KR102388358B1 - 리라글루타이드를 포함하는 경구용 약학 조성물의 제조방법 및 이에 의해 제조된 경구용 약학 조성물 - Google Patents

리라글루타이드를 포함하는 경구용 약학 조성물의 제조방법 및 이에 의해 제조된 경구용 약학 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 리라글루타이드를 포함하는 경구용 약학 조성물의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 구체적으로는 리라글루타이드, 음이온성 담즙산 및 양이온성 담즙산 유도체를 혼합하여 이온결합 복합체를 제조하는 단계를 포함하는 경구용 약학 조성물의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, 담즙산 수송체에 특이적, 선택적으로 결합하여 약물의 흡수율을 증가시킬 수 있는 음이온성 담즙산 및 양이온성 담즙산 유도체를 리라글루타이드와 혼합하여 이온결합 복합체를 제조할 경우 경구용 약물의 흡수 효율을 증가시킬 수 있으며, 리라글루타이드에 음이온성 담즙산 및 양이온성 담즙산 유도체를 결합시켜 이온결합 복합체를 제조함에 있어 완충제를 이용할 경우, 음전하를 띄는 음이온성 담즙산과 양전하를 띄는 양이온성 담즙산 사이의 이온결합을 억제하여 안정한 구조를 갖는 이온결합 복합체를 제조할 수 있다.

Description

리라글루타이드를 포함하는 경구용 약학 조성물의 제조방법 및 이에 의해 제조된 경구용 약학 조성물{METHOD FOR PREPARING ORAL PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING LIRAGLUTIDE AND ORAL PHARMACEUTICAL COMPOSITION MANUFACTURED BY THE METHOD}
본 발명은 리라글루타이드를 포함하는 경구용 약학 조성물의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 구체적으로는 리라글루타이드, 음이온 담즙산 및 양이온 담즙산 유도체인 Nα-deoxycholyl-L-lysyl-methylester(DCK)를 혼합하여 이온결합 복합체를 제조하는 단계를 포함하는 경구용 약학 조성물의 제조방법에 관한 것이다.
당뇨병은 인간 및 포유동물에서 발병하는 인슐린의 분비량이 부족하거나 정상적인 기능이 이루어지지 않는 대사질환의 일종으로, 혈중 포도당 농도가 높은 것이 특징인 질환이다. 당뇨병은 혈액 내의 글루코오스(glucose) 조절 호르몬인 인슐린의 분비결핍으로 야기되는 인슐린 의존형인 제1형 당뇨병과 췌장의 인슐린 분비 기능이 저하되어 야기되는 인슐린 비의존형인 제2형 당뇨병으로 구분된다. 제1형 당뇨병의 경우에는 심각한 질병으로 분류되기 때문에 인슐린 치료가 필요한 반면에 생활 습관 교정 치료가 기본인 제2형 당뇨병의 경우에는 생활 습관 교정 치료 외에 추가적으로 약물 투여 치료가 필요하다.
한편, 혈당을 낮추어 당뇨병을 치료하기 위하여 혈당을 낮추는 역할을 하는 호르몬인 GLP-1(glucagon-like peptide-1; 글루카곤 유사 펩티드-1)의 작용을 기반으로 한 GLP-1 작용제(agonist)가 개발되었으며, 리라글루타이드(liraglutide)가 여기에 해당된다.
상기 리라글루타이드(liraglutide)는 장에서 분비되는 호르몬인 인크레틴에 해당하는 글루카콘 유사 펩타이드-1(GLP-1)의 유사체이다. GLP-1과 유사한 구조를 가지고 있으면서도 신체 내에서 빠르게 분해되지 않는 특성이 있다. 또한, 인슐린의 분비는 촉진하면서도 글루카곤의 분비는 억제하며, 섭취한 음식물이 위에서 소장으로 천천히 넘어가도록 한다. 이러한 작용을 통해 혈당(혈액 중 포도당의 양)을 낮추는데 도움을 준다.
리라글루타이드(liraglutide)는 제2형 당뇨병 환자의 혈당을 조절하기 위하여 단독 투여하거나 경구용 혈당 강하제 및/또는 인슐린과 병용 투여한다. 투여 방법은 하루에 한 번 복부, 허벅지 또는 팔뚝에 피하주사 하는 형태로 투여되고 있다. 그러나 이러한 피하주사 방식은 환자에게 통증을 유발하고 환자들이 올바른 주사 방법을 습득해야 하는 불편함을 수반한다. 따라서 환자의 복용 순응도를 높이기 위하여 GLP-1 유사체에 대한 경구투여, 비강투여 등의 대체 약물전달시스템의 개발이 시도되고 있다. 경구 투여의 장점으로는 환자의 편리함과 리라글루타이드의 농도가 Tmax에 도달하는데까지 걸리는 시간이 증가한다는 점이 있다. 그러나 GLP-1 유사체 경구 전달의 가장 큰 문제점 중 하나는 펩타이드 자체의 경구 생체이용률이 낮다는 것이다. 이러한 문제의 원인으로는 펩타이드의 짧은 반감기, 위산과 소화관의 단백질 분해효소에 의한 분해, 큰 분자량(약 3751.2 Da)에 기인한 낮은 위장관 세포막 투과성이 있다. 따라서 환자의 복용 순응도를 높이기 위해 리라글루타이드의 새로운 투여전달시스템의 개발이 시급한 실정이다.
상기와 같은 문제점을 개선하기 위한 기술이 덴마크공개특허 제01643978호에 개시되어 있다. 상기 특허는 통상의 장용성 코팅 등으로 경구 투여 후 2시간 이후 펩타이드 약물이 방출되도록 하여 위장 내 약물의 분해를 최소화하여 흡수율을 향상시키고자 하였다. 그러나 펩타이드 약물의 낮은 경구 생체이용률은 위장관 내 약물의 분해뿐만 아니라 약물 분자의 낮은 지질 친화도와 큰 분자량으로 장관막 투과도 자체가 낮은 것에 주로 기인하다. 따라서 일반적인 장용성 경구투여 제형으로는 펩타이드 약물의 치료학적 효과를 발휘할 수 있는 충분한 경구 생체이용률을 나타내기에는 부족하다. 또한, 한국공개특허 제2017-0125793호는 치료제를 pH 및 온도로부터 안정화시키고, 장 투과성을 개선함으로써 생체이용률을 향상시키기 위한 조성물에 관한 것으로, 치료제를 양이온성 접합체와 결합하여 코어 복합체를 제조하고, 담즙산을 음이온 중합체와 공유 결합시킨 후, 상기 양이온성 접합체와 음이온성 접합체를 정전기적으로 커플링시킴으로써 위장관 내에서 담즙산 수송체를 통해 환자에 흡수되어 장간순환계로 진입할 수 있도록 하여 환자의 순응도를 향상시키고자 하였다. 그러나 상기 문헌에는 본원발명과 같이 리라글루타이드의 생체이용률을 증가시키기 위한 경구용 약학 조성물을 제조하기 위하여 리라글루타이드, 음이온성 담즙산 및 양이온성 담즙산 유도체를 혼합하여 이온결합 복합체를 제조하는 방법에 대해서는 언급된 바 없다.
한편, 펩타이드 치료제의 생체이용률을 증가시키기 위하여 펩타이드 치료제에 담즙산을 결합시키는 시도가 이루어지고 있다. 특히, 펩타이드 치료제 중 하나인 리라글루타이드를 구성하는 아미노산 서열은 음전하성인 담즙산과 결합 가능한 양전하를 띄는 아미노산과 양전하성 물질과 결합 가능한 음전하를 띄는 아미노산으로 구성된 양쪽성 펩타이드이다. 따라서 양전하를 띄는 아미노산에 음전하성 담즙산을 결합시키고 음전하를 띄는 아미노산에 양전하성 물질을 결합시킨다면 리라글루타이드의 흡수 효율을 증가시켜 생체이용률을 향상시킬 수 있을 것이다. 또한, 상술한 바와 같이 양쪽성 펩타이드인 리라글루타이드에 음전하 물질 및 양전하 물질을 결합시키기 위하여 리라글루타이드와 음전하성 및 양전하성을 갖는 물질들을 동시에 첨가하여 이온결합을 유도할 경우, 첨가된 음전하성 물질과 양전하성 물질이 서로 먼저 결합하게 되고 이에 따라 응집 및 침전이 발생하게 되므로, 구조적으로 안정한 펩타이드 치료제를 구현하기 어려울 뿐만 아니라 순도 및 수율도 저하되는 문제가 발생할 수 있다. 따라서, 리라글루타이드의 음전하를 띄는 아미노산과 결합하여 치료제의 흡수 효율을 증가시킬 수 있는 양전하성 물질을 탐색하고, 리라글루타이드 펩타이드에 흡수 증진제를 특이적, 선택적으로 결합시켜 구조적으로 안정한 펩타이드 치료제를 제조하기 위한 방법의 개발이 필요하다.
이에, 본 발명자들은 상기 종래기술들의 문제점들을 극복하기 위하여 예의 연구노력한 결과, 담즙산 수송체에 특이적, 선택적으로 결합하여 약물의 흡수율을 증가시킬 수 있는 음이온성 담즙산 및 양이온성 담즙산 유도체인 Nα-deoxycholyl-L-lysyl-methylester(DCK)를 리라글루타이드와 혼합하여 이온결합 복합체를 제조할 경우 경구용 약물의 흡수 효율을 증가시킬 수 있으며, 리라글루타이드에 음이온성 담즙산과 양이온성 담즙산 유도체인 DCK를 결합시켜 이온결합 복합체를 제조함에 있어 완충제를 이용할 경우, 음전하를 띄는 담즙산과 양전하를 띄는 담즙산 유도체인 DCK 사이의 이온결합 형성을 억제함으로써 안정한 구조를 갖는 이온결합 복합체를 제조할 수 있음을 확인하고, 본 발명을 완성하게 되었다.
DK 01643978 A1 KR 10-2017-0125793 A
따라서, 본 발명의 주된 목적은 리라글루타이드(liraglutide)의 장관막 투과도 및 경구 투여 생체이용률을 증가시키고, 환자의 순응도를 개선시킬 수 있는 리라글루타이드(liraglutide), 음이온성 담즙산 및 양이온성 담즙산 유도체를 혼합하여 이온결합 복합체를 제조하는 단계를 포함하는 경구용 약학 조성물의 제조방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 경구용 약학 조성물의 제조방법을 이용한 경구용 약학 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 한 양태에 따르면, 본 발명은 리라글루타이드(liraglutide), 음이온성 담즙산 및 양이온성 담즙산 유도체를 혼합하여 이온결합 복합체를 제조하는 단계를 포함하는 경구용 약학 조성물의 제조방법을 제공한다.
리라글루타이드는 당뇨병 치료에 사용되는 약물로서, 일반적으로 하루에 한 번 복부, 허벅지 또는 팔뚝에 피하주사 하는 형태로 투여되고 있다. 그러나, 이러한 피하주사 방식은 환자에게 통증을 유발하고 환자들이 올바른 주사 방법을 습득해야 하는 불편함을 수반한다. 이에, 본 발명자들은 리라글루타이드, 음이온성 담즙산 및 양이온성 담즙산 유도체를 혼합하여 이온결합 복합체를 제조하고 이를 경구용 약학 조성물로 이용할 경우, 환자의 복용 순응도를 개선함과 동시에 경구투여를 통한 약물의 장관막 투과도 및 생체이용률을 증가시킬 수 있음을 확인하고, 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명에 따른 상기 용어 '음이온성 담즙산'은 리라글루타이드의 펩타이드를 구성하는 아미노산 서열 중 양전하를 띄는 아미노산과 결합 가능한 음전하를 띄는 담즙산을 의미한다. 또한, 본 발명에 따른 용어 '양이온성 담즙산 유도체'는 음전하를 띄는 담즙산에 양전하를 띄는 아미노산이 결합된 것으로, 리라글루타이드의 펩타이드를 구성하는 아미노산 서열 중 음전하를 띄는 아미노산과 결합 가능한 양전하를 띄는 담즙산 유도체를 의미한다, 본 발명에서는 음이온성 담즙산인 데옥시콜산(deoxycholic acid)에 양전하를 띄는 라이신을 화학적으로 결합시켜 제조한 Nα-deoxycholyl-L-lysyl-methylester(DCK)를 양이온성 담즙산 유도체로서 이용하였다.
본 발명의 경구용 약학 조성물의 제조방법에 있어서, 상기 제조방법은 리라글루타이드, 음이온성 담즙산을 혼합한 후에 양이온성 담즙산 유도체를 동시에 혼합할 수 있으나, 바람직하게는 리라글루타이드(liraglutide) 및 음이온성 담즙산을 혼합한 후에 양이온성 담즙산 유도체를 혼합하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 일 실험예에 따르면, 리라글루타이드에 음이온성 담즙산 또는 양이온성 담즙산 유도체인 DCK를 각각 결합시킨 이온결합 복합체(비교예 2 및 비교예 3)보다 리라글루타이드에 음이온성 담즙산 및 양이온성 담즙산 유도체인 DCK를 모두 결합시킨 이온결합 복합체(실시예 1 및 실시예 2)가 구조적으로 더 안정한 것을 확인하였다(실험예 1 참조). 이러한 결과는, 양쪽성 펩타이드인 리라글루타이드에 음이온성 담즙산 및 양이온성 담즙산 유도체인 DCK를 모두 결합시킬 경우 구조적으로 안정화된 이온결합 복합체를 제조할 수 있음을 시사한다.
본 발명의 경구용 약학 조성물의 제조방법에 있어서, 상기 제조방법은 완충제를 첨가하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 경구용 약학 조성물의 제조방법에 있어서, 상기 제조방법은 리라글루타이드(liraglutide), 음이온성 담즙산 및 정제수를 혼합하여 제1 혼합물을 제조하는 제1 단계, 상기 제1 혼합물에 완충제를 첨가하여 제2 혼합물을 제조하는 제2 단계, 및 상기 제2 혼합물에 양이온성 담즙산 유도체를 첨가하여 이온결합 복합체를 제조하는 제3 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
당뇨병 치료제인 리라글루타이드는 양쪽성 펩타이드이기 때문에 음전하를 띄는 음이온성 담즙산과 양전하를 띄는 양이온성 담즙산 유도체와 이온결합이 가능하다. 이에 따라 리라글루타이드에 음전하를 띄는 음이온성 담즙산과 양전하를 띄는 양이온성 담즙산 유도체를 모두 결합시킨다면 리라글루타이드 한 분자당 이온결합 되는 음이온성 담즙산 및 양이온성 담즙산 유도체의 수가 증가되어 약물의 흡수 효율을 더 증가시킬 수 있다. 그러나 음이온성 담즙산과 양이온성 담즙산 유도체는 서로 반대되는 전하를 가지고 있기 때문에 조성물을 혼합하는 과정에서 리라글루타이드에 이온결합 되기 전에 두 담즙산이 먼저 이온결합하게 되고, 이에 따라 응집 및 침전이 발생하게 된다. 따라서 리라글루타이드와 음이온성 담즙산 및 양이온성 담즙산 유도체간의 이온결합을 통한 안정적인 구조를 갖는 이온결합 복합체를 제조하기 위해서는 음이온성 담즙산과 양이온성 담즙산 유도체의 이온결합 형성을 억제하는 것이 중요하다. 이에, 본 발명에서는 리라글루타이드에 음이온성 담즙산을 먼저 결합시킨 후 완충제를 첨가하여 결합된 음이온성 담즙산의 음전하성 강도를 저하시킴으로써 양이온성 담즙산 유도체를 첨가하였을 때 양이온성 담즙산 유도체가 음이온성 담즙산 유도체와는 이온결합하지 않고 리라글루타이드와 이온결합하도록 하여 안정한 구조를 갖는 이온결합 복합체를 형성하도록 하였다.
본 발명의 경구용 약학 조성물의 제조방법에 있어서, 상기 음이온성 담즙산은 담즙산 수송체에 특이적, 선택적으로 결합하여 약물의 흡수 효율을 증가시키기 위해 이용된 어떠한 담즙산도 이용가능하며, 예컨대 콜산(cholic acid), 케노데옥시콜산(chenodeoxycholic acid), 데옥시콜산(deoxycholic acid), 우르소데옥시콜산(ursodesoxychotie acid), 리토콜산(lithocholic acid), 타우로리토콜산(taurolithocholate) 및 타우로콜산(taurocholate)으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있으며, 바람직하게는 데옥시콜산(deoxycholic acid), 타우로콜산(taurocholate) 및 타우로리토콜산(taurolithocholate)으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 한다. 또한, 상기 음이온성 담즙산은 담즙산의 알칼리 금속염인 담즙산염일 수 있으며, 바람직하게는 콜산 나트륨, 케노데옥시콜산 나트륨, 데옥시콜산 나트륨, 우르소데옥시콜산 나트륨, 리토콜산 나트륨, 타우로리토콜산 나트륨 및 타우로콜산 나트륨으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있다.
본 발명의 일 실험예에 따르면, 완충제를 이용하여 제조한 이온결합 복합체의 구조적 안정성을 확인한 결과, 음이온성 담즙산으로서 타우로케노디옥시콜산(TCDC; 실시예 3-4, 4-4, 5-4, 6-4) 및 타우로글리코콜산(TGC; 실시예 3-5, 4-5, 5-5, 6-5)을 이용한 이온결합 복합체는 구조적 안정성이 불안정한데 반해 데옥시콜산(DOCA; 실시예 3-1, 4-1, 5-1, 6-1), 타우로콜산(TC; 실시예 3-2, 4-2, 5-2, 6-2) 및 타우로리토콜산(TLC; 실시예 3-3, 4-3, 5-3, 6-3)을 이용한 이온결합 복합체는 구조적으로 안정한 것을 확인하였다(실험예 1, 도 4 내지 도 7 참조). 이러한 결과는, 본 발명에서 구현하고자 하는 이온결합 복합체를 제조함에 있어 완충제를 이용할 경우, 음이온성 담즙산으로서 데옥시콜산, 타우로콜산 및 타우로리토콜산이 바람직함을 시사한다.
본 발명의 경구용 약학 조성물의 제조방법에 있어서, 상기 양이온성 담즙산 유도체는 리라글루타이드의 펩타이드를 구성하는 아미노산 서열 중 음전하를 띄는 아미노산과 결합시키기 위하여 음전하를 띄는 음이온성 담즙산에 양전하를 띄는 아미노산을 화학적으로 결합시킨 어떠한 담즙산 유도체도 이용가능하며, 바람직하게는 Nα-deoxycholyl-L-lysyl-methylester(DCK)인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 경구용 약학 조성물의 제조방법에 있어서, 상기 완충제는 음이온성 담즙산과 양이온성 담즙산 유도체인 DCK의 결합을 억제하기 위하여 음이온성 담즙산의 음전하성을 저하시킬 수 있는 어떠한 완충제도 이용가능하나, 바람직하게는 구연산(Citric acid), 인산나트륨(Sodium Phosphate), 탄산암모늄(Ammonium carbonate) 및 인산칼륨(Potassium phosphate)으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 일 실험예에 따르면, 완충제 종류에 따른 이온결합 복합체의 구조적 안정성을 확인한 결과, 완충제로서 구연산(도 4), 인산나트륨(도 5), 탄산암모늄(도 6) 및 인산칼륨(도 7)을 이용하여 제조한 이온결합 복합체의 경우에는 모든 이온결합 복합체들이 구조적 안정성을 나타내었으나, 완충제로서 에탄올아민(도 10)을 이용하여 제조한 이온결합 복합체의 경우에는 구조적으로 불안정하였다(실험예 1, 도 4 내지 7, 도 10 참조). 이러한 결과는, 리라글루타이드에 결합된 음이온성 담즙산의 음전하성 강도를 저하시켜 구조적으로 안정한 이온결합 복합체를 제조하기 위해서는, 완충제로서 구연산, 인산나트륨, 탄산암모늄 및 인산칼륨을 이용하는 것이 가장 바람직하며, 단순히 약물을 안정화시키기 위해 일반적으로 이용되는 완충제를 이용한다고 하여 구조적으로 안정한 이온결합 복합체가 제조되는 것은 아님을 시사한다.
본 발명의 경구용 약학 조성물의 제조방법에 있어서, 상기 리라글루타이드는 약학 조성물 총 중량 대비 0.01 내지 80중량% 포함할 수 있으며, 바람직하게는 0.1 내지 65중량%, 더욱 바람직하게는 1 내지 50 질량% 포함하는 것을 특징으로 한다. 상기 리라글루타이드가 1 중량% 미만으로 포함될 경우 함량편차, 스티킹(sticking) 및 라미네이팅(laminating)과 같은 타정 장애의 문제가 발생할 수 있으며, 50 중량% 초과할 경우, 경도의 미흡에 따른 과도한 마손도와 캡핑(capping)과 같은 타정장애의 문제가 발생할 수 있다.
본 발명의 경구용 약학 조성물의 제조방법에 있어서, 상기 음이온성 담즙산은 리라글루타이드 1몰에 대하여 0.01 내지 10몰로 포함할 수 있으며, 바람직하게는 0.1 내지 5몰, 더욱 바람직하게는 0.25 내지 1몰로 포함되는 것을 특징으로 한다. 상기 음이온성 담즙산이 0.25몰 미만으로 포함될 경우 이온결합 복합체를 형성하지 않아 투과도의 증가가 이루어지지 않는 문제점이 발생할 수 있으며, 1몰을 초과할 경우 리라글루타이드 외에 DCK와 음이온성 담즙산의 이온결합 가능성 때문에 이온결합 효율성의 문제점이 발생할 수 있다.
본 발명의 경구용 약학 조성물의 제조방법에 있어서, 상기 양이온성 담즙산 유도체는 리라글루타이드 1몰에 대하여 0.01 내지 10몰로 포함할 수 있으며, 바람직하게는 0.01 내지 5몰, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 1몰로 포함되는 것을 특징으로 한다. 상기 양이온성 담즙산 유도체가 0.1몰 미만으로 포함될 경우 이온결합 복합체를 형성하지 않아 투과도의 증가가 이루어지지 않는 문제점이 발생할 수 있으며, 1몰을 초과할 경우 자체적으로 큰 파티클이 조립되어 용해도의 증가와 함께 투과도를 방해하는 문제점이 발생할 수 있다.
본 발명의 경구용 약학 조성물의 제조방법에 있어서, 상기 리라글루타이드, 음이온성 담즙산 및 양이온성 담즙산 유도체는 1:1:1 내지 1:4:8 몰비로 포함될 수 있으며, 바람직하게는 1:2:4 몰비로 포함되는 것을 특징으로 한다. 상기 범위를 벗어날 경우, 혼합체의 침전이 발생하여 경구용 약학 조성물을 제조에 바람직하지 못하다.
본 발명의 경구용 약학 조성물의 제조방법에 있어서, 상기 완충제는 조성물 총 중량 대비 0.1 내지 10 중량%로 포함될 수 있으며, 바람직하게는 1 내지 5 중량%로 포함되는 것을 특징으로 한다. 상기 완충제가 0.1 중량% 미만으로 포함될 경우 담즙산과 리라글루타이드의 결합이 불안정하여 약물 효능(BA)이 감소하는 문제점이 발생할 수 있으며, 10 중량%를 초과할 경우 증량에 대한 효과가 크지 않는 문제점이 발생할 수 있다.
본 발명의 경구용 약학 조성물의 제조방법에 있어서, 상기 제조방법은 제조된 이온결합 복합체에 제산제, 윤활유 및 바인더를 혼합하여 과립을 제조한 후, 정제의 형태로 압착하여 코팅하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 다른 한 양태에 따르면, 본 발명은 리라글루타이드(liraglutide), 음이온성 담즙산 및 양이온성 담즙산 유도체로 이루어진 이온결합 복합체를 포함하는 경구용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 실험예에 따르면, 리라글루타이드에 음이온성 담즙산 또는 양이온성 담즙산 유도체인 DCK를 각각 결합시킨 이온결합 복합체(비교예 2 및 비교예 3)의 투과도 및 생체이용률보다 리라글루타이드에 음이온성 담즙산 및 양이온성 담즙산 유도체인 DCK를 결합시킨 이온결합 복합체(실시예 1 및 실시예 2)의 투과도 및 생체이용률이 증가한 것을 확인하였다(실험예 2 내지 4). 이러한 결과는, 양쪽성 펩타이드인 리라글루타이드에 음이온성 담즙산 및 양이온성 담즙산 유도체인 DCK를 모두 결합시킬 경우 리라글루타이드의 흡수율 및 생체이용률을 향상시킬 수 있음을 시사한다.
본 발명의 경구용 약학 조성물에 있어서, 상기 조성물은 완충제를 더 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 일 실험예에 따르면, 완충제에 따른 약물의 흡수 효율을 확인한 결과, 완충제로서 구연산을 이용한 실시예 3의 투과도 및 생체이용률이 완충제를 이용하지 않은 비교예 2 및 3과 완충제로서 에탄올아민을 이용한 비교예 4의 투과도 및 생체이용률보다 현저히 증가한 것을 확인하였다(실험예 2 내지 4 참조). 이러한 결과는, 이온결합 복합체의 제조에 있어 완충제, 특히 구연산을 이용할 경우 리라글루타이드의 생체이용률을 현저히 증가시킬 수 있음을 시사한다(도 13 참조).
본 발명의 경구용 약학 조성물에 있어서, 상기 음이온성 담즙산은 담즙산 수송체에 특이적, 선택적으로 결합하여 약물의 흡수 효율을 증가시키기 위해 이용된 어떠한 담즙산도 이용가능하며, 예컨대 콜산(cholic acid), 케노데옥시콜산(chenodeoxycholic acid), 데옥시콜산(deoxycholic acid), 우르소데옥시콜산(ursodesoxychotie acid), 리토콜산(lithocholic acid), 타우로리토콜산(taurolithocholate) 및 타우로콜산(taurocholate)으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있으며, 바람직하게는 데옥시콜산(deoxycholic acid), 타우로콜산(taurocholate) 및 타우로리토콜산(taurolithocholate)으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 한다. 또한, 상기 음이온성 담즙산은 담즙산의 알칼리 금속염인 담즙산염일 수 있으며, 바람직하게는 콜산 나트륨, 케노데옥시콜산 나트륨, 데옥시콜산 나트륨, 우르소데옥시콜산 나트륨, 리토콜산 나트륨, 타우로리토콜산 나트륨 및 타우로콜산 나트륨으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있다.
본 발명의 경구용 약학 조성물에 있어서, 상기 양이온성 담즙산 유도체는 리라글루타이드의 펩타이드를 구성하는 아미노산 서열 중 음전하를 띄는 아미노산과 결합시키기 위하여 음전하를 띄는 음이온성 담즙산에 양전하를 띄는 아미노산을 화학적으로 결합시킨 어떠한 담즙산 유도체도 이용가능하며, 바람직하게는 Nα-deoxycholyl-L-lysyl-methylester(DCK)인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 경구용 약학 조성물에 있어서, 상기 완충제는 음이온성 담즙산과 양이온성 담즙산 유도체인 DCK의 결합을 억제하기 위하여 음이온성 담즙산의 음전하성 강도를 저하시킬 수 있는 어떠한 완충제도 이용가능하나, 바람직하게는 구연산(Citric acid), 인산나트륨(Sodium Phosphate), 탄산암모늄(Ammonium carbonate) 및 인산칼륨(Potassium phosphate)으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 한다.
전술한 바와 같이, 리라글루타이드를 음이온성 담즙산 및 양이온성 담즙산 유도체를 이용하여 이온결합 복합체를 제조할 경우, 상기 제조된 이온결합 복합체를 포함하는 경구용 약학 조성물은 장관막 투과도 및 생체이용률을 향상시킬 수 있으며, 환자의 순응도를 개선할 수 있다.
또한, 상기 이온결합 복합체를 제조함에 있어 완충제를 이용할 경우, 음전하를 띄는 음이온성 담즙산과 양전하를 띄는 양이온성 담즙산 유도체 사이의 이온결합을 억제하여 안정한 구조를 갖는 이온결합 복합체를 제조할 수 있으며, 경구용 약학 조성물의 순도 및 수율을 향상시킬 수 있다.
도 1은 실험예 1에 따른 결과로서 리라글루타이드, 음이온성 담즙산 및 양이온성 담즙산 유도체인 DCK의 구조적 특성을 확인한 도면이다.
도 2는 실험예 1에 따른 결과로서 완충제를 첨가하지 않은 이온결합 복합체(실시예 1)들의 구조를 확인한 도면이다.
도 3은 실험예 1에 따른 결과로서 완충제를 첨가하지 않은 이온결합 복합체(실시예 2)들의 구조를 확인한 도면이다.
도 4는 실험예 1에 따른 결과로서 완충제(구연산)를 첨가한 이온결합 복합체들의 구조를 확인한 도면이다.
도 5는 실험예 1에 따른 결과로서 완충제(인산나트륨)를 첨가한 이온결합 복합체들의 구조를 확인한 도면이다.
도 6은 실험예 1에 따른 결과로서 완충제(탄산암모늄)를 첨가한 이온결합 복합체들의 구조를 확인한 도면이다.
도 7은 실험예 1에 따른 결과로서 완충제(인산칼륨)를 첨가한 이온결합 복합체들의 구조를 확인한 도면이다.
도 8은 실험예 1에 따른 결과로서 완충제를 포함하지 않고 리라글루타이드에 담즙산을 결합시킨 이온결합 복합체들의 구조를 확인한 도면이다.
도 9는 실험예 1에 따른 결과로서 완충제를 포함하지 않고 리라글루타이드에 DCK를 결합시킨 이온결합 복합체들의 구조를 확인한 도면이다.
도 10은 실험예 1에 따른 결과로서 완충제(에탄올아민)를 첨가한 이온결합 복합체들의 구조를 확인한 도면이다.
도 11은 실험예 4에 따른 결과로서 완충제를 첨가하지 않은 이온결합 복합체(실시예 2)들의 체내 약물 농도의 변화(약물동태학)를 확인한 도면이다.
도 12는 실험예 4에 따른 결과로서 완충제(구연산)를 첨가한 이온결합 복합체들의 체내 약물 농도의 변화(약물동태학)를 확인한 도면이다.
도 13은 본 발명의 실시예 및 비교예에 따른 리라글루타이드의 생체이용률을 확인한 결과를 나타낸다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하기로 한다. 이들 실시예는 단지 본 발명을 예시하기 위한 것이므로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는다.
제조예: N α -deoxycholyl-L-lysyl-methylester(DCK)의 제조
데옥시콜산(deoxycholic acid) 유도체인 DCK는 데옥시콜산에 양전하를 띄는 라이신을 화학적으로 결합시킴으로써 제조하였다. 먼저, 26g의 데옥시콜산을 800mL의 테트라히드로푸란(tetrahydrofuran)에 용해시킨다. 별도로 20 g H-Lys(Boc)-OMe·HCl을 N-메틸모포린(N-methyl morpholine) 7.4mL 및 에틸클로로포르메이트(ethyl chloroformate) 6.4mL의 혼합 용매에 용해시킨다. 상기 데옥시콜산 용액에 H-Lys(Boc)-OMe·HCl 용액을 첨가한 후 30분간 교반한 다음 2시간 동안 환류시킨다. 상온에서 밤새 교반하여 얻어진 반응 침전물을 여과한 다음 잔여 용매를 증발시킨다. 건조한 침전물을 클로로포름(chloroform)과 메탄올(methanol)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제한 다음 냉각수조(ich batch)에서 염화아세틸(acetyl chloride)과 메탄올(methanol)의 혼합용매에 용해시킨다. 용매를 제거한 후 잔류물을 다시 물에 용해하고 클로로포름(chloroform)으로 3회 세척한 다음 수층을 취해 동결건조하여 데옥시콜산 유도체인 Nα-deoxycholyl-L-lysyl-methylester(DCK)를 제조하였다.
실시예 1: 리라글루타이드를 포함하는 경구용 약학 조성물의 제조 (1)
하기 표 1과 같은 성분 및 함량에 따라, 정제수에 리라글루타이드, 음이온성 담즙산 및 양이온성 담즙산 유도체인 Nα-deoxycholyl-L-lysyl-methylester(DCK)를 동시에 첨가하여 이온결합 복합체를 제조하였다.
성분 실시예 1
실시예
1-1 		실시예
1-2 		실시예
1-3 		실시예
1-4 		실시예
1-5
리라글루타이드 (mg) 10 10 10 10 10
음이온성 담즙산
(mg)		 데옥시콜산(DOCA) 20 - - - -
타우로콜산(TC) - 20 - - -
타우로리토콜산(TLC) - - 20 - -
타우로케노데옥시콜산(TCDC) - - - 20 -
타우로글리코콜산
(TGC)		 - - - - 20
DCK(mg) 40 40 40 40 40
정제수 2.0 mL 2.0 mL 2.0 mL 2.0 mL 2.0 mL
실시예 2: 리라글루타이드를 포함하는 경구용 약학 조성물의 제조 (2)
하기 표 2와 같은 성분 및 함량에 따라, 정제수에 리라글루타이드 및 음이온성 담즙산을 혼합한 후, 양이온성 담즙산 유도체인 Nα-deoxycholyl-L-lysyl-methylester(DCK)를 서서히 첨가하여 이온결합 복합체를 제조하였다.
성분 실시예 2
실시예
2-1 		실시예
2-2 		실시예
2-3 		실시예
2-4 		실시예
2-5
리라글루타이드 (mg) 10 10 10 10 10
음이온성 담즙산
(mg)		 데옥시콜산(DOCA) 20 - - - -
타우로콜산(TC) - 20 - - -
타우로리토콜산(TLC) - - 20 - -
타우로케노데옥시콜산(TCDC) - - - 20 -
타우로글리코콜산(TGC) - - - - 20
DCK(mg) 40 40 40 40 40
정제수 2.0 mL 2.0 mL 2.0 mL 2.0 mL 2.0 mL
실시예 3 내지 6: 완충제를 이용한 리라글루타이드를 포함하는 경구용 약학 조성물의 제조
하기 표 3과 같은 성분 및 함량에 따라 리라글루타이드를 포함하는 경구용 약학 조성물을 제조하였다.
구체적으로, 먼저 정제수, 리라글루타이드 및 음이온성 담즙산을 혼합하여 혼합물을 제조한다. 상기 혼합물에 완충제를 넣어 혼합하고, 마지막으로 양이온성 담즙산 유도체인 Nα-deoxycholyl-L-lysyl-methylester(DCK)를 서서히 첨가하여 이온결합 복합체를 제조하였다.
성분 리라글루타이드
S.C. 		리라글루타이드
P.O. 		실시예 3
실시예 3-1 실시예 3-2 실시예 3-3 실시예 3-4 실시예 3-5
리라글루타이드 (mg) 0.1 10 10 10 10 10 10
음이온성담즙산
(mg)		 데옥시콜산
(DOCA) 		- - 20 - - - -
타우로콜산
(TC)		 - - - 20 - - -
타우로리토콜산(TLC) - - - - 20 - -
타우로케노데옥시콜산(TCDC) - - - - - 20 -
타우로글리코콜산(TGC) - - - - - - 20
완충제
(mg)		 구연산 - - 38 38 38 38 38
DCK(mg) - - 40 40 40 40 40
정제수 1.6 mL 1.6 mL 2.0 mL 2.0 mL 2.0 mL 2.0 mL 2.0 mL
또한, 상기 실시예 1 내지 5의 성분에서 완충제를 인산나트륨(실시예 4(4-1, 4-2, 4-3, 4-4, 4-5), 탄산암모늄(실시예 5(5-1, 5-2, 5-3, 5-4, 5-5) 및 인산칼륨(실시예 6(6-1, 6-2, 6-3, 6-4, 6-5)로 각각 변경하여 이온결합 복합체를 제조하였다.
비교예 1 내지 3: 리라글루타이드를 포함하는 경구용 약학 조성물의 제조
하기 표 4와 같은 성분 및 함량에 따라 리라글루타이드를 포함하는 경구용 약학 조성물을 제조하였다.
　 　
비교예 1 		비교예 2 　
비교예 3
　 비교예 2-1 비교예 2-2 비교예 2-3 비교예 2-4 비교예 2-5
리라글루타이드 (mg) 10 10 10 10 10 10 10
음이온성
담즙산
(mg)		 데옥시콜산
(DOCA)		 - 20 - - - - -
타우로콜산(TC) - - 20 - - - -
타우로리토콜산(TLC) - - - 20 - - -
타우로케노데옥시콜산(TCDC) - - - - 20 - -
타우로글리코콜산(TGC) - - - - - 20 -
DCK(mg) - - - - - - 40
정제수 1.6 mL 2.0 mL 2.0 mL 2.0 mL 2.0 mL 2.0 mL 　2.0
mL
비교예 4: 리라글루타이드를 포함하는 경구용 약학 조성물의 제조
하기 표 5과 같은 성분 및 함량에 따라 리라글루타이드를 포함하는 경구용 약학 조성물을 제조하였다.
구체적인 제조방법은 실시예 3과 상이한 완충제를 이용한 것 외에 실시예 3의 제조방법과 동일하다.
성분 리라글루타이드
S.C. 		리라글루타이드
P.O. 		비교예 4
비교예 4-1 비교예 4-2 비교예 4-3 비교예 4-4 비교예
4-5
리라글루타이드 (mg) 0.1 10 10 10 10 10 10


음이온성 담즙산
(mg)		 데옥시콜산
(DOCA)		 - - 20 - - - -
타우로콜산(TC) - - - 20 - - -
타우로리토콜산(TLC) - - - - 20 - -
타우로케노디옥시콜산(TCDC) - - - - - 20 -
타우로글리코콜산(TGC) - - - - - - 20
완충제 에탄올아민 - - 12 12 12 12 12
DCK - - 40 40 40 40 40
정제수 1.6 mL 1.6 mL 2.0 mL 2.0 mL 2.0 mL 2.0 mL 2.0 mL
실험예 1: 구조 안정성 확인
Applied photophysics Ltd., Chirascan plus (No.06)를 이용하여 원편광 이색성 분광(circular dichroism;CD)을 측정하여 실시예 및 비교예에서 제조한 이온결합 복합체의 구조 안정성을 평가하였다. 구체적으로, 시료를 리라글루타이드로서 0.1 mg/mL 농도가 되도록 정제수(DW)로 용해한 후 0.2 mm 큐벳에 800 uL 투입하여, 185 ~ 305 nm 파장범위에서 측정하였다. 측정 전 제조된 복합체는 0.45 um 필터를 통하여 필터 후 분석에 사용되었다. 결과를 도 1 내지 10에 나타내었다.
도 1을 참조하면, 담즙산(DOCA, TC, TLC, TCDC, TGC) 및 DCK와 달리 리라글루타이드만 스펙트럼이 α-helix구조를 나타내는 것을 확인할 수 있으며, 이와 유사한 구조를 갖는 이온결합 복합체가 구조적으로 안정하다고 판단하였다.
도 2 내지 6에서 확인할 수 있듯이, 완충제를 사용하지 않고 리라글루타이드, 음이온성 담즙산 및 양이온성 담즙산 유도체인 DCK를 동시에 혼합하여 제조한 이온결합 복합체(실시예 1(1-1 내지 1-5))의 경우(도 2)와 완충제를 사용하지 않고 리라글루타이드 및 음이온성 담즙산을 혼합한 후 양이온성 담즙산 유도체인 DCK를 서서히 혼합하여 제조한 이온결합 복합체(실시예 2(2-1 내지 2-5)의 경우(도 3), 어떠한 음이온성 담즙산을 이용하여도 이온결합 복합체가 상대적으로 안정한 구조를 갖는 것을 확인하였다. 반면에 완충제를 사용할 경우 음이온성 담즙산으로서 타우로케노데옥시콜산(TCDC; 실시예 3-4, 4-4, 5-4, 6-4) 및 타우로글리코콜산(TGC; 실시예 3-5, 4-5, 5-5, 6-5)을 이용한 이온결합 복합체는 구조적 안정성이 불안정하고 데옥시콜산(DOCA; 실시예 3-1, 4-1, 5-1, 6-1), 타우로콜산(TC; 실시예 3-2, 4-2, 5-2, 6-2) 및 타우로리토콜산(TLC; 실시예 3-3, 4-3, 5-3, 6-3)를 이용한 이온결합 복합체는 구조적으로 안정하였다.
또한, 도 4 내지 10에서 확인할 수 있듯이, 완충제로서 구연산(도 4), 인산나트륨(도 5), 탄산암모늄(도 6) 및 인산칼륨(도 7)을 이용하여 제조한 이온결합 복합체의 경우에는 모든 이온결합 복합체들이 구조적 안정성을 나타내었으나, 완충제를 포함하지 않고 리라글루타이드에 음이온성 담즙산(비교예 2) 또는 양이온성 담즙산 유도체인 DCK(비교예 3)를 결합시킨 이온결합 복합체(도 8 및 도 9)와 완충제로서 에탄올아민(비교예 4)을 이용하여 제조한 이온결합 복합체(도 10)의 경우에는 상대적으로 구조가 불안정하였다.
더욱이, 도 4 내지 도7에서 확인할 수 있듯이, 완충제로서 구연산(도 4)을 이용한 이온결합 복합체가 다른 완충제를 이용한 경우보가 구조적으로 더욱 안정한 것을 확인하였다.
상기와 같은 결과를 바탕으로 음이온성 담즙산으로서 데옥시콜산, 타우로콜산 및 타우로리토콜산를 포함하고 양이온성 담즙산 유도체인 DCK를 이용하여 제조한 경구용 약학 조성물인 실시예 1(1-1, 1-2, 1-3), 실시예 2(2-1, 2-2, 2-3)와 완충제로서 구연산을 이용한 실시예 3(3-1, 3-2, 3-3)을 대상으로 경구용 약학 조성물의 흡수 효율 및 생체이용률 실험을 진행하였다.
실험예 2: 인공장관막 투과도 확인
실시예 1 내지 3, 비교예 1 내지 4의 인공장관막을 통한 유효 투과도(effective permeability, P e )를 인공장관막 투과도 평가 시스템인 parallel artificial membrane permeability assay(PAMPA)를 이용하여 평가하였다. 먼저 실시예 1 내지 3, 비교예 1 내지 6의 시료를 리라글루타이드로서 200 μg/mL 농도가 되도록 정제수(DW)로 용해한 후 PAMPA 시스템의 공여부에 각각 200 μL씩 첨가하고, PAMPA 시스템의 수용부에는 정제수(DW) 300 μL씩 채운 다음 공여부와 수용부를 결합하고 상온에서 5시간 방치하였다. 그 다음, 수용부 및 공여부의 각 well의 용액을 취해 공경이 0.45 μm인 멤브레인 필터로 여과한 후 인공장관막을 통해 투과한 리라글루타이드의 농도를 다음과 같은 조건에서 HPLC 시스템을 이용하여 분석하였다.
각 시료는 20 μL씩 HPLC 시스템에 주입하였으며 이동상으로 0.1%(v/v) 트리플루오로아세트산(trifluoroacetic acid; TFA) 수용액(A)과 0.1%(v/v) TFA를 포함하는 아세토나이트릴(acetonitrile)(B)을 1.0 mL/min의 유속으로 10분 간 이동상 B의 조성을 35% 내지 85%로 선형적 변화시켜 분리하였다. 리라글루타이드는 265nm에서 측정하였고 인공장관막을 통한 유효 투과도(Pe)는 아래 식 1 로 계산하였다.
[식 1]
Figure 112020044459271-pat00001
여기서, P e 는 유효 투과도(cm/s), S는 유효 투과면적(0.288 cm2), VD는 공여부 well의 용액 부피(0.2 mL), VR은 수용부 well의 용액 부피(0.3 mL), t는 시료채취 시간 (s), CR(t)는 시간 t에서 수용부의 약물농도, Cequilibrium은 [CD(t) × VD + CR(t) × VR]/(VD + VR)을 의미하며 CD(t)는 시간 t에서 공여부의 약물 농도를 의미한다.
상기 식을 이용하여 실시예 1 내지 3, 비교예 1 내지 4의 인공장관막을 통한 유효 투과도를 계산한 결과를 하기 표 6에 나타내었다.
유효 투과도 ( P e , × 10 -6 cm/s)
실시예 1-1 2.85 ± 4.89
실시예 1-2 0.61 ± 0.56
실시예 1-3 6.58 ± 3.72
실시예 2-1 7.31 ± 2.65
실시예 2-2 3.96 ± 0.83
실시예 2-3 11.3 ± 0.34
실시예 3-1 9.16 ± 1.29
실시예 3-2 4.76 ± 0.93
실시예 3-3 12.15 ± 2.47
비교예 1 0.10 ± 0.77
비교예 2-1 1.42 ± 1.07
비교예 2-2 0.84 ± 0.13
비교예 2-3 1.89 ± 0.64
비교예 3 1.05 ± 0.74
비교예 4-1 2.11 ± 1.47
비교예 4-2 2.07 ± 1.00
비교예 4-3 2.52 ± 2.88
* 각 값은 평균 ± 표준편차 (n = 4)를 의미함.
그 결과 상기 표 6에서 확인할 수 있듯이, 리라글루타이드, 음이온성 담즙산 및 양이온성 담즙산 유도체인 DCK를 이용한 실시예 1(1-1 내지 1-3) 및 실시예 2(2-1 내지 2-3)의 이온결합 복합체의 투과도가 리라글루타이드 단독(비교예 1), 리라글루타이드 및 음이온성 담즙산만을 이용한 이온결합 복합체(비교예 2), 리라글루타이드 및 양이온성 담즙산 유도체인 DCK만을 이용한 이온결합 복합체(비교예 3)보다 투과도가 더 증가하였다. 또한, 완충제로서 구연산을 이용한 실시예의 이온결합 복합체의 투과도가 완충제를 이용하지 않은 실시예 1 및 2와 완충제로서 에탄올아민을 이용한 비교예 4(4-1, 4-2, 4-3) 보다 더 증가하였다.
실험예 3: 장관세포막을 통한 투과도 확인
장관 세포막인 Caco-2 세포막에 대한 실시예 1 내지 3, 비교예 1 내지 4와 같이 제조한 복합체의 겉보기 투과도를 다음과 같이 평가하였다. Caco-2 세포를 12-well Transwell에 각각 3×105 cells/well 농도로 처리한 후, 14~16일 동안 세포를 배양한 후 Caco-2 세포막을 통한 전기저항(TEER) 값이 >250 Ω·cm2인 세포 단층막(cell monolayer)을 실험에 사용하였다. 먼저, Transwell에서 배지를 제거한 다음 공여부와 수용부를 HBSS로 채우고 37℃에서 20분 간 배양한 다음, 다시 TEER 값을 다시 측정한 후 HBSS를 제거하였다. 이후 HBSS에 리라글루타이드로서 100μM로 실시예 1 내지 3, 비교예 1 내지 6의 시료를 용해한 약물 용액을 각 Transwell의 공여부에 0.5 mL씩 도포하고 수용부는 1.5 mL의 HBSS로 채운 후 37℃에서 배양하면서 0.5, 1, 2, 3, 4, 5 시간째 수용부에서 200μL씩 시료를 채취하고 멤브레인 필터(공극 0.45 μm, PVDF)를 사용해 여과한 다음 장관세포막을 통해 투과한 리라글루타이드의 농도를 상기 실험예 2에서 언급한 조건에서 HPLC로 분석하였다. 겉보기 장관 세포막 투과도 (P app )는 아래 식 2를 이용하여 계산하였으며, 그 결과를 표 7에 나타내었다.
[식 2]
Figure 112020044459271-pat00002
여기서 dQ/dt는 공여부로의 약물의 투과속도(μmoL/h)를 의미하며, S는 투과면적(cm2)을 의미한다. Ci는 공여부에서 약물의 초기 농도(μM)를 의미한다.
　 겉보기 투과도 ( P app , × 10 -6 cm/s)
실시예 1-1 1.12 ± 0.236
실시예 1-2 0.96 ± 1.076
실시예 1-3 1.470 ± 0.854
실시예 2-1 1.656 ± 0.756
실시예 2-2 1.149 ± 0.617
실시예 2-3 1.902 ± 0.412
실시예 3-1 1.846 ± 0.539
실시예 3-2 1.401 ± 0.782
실시예 3-3 3.050 ± 0.287
비교예 1 0.184 ± 0.256
비교예 2-1 0.468 ± 0.810
비교예 2-2 0.287 ± 0.564
비교예 2-3 0.579 ± 1.853
비교예 3 0.379 ± 0.131
비교예 4-1 0.893 ± 1.393
비교예 4-2 0.687 ± 0.456
비교예 4-3 1.046 ± 1.212
* 각 값은 평균 ± 표준편차 (n = 4)를 의미함.
그 결과 상기 표 7에서 확인할 수 있듯이, 리라글루타이드, 음이온성 담즙산 및 양이온성 담즙산 유도체인 DCK를 이용한 실시예 1(1-1 내지 1-3) 및 실시예 2(2-1 내지 2-3)의 이온결합 복합체의 투과도가 리라글루타이드 단독(비교예 1), 리라글루타이드 및 음이온성 담즙산만을 이용한 이온결합 복합체(비교예 2), 리라글루타이드 및 양이온성 담즙산 유도체인 DCK만을 이용한 이온결합 복합체(비교예 3)보다 투과도가 더 증가하였다. 또한, 완충제로서 구연산을 이용한 실시예의 이온결합 복합체의 투과도가 완충제를 이용하지 않은 실시예 1 및 2와 완충제로서 에탄올아민을 이용한 비교예 4(4-1, 4-2, 4-3) 보다 더 증가하였다.
실험예 4: 경구 제제의 랫드 생체 이용률의 확인
암컷 Sprague-Dawley 랫드(200~250g, 6~7주령)에 케타민(ketamine, 45mg/kg)과 자일라진(xylazine, 5mg/kg)을 복강 내 주사하여 마취시킨 후, 5% 탄산수소나트륨 400 μL씩 경구투여하였다. 5분 후, 상기에서 제조한 실시예 1 내지 3, 비교예 1 내지 4를 정제수에 분산시킨 다음 리라글루타이드로서 10 mg/kg에 해당하는 양을 400μL씩 경구투여하였다. 또한 상대적 생체이용률을 평가하기 위해 별도로 생리식염수에 녹인 리라글루타이드 용액 400μL를 리라글루타이드로서 100μg/kg에 해당하는 양을 피하주사하였다.
약물 투여 후, 일정 시간 간격으로 500μL씩 혈액 샘플을 채취하여 50μL의 3.8% 시트르산나트륨 수용액과 혼합하였다. 이후 혈액 시료를 6,000xg, 4℃ 조건에서 10분 동안 원심분리한 후, 혈장을 취해 -70℃에 보관하였다. 혈장 중 리라글루타이드의 농도는 ELISA kit for Liraglutide(Cloud-clone, USA)를 사용해 450nm 파장에서 측정하였다. 약동학적 파라미터들은 WinNonlin® Software (ver. 5.3; Pharsight Corporation, USA)을 사용하여 non-compartment method를 통해 추정하여 표 8 및, 도 11 내지 13에 나타냈다.
투여물질 투여경로 리라글루타이드로서 투여용량 (mg/kg) T max a (h) C max b (ng/mL) AUC last c
(ng·h/mL) 		AUC inf d
(ng·h/mL) 		Bioavailability e (%)
리라글루타이드 피하주사 0.1 6.00±0.00 1019.07±168.05 12648.21±2471.09 17638.04±5561.26 100.00±0.00
실시예1-1 경구투여 10 4.50±1.00 1262.93±419.74 12226.22±5298.97 14969.33±6641.57 0.85±1.19
실시예1-2 경구투여 10 2.00±0.00 681.60±254.86 4643.93±1375.72 5429.19±1585.67 0.31±0.29
실시예1-3 경구투여 10 4.00±0.00 1747.20±208.01 18794.11±3339.09 26454.91±7764.43 1.50±1.40
실시예2-1 경구투여 10 3.50±1.00 891.79±127.24 9590.60±1106.99 27406.96±19171.48 1.55±3.45
실시예2-2 경구투여 10 6.00±0.00 1158.24±275.85 12448.45±2235.01 15388.95±3981.03 0.87±0.72
실시예2-3 경구투여 10 6.00±0.00 2850.51±299.19 38475.66±3193.52 57187.66±5235.33 3.24±0.94
실시예3-1 경구투여 10 6.00±0.00 3541.22±581.51 39142.56±6029.70 52588.17±7443.71 2.98±1.34
실시예3-2 경구투여 10 4.00±0.00 2162.70±296.50 19043.75±4435.83 22291.51±5751.87 1.26±1.03
실시예3-3 경구투여 10 6.00±0.00 3006.11±251.05 42494.60±4853.48 66033.78±13933.78 3.74±2.51
비교예1 경구투여 10 1.00±0.00 16.51±4.59 187.27±26.47 18.73±2.65 0.01±0.00
비교예2-1 경구투여 10 6.00±0.00 255.17±63.26 2669.82±506.30 3271.42±728.69 0.19±0.13
비교예2-2 경구투여 10 3.00±1.15 74.80±8.49 887.76±140.00 1969.69±465.31 0.11±0.08
비교예2-3 경구투여 10 2.00±0.00 332.30±123.46 2908.74±312.27 3611.42±652.60 0.20±0.12
비교예3 경구투여 10 2.00±0.00 162.91±27.84 1581.60±319.72 2137.80±559.13 0.12±0.10
비교예4-1 경구투여 10 4.00±1.63 276.42±91.37 3274.50±491.79 5346.63±2075.71 0.30±0.37
비교예4-2 경구투여 10 4.00±0.00 716.48±139.06 3537.29±714.68 4342.83±976.88 0.25±0.18
비교예4-3 경구투여 10 4.00±0.00 573.008±98.53 4609.40±784.36 6158.28±1146.98 0.35±0.21
그 결과 상기 표 8, 도 11 내지 13에서 확인할 수 있듯이, 리라글루타이드, 음이온성 담즙산 및 양이온성 담즙산 유도체인 DCK를 이용한 실시예 1(1-1 내지 1-3) 및 실시예 2(2-1 내지 2-3)의 이온결합 복합체의 생체이용률이 리라글루타이드 단독(비교예 1), 리라글루타이드 및 음이온성 담즙산만을 이용한 이온결합 복합체(비교예 2), 리라글루타이드 및 양이온성 담즙산 유도체인 DCK만을 이용한 이온결합 복합체(비교예 3)보다 현저히 증가한 것을 확인하였다. 또한, 완충제로서 구연산을 이용한 실시예 3(3-1 내지 3-3)의 이온결합 복합체의 생체이용률이 완충제를 이용하지 않은 실시예 1 및 2와 완충제로서 에탄올아민을 이용한 비교예 4(4-1, 4-2, 4-3) 보다 더 증가하였다.

Claims (18)

  1. 리라글루타이드(liraglutide), 음이온성 담즙산 및 양이온성 담즙산 유도체를 혼합하여 이온결합 복합체를 제조하는 단계를 포함하는 경구용 약학 조성물의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 제조방법은 리라글루타이드(liraglutide) 및 음이온성 담즙산을 혼합한 후에 양이온성 담즙산 유도체를 혼합하는 것을 특징으로 하는 경구용 약학 조성물의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 제조방법은 완충제를 첨가하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 경구용 약학 조성물의 제조방법.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 제조방법은,
    리라글루타이드(liraglutide), 음이온성 담즙산 및 정제수를 혼합하여 제1 혼합물을 제조하는 제1 단계;
    상기 제1 혼합물에 완충제를 첨가하여 제2 혼합물을 제조하는 제2 단계; 및
    상기 제2 혼합물에 양이온성 담즙산 유도체를 첨가하여 이온결합 복합체를 제조하는 제3 단계; 를 포함하는 것을 특징으로 하는 경구용 약학 조성물의 제조방법.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 음이온성 담즙산은 데옥시콜산(deoxycholic acid), 타우로콜산(taurocholate) 및 타우로리토콜산(taurolithocholate)으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상, 또는 그 염인 것을 특징으로 하는 경구용 약학 조성물의 제조방법.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 양이온성 담즙산 유도체는 Nα-deoxycholyl-L-lysyl-methylester(DCK)인 것을 특징으로 하는 경구용 약학 조성물의 제조방법.
  7. 제3항에 있어서,
    상기 완충제는 구연산(Citric acid), 인산나트륨(Sodium Phosphate), 탄산암모늄(Ammonium carbonate) 및 인산칼륨(Potassium phosphate)으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 경구용 약학 조성물의 제조방법.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 리라글루타이드는 약학 조성물 총 중량 대비 1 내지 50 중량% 포함하는 것을 특징으로 하는 경구용 약학 조성물의 제조방법.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 음이온성 담즙산은 리라글루타이드 1몰 대비 0.25 내지 1몰로 포함되는 것을 특징으로 하는 경구용 약학 조성물의 제조방법.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 양이온성 담즙산 유도체는 리라글루타이드 1몰에 대비 0.1 내지 1몰로 포함되는 것을 특징으로 하는 경구용 약학 조성물의 제조방법.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 리라글루타이드, 음이온성 담즙산 및 양이온성 담즙산 유도체를 1:1:1 내지 1:4:8 몰비로 포함되는 것을 특징으로 하는 경구용 약학 조성물의 제조방법.
  12. 제3항에 있어서,
    상기 완충제는 조성물 총 중량 대비 1 내지 5 중량%로 포함되는 것을 특징으로 하는 경구용 약학 조성물의 제조방법.
  13. 제1항에 있어서,
    상기 제조방법은 제조된 이온결합 복합체에 제산제, 윤활유 및 바인더를 혼합하여 과립을 제조한 후, 정제의 형태로 압착하여 코팅하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 경구용 약학 조성물의 제조방법.
  14. 리라글루타이드(liraglutide), 음이온성 담즙산 및 양이온성 담즙산 유도체로 이루어진 이온결합 복합체를 포함하는 경구용 약학 조성물.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 이온결합 복합체는 완충제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 경구용 약학 조성물.
  16. 제14항에 있어서,
    상기 음이온성 담즙산은 데옥시콜산(deoxycholic acid), 타우로콜산(taurocholate) 및 타우로리토콜산(taurolithocholate)으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상, 또는 그 염인 것을 특징으로 하는 경구용 약학 조성물.
  17. 제14항에 있어서,
    상기 양이온성 담즙산 유도체는 Nα-deoxycholyl-L-lysyl-methylester(DCK)인 것을 특징으로 하는 경구용 약학 조성물.
  18. 제15항에 있어서,
    상기 완충제는 구연산(Citric acid), 인산나트륨(Sodium Phosphate), 탄산암모늄(Ammonium carbonate) 및 인산칼륨(Potassium phosphate)으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 경구용 약학 조성물.
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