KR101493546B1

KR101493546B1 - 항균 조성물

Info

Publication number: KR101493546B1
Application number: KR20107006169A
Authority: KR
Inventors: 크리슈티안 부허; 귄터 디칭거; 에스텔 뒤부아; 델핀 마쇼
Original assignee: 바실리어 파마슈티카 아게
Priority date: 2007-08-21
Filing date: 2008-08-20
Publication date: 2015-02-16
Also published as: KR20100064370A; WO2009024590A2; WO2009024590A3; PT2192893E; PL2192893T3; CA2697328C; AU2008290536B2; BRPI0815595A2; BRPI0815595B8; MX2010001730A; HK1141742A1; US20110281918A1; BRPI0815595B1; CA2697328A1; JP5576279B2; EP2192893A2; AU2008290536A1; US8536208B2; JP2010536826A; CN101784259A

Abstract

수성상, 특히 위장관 유체와의 접촉 시 자가-유화성이고, 하기를 포함하는 경구 투여용 약학 조성물 :
(a) 하기 화학식 (I) 의 항균 활성 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염 :

[식 중, R¹, R² 및 R³ 은 독립적으로 서로 수소, F 또는 Cl 임] ;
(b) 항균 유효 성분 (a) 에 대한 가용화제 성분을 포함하는 담체.

Description

항균 조성물 {ANTIFUNGAL COMPOSITION}

본 발명은 항균 약물, 특히 하기 화학식 (I) 의 항균 활성 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염, 예를 들어, WO-A-99/45008 에서 기술된 3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일)]-2-(2,5-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-부탄-2-올 (BAL 4815 라고도 함), 또는 라부코나졸 (rabuconazole), 3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일)]-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-부탄-2-올, 즉, EP-A 0 667 346 에 기술되고 상기 언급된 화합물의 2,4-디플루오로페닐 유사체, 또는 그의 산 부가염을 포함하는, 경구 용도용의 향상된 약학 조성물에 관한 것이다 :

[식 중, R¹, R² 및 R³ 은 독립적으로 서로 수소, F 또는 Cl 임]. 이와 같은 항균제를 포함하는 조성물은 특히, 파종성 아스페르질루스증과 같은 중증 전신성 진균증의 경구 치료에 중요하다.

그러나, 많은 다른 약학 약물과 같은 화학식 (I) 의 화합물은 더욱 친지성이고, 따라서 수성 매질에서 매우 불량한 용해도를 갖는다. 이는 또한, 상기 약물의 많은 염, 예를 들어, 염산 부가염에도 적용된다. 수성 매질에서의 상기 약물의 제한된 용해도의 결과, 그의 생체이용률은 또한, 경구 투여 후에 정상적으로는 보다 낮아서, 치료적 유효 농도를 유지하기가 어렵다.

강하게 친지성인 화합물로 인한 생체이용률 문제점을 극복하기 위한 당업계에 알려진 하나의 매우 대중적인 접근법은 물에서 향상된 용해도를 나타내는 적합한 전구약물의 디자인으로서, 예를 들어, 상기 항균 활성 화합물의 특정 전구약물에 관하여, 예를 들어, EP-A-1 280 795 에서 개시된 3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일)]-2-(2,5-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-부탄-2-올 (BAL 4815) 의 경우에서도 시도되었던 전략이다. 뒤이어, 상응하는 2,4-디플루오로페닐 유도체 (라부코나졸) 를 그의 디-리신 포스포에스테르 (BMS-379224) 로 전환시켜, 수성 매질에서의 그의 용해도를 향상시킴으로써, 유사한 접근법을 시도하였다.

불량한 수용성 화합물의 생체이용률을 향상시키기 위한 다른 잘 알려진 수단은 1 마이크론 미만 (submicron) 범위 내의 약물 성분 입자 (마이크로- 또는 나노입자) 의 형성, 또는 고체 용액 또는 고체 분산액의 형성이고, 각각은 경구 적용 제제 (정제 또는 캡슐과 같은) 에 적절하게 혼입된다. 이들 기술은 이들 화합물의 고유의 (intrinsic) 용해를 향상시키고, 따라서, 위장관 (GI) (track) 에서의 상피 세포 벽에서 농도 구배를 증가시킴으로써, 경구 생체이용률을 증진시킨다.

경구 투여 후, 불량 용해성 약물의 생체이용률을 향상시키기 위한 추가의, 더욱 최근의 접근법은 소위 자가-유화 약물 전달 시스템 (Self-Emulsifying Drug Delivery Systems, SEDDS) 또는 자가-미세유화 약물 전달 시스템 (Self-Microemulsifying Drug Delivery Systems, SMEDDS) 에서 상기 약물을 형성하는 것으로서, 문제의 조성물은 친지성 약물 및 하나 이상의 적합한 계면활성제(들)/공-계면활성제를 용해시키기 위한 지질상 (lipid phase) 을 포함한다. 혼입되는 계면활성제(들) 및 공-계면활성제(들) 의 완전히 선별된 조합으로 인해, 이들 시스템은 수성 매질, 특히 위장관 유체와의 접촉 시, 즉시 미쉘 (micelle) 을 형성하는 경향이 있고, 따라서, 위장관 (GI) 에서의 약물의 가짜-용해화 (pseudo-solubilization) 및 증진된 흡수를 초래한다.

미국 특허 제 6,054,136 호는 용해되기 어려운 약물의 생체이용률을 증가시키기 위한 수단으로서 상기 시스템을 개시한다. 경구 인도메타신 (indomethacin) 및 디클로페낙 소듐 (diclofenac sodium) 의, 즉, 화학식 (I) 의 화합물의 화학 구조와 크게 상이한 화합물의 전달 시스템이 예시된다. 상기 자가-유화 약물 전달 시스템은 약물 전달 시스템의 친지성 상으로서 HLB (친수성-친지성-밸런스 (Hydrophilic-Lipophilic-Balance)) 값이 6 인 불포화 C₈-C₁₈ 폴리글리콜화 글리세라이드 (LABRAFIL® WL 2609 BS), 계면활성제로서 HLB 값이 16 미만인 C₈-C₁₀ 폴리글리콜화 글리세라이드 (LABRASOL®), 및 공-계면활성제로서 HLB 값이 10 인 폴리글리세롤 올레에이트 (PLUROL OLEIQUE®) 의 혼합물을 바탕으로 한다.

또다른 선행 기술 참조인 미국 특허 제 6,652,865 호는 상대적으로 높은 장 일차 통과 대사를 받는 스타틴 유도체, 특히 심바스타틴의 전신 생체이용률을 상기 일차 통과 대사의 억제에 의해 향상시키고자 하는 자가-미세유화 시스템을 개시한다. 사용되는 자가-미세유화 시스템은 하기의 혼합물이다 :

· 글리세롤 모노-, 디- 및/또는 트리에스테르 및 폴리에틸렌 글리콜 모노- 및/또는 디에스테르와, HLB 값이 20 미만인 C₈-C₁₈-지방산을 포함하는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 지방산과의 혼합물을 포함하는 친지성 상 (이에는 시판의 제품 GELUCIRE

44/14 (라우로일 마크로골글리세라이드) 및 LABRAFIL

M1944CS (올레오일 마크로골글리세라이드) 가 포함됨),

· 글리세롤 모노-, 디- 및/또는 트리에스테르 및 폴리에틸렌 글리콜 모노- 및/또는 디에스테르와, HLB 값이 5 내지 20 인 카프릴산 및 카프르산과의 혼합물을 포함하는 계면활성제 상 (이에는 시판의 제품 LABRASOL

(카프릴로카프로일 마크로골글리세라이드) 이 포함됨) ; 및

· 프로필렌 글리콜의 카프릴산 에스테르, 프로필렌 글리콜의 라우르산 에스테르 및 폴리글리세롤의 올레산 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는, 하나 이상의 지방산과 알콜의 하나 이상의 에스테르를 포함하는 공-계면활성제 상 (이에는 시판의 제품 CAPRYLOL

90 (프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트), CAPRYOL

PGMC (프로필렌글리콜 카프릴레이트) 및 LAUROGLYCOL

90 (프로필렌글리콜 모노라우레이트) 가 포함됨).

상기 언급된 구성분 외에도, 약학적으로 유용한 자가-(미세)유화 약물 전달 시스템의 제형을 위한 많은 다른 부형제가 발견되었거나 또는 지난해 동안에 새로 개발되었으며, 이 중 많은 것들이 또한 예를 들어, Gattefosse S. A., F-Saint- Priest 로부터 시판된다.

["A new self-emulsifying formulation of itraconazole with improved dissolution and oral absorption"; J. Control: Release (2006) 110(2), 332-338, Hong JY 등] 은 덜 (sparely) 용해성인 항균 약물의, 그것도 이트라코나졸 (itraconazole) 의 생체이용률을 향상시켜서 상기 화합물을 경구 투여에 (더욱) 적합한 화합물이 되게 하기 위한 자가-유화 약물 전달 시스템을 제안한다. 이트라코나졸은 하기 화학식 구조를 갖는다 :

.

참조문헌에 따르면, (에톡시에톡시)에탄올 (Transcutol) ; 상표명 Pluronic® L64 (CAS-No. 11104-97-5) 하에 시판되는 비-이온성 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 및 토코페롤 아세테이트의 혼합물이 이트라코나졸에 대해 최대 용해도를 제공하고, 상기 용해도는 HCL 을 첨가한 경우, 더욱 더 향상된 것으로 발견되었다. 추가로, 상기 혼합물은 경구 투여 후 이트라코나졸의 생체이용률을 크게, 그리고 최종적인 음식 섭취와는 독립적으로 향상시킨 것으로 나타났다.

따라서, 자가-(미세)유화 약물 전달 시스템의 원리는 처음에는 항균 약물 이트라코나졸을 포함하여 불량하게 수용성인 약물을 경구 투여 후에 더욱 생체이용가능하게 만드는데 적용하기가 쉬운 것으로 보이지만, 시장에 나와 있는 단지 매우 일부의 약학 제품이 자가-(미세)유화 시스템으로서 성공적으로 제형되었으며, 그럼에도, 소수성 약물의 수는 최근에 유의하게 증가되었다. 그러나, 모든 소수성 약물이 상기 시스템에 대해 자격이 있는 것은 아니고, 반면, 약물의 화학적 구조에 있어서의 약간의 차이가 종종 상이하게 구성된 시스템의 사용을 필요로 하여서, 적절한 자가-유화 약물 전달 시스템의 디자인은 실제로 단지 보다 특정한 화학 구조의 화합물의 사용에 제한된다. 한편, 특정 유형의 약물에 대한 특정 시스템의 공지된 효능은, 또다른 약물을 사용할 때 상기 시스템이 어떻게 작용하는지, 및/또는 또다른 약물을 사용할 때 공지된 시스템이 그 약물에도 작용하도록 시스템적으로 변할 수 있는지를 예측하지는 못한다. 기존의 자가-(미세)유화 약물 전달 시스템의 간단한 일상적인 조정은 기껏해야 화학적으로 매우 근접하게 연관된 약물에 대해서만 유망할 뿐이고, 그러나, 실제 용도에 충분히 효율적인 것으로 보이는 임의의 신규 유형의 약물에 대해 상기 시스템을 디자인하는 것은 여전히 어렵다.

특히, 화학식 (I) 의 항균 약물 (각각 BAL 4815 또는 라부코나졸) 의 경우, 그의 물 용해도를 향상시키기 위한 전구약물 접근법은 당업자에게 확실히 바람직하였다.

당업계에서 그래왔던 것처럼, 화학식 (I) 의 화합물이 수성 매질에서의 그의 용해도 및/또는 그의 경구 생체이용률을 증가시키기 위해 반드시 전구약물로 전환될 필요는 없지만, 이들 화합물은 자가-유화 또는 자가-미세유화 (하기에서 "자가-(미세)유화" 라고 함) 약물 전달 시스템으로서 효과적으로 제형될 수 있다는 것이 현재 놀랍게도 발견되었다. 따라서, 본 발명은 특히 위장관에서 발견되는 조건 하에서, 수성매질에서의 상기-언급된 화학식 (I) 의 화합물 또는 그의 산 부가염의 용해도를 향상시키고, 이러한 방식으로 경구 투여된 후에 상기 화합물의 생체이용률을 향상시키기 위한 자가-(미세)유화 약물 전달 시스템을 제공한다.

따라서, 본 발명의 제 1 목적은 수성상, 특히 위장관 유체와의 접촉 시, 자가-(미세)유화성이고 하기를 포함하는, 경구 투여용 약학 조성물이다 :

(a) 하기 화학식 (I) 의 항균 활성 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염 :

[식 중, R¹, R² 및 R³ 은 독립적으로 서로 수소, F 또는 Cl 임].

본 발명에 따른 수성상, 특히 위장관 유체와의 접촉 시, 자가-(미세)유화성인 경구 투여용 약학 조성물이란 상기 언급된 바와 같은 자가-유화 또는 자가-(미세)유화 약물 전달 시스템 (SEDDS/SMEDDS) 을 의미하는데, 즉, 상기 조성물은 필수 성분으로서 천연 또는 합성유, 고체 또는 액체 계면활성제 및/또는 공-계면활성제를 포함하는 실질적으로 등방성인 혼합물이다. 약하게 진탕하고 GT 유체와 같은 수성 매질에서 희석될 때, 이들 시스템은 질 좋은 수-중-유 (o/w) 유화제 또는 미세유화제를 형성할 수 있다. 자가-유화 제제는 위장관에서 쉽게 퍼져 나가고, 위 및 장의 소화 운동성은 자가-유화에 필요한 진탕을 제공한다. SEDDS 는 전형적으로 액적 크기가 100 내지 300 nm 인 유화제를 생성하고, 한편, SMEDDS 는 액적 크기가 50 nm 미만인 투명한 미세유화제를 형성한다. 민감성이고 준안정성의 분산 형태의 유화제와 비교하는 경우, 자가-(미세)유화 약물 전달 시스템은 물리적으로 안정한 제제로서, 제조하기가 쉽다. 실질적으로 용해 속도-제한 흡수를 나타내는 화학식 (I) 의 화합물에 대해서, 이들 시스템은 흡수의 속도 및 범위의 향상을 제공하고, 더욱 재생가능한 혈액-시간 프로파일을 초래한다.

화학식 (I) 의 화합물은 바람직하게는 총 조성물을 기준으로 2 내지 20 중량%, 바람직하게는 5 내지 15 중량%, 가장 바람직하게는 5 내지 12 중량% 의 양으로 본 발명에 따른 조성물 내에 존재한다.

더욱 바람직하게는, 본 발명은 하기를 포함하고, 수성상, 특히 위장관 유체와의 접촉 시, 자가-(미세)유화성인 경구 투여용 약학 조성물에 관한 것이다 :

(a) 전술한 바와 같은 화학식 (I) 의 항균 활성 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및

(b) 하기를 포함하는 항균 유효 성분 (a) 에 대한 가용화제 성분을 포함하는, HLB 값이 약 20 미만, 바람직하게는 16 미만인 담체 :

(b1) 글리세롤 모노-, 디- 및/또는 트리에스테르 및 폴리에틸렌 글리콜 모노- 및/또는 디에스테르와 C₈-C₁₈-지방산을 포함하는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 지방산과의 혼합물 (예를 들어, Gelucire 44/14; Labrafil M 1944 CS) ; 및/또는

(b2) 글리세롤 모노-, 디- 및/또는 트리에스테르 및 폴리에틸렌 글리콜 모노- 및/또는 디에스테르와 카프릴산 및 카프르산과의 혼합물 (예를 들어, Labrasol),

여기서, 화학식 (I) 의 항균 활성 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염은 총 조성물을 기준으로 2 내지 20 중량% 의 양으로 존재하고, 성분 (b1) 또는 (b2) 중 하나는 총 조성물을 기준으로 50 중량% 또는 50 중량% 초과의 양으로 존재함.

상기 시스템은 화학식 (I) 의 화합물을 항균 유효량으로, 바람직하게는 이미 상기 명시된 양으로 포함한다.

본 발명의 목적을 위해, R¹ 이 F 또는 Cl 이고 ; R² 및 R³ 이 독립적으로 서로 수소, F 또는 Cl 인 화학식 (I) 의 화합물이 바람직하다.

상기 화합물의 특히 바람직한 예에는 R¹ 및 R² 가 F 이고 ; R³ 이 수소인 화학식 (I) 의 화합물 및 그의 산 부가염, 특히 염산 부가염이 포함되고, 뿐만 아니라, 특히 R¹ 및 R³ 이 F 이고 ; R² 가 수소인 화학식 (I) 의 화합물, 및 그의 산 부가염, 특히 염산 부가염이 포함되는데, 후자의 성분이 가장 바람직하다.

선행 기술, 예를 들어, 미국 특허 제 6,054,136 호에서 공지된 바와 같이, 자가-(미세)유화 약물 전달 시스템과의 접촉 시, (미세)유화제의 형성은 정상적으로 비수용성인 약학 약물을 다입자성 초분자구조의 형태로 나타냄으로써, 이를 즉시 용해되게 할 수 있다.

화학식 (I) 의 화합물에 대한 본 발명에 따른 자가-(미세)유화 약물 전달 시스템은 이들이 구성되는 지방 성분의 성질에 따라, 주위 온도 (즉, 10 내지 30℃) 에서 고체 또는 액체 형태일 수 있다.

결과적으로 그리고 알려진 바와 같이, 자가-(미세)유화 약물 전달 시스템은 예를 들어, 하이프로멜로스 (hypromellose) 와 같은 식물 원료 또는 젤라틴으로부터 제조되는 경질 또는 연질 캡슐로 임의로 여전히 뜨거운 상태의 액체 형태에서 혼입될 수 있고, 그런 다음, 그의 구성분의 성질에 따라, 주위 온도에서 액체 또는 준고체 상태로 남아 있을 수 있다. 따라서, 제조 방법은 통상, 부형제의 생리화학적 특징에 따라 가열하면서 또는 가열 없이, 화학식 (I) 의 화합물을 포함한 구성분 모두를 함께 간단히 혼합하고, 이어서 표준 제조 방법, 예를 들어, 로타리-다이 기술 (rotary-dye technology) 을 이용해 상기 혼합물을 경질 또는 연질 캡슐에 채우는 것으로 이루어진다.

이후 명세서 및 청구항에서, 표현 "수성상" 은 조성물을 삼킨 후 그 자체로 존재하는 생체 내 생리학적 매질 (pH 는 위장관의 상태의 기능에 따라 다양함), 또는 재구성된 시험관 내 생리학적 매질을 말하고, 미세유화제는 섭취 없이, 수성상과의 간단한 접촉 시에 형성된다. 본 출원 내용 중의 모든% 는 달리 언급되지 않는 한, 중량 기준으로 한 것이다 (중량% ; % bw) .

성분 (b1) 또는 성분 (b2) 는 예를 들어, 본 발명에 따른 조성물의 주요 성분일 수 있으며, 조성물의 50 중량% 또는 50 중량% 초과의 양으로 존재한다.

제 1 구현예에서, 본 발명의 조성물의 담체는 (b1) 글리세롤 모노-, 디- 및 트리에스테르 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 모노- 및 디에스테르와, 주요 성분으로서 포화 및 불포화 C₈-C₁₈ 지방산을 포함하는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 지방산과의 혼합물을 포함한다.

실제로, 상기 혼합물은 예를 들어, 미국 특허 제 6,054,136 호에서 기술된 바와 같이, 분자량이 300 내지 1500 인 폴리에틸렌 글리콜, 및 하나 이상의 지방산, 예를 들어, 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산 및/또는 스테아르산의 모노-, 디- 및 트리글리세라이드의 수소화된 식물유 자체의 성질에 따라 다양한 비율로 혼합물을 이루는 상기 수소화된 식물유의 알콜 분해 반응에 의해 수득된다. 상기 혼합물은 또한, 예를 들어, 글리세롤 및 분자량이 300 내지 1500 인 폴리에틸렌 글리콜을 상기 기술된 하나 이상의 지방산을 사용해 에스테르화시키거나, 또는 대안적으로 글리세롤 및 에틸렌 옥시드 축합물의 에스테르를 하나 이상의 상기 지방산과 혼합함으로써 수득될 수 있다.

상기 정의에 상응하는 제품은 예를 들어, Gelucire®44/14 (Gattefosse S. A., F-Saint-Priest 에 의해 판매) 로서 이의 HLB 값은 약 14 이다.

성분 (b1) 의 HLB 값은 일반적으로 20 미만, 바람직하게는 16 미만, 더욱 바람직하게는 3 내지 15 이다. 성분 (b1) 이 조성물의 주요 성분이라면, 이는 바람직하게는 조성물의 60 중량% 이상, 가장 바람직하게는 70 내지 95 중량% 의 양으로 존재한다.

제 2 구현예에서, 성분 (b2), 즉, 글리세롤 모노-, 디- 및/또는 트리에스테르 및 폴리에틸렌 글리콜 모노- 및/또는 디에스테르와 카프릴산 및 카프르산과의 혼합물 (예를 들어, Labrasol) 은 본 발명에 따른 조성물의 담체의 주요 성분이다.

상기 혼합물은 이미 기술된 것과 동일한 방식으로, 예를 들어, 분자량이 200 내지 600 인 폴리에틸렌 글리콜 및 글리세롤 에스테르에 풍부한 수소화된 식물유 분획에서 시작하는 카프릴산 및 카프르산을 이용한 알콜 분해 반응 ; 또는 카프르산 및 카프릴산을 이용한 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜의 에스테르화 반응, 또는 글리세롤 및 에틸렌 옥시드 축합물의 에스테르와 카프릴산 및 카프르산과의 혼합에 의해 수득될 수 있다. 바람직하게는, 결과의 생성물의 HLB 값은 5 내지 20, 더욱 바람직하게는 10 내지 20, 예를 들어, 약 14 이다.

전술한 정의에 상응하는 제품은 예를 들어, 제품 Labrasol® (Gattefosse S. A., F- Saint-Priest 에 의해 판매) 로서, HLB 값이 약 14 이고 또한 계면활성제의 기능을 갖는 것으로 알려진 카프릴로카프로일 마크로골 글리세라이드이다. 이는 "카프릴로카프로일 마크로골글리세라이드" 라는 표제로 European Pharmacopoeia 의 제 4 판의 논문에 상응한다. 성분 (b2) 가 조성물의 주요 성분이라면, 이는 바람직하게는 조성물의 중량에 의해 55 내지 75 중량%, 더욱 바람직하게는 55 내지 65 중량%의 양으로 존재한다.

본 발명의 조성물의 담체는 성분 (b1) 또는 성분 (b2) 단독, 특히 성분 (b1) 단독을 포함할 수 있거나, 또는 마찬가지로 성분 (b1) 및 (b2) 둘 다의 혼합물을 포함할 수 있다.

본 발명에 따른 특히 바람직한 조성물은 화학식 (I) 의 항균 활성 화합물을 자유 염기 형태로 포함하는 조성물이다.

특히, 이러한 유형의 조성물에서, 성분 (b1) 은 더욱 바람직하게는 총 조성물을 기준으로 50 중량% 또는 50 중량% 초과의 양으로 존재하고 ; - 동시에 - 총 담체의 70 중량% 또는 70 중량% 초과의 양으로 존재한다.

본 발명의 다른 구체적인 예는 화학식 (I) 의 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가염, 특히 상응하는 염산 부가염을 포함한다.

이러한 유형의 조성물의 한 구현예에서, 성분 (b1) 은 바람직하게는 총 조성물을 기준으로 50 중량% 또는 50 중량% 초과의 양으로 존재한다.

이러한 유형의 조성물의 또다른 더욱 바람직한 구현예에서, 성분 (b2) 는 바람직하게는 총 조성물을 기준으로 50 중량% 또는 50 중량% 초과의 양으로 존재하고 ; - 동시에 - 총 담체의 65 중량% 또는 65 중량% 초과의 양으로 존재한다.

후자의 조성물의 특정 구현예에서, 성분 (b1) 은 글리세롤 모노-, 디- 및 트리에스테르 및 폴리에틸렌 글리콜 모노- 및 디에스테르와 포화 및 불포화 C₁₆-C₁₈지방산과의 혼합물을 포함한다. 상기 정의에 상응하는 제품은 예를 들어, 제품 Labrafil®M1944CS 및 Labrafil®M2125CS (Gattefosse S. A., F-Saint-Priest 에 의해 판매), 및 각각의 제품명 "올레오일 마크로골글리세라이드" 및 "리놀레오일 마크로골글리세라이드" 하에 European Pharmacopoeia 의 제 4 판의 논문에 따른 것이다.

상기 유형에 따라 더욱 특히 바람직한 조성물은 글리세롤 모노-, 디- 및 트리에스테르 및 폴리에틸렌 글리콜 모노- 및 디에스테르와 포화 및 불포화 C₁₆-C₁₈지방산과의 혼합물로서, 이의 HLB 값은 Labrafil®M1944CS 와 같이 약 4 이고, 15 내지 20 중량% 의 조성물을 나타낸다.

본 발명의 조성물의 담체는 더욱이, 보조 성분, 예를 들어, 계면활성제 및/또는 공계면활성제 성분 ("(공)계면활성제") 을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 (공)계면활성제는 예를 들어, 특히 비-이온성 계면활성제, 예컨대 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트 또는 소르비탄 모노올레에이트 등과 같은 소르비탄 모노 지방산 에스테르, 또는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노팔미테이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노스테아레이트 또는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트와 같은 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노 지방산 에스테르, 또는 폴리옥시에틸렌 35 피마자유, 폴리옥시에틸렌 40 수소화된 피마자유와 같은 폴리옥시에틸렌 (수소화된) 피마자유 유도체, 또는 수크로스 지방산 에스테르, 또는 글리세릴 모노리놀레에이트, 글리세릴 모노올레에이트 (예를 들어, Peceol) 또는 폴리글리세릴 올레에이트와 같은 (폴리)글리세릴 지방산 에스테르 등이 포함된다. 대안적으로, 비타민 E 토코페롤 프로필렌 글리콜 숙시네이트 (비타민 E TGPS), 폴리옥시에틸렌 15 히드록시스테아레이트 또는 데카글리세린 모노라우레이트가 사용될 수 있다.

그러나, 더욱 바람직하게는, 본 발명의 조성물의 담체는 더욱이, 보조 성분으로서 (b3) 프로필렌 글리콜의 카프릴산 에스테르, 프로필렌 글리콜의 라우르산 에스테르 및 폴리글리세롤의 올레산 에스테르를 포함하는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 지방산과 알콜의 하나 이상의 에스테르를 포함하는 성분 (예를 들어, Lauroglycol 90; Capryol 90) 을 추가로 포함한다.

성분 (b3) 은 바람직하게는 추가의 성분으로서 성분 (b2) 의 존재 하에 사용되고, 그런 다음, 성분 (b2) 대 성분 (b3) 의 중량비는 0.2 내지 10, 바람직하게는 4 내지 6.5 로 존재한다. 성분 (b2) 및 (b3) 의 조합물은 예를 들어, 계면활성제/공계면활성제 시스템으로서 작용한다.

성분 (b3) 인 공계면활성제상의 HLB 값은 약 4 내지 10 이다. Capryol 90® (Gattefosse S. A., F-Saint-Priest 에 의해 판매) 과 같은 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 및 Lauroglycol 90® (Gattefosse S. A., F-Saint-Priest 에 의해 판매) 과 같은 프로필렌 글리콜 모노라우레이트가 본 발명에 특히 바람직하고 매우 적합하다.

성분 (b3) 은 바람직하게는 조성물의 약 2.5 내지 15 중량% 의 양으로 사용된다.

본 발명에 따른 특정 조성물은 화학식 I 의 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가염, 예컨대 상응하는 염산 부가염, 및 HLB 값이 약 4 이고 조성물의 15 내지 20 중량% 를 나타내는 성분 (b1) 을 포함한다. 상기 조성물의 성분 (b2) 는 바람직하게는 HLB 값이 약 14 이고 조성물의 55 내지 65 중량% 를 나타내는 카프릴로카프로일 마크로골글리세라이드를 포함한다. 더욱 바람직하게는, HLB 값이 약 4 내지 약 7 인 성분 (b3) 이 또한 존재하고, 특히 HLB 값이 약 5 인 프로필렌 글리콜 모노라우레이트가 존재한다.

전술한 유형의 조성물은 하기 화합물 (I-A) 를 포함하고, 수성상과의 접촉 시 자가-미세유화성인 시스템의 형태로 존재하며, 하기를 포함하는, 경구 용도에 적합한 조성물을 포함한다 :

5 내지 10% 의 화합물 (I-A) ;

15 내지 20% 의 Labrafil® M 1944 CS ;

60 내지 65% 의 Labrasol® ; 및

8 내지 12% 의 Lauroglycol® 90.

상기 조성물의 구체적인 예는 하기를 포함한다 :

약 8% 의 화합물 (I-A) ;

약 18.4% 의 Labrafil® M 1944 CS ;

약 63.1% 의 Labrasol® ; 및

약 10.5% 의 Lauroglycol® 90.

그러나, 바람직하게는 본 발명의 조성물은 화학식 I 의 화합물을 자유 염기 형태로 포함한다.

이들 바람직한 조성물의 구체적인 구현예는 성분 (b1) 을 조성물의 70 내지 95 중량% 의 양으로 포함하고, 상기 성분 (b1) 은 더욱 바람직하게는 약 14 의 HLB 값을 갖는다.

더욱 더 바람직하게는, 상기 조성물은 HLB 값이 약 14 이고 성분 (b2) 로서 조성물의 10 내지 20 중량% 를 나타내는 카프릴로카프로일 마크로골글리세라이드를 추가로 포함한다.

구체적으로 바람직한 상기 유형의 조성물은 HLB 값이 약 4 내지 약 7 인 성분 (b3), 예를 들어, HLB 값이 약 6 인 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트를 추가로 포함한다.

상기 유형의 조성물의 구체적인 예는 하기 화합물 (I-B) 를 포함하고, 수성상과의 접촉 시 자가-미세유화성인 시스템의 형태로 존재하며, 하기를 포함하는 조성물이다 :

7 내지 12% 의 화합물 (I-B) ;

93 내지 70% 의 Gelucire® 44/14.

상기 조성물의 또다른 구현예는 전술한 성분 (a) 및 (b1) 외에도 하기를 포함한다 :

(b2) 5 내지 20% 의 Labrasol® ; 및

(b3) 2 내지 10% 의 Capryol® 90.

상기 성분 (b2) 및 (b3) 대신에, 공용매로서 수-혼화성 용매, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들어, PEG400), 에탄올, 또는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 예를 들어, Transcutol® HP 를 바람직하게는 2 내지 10% 포함할 수도 있다.

상기 유형의 구체적인 약학 조성물은 예를 들어, 하기를 포함한다.

	조성물
	1	2	3
(a) (b1) (b2) (b3) 총합	10% 화합물 I-B 90% Gelucire44/14 - - 100%	10% 화합물 I-B 85.5% Gelucire44/14 4.5% Transcutol 100%	10% 화합물 I-B 72% Gelucire 44/14 15.4% Labrasol 2.6% Capryol 90 100%

본 발명에 따른 조성물은 예를 들어, 젤라틴 또는 식물 원료, 예를 들어, 하이프로멜로스로부터 제조되며 조성물을 포함하는 경질 또는 연질 캡슐에 대한 충전 물질 (fill mass) 로서 사용될 수 있다. 대안적으로, 상기 조성물은 식수 또는 오렌지 쥬스와 같은 다른 음료와 함께 희석되거나 또는 희석되지 않은 경구 용액의 형태로 적용될 수 있다.

본 발명의 또다른 측면은 특히 파종성 아스페르질루스증 또는 칸디다증의 치료를 포함하여, 포유류, 바람직하게는 인간에서 전신 진균증의 경구 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 상기 기술된 조성물의 용도이다.

실시예 1 :

하기 3 가지 조성물을 하기 방법을 사용하여 제조하였다 :

	조성물
Comp.	1.1	1.2	1.3
(a) (b1) (b2) (b3) 총합	10% 화합물 I-B 90% Gelucire44/14 - - 100%	10% 화합물 I-B 85.5% Gelucire44/14 4.5% Transcutol 100%	10% 화합물 I-B 72% Gelucire 44/14 15.4% Labrasol 2.6% Capryol 90 100%

0.50 g 의 화합물 I-B 를 15 ml 나사형 뚜껑 투명 유리 플라스크에 넣었다. 여기에, 표에 나타낸 부형제 조합물 4.50 g 을 첨가하였다. 플라스크를 닫고 초음파 조 (bath) 에 넣었다. 조의 온도를 이들 준고체 제제에 대해 50℃ 로 설정해 두고, 90 분 동안 초음파처리하였다.

경질 젤라틴 캡슐을 650 mg 의 준고체 제제로 채우고, 24 시간 동안 방치하여, 부형제가 완전히 재결정화하도록 하였다. 24 시간 후, 1OO rpm 교반 속도에서 패들 (paddle) 이 달린 37℃ 의 표준 용해 용기에서 1 개의 캡슐 (650 mg 의 무수 제제) 의 내용물을 900 ml 의 탈염수에 부어서, 순간 희석능 (instant diluability) 을 평가하였다. 경질 젤라틴 캡슐을 상기 용기로부터 제거하여, 젤라틴에 의해 용액의 입자 크기에 임의의 효과가 나타나는 것을 피하였다.

액체 제제는 30℃ 에서 90 분 동안 초음파처리될 수 있고, 1OO rpm 교반 속도에서 패들 (paddle) 이 달린 37℃ 의 표준 용해 용기에서 650 mg 의 상기 제제를 900 ml 의 탈염수에 적가하여 바로 평가될 수 있다.

30 분 후에 플라스틱 파이펫을 이용해 분취량을 취하고, 입자의 크기를 측정하였다.

희석능의 평가를 2 개의 범주, 입자 크기 분포 및 시각적 평가 상에서 수행하였다.

1. 입자 크기 분포를 광자 상관관계 분광광도계 (photon correlation spectrophotometer, PCS) 를 사용하여 측정하였다. 용해 용기에서 30 분 후에 취한 샘플 상에서 37℃ 에서 측정하였다. 입자 크기는 세기 분포로 나타나고, 결과표에 평균 정점값으로서 나타났다. 다중 정점의 경우, 각 정점에 상응하는 집단의 % 가 주어진다 (브라켓 (braket) 사이에서).

2. 용기에서의 양상의 시각적 평가를 하기와 같이 분류하였다 :

· 현탁액 내에서 입자를 관찰할 수 없고, 용액이 광학적으로 투명함,

· 현탁액 내에서 입자를 관찰할 수 없고, 용액이 혼탁함,

· 현탁액 내에서 입자가 관찰가능하거나 또는 응집가능하고, 용액이 혼탁함.

결과를 하기 표에 나타내었다 :

조성물	30 분 후 입자 크기	25℃ 에서의 시각적 측면
1.1	200 nm	시간 내에 응집하는 경향이 있는 매질 내에서 분산된 매우 미세한 입자가 든 약간 오팔색의 용기. 1 시간 후, 백색의 거품같은 조각이 용기의 바닥에서 침강함. 용기 내 백색의 혼탁한 매질. 용기 바닥에서 침강을 볼 수 없음.
1.2	249.2 nm	투명한 용기. 1 시간 후, 현탁액 내 입자를 용기에서 볼 수 있으며, 이는 일단 패들이 멈추면 침강함.
1.3	350.3 nm	30 분 후에 약간 탁함. 24 시간 후에, 용기 바닥에서 침강을 볼 수 있음.

실시예 2 :

하기 조성물을 실시예 1 에서 기술된 바와 같이 제조하였다 :

Comp.	조성물 2.1
(a) (b1) (b2) (b3) 총합	10% 화합물 I-A 18% Labrafil M1944CS 61.7% Labrasol 10.3% Lauroglycol 90 100%

Comp.	조성물 2.2
(a) (b1) (b1) 총합	10% 화합물 I-A 55.8% Gelucire 44/14 5.4% Gelucire 33/01 10.8% Peceol 14.4% PEG400 3.6% 에탄올 100%
Gelucire 33/01 : HLB 값이 약 1 인, 포화 C₈-C₁₈ 지방산의 글리세롤 에스테르) PEG400 및 에탄올은 공-용매임.

실시예 3 :

4 마리의 수컷 래트에 PEG400/에탄올/인산염 완충제 pH=7.4 (20%/5%/75%) (2 mL/kg) 중 0.5 mg/kg BAL4815 를 정맥내 주사하였다. 2 마리의 수컷 래트/제제에 동물 당 대략 2 mg 의 투여량으로 경질 젤라틴 캡슐 (PcCaps) 내에서 경구 투여하였다. 복재정맥에서 단계 혈액 샘플을 헤파린 상에서 수합하였다. 혈액 샘플을 LC-MS/MS 방법에 의해 분석하였다.

혈액 농도 시간-프로파일의 선형 사다리꼴 공식 (linear trapezoidal rule) 곡선 하 면적 (AUC) 을 사용해, 상이한 조성물의 경구 생체이용률을 하기와 같이 계산하였다 :

F% = 100 * (AUCpo/ (AUCiv) * (투여량 iv/투여량 po).

조성물	경구 생체이용률 F[%]
1.1	74%
1.2	89%
1.3	102%
2.1	90%

모든 제제는 약물 성분의 탁월한 생체이용률을 본 발명에 따라 래트에서 달성하였음을 나타내었다. 마찬가지로, 조성물 1.1 보다 조성물 1.2, 1.3, 및 2.1 의 약물의 경구 생체이용률이 향상되었다.

조성물 2.2 의 경구 생체이용률을 상기 기술된 바와 같이 측정하였으며, 그 값은 109% 였다.

실시예 4 :

본 발명에 따른 하기 조성물을 하기와 같이 제조하였다 :

Comp.	조성물 2.3 [mg/% bw]
(a) (b1) (b2) (b3) 총합	433.3/8 화합물 I-A 1000.0/18.4 Labrafil® M 1944 CS 3430.0/63.1 Labrasol® 570.0/10.4 Lauroglycol® 90 100%

상기 조성물은 수성 매질과의 접촉 시, 자가-유화성인, 무색 내지 약간 황색의 점성 용액을 나타낸다.

단일 투여량 생체이용률 연구는 본 실시예의 조성물을 사용하여 N 단식 개체 (N = 7, 433.3 mg 의 화합물 I-A 의 투여량은 화학식 I-B 의 400 mg 자유 염기에 상응함) 에서 수행하였고, 동일한 양이 경질 캡슐에 분말 형태로 채워졌다 (N = 6). EP-A-1 280 795 에 따른 화학식 I-B 의 화합물의 수용성 전구약물인 BAL8557 을 표준 (화학식 I-B 의 400 mg 의 자유 염기에 상응하는 양으로 BAL 8557 을 분말 형태로 포함하는 캡슐 ; N = 3) 으로서 사용하였다.

본 연구의 결과를 하기 표에 요약하였다.

상대적 생체이용률 ( F _상태 )

사용된 약물	갈레노스 제제	T_1/2 [h]	T_max [h]	C_max [ng·h/ml]	AUC_무한 [ng·h/ml]	F_상태* [%]
I-A	실시예 4	88	1.5	4413	192713	90
I-A	캡슐 내 분말	108	3	859	62772	30
BAL 8557	캡슐 내 분말	56	3	5566	215413	100

이들 데이타로부터, 본 발명에 따른 화합물 I-A 의 제형은 재흡수 속도 (비교, T_max), 뿐만 아니라 생체이용률을 유의하게 증가시키고, 생체이용률은 본 발명의 제제의 경우 3 배 증가되고, 따라서, BAL 8557 과 같은 상기 화합물의 수용성 전구약물의 생체이용률과 유사하다.

Claims

수성상과의 접촉 시, 자가-(미세)유화성이고 하기를 포함하는, 경구 투여용 약학 조성물 :
(a) 하기 화학식 (I) 의 항균 활성 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염산 부가염 :

식 중, R¹및 R³ 은 F 이고, R² 는 수소임; 및
(b) 하기의 혼합물을 포함하는 항균 유효 성분 (a) 에 대한 가용화제 성분을 포함하는, HLB 값이 20 미만인 담체 :
(b1) 글리세롤 모노에스테르, 글리세롤 디에스테르 및 글리세롤 트리에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상, 및 폴리에틸렌 글리콜 모노에스테르 및 폴리에틸렌 글리콜 디에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상과 C₈-C₁₈-지방산을 포함하는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 지방산과의 혼합물 ; 및
(b2) 글리세롤 모노에스테르, 글리세롤 디에스테르 및 글리세롤 트리에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상, 및 폴리에틸렌 글리콜 모노에스테르 및 폴리에틸렌 글리콜 디에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상과 카프릴산 및 카프르산과의 혼합물로서 (b1) 과는 상이한 혼합물,
여기서, 화학식 (I) 의 항균 활성 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염산 부가염은 총 조성물을 기준으로 5 내지 15 중량% 의 양으로 존재하고, 여기서,
상기 약학적 조성물이 화학식 (I) 의 항균 활성 화합물을 자유 염기 형태로 포함하는 경우, 성분 (b1) 이 총 조성물을 기준으로 50 또는 50 중량% 초과의 양 및 총 담체의 70 중량% 또는 70 중량% 초과의 양으로 존재하거나,
상기 약학적 조성물이 화학식 (I) 의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염산 부가염 형태로 포함하는 경우, 성분 (b2) 가 총 조성물을 기준으로 50 또는 50 중량% 초과의 양 및 총 담체의 65 중량% 또는 65 중량% 초과의 양으로 존재함.
제 1 항에 있어서, 항균 활성 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염산 부가염은 총 조성물의 중량을 기준으로, 7 내지 12 중량% 의 양으로 존재하는 조성물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 화학식 (I) 의 항균 활성 화합물을 자유 염기 형태로 포함하는 조성물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 화학식 (I) 의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염산 부가염을 포함하는 조성물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 담체가 하기를 포함하는 조성물:
(b3) 프로필렌 글리콜의 카프릴산 에스테르, 프로필렌 글리콜의 라우르산 에스테르 및 폴리글리세롤의 올레산 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는, 하나 이상의 지방산과 알콜의 하나 이상의 에스테르를 포함하는 추가 성분.
제 5 항에 있어서, 성분 (b2) 및 성분 (b3) 의 중량비가 0.2 내지 10 인 조성물.
제 6 항에 있어서, 성분 (b2) 및 성분 (b3) 의 중량비가 4 내지 6.5 인 조성물.
제 4 항에 있어서, 성분 (b1) 이 4 의 HLB 값을 갖고, 조성물의 15 내지 20 중량% 를 나타내는 조성물.
제 8 항에 있어서, 성분 (b2) 가 카프릴로카프로일 마크로골글리세라이드를 포함하고, 14 의 HLB 값을 갖고, 조성물의 55 내지 65 중량% 를 나타내는 조성물.
제 9 항에 있어서, HLB 값이 4 내지 7 인 성분 (b3) 를 추가로 포함하는 조성물.
제 10 항에 있어서, 성분 (b3) 가 프로필렌 글리콜 모노라우레이트를 포함하고, 5 의 HLB 값을 갖는 조성물.
제 3 항에 있어서, 성분 (b1) 이 14 의 HLB 값을 갖고, 조성물의 70 내지 95 중량% 를 나타내는 조성물.
제 12 항에 있어서, 성분 (b2) 가 카프릴로카프로일 마크로골글리세라이드를 포함하고, 14 의 HLB 값을 갖고, 조성물의 10 내지 20 중량% 를 나타내는 조성물.
제 13 항에 있어서, HLB 값이 4 내지 7 인 성분 (b3) 를 추가로 포함하는 조성물.
제 14 항에 있어서, 성분 (b3) 가 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트를 포함하고, 6 의 HLB 값을 갖는 조성물.
제 1 항 또는 제 2 항에 따른 조성물을 포함하는 약품.
제 1 항 또는 제 2 항에 따른 조성물을 포함하는, 포유류에서 전신 진균증의 경구 치료용 약제.
제 17 항에 있어서, 포유류에서 전신 진균증이 파종성 아스페르질루스증 또는 칸디다증인 약제.
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