表す、請求項１記載の化合物。
[(R)-2-(N,N-ジメチルアミノ)エチルチオ-Sar]³-(N-ベンジル)-Val⁵-シクロスポリンA；
[(R)-(1-N,N-ジメチルアミノ-シクロブチルメチルチオ)-Sar]³-(N-ベンジル)-Val⁵-シクロスポリンA；
[(R)-2-(N,N-ジメチルアミノ)エチルチオ-Sar]³-(4-イソプロピルベンジル)-Val⁵-シクロスポリンA；
[メチルチオ-Sar]³-(N-ベンジル)-Val⁵-シクロスポリンA；
[n-プロピルチオ-Sar]³-(N-ベンジル)-Val⁵-シクロスポリンA；
[メトキシ-Sar]³-(N-ベンジル)-Val⁵-シクロスポリンA；
[メトキシ-Sar]³-(3-トリフルオロメチルベンジル)-Val⁵-シクロスポリンA；
[メトキシ-Sar]³-(N-アリル)-Val⁵-シクロスポリンA；
[メトキシ-Sar]³-(N-ブタ-2-エニル)-Val⁵-シクロスポリンA；
[メトキシ-Sar]³-(N-3-メチル-ブタ-2-エニル)-Val⁵-シクロスポリンA；
[メトキシ-Sar]³-N-(トランス-4-ベンジルオキシ-ブタ-2-エニル)-Val⁵-シクロスポリンA；
[メチルチオ-Sar]³-N-[トランス-4-(3',4'-ジメトキシ)ベンジルオキシ-ブタ-2-エニル]-Val⁵-シクロスポリンA；
[メトキシ-Sar]³-N-[トランス-4-(3',4'-ジメトキシ)ベンジルオキシ-ブタ-2-エニル]-Val⁵-シクロスポリンA；
[メチルチオ-Sar]³-N-[トランス-4-ヒドロキシ-ブタ-2-エニル] -Val⁵-シクロスポリンA；
[メトキシ-Sar]³-N-[トランス-4-ヒドロキシ-ブタ-2-エニル] -Val⁵-シクロスポリンA；
[メチルチオ-Sar]³-N-[トランス-4-ジメチルアミノ-ブタ-2-エニル]-Val⁵-シクロスポリンA；
[メトキシ-Sar]³- N-[トランス-4-ジメチルアミノ-ブタ-2-エニル]-Val⁵-シクロスポリンA；
[メトキシ-Sar]³- N-[4-ヒドロキシブチル]-Val⁵-シクロスポリンA；
[メトキシ-Sar]³- N-[4-ジメチルアミノブチル]-Val⁵-シクロスポリンA；
[メチルチオ-Sar]³-(N-アリル)-Val⁵-シクロスポリンA；及び
[エチルチオ-Sar]³-(N-ベンジル)-Val⁵-シクロスポリンA；又は
その医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
請求項１に定義される一般式（I）の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物を含む、組成物。
請求項１に定義される式（I）の化合物又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物を含む、対象のC型肝炎ウイルス感染を治療又は予防するための医薬組成物。
請求項１に定義される一般式（I）の化合物の製造方法であって、
（a）塩基による式（II）の化合物：

（式中、A、B、X及びR¹は、請求項１に定義されるとおりである。）の処理、及び結果として生じる陰イオン性化合物と式R²-Yの化合物との反応（式中、R²は、請求項１に定義されるとおりであり、かつYは脱離基である。）；又は
（b）ポリアニオン種を生じるための適切な溶媒中の塩基による式（III）の化合物：

（式中、A、B及びR²は、請求項１に定義されるとおりである。）の処理、及びこのようにして得られた陰イオンと式R¹X-Lの求電子剤との反応（式中、R¹及びXは請求項１に定義されるとおりであり、かつLは脱離基である。）；
（c）式（V）の化合物：

（式中、A、B、X、R¹及びR²は請求項１に定義されるとおりであり、かつR⁵⁰は保護基を表す。）を脱保護すること；
任意でこの後に、このようにして得られた式（I）の化合物をその医薬として許容し得る塩又は溶媒和物に変換すること
を含む、前記方法。
一般式（III）の化合物のポリアニオン：

（式中、A、B及びR²は請求項１に定義されるとおりであり、但し、R²はメチルではない。）。
一般式（V）の化合物：

（式中、A、B、X、R¹及びR²は請求項１に定義されるとおりであり、かつR⁵⁰は保護基を表す。）。