KR100201174B1 - 사이클로스포린 유도체 - Google Patents

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에안 크라메트; 한스 루돌프 하우스
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Abstract

내용 없음.

Description

사이클로스포린 유도체
본 발명은 신규의 사이클로스포린류(cyclosporins), 이들을 함유하는 약제 및 약학 조성물에 관한 것이다.
사이클로스포린은 구조적으로 특이한 고리형의 폴리-N-메틸화 운데카펩티드류로서, 이들은 공통적인 약리 활성, 특히 면역 억제 활성, 항염증 활성 및/또는 구층 활성을 갖는다. 분리된 사이클로스포린은 천연 발생균 대사 산물인 시클로스포린(Ciclosporin) 또는 사이클로스포린(Cyclosporin)으로서 이것은 사이클로스로린 A로서 공지되어 있으며, 등록 상표 SANDIMMUN
Figure kpo00001
또는 SANDIMMUN
Figure kpo00002
로 시판되고 있다. 시클로스포린은 하기 구조식 A의 사이클로스포린이다.
Figure kpo00003
상기 식 중 MeBmt는 하기 구조식 B의 N-메틸-(4R)-4-부트-2E-엔-1-일-4-메틸(L)트레오닐 잔기를 의미하는 것이다.
Figure kpo00004
상기 식 중, -x-y-는 -CH=CH-(트랜스)이다.
시클로스포린이 처음 발견된 이래, 광범위한 천연 발생 사이클로스포린이 분리 및 확산되었으며, 완전 합성 또는 반합성 수단에 의해, 또는 변형된 배양 기법을 이용하여 다수의 비천연 사이클로스포린이 더 제조되었다. 즉 현재의 사이클로스포린류로서는 천연 발생 사이클로스포린 A 내지 Z[참고문헌 : Traber et al, 1, Helv, Chim, acta, 60, 1247-1255(1977); Traber et al, 2, Helv. Chim. Acta, 65, 1655-1667(1982); Kobel et al, Europ. J. Applied Microbiology and Biotechnology, 14, 273-240(1982) 및 von Wartburg et al, Progress in Allergy, 38, 28-45(1986))뿐만 아니라, 각종 비천연 사이클로스포린 유도체와 디히드로 -사이클론스포린을 비롯한 인공 또는 합성 사이클로스포린(여기에서 MeBmt 잔기(상기 구조식B) 에서의 -x-y- 부분은 포화되어 -x-y- = -CH2-CH2-를 형성한다); 사이클로스포린 유도체(예를 들면, MeBmt 잔기 (상기 구조식 B)의 3'-0-원자가 아실화되거나 또는 3-위치의 사르코실 잔기의 α-탄소 원자에 추가의 치환체가 첨가된 것); MeBmt 잔기가 이성질체 형태로 존재하는 사이클로스포린(예를 들면 MeBmt 잔기의 위치 6'와 7'의 구조가 트랜스보다는 시스인 것) 및 R. Wenger에 의해 개발된 사이클로스포린의 완전 합성 제조 방법을 이용하여 펩티드 서열 내의 특정 위치에 각종 아미노산이 부가된 사이클로스포린(참고문헌 ;[Traber et al., 1, Traber st al., 2 및 Kobel st al., 1oc. cit]; 미합중국 특허 제4, 108,985 호, 제 4, 220, 641호 제 4, 288, 431호 제 4, 554, 351호, 제 4, 396, 542호 및 제 4, 798, 823호, 유럽 특허 공보제34,567A호, 제56,782A호 제300,784A호, 및 제300,785A호 국제 특허 공보 제WO 86/02080호 및 영국 특허 공보 제2,206,119호 및 제2,207,678호; 문헌[Wenger 1, Transp1. Proc., 15 Supp1. 1:2230(1983); Wenger 2., Angew, Chem. Int. ed. 24 77(1985) 및 Wenger 3., Progressin the Chemistry of Organic Natural Products, 50, 123(1986)]이 있다.
즉, 현재 사이클로스포린류에 속하는 종류는 상당히 다양하며, 예를 들면[Thr]2-,[Val]2-,[Nva]2-, 및 [Nva]2-,[Nva]5-시클로스포린(각각, 사이클로스포린 C, D, G, 및 M으로서도 공지되어 있음), [3-0-아세틸-MeBmt]1-시클로스포린(사킬로스포린 A 아세테이트로서도 공지되어 있음), [디히드로[MeBmt]1-[Val]2-시클로스포린(디히드로-사이클로스포린 D로 공지되어 있음.)[(D)Ser]8-시클로스포린, [MeIle]11-시클로스포린, [(D)MeVal]11-시클로스포린(사이클로스포린 H로서도 공지되어 있음), [MeAla]6-시클로스포린, [(D)Pro]3-시클로스포린 등이 있다.
종래의 사이클로스포린 명명법에 따라서, 이들은 본 명세서 및 특허 청구의 범위를 통해 시클로스포린(즉, 사이클로스포린A)의 구조식에 따라 정의된다. 우선, 시클로스포린에 존재하는 것과 다른 분자내 잔기들을 표시한 후, 시클로스포린(Ciclosporin)이란 용어를 첨가하여 시클로스포린에 존재하는 것과 동일한 나머지 잔기들을 표시한다. 동시에 접두어 디히드로를 사용하여 MeBmt 잔기가 수소화된 경우(디히드로-MeBmt), 즉 구조식 B의 -x-y-가 -CH2-CH2-인 경우를 표시한다. 즉, [Thr]2-시클로스포린은 구조식 A의 서열을 가지나, 2위치의 α Abu가 Thr로 치환된 사이클로스포린이며, [디히드로-MeBmt]1-[Val]2-시클로스포린은 구조식 A의 서열을 가지나, 1위치의 MeBmt 잔기가 수소화되고, 2위치의 αAbu가 Val 치환된 사이클로스포린이다.
또한 약어, 예를 들면 Ala, MeVal, αAbu 등에 의해 표시된 아미노산 잔기는 종래의 관례에 따라 별다른 표시가 없는 한, (D)Ala의 경우에서와 같이(L)구조를 가지는 것으로 이해되어야 한다. MeLeu의 경우에서와 같이 Me로 표시된 잔기 약어는 α-N-메틸화 잔기를 표시하는 것이다. 사이클로스포린 분자의 각 잔기들은 종래 기술에서와 같이 1-위치의 잔기 MeBmt 또는 디히드로-MeBmt로부터 출발하여 시계 방향으로 번호를 붙인다.
본 명세서 및 특허 청구의 범위에서는 전반적으로 동일한 번호의 서열을 사용한다.
본 발명에 의하면, 8위치의 잔기가 히드록시 치환(D) 세린 잔기인 사이클로스포린은 특히 주목할만한 약리학적 특성을 발휘하는 것으로 밝혀졌다.
즉 본 발명은 8위치의 잔기가 하기 구조식(Ⅰ)의 잔기인 사이클로스포린을 제공한다.
Figure kpo00005
상기 식 중 R는 수소 또는 아실이다.
R는 수소인 것이 바람직하다. R가 아실인 경우, 이것은 약리학적으로 가수분해 가능하며, 허용 가능한 아실 잔기, 즉 약리학적 조건하에서 분해되어, 그 자체가 투여하고자 하는 투약량에서 약리학적으로 허용 가능한 산(ROH)을 형성하는 잔기를 나타낸다. 적합한 아실기 R로는(C1-4알킬)카르보닐, 예를 들면 아세틸 및 모노시클릭 아릴카르보닐, 예를 들면 벤조일 및 살리실이 있다.
본 발명에 의한 바람직한 사이클로스포린은 하기 구조식(Ⅱ)로 표시되는 것 들이다.
Figure kpo00006
상기 식 중, X는 MeBnt 또는 디히드로 -MeBmt이고,
Y는 αAbu , Val, Thr 또는 Nva이며,
Q는 상기 구조식(Ⅰ)의 잔기이다.
본 발명의 가장 바람직한 화합물은 [0-(2-히드록시에틸)(D)Ser]8-시클로스포린, 즉 X가 MeBmt이고, Y가 αAbu이며, Q는 R가 수소인 구조식(Ⅰ)의 잔기인 상기 구조식(Ⅱ)의 사이클로스포린이다.
본 발명은 본 발명의 사이크로스포린, 예를 들면 구조식(Ⅱ)의 사이클로스포린의 제조 방법도 역시 제공하는데, 이 방법은 하기 ⅰ) 또는 ⅱ)의 방법으로 이루어진다.
ⅰ) 8위치가 잔기가 하기 구조식(Ⅲ)의 잔기인 상응하는 사이클로스포린 예를 들면 하기 구조식(Ⅳ)의 사이클로스포린을 환원시켜 8위치의 잔기[구조식(Ⅱ)의 Q]가 상기 구조식(I; R=H)의 잔기인 사이클로스포린 [예를 들면, 구조식(Ⅱ)의 사이클로스포린]을 제조하는 방법 또는
ⅱ) R가 수소인 상응하는 사이클로스포린을 에스테르화시켜 사이클로스포린, 예를 들면 8위치의 잔기(구조식(Ⅱ)의 Q)가 상기 구조식(I; R=아실)의 잔기인 구조식(Ⅱ)의 사이클로스포린을 제조하는 방법.
Figure kpo00007
상기 식 중 R'는 C1-3알킬이고,
X 및 Y는 구조식(Ⅱ)에서 정의한 바와 같으며,
Q'는 상기 구조식(Ⅲ)의 잔기이다.
방법 ⅰ)에 의한 환원은 에스테르기를 히드록시메틸기로 환원시키기 위한 종래의 방법을 이용하여, 예를 들면 주위 온도 또는 적절한 온도하에 적합한 용매 또는 희석제 중에서 불활성 대기하에 리튬 보로히드라이드로 처리하여 수행할 수 있다. 리튬 보로히드라이드는 편리에 따라 리튬 할라이드의 존재하에 나트륨 보로히드라이드로 대체할 수 있다.
방법 ⅱ)에 의한 에스테르화는 종래 방법에 따라, 예를 들면 산 결합제의 존재하에 산 할라이드 또는 산 무수물, 예를 들면(C1-4알킬)카르보닐 할라이드와 반응시켜서 수행할 수 있다.
방법 ⅰ)의 출발 물질은 하기 반응 방법에 따라 제조할 수 있다.(편의상, 8위치의 변형된 잔기만을 표시한다.)
Figure kpo00008
상기 식 중 R'는 앞에서 정의한 바와 같은 것으로서, C3알킬이 바람직하며, 이소프로필이 가장 바람직하고, Hal은 브롬 또는 요오드이다. 반응은 하기 실시예 1의 일반적인 공정에 따라 또는 그와 유사하게 적당히 수행한다.
8 위치의 잔기가 구조식(V)(즉, (D)Ser) 인 사이클로스포린, 예를 들면 [(D)Ser]8-시클로스포린은 공지되어 있으며, 그 제조 방법과 함께 유럽 특허 공보 제56 782호 A호 영국 특허 명세서 제2 155 936 A호에 개시되어 있다.
본 발명에 의한 사이클로스포린은 비정질 형태, 또는 하나 이상의 결정질 형태의 고채 상태로 존재할 수 있다. 예를 들면, 하기 실시예 2의 화합물은 비정질 형태 또는 X선 회절법에 의해 구별가능하여 A, B 및 C 변형체로 표시할 수 있는 3종 이상의 결정질 형태로 존재한다. 이들 중 아세톤/물로부터 재결정화시킴으로써 얻을 수 있는 수화물인 B 변형체가 가장 안정하므로 바람직한 형태이다.
8위치가 잔기가 위에서 정의한 바와 같은 구조식(Ⅲ)의 잔기인 사이클로스포린은 신규한 것이며 본 발명의 일부를 구성한다.
다음은 실시예에 의거하여 본 발명을 설명하며, 모든 온도는 섭씨온도를 나타내는 것이다.
[실시예 1]
Figure kpo00009
[(D)Ser]8-시클로스포린(발효 반응물의 크로마토그래피 분획분으로부터의 순도 88.7%의 순수한 물질 21.89g, =100% 물질 19.42g, 15.93m MOL)을 톨루엔(160ml)에 용해시키고 테트라-N-부틸암모늄 브로마이드(1.03g, 3.2mMol)를 첨가하였다. 이 용액에 브로모 아세트산 이소프로필 에스테르(14.41g, 79.7mMol)를 20~25℃에서 5분에 걸쳐 첨가하고, 이 혼합물에 30% 수산화나트륨 수용액(53.1 g,=순수한 NaOH 15.93 g, 398mMol)을 적가하면서 20~25%에서 30분동안 교반하였다. 20~25℃에서 30분 동안 더 교반한 후, 수상을 분리하고 톨루엔(63ml)으로 추출하였다. 톨루엔상을 합하여 염화암모늄 포화 수용액(80ml), 이어서 물(48ml)로 세정한 후, 산화알루미늄으로 건조시키고, 여과 및 증발시켜서 고체의 황색 발포체(22-32g)를 얻었다.
잔류물을 톨루엔(31ml)에 용해시키고 이 용액을 65~68℃로 가온시켰다. 이 가온 용액에 125ml의 n-헥산을 90분에 걸쳐 적가하고, 이 혼합물을 4시간에 걸쳐 20~25℃로 냉각시켰다. 이어서, 실온에서 10시간 동안 교반한 후, 최종적으로 3시간에 걸쳐 0~3℃로 냉각시키고 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 결과를 여과 제거하고, 빙냉 톨루엔/헥산 1:4(42ml)로 세정한 후, 60℃에서 진공 건조시켜서, 추가로 정제하는 일이 없이 다음 단계에 사용할 수 있는 순도 87.9%(고속 액체 크로마토그래피, 즉 HPLC로 측정함)의 베이지색 결정상태의 표제 화합물(19.2g)을 얻었다.
또한 추가로 재결정화시켜서 백색 결정 상태의 순수한 표제 화합물(융점=168~170℃)을 얻었다. [α]D 20=-162.4°(메탄올, c=0.37)
[실시예 2]
Figure kpo00010
실시예 1의 조생성물(粗生成物)(14.1 g, 순도 87/9% = 순수한 물질 12.39 g, 9.4mMol)을 무수 에탄올 (315ml)에 용해시키고, 질소 대기하에 30~35℃로 가온시켰다. 이 용액에 리튬 보로히드라이드(총 1.29g, 순도 95% =순수한 물질 1.225g, 56.3mMol, 6당량)를 6시간에 걸쳐 7부분으로 나누어 첨가하였다. 매 첨가 후 가스 방출과 함께 약간 발열 반응이 일어났다. 생성된 베이지색 현탁액을 30~35℃에서 14시간 동안 교반 후 20~25℃로 냉각시키고, 20% 아세트산 수용액 23ml로 처리하였다. 투명한 담황생 용액(pH 5~6)을 30분 동안 교반한 후, 증발시켜서 오일상의 잔류물 약 30ml를 얻었다.
잔류물을 이소프로필 아세테이트(IPA)(130ml)와 물(80ml) 사이에 분배시키고, 수상을 IPA(40ml)로 재추출하였다. IPA층을 합하여 중탄산나트륨 포화 수용액 25ml 이어서 물 30ml로 세정한 후, 용매를 증발시켜서 베이지색 발포체인 표제 화합물의 조생성물(13.44g, HPLC에 의한 순도 81.8%)을 얻었다.
Figure kpo00011
단계 a)의 조생성물(36.2g)을 물로 포화시킨 메틸 이소부틸 케톤(MIBK)에 용해시키고, 용출제로서 물로 포화된 MIBK를 사용하여 컬럼 치수 460x 70mm 직경의 키젤젤(Kieselgel) 0.04~0.063mm(885g)을 사용하여 크로마토 그래피하였다. 초기의 2ℓ가 유출된 후, 순도 95% 이하의 물질을 함유하는 분획을 약 11.5ℓ 수거하고 이것을 진공하에 증발 건고(乾固)시켜서 베이지색 발포체인 비정질 표제 화합물(HPLC에 의한 순도=95.2%) 24.3g을 얻었다.
상기 고체 생성물을 아세톤(40ml)에 용해시키고, 담황색 용액을 소결 유리 깔대기를 통해 여과시킨 후, 아세톤(21ml)으로 세정하였다. 아세톤 용액을 합한 후 이 용액에 물(61ml)을 90분에 걸쳐 적가하였는데, 이 때 결정이 생성되기 시작하였다. 미세 현탁액을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 1시간에 걸쳐 0~3℃로 냉각시키고 4시간 동안 더 교반하여 여과시켰다. 이어서, 빙냉 아세톤/물 1:1로 세정하여 습윤 결정을 부분 진공하에 60℃에서 14시간 동안 건조시켜서 B 변형체의 백색 결정 상태의 순수한 표제 화합물(20.76g)을 얻었다(HPLC에 의한 순도=98%, 융점 =약 130℃(분해)).
아세톤/물로부터 추가로 재결정화시켜서 더 높은 순도의 물질을 얻었다.
전술한 바와 같이 하여 얻은 비정질 물질로부터 결정 변성 A는 폴리에틸렌 글리콜/물로부터 재결정화시켜 얻고, 결정 변성 C는 에탄올/물로부터 재결정화시키거나 또는 에탄올/물 중의 무정형 형태의 현탁액을 초음파 처리하여 얻었다. 융점 :A 변형체 : 약 148℃, C 변형체 : 약 120℃.
[실시예 3]
Figure kpo00012
실시예 2의 단계 a)의 생성물(600mg, 0.47mMol)을 피리딘(30ml)에 용해시키고, 아세트산 무수물(30ml)과 혼합하였다. 이 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 유지시킨 후, 피리딘과 과량의 아세트산 무수물을 감압하에 증발시키고, 용출제로서 에테르/에틸 아세테이트 4:1을 사용하여 잔류물을 실리카 겔로 크로마토 그래피하여 표제 화합물(430mg)을 얻었다. [α]D 20=-175.8°(메탄올 중의 c=0.25)
전술한 구조식 (Ⅰ)의 잔기가 8 위치에 포함된 사이클로스포린[이하, 생성물 사이클로스포린(Cyclosporins)], 특히 전술한 구조식(Ⅱ)의 사이클로스포린은 하기 시험 방법에서 입증되어 있는 바와 같이 약리학적 유용성을 갖는다.
Figure kpo00013
문헌[TRANSPL. PROC. 10(1970) 258](Ford등)
생후 5주된 위스타/퍼쓰 종(Wistar/Furth(WF)] 암쥐의 비장 세포(1 x 107)를 체중이 약 100g인 암쥐(F344 x WF)F1의 좌측 뒷발에 0일째 날에 피하 주사하였다 동물을 연속해서 4일동안 치료하고 7일째 날에 슬와근 임파선을 제거한 후 칭량하였다. 반응을 평가하기 위한 파라미터로서 두 임파선간의 중량 차이를 취하였다.
생성물 사이클로스포린은 약 1O 내지 약 30mg/kg을 4회 경구 투여하거나 또는 약 1.5 내지 5mg/kg을 4회 피하 투여하는 경우에 상기 시험 방법에 있어서의 GvH 반응을 억제한다.
Figure kpo00014
피셔 종(Fisher) 344 암쥐로부터의 신장 한 개를 양단단 문합술을 이용하여, 일측(좌측)을 WF 수용체 쥐의 신장 맥관에 이식시켰다. 양단단을 요관 문합시켰다. 이식시킨 날에 상기 치료를 수행하고 14일 동안 계속하였다. 이식 후 7일째 날에 대측신절(對側腎節)을 행하고, 도우너(donor) 신장의 성능에 의존하는 수용체는 남겨두었다. 이식 조직의 생존율을 작용성 이식의 파라미터로서 취하였다.
생성물 사이클로스포린은 1일 약 2 내지 약 5mg/kg의 양으로 경구 투여시, 상기 시험 방법에서 이식 조직의 생존률을 유지시키는데 효능이 있다.
Figure kpo00015
문헌[AM. J. PATH. 47(1965)(Levine 등)] ; [J. IMMUNOL. 113(1974) 712(McFarlin 등)] ; [TRANSPLANT CLIN. IMMUNOL. 13(1981) 3(Borel)].
위스타 종 숫쥐의 뒷발에, 소의 척수와 완전한 프레운드 보조제(Freund's adjuvant)의 혼합물을 주사하였다. 질병의 증후(꼬리와 양뒷다리의 마비)는 16시간 내에 나타났다. 발병된 동물의 수와 발병 시간을 기록하였다.
1일 약 12.5 내지 약 25mg/kg의 양으로 경구 투여시 생성물 사이클로스포린은 상기 시험 모델에서의 발병을 억제하였다.
Figure kpo00016
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OFA 및 위스타 종 쥐(암컷 또는 수컷, 체중 150g)의 꼬리 근부(根部) 또는 뒷발에 0.6mg의 가열 멸균시킨 친액성화 치구균(Mycobacterium smegmatis)을 함유하는 광유 0.1ml를 피내 주사하였다. 진행 중인 관절염 모델에 있어서는, 보조제 주사 직후(1일~18일)에 치료를 개시하고, 확립된 관절염 모델에 있어서는 2차 감염이 나타났을 때(14일~20일), 14일 째 날에 치료를 개시하였다. 시험 말기에, 마이크로-캘리퍼로 결합부의 팽윤 여부를 측정하였다.
생성물 사이클로스포린을 1일 약 3 내지 20mg/kg 의 양으로 경구 투여 시, 진행중인 시험 모델 및 확립된 시험 모델에 있어서 질병의 전파를 방지 또는 억제하는 데 효능이 있었다.
생성물 사이클로스포린은 우수한 독성, 예를 들면 각 독성 및/또는 신장 독성도 역시 나타나며, 관련 파라미터, 예를 들면 면역 억제에 유효한 투약율로 쥐에 장시간 투여한 후의 혈중 크레아티닌, 사구체 여과울, 우레아, 빌리루빈 및 담즙산 농도에 대한 영향을 측정한 결과로 확인된 바와 같이, 공지의 사이클로스포린, 예를 들면 시클로스포린에 비해 우수한 특징(프로필)이 있다. 즉 생성물 사이클로스포린은 공지의 시클로스포린에 비해 치료율이 개선된 것을 특징으로 한다.
그러므로, 생성물 사이클로스포린은 약제로서, 예를 들면 면역 억제제는 물론 항염증제로서도 유용하다.
생성물 사이클로스포린은 기관 또는 조직 이식 거부를 방지하는데, 예를 들면 심장, 폐, 복합 심장-폐, 간, 신장, 췌장, 피부 또는 각막 이식 환자들을 치료하는데 특히 유용하다. 이들은 또한 골수 이식 후 등의 이식 조식 대 숙주 질병을 방지하도록 처방된다.
생성물 사이클로스포린은 또한 자가 면역 질환치료와 염증상태 특히 관절염(예를 들면 류머티즘성 관절염, 관절염 만성 진행 및 관절염 변형)과, 류머티스 질병과 같은 자가 면역 성분을 비록한 병인학에 의한 염증 상태를 치료하는 데 유용하다. 생성물 사이클로스포린을 사용할 수 있는 특정 자가 면역 질환으로는 자가 면역 혈액학적 장애(예를 들면, 용혈성 빈혈, 재생불량성 빈형, 순수 적혈구 세포 빈혈 및 특발성 혈소판 감소증), 전신성 홍반성 낭창, 다발성 연골염, 부종성 경화증, 웨게너(Wegener) 육아종증, 피부근염 만성 활성 간염, 중증성 근무력증, 건선, 시티브-존슨(Steven-Johnson_ 증후근, 특발성 장흡수 부전증, 자가 면역 염증 장질활[예를 들면 궤양성 대장염 및 크론(Crohn) 질환], 내분비성 눈병, 그레이브스(Graves) 질환, 유육종증, 다발성 경화증, 1차 담즙성 간경변증, 유년성 당뇨병(Ⅰ형 당뇨증), 포도막염(전포도막염 및 후포도막염), 건성 각결막염 및 춘계 각결막염, 산질성 폐섬유증, 건선성 관절염 및 사구체 경화증(특발성 시장 증후군 또는 최소 변화 신장병증을 비롯한 신장 증후군을 동반하거나 동반하지 않음)이 있다.
생성물 사이클로스포린은 또한 사이클로스포린, 예를 들면 시클로스포린 요법이 적용되는 기타 질환 또는 질병의 치료 , 예를 들면 원형 탈모증의 치료/두발 성장 촉진 및 흡입법에 의한 투여시 천식의 치료용으로도 처방된다. 이들은 또한 기생충 박멸제로서, 특히 기생충, 예를 들면 원충류, 균류 또는 충류의 감염 또는 침입의 치료, 예를 들면 필라리아증, 복열 사지 결손 기형증, 콕시디오이디즈 진균증 또는 변형체 감염, 예를 들면 말라리아 병원충 감염의 치료용으로도 처방된다. 또한 이들은 다른 화학 요법에 대한 악성 종양의 유도 내성을 전환시키고 상처의 치료를 증진시키는데에도 사용되도록 처방된다.
상기 처방에 있어서 적합한 투약량은 사용되는 특정의 생성물 사이클로스포린 치료하고자 하는 대상 투여 방식 및 치료하고자 하는 질병의 종류 및 증상에 따라 다르다.
그러나 일반적으로 동물에게는 1일 약 1 내지 10mg/kg을 경구 투여함으로써 만족할 만한 결과를 얻을 수 있다. 큰 포유동물, 예를 들면 사람의 경우, 생성물 사이클로스포린의 처방된 1일 투약량은 약 50 내지 800mg 범위로 1일 1회 경구 투여하거나, 또는 더욱 적합하게는 1일 2 내지 4회 분할 투여 하는 것이다.
인체의 기관 이식시에는, 수술 4~12시간 전에 10~15mg/kg의 생성물 사이클로스포린이 초기 1회 경구 투약량으로 처방된다. 이 1일 투약량을 수술 후 1 내지 주동안 유지시키고 이어서 투약량이 1일 약 2~6mg/kg이 될 때까지 혈중치에 따라 점차 감소시킨다. 생성물 사이클로스포린이다른 면역 억제제(예를 들면, 3중 또는 4중 약물 치료 요법의 일부인 코르티코 스테로이드와 함께 사용되는 경우, 낮은 투약량(예를 들면 1일 1 mg/kg의 초기 정맥내 투여량 ; 1일 6mg/kg의 초기 경우 투여량)을 시용할 수 있다.
생성물 사이클로스포린은 종래의 투여 방식, 특히 내부적으로, 예를 들면 드링크 용액 정제 또는 캡슐 형태로 경구 투여하거나, 주사 용액 또는 현탁액의 형태로 비경구 투여할 수 있다. 일반적으로 전신적 경구 투여 형태가 바람직하나, 경우에 따라서, 예를 들면 간 이식 거부를 방지하기 위해서는 정맥내 주사 형태가 바람직하다. 생성물 사이클로스포린은 경피용 크리임 또는 겔 형태와 같은 제제로 국소 투여 또는 경피 투여하거나, 눈에 사용하고자 하는 경우, 안 연고, 겔 또는 점안제의 형태로 투여할 수 있다. 경구 투여에 적합한 단위 투약 제형은 투약 제형당 25 내지 200mg의 생성물 사이클로스포린을 포함하는 것이다.
생성물 사이클로스포린의 바람직한 생약 제제에는 영국 특허 출원 제 2, 222, 770호에 개시되어 있는 바와 같은 국소 투약 제형 및 경구 투약 제형을 비롯한 미세 유탁액을 주성분으로 하는 것들과, 영국 턱허 출원 제 2, 209, 671A호에 게시되어 있는 바와 같은 지방산 사카라이드 모노에스테르 예를 들면 사카로오즈 모노라우레이트를 포함하는 고체 용액으로부터 얻은 경구 및 주사 투약 제형이 포함된다.
경구 투여용의 연질 젤라틴 캡슐을 충전시키는 데 적합한 특히 바람직한 제제의 예는 다음과 같다.
Figure kpo00017
Figure kpo00018
물론 이러한 제제들의 각 성분들은 그 제조 방법이 영국 특허 출원 제 2,222,770호에 상세히 기술되어 있으며, 그 내용은 본 발명에서 참고로 인용한다.
실시예 2의 사이클로스포린에 대한 전술한 시험 방법 1 내지 4에서 측정한 ED 값은 다음과 같다.
Figure kpo00019
전술한 본 발명에 의하면, 다음과 같은 실시 양태가 더 제공된다.
A. 치료를 요하는 환자에게 유효량의 생성물 사이클로스포린을 투여하는 것으로 구성되는 상기 환자의 면역 억제 방법.
B. 하기 1) 내지 6) 중 어느 하나의 치료를 요하는 환자에게 유효량의 생성물 사이클로스포린을 투여하는 것으로 구성되는 방법.
1) 기판 이식 거부의 예방, 예를 들면 전술한 특정 유형 중 어느 하나의 기관식 수용자의 치료
2) 골수 이식 수용자 등에 있어서의 이식 조직 대 숙주 질환의 예방
3) 자가 면역 질환의 치료 또는 염증 상태의 치료, 예를 들면 전술한 질환 또는 질병 중 어느 하나의 치료
4) 원형 탈모증의 치료 또는 두발 성장의 촉진
5) 기생충 감염 또는 침입의 치료, 예를 들면 원충류, 균류 또는 충류의 감염 또는 침입의 치료 예를 들면 콕시디오이디즈 진균증 또는 말라리아 병원충 감염의 치료
6) 다른 화학 요법에 대한 악성 종양의 유도 내성 전환, 상처 치료 증진 또는 천식의 치료.
C. 약제용, 예를 들면 면역 억제용 또는 상기 B에서 예시한 질환 또는 질병 중 어느 하나의 치료용인 생성물 사이클스포린.
D. 생성물 사이클스포린과 약학적 허용 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물.

Claims (6)

  1. 8 위치의 잔기가 하기 구조식(Ⅰ)의 잔기인 사이클로스포린.
    Figure kpo00020
    상기 식 중 R는 수소 또는 약리학적으로 가수 분해 및 허용 가능한 아실 잔기이다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 구조식(Ⅱ)로 표시되는 사이클로스포린.
    Figure kpo00021
    상기 식 중, X는 MeBnt 또는 디히드로-MeBnt이고, Y는 αAbu, Val, Thr 또는 Nva이며, Q는 제1항에서 정의한 구조식(Ⅰ)의 잔기이다.
  3. [0-(2-히드록시에틸)(D)Ser]8-시클로스포린.
  4. 주성분으로서 [0-(2-히드록시에틸)(D)Ser]8-시클로스포린과 약리학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체로 조성되는 것이 특징인 염증 질환 치료용 약학조성물
  5. 주성분으로서 [0-(2-히드록시에틸)(D)Ser]8-시클로스포린과 약리학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체로 조성되는 것이 특징인 이식 거부 반응 예방용 약학 조성물.
  6. 주성분으로서 [0-(2-히드록시에틸)(D)Ser]8-시클로스포린과 약리학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체로 조성되는 것이 특징인 자가 면역 질병 치료용 약학 조성물.
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