HU206127B - Process for producing in 8-position substituted cyclosporins and pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents

Process for producing in 8-position substituted cyclosporins and pharmaceutical compositions comprising such compounds Download PDF

Info

Publication number
HU206127B
HU206127B HU904224A HU422490A HU206127B HU 206127 B HU206127 B HU 206127B HU 904224 A HU904224 A HU 904224A HU 422490 A HU422490 A HU 422490A HU 206127 B HU206127 B HU 206127B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
cyclosporin
group
cyclosporins
preparation
Prior art date
Application number
HU904224A
Other languages
English (en)
Other versions
HU904224D0 (en
HUT54714A (en
Inventor
Marcel Karl Eberle
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Publication of HU904224D0 publication Critical patent/HU904224D0/hu
Publication of HUT54714A publication Critical patent/HUT54714A/hu
Publication of HU206127B publication Critical patent/HU206127B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/64—Proteins; Peptides; Derivatives or degradation products thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q7/00—Preparations for affecting hair growth
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/645—Cyclosporins; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás 8-as helyzetben (I) általános képletű csoportot tartalmazó - ahol R jelentése hidrogénatom vagy fiziológiai körülmények között lehasadó, gyógyászati szempontból elfogadható acilcsoport új ciklosporinok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A ciklosporinok sajátos, gyűrűs szerkezetű, többszörösen N-metilezett undekapeptidek, amelyek általában farmakológiai, különösen immunszuppresszív, gyulladásgátló és/vagy parazitaellenes hatásokat mutatnak. Az elsőként izolált ciklosporin - egyszersmind e vegyületcsoport törzsvegyülete - természetes anyag; az (A) képletű ciklosporin A egy gomba metabolitja, amely jelenleg SandimR, illetve SandimunneR néven kereskedelmi forgalomban van. Az (A) képletben -MeBmt- jelentése a (B) képletű N-metil-(4R)-4-but2E-en-l-il-4-metil-(L)-treonil-csoport, ahol -x-y- jelentése transz térállású -CH=CH- csoport.
A ciklosporin A felfedezése óta számos, természetben előforduló ciklosporint különítettek el és azonosítottak, valamint nagyszámú további, nem természetes ciklosporint állítottak elő teljes vagy félszintézissel vagy módosított tenyésztési módszerek alkalmazásával. Ennek következtében a ciklosporinok vegyületcsoportja például magában foglalja a természetben előforduló ciklosporin A-Z termékeket [Helv. chim. Acta 60, 1247 (1977); ugyanott 65, 1655 (1982); Europ. J. Appl. Microbiology and Biotechnology 14, 273 (1982); valamint Progress in Allergy 38, 28 (1986)], továbbá különböző, nem természetes eredetű ciklosporinszármazékokat, valamint szintetikus ciklosporinokat, így az úgynevezett dihidro-ciklosporinokat [amelyekben a fenti (B) képletben lévő -x-y- csoport telített, azaz -CH2-CH2- csoportot jelent]; a leszármaztatott ciklosporinokat (amelyekben például a ciklosporinmolekula -MeBmt- csoportjának 3’-0-atomja acilezett, vagy a 3-as helyzetű szarkozilcsoport a-szénatomján további szubsztituens kötődik); valamint azokat a ciklosporinokat, amelyekben a -MeBmt-csoport izomer alakban van (például ahol 6’- és 7’-heIyzetekben a konfiguráció inkább cisz, mint transz); továbbá olyan ciklosporinokat, amelyekben a peptidszekvencián belül egyes helyzetekben más aminosavak vannak. Az utóbbi termékeket például R. Wenger által a ciklosporin előállítására kidolgozott szintetikus módszerrel állították elő [lásd a fenti irodalmi idézeteket, valamint a 4 108 985 sz., 4 220641 sz., 4 288 431 sz., 4554 351 sz. és 4 396 542 sz. egyesült államokbeli szabadalmi leírásokat, továbbá a 0 034567 sz., 0056 782 sz., 300 784 sz. és 300 785 sz. európai közrebocsátási iratokat; a 86/02080 számú PCT közrebocsátási iratot, valamint a 2 206 119 és 2 207 678 számú nagy-britanniai közrebocsátási iratokat és a következő irodalmi helyeket: Transpl. Proc. 15, Suppl. 1:2230 (1983); Angew. Chem. Int. Ed. 24, 77 (1985); Progress in the Chernistry of Organic Natural Products 50, 123 (1986)].
Látható, hogy a ciklosporinok vegyületcsoportja valóban igen nagy, és magában foglalja például a [Thr]2-, [Val]2-, [Nva]2- és [Nva]2-[Nva]5-ciklosporin A-t (ezek ciklosporin C, D, G, illetve M néven is ismertek);
továbbá a [3-0-acetil-MeBmt]'-ciklosporin A-t (amely ciklosporin A acetát néven is ismert); a [dihidroMeBmt]'-[Val]2-ciklosporin A-t (dihidrociklosporin D); [(D)-fluor-metil-Sar]3-ciklosporin A-t, [(D)Ser]8ciklosporin A-t, [Melle]-ciklosporin A-t; [(D)MeVal]”-ciklosporin A-t (ciklosporin H); [MeAla]6-ciklosporin A-t, [(D)Pro]3-ciklosporin A-t és így tovább.
A ciklosporinok elnevezésére jelenleg használatos nómenklatúra szerint e szabadalmi bejelentésben (és az igénypontokban) az elnevezést az (A) képletű ciklosporin A-ra vonatkoztatjuk. Ennek során először megadjuk a molekulának azokat a részeit, amelyek a ciklosporin A molekula megfelelő részeitől eltérnek, és ezt követően a „ciklosporin A” szó kitételével meghatározzuk a molekulának azokat a részeit, amelyek a ciklosporin A molekula megfelelő részeivel azonosak. A „dihidro-MeBmt-” megjelölést akkor alkalmazzuk, ha a fenti (B) képletben -x-y- jelentése -CHZ-CH2- csoport. így például [Thr]2-ciklosporin A-nak nevezzük azt a ciklosporint, amelynek szekvenciája ugyanaz, mint az (A) képletben, azonban 2-es helyzetben aAbu helyett Thr csoportot tartalmaz; és [dihidro-MeBmt]'[Val]2-ciklosporin A-nak nevezzük azt a ciklosporint, amelynek szekvenciája ugyanaz, mint az (A) képletben, azonban 1-es helyzetben a -MeBmt- csoportja telített, és 2-es helyzetben aAbu helyett Val csoportot tartalmaz.
A szokásos gyakorlat értelmében továbbá a rövidítésekkel jelölt aminosavak, például Alá, MeVal, aAbu stb. (L)-konfigurációjúak, ha erre vonatkozóan külön megjegyzést nem teszünk [például a „(D) Alá” esetében], A „Me” jelölés - például „MeLeu” esetén α-Ν-metilezett csoportot jelent. A ciklosporin-molekula különböző csoportjait az irodalom szerint, tehát az óramutató járásával megegyezően az 1-es helyzetű MeBmt- vagy dihidro-MeBmt- csoporttól kiindulva számozzuk. Ugyanezt a számozási sorrendet alkalmazzuk a leírásban és az igénypontokban.
Azt találtuk, hogy a 8-as helyzetben szubsztituált(D)-szerin-csoportot tartalmazó ciklosporinok különösen érdekes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek. így immunszuppreszív és ciklofilin-megkötő hatásúak, mint a ciklosporin, de annál kisebb toxicitásúak.
Ennek alapján a találmány tárgya eljárás a 8-as helyzetben (I) általános képletű csoportot tartalmazó ciklosporinok előállítására, ahol az (I) képletben R hidrogénatomot vagy 2-6 szénatomos alkanoilcsoportot jelent.
R előnyös jelentése hidrogénatom. Ha R jelentése akanoilcsoport, akkor ez a csoport fiziológiai körülmények között lehasadó és gyógyászati szempontból elfogadható csoport, amely hidrolízise során az alkalmazásra kerülő adagokban önmagában gyógyászati szempontból elfogadható savat (ROH általános képletű savat) eredményez. Ilyen acilcsoportok az alkilrészben 1-5 szénatomot tartalmazó alkil-karbonil-csoportok, így az acetilcsoport, valamint a monociklusos aril-karbonil-csoportok, így a benzoil-csoport, továbbá a szalicilcsoport.
A találmány szerinti ciklosporinok a (II) általános képletű vegyületek, ahol
HU 206 127 Β
X jelentése -MeBmt- vagy dihidro-MeBmt- csoport; Y jelentése ctAbu csoport; és Q jelentése egy fenti (I) általános képletű csoport.
A találmány szerinti legelőnyösebb vegyület az [0(2-hidroxi-etil)(D)Ser]8-ciklosporin A, azaz az a (II) általános képletű ciklosporin, amelyben X -MeBmtcsoportot, Y ctAbu csoportot és Q olyan (I) általános képletű csoportot jelent, amelyben R jelentése hidrogénatom.
A találmány szerinti (II) általános képletű ciklosporinokat úgy állítjuk elő, hogy
a) azoknak a ciklosporinoknak az előállítására, amelyek 8-as helyzetükben olyan (I) általános képletű csoportot tartalmaznak, amelyben R hidrogénatomot jelent, egy (IV) általános képletű ciklosporint - ahol Q’ jelentése (III) általános képletű csoport, amelyben R’ 1-3 szénatomos alkiicsoportot jelent, míg X jelentése -MeBmt- vagy dihidro-MeBmtcsoport, és Y jelentése ctAbu csoport - redukálunk; vagy
b) azoknak a ciklosporinoknak az előállítására, amelyek 8-as helyzetben olyan (I) általános képletű csoportot tartalmaznak, amelyben R acilcsoportot jelent, egy (II) általános képletű ciklosporint amelyben Q jelentése olyan (I) általános képletű csoport, ahol R jelentése hidrogénatom, míg X és Y jelentése a fenti - észterezünk.
A fenti a) eljárás végrehajtása során a redukciót az észtercsoport hidroxi-metil-csoporttá való redukciója szokásos módszereinek segítségével végezhetjük, például úgy, hogy az észtert közömbös (inért) gáz alatt, megfelelő oldószerben vagy hígítószerben, környezeti vagy ennél kissé magasabb hőmérsékleten lítium-[tetrahidrido-borát]-tal kezeljük. A lítium-[tetrahidro-borát]-ot előnyösen helyettesíthetjük nátrium-[tetrahidroborát]-tal valamilyen lítium-halogenid jelenlétében.
A b) eljárás során az észterezést a szokásos módon végezhetjük, például úgy, hogy egy savhalogenidet vagy savanhidridet, például az alkilrészben 1-4 szénatomos alkil-karbonil-halogenidet alkalmazunk valamilyen savmegkötőszer jelenlétében.
Az a) eljárás kiinduló anyagait az A) reakcióvázlaton szemléltetett módon állíthatjuk elő (e reakcióvázlaton csak a 8-as helyzetben lévő csoport átalakulását szemléltetjük). Az A) reakcióvázlaton R’jelentése a fentiekben meghatározott, előnyösen 3 szénatomos alkilcsoport, különösen izopropilcsoport, és Hal brómvagy jódatomot jelent. E reakciót célszerűen az alábbi
1. példában leírt általános módszerrel vagy ahhoz hasonló módon folytatjuk le.
Azok a ciklosporinok, amelyek 8-as helyzetben (V) képletű csoportot [azaz (D)Ser csoportot] tartalmaznak így például a [(D)Ser]8-ciklosporin A - ismertek, és leírásuk, valamint előállításuk például a 0 056 782 számú európai közrebocsátási iratban, valamint a 2 155 936 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban találhatók.
A találmány szerinti ciklosporinok szilárd állapotban amorf alakban, vagy egy vagy több kristályformában létezhetnek. így például az alábbi 2. példa szerint előállított vegyület amorf lehet, és ezenkívül legalább három kristályformája van, amelyek egymástól röntgendiffrakcióval megkülönböztethetők, s ezeket A, B és C módosulatoknak jelöljük. E módosulatok közül a B forma - amely aceton és víz elegyéből átkristályosítva hidrát alakjában kapható - a legstabilabb, s így a legelőnyösebb kristályforma.
Azok a találmány szerinti ciklosporinok, amelyek a fenti meghatározás szerint 8-as helyzetükben (III) általános képletű csoportot tartalmaznak, új vegyületek.
A találmány szerinti eljárást az alábbi, nem korlátozó jellegű kiviteli példákban részletesen ismertetjük. E példákban valamennyi hőmérséklet-értéket Celsiusfokban adjuk meg.
1. példa [0-(Izopropil-oxi-karbonil-metil)(D)Ser]s-ciklosporin A előállítása
21,89 g [(D)Ser]8-ciklosporin A-t(88,7%-os tisztaságú, fermentléből kromatográfiás úton nyert tennék, amely megfelel 15,93 mmól, azaz 19,42 g 100%-os anyagnak) 160 ml toluolban oldunk, és 1,03 g (3,2 mmól) N-(tetrabutil)-ammónium-bromidot adunk hozzá. Az így kapott oldathoz 5 perc alatt 20-25 °C hőmérsékleten 14,41 g (79,7 mmól) bróm-ecetsav-izopropil-észtert adunk, majd az elegyet 30 percig 2025 °C-on keverjük, miközben 53,1 g 30%-os vizes nátrium-hidroxid oldatot (megfelel 15,93 g, azaz 398 mmól tiszta nátrium-hidroxidnak) csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 30 percig 20-25 °C hőmérsékleten tovább keverjük, majd a vizes fázist elkülönítjük, és 63 ml toluollal extraháljuk. A toluolos fázisokat egyesítjük, 80 ml telített vizes ammónium-klorid oldattal, majd 48 ml vízzel mossuk, alumínium-oxidon szárítjuk, és szűrés után bepároljuk. így 22-32 g tömegű szilárd, sárga, habszerű terméket kapunk.
A lepárlási maradékot 31 ml toluolban felvesszük, az oldatot 65-68 °C-ra melegítjük, majd a meleg oldathoz 90 perc alatt 125 ml n-hexánt csepegtetünk, utána az elegyet 4 óra alatt 20-25 °C hőmérsékletre hűtjük, majd 10 órán át szobahőmérsékleten keverjük, végül 3 óra alatt 0-3 °C-ra hűtjük, és ezen a hőmérsékleten további 2 órán át keverjük. A kristályos terméket szűrjük, 42 ml jéghideg 1:4 arányú toluol-hexán eleggyel mossuk, és vákuumban 60 °C-on szárítjuk. így 19,2 g bézs színű, kristályos, cím szerinti terméket kapunk, amely túlnyomásos folyadékkromatográfia (az alábbiakban; HPLC) alapján 87,9% tisztaságú, és a következő lépésben további tisztítás nélkül felhasználható.
A termék ismételt átkristályosításával a cím szerinti vegyületet fehér kristályok alakjában kapjuk, op.: 168170 °C, [a]□ = -162,40 (c = 0,37. metanol).
2. példa [0-(2-Hidroxi-etil)(D)Ser]?,-cÍklosporin A előállítása
a) lépés: Nyers termék előállítása
Az 1. példában előállítón 14,1 g nyers terméket (87,9%-os tisztaságú termék, megfelel 12,39 g, azaz 9,4 mmól tiszta anyagnak) 315 ml absz. etanolban oldunk, és nitrogéngáz alatt 30-35 °C-ra melegítjük. Az
HU 206 127 Β így kapott oldathoz 7 részletben 6 óra alatt összesen 1,29 g 95%-os lítium-[tetrahidro-borát]-ot adunk (megfelel 1,225 g, azaz 56,3 mmól, azaz 6 egyenérték tiszta anyagnak). Minden egyes részlet hozzáadása után enyhén exoterm reakció játszódik le gázfejlődés közben. Az így kapott bézs színű szuszpenziót 14 órán át 30-35 °Con tartjuk keverés közben, majd 20-25 °C-ra hűtjük, és 23 ml 20%-os vizes ecetsavoldattal kezeljük. Az így kapott tiszta, halványsárga, 5-6 pH-értékű oldatot 30 percig keverjük, majd bepároljuk. így mintegy 30 ml olajszerű maradékot kapunk.
A lepárlási maradékot 130 ml izopropil-acetát és 80 ml víz között megoszlatjuk, és a vizes fázist 40 ml izopropil-acetáttal ismételten kirázzuk. Az egyesített izopropil-acetátos oldatot előbb 25 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd 30 ml vízzel mossuk, az oldószert lepároljuk, s így 13,44 g bézs színű, habszerű, cím szerinti nyers terméket kapunk, amely HPLC elemzés szerint 81,8%-os tisztaságú.
b) lépés: Tisztítás
Az a) lépésben kapott 36,2 g nyers terméket vízzel telített metil-izobutil-ketonban (az alábbiakban: MIBK) oldunk, és 885 g 0,04-0,063 mm részecskeméretű szilikagélen kromatografáljuk; e célra 460x70 mm méretű oszlopot alkalmazunk, és az eluálást vízzel telített MIBK-val végezzük. 2 liter folyadék lecsepegése után összegyűjtjük azokat a frakciókat, amelyek a HPLC vizsgálat szerint 95%-osnál nagyobb tisztaságú anyagot tartalmaznak, s így 11,5 liter oldathoz jutunk, amelyet vákuumban szárazra párolva 24,3 g amorf, bézs színű, habszerű, cím szerinti terméket kapunk, amelynek tisztasága HPLC elemzés szerint 95,2%.
E szilárd terméket 40 ml acetonban oldjuk, a halványsárga oldatot zsugorított üvegszűrőn szűrjük, és az öblítést 21 ml acetonnal végezzük. Az egyesített acetonos oldathoz 90 perc alatt 61 ml vizet csepegtetünk, eközben kristálykiválás kezdődik. A finom szuszpenziót szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd 1 óra alatt 0-3 ’Cra hűtjük, további 4 órán át keverjük, majd szűrjük, jéghideg 1: 1 arányú aceton-víz eleggyel mossuk, és a nedves kristályokat 14 órán át 60 °C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk. így 20,76 g tiszta, B módosulatú, cím szerinti tennéket kapunk fehér kristályok alakjában, amelyek tisztasági foka HPLC elemzés alapján 98%, és olvadáspontja 13O±3 °C(bomlás közben).
Ha a fenti terméket aceton és víz elegyéböl ismételten átkristályosítjuk, akkor még tisztább termékhez jutunk.
A fent leírt módon kapott amorf termékből az A módosulatú kristályokat polietilénglikol és víz elegyéből történő átkristályosítással állíthatjuk elő; míg a C kristálymódosulatot etanol és víz elegyéböl végzett átkristályosítás útján vagy úgy kaphatjuk, hogy az amorf alak etanol-víz elegyben készített szuszpenzióját ultrahangkezelésnek vetjük alá. Az A módosulat 148± °Con a C módosulat 120± °C-on olvad.
3. példa [Odd-Aceiil-oxi-etildDjSerfi-ciklosporin A előállítása
600 mg (0,47 mmól) 2. példa a) lépésében készült tennéket 30 ml piridinben oldunk, 30 ml ecetsavanhidridet keverünk hozzá, és az elegyet 2,5 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd a piridint és a fölös ecetsavanhidridet vákuumban lepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként éter és etil-acetát 4: 1 arányú elegyét alkalmazva 430 mg cím szerinti tennéket kapunk, [α]β= -175,8° (c = 0,25, metanol).
A 8-as helyzetben fentiekben definiált (I) képletű csoportot tartalmazó ciklosporin-vegyületek (a továbbiakban: „ciklosporin A termékek”), különösen a (II) általános képletű ciklosporinok terápiásán alkalmazhatók, ami például az alábbi vizsgálati módszerekkel mutatható ki.
1. Az átültetett szövet (transzplantátum) és a befogadó szervezet lokalizált reakciójára, kifejtett hatás vizsgálata patkányon [Transpl. Proc. 10, 258 (1970)] hetes nőstény Wístar/Forth (WF) patkányokból származó lxl07 lépsejtet szubkután úton a 0. napon körülbelül 100 g testsúlyú nőstény (F344xWF)F1 patkányok bal hátsó talpába fecskendeztünk. Az állatokat 4 egymást követő napon át kezeltük, majd íérdhajlati nyirokcsomóikat eltávolítottuk, és a 7. napon mértük. A két nyirokcsomó tömege közötti különbséget használtuk fel a reakció kiértékelésének paramétereként.
A ciklosporin A termékek e vizsgálati módszer során a transzplantátum és a befogadó (a továbbiakban: GvH = graft-versushost) közötti reakciót - orálisan négy alkalommal körülbelül 10-30 mg/kg mennyiségben adagolva vagy szubkután úton négy alkalommal körülbelül 1,5-5 mg/kg mennyiségben adagolva - meggátolták.
2. Átültetett idegen vese reakciójára kifejtett hatás vizsgálata patkányon
Nőstény Fisher 344 patkány egyik veséjét vég-vég kapcsolat útján átültettük egy olyan WF befogadó patkány veseartériájára, amelynek baloldali veséjét kimetszettük. A húgycső szájadztatását szintén vég-vég kapcsolattal hoztuk létre. A kezelést az átültetés napján indítottuk, és 14 napon át folytattuk. Az átültetés után 7 nappal az állat ellenkező oldali veséjét kivágtuk, s így a befogadó állat egyedül az idegen, donor vese teljesítményére volt utalva. Az átültetett vese funkciós paramétereként a vese túlélési idejét tekintettük.
A ciklosporin A termékek a fenti vizsgálati módszer során orálisan körülbelül 5 mg/kg napi mennyiségben adagolva képesek voltak az átültetett szervet életben tartani.
3. Kísérletileg előidézett allergiás agy-gerincvelő gyulladás vizsgálata patkányon [Am. J. Path. 47, 61 (1965); J. Immunoi. /73, 712 (1974); valamint Transplant. and Clin. Immunoi.
13,3(1981)]
Nőstény Wistar patkányok hátsó talpába szarvasmarha gerincagyának és teljes Freund-adjuvánsnak a keverékét fecskendeztük. E kezelés után a kóros tünetek (a farok és mindkét hátsó végtag bénulása) általában 16 napon belül kifejlődött. Feljegyeztük a megbetegedett állatok számát, valamint a kóros tünetek jelentkezésének időpontját.
HU 206 127 Β
A ciklosporin A termékek orálisan naponta körülbelül 12,5-25 mg/kg mennyiségben adagolva a fenti vizsgálati modellben meggátolták a kóros tünetek kifejlődését.
4. A Freund-adjuvánssal előidézett ízületi gyulladás vizsgálata
Arthritis and Rheumatism 9,394 (1966); Billingham and Davies: Handbook of Experimental Pharmacology, szerk. Vane and Ferreira; Springer-Verlag, Berlin 50III, 108-144. old. (1979)
150 g testsúlyú vegyesnemű OFA és Wistar patkányok faroktövébe vagy hátsó talpába intrakután úton 0,1 ml térfogatú, 0,6 mg liofilizált, hővel elölt Mycobacterium smegmatis-t tartalmazó ásványolajat fecskendeztünk. A kialakuló ízületi gyulladás e modelljében a kezelést közvetlenül az adjuváns befecskendezése után az 1. napon kezdtük, és a 18. napig folytattuk; a már fennálló ízületi gyulladás modelljében a kezelést a 14. napon indítottuk, amikor a másodlagos gyulladás már erősen kifejlődött, és a 20. napig folytattuk. A kísérlet végén mikrokaliberrel mértük az ízületek duzzadtságát.
A ciklosporin A termékek mind a kifejlődő kóros állapotot, mind a már fennálló kóros állapot súlyosbodását körülbelül 3-20 mg/kg mennyiségben naponta orálisan adagolva megelőzték vagy meggátolták.
A ciklosporin A termékek továbbá kedvező toxicitási sajátságokkal rendelkeznek: például a májra és/vagy vesére gyakorolt toxicitásuk az eddig ismert ciklosporinokkal - például a ciklosporin A-val - összehasonlítva kedvező. Ez igazolható a ciklosporin A termékek lényeges paraméterekre - például a vér kreatininszintjére, a glomerulus-szűrési sebességre, a karbamid-, bilirubin- és epesavkoncentrációra - kifejtett hatásai meghatározásával, amelyeket patkányokon, immunszupresszív szempontból hatásos adagok hosszú időn át tartó adagolása után végeztünk. Ennek alapján a ciklosporin A termékekre jellemző, hogy terápiás indexük az ismert ciklosporinokkal összehasonlítva kedvezőbb.
A fentiek alapján a ciklosporin A termékek gyógyszerként, például immunszupresszív, valamint gyulladáscsökkentő szerekként alkalmazhatók.
A ciklosporin A termékek különösen jól alkalmazhatók átültetett szervek és szövetek kilökődésének megelőzésére, például átültetett szív, tüdő, kombinált szívtüdő, máj, vese, hasnyálmirigy, bőr vagy szaruhártya befogadó egyéneinek kezelésére. Javasolt továbbá alkalmazásuk a befogadó egyénen az átültetett szövet vagy szerv által előidézett betegség megelőzésére, például csontvelőátültetés után.
A ciklosporin A termékek továbbá autoimmun betegségek és gyulladásos állapotok kezelésére is alkalmazhatók, különösen olyan gyulladásos állapotok kezelésére, amelyek kóroka autoimmun komponenst is magában foglal; ilyen például az ízületi gyulladás (például a reumás ízületi gyulladás, továbbá a krónikus, súlyosbodó ízületi gyulladás és a torzulással járó ízületi gyulladás), valamint a reumás betegségek. Tipikus autoimmun betegségek - amelyek esetében a ciklosporin A termékek alkalmazhatók - például az autoimmun hematológiai kóros állapotok (így például a hemolitikus vérszegénység, aplasztikus vérszegénység, a tisztán vörösvérsejtes vérszegénység, valamint az idiopátiás trombocita-szegénység), szisztémás eritémás bőrfarkas, többszörös porcgyulladás, szklerodóma, Wegenerféle granulomatózis, deimatomyositis, a krónikus aktív májgyulladás, a súlyos izomgyengeség, pszoriázis, Steven-Johnson tünetcsoport, az idiopátiás zsírszékelés, az autoimmun gyulladásos bélbetegség (így a fekélyes vastagbélgyulladás és Crohn-betegség), az endokrin eredetű szembántalmak, Graves-betegség, szarkoidózis, sclerosis multiplex, elsődleges epecirrózis, fiatalkori cukorbetegség (I. típusú cukorbetegség), uveagyulladás (elülső és hátsó), a szaru-kötőhártyagyulladás és a tavaszi szaru-kötőhártyagyulladás, a szövetközi tüdőfibrózis, a pszoriázisos ízületi gyulladás és glomerulus-vesegyulladás (vese-tünetcsoporttal vagy anélkül, például az idiopátiás vese-tünetcsoport vagy a minimális elváltozással járó vesebántalom).
Indokolt továbbá a ciklosporin A termékek alkalmazása egyéb olyan betegségek vagy kóros állapotok kezelésére, amelyek esetében a ciklosporinokat, például a ciklosporin A-t a terápiás gyakorlatban alkalmazzák vagy javasolják, például kopaszság kezelésére vagy hajnövékedés elősegítésére, valamint asztma kezelésére például belélegzés utján. A termékek javasolhatók például parazitaellenes szerekként való felhasználásra, különösen protozoás, gombás vagy féregfertőzés kezelésére, így például bélférgek, hasadóférgek, kokcidiomikózis vagy plazmódium-fertózés, például malária kezelésére. Javasolt továbbá alkalmazásuk az egyéb kemoterápiával szemben ellenálló indukált rezisztencia megfordítására és sebek gyógyulásának elősegítésére.
A fentebb említett indikációs területeken alkalmazható, megfelelő dózis természetesen függ például az alkalmazott ciklosporin A terméktől, a kezelésre szoruló egyéntől, az adagolás módjától, valamint a kezelésre szoruló állapot természetétől és súlyosságától. Általában állatokon orális adagolás esetén kielégítő eredményeket érhetünk el naponta körülbelül 1-10 mg/kg mennyiség adagolásával. Nagyobb emlősök - például emberek - kezelése során a javasolt napi adag körülbelül 50-800 mg ciklosporin A termék, amelyet orálisan, egyszerre vagy célszerűbben napi 2-4 részletre elosztva adagolunk.
Embereken végzett szervátültetések során egyszeri, orális kezdő adagként 10-15 mg/kg ciklosporin A termék adagolását javasoljuk a műtét előtt 4-12 órával. Ezt a napi adagot 1 vagy 2 hétig fenntartjuk a műtét után, majd a vérkoncentrációnak megfelelően fokozatosan csökkentjük, amíg a körülbelül 2-6 mg/kg napi fenntartó adagot el nem érjük. Ha a ciklosporin A terméket más immunszupresszív hatóanyaggal (például kortikoszteroidokkal, három vagy négy hatóanyagos terápia részeként) együtt adagoljuk, akkor alacsonyabb adagokat (például intravénásán naponta 1 mg/kg dózist vagy 6 mg/kg napi orális kezdő dózist) alkalmazhatunk.
A ciklosporin A termékeket bármilyen szokott úton, különösen enterális úton, például orálisan - így
HU 206 127 Β oldatok (ivólevek), tabletták vagy kapszulák alakjában - vagy parenterálisan, például befecskendezhető oldatok vagy szuszpenziók alakjában adagolhatjuk. Normális körülmények között szisztémás adagolás céljára az orális dózisformák alkalmazása előnyös, jóllehet bizonyos körülmények között - például májátültetés után szervkilökődés megelőzése céljából az intravénás injekciós forma alkalmazása kívánatos. A termékek helyileg (topikusan) vagy bőrre is adagolhatok, például bőrkrém, gél vagy hasonló készítmények alakjában; szemben történő alkalmazás céljára szemkrém, gél vagy szemcseppkészítmény alakjában adagolhatok. Orális adagolás esetében az adagolási egység célszerűen például 25-200 mg ciklosporin A terméket tartalmaz.
A ciklosporin A termékek előnyös galénuszi kialakítása mikroemulziókra alapozható (lásd a 2 222 770 számú nagy-britanniai közrebocsátási iratot), amely mind helyileg alkalmazható, mind orális gyógyszerformákká alakítható; orális és befecskendezhető gyógyszerformák állíthatók elő továbbá szilárd oldatokból, amelyek valamilyen zsírsav-szacharid-monoésztert, például szacharóz-mono-laurátot tartalmaznak (lásd a 2209671 számú nagy-britanniai közrebocsátási iratot).
Az alábbiakban példákat adunk meg különösen előnyös összetételű keverékekre, amelyek lágyzselatinkapszulákban orális adagolás céljára alkalmazhatók.
„A” példa:
A 2. példában előállított termék 50,0 mg
Glycofurol 75 180,0 mg
Miglyol 812 90,0 mg
Cremophor RH40 180,0 mg
a-Tokoferol 0,5 mg
„B példa:
A 2. példában előállított termék 100,0 mg
Tetraglikol 20,0 mg
Captex 800 20,0 mg
nikkol HCO-40 860,0 mg
Butil-hidroxi-toluol (BHT) 1,0 mg
„C” példa:
A 2. példában előállított tennék 25,0 mg
Glycofurol 75 100,0 mg
Miglyol 812 35,0 mg
Cremophor RH 40 90,0 mg
Butil-hidroxi-anizol (BHA) 0,2 mg
„D példa:
A 2. példában előállított termék 10,0 mg
Tetraglikol 10,0 mg
Miritol 5,0 mg
Cremophor RH 40 75,0 mg
a-Tokoferol 0,1 mg
A fenti keverékek egyedi komponenseinek meghatározása, valamint előállításuk módszere részletesen megtalálható a 2222770 számú nagy-britanniai közrebocsátási iratban.
A fentebb leírt 1-4. vizsgálati módszerek alkalmazása során a 2. példa szerint előállított ciklosporin ED értékei az alábbiaknak adódtak:
Vizsgálati módszer ED mg/kg A szükséges dózis
1. 25 (ED50) - ahhoz, hogy a kezeletlen kontrollokhoz képest a két nyirokcsomó tömegének átlagos különbségét 50 %kai csökkentse.
2. 2,5 - ahhoz, hogy valamennyi kezelt patkány (a patkányok 100%-ának) túlélését 100 napon túl növelje
3. 25 - ahhoz, hogy a kezeletlen kontrollokhoz képest a kóros tüneteket 100%-ban megszüntesse
4. 20 - ahhoz, hogy a kezeletlen kontrollokhoz képest a duzzadtságot csökkentse
A fentebb vázolt tények alapján a jelen találmány révén a következő lehetőségek adódnak:
A) Immunszupresszió kiváltásának módszere egy ilyen kezelésre szoruló egyénen: e módszer abban áll, hogy ennek az egyénnek a számára egy ciklosporin A termék hatásos mennyiségét adagoljuk.
B) Módszer kialakítása
1. átültetett szerv kilökődésének megakadályozására, például a fentebb felsorolt típusú szervtranszplantátumok befogadóinak kezelésére; vagy
2. az átültetett szerv által a befogadóban előidézett betegség megelőzésére, például csontvelőtranszplantátum befogadóinak az esetében; vagy
3. autoimmun betegségek vagy gyulladásos állapotok kezelésére, például bármely, a fentiekben felsorolt betegség vág}' kóros állapot kezelésére; vagy
4. kopaszság kezelésére vagy a haj növekedésének elősegítésére; vagy
5. parazitafertőzés vagy paraziták behatolásának kezelésére, például protozoák, gombák vagy férgek által előidézett fertőzés kezelésére vagy behatolásuk megakadályozására, például kokcidomiózis vagy malária kezelésére; vagy
6. kemoterápiával szemben kialakult csökkent rezisztencia vagy rosszindulatú tünetek megfordítására, sebgyógyulás elősegítésére vagy asztma kezelésére; egy ilyen kezelésre szoruló betegen; e módszer abban áll, hogy ennek az egyénnek a számára egy ciklosporin A termék hatásos mennyiségét adagoljuk.
C) Ciklosporin A termék alkalmazása gyógyszerként, például iinmunszupresszív hatású szerként vagy a fentebb B-ben felsorolt betegségek vagy kóros állapotok kezelésére.
D) Gyógyászati készítmény előállítása, amely hatóanyagként valamilyen ciklosporin A terméket gyógyászati szempontból elfogadható hígító- vagy vivőanyaggal összekeverve tartalmaz.

Claims (6)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (II) általános képletű ciklosporinok ellőállítására, ahol
    X jelentése -MeBmt- vagy dihidro-MeBmt-csoport,
    Y jelentése aAbu-csoport,
    Q jelentése olyan (I) általános képletű csoport, ahol
    R jelentése hidrogénatom vagy 2-6 szénatomos alkanoil-, monociklusos aril-karbonil-, vagy szalicil-csoport, azzal jellemezve, hogy
    a) azoknak a ciklosporinoknak az előállítására, amelyek 8-as helyzetükben olyan (I) általános képletű csoportot tartalmaznak, amelyben R hidrogénatomot jelent, egy (IV) általános képletű ciklosporint - ahol Q’ jelentése (III) általános képletű csoport, amelyben R’ 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent, míg X jelentése -MeBmtvagy dihidro-MeBmt-csoport, és Y jelentése aAbu csoport - redukálunk;
    vagy
    b) azoknak a ciklosporinoknak az előállítására, amelyek 8-as helyzetben olyan (I) általános képletűcsoportot tartalmaznak, amelyben R acilcsoportot jelent, egy (II) általános képletű ciklosporint amelyben Q jelentése olyan (I) általános képletű csoport, ahol R jelentése hidrogénatom, míg X és Y jelentése a fenti - észterezünk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (Π) általános képletű ciklosporinok előállítására, amelyek 8-as helyzetű (I) általános képletű csoportjában R hidrogénatomot jelent, X ésY jelentése az 1. igénypont szerint, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás [0-(2-hidroxi-etil)(D)Ser]8-ciklosporin A előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (II) általános képletű ciklosporinok előállítására, amelyek 8-as helyzetű (I) általános képletű csoportjában R acetilcsoportot jelent, X és Y jelentése az 1. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás [0-(2-acetil-oxietil)(D)Ser]8-ciklosporin A előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
  6. 6. Eljárás átültetett szervek és szövetek kilökődésének megelőzésére, autoimmun betegségek és gyulladásos állapotok kezelésére, valamint parazitafertőzések kezelésére alkalmazható gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1. igénypont szerinti eljárással előállított, (II) általános képletű ahol Q, X és Y jelentése az 1. igénypontban adott meghatározás szerinti - csoportot tartalmazó ciklosporint a gyógyszerkészítésben szokásos hígító-, vivő- és segédanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
HU904224A 1989-07-24 1990-07-16 Process for producing in 8-position substituted cyclosporins and pharmaceutical compositions comprising such compounds HU206127B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB898916901A GB8916901D0 (en) 1989-07-24 1989-07-24 Improvements in or relating to organic compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU904224D0 HU904224D0 (en) 1990-12-28
HUT54714A HUT54714A (en) 1991-03-28
HU206127B true HU206127B (en) 1992-08-28

Family

ID=10660543

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU904224A HU206127B (en) 1989-07-24 1990-07-16 Process for producing in 8-position substituted cyclosporins and pharmaceutical compositions comprising such compounds

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP0414632B1 (hu)
JP (1) JPH0730113B2 (hu)
KR (1) KR100201174B1 (hu)
AT (1) ATE144536T1 (hu)
AU (1) AU631667B2 (hu)
CA (1) CA2021788C (hu)
CZ (1) CZ411691A3 (hu)
DE (1) DE69028967T2 (hu)
DK (1) DK0414632T3 (hu)
ES (1) ES2092500T3 (hu)
FI (1) FI94355C (hu)
GB (1) GB8916901D0 (hu)
GR (1) GR3021667T3 (hu)
HK (1) HK1004268A1 (hu)
HU (1) HU206127B (hu)
IE (1) IE902669A1 (hu)
IL (1) IL95154A (hu)
MY (1) MY105942A (hu)
NZ (1) NZ234613A (hu)
PT (1) PT94790B (hu)
SA (1) SA91110205B1 (hu)
SK (1) SK411691A3 (hu)
ZA (1) ZA905823B (hu)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9105705D0 (en) * 1991-03-18 1991-05-01 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
GB9204466D0 (en) * 1992-03-02 1992-04-15 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
US5482850A (en) * 1993-10-29 1996-01-09 New England Biolabs, Inc. Method for identifying anti-parasitic compounds
WO1997011092A1 (fr) * 1994-04-07 1997-03-27 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Derives de phosphates de cyclosporine et composition medicinale
US20070032853A1 (en) 2002-03-27 2007-02-08 Hossainy Syed F 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin coated stent
US6790228B2 (en) 1999-12-23 2004-09-14 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coating for implantable devices and a method of forming the same
US7807211B2 (en) 1999-09-03 2010-10-05 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Thermal treatment of an implantable medical device
KR100681670B1 (ko) * 2001-02-14 2007-02-09 주식회사 엘지생활건강 [감마 히드록시 엔- 메틸-엘-루신9]사이클로스포린 에이를유효성분으로 하는 모발 성장 촉진제
KR100465012B1 (ko) 2001-05-11 2005-01-13 주식회사 엘지생활건강 모발 성장 효과를 갖는 사이클로스포린 3 위치 유도체를유효성분으로 하는 모발 성장 촉진제
ES2326040T3 (es) 2001-10-19 2009-09-29 Isotechnika Inc. Sintesis de analogos de ciclosporina.
KR100865211B1 (ko) * 2001-10-26 2008-10-23 주식회사 엘지생활건강 비면역 [감마 히드록시 엔-메틸 엘-루신4] 사이클로스포린 유도체를 유효성분으로 하는 항암 화학요법 기인 탈모증상 억제제
US6987090B2 (en) 2002-05-09 2006-01-17 Lg Household & Health Care Ltd. Use of 3-position cyclosporin derivatives for hair growth
KR100439467B1 (ko) * 2002-11-13 2004-07-09 주식회사 엘지생활건강 모발 성장 효과를 갖는 사이클로스포린 3 위치 유도체를유효성분으로 하는 모발 성장 촉진제
US20050118344A1 (en) 2003-12-01 2005-06-02 Pacetti Stephen D. Temperature controlled crimping
FR2873585B1 (fr) * 2004-07-27 2006-11-17 Aventis Pharma Sa Nouvelles formulations galeniques de principes actifs
WO2008069917A2 (en) 2006-11-20 2008-06-12 Scynexis, Inc. Novel cyclic peptides
JP6204921B2 (ja) * 2011-11-15 2017-09-27 アラーガン、インコーポレイテッドＡｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ シクロスポリンａの形態２およびその作製方法
WO2020037530A1 (en) 2018-08-22 2020-02-27 Waterstone Pharmaceuticals (Wuhan) Co., Ltd. Crystalline form of compound and uses thereof in medicine
CN118184532A (zh) * 2018-12-12 2024-06-14 中外制药株式会社 具有能形成分子内氢键的官能团的氨基酸、包含该氨基酸的肽化合物、及其制备方法

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH614931A5 (hu) 1975-11-04 1979-12-28 Sandoz Ag
DE2819094A1 (de) 1977-05-10 1978-11-23 Sandoz Ag Cyclosporin-derivate, ihre verwendung und herstellung
SE448386B (sv) 1978-10-18 1987-02-16 Sandoz Ag Nya cyklosporinderivat, forfarande for framstellning av dem samt farmaceutisk komposition innehallande dem
US4396542A (en) 1980-02-14 1983-08-02 Sandoz Ltd. Method for the total synthesis of cyclosporins, novel cyclosporins and novel intermediates and methods for their production
DE3167014D1 (en) 1980-02-14 1984-12-13 Sandoz Ag A method for the total synthesis of cyclosporins and novel cyclosporins
DE3260468D1 (en) 1981-01-09 1984-09-06 Sandoz Ag Novel cyclosporins
CH667274A5 (de) 1984-03-23 1988-09-30 Sandoz Ag Cyclosporine, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen.
EP0314861A1 (en) 1984-10-04 1989-05-10 Sandoz Ag Labeled derivatives of cyclosporins
US4798823A (en) 1987-06-03 1989-01-17 Merck & Co., Inc. New cyclosporin analogs with modified "C-9 amino acids"
DE3884470T2 (de) * 1987-06-17 1994-03-10 Sandoz Ag Cyclosporine und deren Benutzung als Arzneimittel.
GB2206119B (en) 1987-06-22 1990-10-31 Merck & Co Inc A new cyclosporin derivative with modified "8-amino acid"
GB8717299D0 (en) 1987-07-22 1987-08-26 Nat Res Dev Peptides
GB8717300D0 (en) 1987-07-22 1987-08-26 Nat Res Dev Cyclosporins
GB2207678A (en) 1987-08-03 1989-02-08 Merck & Co Inc Novel immunosuppressive fluorinated cyclosporin analogs
HU205010B (en) 1987-09-15 1992-03-30 Sandoz Ag Process for producing pharmaceutical compositions comprising compounds soluble up to 1 per cent and having medical activity
KR0148748B1 (ko) 1988-09-16 1998-08-17 장 크라메르, 한스 루돌프 하우스 사이클로스포린을 함유하는 약학조성물

Also Published As

Publication number Publication date
IL95154A0 (en) 1991-06-10
KR910002902A (ko) 1991-02-26
HU904224D0 (en) 1990-12-28
PT94790A (pt) 1991-03-20
IE902669A1 (en) 1991-02-27
FI903706A0 (fi) 1990-07-23
HK1004268A1 (en) 1998-11-20
NZ234613A (en) 1992-09-25
PT94790B (pt) 1997-04-30
SK411691A3 (en) 1995-07-11
JPH0730113B2 (ja) 1995-04-05
EP0414632A3 (en) 1991-09-11
GR3021667T3 (en) 1997-02-28
ES2092500T3 (es) 1996-12-01
FI94355B (fi) 1995-05-15
AU631667B2 (en) 1992-12-03
JPH03218396A (ja) 1991-09-25
DK0414632T3 (da) 1996-11-25
DE69028967T2 (de) 1997-05-15
CA2021788A1 (en) 1991-01-25
AU5972790A (en) 1991-01-24
EP0414632A2 (en) 1991-02-27
FI94355C (fi) 1995-08-25
KR100201174B1 (ko) 1999-06-15
HUT54714A (en) 1991-03-28
DE69028967D1 (de) 1996-11-28
IL95154A (en) 1995-03-30
SA91110205B1 (ar) 2004-08-07
MY105942A (en) 1995-02-28
CZ411691A3 (cs) 1998-06-17
ZA905823B (en) 1992-03-25
CA2021788C (en) 2001-02-13
EP0414632B1 (en) 1996-10-23
ATE144536T1 (de) 1996-11-15
GB8916901D0 (en) 1989-09-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU206127B (en) Process for producing in 8-position substituted cyclosporins and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US5284826A (en) 0-hydroxyethyl and acyloxyethyl derivatives of [ser]8 cyclosporins
US6809077B2 (en) Cyclosporin analogs for the treatment of autoimmune diseases
US5227467A (en) Immunosuppressive fluorinated cyclosporin analogs
US6979671B2 (en) Cyclosporins for the treatment of immune disorders
EP0159431B1 (en) Tigogenin-cellobioside and its heptaacetate, methods for their preparation, and pharmaceutical compositions containing tigogenin-cellobioside
US7012064B2 (en) Cyclosporins for the treatment of immune disorders
CA1338319C (en) Cyclosporin derivative with modified "8-amino acid"
RU2131883C1 (ru) Производные циклоспорина, способ их получения и фармкомпозиция на их основе
US20040157768A1 (en) Cyclosporins for the treatment of immune disorders
GB2212499A (en) Cyclosporin analogs as non-immunosuppressive antagonists of cyclosporin binding to cyclophilin
HU200786B (en) Process for producing cyclosporins
DE69127681T2 (de) Neue trizyklische Amino- und Nitro Verbindungen mit ACE-hemmenden Eigenschaften
EP0373260B1 (en) Cyclosporin derivatives with modified "8-amino acid"
US20040110666A1 (en) Cyclosporins for the treatment of immune disorders
GB2207678A (en) Novel immunosuppressive fluorinated cyclosporin analogs
GB2227244A (en) Immunosuppressive fluorinated cyclosporin analogs
PL164131B1 (pl) Sposób wytwarzania nowej cyklosporyny
JPH0717677B2 (ja) “８−アミノ酸”に改良のある新規シクロスポリン誘導体
JPH07278187A (ja) シクロスポリン類のリン酸エステル誘導体及び医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
DFC9 Refusal of application
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: NOVARTIS AG, CH

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees