JP7079030B2 - ペメトレキセドを含む経口用医薬組成物及びその製造方法 - Google Patents
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Description
<プロジェクトデータ>
課題固有番号:S2833722
部処名:韓国中小ベンチャー企業部
研究管理専門機関:韓国中小企業技術情報振興院
研究事業名:創業成長技術開発支援事業
研究課題名:経口メトロノミック抗がん剤を用いた免疫抑制剤の活性促進薬物の開発(Development of activation enhancement drugs of immunosuppressant using oral metronomic anticancer drug)
主管機関:ICURE BNP CO., LTD.(株式会社アイキュアBNP)
研究期間:2019.12.02~2021.12.01
経口吸収促進剤である胆汁酸誘導体は、デオキシコール酸に正電荷を呈するリシンを化学的に結合させて製造した。
精製水にペメトレキセド(PMX)を溶解した後、ペメトレキセド:DCKのモル比が1:1になるように撹はんしながら、DCK水溶液を徐々に添加してイオン結合複合体を形成した。前記混合液を遠心分離した後、凍結乾燥して粉末状のPMX/DCKイオン結合複合体を製造した。
精製水10mLにポロキサマ500mgとLabrasol375mgを溶解させた後、ペメトレキセド50mgを添加して溶解させた。別途に精製水10mLにDCK66.825mgを溶解させた後、ペメトレキセド:DCKのモル比が1:1になるようにペメトレキセド溶液を撹はんしながら、DCK水溶液を徐々に添加してイオン結合複合体を形成した。製造した混合液を凍結乾燥して粉末状の分散剤が添加されたPMX/DCKイオン結合複合体を製造した。このとき、ポロキサマ及びLabrasolは、分散剤として用いられた。前記製造したPMX/DCKイオン結合複合体と分散剤混合物198.364mgにコポビドン30mg、微結晶セルロース30mg及び乳糖38.636mgを添加して混合した後、ステアリン酸マグネシウム3mgを添加し、再び混合した後に適切な形状に圧縮して錠剤を製造するか、カプセルに充填した。
精製水にペメトレキセドを溶解した後、ヒドロキシプロピルベータ-シクロデキストリン(HP-beta CD)水溶液をペメトレキセドと1:1のモル比で添加して一晩撹はんした。その後、ポロキサマ188をペメトレキセドと同一の重量比で添加して撹はんした後、ペメトレキセド:DCKのモル比が1:1になるように撹はんしながら、DCK水溶液を徐々に添加してPMX/DCKイオン結合複合体を形成した。前記混合液を凍結乾燥して粉末状のPMX/DCKイオン結合複合体と分散剤の混合物を製造した。このとき、ヒドロキシプロピルベータ-シクロデキストリン及びポロキサマ188は、分散剤として用いられた。
PMX/DCKイオン結合複合体と分散剤(ヒドロキシプロピルベータ-シクロデキストリン及びポロキサマ)の凍結乾燥混合粉末108.82mgを精製水に再分散させた後、1次界面活性剤-1次補助界面活性剤1:2混合物(Labrasol:Transcutol HP=1:2(w/w))100mgを添加した。1次油相に57.2mgのCapryol 90を添加及び混合して1次w/oナノエマルジョンを製造した。前記1次w/oナノエマルジョンに2次界面活性剤-2次補助界面活性剤1:2混合物(Cremophor EL:Transcutol HP=1:1(w/w))600mgを添加して混合した後、精製水1200mgに分散させてw/o/w2次ナノエマルジョンを製造した。
PMX/DCKイオン結合複合体66.02mg(10mgのペメトレキセドに相応)と分散剤(ヒドロキシプロピルベータ-シクロデキストリン及びポロキサマ)の混合物を精製水38mgに再分散させた後、1次界面活性剤-1次補助界面活性剤1:1混合物(Labrasol:Tween80=1:1、w/w)112mgを添加した。1次油相に50mgのLabrafil M1944を添加及び混合して1次w/oナノエマルジョンを製造した。
ペメトレキセド(PMX)、ヒドロキシプロピルベータ-シクロデキストリンとペメトレキセドの混合物(HP-beta CD/PMX)、ヒドロキシプロピルベータ-シクロデキストリンとPMX/DCKイオン結合複合体の混合物(HP-beta CD/PMX/DCK)、前記実施例4で製造したヒドロキシプロピルベータ-シクロデキストリンとPMX/DCKイオン結合複合体及びポロキサマの混合物(HP-beta CD/PMX/DCK/P188)及び前記実施例5で製造したヒドロキシプロピルベータ-シクロデキストリンとPMX/DCKイオン結合複合体及びポロキサマの混合物(HP-beta CD/PMX/DCK/P188)を含むw/o/wナノエマルジョンの腸管膜透過性を人工腸管膜(PAMPA;BD Biosciences,San Jose,CA,USA)を用いて評価し、その結果を下記表1に示した。
ペメトレキセド(PMX)、クェルセチン及び前記実施例5で製造したヒドロキシプロピルベータ-シクロデキストリンとPMX/DCKイオン結合複合体及びポロキサマ混合物(HP-beta CD/PMX/DCK/P188)とクェルセチンを含むw/o/w2次ナノエマルジョンの腸管膜透過性を人工腸管膜(PAMPA;BD Biosciences,San Jose,CA,USA)を用いて評価し、その結果を下記表2に示した。
ペメトレキセド(PMX)、前記実施例3で製造したPMX/DCKイオン結合複合体を含む錠剤或いはカプセル組成物、ヒドロキシプロピルベータ-シクロデキストリンとペメトレキセドの混合物(HP-beta CD/PMX)、ヒドロキシプロピルベータ-シクロデキストリンとPMX/DCKイオン結合複合体の混合物(HP-beta CD/PMX/DCK)、前記実施例4で製造したヒドロキシプロピルベータ-シクロデキストリンとPMX/DCKイオン結合複合体及びポロキサマの混合物(HP-beta CD/PMX/DCK/P188)及び前記実施例5で製造したヒドロキシプロピルベータ-シクロデキストリンとPMX/DCKイオン結合複合体及びポロキサマの混合物(HP-beta CD/PMX/DCK/P188)を含むw/o/wナノエマルジョンの腸管細胞膜透過性をCaco-2細胞断層膜を用いて評価し、その結果を下記表3に示した。
ペメトレキセド及び前記実施例3で製造したPMX/DCKイオン結合複合体を含む錠剤或いはカプセル組成物を蒸溜水に溶解させた後、ラットに500μLずつ経口投与した。これと別途に、経口生体利用率を評価するために、ペメトレキセドを蒸溜水に溶解させた溶液をラットに200μLずつ尻静脈を通して注射した。各薬物の投与後に予定された時間毎に血液サンプル(200μL)を取り次第直ちに50μLのクエン酸ナトリウム(sodium citrate、3.8%)溶液と混合した。採取した血液試料を2,500×g、4℃で15分間遠心分離した後、固相抽出(SPE)カートリッジを用いて血漿中のペメトレキセドを抽出し、液体クロマトグラフィー質量分析法(LC/MS)でペメトレキセドの濃度を測定した。
ペメトレキセド及び前記実施例5で製造したPMX/DCKイオン結合複合体を含む経口ナノエマルジョン組成物を蒸溜水に溶解させた後、各ラットに500μLずつ経口投与した。これと別途に、経口生体利用率を評価するために、ペメトレキセドを蒸溜水に溶解させた溶液を各ラットに200μLずつ尻静脈を通して注射した。薬物投与後に予定された時間毎に血液サンプル(200μL)を取り次第直ちに50μLのクエン酸ナトリウム(sodium citrate、3.8%)溶液と混合した。採取した血液試料を2,500×g、4℃で15分間遠心分離した後、固相抽出(SPE)カートリッジを用いて血漿中のペメトレキセドを抽出し、液体クロマトグラフィー質量分析法(LC/MS)でペメトレキセドの濃度を測定した。
Claims (13)
- ペメトレキセド、正電荷を呈する胆汁酸誘導体及び分散剤からなるイオン結合複合体を含み、前記正電荷を呈する胆汁酸誘導体がNα-デオキシコリル-L-リシル-メチルエステル(DCK)であり、前記分散剤がポロキサマとカプリロカプリルマクロゴール-8グリセリド、ポロキサマとヒドロキシプロピルベータ-シクロデキストリン、又はヒドロキシプロピルベータ-シクロデキストリンより選択される
ことを特徴とする経口用医薬組成物。 - 前記胆汁酸誘導体は、ペメトレキセド1molに対して、0.5~5molで含まれることを特徴とする請求項1に記載のペメトレキセドを含む経口用医薬組成物。
- (a)ペメトレキセド及び分散剤混合物にNα-デオキシコリル-L-リシル-メチルエステル(DCK)を添加してイオン結合複合体を形成する段階であって、前記分散剤がポロキサマとカプリロカプリルマクロゴール-8グリセリド、ポロキサマとヒドロキシプロピルベータ-シクロデキストリン、又はヒドロキシプロピルベータ-シクロデキストリンより選択される、段階と、
(b)前記イオン結合複合体に薬剤学的添加剤として結合剤、崩壊剤及び希釈剤を混合して顆粒を製造する段階と、
(c)前記顆粒に滑沢剤を添加し、カプセルに充填するか、錠剤の形態に圧縮する段階と、
を含むことを特徴とするペメトレキセドを含む経口用医薬組成物の製造方法。 - (a)ペメトレキセド及び分散剤混合物にNα-デオキシコリル-L-リシル-メチルエステル(DCK)を添加してイオン結合複合体を形成する段階であって、前記分散剤がポロキサマとカプリロカプリルマクロゴール-8グリセリド、ポロキサマとヒドロキシプロピルベータ-シクロデキストリン、又はヒドロキシプロピルベータ-シクロデキストリンより選択される、段階と、
(b)前記イオン結合複合体溶液に1次界面活性剤と1次補助界面活性剤を添加する段階と、
(c)前記(b)段階の混合物を1次油相に分散させて油中水型(water-in-oil、w/o)1次ナノエマルジョンを製造する段階と、
(d)前記w/o1次ナノエマルジョンに2次界面活性剤と2次補助界面活性剤の混合物を添加して水中油中水型(water-in-oil-in-water、w/o/w)2次ナノエマルジョンを製造する段階と、
を含むことを特徴とするペメトレキセドを含む経口用医薬組成物の製造方法。 - 前記1次油相はシリコンオイル、エステル系オイル、ハイドロカーボン系オイル、プロピレングリコールモノカプリレート、プロピレングリコールジカプリロカプレート、オレオイルマクロゴール-6グリセリド、ラウロイルマクロゴール-6グリセリド、リノレオイルマクロゴール-6グリセリド、中鎖トリグリセリド、オレイン酸、ステアリン酸、グリセリルベヘネート、グリセロールモノステアレート及びヒマシ油からなる群より選択される何れか1つ又は1種以上であることを特徴とする請求項4に記載の製造方法。
- 前記1次及び2次界面活性剤は、互いに独立してポロキサマ、カプリロカプリルマクロゴール-8グリセリド、クレモフォール、グリセロールモノカプリロカプレート、ラウロイルマクロゴール-32グリセリド、ソルトール、ポリソルベート及びソルビタンモノラウレートからなる群より選択される何れか1つ又は1種以上であることを特徴とする請求項4に記載のペメトレキセドを含む経口用医薬組成物の製造方法。
- 前記1次及び2次補助界面活性剤は、互いに独立してジエチレングリコールモノエチルエーテル、ポリソルベート、ポリエチレングリコール、ブチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール及びイソプロパノールからなる群より選択される何れか1つ又は1種以上であることを特徴とする請求項4に記載のペメトレキセドを含む経口用医薬組成物の製造方法。
- 前記w/o/w2次ナノエマルジョン内の1次油相は、組成物の総重量に対して、0.1~40重量%で含まれることを特徴とする請求項4に記載のペメトレキセドを含む経口用医薬組成物の製造方法。
- 前記1次界面活性剤と1次補助界面活性剤の混合物及び2次界面活性剤と2次補助界面活性剤の混合物は、組成物の総重量に対して、0.1~40重量%で含まれることを特徴とする請求項4に記載のペメトレキセドを含む経口用医薬組成物の製造方法。
- 前記1次及び2次補助界面活性剤は、それぞれ1次及び2次界面活性剤に対して互いに独立して1:0.1~1:10の重量比で混合されることを特徴とする請求項4に記載のペメトレキセドを含む経口用医薬組成物の製造方法。
- 前記分散剤は、ペメトレキセド1重量部に対して、0.1~100重量部で含まれることを特徴とする請求項4に記載のペメトレキセドを含む経口用医薬組成物の製造方法。
- 前記w/o1次ナノエマルジョンは、内水相に5-フルオロウラシル又はロイコボリンの中から選択される親水性活性成分を更に含むことを特徴とする請求項4に記載のペメトレキセドを含む経口用医薬組成物の製造方法。
- 前記(d)段階でw/o/w2次ナノエマルジョンは、1次油相に難溶性抗がん剤、クルクミン、クェルセチン、クルクミン又はクェルセチンを活性成分として含有する天然抽出物、及びこれらの混合物の中から選択される脂溶性活性成分を更に含むことを特徴とする請求項4に記載のペメトレキセドを含む経口用医薬組成物の製造方法。
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