CN110721157A - 一种环孢素口服胶束制剂的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及了一种可供口服的环孢素胶束制剂的制备方法。环孢素先与两亲性聚合物溶于有机溶剂，然后与水溶性药用辅料混合制备软材颗粒，干燥即可，服用时加水复溶。与现有技术相比，本发明省略常规水化、冻干两大工艺，节约了生产成本和制备时间，提高了环孢素的口服生物利用度和用药安全性，工艺简单，可操作性高，具有广阔的应用前景。

Description

一种环孢素口服胶束制剂的制备方法
技术领域
本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及了一种可供口服的环孢素胶束制剂的制备方法。
背景技术
环孢素(cyclosporine A，CyA)是从雪白白僵菌中得到的一种环状肽物质，能特异性的抑制辅助性T细胞的产生和释放，对B细胞和自然杀伤细胞活化的早期阶段以及巨噬细胞的免疫辅助作用均有抑制，临床上用于肾脏、肝脏和心脏等移植手术中抗宿主排斥反应的治疗。
环孢素脂溶性极强，水中溶解度很低，且受体内广泛的外排机制和生物转化的影响，使其普通制剂口服生物利用度低，个体差异大。
目前临床常用的环孢素自微乳制剂新山地明(Neoral)改善了CsA的口服生物利用度低、药动学变异性大的缺点，但处方中含有大量增溶剂Cremophor RH40，易导致过敏反应和肾脏毒性。因此，开发不含Cremophor EL的环抱素注射制剂具有重要意义。
聚合物胶束给药系统可以有效改善难溶性药物的溶解性，具有性质稳定、生物相容性好以及增溶能力强等优点。体外可形成热力学稳定体系。目前，胶束制剂的研究大多集中于注射给药。胶束制剂粒径小、性质稳定、制备方法简单，并对其包载的药物具有保护作用等优点，人们开始研究其作为口服给药的载体。将聚合物胶束开发为口服给药系统有助于减少药物对胃肠道的刺激性，增加吸收部位的药物浓度，提高药物在胃肠道中的稳定性，进而提高药物生物利用度。
CN201010570255.3公开了一种环孢素A前体脂质体、药物组合物及其制备方法，将环孢素A采用卵磷脂、胆固醇、山梨醇制备成前体脂质体，以提高环孢素A的溶出度和口服生物利用度。但是制备脂质体的卵磷脂易氧化水解，对温度和pH值的影响敏感，易引起药物渗漏，且制备前体脂质体技术门槛高，工艺复杂且收率不高。
CN200710037901.8公开了一种环孢素自乳化制剂及其制备方法，将环孢素制备呈自乳化制剂，以降低副作用，提高环孢素的生物利用度。但该制剂处方中加入10％-40％的吐温，大量表面活性剂的使用也会给人体带来很大的毒副作用。
期刊文献“环孢素mPEG-PLGA嵌段共聚物胶束的制备及大鼠药动学研究”(姚东刚等，药学学报，2009，44(12)：1410-1415)报道了一种环孢素mPEG-PLGA胶束的方法，将环孢素和mPEG-PLGA用有机溶剂溶解后滴加到双蒸水中，减压挥除有机溶剂，离心过滤，即得胶束溶液。该制备方法需水化，旋蒸，长期保存还需冷冻干燥，工艺繁琐，耗时长，技术成本较高。
CN101554371A公开了水飞蓟宾和水飞蓟素聚合物胶束的制备和应用，以两亲性聚合物作为胶束载体，将载体与活性药物混合后旋蒸，水化，制备胶束溶液或固体粉末、或块状物。但胶束制备的粒径过大，难以满足口服胶束要求，且制备过程耗时较长，工艺繁琐，技术成本较高。
发明内容
鉴于现有技术的不足，如环孢素前体脂质体药物易渗漏，工艺复杂；微乳制剂副作用较大；一般胶束制剂中常需水化、冻干过程，存在制备工艺繁琐等缺点。发明人提供了一种不加表面活性剂、制备工艺简单，安全，有效的环孢素口服胶束制剂。该胶束制剂由两亲性聚合物作为载体，将药物和载体材料通过有机溶剂溶解后，加入一定量的水溶性辅料制备软材颗粒，以省掉常规繁琐的水化、冻干工艺，大大节约制备成本，使用时加注射用水复溶即可口服该制剂，极大的提高了药物的生物利用度和治疗效果。优化PEG占两亲性聚合物的比例、水溶性辅料的种类可以进一步提高本发明口服胶束制剂的稳定性。
具体而言，本发明采用如下技术方案实现：
本发明提供了一种环孢素口服胶束制剂的制备方法，包括如下步骤：
1)称取处方量的环孢素和两亲性聚合物，加入有机溶剂溶解；
2)将步骤1)的溶液中加入药学上可接受的水溶性辅料制备软材；
3)将软材过筛制湿颗粒后，干燥。
所述两亲性聚合物的亲水端为PEG，疏水端为聚丙交酯(PLA)，聚乙交酯丙交酯(PLGA)，聚己内酯(PCL)，聚原酸酯(POE)中的一种。
所述PEG总重量占两亲性聚合物的30％-70％，优选为50％。
所述两亲性聚合物的分子量为1,000-8,000道尔顿，优选为4000道尔顿。
所述环孢素、两亲性聚合物和水溶性辅料的质量比为1∶2-15∶80-120。
所述水溶性辅料和有机溶剂的质量体积比为1∶0.15-0.25，其中质量以g计，体积以ml计。
所述有机溶剂可以是乙腈、甲醇、丙酮、三氯甲烷、乙酸乙酯中的一种。
所述水溶性辅料选自蔗糖、山梨醇、淀粉、乳糖和糊精中的一种。当使用这些辅料时，可以省去水化步骤。
与现有技术相比，本发明取得的技术效果是：
(1)聚合物胶束增加了疏水性药物的溶解度，提高了环孢素的生物利用度；
(2)胶束制备工艺简单易操作，省去常规水化和冻干过程，大大节约生产成本，适合工业化大规模生产；
(3)制备的环孢素胶束粒径较小，稳定性优良，提高了用药安全性。
附图说明
图1：实施例1的聚合物胶束溶液照片；
图2：实施例1的聚合物胶束粒度分布图。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
实施例1
1)处方
环孢素 1g
PEG2000-PLA2000 8g
乳糖 100g
2)制备步骤：
a)称取处方量的环孢素和PEG-PLA，加入20ml甲醇，搅拌使其溶解；
b)将步骤a)的混合溶液中加入处方量乳糖，通过湿法混合制粒机制备软材；
c)过18目筛制湿颗粒，将湿颗粒转入沸腾制粒机内，于40℃干燥；
d)干燥颗粒过12目筛整粒，分装。
实施例2
1)处方
环孢素 1g
PEG2400-PLGA5600 2g
蔗糖 80g
2)制备步骤：
a)称取处方量的环孢素和PEG-PLGA，加入20ml丙酮，搅拌使其溶解；
b)将步骤a)的混合溶液中加入处方量蔗糖，通过湿法混合制粒机制备软材；
c)过18目筛制湿颗粒，将湿颗粒转入沸腾制粒机内，于40℃干燥；
d)干燥颗粒过12目筛整粒，分装。
实施例3
1)处方
环孢素 1g
PEG700-POE300 15g
淀粉 100g
2)制备步骤：
a)称取处方量的环孢素和PEG-POE，加入15ml乙腈，搅拌使其溶解；
b)将步骤a)的混合溶液中加入处方量淀粉，通过湿法混合制粒机制备软材；
c)过18目筛制湿颗粒，将湿颗粒转入沸腾制粒机内，于40℃干燥；
d)干燥颗粒过12目筛整粒，分装。
实施例4
1)处方
环孢素 1g
PEG2000-PCL3000 10g
山梨醇 90g
2)制备步骤：
a)称取处方量的环孢素和PEG-PCL，加入9ml乙酸乙酯，搅拌使其溶解；
b)将步骤a)的混合溶液中加入处方量山梨醇，通过湿法混合制粒机制备软材；
c)过18目筛制湿颗粒，将湿颗粒转入沸腾制粒机内，于40℃干燥；
d)干燥颗粒过12目筛整粒，分装。
实施例5
1)处方
环孢素 1g
PEG4000-PLA4000 5g
淀粉 120g
2)制备步骤：
a)称取处方量的环孢素和PEG-PLA，加入24ml三氯甲烷，搅拌使其溶解；
b)将步骤a)的混合溶液中加入处方量淀粉，通过湿法混合制粒机制备软材；
c)过18目筛制湿颗粒，将湿颗粒转入沸腾制粒机内，于40℃干燥；
d)干燥颗粒过12目筛整粒，分装。
对比实施例1
1)处方
环孢素 1g
PEG2000-PLGA2000 10g
海藻糖 0.2g
2)制备工艺：
a)称取处方量的环孢素和PEG-PLGA，加入1ml丙酮，搅拌使其溶解。
b)将步骤a)得到的丙酮溶液逐滴滴加到双蒸水中。
c)25℃旋蒸除去丙酮，得到白色悬浊液，经8000r/min离心，过膜，即得胶束溶液。
d)向步骤c)所得胶束溶液中加入0.2g海藻糖作为冻干保护剂，真空冷冻干燥后，得胶束冻干粉。
对比实施例2
1)处方
Figure BDA0001714369550000051
2)制备工艺：
a)将处方量的环孢素和mPEG-PLA以N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶解，
b)将步骤a)所得溶液至于透析袋(MWCO＝6000-8000)中透析24h，过0.45μm滤膜，即得载药胶束溶液，
c)将微晶纤维素和交联羧甲基纤维钠混合均匀后，加入胶束溶液，置于高效湿法混合制粒机内制备软材，
d)过18目筛制湿颗粒，转入沸腾制粒机内，于60℃干燥，干燥颗粒过12目筛整粒。
对比实施例3
1)处方
环孢素 1g
PEG2000-PLGA2000 5g
乳糖 60g
2)制备步骤：
a)称取处方量的环孢素和PEG-PLGA，加入25ml甲醇，搅拌使其溶解；
b)将步骤a)的混合溶液中加入处方量乳糖，通过湿法混合制粒机制备软材；c)过18目筛制湿颗粒，将湿颗粒转入沸腾制粒机内，于40℃干燥；
d)干燥颗粒过12目筛整粒，分装。
对比实施例4
1)处方
环孢素 1g
PEG3000-PLA3000 5g
蔗糖 100g
2)制备步骤：
a)称取处方量的环孢素和PEG-PLA，加入15ml甲醇，搅拌使其溶解；
b)将步骤a)的混合溶液中加入处方量蔗糖，通过湿法混合制粒机制备软材；
c)过18目筛制湿颗粒，将湿颗粒转入沸腾制粒机内，于40℃干燥；
d)干燥颗粒过12目筛整粒，分装。
对比实施例5
1)处方
环孢素 1g
PEG9000-PLA2000 1g
糊精 100g
2)制备步骤：
a)称取处方量的环孢素和PEG-PLA，加入15ml甲醇，搅拌使其溶解；
b)将步骤a)的混合溶液中加入处方量糊精，通过湿法混合制粒机制备软材；
c)过18目筛制湿颗粒，将湿颗粒转入沸腾制粒机内，于40℃干燥；
d)干燥颗粒过12目筛整粒，分装。
对比实施例6
1)处方
环孢素 1g
PEG400-PLA500 20g
糊精 100g
2)制备步骤：
a)称取处方量的环孢素和PEG-PLA，加入18ml甲醇，搅拌使其溶解；
b)将步骤a)的混合溶液中加入处方量糊精，通过湿法混合制粒机制备软材；
c)过18目筛制湿颗粒，将湿颗粒转入沸腾制粒机内，于40℃干燥；
d)干燥颗粒过12目筛整粒，分装。
对比实施例7
1)处方
环孢素 1g
PEG1000-POE4000 1g
山梨醇 60g
2)制备工艺：
a)称取处方量的环孢素和PEG-POE，加入6ml甲醇，搅拌使其溶解；
b)将步骤a)的混合溶液中加入处方量山梨醇，通过湿法混合制粒机制备软材；
c)过18目筛制湿颗粒，将湿颗粒转入沸腾制粒机内，于40℃干燥；
d)干燥颗粒过12目筛整粒，分装。
对比实施例8
1)处方
环孢素 1g
PEG3000-PBLG3000 10g
蔗糖 90g
2)制备工艺：
a)称取处方量的环孢素和PEG-PBLG(聚乙二醇-聚谷氨酸苄酯)，加入9ml乙醇，搅拌使其溶解；
b)将步骤a)的混合溶液中加入处方量蔗糖，通过湿法混合制粒机制备软材；
c)过18目筛制湿颗粒，将湿颗粒转入沸腾制粒机内，于40℃干燥；
d)干燥颗粒过12目筛整粒，分装。
对比实施例9
1)处方
Figure BDA0001714369550000081
2)制备工艺：
a)称取处方量的环孢素和PEG-PLA，加入9ml甲醇，搅拌使其溶解；
b)将步骤a)的混合溶液中加入处方量微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠，通过湿法混合制粒机制备软材；
c)过18目筛制湿颗粒，将湿颗粒转入沸腾制粒机内，于40℃干燥；
d)干燥颗粒过12目筛整粒，分装。
验证实施例
1.粒径的测定
取胶束颗粒或冻干粉末，加入3ml注射用水复溶，待复溶完全后采用动态光散射测定胶束粒径，测定结果见表1。
2.稳定性的测定
将胶束颗粒和冻干粉末加入注射用水，在无菌条件下转移到安瓿瓶内密封，分别于4℃、25℃，正常室内光照条件下，每隔2h在澄明度检测仪下用肉眼观察溶液是否有沉淀或者浑浊产生。如果有沉淀或者浑浊产生，说明胶束溶液结束了稳定状态，检测结果见表2。
表1.聚合物胶束的粒径
Figure BDA0001714369550000082
表2.聚合物胶束的稳定时间
Figure BDA0001714369550000083
Figure BDA0001714369550000091
聚合物胶束粒径测定结果见表1，对比实施例1和2采用现有技术制备，对比实施例1通过水化、旋蒸、冻干工艺制备；对比实施例2采用旋蒸、水化，制备胶束溶液，再加入辅料制备软材；对比实施例3中水溶性辅料的量过少，对比实施例4中水溶性辅料的量过多，对比实施例5中两亲性聚合物中PEG占聚合物的比重较高，对比实施例6中环孢素与两亲性聚合物的药质比较低，对比实施例7中环孢素与两亲性聚合物的药质比较高。对比实施例8采用PEG-PBLG作为载体材料，对比实施例9采用微晶纤维素和羧甲基纤维素钠代替乳糖等水溶性辅料制备软材，表1结果显示，实施例1-5胶束粒径范围18.7-31.8nm，采用现有技术中的方法制备的胶束粒径＞100nm，明显高于本发明。且对比实施例2的粒径过大，难以满足口服胶束粒径要求，对比实施例5无法形成分布均一的胶束溶液，对比实施例3，4，6，7，8，9的粒径相对较高。胶束的稳定性测定结果见表2。在4℃下，实施例和对比实施例的胶束溶液具有大于72小时的稳定性，在室温下，实施例1-5胶束的稳定时间一般为15-18小时，与对比实施例1的稳定时间相当，对比实施例2-9的稳定时间均有所降低，其中对比实施例5的稳定时间最低。

Claims (10)

1.一种环孢素口服胶束制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)称取处方量的环孢素和两亲性聚合物，加入有机溶剂溶解；
2)将步骤1)所得溶液加入药学上可接受的水溶性辅料制备软材；
3)将软材过筛制湿颗粒后，干燥。
2.根据权利要求1所述的环孢素口服胶束制剂的制备方法，其特征在于，所述两亲性聚合物的亲水端为PEG，疏水端为PLA，PLGA，PCL，POE中的一种。
3.根据权利要求2所述的环孢素口服胶束制剂的制备方法，其特征在于，所述PEG总重量占两亲性聚合物的30％-70％。
4.根据权利要求3所述的环孢素口服胶束制剂的制备方法，其特征在于，所述PEG总重量占两亲性聚合物的50％。
5.根据权利要求1所述的环孢素口服胶束制剂的制备方法，其特征在于，所述两亲性聚合物的分子量为1,000-8,000道尔顿。
6.根据权利要求5所述的环孢素口服胶束制剂的制备方法，其特征在于，所述两亲性聚合物的分子量为4000道尔顿。
7.根据权利要求1所述的环孢素口服胶束制剂的制备方法，其特征在于，所述环孢素、两亲性聚合物和水溶性辅料的质量比为1∶2-15∶80-120。
8.根据权利要求1所述的环孢素口服胶束制剂的制备方法，其特征在于，所述水溶性辅料和有机溶剂的质量体积比为1∶0.15-0.25g/ml。
9.根据权利要求1所述的环孢素口服胶束制剂的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂可以是乙腈、甲醇、丙酮、三氯甲烷、乙酸乙酯中的一种。
10.根据权利要求1所述的环孢素口服胶束制剂的制备方法，其特征在于，所述水溶性辅料选自蔗糖、山梨醇、淀粉、乳糖和糊精中的一种。
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