JPH0730113B2 - シクロスポリン誘導体 - Google Patents

シクロスポリン誘導体

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JPH0730113B2
JPH0730113B2 JP2197581A JP19758190A JPH0730113B2 JP H0730113 B2 JPH0730113 B2 JP H0730113B2 JP 2197581 A JP2197581 A JP 2197581A JP 19758190 A JP19758190 A JP 19758190A JP H0730113 B2 JPH0730113 B2 JP H0730113B2
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Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は新規シクロスポリン類、その医薬品としての
用途、それらを含有する医薬組成物、およびその製造方
法に関するものである。
［従来の技術］ シクロスポリン類は、一般に薬理活性を有する構造的に
特徴あるポリ−Ｎ−メチル化された環状ウンデカペチド
系統群であって、特に免疫抑制活性、抗炎症活性および
／または駆虫活性を有する。最初に単離されたシクロス
ポリンは天然に存在するカビの代謝生成物、「シクロス
ポリン」（Ciclosporin）または「シクロスポリン」（C
yclosporine）であって、シクロスポリンＡ（cyclospor
inA）としても知られ、サンジマン（商標、SANDIMMUN）
またはサンジミューン（商標、SANDIMMUNE）の登録商標
名のもとに商業的に入手し得る。シクロスポリン（Cicl
osporin）は下式（Ａ） ［式中、MeBmtはN-メチル‐（4R）‐4-ブタ‐2E-エン‐
1-イル‐4-メチル‐（Ｌ）スレオニル残基（下式Ｂ） （式中、‐x-y-は‐CH＝CH-（トランス）である） を表わす］ で示されるシクロスポリンである。
シクロスポリンの最初の発見以来、多数の天然に存在す
るシクロスポリン類が単離され、同定され、またさらに
全合成または半合成手段、もしくは修飾培養技術の適用
によって多数の非天然シクロスポリン類が製造された。
このように今日シクロスポリン系統群に含まれるものは
多数存在し、例えば天然に存在するシクロスポリンＡか
らＺまで［トレーバーら、１、ヘルベチカ・キミカ・ア
クタ（Helv.Chim.Acta）、60巻、1247〜1255頁（1977
年）、トレーバーら、２、ヘルベチカ・キミカ・アク
タ、65巻、1655〜1667頁（1982年）、コベルら、ヨーロ
ピアン・ジャーナル・オブ・アプライド・マイクロバイ
オロジー・アンド・バイオテクノロジー（Europ.J.Appl
ied Microbiology and Biotechnology）、14巻、273〜2
40頁（1982年）およびフォン・ワートバーグら、プログ
レス・イン・アラージー（Progress in Allergy）、38
巻、28〜45頁（1986年）参照］、およびさまざまな非天
然シクロスポリン誘導体および人工または合成シクロス
ポリン類、例えばジヒドロシクロスポリン類［MeBmt残
基（前記式Ｂ）の‐x-y-部分を飽和して‐x-y-＝‐CH2
‐CH2‐とする］、誘導体化したシクロスポリン類［例
えばMeBmt残基の３′‐O-原子をアシル化し、あるいは3
-位のサルコシル残基のα炭素原子にさらに置換基を導
入する］、MeBmt残基が異性体形態で存在するシクロス
ポリン類［例えばMeBmt残基の６′および７′位との立
体配置がトランスではなくシスである］、および例えば
R.ウエグナーによって開発されたシクロスポリン製造の
ための全合成方法を用いることによってペプチド配列内
の特定位置に変異アミノ酸を挿入したシクロスポリン類
［例えばトレーバーら、１、トレーバーら、２およびコ
ベルら（前掲）、米国特許第4108985号、同第4220641
号、同第4288431号、同第4554351号、同第4396542号、
同第4798823号、ヨーロッパ特許公開第34567A号、同第5
6782A号、同第300784A号、同第300785A号、国際特許公
開WO86/02080号、英国特許公開第2206119号および第220
7678号、ウエグナー、１、トランスプランテーション・
プロシーディングズ（Transpl.proc.）、15巻、増刊１
号、2230頁（1983年）、ウエグナー、２、アンゲバンテ
・ヒュミー・インターナショナル・エディション（Ange
w.Chem.Int.Ed.）、24巻、77頁（1985年）およびウエグ
ナー、３、プログレス・イン・ザ・ケミストリーオブ・
オーガニック・ナチュラル・プロダクツ（Progress in
the Chemistry of Organic Natural Products）、50
巻、123頁（1986年）］等が挙げられる。
このように今日シクロスポリンに含まれる系統群は事実
極めて多数に及び、例えば[Thr]2‐、[Val]2‐、[Nva]2
‐および[Nva]2‐[Nva]5‐シクロスポリン（それぞれシ
クロスポリンＣ、Ｄ、ＧおよびＭとして知られてい
る）、［3-O-アセチル‐MeBmt］１‐シクロスポリン
（シクロスポリンＡアセテートとして知られている）、
［ジヒドロ‐MeBmt］１‐[Val]2‐シクロスポリン（ジ
ヒドロシクロスポリンＤとして知られている）、[(D)Se
r]8‐シクロスポリン、[MeIIe]11‐シクロスポリン、
［（Ｄ）MeVal］11‐シクロスポリン（シクロスポリン
Ｈとして知られている）、[MeAla]6‐シクロスポリンお
よび[(D)Pro]3‐シクロスポリン等が挙げられる。
本明細書および請求範囲においてシクロスポリン（即ち
シクロスポリンＡ）の構造を示す際はシクロスポリンの
ための通常の命名法による。この場合、まず「シクロス
ポリン」（Ciclosporin）に存在する残基と異なった分
子内の残基を示し、ついで「シクロスポリン（Ciclospo
rin）」の語を適用してシクロスポリンに存在する残基
と同一の残りの残基を表わす。同時に、接頭語「ジヒド
ロ」はMeBmt残基が水素化されている。即ち式Ｂで‐x-y
-が‐CH2‐CH2である（ジヒドロ‐MeBmt）シクロスポリ
ンを示すのに使用する。したがって[Thr]2‐シクロスポ
リンとは、式Ａで示される配列を有しているが２位のα
AbuがThrで置き代えられているシクロスポリンであり、
「ジヒドロ‐MeBmt］１‐[Val]2‐シクロスポリンと
は、式Ａで示される配列を有しているが１位のMeBmt残
基が水素化されており、２位のαAbuがValで置き代えら
れているシクロスポリンである。
また例えばAla、MeVal、αAbu等の略号で示されるアミ
ノ酸残基は、通常行われているように、例えば「（Ｄ）
Ala」の場合のように特に示さない限り（Ｌ）‐配置を
有するものと理解すべきである。「MeLeu」の場合のよ
うに、前に「Me」を付けた残基の略号はα‐N-メチル化
した残基を表す。シクロスポリン分子の個々の残基は、
１位のMeBmtまたはジヒドロMeBmt残基から出発して時計
回りの方向に数える。本明細書および請求範囲ではすべ
て同一の配列番号を使用する。
この発明では、８位の残基がヒドロキシ置換した（Ｄ）
セリン残基であるシクロスポリンが特に興味深い薬理学
的性質を有することが判明した。
［発明の態様］ この発明は、８位の残基が下式（１） （式中、Ｒは水素またはアシルである） で示される残基であるシクロスポリンを提供する。
好ましくはＲは水素である。Ｒがアシルである場合は、
生理的に加水分解され、生理的に許容し得るアシル残
基、即ち生理的条件下で切断され、投与される量でそれ
自体が生理的に忍容され得る酸（ROH）を生成するアシ
ル残基を表す。好適なアシル基Ｒは、例えばアセチルの
ような（Ｃ１〜４アルキル）カルボニル、および例えば
ベンゾイルおよびサリチルのような単環式アリールカル
ボニル等である。
この発明の好ましいシクロスポリン類は、下式（II） ［式中、ＸはMeBmtまたはジヒドロ‐MeBmt、 ＹはαAbu、Val,ThrまたはNva、Ｑは前記式（Ｉ）で示
される残基である］ で示されるものである。
この発明の最も好ましい化合物は［O-（2-ヒドロキシエ
チル）（Ｄ）Ser］８‐シクロスポリン、即ち式（II）
［ここで、ＸはMeBmt、ＹはαAbu、Ｑは式（１）（Ｒは
水素）で示される残基］で示されるシクロスポリンであ
る。
この発明はまた、この発明のシクロスポリン、例えば式
（II）で示されるシクロスポリンの製造方法を提供す
る。この方法は、 （）8-位の残基（式IIのＱ）が前記式（Ｉ）（式中、
Ｒは水素）の残基であるシクロスポリン（例えば式II）
を製造するために、8-位の残基が式（III） （式中、Ｒ′はＣ１〜３アルキルである） で示される残基である対応するシクロスポリン、 例えば式（IV） ［式中、ＸおよびＹは式（II）と同意義、Ｑ′は前記式
（III）に示した残基である］ のシクロスポリンを還元し、または （ii）8-位の残基（式IIのＱ）が前記式（Ｉ）（式中、
Ｒはアシル）である例えば式（II）のシクロスポリンを
製造するために、対応するシクロスポリン（Ｒは水素）
をエステル化することを含む。
製法（ｉ）による還元はエステル基をヒドロキシメチル
基へ還元する通常の方法、例えば好適な溶媒または希釈
剤中、不活性大気下に環境温度または適度に上昇させた
温度で水素化ほう素リチウムで処理することによる方法
を用いて実施し得る。水素化ほう素リチウムは塩化リチ
ウムの存在下、水素化ほう素ナトリウムと都合よく置き
代え得る。
製法（ii）によるエステル化は通常の方法、例えば酸結
合剤の存在で酸ハロゲン化物または酸無水物（例えばハ
ロゲン化（Ｃ１〜４アルキル）カルボニル）との反応に
より実施し得る。
製法（ｉ）の出発物質は下記の反応方法（便宜上変化す
る８位の残基だけを示す） （ここで、Ｒ′は前記と同意義であり、好ましくはC3ア
ルキル、特にイソプロピル、Halは臭素またはヨウ素で
ある） により製造し得る。反応は実施例１に示した一般的な方
法またはそれと類似の方法によって好適に実施し得る。
８位の残基が式（Ｖ）（即ち、（Ｄ）Ser）であるシク
ロスポリン、例えば[(D)Ser]8−シクロスポリンは公知
であり、例えばヨーロッパ特許公開第56782A号および英
国特許公開第2155936A号に、その製造方法とともに報告
されている。
この発明のシクロスポリンは固体状態で、無晶形または
１またはそれ以上の結晶状態で存在し得る。例えば実施
例２に示した化合物は、無晶形またはＸ線回折によって
区別し得る少なくとも３種の結晶形態で存在し、Ａ、Ｂ
およびＣ変態と命名されている。これらのうち、アセト
ン／水から再結晶することによって得られた水和物であ
るＢ形態が最も安定であり、したがって好ましい形態で
ある。
８位の残基が前記式（III）の残基であるシクロスポリ
ンは新規であり、またこの発明の一部を構成する。
［実施例］ 以下に実施例をあげてこの発明を説明する。
実施例１ ［O-（イソプロピルオキシカルボニルメチル）‐（Ｄ）
Ser］８‐シクロスポリン [(D)Ser]8‐シクロスポリン（発酵ブロスのクロマトグ
フィー画分から得た純度88.7％の物質21.89g（100％物
質として19.42g）、15.93ミリモル）をトルエン（160m
l）に溶解し、臭化テトラ‐N-ブチルアンモニウム（1.0
3g、3.2ミリモル）を添加する。ブロモ酢酸イソプロピ
ルエステル（14.41g、79.7ミリモル）を20〜25℃で５分
間でこの溶液へ添加し、混合物を20〜25℃で30分間撹拌
し、その間に30％水酸化ナトリウム水溶液（53.1g、純N
aHOとして15.93g、398ミリモル）を滴下する。さらに20
〜25℃で30分間撹拌したのち、水層を分離し、トルエン
（63ml）で抽出する。トルエン層を合わせ、塩化アンモ
ニウム飽和水溶液（80ml）、ついで水（48ml）で洗浄し
たのち、酸化アルミニウム上で乾燥し、過し、蒸発し
て黄色固体の泡状物質を得る（22〜32g）。
残留物をトルエン（31ml）で採取し、この溶液を65〜68
℃に加温する。この温溶液へn-ヘキサン125mlを90分間
で滴下し、４時間かけて混合物を20〜25℃まで冷却し、
室温で10時間撹拌し、最後に３時間かけて０〜３℃まで
冷却し、この温度で２時間撹拌する。得られた結晶を
取し、氷冷トルエン／ヘキサン1:4混合液（42ml）で洗
浄し、真空下に60℃で乾燥して純度87.9％（高速液体ク
ロマトグラフィー（HPLC）により）の表題化合物を淡か
った色の結晶として得る（19.2g）。このものはさらに
精製することなく次の段階に使用できる。
またさらに再結晶すれば純粋な表題化合物が白色結晶と
して得られる。m.p.168〜170℃。
▲［α］20 D▼＝−162.4°（メタノール、Ｃ＝0.37）。
実施例２ ［O-（2-ヒドロキシエチル）（Ｄ）Ser］８‐シクロス
ポリン 段階（ａ）：粗製物 実施例１の粗製物（14.1g、純度87.9％、純物質として1
2.39g、9.4ミリモル）を無水エタノール（315ml）に溶
解し、窒素大気下で30〜35°に加温する。この溶液に水
素化ほう素リチウム（純度95％）を７分割して（合計1.
29g、純物質として1.225g、56.3ミリモル、６当量）６
時間かかって添加する。各添加の都度にガスの発生を伴
ったかすかな発熱反応が起こる。得られた淡かっ色の懸
濁液を30〜35℃で14時間撹拌したのち、20〜25℃に冷却
し、20％酢酸水溶液23mlで処理する。透明な淡黄色の溶
液（pH5〜６）を30分間撹拌し、ついで蒸発して油状の
残留物約30mlを得る。
残留物を酢酸イソプロピル（IPA）（130ml）と水（80m
l）に分配し、さらに水層をIPA（40ml）で再抽出する。
IPA層を合わせて重炭酸ナトリウム飽和水溶液25ml、つ
いで水30mlで洗浄し、溶媒を蒸発して粗製の表題化合物
を淡かっ色の泡状物質として得る（13.44g）、純度81.8
％（HPLCにより））。
段階（ｂ）：精製 段階（ａ）の粗製物（36.2g）を水で飽和したメチルイ
ソブチルケトン（MIBK）に溶解し、0.04〜0.063mmの珪
藻土（885g）カラム（460×70mm直径）で水飽和MIBKを
溶出液として使用するクロマトグラフィーにかける。最
初の２リットルを流出させたあと、95％以上の純度（HP
LCで測定）を有する物質を含有する画分を採取し、約1
1.5リットルの溶液を得る。これを真空下に蒸発乾固し
て無晶形の表題化合物24.3gに淡かっ色の泡状物質とし
て得る。HPLCによる純度95.2％。
固体生成物をアセトン（40ml）に溶解し、淡黄色の溶液
を半融ガラスロートで過し、ついでロートをアセトン
（21ml）で洗浄する。アセトン溶液を合わせ、90分間か
けて水（61ml）をこれに滴下すると結晶が析出する。細
かな懸濁液を室温で16時間撹拌し、ついで１時間かけて
０〜３℃に冷却し、さらに４時間撹拌したのち、氷冷ア
セトン／水1:1混合液で過し、湿った結晶を半真空下
に60℃で14時間乾燥して、純粋な表題化合物をＢ変態の
白色結晶として得る（20.76g）（HPLCによる純度98
％）。
m.p.約130℃（分解）。
アセトン／水からさらに再結晶することにより一層高純
度の物質が得られる。
上記のようにして得られた無晶形の物質を、ポリエチレ
ングコール／水から再結晶することにより結晶変態Ａが
得られる。結晶変態Ｃはエタノール／水から再結晶する
か、または無晶形態をエタノール／水に懸濁した懸濁液
を超音波処理することによって得られる。融点：変態A:
約148℃、変態C:約120℃。
実施例３ ［O-（2-アセチルオキシエチル）（Ｄ）Ser］８‐シク
ロスポリン 実施例２の段階（ａ）による生成物（600mg、0.47ミリ
モル）をピリジン（30ml）に溶解し、無水酢酸（30ml）
と混合する。混合物を室温に2.5時間保ち、そのあとピ
リジンおよび過剰の無水酢酸を減圧下に蒸発し、残留物
を、エーテル／酢酸エチル4:1混合液を溶出液とするシ
リカゲルクロマトグラフィーにかけることにより、表題
化合物が得られる（430mg）。
▲［α］20 D▼＝−175.8°（Ｃ＝0.25、メタノール）。
［薬理学的試験例］ 先に示した８位に式（Ｉ）の残基を含んだシクロスポリ
ン類（以下、「プロダクト・シクロスポリン類（Produc
t Ciclosporins」と言う）、特に前記式（II）で示され
るシクロスポリン類は、例えば下記の試験方法で証明し
得るように薬理学的な有用性を有する。
1.ラットにおける局所移植片対宿主（CvH）反応［フォ
ードら、トランスプランテーション・プロシーディング
ズ（TRANSPL.PROC.）、10、（1970年）、258頁］ ６週齢の雌性ウイスター／ファース（WF）ラットから採
取したひ臓細胞（１×107）を体重約100gの雌性（F344
×WF）F1ラットの左後蹠へ０日目に皮下注射する。動物
を４日間連続的に処理し、７日目に膝窩部のリンパ節を
取り秤量する。２つのリンパ節間の重量差を反応評価の
指標として用いる。
上記の試験方法で、プロダクト・シクロスポリン類は約
10〜約30mg/kg（経口）、または約1.5〜5mg/kg（皮下）
の投与量で４回投与によりGvH反応を抑制する。
2.ラットにおける腎臓同種移植反応 雌性フィッシャー344ラットから採取した１個の腎臓を
両断端吻合術によって一側腎摘出（左側）FW宿主ラット
の腎血管へ移植する。尿管吻合も両断端吻合術による。
移植当日から処置を開始し、14日間続ける。移植後７日
目に対側の腎摘出を実施し、宿主をドナー腎臓の働きに
依存させる。移植体の生存を機能性移植体の指標として
用いる。
上記の試験方法で、プロダクト・シクロスポリン類は１
日約２〜約5mg/kgの経口量の投与により移植体の生存を
維持するのに有効である。
3.ラットで実験的に誘発されたアレルギー性脳脊髄炎
（EAE）［レビンら、アメリカン・ジャーナル・オブ・
パソロジー（AM.J.PATH.）47、（1965年）、61頁、マク
ファーリンら、ジャーナル・オブ・イムノロジー（J.IM
MUNOL.）、113、（1974年）、712頁、ボレル、トランス
プランテーション・アンド・クリニカル・イムノロジー
（TRANSPLANT.＆CLIN.IMMUNOL.）、13、（1981年）、３
頁］ ウシ脊髄および完全フロイントアジュバントの混合物を
雄性ウイスターラットの後蹠に注射する。通常16日以内
に疾病症状（尾および両後肢の麻痺）が出現する。発症
動物数および発症までの時間を記録する。
１日約12.5〜約25mg/kgの経口量の投与により、プロダ
クト・シクロスポリン類は、上記試験モデルにおける発
症を抑制する。
4.フロイントアジュバント関節炎 ［ウインターおよびナッス、アートリティス・アンド・
リウマチズム（ARTHRITIS AND RHEUMATISM）、９、（19
66年）、394頁、ピリンガムおよびデービス、ハンドブ
ック・オブ・エキスペリメンタル・ファーマコロジー
（HANDBOOK OF EXPERIMENTAL PHARMACOL）、ヴェーンお
よびフェレイラ編、スプリンガー・フェアラーグ（Spri
nger-Verlag）、ベルリン）、50/II、（1979年）、108
〜144頁］ ミコベクテリウム・スメグマティス（Mycobacterium sm
egmatis）の凍結乾燥した加熱死菌0.6mgを含有する鉱物
油0.1mlをOAFおよびウイスターラット（雄性または雌
性、体重150g）の尾の付け根または後蹠に皮内注射す
る。急性関節炎モデルではアジュバント注射後、直ちに
処置を開始する（１日〜18日）。慢性関節炎モデルで
は、２次炎症が十分に発現する14日目から処置を開始す
る（14日〜20日）。実験終了時にマイクロカリパスによ
って関節の腫脹を計測する。
プロダクト・シクロスポリン類は１日約３〜約20mg/kg
の経口量の投与により、急性または慢性試験モデルの双
方で疾病進行の予防または抑制に有効である。
プロダクト・シクロスポリン類はまた既知のシクロスポ
リン類、例えばシクロスポリン（Ciclosporin）と比較
して、好ましい毒性プロファイル（たとえば肝毒性／腎
毒性比）を示し、これは免疫抑制有効量をラットに対し
て長期間投与したのち、例えば血中クレアチニン濃度、
糸球体濾過率、尿素、ビリルビンおよび胆汁酸濃度のよ
うな関連パラメーターに与える影響を測定することによ
り証明することが出来る。このようにプロダクト・シク
ロスポリン類は、既知のシクロスポリンに比較して、改
良された治療比、すなわち比較的低い有効投与量／毒性
発揮量を示し、安全域が広い点に特徴を有する。
したがってプロダクト・シクロスポリン類は、医薬品と
して、例えば免疫抑制剤および抗炎症剤として有用であ
る。
プロダクト・シクロスポリン類は、特に臓器または組織
移植に対する拒絶反応の予防、例えば心臓、肺、心−肺
同時移植、肝臓、腎臓、すい臓、皮膚または角膜移植の
宿主の処置に有用である。これらはまた骨髄移植後のよ
うな移植片対宿主疾患の予防を適応とする。
またプロダクト・シクロスポリン類は、自己免疫疾患お
よび炎症状態の処置に有用であり、特に関節炎（例えば
慢性関節リウマチ、慢性進行性関節炎および変形関節
炎）およびリウマチ性疾患のような自己免疫要素を含ん
だ病因を伴う炎症状態の処置に有用である。プロダクト
・シクロスポリン類を使用し得る特殊な自己免疫疾患と
しては、自己免疫性血液疾患（例えば溶血性貧血、再生
不良性貧血、赤芽球癆、特発性血小板減少症等）、全身
性エリテマトーデス、多発性軟骨症、強皮症、ウエグネ
ル肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力
症、乾癬、スチーブンス・ジョンソン症候群、特発性ス
プルー、自己免疫性炎症性腸疾患（例えば潰瘍性大腸
炎、クローン病等）、内分泌性眼病、グレーブス病、サ
ルコイドーシス、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、
若年性糖尿病（Ｉ型糖尿病）、ぶどう膜炎（前および後
ぶどう膜炎）、乾性角結膜炎、春季角結膜炎、間質性肺
線維症、乾癬性関節炎および糸球体腎炎（ネフローゼ症
状を伴うものおよび伴わないもの、例えば特発性ネフロ
ーゼ症候群または微少変化ネフロパシー等）が挙げられ
る。
プロダクト・シクロスポリン類は、さらにシクロスポリ
ン治療（例えばシクロスポリン（Ciclosporin）が実施
され、もしくは期待されるその他の疾患または状態の処
置への使用、例えば脱毛症の処置／育毛の促進、および
例えば吸入投与による喘息の処置への使用を適用とす
る。また抗原虫剤としての使用、特に原虫感染、例えば
原虫類、真菌類、寄生虫類の感染または侵襲の処置、例
えばフィラリア症、住血吸虫症、コクシジオイデス症、
またはプラスモシウム感染症（例えばマラリア）の処置
への使用を適応とする。これらはまた悪性腫瘍の他の化
学療法剤に対して生じた耐性を解消し、創傷治癒の促進
への使用に適用される。
言うまでもなく上記の適応性に対して好適な投与量は、
例えば使用する特定のプロダクト・シクロスポリン、処
置される対象、投与方法、処置する疾患の性質および重
篤度によって異なる。然しながら一般に、動物では１日
約１〜約10mg/kgの経口投与量で満足すべき結果が得ら
れる。大きい哺乳動物（例えばヒト）では、プロダクト
・シクロスポリンの指示される１日投与量は、約50〜約
300mgの範囲で１回またはそれ以上に、好適には１日２
〜４回に分割して経口投与する。
ヒトにおける臓器移植では、プロダクト・シクロスポリ
ンの初回投与量は手術の４〜12時間前に10〜15mg/kgの
１回経口投与が指示される。この１日投与量は手術後１
〜２週間維持され、以後、１日約２〜6/mg/kgの維持量
に達するまで血中濃度にしたがって徐々に減少される。
プロダクト・シクロスポリン類を他の免疫抑制剤（例え
ば、３者または４者混合薬物治療の一部としてコーチコ
ステロイド）と併用する場合は、さらに低投与量（例え
ば、初回1mg/kg/日（静注）、6mg/kg/日（経口））を用
い得る。
プロダクト・シクロスポリン類は、任意の投与経路によ
り、特に経腸的に（例えば経口で）、経口液剤、錠剤ま
たはカプセル剤の形で、あるいは非経口的に注射用溶液
または懸濁液の形で投与し得る。ある種の状態、例えば
肝移植の拒絶反応予防のためには静注形態が望ましい
が、普通全身投与のためには経口投与形態が好ましい。
またプロダクト・シクロスポリン類は局所的または経皮
的に、例えば皮膚用クリームまたはゲル等の製剤形態
で、あるいは眼科適用の目的には、眼科用クリーム、ゲ
ルまたは点眼用製剤形態で投与し得る。経口投与に好適
な単位用量形態は、例えば単位用量当たり25〜200mgの
プロダクト・シクロスポリンを含有する。
プロダクト・シクロスポリン類の好ましい製剤として、
英国特許出願公開第2222770A号に報告された局所適用お
よび経口用形態を含むマイクロエマルジョンに基づく製
剤が挙げられる。また脂肪酸サッカリドモノエステル、
例えばモノラウリン酸サッカロースを含有する固体溶液
から得られた経口および注射用形態が英国特許出願公開
第2209671A号に報告されている。
［製剤実施例］ 経口投与用軟ゼラチンカプセルに充填するのに特に好ま
しい製剤例を下記に示す。
製剤実施例Ａ 実施例２の生成物 50.0mg グリコフロール 75 （180.0mg） （Glycofurol 75） ミグリオール 812 90.0mg （Miglyol 812） クレモフォールRH40 180.0mg （Cremophor RH40） α‐トコフェロール 0.5mg 製剤実施例Ｂ 実施例２の生成物 100.0mg テトラグリコール 20.0mg （Tetraglycol） キャプテックス800 20.0mg （Captex 800） ニッコールHCO-40 860.0mg （Nikkol Hco-40） ブチルヒドロキシトルエン（BHT） 1.0mg 製剤実施例Ｃ 実施例２の生成物 25.0mg グリコフロール75 100.0mg ミグリオール 812 35.0mg クレモフォールRH40 90.0mg ブチルヒドロキシアニソール（BHA） 0.2mg 製剤実施例Ｄ 実施例２の生成物 10.0mg テトラグリコール 10.0mg ミリトール 5.0mg （Myritol） クレモフォールRH40 75.0mg α‐トコフェロール 0.1mg これらの製剤の個々の成分およびその製造方法は、参考
文献として本明細書に包含させた英国特許出願第222277
0号に詳細に報告されている。
実施例２のシクロスポリンについて、前記試験方法１〜
４で測定したED値を下表に示す。
上記の説明から、この発明はさらに下記の一連の実施態
様を提供する。
A.対象にプロダクト・シクロスポリンの有効量を投与す
ることを含むそのような処置を必要とする対象に免疫抑
制を実施する方法。
B.（１）臓器移植の拒絶反応の予防、例えば先に列挙し
た任意の特定の型の臓器移植の宿主を処置するため、 （２）例えば骨髄移植の宿主において、移植片対宿主疾
患を予防するため、 （３）自己免疫疾患の処置または炎症状態の処置、例え
ば先に列挙した任意の疾患または状態を処置するため、 （４）脱毛の処置または育毛の促進のため、 （５）原虫感染または侵襲の処置のため、例えば原虫
類、真菌類または寄生虫類の感染または侵襲の処置、例
えばコクシジオイデス症またはマラリアの処置のため、
または （６）化学療法剤に対する悪性腫瘍の誘導された耐性の
解消、創傷治癒の促進または喘息の処置のため そのような処置を必要とする対象に、プロダクト・シク
ロスポリンの有効量を投与することを含む方法。
C.例えば免疫抑制剤としての使用、または上記Ｂ項で説
明した任意の疾患の処置に使用する医薬品としてのプロ
ダクト・シクロスポリン。
D.製薬上許容し得る希釈剤または担体とともにプロダク
ト・シクロスポリンを含有している医薬組成物。
この発明によって下記の各事項が可能となる。
1.8-位の残基が式（Ｉ） （式中、Ｒは水素、または生理的に加水分解され生理的
に許容し得るアシル残基である） で示される残基であるシクロスポリン。
2.式（II） ［式中、ＸはMeBmtまたはジヒドロMeBmt、 ＹはαAbu、Val、ThrまたはNva、Ｑは １記載の式
（Ｉ）の残基である］ で示される １記載のシクロスポリン。
3.Rが水素である １または２記載のシクロスポリ
ン。
4.［O-（2-ヒドロキシエチル）（Ｄ）Ser］８‐シクロ
スポリン（Ciclosporin）。
5.Rがアセチルである １または２記載のシクロス
ポリン。
6.［O-（2-アセチルオキシエチル）（Ｄ）Ser］８‐シ
クロスポリン（Ciclosporin）。
7.（ｉ）8-位の残基が式（Ｉ）（式中、Ｒは水素）の残
基であるシクロスポリンを製造するため、8-位の残基が
式（III） ［式中、Ｒ′はＣ１〜３アルキル］ で示される残基である対応するシクロスポリンを還元
し、または （）8-位の残基が式（Ｉ）［式中、Ｒはアシル］であ
るシクロスポリンを製造するために、対応するシクロス
ポリン［Ｒは水素］をエステル化することを含む
１記載のシクロスポリンの製造方法。
8.8-位の残基が式（III） ［式中、Ｒ′はＣ１〜３アルキル］ で示される残基である対応するシクロスポリン。
9.［Ｏ−（イソプロピルオキシカルボニルメチル）
（Ｄ）Ser］８‐シクロスポリン（Ciclosporin）。
10.医薬品として使用する １〜６の何れか１項記
載のシクロスポリン。
11.製薬上許容し得る希釈剤または担体とともに １〜６の何れか１項記載のシクロスポリンを含有してい
る医薬組成物。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 38/00 ＡＥＣ Ｃ０７Ｋ 1/02 Ａ６１Ｋ 37/02 ＡＥＣ

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】８−位の残基が式（Ｉ） （式中、Ｒは水素、または生理的に加水分解され生理的
    に許容し得るアシル残基である） で示される残基であるシクロスポリン。
  2. 【請求項２】［Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）（Ｄ）Se
    r］８−シクロスポリン（Ciclosporin）。
  3. 【請求項３】（ｉ）８−位の残基が式（Ｉ）（式中、Ｒ
    は水素）の残基であるシクロスポリンを製造するため、
    ８−位の残基が式（III） ［式中、Ｒ′はＣ１〜３アルキル］ で示される残基である対応するシクロスポリンを還元
    し、または（ii）８−位の残基が式（Ｉ）［式中、Ｒは
    アシル］であるシクロスポリンを製造するために、対応
    するシクロスポリン［Ｒは水素］をエステル化すること
    を含む請求項１記載のシクロスポリンの製造方法。
  4. 【請求項４】８−位の残基が式（III） ［式中、Ｒ′はＣ１〜３アルキル］ で示される残基であるシクロスポリン。
  5. 【請求項５】製薬上許容し得る希釈剤または担体ととも
    に請求項１または２記載のシクロスポリンを含有してい
    る、臓器移植拒絶反応、移植片対宿主疾患、自己免疫疾
    患、炎症性疾患および／または喘息の処置または予防用
    医薬組成物。
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