CZ280909B6 - Nové cyklosporiny - Google Patents
Nové cyklosporiny Download PDFInfo
- Publication number
- CZ280909B6 CZ280909B6 CS913297A CS329791A CZ280909B6 CZ 280909 B6 CZ280909 B6 CZ 280909B6 CS 913297 A CS913297 A CS 913297A CS 329791 A CS329791 A CS 329791A CZ 280909 B6 CZ280909 B6 CZ 280909B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- meleu
- ciclosporin
- hydroxy
- meval
- mebmt
- Prior art date
Links
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 title claims abstract description 57
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 title claims abstract description 35
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 15
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 10
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical class CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims abstract description 80
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims description 145
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims description 89
- AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N N-methyl-L-valine Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(O)=O AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 40
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 claims description 29
- XJODGRWDFZVTKW-LURJTMIESA-N (2s)-4-methyl-2-(methylamino)pentanoic acid Chemical group CN[C@H](C(O)=O)CC(C)C XJODGRWDFZVTKW-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 28
- AHQFCPOIMVMDEZ-UNISNWAASA-N (e,2s,3r,4r)-3-hydroxy-4-methyl-2-(methylamino)oct-6-enoic acid Chemical group CN[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C AHQFCPOIMVMDEZ-UNISNWAASA-N 0.000 claims description 19
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 claims description 8
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 claims description 7
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 claims description 7
- 238000012258 culturing Methods 0.000 claims description 4
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 claims description 4
- RPJPZDVUUKWPGT-FOIHOXPVSA-N nim811 Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]1N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@H](CC)NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC1=O RPJPZDVUUKWPGT-FOIHOXPVSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002689 soil Substances 0.000 claims 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 abstract description 15
- 102000001493 Cyclophilins Human genes 0.000 abstract description 14
- 108010068682 Cyclophilins Proteins 0.000 abstract description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 93
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 11
- 210000004366 CD4-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 10
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 8
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 7
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 5
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- GBIWPCXWDSDANU-JYFGSSRXSA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,30s)-30-ethyl-33-[(e,1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,18,19,25,28-decamethyl-6,9,24-tris(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,17,20,23,2 Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)C([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O GBIWPCXWDSDANU-JYFGSSRXSA-N 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 4
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 4
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000007799 mixed lymphocyte reaction assay Methods 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 4
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 4
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 4
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- 125000000769 L-threonyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])[C@](O[H])(C([H])([H])[H])[H] 0.000 description 3
- 125000003580 L-valyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])[H] 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000921533 Nonomuraea dietziae Species 0.000 description 3
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 241001149960 Tolypocladium inflatum Species 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 3
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JTOKYIBTLUQVQV-QRVTZXGZSA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,30s,33s)-30-[(1r)-1-hydroxyethyl]-33-[(e,1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontan Chemical compound C\C=C\C[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H]1N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC1=O JTOKYIBTLUQVQV-QRVTZXGZSA-N 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JTOKYIBTLUQVQV-UHFFFAOYSA-N Cyclosporin C Natural products CC=CCC(C)C(O)C1N(C)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C(C(C)O)NC1=O JTOKYIBTLUQVQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 2
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 2
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 108010019248 cyclosporin C Proteins 0.000 description 2
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N tetraethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCO UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 2
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 2
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 2
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 2
- GEUKOOCPPICVTB-SMOCYEBVSA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,30s)-33-[(1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhexyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21,30-tri(propan-2-yl)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32- Chemical compound CCCC[C@@H](C)[C@@H](O)C1N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC1=O GEUKOOCPPICVTB-SMOCYEBVSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 2-aminopentanoic acid Chemical compound CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003844 B-cell-activation Effects 0.000 description 1
- 238000011749 CBA mouse Methods 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-STHAYSLISA-N D-threonine Chemical compound C[C@H](O)[C@@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-STHAYSLISA-N 0.000 description 1
- 229930182822 D-threonine Natural products 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000878213 Homo sapiens Inactive peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP6 Proteins 0.000 description 1
- 206010020460 Human T-cell lymphotropic virus type I infection Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102100036984 Inactive peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP6 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241001134635 Micromonosporaceae Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- KSPIYJQBLVDRRI-WDSKDSINSA-N N-methyl-L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC)C(O)=O KSPIYJQBLVDRRI-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- YJQPYGGHQPGBLI-UHFFFAOYSA-N Novobiocin Natural products O1C(C)(C)C(OC)C(OC(N)=O)C(O)C1OC1=CC=C(C(O)=C(NC(=O)C=2C=C(CC=C(C)C)C(O)=CC=2)C(=O)O2)C2=C1C YJQPYGGHQPGBLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYCWLJLGIAUCCL-DMTCNVIQSA-N O-methyl-L-threonine Chemical compound CO[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O FYCWLJLGIAUCCL-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 241001330507 Sebekia Species 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- KGUHOFWIXKIURA-VQXBOQCVSA-N [(2r,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]methyl dodecanoate Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCC)O[C@@H]1O[C@@]1(CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 KGUHOFWIXKIURA-VQXBOQCVSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 1
- 230000007503 antigenic stimulation Effects 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- LDVVMCZRFWMZSG-UHFFFAOYSA-N captan Chemical compound C1C=CCC2C(=O)N(SC(Cl)(Cl)Cl)C(=O)C21 LDVVMCZRFWMZSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000006727 cell loss Effects 0.000 description 1
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003226 decolorizating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 108010040781 dihydrocyclosporin D Proteins 0.000 description 1
- -1 dihydrocyclosporins Natural products 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000640 hydroxylating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- YJQPYGGHQPGBLI-KGSXXDOSSA-N novobiocin Chemical compound O1C(C)(C)[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)[C@@H](O)[C@@H]1OC1=CC=C(C(O)=C(NC(=O)C=2C=C(CC=C(C)C)C(O)=CC=2)C(=O)O2)C2=C1C YJQPYGGHQPGBLI-KGSXXDOSSA-N 0.000 description 1
- 229960002950 novobiocin Drugs 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940063122 sandimmune Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229940032085 sucrose monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- QNOAKQGNSWGYOE-UHFFFAOYSA-M tetraethylazanium;acetate;tetrahydrate Chemical compound O.O.O.O.CC([O-])=O.CC[N+](CC)(CC)CC QNOAKQGNSWGYOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
- A61K38/13—Cyclosporins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links
- C07K7/645—Cyclosporins; Related peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
- Y10S435/8215—Microorganisms
- Y10S435/911—Microorganisms using fungi
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/27—Cyclic peptide or cyclic protein
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Transplantation (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Bylo nalezeno, že neimunosupresivní cyklosporiny, které váží cyklofilin, jsou použitelné pro léčení a prevenci AIDS a potíží spojených s AIDS. Tyto cyklosporiny zahrnují nové deriváty Ciclosporinu, které jsou modifikovány v polohách 4 a/nebo 5.ŕ
Description
(57) Anotace:
Cyklosporiny obecného vzorce I, kde W je MeBmt, dihydro-MeBmt nebo 8’-hydroxyMeBmt, X je a -Abu, Val, Thr, Nva nebo MeOThr, R je Sar nebo (D)-MeAla, Y je MeLeu, γ -hydroxy-MeLeu, Melle, MeVal, MeThr, MeAla. Mealle nebo MeaThr, Z je Val, Leu, MeVal nebo MeLeu a Q je MeLeu, γ -hydroxyMeLeu nebo MeAla, s tou podmínkou, že známená-li Y MeLeu, potom buď Z je MeVal, nebo MeLeu nebo W je 8’-hydroxy-MeBmt, pro použití jako léčivo. Tyto cyklosporiny lze použít při přípravě léčiv pro léčení a prevenci AIDS a potíží spojených s AIDS. Způsob přípravy těchto cyklosporinů kultivací příslušných pUsňových kmenů, které také spadají do rozsahu vynálezu.
•v---X---*---r----Z----0---*ll-(D)Ala-H«L»u-M«Uu-H«V»l-|
2 3 4 5 6 7 8 »10 11
Cyklosporiny, jejich použití při přípravě léčiva pro léčení a prevenci AIDS, způsob jejich přípravy a plísňové kmeny použitelné při tomto způsobu
Oblast techniky
Vynález se týká nových cyklosporinů, jejich použití jako léčiv, farmaceutických prostředků obsahujících zmíněné cyklosporiny, způsobu přípravy těchto cyklosporinů a plísnových kmenů používaných při tomto způsobu.
Dosavadní stav techniky
Cyklosporiny přestavují třídu strukturně rozlišitelných cyklických poly-N-methylovaných undekapeptidů, které obvykle vykazují farmakologickou, zejména imunosupresivní, protizánětlivou a/ nebo protiparasitickou účinnost. První z cyklosporinů, který byl isolován, je v přírodě se vyskytující plísňový metabolit Ciclosporin nebo Ciclosporine, známý také jako cyklosporin A, který je komerčně dostupný pod ochrannou známkou SANDIMMUNR nebo SANDIMMUNEr. Výrazem Ciclosporin se označuje cyklosporin vzorce A —MeBmt-aAbu-Sar-MeLeu-Val-MeLeu-Ala-(D)Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal— (A) kde
MeBmt znamená N-methyl-(4R)-4-but-2E-en-l-yl-4-methyl(L)—threonylový zbytek vzorce B ch3
HO, x
CH (R) ch3 (B)
-N----CH—CO— ch3 kde -x-y- je -CH=CH- (trans).
Od té doby, kdy byl objeven původní Ciclosporin, byla isolována a identifikována celá škála v přírodě se vyskytujících cyklosporinů a mnoho dalších nepřírodních cyklosporinů bylo připraveno totální syntesou nebo semi-syntetickými způsoby nebo aplikací modifikovaných technik kultivace. Třída cyklosporinů je již nyní rozsáhlá a zahrnuje například v přírodě se vyskytující
-1CZ 280909 B6 cyklosporiny A až Z/ viz Traber a j; 1, Helv. Chin. Acta, 60, 1247 až 1255 (1977); Traber a j; 2, Helv. Chim. Acta 65, 1655 až 1667 (1982); Kobel a j, Europ. J. Applied Microbiology and Biotechnology, 14, 273 až 240 (1982); a von Wartburg a j, Progress in Allergy, 38, 28 až 45, (1986),/ jakož i různé nepřírodní deriváty cyklosporinů a umělé nebo syntetické cyklosporiny, včetně dihydrocyklosporinů, (kde část -x-y- zbytku MeBmt (vzorec B shora) je nasycená, takže -x-y- = -CH2-CH2-/; deriváty cyklosporinů (například kde 3'-0-atom zbytku MeBmt je acylován nebo kdy je zaveden další substituent na α-uhlíkový atom sarkosylového zbytku v poloze 3); cyklosporiny, kde MeBmt zbytek je přítomen v isomerní formě (například kdy konfigurace v polohách 6' a 7’ MeBmt zbytku je spíše cis než trans); a cyklosporiny, ve kterých jsou ve specifických polohách peptidické sekvence zabudovány různé aminokyseliny, například použitím totální syntesy pro přípravu cyklosporinů, kterou vyvinul R. Wenger - viz například Traber a j. 1, Traber a j. 2 a Kobel a j., jak je citováno shora; US patenty č. 4 100 985, 4 220 641, 4 288 431, 4 554 351, 4 396 542 a 4 798 823, evropské patentové přihlášky č. 34 567A, 56 782A, 300 784A, 300 785A a 414 632A, mezinárodní patentová přihláška č. WO 86/02080 a britské patentové přihlášky č. 2 206 119 a 2 207 678, Wenger 1, Transpl. Proč., 15 Suppl. 1:2230 (1983), Wenger 2, Angew. Chem. Int. Ed. 24, 77, (1985) a Wenger 3, Progrese in the Chemistry of Organic Natural Products, 50, 123 (1986) .
Třída cyklosporinů je nyní skutečně velmi veliká a zahrnuje například /Thr/2-, /Val/2-, /Nva/2- a /Nva/2- /Nva/5-Ciclosporin (známé také jako cyklosporiny C, D, C a Μ), /3-0-acetyl-MeBmt/1-ciclosporin (známý také jako cyklosporin A acetát), /Dihydro-MeBmet/1-/Val/2-Ciclosporin (známý také jako dihydro-cyklosporin D), /(D)Ser/8-Ciclosporin, /MeIle/1X-Ciclosporin, /(D)MeVal/11Ciclosporin (známý také jako cyklosporin Η), /MeAla/6-Ciclosporin, /(D)Pro/3-Ciclosporin a podobně.
V souhlase s konvenční nomenklaturou pro cyklosporiny jsou zde v popisu a v nárocích sloučeniny definovány s ohledem na strukturu Ciclosporinu (t.j. Cyclosporinu A). Nejdříve se označí ty zbytky v molekule, které se liší od zbytků přítomných v Ciclosporinu a potom se uvede výraz Ciclosporin, který charakterizuje zbývající zbytky, které jsou totožné se zbytky přítomnými v Ciclosporinu. Současně se používá předpona dihydro pro označení cyklosporinů, kde zbytek MeBmt je hydrogenován (dihydroMeBmt), tj. kde -x-y- ve vzorci B je -CH2CH2-. Tak /Thr/2-Ciclosporin je cyklosporin mající sekvence znázorněné ve vzorci A, avšak kde aAbu v poloze 2 je nahrazen Thr a /Dihydro-MeBmt/1/Val/2-Ciclosporin je cyklosporin mající sekvence znázorněné ve vzorci A, avšak kde zbytek MeBmt v poloze 1 je hydrogenován a aAbu v poloze 2 je nahrazen Val.
Dále u zbytků aminokyselin označených podle běžné praxe zkratkami, například Ala, MeVal, aAbu atd. se rozumí, že mají
-2CZ 280909 B6 (L)-konfiguraci, pokud není uvedeno jinak, například jako v případě (D)Ala. Zkratky zbytků, před kterými je užit výraz Me, jako například MeLeu, znamenají α-N-methylované zbytky. Jednotlivé zbytky cyklosporinové molekuly jsou číslovány jak je obvyklé ve směru otáčení hodinových ručiček, přičemž se vychází od zbytku MeBmt nebo dihydro-MeBmt v poloze 1. V popisu a v nárocích se používají stejné numerické sekvence.
Nyní je již prokázáno, že Ciclosporin působí rušivě na proces aktivace T buněk blokováním iniciace transkripce IL-2, i když přesný mechanismus není ještě objasněn. Ukazuje se, že Ciclosporin tvoří komplex s 17kD cytosolickým proteinem (cyklofilin), který se vyskytuje v mnoha typech buněk a který je identický s peptidyl-prolyl-cis-trans-isomerasou, enzymem uvolňovaným při konformaci proteinu. Až dosud však není jasné, zda vázání na cyklofilin je přímo spojeno s imunosupresivní účinností cyklosporinů nebo zda vázaný cyklofilin je sám dostatečným kritériem pro imunosupresivní účinnost.
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, že existují cyklosporiny, které jsou pevně vázány na cyklofilin, avšak přesto nepůsobí imunosupresivně. Z toho vyplývá, že vázání na cyklofilin je nutným, ale ne postačujícím, kritériem pro imunosupresivní účinnost.
Podle předloženého vynálezu se získají cyklosporiny, které jsou účinné proti replikaci HIV-1.
Lidský virus imunitní nedostatečnosti (HIV) preferenčně infikuje T-pomocné (T4) lymfocyty, i když replikuje také v různých jiných typech buněk, zejména těch, které mají jednobuněčný původ. Způsobuje pomalu probíhající onemocnění imunitního systému vyznačené postupnou destrukcí T4-buněk, nazývané AIDS. Ostatními imunologickými abnormalitami AIDS jsou zvýšení cytotoxických /supresivních (T8) lymfocytů, defekt v procesu presentace/rozpoznání antigenu a polyklonální aktivace B-buněk. Mechanismus destrukce T4-buněk není stále ještě jasný. Relativně málo T4-buněk se zdá být infikováno a tak přímý cytopathogenní účinek způsobený virem nemusí být pouze jediným důvodem pro vyčerpání T4-buněk. Existuje hypotéza, že destrukce T4-buněk může být zesílena autoimunitním procesem aktivovaným HlV-produkujícími buňkami nebo HIV-proteinem povlečenými T4-buňkami. Tato kontinuální antigenní stimulace může vést do stavu permanentní aktivace T4-buněk, které by zvyšovaly HlV-replikce v těchto buňkách a rozšiřovaly by Tcytotoxické klony. Neinfikované T4-buňky se mohou stát antigenními vázáním exogenního viru gpl20 na CD4 molekuly a stát se tak cílem T-cytotoxické odezvy.
US patent č. 4 814 323 uvádí, že Ciclosporin vykazuje aktivitu na AIDS a že obecně cyklosporiny známé jako imunosupresory mohou být při této indikaci použitelné. Není však žádný předpoklad, že by neimunosupresivní cyklosporiny vykazovaly tyto vlastnosti .
S překvapením bylo nyní nalezeno, že cyklosporiny, které se váží na cyklofilin, ale nejsou imunosupresivní, vykazují inhibiční účinek na HIV-1 replikace.
-3CZ 280909 B6
Cyklosporin se považuje jako vázající se na cyklofilin, jestliže se váže na lidský rekombinovaný cyklofilin alespoň z jedné pětiny stejně jako Ciclosporin při kompetitivním ELISA testu popsaném v práci Quesniaux, Eur. J. Immunol. 1987, 17, 1359 až 1365. V tomto testu testovaný cyklosporin se přidá během inkubace cyklofilinu s povlečeným BSA-Ciclosporinem a vypočítává se koncentrace potřebná pro získání 50 % inhibice kontrolní reakce bez kompetitoru (IC50). Výsledky se vyjadřují jako vazebný poměr (BR), což je dekadický logaritmus poměru IC50 testované sloučeniny a IC50 při simultánním testu samotného Ciclosporinu. Tak BR 1,0 indikuje, že testovaná sloučenina váže cyklofilin o faktor 10 méně než Ciclosporin a negativní hodnota ukazuje vazbu silnější než Ciclosporin.
Cyklosporiny aktivní na HIV mají Br nižší než 0,7 (protože log1Q 5 = 0,7 přibližně), s výhodou stejný nebo nižší než 0.
Cyklosporin se považuje za neimunosupresivní, jestliže vykazuje účinek při smíšené lymfocytové reakci (MLR) ne větší než 5 %, s výhodou ne více než 2 % účinku Ciclosporinu. Smíšená lymfocytová reakce je popsána v práci T. Meo, v Immunological Methods, L. Lefkovits a B. Peris, vyd. Academie Press, N.Y., str. 227 až 239 (1979). Buňky ze sleziny (0,5 χ 106) Balb/c myší (samice, 8 až 10 týdnů) se 5 dnů spoluinkubují s 0,5 χ 106 buňkami sleziny CBA myší (samice, 8 až 10 týdnů), které byly předem ozářeny (2 000 rad) nebo ošetřeny mitomycinem C. Ozářené allogenní buňky indukují množení u Balb/c slezinných buněk, které se může měřit označením prekursoru inkorporovaného do DNA. Protože stimulační buňky jsou ozářeny (nebo ošetřeny mitomycinem C), nereagují na Balb/c buňky množením, ale zachovávají si antigenní vlastnosti.
IC50 nalezené pro testovanou sloučeninu v MLR se srovnává s hodnotou nalezenou pro Ciclosporin v paralelním testu.
Aktivitu cyklosporinů jako inhibitorů HIV-1-replikace je možno prokázat následujícím systémem testů:
1.Inhibice HIV-1 indukovaného cytopathogenního efektu u MT4-buněk.
Použije se postup popsaný v práci Pauwels a j., J. Virol. Meth. 20/309 (1988) s malými obměnami. Jako cílové buňky se použijí HTLV-I-transformované T4 buňky MT4, u kterých bylo předem prokázáno, že jsou vysoce permisivni pro HlV-infekce. Inhibice HIV-1, kmenem HTLV-IIIB-indukovaný cytopathogenní účinek se stanoví měřením životaschopnosti jak HlV-infikovaných, tak simulované infikovaných buněk. Životaschopnost se stanoví spektrofotometricky redukcí in sítu 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-difenyltetrazoliumbromidu (MTT). Virem infikované a neinfikované kultury bez sloučeniny se zahrnují jako kontroly, stejné jako neinfikované buňky ošetřené sloučeninou. Koncentrace buněk se vybírá tak, že počet buněk na ml se zvýší o faktor 10 během 4denní inkubace v simulované infikované kultuře. Očko viru se upraví tak, že způsobí úhyn buněk u 90 % cílových buněk po 4denní inkubaci. Virus se adsorbuje na lOnásobně koncentrovanou suspenzi buněk při tep
-4CZ 280909 B6 lote 37 C po dobu 1 hodiny. Potom se infikované buňky zředí 1 : 10 a přidají se do mikrotitračních desek obsahujících testovanou sloučeninu.
2. Cytotoxicita.
Pro stanovení anti-HIV potenciálu v dalších buněčných liniích a zejména u monocytické buněčné linie (U937) se nejprve určí buněčná toxicita testované sloučeniny na tyto buněčné linie. Jurkat a U937 buněčné suspense se upraví na 1 χ 105 buněk/ml a inkubují se v přítomnosti různých koncentrací testované sloučeniny. Po 48 hodinách se množství buněk na ml porovnává obarvením s MTT. Cytotoxicita u MT4 buněk se může měřit stejným způsobem.
3. Inhibice HIV-1 replikace u Jurkat a U937 buněk.
T4-buňky linie Jurkat a monocytické buňky linie U937 se infikují suspendováním buněk lOnásobné koncentrace do roztoku viru. Adsorpce se provádí 2 hodiny při teplotě 37 “C. Buňky se potom vysráží, očko se odstraní a buňky se znovu suspendují na původní koncentraci v čerstvém kultivačním médiu obsahujícím testovanou sloučeninu. Substance se tak přidává po adsorpci. Ve dnech 2, 5, 8, 12, 15 a 19 po infekci se odeberou alikvoty infikované kultury. Buňky se vyhodí a supernatanty se sbírají. Koncentrace virového p24 antigenu se v supernatantu stanoví za použití komerčního ELISA prostředku a slouží jako parametr produkce viru. Po každém odebrání alikvotů se spočítají buňky a upraví se na 2 χ 105 buněk/ml přidáním čerstvého média obsahujícího testovanou sloučeninu v příslušné koncentraci.
Ze sloučenin podle předloženého vynálezu, to je neimunosupresivních, cyklofilin vázajících cyklosporinů aktivních na HIV-1 (aktivní sloučeniny) jsou některé nové a ostatní jsou známé; avšak anti-HIV aktivita známých aktivních sloučenin nebyla dosud popsána a v mnoha případech u známých aktivních sloučenin nebyl stanoven vůbec žádný farmaceutický účinek.
Bylo nalezeno, že mnohé aktivní sloučeniny mají struktury odlišné od Ciclosporinů, speciálně v polohách 4 a/nebo 5.
Jednou skupinou aktivních sloučenin jsou cyklosporiny, ve kterých MeLeu skupina v poloze 4 je nahrazena různými N-methylovanými aminokyselinami, například /'-hydroxy-MeLeu, Melle, MeVal, MeThr nebo MeAla. Dále je možno použít kromě Melle a MeThr také allo-formy Mealle a MeaThr. V alloformě má stereochemie v β-ροίοze opačnou konfiguraci než má přírodní aminokyselina, takže normální forma a allo-forma tvoří pár diastereoisomerů.
Další skupinou aktivních sloučenin jsou sloučeniny, ve kterých Val v poloze 5 je nahrazen N-alkylovanou, s výhodou N-methylovanou aminokyselinou. Výhodnými aminokyselinami jsou N-alkylované Val nebo Leu. Výhodně je vodík v iminoskupině /Val/5 nahrazen nerozvétvenou alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, s výhodou methylovou, ethylovou nebo n-propylovou skupinou, zejména methylovou skupinou. Tyto posledně jmenované aktivní sloučeniny jsou všechny nové.
-5CZ 280909 B6 (I)
Navíc nebo alternativně se určité aktivní sloučeniny mohou lišit od Ciclosporinu v polohách 1, 2, 3 a/nebo 6. Výhodnou skupinu aktivních sloučenin tvoří sloučeniny obecného vzorce I
--W--X--R--Y--Z-----Ala—(D) Ala—MeLeu—MeLeu—MeVal 1234567 8 9 10 11 kde W je MeBmt, dihydro-MeBmt nebo 8'-hydroxy-MeBmt,
X je aAbu, Val, Thr, Nva nebo O-methylthreonin (MeOThr),
R je Sar nebo (D)-MeAla,
Y je MeLeu, /-hydroxy-Meleu, Melle, MeVal, MeThr, MeAla, Mealle nebo MeaThr,
Z je Val, Leu, MeVal nebo MeLeu, a
Q je MeLeu, /^-hydroxy-MeLeu nebo MeAla, s tou podmínkou, že když Y je MeLeu, potom bud Z je MeVal nebo MeLeu, nebo W je 8'-hydroxy-MeBmt.
Skupiny W, X, Y, Z, Q a R mohou mít nezávisle na sobě následující výhodné významy:
| w | je | s | výhodou | W', kde | W' | je | MeBmt nebo dihydro-MeBmt |
| X | je | s | výhodou | X', kde | X' | je | aAbu nebo Nva, výhodněji |
| X' 1 | 1 t | kde X’' | je aAbu | t | |||
| R | je | s | výhodou | R', kde | R' | je | Sar, |
| Y | je | Ξ | výhodou | Y', kde | Y' | je | /~'-hydroxy-MeLeu, MeVal, |
MeThr nebo Melle,
| Z | je | s výhodou Z', | kde Z' | je Val nebo MeVal, a |
| Q | je | s výhodou Q', | kde Q' | je MeLeu. |
Obzvláště výhodnou skupinou aktivních sloučenin jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde W je W', X je X', Y je Y', Z je Z', Q je Q' a R je R'.
Zejména výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou:
a) /dihydro-MeBmt/1-/ yr*-hydroxy-MeLeu/4-Ciclosporin
b) /MeVal/4-Ciclosporin
c) /MeIle/4-Ciclosporin
d) /MeThr/4-Ciclosporin
e) / /*-hydroxy-MeLeu/4-Ciclosporin
f) /Nva/2-/ J/<-hydroxy-MeLeu/4-Ciclosporin
g) //-hydroxy-MeLeu/4 - / /-hydroxy-MeLeu/6-Ciclosporin
h) /MeVal/5-Ciclosporin
i) /MeOThr/2-/(D)MeAla/3-/MeVal/5-Ciclosporin
j) /81-hydroxy-MeBmt/1-Ciclosporin
Dále jsou aktivními sloučeninami určité sloučeniny, které nespadají do rozsahu obecného vzorce I, například
-6CZ 280909 B6
k) /MeAla/6- Ciclosporin a
l) / y*-hydroxy-MeLeu/9-Ciclosporin.
Podstatou vynálezu jsou také nové aktivní sloučeniny obecného vzorce II —W'---X---R---Y---Z---MeLeu—Ala—(D) Ala—MeLeu-MeLeu—MeVal—
12345 6 7 89 10 11 (II) kde W, X, R, Y a Z mají shora uvedený význam s tou podmínkou, že
1) když Y je MeLeu nebo MeAla, potom Z je MeVal nebo MeLeu a
2) když W' je MeBmt, R je Sar a Y je ^-hydroxy-MeLeu, potom Z je jiné než Val.
Výhodnou skupinu nových aktivních sloučenin tvoří sloučeniny, obecného vzorce II, kde X je X'', Y je Y' a Z je Z', s tou podmínkou, že když W'je MeBmt, pak Y’je jiné než j^-hydroxy-MeLeu.
Zejména výhodné nové aktivní sloučeniny jsou sloučeniny a), b), c), d), f) ah), uvedené shora. Některé z těchto sloučenin, například sloučeniny b) a c), blokují imunosupresivní působení Ciclosporinu blokováním jeho vázání na cyklofilin a tak působí jako antagonisty Ciclosporinu.
Aktivní sloučeniny lze připravit řadou různých způsobů, které lze roztřídit následovně:
1) Fermentace
2) Biotransformace
3) Derivatisace
4) Částečná syntésa
5) Celková syntésa
1) Určité aktivní sloučeniny se připraví jako spoluprodukty při fermentaci původních nebo modifikovaných kmenů organismů produkujících Ciclosporin, jako je Tolypocladium inflatum Gams, jak je doloženo při přípravě sloučeniny c) v příkladu 1 níže.
2) Ostatní aktivní sloučeniny, včetně známých sloučenin j) a 1), jsou metabolity Ciclosporinu a lze je isolovat chromatograf ickými metodami z moče lidí a zvířat, kteří obdrželi Ciclosporin. Dále lze při těchto a ostatních transformacích použít mikroorganismy, například při přípravě sloučenin e) a g) biotransformací cyklosporinu A, jak je popsáno v příkladech 2 a 3 nebo přípravě sloučeniny f) biotransformací cyklosporinu C, jak je popsáno v příkladu 4. Tyto příklady dokládají nový způsob přípravy cyklosporinů majících jeden nebo více /^-hydroxy-MeLeu zbytků, který se vyznačuje tím, že se kultivuje nový modifikovaný kmen Sebekia benihana, přidá se cyklosporin, který má jeden nebo více MeLeu zbytků a isoluje se produkt z fermentačního média.
3) Derivatisací se rozumí to, že přírodní nebo syntetické cyklosporiny lze převést na aktivní sloučeniny jednou nebo více
-7CZ 280909 B6 chemickými reakcemi, při nichž se jedna nebo více aminokyselin modifikuje, aniž by došlo k otevření peptidických vazeb a přemění se. Například třídu aktivních sloučenin, kde Val v poloze 5 je N-alkylován, lze připravit reakcí odpovídajícího cyklosporinu obsahujícího Val v poloze 5 s butyllithiem a potom reakcí s alkylačním činidlem, jak je doloženo pro sloučeninu h) v příkladu 5 a pro sloučeninu i) v příkladu 6.
Dále lze sloučeninu a) připravit hydrogenací sloučeniny e) (příklad 7) a sloučeninu j), která je také hlavním metabolitem Ciclosporinu, lze připravit ze známé sloučeniny, Ciclosporinacetátu, jak je popsáno v příkladu 8.
4) Výrazem částečná syntesa se rozumí série chemických reakcí, při nichž se kruh přírodního cyklosporinu otevře, odstraní se jedna nebo více aminokyselin, přidají se jiné aminokyseliny a kruh se opět uzavře.
5) Celkovou syntesu cyklosporinu lze provést vytvořením lineárního undekapeptidu a cyklisací, jak bylo popsáno Wengerem (viz výše) a viz také US patenty č. 4 396 542 a 4 798 823. V zásadě lze jakýkoliv cyklosporin připravit celkovou syntesou, avšak, jestliže je dostupná jedna z ostatních uvedených metod, je to pro celkovou syntesu mnohem výhodnější. Celkovou syntesu lze použít pro přípravu sloučeniny d) (příklad 9) a pro známý metabolit sloučeninu 1).
Sloučenina k) je známá látka, jejíž vlastnosti byly popsány v práci Quesniaux a j. (Mol. Immunol. 24, 1159, 1987) a kterou lze také připravit celkovou syntesou. Například celková syntesa této sloučeniny je popsána v US patentu č. 4 914 188.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 /MeIle/4-Ciclosporin (sloučenina c)
Produkční kmen
Sloučenina c) se připraví fermentací plísně kmenu Tolypocladium inflatum Cy E 4556, uloženého v Deutsche Sammlung fúr Mikroorganismen za podmínek Budapešťské dohody 24. července 1991 pod číslem DSN 6627. Tento kmen je mutantem kmenu NRRL 0044 druhu Tolypocladium inflatum Gams a je taxonomicky identický s výchozím kmenem, který je plně popsán, například v britském patentu 1 491 509.
Kultura 1. Výchozí kultura na agaru
Šikmé agarové kultury kmenu DSM 6627 se nechají růst 14 dní při teplotě 27 °C na živném médiu následujícího složení:
extrakt z kvasnic (Cistex) 4g sladový extrakt (Wander) 20g agar 20g demineralisovaná voda do 1 000 ml
-8CZ 280909 B6
Toto médium má pH 5,4 až 5,6 a sterilisuje se při teplotě 120 °C po dobu 20 minut.
2. Prekultura
Spory mycelia 4 výchozích kultur se suspendují v 40 ml 0,9 % roztoku soli. Vždy 20 ml této suspense se inokuluje řada 500 ml Erlenmeyerových baněk vždy obsahujících 100 ml média pro prekulturu. Složení média pro prekulturu je následující:
kasein (Amber EHC) 25g maltosa 75g
KH2PO4 1g
KC12,5 g demineralisovaná voda do 1 000 ml
Toto médium se upraví na pH 5,2 až 5,5 pomocí HC1 a potom se sterilizuje při teplotě 120 °C po dobu 20 minut. Prekultury se fermentují po dobu 24 hodin při teplotě 27 C na rotační třepačce při 200 otáčkách za minutu s excentricitou 50 mm.
3. Mezikultura
251itrový ocelový fermentor obsahující 20 litrů média pro prekulturu se inokuluje 200 ml prekultury. Mezikultura se fermentuje při teplotě 27 °C po dobu 5 dnů za míchání při 150 otáčkách za minutu a provzdušňování průtokem vzduchu 0,5 1/min. Na litr média a při tlaku 0,05 MPa.
4. Hlavní kultura
100 litrů média pro prekulturu se inokuluje 10 litry mezikultury a fermentuje se ve 1201itrovém ocelovém fermentoru. K tomuto médiu se přidá 4 g/1 D-Threoninu, sterilisovaného filtrací. Fermentace se provádí při teplotě 27 °C po dobu 14 dnů za míchání rychlostí 70 otáček za minutu a provzdušňování průtokem vzduchu 0,4 1/min. na litr média a při tlaku 0,05 MPa po prvých 5 dnů, a po zbylou dobu fermentace se rychlost míchání zvýší na 100 otáček za minutu a provzdušňuje se průtokem 0,5 1/min.
Isolace.
Mycelium se oddělí od média kultury a extrahuje se rozmělněním a mícháním třikrát 10 litry směsi methanolu a vody (9:1 objemově). Rozmělněné mycelium se oddělí od rozpouštědla vakuovou filtrací a spojené filtráty se zahustí odpařením za sníženého tlaku při teplotě 40 ’C, až páry sestávají převážně ze samotné vody. Získaná směs se extrahuje čtyřikrát za použití vždy 2 litrů 1,2-dichlorethanu a spojené 1,2-dichlorethanové roztoky se zahusti odpařením za sníženého tlaku při teplotě 40 °C.
Zbytek se chromatografuje na koloně silikagelu (10 kg silikagelu, velikost granulátu 0,02 až 0,045 mm, Grace) za použití směsi ethylacetátu a vody jako elučního činidla (frakce 2,5 1). Frakce 20 až 23, obsahující /Melle/4- Ciclosporin, se spojí a potom se dále rozdělí chromatograficky za použití kolony silikagelu (600 g silikagelu, velikost granulátu 0,04 až 0,063 mm,
-9CZ 280909 B6
Měrek) a za použití směsi chloroformu a methanolu (98:2 objemově) jako elučniho činidla (frakce 300 ml). Další čištění se provádí chromatograficky na koloně silikagelu (400 g silikagelu, velikost granulátu 0,04 až 0,063 mm, Měrek) za použití směsi methylenchloridu a methanolu (98:2 objemově) jako elučniho činidla (frakce 200 ml) a získá se čistý /MeIle/4-Ciclosporin ve formě bílého amorfního prášku, teploty tání 155 až 158 “C, /a/20/D/ = -235° (c = 0,68 v CHC13) a -193° (c = 0,74 v CH3OH)·
IČ spektrum v CH2C12 je znázorněno na obr. 1, kde T znamená % transmise a A znamená % absorpce a protonové NMR spektrum v CDC13 je znázorněno na obr. 2.
Příklad 2 //^-hydroxy-MeLeu/4-Ciclosporin (sloučenina e)
Sloučenina e) se získá biotransformací Ciclosporinu pomocí mikroorganismu Sebekia benihana. Originální kmen je označen jako NRLL 11111 a patří k druhu Sebekia benihana (Dietz a Li : Sebekia, nový rod čeledi Actinoplanaceae. Abstrakta 82, Ann. Meet. Amer. Soc. Microbiol., 163, Atlanta 1982). Tento kmen je schopen hydroxylovat novobiocin. Subkulturní kmen, který se používá pro přípravu sloučeniny e) a příbuzných sloučenin, je uložen v German Collection of Microorganisms (D-3300 Braunschweig) pod číslem DSM 6182.
1. Výchozí kultura na agaru
Šikmé agarové kultury kmene DSM 6182 se nechají růst 10 dní při teplotě 27 °C na agarovém živném médiu následujícího složení:
glukosa 10g škrob (rozpustný) 20g extrakt z kvasnic (Gistex) 5g pepton (N-Z-Amine typ A, Sheffield) 5g
CaCO3 1g agar (Bacto) 10g demineralisovaná voda do 1 litru pH: neutralizace na pH 7 pomocí NaOH/H2SO4 sterilizace : 20 minut při teplotě 120 °C.
2. Prekultura.
Spory a mycelium jedné výchozí kultury se suspendují v 10 ml 0,9 % roztoku soli. Vždy 5 ml této suspense se inokuluje řada 200 ml Erlenmeyerových baněk vždy obsahujících 50 ml média pro prekulturu. Složení média pro prekulturu je následující:
-10CZ 280909 B6 glukosa 7g škrob (rozpustný) 10g extrakt z kvasnic (Gistex)4,5 g sladový extrakt (kapalný, Wander) 10g pepton (N-Z-Amine typ A, Sheffield)2,5 g
CaCO3 1g roztok stopových prvků č. 235 1ml demineralisovaná voda do 1 litru pH: neutralizace na pH 7 pomocí NaOH/H2SO4 sterilizace : 20 minut při teplotě 120 °C Roztok stopových prvků č. 235 :
H3BO30,1 g
FeSO4-7H2O5 g
KI 0,05 g
CoCl2.6H202 g
CuSO4.5H2O0,2 g
MnCl2.4H2O2 g
ZnSO4.7H2O4 g demineralisovaná voda do 999 ml
H2SO4 (97 %)1 ml
Prekultury se fermentují 4 dny při teplotě 27 °C na rotační třepačce při 200 otáčkách za minutu s excentricitou 50 mm.
3. Mezikultura.
Řada 200 ml Erlenmeyerových baněk každá obsahující 50 ml média pro prekulturu se inokuluje vždy 5 ml prekultury. Mezikultura se fermentuje 3 dny při teplotě 27 °C na rotační třepačce při 200 otáčkách za minutu s excentricitou 50 mm.
4. Hlavní kultura
Řada 500 ml Erlenmeyerových baněk vždy obsahujících 50 ml hlavního média (celkově 12 litrů) se inokuluje vždy 5 ml mezikultury. Tyto kultury se fermentují 3 dny při teplotě 27 ’C na rotační třepačce při 200 otáčkách za minutu s excentricitou 50 mm. Po 24 hodinách se přidá ke každé hlavní kultuře (=150 mg/1) cyklosporin A (7,5 mg) solubilisovaný v methanolu.
Složení média hlavní kultury je následující:
| cerelosa | 10 | g |
| dextrin | 10 | g |
| škrob (rozpustný) | 10 | g |
| extrakt z kvasnic (Cistex) | 2 | ,5 g |
-11CZ 280909 B6 sojová mouka (Nurupan, Edelsoya) 12,5 g
K2MPO4 0,25g
KH2PO4 0,12g
MgSO4.7H2O 0,10g
CaCl2.6H2O 0,25g roztok stopových prvků AC-11 ml demineralisovaná voda do 1 litru pH: upraveno na 7,2 až 7,5 (KOH/H2SO4) sterilisace : 20 minut při teplotě 120 C
Roztok stopových prvků AC-1:
Tento roztok má stejné složení jako roztok č. 235, pouze je do něho přidáno 0,2 g (NH4)θΜο7024.
5. Izolace.
Mycelium se oddělí od média kultury a vzniklý filtrát kultury (13 1) se extrahuje třikrát.. 1,2-dichlore.thanem za .použití. 1,5 1 pro každou extrakci. Spojené 1,2-dichlorethanové roztoky se odpaří za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Surový zbytek se podrobí gelové filtraci na Sephadexu LH-20 za použití methanolu jako elučního činidla. Ty frakce, které obsahují cyklosporinové sloučeniny (525 mg), se spojí a chromatografují se na silikagelu (50 g, velikost granulátu 0,04 až 0,063 mm, Měrek) za použití směsi chloroformu a methanolu jako elučního činidla. Opakovanou chromatografií za použití stejného systému se získá čistý / Jr*-hydroxy-MeLeu/4-Ciclosporin ve formě bílého amorfního prášku, teploty tání 150 až 153 ’C. /a/J° = -225’ (c = 0,53 v CHC13),
-171° (c = 0,44 v CH3OH).
Příklad 3 /^r:-hydroxy-MeLeu/4-/^-hydroxy-MeLeu/6-Ciclosporin (sloučenina g)
Více polární vedlejší frakce vznikající při čištění /£/^-hydroxy-MeLeu/4-Ciclosporinu se dále oddělí opakovanou chromatograf ií na koloně silikagelu (velikost granulátu 0,04 až 0,063 mm) za použití směsi acetonu a hexanu 2:1 jako elučního činidla a další chromatografií na silikagelu za použití směsi methylterc.butyletheru, methanolu a vody 90:9:1 jako elučního činidla. První frakce obsahují Zr-hydroxy-Leu/4-Ciclosporin, který se dále čistí odbarvením aktivním uhlím, čímž se získá čistá sloučenina ve formě bílého amorfního prášku, teploty tání 162 až 164 °C, /a/^° = -211° (c = 0,50 v CHC13), -157“ (c = 0,52 v ch3oh).
Pozdější frakce z chromatografie na koloně silikagelu obsahují /(/<-hydroxy-MeLeu/4-/<f^-hydroxy-MeLeu/6-Ciclosporin a ten se dále čistí odbarvením aktivním uhlím, přičemž se získá čistá
-12CZ 280909 B6 sloučenina uvedená v názvu ve formě bílého amorfního prášku, teploty tání 157 až 160 °C, /a/p° = -217° (c = 0,54 v CHC13), -176’ (c=0,42 v CH3OH).
Příklad 4 /Nva/2-/ý<-hydroxy-MeLeu/4-Ciclosporin (sloučenina f)
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogicky jako při přípravě sloučeniny e) (/^-hydroxy-MeLeu/4-Ciclosporin), ale za použití cyklosporinů C (/Nva/2-Ciclosporin) jako výchozí sloučeniny. Po čištění opakovanou chromatografií na koloně silikagelu za použití ethylacetátu nasyceného vodou a směsi acetonu a hexanu 2:1 jako elučních činidel se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílého amorfního prášku, teploty tání 138 až 141 ’C /a/^° = -213° (c = 0,69 v CHC13), - 168’ (c = 0,70 v CH3OH). P
Přiklad 5 /MeVal/5-Ciclosporin (sloučenina h)
Cyclosporin A (0,60 g, 0,5 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (20 ml) a inkubuje se s 0,63 ml 1,6 M roztoku butyllithia (1,0 mmol) v hexanu. Vzniklý roztok se nechá reagovat s dimethylsulfátem (0,1 ml, 1,5 mmol) při teplotě -78 ’C. Reakčni směs se nechá pomalu ohřát na teplotu místnosti a míchá se přes noc.
Izolací rychlou chromatografií (SiO2, 5 % směs methanolu a etheru) a potom vysokotlakou kapalinovou chromatografií (reversní fáze) se získá produkt uvedený v názvu. Sloučenina je charakterisována 1H NMR (300 MHz, CDC13) spektrem, které je znázorněno na obr. 3
Příklad 6 /MeOThr/2-/(D)MeAla/3-/MeVal/5-Ciclosporin (sloučenina i)
Směs 480 ml tetrahydrofuranu (absolutního) a 6,96 g (49,2 mmol) diisopropylaminu se ochladí na -80 °C a pomalu se nálevkou přidává 33,5 ml 1,33 M roztoku butyllithia v hexanu (44,5 mmol). Směs se míchá 30 minut při teplotě -80 C a potom se během 2 až 3 minut přidá nálevkou roztok 8 g (6,6 mmol) cyklosporinu C (/Thr/2-Ciclosporin) ve 120 ml absolutního tetrahydrofuranu. Čirý roztok se míchá další hodinu při teplotě -80 °C a potom se pomalu přidá 2,06 ml methyljodidu.
Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti během 2 hodin, potom se přidá 40 ml vody a rozpouštědla se odpaří na rotačním odpařováku při teplotě 30 ’C a za tlaku 2,0 kPa. Zbytek se rozdělí mezi vodu a ether a etherová vrstva se promyje čtyřikrát polo
-13CZ 280909 B6 nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Získá se zbytek o hmotnosti 8,1 g.
Tento zbytek se chromatografuje na 1 200 g silikagelu a eluuje se vodou nasyceným ethylacetátem, přičemž se získá surový produkt, který se čistí další chromatografií na 200 g silikagelu a eluuje se 5% MeOH/CH2Cl2, přičemž se získá čistá sloučenina uvedená v názvu, /a/^° - -195° (c = 1,0 v CHCI3).
Příklad 7 /dihydro-MeBmt/1-/ť/11hydroxy-MeLeu/4-Ciclosporin (sloučenina e)
K suspensi 200 mg předem hydrogenovaného 10% palladia na uhlí v 4 ml ethanolu se přidá 1,2 g /^-hydroxy-MeLeu/^-Ciclosporinu (sloučenina e) v 10 ml ethanolu a hydrogenace se provádí při teplotě místnosti tak dlouho, až se nespotřebovává žádný vodík. Po odstranění katalyzátoru filtrací se roztok odpaří, přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílého amorfního prášku, teploty táni 154 až 156 °C7~'/a/«= -225° (c -0,87 v CHC13), -169° (c = 0,70 v CH3OH).
Příklad 8 /8'-hydroxy-MeBmt/1-Ciclosporin (sloučenina j)
1. /0-acetyl-<+r-brom-MeBmt/1-Cíclosporín:
Směs 25,0 g (20 mmol) /0-acetyl-MeBmt/1-Cíclosporínu (Traber a j. Helv. Chim. Acta, 1982, 65, 1653), 4,4 g (25 mmol) N-bromsukcinimidu a 400 mg azobisisobutyronitrilu v 250 ml chloridu uhličitého se zahřívá k varu po dobu 2,5 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří a nahradí se etherem, pevné podíly se odfiltrují a roztok se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří se k suchu. Zbytek se chromátografuje na silikagelu za eluce směsí ethyletheru a ethylacetátu (4:1) a získá se 10,7 g (40 %) amorfního produktu, který se překrystaluje ze směsi etheru a hexanu a získá se 8,4 g čisté látky, teploty tání 207 až 209 °C. Pozdější frakce chromatogramu obsahují dalších 11,2 g produktu poněkud menší kvality.
2. /0-acetyl- o^-acetoxy-MeBmt/^-Ciclosporin:
Směs 4,31 g (3,3 mmol) produktu ze stupně 1 (znečištěného podle výpočtu 15 až 20 % výchozí látkou) a 2,1 g (8 mmol) tetraethylamoniumacetátu-tetrahydrátu v 30 ml methylethylketonu, obsahujícího katalytické množství jodidu sodného, se zahřívá na olejové lázni na teplotu 105 °C po dobu 3 hodin a potom se udržuje při teplotě místnosti přes víkend. Směs se zředí methylterc. butyletherem a promyje se vodou a roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpařením se získá 4,0 g surového produktu, který se čistí na koloně s reversní fází RP-18 (240 g) a získá se 3,07 g sloučeniny uvedené v názvu, teploty tání 191 až 192 °C.
-14CZ 280909 B6
3. /6<Z-hydroxy-MeBmt/1-Ciclosporin:
Roztok 1,72 g (1,3 mmol) produktu ze stupně 2 v 75 ml methanolu a roztok 1,2 g sodíku v 50 ml methanolu se spolu smísí a směs se udržuje při teplotě místnosti na dobu 2,5 hodiny. Potom se roztok okyselí kyselinou octovou. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v methylterc. butyletheru, promyje se postupné vodou, roztokem chloridu sodného a roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Surový produkt (1,6 g) se eluuje z kolony RP-18 (240 g) směsí methanolu a vody (75:15) a získá se 1,5 g čistého produktu. Vzorek se překrystaluje ze směsi etheru a hexanu a získá se krystalický produkt, teploty tání 181 až 183 °C.
Příklad 9 /MeThr/4-Ciclosporin (sloučenina d)
Celková syntesa Ciclosporinu, jak je popsaná v US patentech č. 4 396 542 a 4 798 823, se provádí za použití sloučeniny obsahující v poloze 4 MeThr místo MeLeu. Produkt má /a/^° = -249,6-° (c = 1,0 v chci3) . -v
Příklad 10 /MeVal/4-Ciclosporin (sloučenina b)
Celková syntesa Ciclosporinu, jak je popsaná v US patentech č. 4 396 542 a 4 798 823, se provádí za použití sloučeniny obsahující v poloze 4 MeVal místo MeLeu. Produkt má /a/J° = -226° (c = 0,358 v CHC13). y
Příklad 11
Imunosupresivní účinnost a vázání aktivních sloučenin na cyklofilin, vztaženo na Ciclosporin
Tabulka I uvádí ve sloupci (1) příklady vazebných poměru (BR) aktivních sloučenin na cyklofilin, vztaženo na Ciclosporin, jak bylo měřeno ELISA testem, a ve sloupci (2) imunosupresivní účinnost aktivních sloučenin, vztaženo na Ciclosporin, jak bylo měřeno MLR testem a jak je vyjádřeno jako procenta účinnosti, vztaženo na Ciclosporin, (imunosupresivní poměr označený jako IR). Další vysvětlení těchto významů a metodiky provádění těchto testů bylo již vysvětleno shora.
-15CZ 280909 B6
Tabulka I
| sloučenina | BR(log10) | IR (%) |
| a) /dihydro-MeBmt/^-yZ/^hydroxy- | ||
| MeLeu/4-Ciclosporin | 0,1 | <1 |
| b) /MeVal/4-Ciclosporin | 0,1 | <1 |
| c) /MeIle/4-Ciclosporin | -0,2 | <1 |
| e) /Jz-hydroxy-MeLeu/4-Ciclosporin | “0,3 | <1 |
| f) /Nva/2-/J<:-hydroxy-MeLeu/4-Ciclosporin | 0,4 | <1 |
| h) /MeVal/5-Ciclosporin | 0,4 | 5,3 |
| j) /8'-hydroxy-MeBmt/1-Ciclosporin | 0,35 | 1,8 |
| k) /MeAla/6-Ciclosporin | -0,4 | 3,2 |
| 1) /Jr-hydroxy-MeLeu/9-Ciclosporin | 0,15 | 2,9 |
Příklad 12
Anti-HIV účinnost a cytotoxicita aktivních sloučenin
Příklady účinnosti aktivních sloučenin a Ciclosporinu jako inhibitorů HIV-1 replikace v MT4-buňkách a cytotoxicita aktivních sloučenin a Ciclosporinu v MT4-buňkách jsou shrnuty v následující tabulce II. Významy těchto hodnot a příslušné metodiky byly již diskutovány shora.
Tabulka II
| sloučenina | cytotoxicita (p.g/ml) | anti-HIV /IC50) |
| a) /dihydro-MeBmt/1-//<-hydroxy- | ||
| MeLeu/4-Ciclosporin | 16,3 | 0,12 |
| b) /MeVal/4-Ciclosporin | 5,4 | 0,064 |
| c) /MeIle/4-Ciclosporin | 4,5 | 0,056 |
| e) //-hydroxy-MeLeu/4Ciclosporin | 15,5 | 0,34 |
| f) /Nva/2-//^hydroxy-MeLeu/4-Ciclosporin | 14,0 | 0,85 |
| h) /MeVal/5-Ciclosporin | 4,4 | 0,45 |
| i) /MeOThr/2-/(D)MeAla/3-/MeVal/5- | ||
| Ciclosporin | >10 | 0,45 |
| j) /8'-hydroxy-MeBmt/^-Ciclosporin | 10,6 | 0,56 |
| k) /MeAla/6-Ciclosporin | 5,2 | 1,34 |
| 1) /<ft-hydroxy-MeLeu/9-Ciclosporin | >10 | 0,31 |
| Ciclosporin | 8,45 | 0,53 |
-16CZ 280909 B6
Aktivní sloučeniny jsou indikovány jak pro prevenci AIDS u asymptomatických HlV-positivních pacientů, tak při ošetřování pacientů podezřelých z AIDS. U pacientů, u kterých se projevilo AIDS, by mělo podávání aktivní sloučeniny zvrátit úbytek T4-buněk spojený s AIDS, vyvolat pokles potíží souvisejících s AIDS, jako je Kaposiho sarkom, a snížit pravděpodobnost možnosti nových infekcí.
Předložený vynález se také týká způsobu ošetřováni a prevence syndromu získané imunitní nedostatečnosti a ostatních potíží vyvolaných HIV-1 virem u pacientů infikovaných tímto virem, přičemž tento způsob spočívá v podávání účinného množství aktivní sloučeniny těmto pacientům.
Aktivní sloučeniny lze podávat obvyklými způsoby, zejména enterálně, například orálně, například ve formě roztoku pro pití, tablet nebo kapslí, nebo parenterálně, například ve formě injikovatelných roztoků nebo suspensí. Při intravenosním podávání se určená denní dávka může pohybovat od 1 do 20 mg/kg, s výhodou od 3 do 10 mg/kg, a při orálním podávání od 1 do 50 mg/kg, s výhodou od 7 do 20 mg/kg.
Předpokládá se, že toxicita aktivních sloučenin je podobná* jako toxicita Ciclosporinu. Protože aktivní sloučeniny nejsou imunosupresivní, nevyvolávají určité vedlejší účinky, které působí Ciclosporin s ohledem na imunosupresivitu. Avšak aktivní sloučeniny mohou působit ostatní vedlejší účinky jako Ciclosporin, zejména nefrotoxicitu při dlouhodobém používání.
Výhodné léčivé přípravky s aktivními sloučeninami jsou mikroemulse, jak jsou popsány v britské patentové přihlášce 2 222 770A, které zahrnují jak topické, tak i orální formy a dále orální a injikovatelné formy získané z tuhých roztoků obsahujících monoester mastné kyseliny se sacharidem, například monolaurát sacharosy, jak je popsáno v britské patentové přihlášce 2 209 671A. Vhodná jednotková dávka pro orální aplikace je například od 25 do 200 mg aktivní sloučeniny na dávku.
Příklad přípravku A:
produkt podle příkladu 1 50,0 mg Glycofurol 75 180,0 mg Miglyol 812 90,0 mg Cremophor RH40 180,0 mg a-tokoferol 0,5 mg
Příklad přípravku B:
produkt podle příkladu 1 100,0 mg tetraglykol 20,0 mg Captex 800 20,0 mg Nikkol HCO-40 860,0 mg butylhydroxytoluen (BHT) 1,0 mg
-17CZ 280909 B6
25,0 mg
100,0 mg
35,0 mg
90,0 mg
0,2 mg
Příklad přípravku C:
produkt podle příkladu 1
Glycofurol 75
Miglyol 812
Cremophor RH 40 butylhydroxyanisol (BHA)
Příklad přípravku D:
produkt podle příkladu 1 tetraglykol inyritol
Cremophor RH 40 α-tokoferol
10,0 mg
10,0 mg
5,0 mg
75,0 mg
0,1 mg
Jednotlivé složky těchto přípravků, jakož i způsoby jejich přípravy jsou popsány v britské patentové přihlášce č. 2 222 770, která je zde uvedena jako odkaz.
Průmyslová využitelnost
Sloučeniny popsané v předložehém vynálezu lze použít k léčení a prevenci syndromu získáné imunitní nedostatečnosti a ostatních potíží vyvolaných HIV-1 virem u pacientů infikovaných tímto virem.
Claims (12)
1) je-li Y MeLeu nebo MeAla, potom Z znamená MeVal nebo MeLeu a
1. Cyklosporin obecného vzorce I —W---X---R---Y---Z---Q----Ala—(D) Ala—MeLeu—MeLeu—MeVal
123456 7 8 9 10 11 (I) kde
W je MeBmt, dihydro-MeBmt nebo 8'-hydroxy-MeBmt,
X je aAbu, Val, Thr, Nva nebo MeOthr,
R je Sar nebo (D)-MeAla,
Y je MeLeu, /-hydroxy-MeLeu, Melle, MeVal, MeThr, MeAla, Mealle nebo MeaThr,
Z je Val, Leu, MeVal nebo MeLeu a
Q je MeLeu, ^hydroxy-MeLeu nebo MeAla, s tou podmínkou, že znamená-li Y MeLeu, potom bud Z je MeVal, nebo MeLeu, nebo W je 8'-hydroxy-MeBmt, pro použití jako léčivo.
-18CZ 280909 B6
2) je-li W'MeBmt, R je Sar a Y je ^-hydroxy-MeLeu, potom Z má jiný význam než Val
2. Cyklosporin podle nároku 1, obecného vzorce 1'
Γ—W'---X' —Sar—Y '---Z ' —MeLeu—Ala—(D) Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal—
12345 67 89 10 11 ď ) kde
W' je MeBmt nebo dihydro-MeBmt,
X' je aAbu nebo Nva,
Y* je/^-hydroxy-MeLeu, MeVal, MeThr nebo Melle a
Z' je Val nebo MeVal, pro použití jako léčivo.
3. Cyklosporin podle nároku 1, vybraný ze skupiny zahrnující /dihydro-MeBmt/1-//^hydroxy-MeLeu/4-Ciclosporin /MeVal/4-Ciclosporin /MeIle/4-Ciclosporin /MeThr/4-Ciclosporin //^hydroxy-MeLeu/4-Ciclosporin /Nva/2-//^hydroxy-MeLeu/4-Ciclosporin //“hydroxy-MeLeu/4-/y^-hydroxy-MeLeu/6-Ciclosporin /MeVal/5-Ciclosporin /MeOThr/2-/(D)MeAla/3-/MeVal/5Ciclosporin /8'-hydroxy-MeBmt/1-Ciclosporin a /(/zňydroxy-MeLeu/9-Ciclosporin pro použití jako léčivo.
4. Použití cyklosporinu podle nároků 1, 2, nebo 3 při přípravě léčiva pro léčení a prevenci AIDS a potíží spojených s AIDS.
5. Cyklosporin obecného vzorce II podle nároku 1 —W' —X---R---Y---Z—MeLeu—Ala—(D) Ala—MeLeu—MeLeu—MeVal
1234567 89 10 11 (II) kde
W* je MeBmt nebo dihydro-MeBmt,
X je aAbu, Val, Thr, Nva nebo MeOThr,
R je Sar nebo (D)-MeAla,
Y je MeLeu, /^-hydroxy-MeLeu, Melle, MeVal, MeThr, MeAla,
Mealle nebo MeaThr a
Z je Val, Leu, MeVal nebo MeLeu, s tou podmínkou, že
-19CZ 280909 B6
6. Cyklosporin podle nároku 5, obecného vzorce II' —W ’-aAbu—Sar—Y'--Z ' —MeLeu—Ala-(D) Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal—
12345 6 7 8 9 10 11 (II' ) kde
W je MeBmt nebo dihydro-MeBmt,
Y' je /-hydroxy-MeLeu, MeVal, MeThr nebo Melle a
Z je Val nebo MeVal, s tou podmínkou, že pokud W' je MeBmt, pak Y\ neznamená j f^hydroxy-MeLeu. -ív«uw.>-ríe: ·?’..·
7. Cyklosporin podle nároku 5, vybraný ze skupiny zahrnující /dihydro-MeBmt/1-(^hydroxy-MeLeu/4-Ciclosporin /MeVal/4-Ciclosporin /MeIle/4-Ciclosporin /MeThr/4-Ciclosporin /NVa/2-/^-hydroxy-MeLeu/4-Ciclosporin /^-hydroxy-MeLeu/4-//^hydroxy-MeLeu/6-Ciclosporin /MeVal/5-Ciclosporin a /MeOThr/2-/(D)MeAla/3-/MeVal/5-Ciclosporin.
8. Cyklosporin podle nároku 7, jímž je /MeIle/4-Ciclosporin.
9. Způsob přípravy /MeIle/4-Ciclosporinu, vyznačuj ící se tím, že se kultivuje plísňový kmen DSM 6627 v živném médiu a produkt se izoluje z fermentační živné půdy.
10. Čistá kultura plísňového kmene DSM 6627.
11. Způsob přípravy cyklosporinů obsahujících jeden nebo několik zbytků /“-hydroxy-MeLeu, vyznačující se tím, že se kultivuje plísňový kmen DSM 6182 v živném médiu, ke kultuře se přidá cyklosporin obsahující jeden nebo několik zbytků MeLeu a produkt se izoluje z fermentační živné půdy.
12. Čistá kultura plísňového kmene DSM 6182.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB909023859A GB9023859D0 (en) | 1990-11-02 | 1990-11-02 | Chemical products |
| GB909023972A GB9023972D0 (en) | 1990-11-05 | 1990-11-05 | New use of a cyclosporin derivative |
| GB909023971A GB9023971D0 (en) | 1990-11-05 | 1990-11-05 | New use of a cyclosporin derivative |
| GB909023970A GB9023970D0 (en) | 1990-11-05 | 1990-11-05 | New use of a cyclosporin derivative |
| GB919116836A GB9116836D0 (en) | 1991-08-05 | 1991-08-05 | Organic compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS329791A3 CS329791A3 (en) | 1992-05-13 |
| CZ280909B6 true CZ280909B6 (cs) | 1996-05-15 |
Family
ID=27517009
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS913297A CZ280909B6 (cs) | 1990-11-02 | 1991-10-30 | Nové cyklosporiny |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5767069A (cs) |
| EP (1) | EP0484281B2 (cs) |
| JP (1) | JP2740775B2 (cs) |
| KR (1) | KR100203556B1 (cs) |
| AT (1) | ATE148469T1 (cs) |
| AU (1) | AU649277B2 (cs) |
| CA (1) | CA2054590C (cs) |
| CY (1) | CY2159B1 (cs) |
| CZ (1) | CZ280909B6 (cs) |
| DE (1) | DE69124459T3 (cs) |
| DK (1) | DK0484281T4 (cs) |
| ES (1) | ES2095926T5 (cs) |
| FI (1) | FI111730B (cs) |
| GR (2) | GR3022592T3 (cs) |
| HK (1) | HK1005741A1 (cs) |
| HU (1) | HU212674B (cs) |
| IE (1) | IE913824A1 (cs) |
| IL (1) | IL99912A (cs) |
| MX (1) | MX9101869A (cs) |
| MY (1) | MY134806A (cs) |
| NZ (1) | NZ240421A (cs) |
| PL (1) | PL168609B1 (cs) |
| PT (1) | PT99410B (cs) |
| SA (1) | SA92120344B1 (cs) |
| SK (1) | SK278808B6 (cs) |
Families Citing this family (85)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5801144A (en) * | 1992-01-28 | 1998-09-01 | Karpas; Abraham | Use of a compound for the manufacture of a medicament for the treatment of HIV infection |
| GB9204466D0 (en) * | 1992-03-02 | 1992-04-15 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
| ES2065273B1 (es) * | 1993-05-25 | 1995-09-16 | Biogal Gyogyszergyar | Procedimiento para la purificacion de ciclosporina a. |
| US5639852A (en) * | 1994-09-01 | 1997-06-17 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Immunostimulatory agents |
| US5948693A (en) * | 1994-09-01 | 1999-09-07 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Solid phase synthesis of immunosuppressive agents |
| US6696413B2 (en) | 1995-06-16 | 2004-02-24 | Hexal Ag | Pharmaceutical preparation with cyclosporin A |
| BR9609795A (pt) * | 1995-07-17 | 1999-03-16 | Chem Ag C | Derivados de ciclosporina tendo um efeito anti-hiv |
| JP3089350B2 (ja) * | 1995-11-20 | 2000-09-18 | ギルフォード ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | シクロフィリンロタマーゼ活性の阻害剤 |
| EP0944394A4 (en) * | 1996-03-12 | 2003-05-14 | Picower Inst Med Res | TREATING HIV INFECTION BY INFLUENCING CYCLOPHILIN RECEPTOR ACTIVITY IN THE HOST CELL |
| CN1130373C (zh) * | 1996-09-13 | 2003-12-10 | 诺瓦蒂斯有限公司 | [3'－脱氧－3'－氧代－MeBmt]'环孢菌素制备方法 |
| FR2757521B1 (fr) * | 1996-12-24 | 1999-01-29 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux derives de cyclosporine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2757522B1 (fr) * | 1996-12-24 | 1999-01-29 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derives de cyclosporine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2757520B1 (fr) * | 1996-12-24 | 1999-01-29 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derive de cyclosporine, sa preparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent |
| FR2762843B1 (fr) * | 1997-04-30 | 1999-12-10 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux derives de cyclosporine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| ES2256959T3 (es) | 1997-10-08 | 2006-07-16 | Isotechnika,Inc. | Analogos de ciclosporina deuterados y no deuterados y su uso como agentes inmunomoduladores. |
| US20030220234A1 (en) * | 1998-11-02 | 2003-11-27 | Selvaraj Naicker | Deuterated cyclosporine analogs and their use as immunodulating agents |
| ZA99981B (en) * | 1998-02-17 | 2000-08-08 | Du Pont Pharm Co | Oral liquid formulations of benzoxazinones HIV reverse transcriptase inhibitors. |
| GB9811854D0 (en) * | 1998-06-02 | 1998-07-29 | Ciba Geigy Ag | Organic compounds |
| FR2780061B1 (fr) * | 1998-06-22 | 2001-09-07 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveau procede de preparation de derives de cyclosporine |
| BR9911724A (pt) * | 1998-07-01 | 2001-03-20 | Debiopharm Sa | Ciclosporina que tem um perfil de atividade melhorado |
| WO2000040219A1 (en) | 1998-12-30 | 2000-07-13 | Dexcel Ltd. | Dispersible concentrate for the delivery of cyclosporin |
| US6521595B1 (en) * | 1999-11-19 | 2003-02-18 | Lg Chemical, Ltd. | Nonimmunosuppressive [γ-hydroxy-methylleucine4] cyclosporin A, hair growth stimulator and external composition for skin using the same |
| US7732404B2 (en) | 1999-12-30 | 2010-06-08 | Dexcel Ltd | Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin |
| IL158385A0 (en) * | 2001-04-20 | 2004-05-12 | Debiopharm Sa | Modified cyclosporin which can be used as a pro-drug and use thereof |
| KR100695611B1 (ko) * | 2001-05-17 | 2007-03-14 | 주식회사 엘지생활건강 | [감마 히드록시 엔-메틸 엘-루신4] 사이클로스포린유도체를 유효성분으로 하는 모발 성장 촉진제 |
| AR036852A1 (es) * | 2001-10-19 | 2004-10-06 | Isotechnika Inc | Preconcentrado de una microemulsion de analogos de ciclosporina, su metodo de preparacion y metodos para producir inmunosupresion |
| WO2003033526A2 (en) | 2001-10-19 | 2003-04-24 | Isotechnika Inc. | Synthesis of cyclosporin analogs |
| EP1439853A2 (de) * | 2001-10-25 | 2004-07-28 | Hans Will | Mittel zur hemmung der synthese von virusproteinen |
| US7108988B2 (en) * | 2001-11-02 | 2006-09-19 | The J. David Gladstone Institutes | Methods of identifying agents for inhibiting lentivirus replication |
| AU2004222306A1 (en) | 2003-03-17 | 2004-09-30 | Albany Molecular Research, Inc. | Novel cyclosporins |
| GB0320638D0 (en) * | 2003-09-03 | 2003-10-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US20050059583A1 (en) | 2003-09-15 | 2005-03-17 | Allergan, Inc. | Methods of providing therapeutic effects using cyclosporin components |
| EP1742652A2 (en) * | 2004-04-08 | 2007-01-17 | Novartis AG | Use of cyclosporins for treatment of cerebral ischemia and brain and spinal cord injury |
| CN1984670A (zh) * | 2004-07-13 | 2007-06-20 | 诺瓦提斯公司 | 治疗阿尔茨海默病的环孢菌素 |
| AU2005261868B2 (en) | 2004-07-14 | 2009-01-15 | Novartis Ag | Use of a combination of cyclosporine and pegylated interferon for treating hepatitis C (HCV) |
| KR100597309B1 (ko) | 2004-09-17 | 2006-07-05 | 주식회사 핸슨바이오텍 | 세베키아 베니하나를 이용한 [감마 히드록실메틸루신4] 사이클로스포린 a의 제조방법 |
| JP2008514701A (ja) * | 2004-09-29 | 2008-05-08 | エーエムアール テクノロジー インコーポレイテッド | シクロスポリンアルキン類似体およびそれらの薬学的使用 |
| US7511013B2 (en) | 2004-09-29 | 2009-03-31 | Amr Technology, Inc. | Cyclosporin analogues and their pharmaceutical uses |
| ES2373450T3 (es) * | 2004-10-01 | 2012-02-03 | Scynexis, Inc. | Derivados de ciclosporina sustituidos con 3-éter y 3-tioéter para el tratamiento y la prevención de infección por hepatitis c. |
| US7196161B2 (en) * | 2004-10-01 | 2007-03-27 | Scynexis Inc. | 3-ether and 3-thioether substituted cyclosporin derivatives for the treatment and prevention of hepatitis C infection |
| WO2006041631A2 (en) | 2004-10-06 | 2006-04-20 | Amr Technology, Inc. | Novel cyclosporin alkynes and their utility as pharmaceutical agents |
| US7135455B2 (en) * | 2004-11-15 | 2006-11-14 | Allergan, Inc | Methods for the therapeutic use of cyclosporine components |
| US7151085B2 (en) * | 2004-11-15 | 2006-12-19 | Allergan, Inc. | Therapeutic methods using cyclosporine components |
| KR100777488B1 (ko) | 2004-12-15 | 2007-11-28 | 주식회사 핸슨바이오텍 | 세베키아 베니하나 (Sebekia benihana)배양물로부터 감마-히드록실메틸루신4 사이클로스포린 A를 효과적이고 선택적으로 회수하는 방법 |
| MX2007007779A (es) * | 2004-12-23 | 2007-08-14 | Novartis Ag | Composiciones para el tratamiento de infeccion de hepatitis c. |
| WO2006071618A1 (en) * | 2004-12-23 | 2006-07-06 | Novartis Ag | Compounds for flaviviridae treatment |
| CA2623864C (en) * | 2005-09-30 | 2014-12-16 | Scynexis, Inc. | Arylalkyl and heteroarylalkyl derivatives of cyclosporine a for the treatment and prevention of viral infection |
| US7696165B2 (en) | 2006-03-28 | 2010-04-13 | Albany Molecular Research, Inc. | Use of cyclosporin alkyne analogues for preventing or treating viral-induced disorders |
| US7696166B2 (en) | 2006-03-28 | 2010-04-13 | Albany Molecular Research, Inc. | Use of cyclosporin alkyne/alkene analogues for preventing or treating viral-induced disorders |
| US7825152B2 (en) | 2006-04-11 | 2010-11-02 | Novartis Ag | Organic compounds and their uses |
| WO2007136759A2 (en) | 2006-05-19 | 2007-11-29 | Scynexis, Inc. | Method for the treatment and prevention of ocular disorders |
| US20100194497A1 (en) * | 2006-06-02 | 2010-08-05 | Claude Annie Perrichon | Management of active electrons |
| WO2008069917A2 (en) * | 2006-11-20 | 2008-06-12 | Scynexis, Inc. | Novel cyclic peptides |
| US20080255038A1 (en) * | 2007-04-11 | 2008-10-16 | Samuel Earl Hopkins | Pharmaceutical compositions |
| US8394763B2 (en) * | 2007-09-26 | 2013-03-12 | Oregon Health & Science University | Cyclic undecapeptides and derivatives as multiple sclerosis therapies |
| US20090306033A1 (en) * | 2008-06-06 | 2009-12-10 | Keqiang Li | Novel cyclic peptides |
| EP2280989B1 (en) * | 2008-06-06 | 2016-02-10 | Scynexis, Inc. | Cyclosporin analogs and their use in the treatment of hcv infections |
| CN102164948A (zh) * | 2008-07-30 | 2011-08-24 | 伊索技术制药公司 | 非免疫抑制的环孢菌素类似分子 |
| JP5780969B2 (ja) | 2008-12-31 | 2015-09-16 | サイネクシス，インコーポレーテッド | シクロスポリンａの誘導体 |
| US11304960B2 (en) | 2009-01-08 | 2022-04-19 | Chandrashekar Giliyar | Steroidal compositions |
| US8481483B2 (en) * | 2009-02-19 | 2013-07-09 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Cyclosporin analogues |
| US8512690B2 (en) | 2009-04-10 | 2013-08-20 | Novartis Ag | Derivatised proline containing peptide compounds as protease inhibitors |
| US20110182850A1 (en) | 2009-04-10 | 2011-07-28 | Trixi Brandl | Organic compounds and their uses |
| GB0909754D0 (en) * | 2009-06-05 | 2009-07-22 | Magnani Mauro | Drug delivery systems |
| ES2670394T3 (es) | 2009-12-21 | 2018-05-30 | Institut National De La Santé Et De La Recherche Médicale (Inserm) | Inhibidores de ciclofilinas para utilizar en la prevención y/o el tratamiento de patologías virales o infecciones |
| CN102834409A (zh) | 2009-12-30 | 2012-12-19 | 西尼克斯公司 | 环孢菌素类似物 |
| WO2012009715A2 (en) | 2010-07-16 | 2012-01-19 | S&T Global Inc. | Novel cyclosporin derivatives for the treatment and prevention of a viral infection |
| WO2012021796A2 (en) | 2010-08-12 | 2012-02-16 | S&T Global, Inc. | Novel cyclosporin derivatives for the treatment and prevention of a viral infection |
| KR20130120481A (ko) | 2010-10-08 | 2013-11-04 | 노파르티스 아게 | 술파미드 ｎｓ3 억제제의 비타민 ｅ 제제 |
| US9358241B2 (en) | 2010-11-30 | 2016-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US9034858B2 (en) | 2010-11-30 | 2015-05-19 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US20180153904A1 (en) | 2010-11-30 | 2018-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US9890198B2 (en) | 2010-12-03 | 2018-02-13 | S&T Global Inc. | Cyclosporin derivatives and uses thereof |
| US20120148675A1 (en) | 2010-12-10 | 2012-06-14 | Basawaraj Chickmath | Testosterone undecanoate compositions |
| MY165152A (en) | 2010-12-15 | 2018-02-28 | Contravir Pharmaceuticals Inc | Cyclosporine analogue molecules modified at amino acid 1 and 3 |
| US20120253007A1 (en) * | 2011-03-28 | 2012-10-04 | The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Navy | Synthesis of Cyclosporin H |
| US20140205566A1 (en) | 2012-11-30 | 2014-07-24 | Novartis Ag | Cyclic nucleuoside derivatives and uses thereof |
| US20170246187A1 (en) | 2014-08-28 | 2017-08-31 | Lipocine Inc. | (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE |
| US9498485B2 (en) | 2014-08-28 | 2016-11-22 | Lipocine Inc. | Bioavailable solid state (17-β)-hydroxy-4-androsten-3-one esters |
| US20160361322A1 (en) | 2015-06-15 | 2016-12-15 | Lipocine Inc. | Composition and method for oral delivery of androgen prodrugs |
| US20180147215A1 (en) | 2016-11-28 | 2018-05-31 | Lipocine Inc. | Oral testosterone undecanoate therapy |
| WO2020018974A1 (en) | 2018-07-20 | 2020-01-23 | Lipocine Inc. | Liver disease |
| CN111449050A (zh) | 2019-01-20 | 2020-07-28 | 睿诺医疗科技（上海）有限公司 | 环孢菌素类似物及其用途 |
| TWI887279B (zh) | 2019-10-12 | 2025-06-21 | 大陸商睿諾醫療科技（上海）有限公司 | 腎毒素引起的腎損傷的治療和預防 |
| AU2021240762A1 (en) | 2020-03-26 | 2022-10-06 | Farsight Medical Technology (Shanghai) Co., Ltd. | Cyclophilin inhibitors and uses thereof |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2463138C2 (de) | 1973-12-06 | 1984-07-05 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | Das Antibiotikum Cyclosporin B (S 7481/F-2), seine Herstellung und Verwendung |
| US4304855A (en) * | 1977-05-05 | 1981-12-08 | The Upjohn Company | Allylic methyl-hydroxylated novobiocins |
| CH667274A5 (de) * | 1984-03-23 | 1988-09-30 | Sandoz Ag | Cyclosporine, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen. |
| EP0194972B1 (en) * | 1985-03-11 | 1992-07-29 | Sandoz Ag | Novel cyclosporins |
| US4814323A (en) * | 1986-03-25 | 1989-03-21 | Andrieu J M | Process for the treatment and the prevention of AIDS and other disorders induced by the LAV/HTLV III virus |
| EP0283801A3 (en) * | 1987-03-27 | 1990-05-30 | Abbott Laboratories | Fluorescence polarization assay for cyclosporin a and metabolites and related immunogens and antibodies |
| US4798823A (en) * | 1987-06-03 | 1989-01-17 | Merck & Co., Inc. | New cyclosporin analogs with modified "C-9 amino acids" |
| EP0373260B1 (en) * | 1987-06-22 | 1994-03-09 | Merck & Co. Inc. | Cyclosporin derivatives with modified "8-amino acid" |
| GB8717300D0 (en) * | 1987-07-22 | 1987-08-26 | Nat Res Dev | Cyclosporins |
| US4981799A (en) * | 1987-08-21 | 1991-01-01 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Acylamino acid racemase, production and use thereof |
| US4914188A (en) † | 1987-11-16 | 1990-04-03 | Merck & Co., Inc. | Novel 6-position cyclosporin analogs as non-immunosuppressive antagonists of cyclosporin binding to cyclophilin |
| US5081024A (en) * | 1988-09-05 | 1992-01-14 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Process for producing optically active amino acids |
| US5122511A (en) * | 1990-02-27 | 1992-06-16 | Merck & Co., Inc. | Immunosuppressive cyclosporin analogs with modified amino acids at position-8 |
-
1991
- 1991-10-30 CZ CS913297A patent/CZ280909B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-10-30 ES ES91810841T patent/ES2095926T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-30 DK DK91810841T patent/DK0484281T4/da active
- 1991-10-30 FI FI915135A patent/FI111730B/fi not_active IP Right Cessation
- 1991-10-30 SK SK3297-91A patent/SK278808B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-10-30 EP EP91810841A patent/EP0484281B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-30 AT AT91810841T patent/ATE148469T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-10-30 DE DE69124459T patent/DE69124459T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-31 PL PL91292248A patent/PL168609B1/pl unknown
- 1991-10-31 NZ NZ240421A patent/NZ240421A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-10-31 PT PT99410A patent/PT99410B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-10-31 MX MX9101869A patent/MX9101869A/es unknown
- 1991-10-31 AU AU86923/91A patent/AU649277B2/en not_active Expired
- 1991-10-31 IL IL9991291A patent/IL99912A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-10-31 CA CA002054590A patent/CA2054590C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-01 KR KR1019910019402A patent/KR100203556B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-01 IE IE382491A patent/IE913824A1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-11-01 MY MYPI91002021A patent/MY134806A/en unknown
- 1991-11-01 JP JP3287501A patent/JP2740775B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-01 HU HU913446A patent/HU212674B/hu unknown
-
1992
- 1992-01-19 SA SA92120344A patent/SA92120344B1/ar unknown
-
1995
- 1995-04-24 US US08/427,312 patent/US5767069A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-02-19 GR GR970400277T patent/GR3022592T3/el unknown
-
1998
- 1998-05-26 US US09/084,709 patent/US5981479A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-03 HK HK98104804A patent/HK1005741A1/en not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-09-09 US US09/392,282 patent/US6255100B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-01-13 CY CY0000002A patent/CY2159B1/xx unknown
-
2001
- 2001-01-31 GR GR20010400150T patent/GR3035323T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ280909B6 (cs) | Nové cyklosporiny | |
| HK1005741B (en) | Cyclosporins | |
| US4914188A (en) | Novel 6-position cyclosporin analogs as non-immunosuppressive antagonists of cyclosporin binding to cyclophilin | |
| EP0056782B1 (en) | Novel cyclosporins | |
| JP4350898B2 (ja) | 活性の特徴が改善された新規のシクロスポリン | |
| CS249542B2 (en) | Method of cyclosporines production | |
| von Wartburg et al. | 1 cyclosporins, fungal metabolites with immunosuppressive activities | |
| US20040235716A1 (en) | Novel cyclosporins | |
| GB2207678A (en) | Novel immunosuppressive fluorinated cyclosporin analogs | |
| AU702332B2 (en) | Organic compounds | |
| RU2085589C1 (ru) | Циклоспорины | |
| NO310028B1 (no) | Cyklosporiner, deres anvendelse og fremstilling samt en biologisk ren kilde | |
| RO110144B1 (ro) | Noi ciclosporine, procedeu de sinteză a acestora și metodă de tratament și prevenire a SIDA | |
| RU2272643C2 (ru) | Высокоактивный кристаллический препарат циклоспорина а и способ его получения | |
| EP1064299A1 (en) | Cyclohexapeptide wf14573 or its salt, production thereof and use thereof | |
| DK173335B1 (da) | Cycliske peptolider, fremgangsmåde til fremstilling deraf, farmaceutiske præparater indeholdende de cycliske peptolider, en |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20111030 |