JPH05208996A - 新規シクロスポリン類 - Google Patents

新規シクロスポリン類

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JPH05208996A
JPH05208996A JP3287501A JP28750191A JPH05208996A JP H05208996 A JPH05208996 A JP H05208996A JP 3287501 A JP3287501 A JP 3287501A JP 28750191 A JP28750191 A JP 28750191A JP H05208996 A JPH05208996 A JP H05208996A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 非免疫抑制、シクロフィリン結合シクロスポ
リン、を含むエイズまたはエイズ関連障害処置剤。上記
シクロスポリンが ［式中、ＷはＭｅＢｍｔ、ジヒドロ−ＭｅＢｍｔまたは
８’−ヒドロキシ−ＭｅｍＢｍｔ；ＸはαＡｂｕ、Ｖａ
ｌ、Ｔｈｒ、Ｎｖａ、またはＭｅＯＴｈｒ；ＲはＳａｒ
または（Ｄ）−ＭｅＡｌａ；ＹはＭｅＬｅｕ、γ−ヒド
ロキシ−ＭｅＬｅｕ、ＭｅＩｌｅ、ＭｅＶａｌ、ＭｅＴ
ｈｒ、ＭｅＡｌａ、ＭｅａＩｌｅ、またはＭｅａＴｈ
ｒ；ＺはＶａｌ、Ｌｅｕ、ＭｅＶａｌ、またはＭｅＬｅ
ｕ；およびＱはＭｅＬｅｕ、γ−ヒドロキシ−ＭｅＬｅ
ｕ−またはＭｅＡｌａ；但しＹがＭｅＬｅｕであると
き、ＺはＭｅＶａｌまたはＭｅＬｅｕであるかまたはＷ
が８’−ヒドロキシ−ＭｅＢｍｔである］で示される化
合物である剤。 【効果】 エイズまたはエイズ関連疾患の処置に有効で
ある。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は新規シクロスポリン
類、その医薬品としての用途およびそれらを含む医薬組
成物、およびその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】シクロスポリン類（Ｃyclosporins）
は、構造上特徴ある、環状のポリ−Ｎ−メチル化された
ウンデカペプチド系の、一般に薬学的、特に免疫抑制、
抗炎症および／または駆虫活性を持つ一群の化合物を含
む。最初に単離されたシクロスポリンは天然に生ずる真
菌の代謝物、「シクロスポリン」（Ｃiclosporin）また
は「シクロスポリン」（Ｃyclosporin）であって、（本
明細書では、これらを「シクロスポリン」で表わす）シ
クロスポリンＡ（cyclosporinＡ）としても知られ、サ
ンディミュン（商標、ＳＡＮＤＩＭＭＵＮ）またはサン
ジミューン（商標、ＳＡＮＤＩＭＭＵＮＥ）の登録商標
名のもとに商業的に入手し得る。「シクロスポリン」は
下式（Ａ）
【化５】 ［式中、ＭｅＢｍｔはＮ−メチル−（４Ｒ）−４−ブタ
−２Ｅ−エン−１−イル−４−メチル−（Ｌ）スレオニ
ル残基（下式Ｂ）
【化６】 （式中、−ｘ−ｙは−ＣＨ＝ＣＨ−（トランス）であ
る）を表わす］で示されるシクロスポリンである。
【０００３】「シクロスポリン」の最初の発見以来、多
数の天然に存在するシクロスポリン類が単離され、同定
され、またさらに全合成または半合成手段、もしくは修
飾培養技術の適用によって多数の非天然シクロスポリン
類が製造された。したがって今日シクロスポリン系統群
に含まれるものは多数存在し、例えば天然に存在するシ
クロスポリンＡからＺまで［トレーバーら、１、ヘルベ
チカ・キミカ・アクタ（Ｈelv．Ｃhim．Ａcta）、６０
巻、１２４７〜１２５５頁（１９７７）；トレーバー
ら、２、ヘルベチカ・キミカ・アクタ、６５巻、１６５
５〜ｌ６６７頁（１９８２年）、コベルら、ヨーロピア
ン・ジャーナル・オブ・アプライド・マイクロバイオロ
ジー（Ｅurop．Ｊ．Ａpplied Ｍicrobiology and Ｂ
iotechnology）、１４巻、２７３〜２４０頁（１９８２
年）およびフォン・ワートバーグら、プログレス・イン
・アラージー（Ｐrogress in Ａllergy）、３８巻、
２８〜４５頁（１９８６年）参照］、およびさまざまな
非天然シクロスポリン誘導体および人工または合成シク
ロスポリン類、例えばジヒドロシクロスポリン類［Ｍｅ
Ｂｍｔ残基（前記式Ｂ）の−ｘ−ｙ−部分を飽和して−
ｘ−ｙ−＝−ＣＨ2−ＣＨ2−とする］、誘導体化したシ
クロスポリン類［例えばＭｅＢｍｔ残基の３’−０−原
子をアシル化し、あるいは３−位のサルコシル残基のα
炭素原子にさらに置換基を導入する］、ＭｅＢｍｔ残基
が異性体形態で存在するシクロスポリン類［例えばＭｅ
Ｂｍｔ残基の６’および７’位との立体配置がトランス
ではなくシスである］、および例えばＲ．ウエグナ−に
よって開発されたシクロスポリン製造のための全合成方
法を用いることによってペプチド配列内の特定位置に変
異アミノ酸を挿入したシクロスポリン類［例えばトレー
バーら、１、トレーバーら、２およびコベルら（前
掲）、米国特許第４１０８９８５号、同第４２２０６４
１号、同第４２８８４３１号、４５５４３５１号、同第
４３９６５４２号、同第４７９８８２３号、ヨーロッパ
特許公開第３４５６７Ａ号、同第５６７８２Ａ号、同第
３００７８４Ａ号、同第３００７８５Ａ号、同第４１４
６３２Ａ号、国際特許公開Ｗ０８６／０２０８０号、英
国特許公開第２２０６１１９号および第２２０７６７８
号、ウエグナー、１、トランスプランテーション・プロ
シーディングズ（Ｔranspl．Ｐroc．）、１５巻、増刊
１号、２２３０頁（１９８３年）、ウエグナー、２、ア
ンゲバンテ・ヒェミー・インターナショナル・エディシ
ョン（Ａngew．Ｃhem．Ｉnt．Ｅd．）、２４巻、７７頁
（１９８５年）およびウエグナー、３、プログレス・イ
ン・ザ・ケミストリー・オブ・オーガニック・ナチュラ
ル・プロダクツ（Ｐrogress in the Ｃhemistry Ｏ
rganic ＮaturalＰroducts），５０巻、１２３頁（１
９８６年）］等が挙げられる。
【０００４】このように今日シクロスポリン類に含まれ
る系統群は事実極めて多数に及び、例えば［Ｔｈｒ］2
−［Ｖａｌ］2−［Ｎｖａ］2−および［Ｎｖａ］2−
［Ｎｖａ］5−「シクロスポリン」（それぞれシクロス
ポリンＣ，Ｄ，ＧおよびＭとして知られている）、［３
−Ｏ−アセチル−ＭｅＢｍｔ］1−「シクロスポリン」
（シクロスポリンＡアセテートとして知られている）、
［ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］1−［Ｖａｌ］2−「シクロス
ポリン」（ジヒドロシクロスポリンＤとして知られてい
る）、［（Ｄ）Ｓｅｒ］8−「シクロスポリン」、［Ｍ
ｅＩｌｅ］11−「シクロスポリン」、［（Ｄ）ＭｅＶａ
ｌ］11−「シクロスポリン」（シクロスポリンＨとして
知られている）、［ＭｅＡｌａ］6−「シクロスポリ
ン」および［（Ｄ）Ｐｒｏ］3−シクロスポリン等が挙
げられる。
【０００５】シクロスポリンのための通常の命名法によ
って、これらは本明細書および請求範囲において「シク
ロスポリン」（即ちシクロスポリンＡ）の構造を引用し
て示す。この場合、まず「シクロスポリン」（Ｃiclosp
orin）に存在する残基と異なった分子内の残基を示し、
ついで「シクロスポリン（Ｃiclosporin）」の語を適用
して「シクロスポリン」に存在する残基と同一の残りの
残基を表わす。同時に、接頭語「ジヒドロ」はＭｅＢｍ
ｔ残基が水素化されている、即ち式Ｂで−ｘ−ｙ−が−
ＣＨ2−ＣＨ2−である（ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ）シクロ
スポリン類を示すのに使用する。したがって［Ｔｈｒ］
2−「シクロスポリン」とは、式Ａで示される配列を有
しているが２位のαＡｂｕがＴｈｒで置き代えられてい
るシクロスポリンであり、［ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］1
−［Ｖａｌ］2−「シクロスポリン」とは、式Ａで示さ
れる配列を有しているが１位のＭｅＢｍｔ残基が水素化
されており、２位のαＡｂｕがＶａｌで置き代えられて
いるシクロスポリンである。
【０００６】また例えばＡｌａ、ＭｅＶａｌ、αＡｂｕ
等の略号で示されるアミノ酸残基は、通常行なわれてい
るように、例えば「（Ｄ）Ａｌａ」の場合のように特に
示さない限り（Ｌ）−配置を有するものと理解すべきで
ある。「ＭｅＬｅｕ」の場合のように、前に「Ｍｅ」を
付けた残基の略号はα−Ｎ−メチル化した残基を表わ
す。シクロスポリン分子の個々の残基は、１位のＭｅＢ
ｍｔまたはジヒドロＭｅＢｍｔまたはジヒドロＭｅＢｍ
ｔ残基から出発して時計回りの方向に数える。本明細書
および請求範囲ではすべて同一の配列番号を使用する。
【０００７】現在、「シクロスポリン」がＩＬ−２の転
写開始を遮断することによりＴ細胞の活性化過程を妨害
することによって作用するということは確立されている
が、明確なメカニズムはまだ解明されていない。「シク
ロスポリン」は、多くの細胞型中に存在する１７ｋＤ細
胞質ゾルの蛋白質（シクロフィリン）との複合体を形成
することが明かにされており、蛋白質折り畳み中に含ま
れる酵素である、ペプチジル−プロピル シス−トラン
ス異性化酵素と等しいことも明らかにされている。しか
しながら、これまでのところ、シクロフィリンとの結合
がシクロスポリン類の免疫抑制活性と直接関連している
かどうか、または実際にシクロフィリン結合がそれ自体
免疫抑制活性に対する十分な判定規準であるかどうかは
明かでない。
【０００８】現在、シクロフィリンと強力に結合してい
るが全く免疫抑制的ではないシクロスポリン類があるこ
とはわかっている。したがって、シクロフィリンとの結
合は、免疫活性にとって必要であるが、十分な判定規準
ではないことになる。
【０００９】この発明はＨＩＶ−１複製に対して活性で
あるシクロスポリン類を提供する。
【００１０】ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）はＴ−ヘ
ルパー（Ｔ４）リンパ球に好んで感染するが、多様な他
の細胞型、特に単球リネージにおいても複製する。それ
は、エイズ（ＡＩＤＳ）と名付けられる、漸次のＴ４−
細胞破壊を特徴とする免疫機構の緩慢に進行する、エイ
ズ（ＡＩＤＳ）と名付けられる疾患の原因となる。ＡＩ
ＤＳの他の免疫学的異常は細胞毒性／抑制（Ｔ８）リン
パ球の増加、抗原の提示／認識過程およびＢ−細胞のポ
リクローナル活性における欠陥である。Ｔ４−細胞破壊
のメカニズムはまだ明かでない。比較的少数のＴ４−細
胞だけが感染しているようなので、ウイルスによって生
じる直接の細胞変性効果はＴ４−細胞消耗の唯一の原因
では有り得ない。Ｔ４−細胞破壊は、ＨＩＶ−生成また
はＨＩＶ−蛋白−被覆Ｔ４−細胞によって引き起こされ
る自己免疫過程によって増幅されるという仮設が立てら
れてきた。この持続的な抗原刺激は、Ｔ４細胞の永続的
な活性化状態をもたらすが、これはＴ４細胞中のＨＩＶ
複製を増大させ、Ｔ細胞毒性クローンを拡大させること
になる。感染していないＴ４細胞は外因性ウイルスｇｐ
１２０をそれらのＣＤ４分子を結合させることによって
抗原にされ、したがってＴ細胞毒性応答の標的になる。
【００１１】米国特許第４８１４３２３号は、「シクロ
スポリン」がＡＩＤＳに対して活性をもち、一般に“免
疫抑制剤として知られるシクロスポリン類”がこの指示
に有用で有り得ることを開示している。非免疫抑制シク
ロスポリン類がこの属性をもつことが期待されるという
ことは示唆されていない。
【００１２】
【発明の構成】驚くべき事だが、シクロフィリンに結合
していて免疫抑制的ではないシクロスポリン類が、ＨＩ
Ｖ−１複製に抑制効果を示すということが現在判ってき
た。
【００１３】シクロスポリンは、ケスノー（Ｑuesniau
x）によりヨーロピアン・ジャーナル・オブ・イムノロ
ジ−（Ｅur．Ｊ．Ｉmmunol．）１９８７年、１７巻、１
３５９−１３６５頁に記載されている競合的ＥＬＩＳＡ
テストにおける「シクロスポリン」のようにヒト組み替
えシクロフィリンと最低５分の１結合するとシクロフィ
リンと結合するとみなされる。この試験では、試験され
るシクロスポリンをシクロフィリンと被覆されたＢＳＡ
「シクロスポリン」のインキュベーション中に加え、競
争者なしの対照反応を５０％阻止するのに必要な濃度を
計算する（ＩＣ50）。結果は結合率（ＢＲ）として表わ
し、それはこの試験化合物および「シクロスポリン」そ
れ自体の同時試験でのＩＣ50の比率の底１０に対する対
数である。したがって、ＢＲ１．０は、試験化合物がシ
クロフィリンと「シクロスポリン」の結合の１０分の１
ファクタ−以下で結合していることを示し、負の値は結
合が「シクロスポリン」のものより強いことを示してい
る。
【００１４】ＨＩＶに対して活性なシクロスポリンは、
０．７以下のＢＲをもち（log10５＝約０．７であるか
ら）、好ましくはゼロと等しいかまたはゼロより低い。
【００１５】シクロスポリンは、「シクロスポリン」の
５％以下、好ましくは２％以下の混合リンパ球反応（Ｍ
ＩＲ）における活性をもつときに非免疫抑制的であると
みなされる。混合リンパ球反応はＴ．メオの“イムノロ
ジカル・メソズ（Ｉmmunological Ｍethod）”、Ｌ．
レフコヴィツおよびＢ．ペリス編、アカデミック・プレ
ス・ニューヨーク（Ａcademic Ｐress，Ｎ．Ｙ．）２
２７−２３９頁（１９７９年）に記載されている。近交
系マウス（メス、８−１０週）の脾臓細胞（０．５ｘ１
０6）を、ＣＢＡマウス（メス、８−１０週）の０．５
ｘ１０6の照射（２０００ラッド）またはマイトマイシ
ンＣ処置された脾臓細胞とともに５日間インキュベート
する。照射された同種の（異系の）細胞は近交系マウス
の脾臓細胞内の増殖反応を誘導するが、それはＤＮＡ内
への標識化前駆体組み込みによって測定し得る。刺激細
胞は照射（またはマイトマイシンＣ処置）されるので、
近交系マウスの細胞に増殖応答せず、それらの抗原性を
保つ。ＭＬＲにおける試験化合物でみられるＩＣ50を、
平行実験でのシクロスポリン（Ｃiclosporin）でみられ
るものと比較する。
【００１６】ＨＩＶ−１複製の抑制剤としてのシクロス
ポリン類の活性を下記の試験方法で示す。 １．ＭＴ４−細胞におけるＨＩＶ−１−誘導細胞変性効
果の抑制 パウエルら、ジャ−ナル・オブ・バイロロジカル・メソ
ズ（Ｊ．Ｖirol．Ｍeth．）２０／３０９（１９８８
年）に記載されているアッセイ方法を最小限に修正して
用いる。前もってＨＩＶ感染に対して高い許容性を示し
たＨＴＬＶ−Ｉ−形質転換Ｔ４細胞、ＭＴ４を標的細胞
として用いる。ＨＩＶ−１の抑制、株ＨＩＶ−ＩＩＩＢ
−誘導細胞変性効果を、ＨＩＶ感染および模擬（mock）
感染の両細胞の生存率を測定することによって測定す
る。生存率を３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−
イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド
（ＭＴＴ）のその場所での還元によって分光光度計によ
り評価する。化合物で処置された非感染の細胞と、化合
物で処置されていないウイルス感染および非感染培養を
対照として入れる。１ｍｌあたりの細胞数が模擬感染培
養における４日間のインキュベーション中に１０倍に増
加するように細胞濃度を選択する。４日間のインキュベ
ーションの後、標的細胞の９０％で細胞死を生じるよう
にウイルスの接種を調整する。ウイルスを、１０倍に濃
縮した細胞懸濁液に３７℃で１時間吸着させる。次に、
感染した細胞を１：１０に希釈し、試験化合物を入れた
微量滴定皿に加える。 ２．細胞毒性 別の細胞、具体的には系単球細胞系（Ｕ９３７）におけ
る抗ＨＩＶ能力を評価するために、これらの細胞系に対
する試験化合物の細胞毒性を最初に評価する。Ｊurkat
およびＵ９３７細胞懸濁液を１ｘ１０5に調整し、様々
な濃度の試験化合物の存在下でインキュベートする。４
８時間後、１ｍｌあたりの細胞量をＭＴＴで染色して比
較する。ＭＴ４細胞での細胞毒性を同様にして測定す
る。３．ユルカット（Ｊurkat）およびＵ９３７細胞に
おけるＨＩＶー１複製の抑制Ｔ４細胞系Ｊurkatおよび
単球細胞系Ｕ９３７を、ウイルス溶液中で１０倍に濃縮
された細胞を懸濁することによって感染させる。吸着を
３７℃で２時間させる。次に細胞を遠心分離し、接種材
料を除去し、試験化合物を含む新鮮培地でのもとの濃度
で再懸濁する。こうして、その物質を吸着後加える。感
染後２、５、８、１２、１５および１９日で、感染培養
物の一部を除去する。細胞を遠心分離し、上澄みを収集
する。ウイルスｐ２４抗原の濃度を、市販のＥＬＩＳＡ
用具を使って、上澄み中で測定し、ウイルス製造のパラ
メーターとする。各部分の除去の後、細胞数を数え、特
定の濃度の試験化合物を含む新鮮媒体を加えることによ
って２ｘ１０5細胞／ｍｌに調整する。
【００１７】この発明の化合物、すなわち非免疫抑制、
シクロフィリン結合、抗ＨＩＶ−１活性（活性化合物）
シクロスポリン類のうち、いくつかは新規であるが、他
は既知である。しかしながら、既知の活性化合物の抗Ｈ
ＩＶ活性は、これまでに公開されていないし、多くの場
合、既知の活性化合物はなんであれ医薬活性をもってい
ることが公開されたことはなかった。
【００１８】多くの活性化合物が「シクロスポリン」と
４および／または５位において特異的に異なる構造をも
つことがわかっている。
【００１９】活性化合物の１群は、例えばγ−ヒドロキ
シ−ＭｅＬｅｕ、ＭｅＩｌｅ、ＭｅＶａｌ、ＭｅＴｈ
ｒ、またはＭｅＡｌａなどの、４位でＭｅＬｅｕ基が異
なるＮ−メチル化アミノ酸によって置換されているシク
ロスポリン類である。ＭｅＩｌｅおよびＭｅＴｈｒの他
に異型（allo）のＭｅａＩｌｅおよびＭｅａＴｈｒも使
用され得る。異型においては、正常の型と異型がジアス
テレオ異性体の一対を成すように、β−位での立体化学
は天然アミノ酸の配置と反対の配置をもつ。
【００２０】活性化合物のもう１つの群は、５位でのＶ
ａｌがＮ−アルキル−、好ましくはＮ−メチルアミノ酸
で置換されたものである。好ましくはＮ−アルキル化さ
れたアミノ酸はＶａｌまたはＬｅｕである。好ましくは
［Ｖａｌ］5のイミノ基の水素は、非分枝Ｃ1-6アルキル
基、好ましくはメチル、エチルまたはｎ−プロピル、特
にメチルで置換されている。活性化合物の後者の好まし
い群は全て新規である。
【００２１】追加または選択的に、ある種の活性化合物
は「シクロスポリン」と１、２、３および／または６位
で異なり得る。活性化合物の好ましい群は、式Ｉ
【化７】 ［式中、ＷはＭｅＢｍｔ、ジヒドロ−Ｍｅｂｍｔまたは
８’−ヒドロキシ−ＭｅＢｍｔである。ＸはαＡｂｕ、
Ｖａｌ、Ｔｈｒ，ＮｖａまたはＯ−メチルスレオニン
（ＭｅＯＴｈｒ）である。ＲはＳａｒまたは（Ｄ）−Ｍ
ｅＡｌａである。ＹはＭｅＬｅｕ、γ−ヒドロキシ−Ｍ
ｅＬｅｕ、ＭｅＩｌｅ、ＭｅＶａｌ、ＭｅＴｈｒ、Ｍｅ
Ａｌａ、ＭｅａＩｌｅまたはＭｅａＴｈｒである。Ｚは
Ｖａｌ、Ｌｅｕ、ＭｅＶａｌ、またはＭｅＬｅｕであ
る。またＱはＭｅＬｅｕ、γ−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ
またはＭｅＡｌａである。但しＹがＭｅＬｅｕであると
きＺはＭｅＶａｌまたはＭｅＬｅｕであるかまたはＷが
８’−ヒドロキシ−ＭｅＢｍｔである。］で示される化
合物から成る。
【００２２】Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＱおよびＲの基は、個別
に、下記の好ましい意味をもつ。Ｗは、Ｗ’がＭｅＢｍ
ｔまたはジヒドロＭｅＢｍｔであるとき、好ましくは
Ｗ’である。Ｘは、好ましくはＸ’がαＡｂｕまたはＮ
ｖａであるときＸ’であり、より好ましくはＸ”がαＡ
ｂｕであるときＸ”である。Ｒは好ましくは、Ｒ’がＳ
ａｒであるときＲ’である。Ｙは好ましくは、Ｙ’がγ
−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ、ＭｅＶａｌ、ＭｅＴｈｒま
たはＭｅＩｌｅであるときＹ’である。Ｚは、好ましく
は、Ｚ’がＶａｌまたはＭｅＶａｌであるときＺ’であ
る。Ｑは、好ましくは、Ｑ’がＭｅＬｅｕであるとき
Ｑ’である。
【００２３】１つの特に好ましい活性物質の群は、Ｗが
Ｗ’、ＸがＸ’、ＹがＹ’、ＺがＺ’、ＱがＱ’および
ＲがＲ’であるときの式Ｉの化合物である。特に好まし
い式Ｉの化合物は、 ａ）［ジヒドロ−Ｍｅｂｍｔ］1−［γ−ヒドロキシ−
ＭｅＬｅｕ］4−「シクロスポリン」 ｂ）［ＭｅＶａｌ］4−「シクロスポリン」 ｃ）［ＭｅＩｌｅ］4−「シクロスポリン」 ｄ）［ＭｅＴｈｒ］4−「シクロスポリン」 ｅ）［γ−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−「シクロスポ
リン」 ｆ）［Ｎｖａ］2−［γ−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−
「シクロスポリン」 ｇ）［γ−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−［γ−ヒドロ
キシ−ＭｅＬｅｕ］6−「シクロスポリン」 ｈ）［ＭｅＶａｌ］5−「シクロスポリン」 ｉ）［ＭｅＯＴｈｒ］2−［（Ｄ）ＭｅＡｌａ］3−［Ｍ
ｅＶａｌ］5−「シクロスポリン」 ｊ）［８’−ヒドロキシ−ＭｅＢｍｔ］1 −「シクロス
ポリン」
【００２３】加えて、式Ｉの範囲内にないある種の化合
物、例えばｋ）［ＭｅＡｌａ］6−「シクロスポリン」
およびｌ）［γ−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］9 −「シク
ロスポリン」も活性化合物である。
【００２４】この発明はまた、式ＩＩ、
【化８】 ［式中、Ｗ’、Ｘ、Ｒ、Ｙ、およびＺは上記で定義され
たとおりである。但し１）ＹがＹがＭｅＬｅｕまたはＭ
ｅＡｌａであるとき、ＺはＭｅＶａｌまたはＭｅＬｅｕ
であり、２）Ｗ’がＭｅＢｍｔであるとき、ＲがＳａｒ
で、Ｙがγ−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕであるとき、Ｚは
Ｖａｌ以外である］で示される化合物である、新規活性
化合物を提供する。
【００２５】新規活性化合物の好ましい群は式ＩＩ、
［式中、ＸはＸ”、ＹはＹ’、ＺはＺ’である。但し
Ｗ’がＭｅＢｍｔ、Ｙ’がγ−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ
以外である］で示される化合物から成る。
【００２６】特に好ましい新規活性化合物は、上記の化
合物ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｆ）、およびｈ）であ
る。これらの化合物のある物、例えば化合物ｂ）および
ｃ）は、シクロフィリンとの結合を遮断することによっ
て「シクロスポリン」の免疫抑制作用を遮断し、「シク
ロスポリン」きっ抗剤として作用することがわかってい
る。
【００２７】活性化合物は、下記のように分類される様
々な方法で得ることができる。 １）発酵 ２）生体内変換 ３）誘導化 ４）部分的合成 ５）全合成
【００２８】１）活性化合物のあるものは、下記の実施
例１に記載されている化合物ｃ）の生成に例示されるよ
うに、トリポクロジウム・インフラツム・ガムズ（Ｔol
ypocladium inflatum Ｇams）などの「シクロスポリ
ン」産成生物のもとのまたは修飾菌株の発酵の副産物と
して生成される。
【００２９】２）既知の化合物ｊ）およびｌ）を含む他
の活性化合物は、「シクロスポリン」の代謝物であり、
クロマトグラフィーの方法で「シクロスポリン」を投与
されたヒトまたは動物の尿から単離し得る。さらに、例
えば実施例２に記載されているシクロスポリンＡの生体
内変換による化合物ｅ）およびｇ）の生成、シクロスポ
リンＧの生体内変換による化合物ｆ）の生成（実施例
４）のように、これらおよび他の代謝的変換は微生物を
使うことが可能である。これらの実施例は、１種または
それ以上のＭｅＬｅｕ残基をもつシクロスポリンを加え
て、セベキア・ベニハナ（Ｓebekia benihana）の新規
修飾菌株を培養し、生成物を発酵ブロスから単離する方
法を含む、１種またはそれ以上のγ−ヒドロキシ−Ｍｅ
Ｌｅｕ残基をもつシクロスポリン類の新規製造方法を提
示する。
【００３０】誘導化という語は、天然または合成シクロ
スポリン類を、ペプチド結合を開裂したり再生したりす
る事なく１種またはそれ以上のアミノ酸を修飾する、１
種またはそれ以上の化学反応によって、活性化合物に変
換することを意味している。例えば、実施例５中の化合
物ｈ）および実施例６中の化合物ｉ）に例示されている
ように、５位のＶａｌがＮ−アルキル化されている活性
化合物群を、５位のＶａｌを持つ対応するシクロスポリ
ンをブチルリチウムと反応させ、その後アルキル化剤と
反応させることによって得ることができる。
【００３１】他の例では、化合物ａ）を化合物ｅ）（実
施例７）の水素化によって製造することができ、「シク
ロスポリン」の主な代謝物である化合物ｊ）を実施例８
で記載されているような既知の化合物、酢酸シクロスポ
リンから製造することができる。
【００３２】４）半合成という用語は、天然シクロスポ
リンの環を開き、１種またはそれ以上のアミノ酸を除去
し、異なるアミノ酸を加え、環を再び閉じる一連の化学
反応を意味するのに使用される。
【００３３】５）シクロスポリンの全合成を、ウエグナ
ー（引用文中）による記載、米国特許第４３９６５４２
および第４７９８８２３にみられるように、線状ウンデ
カペプチドを作り、環化することによって実施すること
が出来る。原則として、どのシクロスポリンも、全合成
の手段で製造されるが、他の方法の１つが可能であれば
それは全合成より便宜的である。全合成は化合物ｄ）
（実施例９）および既知の代謝化合物ｌ）の製造に使用
され得る。
【００３４】化合物ｋ）はケスノーら（モルキュラー・
イムノロジー（Ｍol．Ｉmmuunol.）、２４巻、１１５
９、１９８７年）によってその属性が記載されている既
知の物質であるが、これも全合成により製造され得る。
例えば、この化合物の全合成は米国特許第４９１４１８
８号に記載されている。
【００３５】実施例ｌ［ＭｅＩｌｅ］4−「シクロスポ
リン」 （化合物ｃ） 菌株生成 化合物ｃ）を、１９９１年７月２４日のブダペスト条約
の規定の下に、受託番号ＤＳＭ６６２７で、ドイチェ・
ザムルンク・フュル・ミクロオルガニスメン（Ｄeutsch
e Ｓammlung fur Ｍikroorganismen）に寄託されて
いる、真菌の菌株トリポクラジウム・インフラツム（Ｔ
olypocladium inflatum）Ｃｙ Ｅ ４５５６の発酵に
よって得る。この菌株はトリポクラジウム・インフラツ
ム（Ｔolypocladium inflatum Ｇams）種の菌株ＮＲ
ＲＬ８０４４の突然変異体であり、親菌株と系統的に同
一であるが、これについては英国特許第１４９１５０９
号などに、全て記載されている。
【００３６】培養 １．寒天出発培養： 菌株ＤＳＭ６
６２７の寒天斜面培養を、下記の寒天培地で２７℃で１
４日間成長させる。 イースト抽出物（ジステックス） ４ｇ モルト抽出物（ワンダー） ２０ｇ 寒天 ２０ｇ 脱塩水を加えて１０００ｍｌにする。培地はｐＨ５．４
−５．６であり、１２０℃で２０分滅菌する。
【００３７】２．前培養： ４つの出発培養の菌糸から
の胞子を０．９％の塩水４０ｍｌ中に懸濁する。各々が
１００ｍｌの前培養培地を含むエルレンマイヤーフラス
コの各々にこの懸濁液を２０ｍｌ接種する。前培地の組
成は下記の通りである。 カゼイン（アンバーＥＨＣ） ２５ｇ マルトース ７５ｇ ＫＨ2ＰＯ4 １ｇ ＫＣｌ ２．５ｇ 脱塩水を加えて１０００ｍｌにする。培地をＨＣｌでｐ
Ｈ５．２−５．５に調整し、１２０℃で２０分間滅菌す
る。前培養菌を、５０ｍｍの離心率、２００ｒｐｍの回
転振とう器中、２７℃で２４時間発酵させる。
【００３８】中間培養： ２０リットルの前培養培地を
入れた２５リットルのスチール発酵器に２００ｍｌの前
培養菌を接種する。中間培養菌を、攪拌率１５０ｒｐ
ｍ、１リットルの培地あたり０．５バールの圧力で０．
５リットル／分の気流中、２７℃で５日間発酵させる。
【００３９】３．主培養： １００リットルの前培地
に、１０リットルの中間培養菌を接種し、１２０リット
ルのスチール発酵器で発酵させる。この培地に４ｇのＤ
−スレオニンを加え、濾過により滅菌する。発酵を、最
初の５日間は攪拌率７０ｒｐｍ、１リットルの培地あた
り０．５バールの圧力で０．４リットル／分の気流で、
残りの発酵期間は攪拌率１００ｒｐｍ、気流０．５ｌ／
分に増やして１４日間実施する。
【００４０】単離： 菌糸体を培地から分離し、ターラ
ックス器中で、１０リットルのメタノール／水（９：１
の体積で）で３回破砕、攪拌することによって抽出す
る。破砕された菌糸体を吸引濾過によって溶媒から分離
し、濾過物を合わせて４０℃の真空中で蒸気がおもに水
だけから成るまで蒸発させることによって濃縮する。得
られた混合物を、各抽出で２リットルの１，２−ジクロ
ロエタンを使って４回抽出し、１，２−ジクロロエタン
溶液を合わせて４０℃の真空下で蒸発によって濃縮す
る。
【００４１】残留物を、酢酸エチル／水を溶離剤（２．
５リットルの留分）として使って、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付す。（１０ｋｇのシリカゲル、粒
状化サイズ０．０２−０．０４５ｍｍ、“グレース（Ｇ
race）”）［ＭｅＩｌｅ］4−シクロスポリンを含む留
分２０−２３をプールし、さらに、クロロホルム／メタ
ノール（９８：２の体積で）を溶離剤として（留分サイ
ズ３００ｍｌ）使ってシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（６００ｇのシリカゲル、粒状化サイズ０．０４−
０．０６３ｍｍ，“メルク（Ｍerck）”）によって分離
する。塩化メチレン／メタノール（９８：２の体積で）
を溶離剤として使って（留分サイズ２００ｍｌ）シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（４００ｇのシリカゲ
ル、粒子サイズ０．０４−０．０６３ｍｍ，“メル
ク”）によりさらに精製し、純粋な［ＭｅＩｌｅ］4−
シクロスポリンを無定型の白色粉として得る。融点 １
５５−１５８℃；［α］２０／Ｄ＝−２３５（ＣＨＣｌ
3中、ｃ＝０．６８）および−１９３（ＣＨ3ＯＨ中、ｃ
＝０．７４）
【００４２】ＣＨ2Ｃｌ2におけるＩＲスペクトルは、図
ｌに見られる通りであり、ＣＤＣｌ3におけるプロトン
ＮＭＲスペクトルは図２の通りである。
【００４３】実施例２ ［γ−ヒドロキシ−ＭｅＬｅ
ｕ］4−「シクロスポリン」（化合物ｅ） 化合物ｅ）を、微生物セベキア・ベニハナ（Ｓebekia
benihana）による「シクロスポリン」の生体内変換によ
って得る。使用される元の菌株はＮＲＬＬ１１１１１と
名付けられ、セベキア・ベニハナ（Ｓebekia benihan
a）種に属する。（ジエツとリ：セベキア（Ｓebeki
a）、アクチノプラナシア科の新属。第８２回アニュア
ル・ミーティング・オブ・アメリカン・ソサエティ・オ
ブ・マイクロバイオロジー（Ａnn．Ｍeet．Ａmer．Ｓo
c．Ｍicrobiol．）アトランタ、１９８２年、要旨、１
６３頁）この菌株はノボビオシンを水酸化することがで
きる。化合物ｅおよびその関連の化合物の製造のために
副次培養された菌株は、ジャーマン・コレクション・オ
ブ・マイクロオーガニズムズ（Ｇerman Ｃollection
ofＭicrorganisms）（Ｄ−３３００ ブラウンシュヴァ
イク）にＤＳＭ６１８２の番号で寄託されている。
【００４４】１．寒天出発培養： 菌株ＤＳＭ６１８２
の寒天斜面培養を２７℃で１０日間下記の寒天培地で行
なう。 グルコース １０ｇ デンプン（可溶性） ２０ｇ イースト抽出物（ギステックス） ５ｇ ペプトン（Ｎ−Ｚ−アミンＡ型、シェフィールド） ５ｇ ＣａＣＯ3 １ｇ 寒天（バクト） １８ｇ 脱塩水を加えて１リットル ｐＨ： ＮａＯＨ／Ｈ2ＳＯ4で７に中和される。 滅菌： １２０℃／２０分 ２．前培養： １つの出発培養物の胞子および菌糸体を
１０ｍｌの０．９％塩水で懸濁する。各々５０ｍｌの前
培地を含む一連のエルレンマイヤーフラスコの各々にこ
の懸濁液を５ｍｌづつ接種する。前培養培地の組成は下
記の通りである。 グルコース ７ｇ デンプン（可溶性） １０ｇ イースト抽出物（ギステックス） ４．５ｇ 麦芽抽出物（液、ワンダー） １０ｇ ペプトン（Ｎ−ＺアミンＡ型、シェフィールド） ２．５ｇ ＣａＣＯ3 １ｇ 微量成分溶液２３５番 ｌｍｌ 脱塩水加えて１リットル ｐＨをＮａＯＨ／Ｈ2ＳＯ4で７に中和する。 滅菌： １２０℃／２０分 微量成分溶液２３５番 Ｈ3ＢＯ3 ０．１ｇ ＦｅＳＯ4 ．Ｈ2Ｏ ５ｇ ＫＩ ０．０５ｇ ＣｏＣｌ2・６Ｈ2Ｏ ２ｇ ＣｕＳＯ4・５Ｈ2Ｏ ０．２ｇ ＭｎＣｌ2・４Ｈ2Ｏ ２ｇ ＺｎＳＯ4・７Ｈ2Ｏ ４ｇ 脱塩水を加えて９９９ｍｌにする。 Ｈ2ＳＯ4（９７％） ｌｍｌ 前培養物を２７℃で４日間、２００ｒｐｍ、５０ｍｍの
離心率の回転振とう器で発酵させる。
【００４５】３．中間培養： 各々５０ｍｌの前培養培
地を含む、直列の２００ｍｌのエルレンマイヤーフラス
コの各々に５ｍｌの前培養物を接種する。中間培養物を
３日間２７℃で２００ｒｐｍで離心率５０ｍｍの回転振
とう器で発酵する。
【００４６】４．主培養： 各々が５０ｍｌの主培養培
地を含む直列の５００ｍｌエルレンマイヤーフラスコの
各々に５ｍｌの中間培養物を接種する。これらの培養物
を３日間、２７℃で２００ｒｐｍ、離心率５０ｍｍの回
転振とう器で発酵させる。２４時間後、メタノールに溶
けたシクロスポリンＡ（７．５ｍｇ）を各主培養物（＝
１５０ｍｇ／Ｌ）に加える。主培養培地の組成は下記の
通りである。 セルロース １０ｇ デキストリン １０ｇ デンプン（可溶性） １０ｇ イースト抽出物（ギステックス） ２．５ｇ 大豆粉（ヌルパン、エーデルソヤ） １２．５ｇ Ｋ2ＨＰＯ4 ０．２５ｇ ＫＨ2ＰＯ4 ０．１２ｇ ＭｇＳＯ4．７Ｈ2Ｏ ０．１０ｇ ＣａＣｌ2．６Ｈ2０ ０．０５ｇ 微量元素ＡＣ−１ １ｍｌ 脱塩水を加えて１リットルにする。 ｐＨ： ７．２−７．５に調整する。（ＫＯＨ／Ｈ2Ｓ
Ｏ4） 滅菌： １２０℃／２０分 微量元素溶液ＡＣ−１： この溶液は、（ＮＨ4）6Ｍｏ
7Ｏ24 ０．２ｇを加えた２３５番溶液と同じ組成をも
つ。
【００４７】５．単離： 菌糸体を培地から分離し、生
成した培養濾過物（１３Ｌ）を１，２−ジクロロエタン
を各抽出に１．５Ｌ使用して３回抽出する。１，２−ジ
クロロエタン溶液を合わせて４０℃の真空下で蒸発させ
る。粗残留物を、メタノールを溶離剤として使用してセ
ファデックス（Ｓephadex）ＬＨ−２０ゲル濾過に処
す。シクロスポリン化合物（５２５ｍｇ）を含むそれら
の留分をプールし、クロロホルム／メタノールを溶離剤
として使用してシリカゲル（５０ｇ、粒状化サイズ０．
０４−０．０６３ｍｍ、‘メルク’）上でクロマトグラ
フィーに付す。同じ方法を使ってクロマトグラフィーを
繰り返して、無定形の白色粉として純粋な［γ−ヒドロ
キシ−ＭｅＬｅｕ］4−「シクロスポリン」を得る。融
点、１５０−１５３℃、［α］D 20−２２５（ＣＨＣｌ3
中、ｃ＝０．５３）、−１７１（ＣＨ3ＯＨ中、ｃ＝
０．４４）
【００４８】実施例３［γ−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］
4−［γ−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］6−「シクロスポリ
ン」（化合物ｇ） ［γ−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−「シクロスポリ
ン」の精製で生じる極性が強い副留分を、２：１のアセ
トン／ヘキサンを溶離剤として使用してシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィ−（粒状化サイズ０．０４−０．０
６３ｍｍ）を繰り返し９０：９：１のメチルｔ−ブチル
エーテル／メタノール／水を溶離剤として使用するシリ
カゲル上のクロマトグラフィーによってその後分離す
る。最初の留分は［γ−ヒドロキシ−Ｌｅｕ］4−「シ
クロスポリン」を含むが、それを炭で脱色させてさらに
精製し、無定形の白色粉として純粋な化合物を得る。融
点１６２−１６４℃、［α］D 20−２１１（ＣＨＣｌ
3中、ｃ＝０．５０）、−１５７（ＣＨ3ＯＨ中、ｃ＝
０．５２）
【００４９】上記のシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーからの後期の留分は、［γ−ヒドロキシ−ＭｅＬｅ
ｕ］4−［γ−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］6−「シクロス
ポリン」を含み、炭で脱色してさらに精製し、純粋な標
題の化合物を無定形の白色粉として得る。融点１５７−
１６０℃、［α］D 20−２１７（ＣＨＣｌ3中、ｃ＝０．
５４）、−１７６（ＣＨ3ＯＨ中、ｃ＝０．４２）
【００５０】実施例４ ［Ｎｖａ］2−［γ−ヒドロキ
シ−ＭｅＬｅｕ］4−「シクロスポリン」（化合物ｆ） この化合物は化合物ｅ（［γ−ヒドロキシ−ＭｅＬｅ
ｕ］4−「シクロスポリン」）の製造と同様の方法で製
造されるが、出発物質としてシクロスポリンＧ（［Ｎｖ
ａ］2−「シクロスポリン」）を使用する。溶離剤とし
て水飽和酢酸エチルおよび２：１のアセトン／ヘキサン
を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーを繰り
返して精製した後、標題の化合物を無定形の白色粉とし
て得る。融点１３８−１４１℃、［α］D 20−２１３
（ＣＨＣｌ3中、ｃ＝０．６９）、−１６８（ＣＨ3ＯＨ
中、ｃ＝０．７０）
【００５１】実施例５［ＭｅＶａｌ］5−「シクロスポ
リン」（化合物ｈ） テトラヒドロフラン中に溶解したシクロスポリンＡ
（０．６０ｇ＝０．５ｍｍｏｌ）を、ヘキサン中の１．
６Ｍブチルリチウム溶液（１．０ｍｍｏｌ）０．６３ｍ
ｌとインキュベートする。生成溶液を−７８℃でジメチ
ル硫酸エステル（０．１ｍｌ；１．５ｍｍｏｌ）と反応
させる。反応混合物をゆっくりと室温にまで温め、１晩
攪拌する。
【００５２】フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ
Ｏ2、５％メタノール／エタノール）による単離の後、
ＨＰＬＣ（逆相）によって標題の生成物を得る。化合物
を、図３に示されているＣＤＣｌ3中の３００ＭＨｚの1
ＨＮＭＲスペクトルで確認する。
【００５３】実施例６［ＭｅＯＴｈｒ］2−［（Ｄ）Ｍ
ｅＡｌａ］3−［ＭｅＶａｌ］5−「シクロスポリン」
（化合物ｉ） ４８０ｍｌのＴＨＦ（無水）および６．９６ｇ（４９．
２ｍＭｏｌ）のジイソプロピルアミンの混合物を−８０
℃まで冷却し、ヘキサン中の１．３３Ｍのブチルリチウ
ム溶液３３．５ｍｌをゆっくりとシリンジを通して加え
る。混合物を−８０℃で３０分間攪拌し、１２０ｍｌの
無水ＴＨＦ中の８ｇのシクロスポリンＣ（［Ｔｈｒ］2
−「シクロスポリン」）溶液をシリンジを通して２−３
分間に加える。透明な溶液を−８０℃でさらに１時間攪
拌し、２．０６ｍｌのヨードメチルをゆっくりと加え
る。
【００５４】混合物を２時間以上室温にまで温めてお
き、４０ｍｌの水を加え、溶媒を回転蒸発器で３０℃／
１５ｍｍＨｇで蒸発させる。残基を水とエーテルに分割
し、エーテル層を半飽和食塩で４回洗浄し、ＭｇＳＯ4
で乾燥し、蒸発させ、８．１ｇの残留物を得る。
【００５５】残留物を水飽和酢酸エチルを含む１２００
ｇのけいそう土上でクロマトグラフィーに付して粗生成
物を得、さらにそれを５％のＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を含
む２００ｇのけいそう土上でクロマトグラフィーに付し
て純粋な標題の生成物、［α］D 20＝−１９５（ＣＨＣ
Ｉ3中、ｃ＝１．０）を得る。
【００５６】実施例７ ［ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］1−
［γ−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−「シクロスポリ
ン」（化合物ａ） ４ｍｌのエタノール中の２００ｍｇの前水素化された１
０％のパラジウム／炭素の懸濁液に、１０ｍｌのエタノ
ール中の１．２ｇの［γ−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4
−「シクロスポリン」（化合物ｅ）を加え、室温で、水
素が取り込まれなくなるまで水素化を実施する。濾過に
よる触媒の除去の後、溶液を蒸発させ、標題の化合物を
白色粉として得る。融点、１５４−１５６℃、［α］D
20−２２５（ＣＨＣｌ3中、ｃ＝０．８７）、−１６９
（ＣＨ3ＯＨ中、ｃ＝０．７０）
【００５７】実施例８ ［８’−ヒドロキシ−ＭｅＢｍ
ｔ］1−「シクロスポリン」（化合物ｊ） １．［０−アセチル−ω−ブロモ−ＭｅＢｍｔ］1−
「シクロスポリン」： ２５．０ｇ（２０ｍｍｏｌ）の
［０−アセチル−ＭｅＢｍｔ］1−「シクロスポリン」
（トレーバーら、ヘルベチカ・キミカ・アクタ、６５
巻、１９８２年、１６５３頁）、４．４ｇ（２５ｍｍｏ
ｌ）のＮ−ブロモスクシンイミドおよび２５０ｍｌの四
塩化炭素中の４００ｍｇのアゾビスイソブチロニトリル
の混合物を還流温度で２．５時間加熱する。溶媒を蒸発
し、エーテルで置換し、固体を濾去し、水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、乾固するまで蒸発する。残留
物をエチルエーテル／酢酸エーテル（４：１）でシリカ
ゲルクロマトグラフィーに付して、１０．７ｇ（４０
％）の無定形の生成物を得、それをエーテル／ヘキサン
から結晶化して８．４ｇの純粋な物質を得る。融点、２
０７−２０９℃。クロマトグラフィーの後期の留分はわ
ずかに質の劣った１１．２ｇの生成物を含む。
【００５８】２．［０−アセチル−ω−アセトキシ−Ｍ
ｅＢｍｔ］1−「シクロスポリン」：ヨウ化ナトリウム
の触媒量を含む、方法１の生成物（概算１５−２０％の
開始物質を混入した）４．３１ｇ（３．３１ｍｍｏｌ）
およびメチルエチルケトン３０ｍｌ中の酢酸テトラエチ
ルアンモニウム２．１ｇ（８ｍｍｏｌ）の混合物を油浴
で１０５℃で３時間加熱する。溶媒をｔ−ブチルメチル
エーテルで希釈し、水および食塩水で洗浄する。有機相
をＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発して４．０ｇの粗生成物を
残し、それをＲＰ−１８の逆相カラム（２４０ｇ）で精
製して３．０７ｇの標題の生成物を得る。融点１９１−
１９２℃
【００５９】３．［ω−ヒドロキシ−ＭｅＢｍｔ］1−
「シクロスポリン」： ７５ｍｌのメタノール中の方法
２の生成物１．７２ｇ（１．３ｍｍｏｌ）溶液および５
０ｍｌのメタノール中の１．２ｇのナトリウム溶液 を
混合し、室温に２．５時間おく。次に溶液を酢酸で酸性
化する。溶媒を減圧下で蒸発し残留物をｔ−ブチルメチ
ルエーテル中に溶解し、連続して水、食塩水、重炭酸ナ
トリウム溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発す
る。粗生成物（１．６ｇ）をＲＰ−１８カラム（２４０
ｇ）から７５：１５のメタノール／水で溶離し、１．５
ｇの純粋な生成物を得る。サンプルをエーテル／ヘキサ
ンから結晶化して融点１８１−１８３℃の結晶生成物を
得る。
【００６０】実施例９ ［ＭｅＴｈｒ］4−「シクロス
ポリン」（化合物ｄ） 米国特許第４３９６５４２および４７９８８２３に記載
されているシクロスポリンの全合成を４位のＭｅＬｅｕ
の代わりにＭｅＴｈｒを使って実施する。生成物は
［α］D 20＝−２４９．６（ＣＨＣｌ3中、ｃ＝１．０）
をもつ。
【００６１】実施例１０ ［ＭｅＶａｌ］4−「シクロ
スポリン」（化合物ｂ） 米国特許第４３９６５４２および４７９８８２３に記載
されているシクロスポリンの全合成を４位のＭｅＬｅｕ
の代わりにＭｅＶａｌを使って実施する。生成物は
［α］D 20＝−２２６（ＣＨＣｌ3中、ｃ＝０．３５８）
を持つ。
【００６２】実施例１１ 「シクロスポリン」に関連す
る活性物質の免疫抑制およびシクロフィリン結合 表Ｉは（１）ＥＬＩＳＡアッセイで測定された活性物質
のシクロフィリン結合率（ＢＲ）および（２）ＭＬＲア
ッセイで測定され、「シクロスポリン」関連活性のパー
センテージ（免疫抑制率、ＩＲ）で表わされた「シクロ
スポリン」関連活性化合物の免疫抑制活性の実施例を示
している。これらの価の意味およびこれらの試験の実施
方法の詳しい説明は上記に示されている。 表Ｉ 化合物 ＢＲ（log10）ＩＲ（％） ａ）［ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］1−［γ−ヒドロキシ −ＭｅＬｅｕ］4−「シクロスポリン」 ０．１ ＜１ ｂ）［ＭｅＶａｌ］4−「シクロスポリン」 ０．１ ＜１ ｃ）［ＭｅＩｌｅ］4−「シクロスポリン」 −０．２ ＜１ ｅ）［γ−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4− 「シクロスポリン」 −０．３ ＜１ ｆ）［Ｎｖａ］2−［γ−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4 −「シクロスポリン」 ０．４ ＜１ ｈ）［ＭｅＶａｌ］5−「シクロスポリン」 ０．４ ５．３ ｊ）［８’−ヒドロキシ−ＭｅＢｍｔ］1− 「シクロスポリン」 ０．３５ １．８ ｋ）［ＭｅＡｌａ］6−「シクロスポリン」 −０．４ ３．２ ｌ）［γ−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］9− 「シクロスポリン」 ０．１５ ２．９
【００６３】実施例１２ 活性化合物の抗−ＨＩＶ活性
および細胞毒性 ＭＴ４−細胞中のＨＩＶ複製の抑制剤としての活性化合
物および「シクロスポリン」の活性およびＭＴ４−細胞
中の活性化合物および「シクロスポリン」の細胞毒性の
実施例を表ＩＩに示す。これらの数字の意味および適当
な方法は上記で論じている。
【００６４】 表ＩＩ 化合物 細胞毒性 抗ＨＩＶ （μｇ／ｍｌ）（ＩＣ50） ａ）［ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］1−［γ−ヒドロキシ −ＭｅＬｅｕ］4−「シクロスポリン」 １６．３ ０．１２ ｂ）［ＭｅＶａｌ］4−「シクロスポリン」 ５．４ ０．０６４ ｃ）［ＭｅＩｌｅ］4−「シクロスポリン」 ４．５ ０．０５６ ｅ）［γ−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4− 「シクロスポリン」 １５．５ ０．３４ ｆ）［Ｎｖａ］2−［γ−ヒドロキシ−Ｍｅｌｅｕ］4 −「シクロスポリン」 １４．０ ０．８５ ｈ）［ＭｅＶａｌ］5−「シクロスポリン」 ４．４ ０．４５ ｉ）［ＭｅＯＴｈｒ］2−［（Ｄ）ＭｅＡｌａ］3 −［ＭｅＶａｌ］5−「シクロスポリン」 ＞１０ ０．４５ ｊ）［８’−ヒドロキシ−ＭｅＢｍｔ］1− 「シクロスポリン」 １０．６ ０．５６ ｋ）［ＭｅＡｌａ］6−「シクロスポリン」 ５．２ １．３４ ｌ）［γ−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］9− 「シクロスポリン」 ＞１０ ０．３１ 「シクロスポリン」 ８．４５ ０．５３
【００６５】活性化合物は症候のないＨＩＶ−陽性患者
におけるＡＩＤＳの予防およびＡＩＤＳに罹患している
患者の処置の両方に指示されている。ＡＩＤＳが発症し
ている患者において、活性化合物の投与はＡＩＤＳに関
連するＴ４−細胞消耗を復元し、カポジ肉腫のようなＡ
ＩＤＳ関連障害の退行を誘導し、新しい日和見感染の可
能性を減らすはずである。
【００６６】従って、この発明は、処置を必要とする対
象または患者に活性化合物の有効な量を投与することを
ふくむ、後天性免疫不全症候群およびこのウイルスに感
染した患者でのＨＩＶ−１ウイルスによって誘導される
他の病気の処置および予防の方法およびそのための予防
治療剤（処置剤）または組成物を提供する。
【００６７】活性化合物は通常の経路、特に経口などの
腸経由、飲むための溶液、錠剤、カプセルの形で、また
は例えば注射液またはけんだく化剤などの形などでの非
経口で投与することが出来る。静脈経由での指示される
１日の用量は１から２０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは３から
１０ｍｇ／ｋｇであり得、経口で１から５０ｍｇ／ｋ
ｇ、好ましくは７から２０ｍｇ／ｋｇであり得る。
【００６８】活性化合物の毒性は「シクロスポリン」の
それと同様であると思われる。活性化合物が免疫抑制的
でないので、免疫抑制に関連する「シクロスポリン」の
ある種の副作用は避けられる。しかしながら、「シクロ
スポリン」に関連する他の副作用は、特に長期の使用に
おける腎毒性はまた、活性化合物と関連し得る。
【００６９】活性化合物の好ましい製剤は、英国特許出
願２２２２７７０Ａに記載されているようなミクロエマ
ルションに基づくものを含み、局所および経口型、英国
特許出願２２０９６７１Ａに記載されているモノラウリ
ン酸サッカロースなどのサッカリド脂肪酸モノエステル
を含む固溶体から得られた経口および注射型を含む。経
口投与のための好ましい単位用量形態は、例えば一回量
あたり２５から２００ｍｇの活性化合物を含む。 製剤例Ａ 実施例１の生成物 ５０．０ｍｇ グリコフロール７５ １８０．０ｍｇ ミグリオール８１２ ９０．０ｍｇ クレモホール ＲＨ４０ １８０．０ｍｇ アルファトコフェロール ０．５ｍｇ 製剤例Ｂ 実施例１の生成物 １００．０ｍｇ テトラグリコール ２０．０ｍｇ キャプテックス８００ ２０．０ｍｇ ニッコールＨＣＯ−４０ ８６０．０ｍｇ ブチルヒドロキシトルエン １．０ｍｇ （ＢＨＴ） 製剤例Ｃ 実施例１の生成物 ２５．０ｍｇ グリコフロール １００．０ｍｇ ミグリオール ８１２ ３５．０ｍｇ クレモホールＲＨ４０ ９０．０ｍｇ ブチルヒドロキシアニゾール ０．２ｍｇ （ＢＨＡ） 製剤例Ｄ： 実施例１の生成物 １０．０ｍｇ テトラグリコール １０．０ｍｇ ミリトール ５．０ｍｇ クレモホール ＲＨ４０ ７５．０ｍｇ アルファートコフェロール ０．１ｍｇ これらの製剤の各々の化合物、およびそれらの製造方法
は、英国特許出願２２２２７７０に全て記載されてお
り、ここに引用してその内容をこの明細書に包含させ
る。
【図面の簡単な説明】
【図１】 実施例１で得られる化合物のＩＲスペクトル
である。
【図２】 実施例１で得られる化合物のＮＭＲスペクト
ルである。
【図３】 実施例５で得られる化合物のＮＭＲスペクト
ルである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ１２Ｐ 21/02 Ａ 8214−4Ｂ //(Ｃ１２Ｎ 1/14 Ｃ１２Ｒ 1:645） (Ｃ１２Ｐ 21/02 Ｃ１２Ｒ 1:645） Ｃ０７Ｋ 99:00 (31)優先権主張番号 ９０２３９７１．６ (32)優先日 1990年11月５日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ９１１６８３６．９ (32)優先日 1991年８月５日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (72)発明者 ハンス・コーベル スイス4059バーゼル、ヴァイセンシュタイ ンシュトラーセ１番 (72)発明者 ブリギッテ・ローゼンヴィルス オーストリア2340メドリンク、ツェー・ツ ヴィリングガッセ17番 (72)発明者 ディーター・ゼーバッハ スイス8044チューリヒ、オレリシュトラー セ３番 (72)発明者 ルネ・ペー・トラベール スイス4052バーゼル、ヒルツボデンパルク 20番 (72)発明者 ローラン・ヴェンガー スイス4125リーヘン、グレンツァヒェルヴ ェーク45番 (72)発明者 ピエトロ・ボーリンガー スイス4103ボットミンゲン、グスタッケル シュトラーセ56番

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 非免疫抑制、シクロフィリン結合シクロ
    スポリンを含む、エイズまたはエイズ関連障害を処置す
    るかまたは予防するための剤。
  2. 【請求項２】 非免疫抑制、シクロフィリン結合シクロ
    スポリンが、式Ｉ、 【化１】 ［式中、ＷはＭｅＢｍｔ、ジヒドロ−ＭｅＢｍｔまたは
    ８’−ヒドロキシ−ＭｅｍＢｍｔ；ＸはαＡｂｕ、Ｖａ
    ｌ、Ｔｈｒ、Ｎｖａ、またはＭｅＯＴｈｒ；ＲはＳａｒ
    または（Ｄ）−ＭｅＡｌａ；ＹはＭｅＬｅｕ、γ−ヒド
    ロキシ−ＭｅＬｅｕ、ＭｅＩｌｅ、 ＭｅＶａｌ、 ＭｅＴｈｒ、ＭｅＡｌａ、ＭｅａＩｌｅ、またはＭｅａ
    Ｔｈｒ；ＺはＶａｌ、Ｌｅｕ、ＭｅＶａｌ、またはＭｅ
    Ｌｅｕ； およびＱはＭｅＬｅｕ、γ−ヒドロキシ−Ｍ
    ｅＬｅｕ−またはＭｅＡｌａ；但しＹがＭｅＬｅｕであ
    るとき、ＺはＭｅＶａｌまたはＭｅＬｅｕであるかまた
    はＷが８’−ヒドロキシ−ＭｅＢｍｔである］で示され
    る化合物である請求項１記載の剤。
  3. 【請求項３】 非免疫抑制シクロフィリン結合シクロス
    ポリンが式Ｉ’ 【化２】 ［式中、Ｗ’はＭｅＢｍｔまたはジヒドロ−ＭｅＢｍ
    ｔ；Ｘ’はαＡｂｕまたはＮｖａ；Ｙ’はγ−ヒドロキ
    シ−ＭｅＬｅｕ、ＭｅＶａｌ、ＭｅＴｈｒまたはＭｅＩ
    ｌｅ； およびＺ’はＶａｌまたはＭｅＶａｌであ
    る。］で示される化合物である請求項２記載の剤。
  4. 【請求項４】 非免疫抑制シクロフィリン結合シクロス
    ポリンが、［ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］1−［γ−ヒドロ
    キシ−ＭｅＬｅｕ］4−「シクロスポリン」、［ＭｅＶ
    ａｌ］4−「シクロスポリン」、［ＭｅＩｌｅ］4−「シ
    クロスポリン」、［ＭｅＴｈｒ］4−「シクロスポリ
    ン」、［γ−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−「シクロス
    ポリン」、［Ｎｖａ］2−［γ−ヒドロキシ−ＭｅＬｅ
    ｕ］4−「シクロスポリン」、［γ−ヒドロキシ−Ｍｅ
    Ｌｅｕ］4−［γ−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］6−「シク
    ロスポリン」、［ＭｅＶａｌ］5−「シクロスポリ
    ン」、［ＭｅＯＴｈｒ］2−［（Ｄ）ＭｅＡｌａ］3−
    ［ＭｅＶａｌ］5−「シクロスポリン」、［８’−ヒド
    ロキシ−ＭｅＢｍｔ］1−「シクロスポリン」、［Ｍｅ
    Ａｌａ］6−「シクロスポリン」、および［γ−ヒドロ
    キシ−ＭｅＬｅｕ］9−「シクロスポリン」を含むグル
    ープから選択された化合物である請求項１記載の方法。
  5. 【請求項５】 １）式ＩＩ、 【化３】 ［式中、Ｗ’はＭｅＢｍｔまたはジヒドロ−ＭｅＢｍ
    ｔ；ＸはαＡｂｕ，Ｖａｌ，Ｔｈｒ，ＮｖａまたはＭｅ
    ＯＴｈｒ；ＲはＳａｒまたは（Ｄ）−ＭｅＡｌａ；Ｙは
    ＭｅＬｅｕ，γ−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ，ＭｅＩｌ
    ｅ，ＭｅＶａｌ，ＭｅＴｈｒ，ＭｅＡｌａ，ＭｅａＩｌ
    ｅまたはＭｅａＴｈｒ； およびＺはＶａｌ，Ｌｅｕ，
    ＭｅＶａｌまたはＭｅＬｅｕ；但しＹがＭｅＬｅｕまた
    はＭｅＡｌａであるとき、ＺがＭｅＶａｌまたはＭｅＬ
    ｅｕであり、２）Ｗ’がＭｅＢｍｔ、ＲがＳａｒ、およ
    びＹがγ−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕであるとき、ＺはＶ
    ａｌ以外のものである］で示される化合物。
  6. 【請求項６】 式ＩＩ’ 【化４】 ［式中、Ｗ’はＭｅＢｍｔまたはジヒドロ−Ｍｅｂｍ
    ｔ；Ｙ’はγ−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ，ＭｅＶａｌ，
    ＭｅＴｈｒまたはＭｅＩｌｅ；およびＺ’はＶａｌまた
    はＭｅＶａｌである。但しＷ’がＭｅＢｍｔであると
    き、Ｙ’はγ−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ以外のものであ
    る］で示される請求項５記載の化合物。
  7. 【請求項７】［ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ］1−［γ−ヒド
    ロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−「シクロスポリン」、［Ｍｅ
    Ｖａｌ］4−「シクロスポリン」、［ＭｅＩｌｅ］4−
    「シクロスポリン」、［ＭｅＴｈｒ］4−「シクロスポ
    リン」、［Ｎｖａ］2−［γ−ヒドロキシ−ＭｅＬｅ
    ｕ］4−「シクロスポリン」、［γ−ヒドロキシ−Ｍｅ
    Ｌｅｕ］4−［γ−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］6−「シク
    ロスポリン」、［ＭｅＶａｌ］5−「シクロスポリ
    ン」、および［ＭｅＯＴｈｒ］2−［（Ｄ）ＭｅＡｌ
    ａ］3−［ＭｅＶａｌ］5−「シクロスポリン」を含むグ
    ループから選択された化合物。
  8. 【請求項８】 製薬上許容し得る担体または希釈剤とと
    もに請求項２、３、４、５、６、または７記載の化合物
    （但し化合物は［ＭｅＡｌａ］6−「シクロスポリン」
    以外のものである）を含む医薬組成物。
  9. 【請求項９】 栄養培地中に真菌株ＤＳＭ６６２７を培
    養し、発酵ブロスから生成物を単離することを含む［Ｍ
    ｅＩｌｅ］4−「シクロスポリン」の製造方法。
  10. 【請求項１０】 真菌株ＤＳＭ６６２７の純粋培養。
  11. 【請求項１１】 栄養培地中に真菌株ＤＳＭ６１８２を
    培養し、１個またはそれ以上のＭｅＬｅｕ残基をもつシ
    クロスポリンを加え、発酵ブロスから生成物を単離する
    ことを含む、１個またはそれ以上のγ−ヒドロキシ−Ｍ
    ｅＬｅｕ残基を持つシクロスポリンの製造方法。
  12. 【請求項１２】 真菌種ＤＳＭ６１８２の純粋培養。
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