BRPI0815595B1 - composição antifúngica para administração oral, que é autoemulsificante em contato com uma fase aquosa, seu uso e produto farmacêutico - Google Patents

Abstract

COMPOSIÇÃO ANTIFÚNGICA. A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica para administração oral, que é autoemulsificante por contato com uma fase 5 aquosa, em particular, fluidos gastrointestinais, e que compreende: (a) um composto antifungicamente ativo de fórmula (I) (I) na qual R1, R2 e R3 são independentemente entre si hidrogênio, F ou Cl, ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável dele; (b) um veículo compreendendo um componente solubilizador para o componente antifungicamente eficaz (a).

Description

[0001] A presente invenção refere-se a composiçõesfarmacêuticas aperfeiçoadas para uso oral, compreendendo fármacos antifúngicos, em particular, compostos ativos antifungicamente de fórmula (I):

na qual:

[0002] R1, R2e R3são independentemente entre si hidrogênio, Fou Cl, ou seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis, como, por exemplo, 3-[4-(4-cianofenil)tiazol-2-il)]-2-(2,5-difluorofenil)-1- (1H-1,2,4-triazol-1-il)-butan-2-ol, descrito no pedido de patente internacional WO-A-99/45008 (também conhecido como BAL 4815), ou ravuconazol, 3-[4-(4-cianofenil)tiazol-2-il)]-2-(2,4-difluorofenil)-1- (1H-1,2,4-triazol-1-il)-butan-2-ol, isto é, o análogo 2,4-difluorofenila do composto mencionado acima e descrito no pedido de patente europeia EP-A 0 667 346, ou seus sais de adição de ácidos. As composições compreendendo antifúngicos como estes são vitais, em particular, para o tratamento oral de micoses sistêmicas sérias, como, por exemplo, aspergilose disseminada.

[0003] Os compostos de fórmula (I), no entanto, como muitosoutros fármacos farmacêuticos, são um tanto lipofílicos e, consequentemente, de uma solubilidade muito inferior em meios aquosos. Isto se aplica também a muitos sais dos ditos fármacos, por exemplo, os sais de adição de ácido clorídrico. Em consequência da solubilidade limitada dos ditos fármacos em meios aquosos, a biodisponibilidade deles é também um pouco baixa, após administração oral, de modo que fica difícil manter uma concentração terapeuticamente eficaz.

[0004] Uma abordagem muito popular conhecida na técnica, parasuperar os problemas de biodisponibilidade com os compostos fortemente lipofílicos, é a elaboração de profármacos adequados apresentando uma solubilidade em água aperfeiçoada, uma estratégia que foi tentada, por exemplo, no caso de 3-[4-(4-cianofenil)tiazol-2-il)]- 2-(2,5-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-butan-2-ol (BAL 4815), por exemplo, no pedido de patente europeia EP-A 1 280 795, dirigido a certos profármacos do dito composto antifungicamente ativo. Uma abordagem similar foi tentada em seguida com o derivado de 2,4- difluorofenila correspondente (ravuconazol), que era convertido no seu fosfoéter de dilisina (BMS-379224), para aperfeiçoar a sua solubilidade em meios aquosos.

[0005] Outro meio bem conhecido para aperfeiçoar abiodisponibilidade de compostos pouco solúveis em água é a formação de partículas da substância de fármaco na faixa de submícron (micro- ou nanopartículas), ou a formação de soluções sólidas ou dispersões sólidas, ambas incorporadas adequadamente em formulações aplicadas oralmente (como comprimidos ou cápsulas). Estas tecnologias aperfeiçoam a dissolução intrínseca destes compostos, e, desse modo, por aumento do gradiente de concentração na barreira de célula epitelial no trato gastrointestinal (GI), otimizando a biodisponibilidade oral.

[0006] Uma outra abordagem mais recente para aperfeiçoar abiodisponibilidade de fármacos pouco solúveis, após administração oral, é a formulação dos ditos fármacos nos denominados Sistemas de Distribuição de Fármacos Autoemulsificantes (SEDDS) ou os Sistemas de Distribuição de Fármacos Microemulsificantes (SMEDDS), composições de matéria compreendendo uma fase lipídica, para dissolver o fármaco lipofílico, e um ou mais tensoativos / cotensoativos. Em virtude da combinação do ou dos tensoativos e cotensoativos incorporados, estes sistemas tendem a formar, instantaneamente, micelas, quando entram em contato com os meios aquosos, em particular, fluidos gastrointestinais, provocando, desse modo, a pseudossolubilização e a absorção otimizada do fármaco no trato gastrointestinal (GI).

[0007] A patente U.S. 6.054.136 descreve estes sistemas comoum meio para aumentar a biodisponibilidade dos fármacos, que são de difícil dissolução. São exemplificados os sistemas para a distribuição de indometacina e diclofenac sódico orais, isto é, de compostos de estrutura química bem diferente daquela dos compostos de fórmula (I). Os ditos sistemas de distribuição de fármacos autoemulsificantes são baseados em uma mistura de glicerídeos poliglicolisados C8-C18 insaturados, com um valor de HLB (Equilíbrio Hidrofílico - Lipofílico) igual a 6 (LAMBRAFIL® WL 2609 BS) como a fase lipofílica, glicerídeos poliglicolisados C8-C10 tendo um valor de HLB inferior a 16 (LABRASOL®) como o tensoativo, e um oleato de poliglicerol de valor de HLB 10 (PLUROL OLEIQUE®), como o cotensoativo do sistema de distribuição de fármaco.

[0008] Outra referência da técnica anterior, a patente U.S.6.652.865, descreve sistemas automicroemulsificantes que são intencionados para aperfeiçoar a biodisponibilidade sistêmica de derivados de estatina, que são sujeitos a um alto metabolismo de primeira passagem intestinal, em particular, sinvastatina, por inibição deste metabolismo de primeira passagem. O sistema automicroemulsificante usado é uma mistura de: - uma fase lipofílica compreendendo uma mistura de mono-, di- e/ou triésteres de glicerol e mono- e/ou diésteres polietileno glicol com pelo menos um ácido graxo selecionado do grupo compreendendo C8-C18 ácidos graxos, tendo um valor de HLB inferior a 20, incluindo os produtos comerciais GELUCIRE® 44/14 (um macrogolglicerídeo de lauroíla) e LABRAFIL® M1944CS (ummacrogolglicerídeo de oleoíla); - uma fase tensoativa compreendendo uma mistura de mono-, di- e/ou triésteres de glicerol e mono- e/ou diésteres de polietileno glicol com ácido caprílico e ácido cáprico tendo um valor de HLB entre 5 e 20, incluindo o produto comercial LABRASOL®(um macrogolglicerídeo de caprilocaproíla); e - uma fase cotensoativa compreendendo pelo menos um éster de um álcool com pelo menos um ácido graxo selecionado do grupo compreendendo ésteres caprílicos de propileno glicol, ésteres láuricos de propileno glicol e ésteres oleicos de poliglicerol, incluindo os produtos comerciais CAPRYLOL®90 (monocaprilato de propileno glicol), CAPRYOL®PGMC (um caprilato de propilenoglicol) e LAUROGLYCOL®90 (monolaurato de propilenoglicol).

[0009] Além dos constituintes mencionados acima, vários outrosexcipientes para a formulação de sistemas de distribuição de fármacos auto(micro)emulsificantes foram descobertos ou recém-desenvolvidos durante os últimos anos, muitos dos quais são também disponíveis comercialmente, por exemplo, da Gattefossé S.A., F-Saint-Priest.

[00010] Em "A new self-emulsifying formulation of itraconazole with improved dissolution and oral absorption", J. Control: Release (2006) 110(2), 332 - 338, Hong JY et al. sugerem este sistema de distribuição de fármacos autoemulsificante, para também aperfeiçoar a biodisponibilidade de um fármaco antifúngico muito pouco solúvel, isto é, de itraconazol, para tornar o composto (mais) adequado para administração oral. O itraconazol tem a seguinte estrutura química:

[00011] De acordo com a referência, verificou-se que uma mistura de (etoxietóxi) etanol (Transcutol), o copolímero de polioxietileno - polioxietileno não-iônico, com o nome comercial Pluronic® L64 (CAS- No. 11104-97-5), e acetato de tocoferol proporcionou a solubilidade máxima para o itraconazol, e que esta solubilidade foi ainda mais aperfeiçoada quando HCl foi adicionado. Mostrou-se ainda que esta mistura otimizou bastante a biodisponibilidade do itraconazol após dosagem oral e independentemente de uma eventual admissão de alimento.

[00012] Visto que o princípio dos sistemas de distribuição de fármacos auto(micro)emulsificantes parece ser, desse modo, à primeira vista, facilmente aplicável para tornar os fármacos muito pouco solúveis em água, incluindo o fármaco antifúngico itraconazol, mais biodisponível após administração oral, apenas muito poucos produtos farmacêuticos no mercado foram formulados com sucesso como um sistema auto(micro)emulsificante, embora o número de fármacos hidrofóbicos tenha recentemente aumentado bastante. No entanto, nem todo fármaco hidrofóbico é qualificado para estes sistemas, e, por outro lado, ligeiras diferenças em estrutura química de um fármaco requerem, frequentemente, o uso de um sistema composto diferentemente, de modo que a elaboração de um sistema de distribuição de fármacos autoemulsificante seja de fato limitada ao uso de compostos de apenas uma estrutura química bastante específica. Por outro lado, a conhecida eficiência de um certo sistema para um tipo particular de fármaco não propicia diagnosticar como o dito sistema vai funcionar com outro fármaco, e/ou como o sistema conhecido pode ser sistematicamente alterado para funcionar com outro fármaco. O ajuste rotineiro simples de um sistema de distribuição de fármacos auto(micro)emulsificante existente é, no máximo, promissor para um fármaco muito bem relacionado quimicamente, se algum, mas persiste um difícil problema para elaborar tal sistema para qualquer novo tipo que pareça ser suficientemente eficiente para uso prático.

[00013] Em particular, no caso dos fármacos antifúngicos de fórmula (I) (BAL 4815 ou ravuconazol, respectivamente), a abordagem de profármaco para aperfeiçoar a solubilidade em água deles foi obviamente preferida por aqueles versados na técnica.

[00014] Verificou-se, surpreendentemente que os compostos de fórmula (I) não devem ser necessariamente convertidos em um profármaco, para aumentar a solubilidade deles em meios aquosos e/ou a biodisponibilidade oral deles, como feito até aqui na técnica, mas que estes compostos podem ser eficazmente formulados como um sistema de distribuição de fármacos "auto(micro)emulsificante". Consequentemente, a presente invenção proporciona um sistema de distribuição de fármacos auto(micro)emulsificante para aperfeiçoar a solubilidade de compostos da fórmula (I) indicada acima ou de seus sais de adição ácidos em meios aquosos, em particular sob as condições encontradas no trato gastrointestinal, e para aperfeiçoar a biodisponibilidade dos ditos compostos após administração oral deste modo.

[00015] Um primeiro objeto da presente invenção é, portanto, uma composição farmacêutica para administração oral, que é auto(microemulsificante) em contato com uma fase aquosa, em particular, fluidos gastrointestinais, e que compreende: (a) um composto antifungicamente ativo de fórmula (I):

na qual: R1, R2e R3são independentemente entre si hidrogênio, F ou Cl; ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00016] As composições farmacêuticas para administração oral, que são auto(micro)emulsificantes em contato com uma fase aquosa, em particular, fluidos gastrointestinais, de acordo com a presente invenção, são mencionadas como sendo autoemulsificantes ou auto(micro)emulsificantes, isto é, são misturas substancialmente isotrópicas compreendendo óleos naturais ou sintéticos, tensoativos e/ou cotensoativos sólidos ou líquidos, como os componentes essenciais. Por agitação branda seguida por diluição em meios aquosos, tais como fluidos GI, estes sistemas podem formar emulsões ou microemulsões finas de óleo em água (o/w). As formulações autoemulsificantes se espalham facilmente no trato GI, e a mobilidade digestiva do estômago e do intestino proporcionam a agitação necessária para a autoemulsificação. Os SEDDS produzem, tipicamente, emulsões com um tamanho de gotícula entre 100 e 300 nm, enquanto que os SMEDDS formam microemulsões transparentes com um tamanho de gotícula inferior a 50 nm. Quando comparados com as emulsões, que são formas sensíveis e metaestavelmente dispersas, os sistemas de distribuição de fármacos auto(micro)emulsificantes são formulações fisicamente estáveis que são de fácil fabricação. Para os compostos de fórmula (I), que apresentam uma absorção limitada substancialmente pela taxa de dissolução, estes sistemas proporcionam um aperfeiçoamento na taxa e no grau de absorção e resultam em perfis de tempo no sangue mais reprodutíveis.

[00017] O composto de fórmula (I) está, de preferência, presente nas composições de acordo com a presente invenção, em uma proporção de 2 a 20, de preferência, 5 a 15, particularmente, 5 a 12 por cento em peso, com base na composição total.

[00018] Particularmente, a presente invenção diz respeito a uma composição farmacêutica para administração oral, que é auto(micro)emulsificante por contato com uma fase aquosa, em particular fluidos gastrointestinais, e que compreende: (a) um composto antifungicamente ativo de fórmula (I), como descrito acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) um veículo tendo um valor de HLB inferior a cerca de 20, de preferência, inferior a 16, e compreendendo um componente solubilizador para o componente antifungicamente eficaz (a), compreendendo: (b1) uma mistura de mono-, di- e/ou triésteres de glicerol e mono- e/ou diésteres de polieteileno glicol com pelo menos um ácido graxo selecionado do grupo compreendendo C8-C18 ácidos graxos (por exemplo, Gelucire 44/14; Labrafil M 1944 CS); e/ou (b2) uma mistura de mono-, di- e/ou triésteres de glicerol e mono- e/ou diésteres de polietileno glicol com ácido caprílico e ácido cáprico (por exemplo, Labrasol), em que o composto antifungicamente ativo de fórmula (I) ou o seu sal de adição ácido farmaceuticamente aceitável está presente em uma proporção de 2 a 20 por cento em peso, com base na composição total, e um dentre o componente (b1) ou (b2) está presente em uma proporção de 50 ou mais por cento em peso, com base na composição total.

[00019] Estes sistemas compreendem uma proporção antifungicamente ativa de um composto de fórmula (I), de preferência, uma proporção como já especificada acima.

[00020] Para os fins da presente invenção, os compostos de fórmula (I) são os preferidos, em que: R1é F ou Cl; e R1, R2e R3são independentemente entre si hidrogênio, F ou Cl.

[00021] Os exemplos particularmente preferidos destes compostos incluem o composto de fórmula (I), em que R1e R2são F; e R3é hidrogênio e os seus sais de adição de ácidos, em particular, o sal de adição de ácido clorídrico, bem como, especialmente, o composto de fórmula (I), em que R1e R3são F; e R2é hidrogênio e os seus sais de adição de ácidos, em particular, o sal de adição de ácido clorídrico, esta substância sendo especialmente preferida.

[00022] Como conhecida da técnica anterior, por exemplo, da patente U.S. 6.054.136, a formação da (micro)emulsão por contato do sistema de distribuição de fármacos auto(micro)emulsificante propicia que fármacos farmacêuticos normalmente insolúveis em água sejam dissolvidos instantaneamente por colocação deles na forma de uma estrutura supramolecular multiparticulada.

[00023] O sistema de distribuição de fármacosauto(micro)emulsificante, de acordo com a presente invenção, para os compostos de fórmula (I), podem ser, na temperatura ambiente (isto é, 10 a 30°C), em forma sólida ou líquida, dependendo da natureza das substâncias graxas das quais são compostos.

[00024] Consequentemente e como conhecido, o sistema de distribuição de fármacos auto(micro)emulsificante pode ser incorporado, por exemplo, em cápsulas duras ou macias feitas de gelatina ou de fontes vegetais, como, por exemplo, hipromelose, em forma líquida, opcionalmente enquanto quente, e depois, dependendo da natureza dos seus constituintes, permanecer líquido ou ficar semissólido à temperatura ambiente. O processo de fabricação consiste, desse modo, usualmente, na simples mistura conjunta de todos os constituintes, incluindo o composto de fórmula (I), com ou sem aquecimento, dependendo das características físico-químicas dos excipientes, e o enchimento subsequente da mistura em cápsulas duras ou macias, por uso de processos de fabricação comuns, por exemplo, tecnologia de tintura rotativa.

[00025] Na descrição feita abaixo e nas reivindicações, a expressão "fase aquosa" denota o meio fisiológico in vivo, como ele próprio se apresenta após ingestão da composição, cujo pH varia em função do estado do trato gastrointestinal, ou como reconstituído em meio fisiológico in vitro, a microemulsão sendo então formada por simples contato com a fase aquosa, sem ingestão. Todos os percentuais neste texto do pedido de patente são apresentados em uma base ponderal, se nada diferente for indicado (percentual em peso; % em p).

[00026] O componente (b1) ou o componente (b2) pode ser, por exemplo, o componente principal de acordo com a invenção, que está presente em uma proporção igual ou superior a 50 por cento em peso da composição.

[00027] Em uma primeira concretização, o veículo das composições da presente invenção compreende (b1) uma mistura de mono-, di- e triésteres de glicerol e mono- e diésteres de polietileno glicol (PEG) com pelo menos um ácido graxo, selecionado do grupo consistindo em ácidos graxos de 8 a 18 átomos de carbono saturados e insaturados, como o componente principal.

[00028] Na prática, esta mistura é, por exemplo, obtida como descrito na patente U.S. 6.054.136 por uma reação de alcoólise de um polietileno glicol tendo um peso molecular entre 300 e 1.500 de um próprio óleo vegetal hidrogenado, consistindo em uma mistura em proporções variáveis, dependendo da sua natureza, de mono-, di- e triglicerídeos de pelo menos um ácido graxo, por exemplo, ácido caprílico, cáprico, láurico, mirístico, palmítico e/ou esteárico. A mistura pode também ser obtida, por exemplo, por esterificação de glicerol e polietileno glicol de um peso molecular entre 300 e 1.500 com pelo menos um dos ácidos graxos descritos acima, ou, alternativamente, por mistura de ésteres de glicerol e condensados de óxido de etileno com pelo menos um dos ditos ácidos graxos.

[00029] Um produto correspondente à dita definição é, por exemplo, Gelucire® 44/14 (vendido pela Gattefossé S.A., F-Saint Priest) tendo um HLB de cerca de 14.

[00030] O componente (b1) tem, geralmente, um valor de HLB inferior a cerca de 20, de preferência, inferior a cerca de 16, particularmente, de 3 a 15. Se o componente (b1) for o componente principal das composições, está, de preferência, presente em proporções de 60 por cento em peso e mais, particularmente, de 70 a 95 por cento em peso da composição.

[00031] Em uma segunda concretização, o componente (b2), isto é, uma mistura de mono-, di- e/ou triésteres de glicerol e mono- e/ou diésteres de polietileno glicol com ácido caprílico e ácido cáprico (por exemplo, Labrasol), é o componente principal do veículo das composições de acordo com a presente invenção.

[00032] Estas misturas podem ser obtidas da mesma maneira que descrito previamente, por exemplo, por reação de alcoólise, partindo com polietileno glicol, com um peso molecular entre 200 e 600, e uma fração de óleo vegetal hidrogenado, que é rica em éster de glicerol, com ácido caprílico e ácido cáprico; ou por esterificação de glicerol e polietileno glicol com ácido caprílico e ácido cáprico, ou por mistura de um éster de glicerol e condensados de óxido de etileno com ácido caprílico e ácido cáprico. De preferência, o produto resultante tem um valor de HLB entre 5 e 20, particularmente, de 10 a 20, por exemplo, cerca de 14.

[00033] Um produto correspondendo à definição mencionada acima é, por exemplo, o produto Labrasol® (vendido pela Gattefossé S.A., F- Saint Priest), um glicerídeo de macrogol de caprilocaproíla com um valor de HLB de cerca de 14, também conhecido por ter a função de um tensoativo. Corresponde à monografia da 4a edição da Farmacopeia Europeia, intitulado "macrogolglicerídeo de caprilocaproíla". Se o componente (b2) for o componente principal das composições, está, de preferência, presente em uma proporção de 55 a 75 por cento, particularmente, de 55 a 65 por cento em peso da composição.

[00034] O veículo das composições da presente invenção podem compreender apenas o componente (b1) ou o componente (b2), em particular apenas o componente (b1), ou pode também compreender uma mistura de ambos os componentes (b1) e (b2).

[00035] As composições particularmente preferidas, de acordo com a invenção, são aquelas que compreendem um composto antifungicamente ativo de fórmula (I), na forma da base livre.

[00036] Particularmente, neste tipo de composições, o componente (b1) está mais particularmente presente em uma proporção igual ou superior a 50 por cento em peso, com base na composição total, e, simultaneamente, em uma proporção igual ou superior a 70 por cento em peso do veículo total.

[00037] Outras concretizações específicas da presente invenção compreendem um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula (I), em particular, um sal de adição de ácido clorídrico correspondente.

[00038] Em uma concretização deste tipo de composição, o componente (b1) está, de preferência, presente em uma proporção igual ou superior a 50 por cento em peso, com base na composição total.

[00039] Em outra concretização particularmente preferida deste tipo de composição, o componente (b2) está, de preferência, presente em uma proporção igual ou superior a 50 por cento em peso, com base na composição total, e, simultaneamente, em uma proporção igual ou superior a 65 por cento em peso do veículo total.

[00040] Em uma concretização específica desta última composição, o componente (b1) compreende uma mistura uma mistura de mono-, di- e triésteres de glicerol e mono- e diésteres de polietileno glicol com C16-C18ácidos graxos saturados e insaturados. Os produtos correspondentes a esta definição são, por exemplo, os produtos Labrafil®M1944CS e Labrafil®M2125CS (vendidos pela Gattefossé S.A., F-Saint Priest), e de acordo com as monografias da 4a edição da Farmacopeia Europeia com os nomes "Macrogolglicerídeos de Oleoíla"e "Macrogolglicerídeos de Linoleoíla".

[00041] Uma composição mais particularmente preferida, de acordo com este tipo, compreende uma mistura de mono-, di- e triésteres de glicerol e mono- e diésteres de polietileno glicol com ácidos graxos de 16 a 18 átomos de carbono saturados e insaturados, que tem um valor de HLB de cerca de 4, como Labrafil®M1944CS, e representa de 15 a 20 por cento em peso da composição.

[00042] O veículo das composições da presente invenção pode compreender, além do mais, outros componentes auxiliares, por exemplo, um componente tensoativo e/ou cotensoativo ("(co)tensoativo"). Os (co)tensoativos adequados incluem, por exemplo, os tensoativos particularmente não-iônicos, como os monoésteres de ácidos graxos de sorbitano como, por exemplo, monolaurato de sorbitano, monopalmitato de sorbitano, monoestearato de sorbitano ou mono-oleato de sorbitano, etc. ou monoésteres de ácidos graxos de polioxietileno sorbitano, como, por exemplo, monolauratos de polioxietileno sorbitano, monopalmitatos de polioxietileno sorbitano, monoestearatos de polioxietileno sorbitano ou mono-oleatos de polioxietileno sorbitano, ou derivados de óleo de rícino (hidrogenados) de polioxietileno, como, por exemplo, óleo de rícino 35 de polioxietileno, óleo de rícino 40 de polioxietileno, ou ésteres de ácidos graxos de (poli)glicerila, como, por exemplo, monolinoleato de glicerila, mono-oleato de glicerila (por exemplo, Peceol) ou poli (oleato de glicerila) e similares. Alternativamente, succinato de propileno glicol tocoferol de vitamina E (Vitamina E TGPS), hidroxiestearato 15 de polioxietileno ou monolaurato de decaglicerina pode ser usado.

[00043] Particularmente, no entanto, o veículo das composições da presente invenção compreende, além do mais, como um componente auxiliar: (b3) um componente compreendendo pelo menos um éster de um álcool com pelo menos um ácido graxo selecionado do grupo compreendendo ésteres caprílicos de propileno glicol, ésteres láuricos de propileno glicol e ésteres oleicos de poliglicerol (por exemplo, Lauroglycol 90; Capryol 90).

[00044] O componente (b3) é usado, de preferência, na presença do componente (b2) como um outro componente, e está então presente em uma razão ponderal do componente (b2) para o componente (b3) de 0,2 a 10, de preferência, de 4 a 6,5. A combinação do componente (b2) e do (b3) funciona, por exemplo, como um sistema de tensoativo / cotensoativo.

[00045] O componente (b3), a fase cotensoativa, tem um valor de HLB de cerca de 4 a 10. Monocaprilato de propileno glicol, por exemplo, Capryol 90® (vendido pela Gattefossé S.A., F-Saint Priest) e monolaurato de propileno glicol, como, por exemplo, Lauroglycol 90 ® (vendido pela Gattefossé S.A., F-Saint Priest) são especificamente preferidos e muito adequados para a presente invenção.

[00046] O componente (b3) é preferivelmente usado em umaproporção de cerca de 2,5 a 15 por cento em peso da composição.

[00047] As composições específicas de acordo com a presenteinvenção compreendem um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do composto de fórmula I, como um sal de adição de ácido clorídrico, e um componente (b1), que tem um valor de HLB de cerca de 4 e representa de 15 a 20 por cento em peso da composição. O componente (b2) das ditas composições compreende, de preferência, um macrogolglicerídeo de caprilocaproíla, que tem um valor de HLB de cerca de 14 e representa de 55 a 65 por cento em peso da composição. Particularmente, um componente (b3) está também presente, que tem um valor de HLB de cerca de 4 a cerca de 7, em particular, um monolaurato de propileno glicol e tem um valor de HLB de cerca de 5.

[00048] As composições do tipo mencionado acima incluem as composições adequadas para uso oral, que compreendem o composto (I-A):

estão na forma de um sistema que é automicroemulsificante por contato com uma fase aquosa, e compreende em peso: 5 a 10 por cento em peso do composto (I-A); 15 a 20 por cento de Labrafil® M 1944 CS; 60 a 65 por cento de Labrasol®; e 8 a 12 por cento de Lauroglycol®90.

[00049] Um exemplo específico desta composição compreende cerca de: 8 por cento do composto (I-A); 18,4 por cento de Labrafil®M 1944 CS; 63,1 por cento de Labrasol®; e 10,5 por cento de Lauroglycol®90.

[00050] De preferência, as composições da presente invenção compreendem, no entanto, o composto de fórmula I na forma de base livre.

[00051] As concretizações específicas destas composições preferidas compreendem o componente (b1) em uma proporção de 70 a 95 por cento em peso da composição, e o dito componente (b1) tem, particularmente, um valor de HLB de cerca de 14.

[00052] Ainda mais particularmente, as ditas composições compreendem além do mais um macrogolglicerídeo de caprilocaproíla, tendo um valor de HLB de cerca de 14 e representando de 10 a 20 por cento em peso da composição como o componente (b2).

[00053] As composições especificamente preferidas do dito tipo compreendem além do mais um componente (b3), que tem um valor de HLB de cerca de 4 a cerca de 7, como, por exemplo, um monocaprilato de propileno glicol, tendo um valor de HLB de cerca de 6.

[00054] Os exemplos específicos deste tipo de composição são composições compreendendo o composto (I-B):

e sendo na forma de um sistema que é autoemulsificante em contato com uma fase aquosa, as ditas composições compreendendo em peso: 7 a 12 por cento do composto (I-B); e 70 a 93 por cento de Gelucire® 44/14.

[00055] Outra concretização das ditas composições compreende (além dos componentes (a) e (b1) mencionados acima) (b2) 5 a 20 por cento de Labrasol®; e (b3) 2 a 10 por cento de Capryol®90.

[00056] Em vez dos ditos componentes (b2) e (b3), é também possível usar solventes miscíveis em água como cossolventes, por exemplo, polietileno glicol (por exemplo, PEG 400), etanol, ou éter monoetílico de dietileno glicol, por exemplo, Transcutol®HP, de preferência, 2 a 10 por cento.

[00057] As composições farmacêuticas específicas do dito tipo incluem, por exemplo, o seguinte:

[00058] As composições de acordo com a presente invenção podem ser, por exemplo, usadas na forma de massas de enchimento para cápsulas duras ou macias, feitas de gelatina ou de outras fontes vegetais, como, por exemplo, hipromelose, compreendendo a composição. Alternativamente, as composições podem ser aplicadas na forma de soluções orais, diluídas ou não com água potável ou outras bebidas, como suco de laranja.

[00059] Outro aspecto da invenção é o uso das composições descritas para fabricação de um fármaco, para o tratamento de micoses sistêmicas em um mamífero, de preferência, um ser humano, incluindo, em particular, o tratamento de aspergilose ou candidíase disseminada.

Exemplo 1:

[00060] As seguintes três composições são preparadas:

usando o processo descrito a seguir.

[00061] 0,50 g de composto I-B é colocado em um balão de vidroclaro de tampa de rosca de 15 mL. Adiciona-se a este 4,50 g da combinação dos excipientes indicados na tabela. O balão é fechado e colocado em um banho ultrassônico. A temperatura do banho é ajustada a 50°C para estas formulações semissólidas, que são submetidas a ultrassom por 90 minutos.

[00062] Cápsulas de gelatina dura são enchidas com 650 mg das formulações semissólidas e colocadas à parte por 24 horas, para deixar que os excipientes recristalizem completamente. Após 24 horas, a capacidade de diluição instantânea é avaliada por despejamento do conteúdo de uma cápsula (650 mg de formulação anidra) em 900 mL de água desmineralizada em um recipiente de dissolução usual a 37°C, equipado com uma pá a uma velocidade de agitação de 100 rpm. A cápsula de gelatina dura é removida do recipiente para evitar qualquer efeito devido à gelatina no tamanho de partícula da solução.

[00063] As formulações líquidas podem ser submetidas a ultrassom por 90 minutos a 30°C e avaliadas diretamente por despejamento de 650 mg da formulação em 900 mL de água desmineralizada no recipiente de dissolução usual a 37°C, equipado com uma pá a uma velocidade de agitação de 100 rpm.

[00064] São tiradas alíquotas com uma pipeta plástica após 30 minutos e o tamanho das partículas é medido.

[00065] A avaliação da capacidade de diluição é feito com base em dois critérios, distribuição dos tamanhos de partículas e classificação visual. 1. a distribuição dos tamanhos de partículas é medida por uso de um espectrofotômetro de correlação de fótons (PCS); a medida é feita a 37°C na amostra tirada após 30 min no recipiente de dissolução; o tamanho de partícula é indicado pela distribuição de intensidade e mostrado na tabela de resultados como o valor de pico médio; no caso de múltiplos picos, o percentual da população correspondente a cada pico sendo apresentando (entre parênteses); e 2. a classificação visual do aspecto no recipiente é feita da seguinte maneira: . nenhuma partícula pode ser vista em suspensão e asolução é opticamente clara; . nenhuma partícula pode ser vista em suspensão e asolução é turva; e . partículas são observáveis em suspensão ou floculação e a solução é turva.

[00066] Os resultados são apresentados na seguinte tabela:

Exemplo 2:

[00067] As seguintes composições são preparadas como descritono Exemplo 1:

(Gelucire 33/01: ésteres de glicerol de C8-C18ácidos graxos saturados,tendo um valor de HLB de cerca de 1) PEG 400 e etanol são cossolventes.

Exemplo 3:

[00068] Quatro ratos machos recebem aplicação intravenosa de 0,5 mg/kg de BAL4815 em tampão de PEG 400 / etanol / fosfato de pH = 7,4 (20% / 5% / 75%) (2 mL/kg). Em dois ratos machos, a formulação é aplicada oralmente em uma cápsula de gelatina dura (PcCaps), a uma dose de aproximadamente 2 mg/animal. Amostras de sangue em série são coletadas em heparina da veia safena. As amostras de sangue são analisadas por uso do método LC-MS/MS.

[00069] Por uso da área de regras trapezoidais lineares sob a curva (AUC) dos perfis de concentração com o tempo de sangue, a biodisponibilidade oral das diferentes composições é calculada como: F% = 100 * (AUCpo / AUCiv) * (Dose iv / Dose po)

[00070] Todas as formulações demonstram a excelente biodisponibilidade da substância de fármaco no rato obtido de acordo com a presente invenção. Em relação à tendência, há um aperfeiçoamento da biodisponibilidade do fármaco com a composição 1.2, 1.3 e 2.1 em relação à composição 1.1.

[00071] A biodisponibilidade oral da composição 2.2 é medida como descrito acima, dando um valor de 109%.

Exemplo 4:

[00072] A seguinte composição de acordo com a invenção é preparada:

[00073] A composição representa uma solução viscosa de incolor a ligeiramente amarelada, que é autoemulsficante por contato com meios aquosos.

[00074] Um estudo de biodisponibilidade de dose única é conduzido em N pacientes em jejum usando a composição deste exemplo (N = 7, dose de composto I-A de 433,3 mg correspondente a 400 mg de base livre de fórmula I-B), e a mesma proporção em forma de pó enchida em cápsulas duras, (N = 6). BAL8557, um profármaco solúvel em água do composto de fórmula I-B, de acordo com o pedido de patente europeia EP-A-1 280 795, é usado como um padrão (cápsulacompreendendo BAL 8557 em forma de pó, em uma quantidade correspondente a 400 mg de base livre de fórmula I-B, N = 3).

[00075] Os resultados deste estudo estão resumidos na tabela apresentada a seguir. Biodisponibilidade relativa (Frel)

[00076] Destes dados pode-se notar que o composto da formulação I-A, de acordo com a presente invenção, aumenta significativamente a velocidade de ressorção (conforme Tmáx), bem como abiodisponibilidade, que é aumentada por um fator de 3 no caso da presente formulação e, desse modo, comparável com aquela de um profármaco solúvel em água do dito composto como BAL 8557.

Claims (21)

1. Composição farmacêutica para administração oral, que é autoemulsificante em contato com uma fase aquosa, em particular fluidos gastrointestinais, caracterizada pelo fato de que compreende: (a) um composto antifungicamente ativo de fórmula (I):

na qual: R1 e R3 são F e R2 é hidrogênio; ou R1 e R2 são F e R3 é hidrogênio; ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) um veículo compreendendo um componente solubilizador para o componente para o componente antifungicamente eficaz (a) e tendo um valor de HLB (Equilíbrio Hidrofílico - Lipofílico) inferior a 20, o dito componente solubilizador compreendendo uma mistura de: (b1) uma mistura de mono-, di- e/ou triésteres de glicerol e mono- e diésteres de polietileno glicol com pelo menos um ácido graxo, selecionado do grupo consistindo em C8-C18 ácidos graxos; e (b2) uma mistura de mono-, di- e/ou triésteres de glicerol e mono- e/ou diésteres de polietileno glicol com ácido caprílico e ácido cáprico, em que o composto antifungicamente ativo de fórmula (I) ou sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis do mesmo estão presentes em uma proporção de 2 a 20 por cento em peso, com base na composição total, e um do componente (b1) ou (b2) está presente em uma proporção igual ou superior a 50 por cento em peso, com base na composição total.

2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracteriza-da pelo fato de que: o composto antifungicamente ativo ou sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis do mesmo estão presentes em uma proporção de 5 a 15 por cento, de preferência, 7 a 12 por cento em peso, com base na composição total.

3. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ca-racterizada pelo fato de que compreende um composto antifúngica- mente ativo de fórmula (I), na forma de base livre.

4. Composição de acordo com a reivindicação 3, caracteriza-da pelo fato de que: (1) o componente (b1) está presente em uma proporção igual ou superior a 50 por cento em peso, com base na composição total; e (2) o componente (b1) está presente em uma proporção igual ou superior a 70 por cento em peso do veículo total.

5. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ca-racterizada pelo fato de que compreende um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula (I), em particular, um sal de adição de ácido clorídrico.

6. Composição de acordo com a reivindicação 5, caracteriza-da pelo fato de que: (1) o componente (b2) está presente em uma proporção igual ou superior a 50 por cento em peso, com base na composição total; e (2) o componente (b2) está presente em uma proporção igual ou superior a 65 por cento em peso do veículo total.

7. Composição de acordo com a reivindicação 5 ou 6, car-acterizada pelo fato de que compreende um componente (b1), que compreende uma mistura de mono-, di- e triésteres de glicerol e mono- e diésteres de polietileno glicol com C16-C18ácidos graxos saturados e insaturados.

8. Composição de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 7, caracterizada pelo fato de que o veículo compreende: (b3) um outro componente compreendendo pelo menos um éster de um álcool com pelo menos um ácido graxo selecionado do grupo compreendendo ésteres caprílicos de propileno glicol, ésteres láuricos de propileno glicol e ésteres oleicos de poliglicerol.

9. Composição de acordo com a reivindicação 8, compreen-dendo um componente (b2), em que a razão ponderal do componente (b2) e do componente (b3) é de 0,2 a 10, de preferência, de 4 a 6,5.

10. Composição de acordo com qualquer uma das reivindi-cações 5 a 9, caracterizada pelo fato de que o componente (b1) tem um valor de HLB (Equilíbrio Hidrofílico - Lipofílico) de cerca de 4 e representa de 15 a 20 por cento em peso da composição.

11. Composição de acordo com a reivindicação 10, caracte-rizada pelo fato de que o componente (b2) compreende um macrogol- glicerídeo de caprilocaproíla, tem um valor de HLB (Equilíbrio Hidrofílico - Lipofílico) de cerca de 14 e representa 55 a 65 por cento em peso da composição.

12. Composição de acordo com a reivindicação 11, caracteri-zada pelo fato de que o componente (b3) tem um valor de HLB (Equilíbrio Hidrofílico - Lipofílico) de cerca de 4 a cerca de 7.

13. Composição de acordo com a reivindicação 12, caracte-rizada pelo fato de que o componente (b3) compreende um monolaurato de propileno glicol e tem um valor de HLB (Equilíbrio Hidrofílico - Lipofílico) de cerca de 5.

14. Composição de acordo com a reivindicação 3, 4, 8 ou 9, caracterizada pelo fato de, em que o componente (b1) tem um valor de HLB (Equilíbrio Hidrofílico - Lipofílico) de cerca de 14 e representa 70 a 95 por cento em peso da composição.

15. Composição de acordo com a reivindicação 14, caracteri-zada pelo fato de que o componente (b2), que compreende um macrogolglicerídeo de caprilocaproíla, tem um valor de HLB (Equilíbrio Hidrofílico - Lipofílico) de cerca de 14 e representa 10 a 20 por cento em peso da composição.

16. Composição de acordo com a reivindicação 15, caracteri-zada pelo fato de que o componente (b3) tem um valor de HLB (Equilíbrio Hidrofílico - Lipofílico) de cerca de 4 a cerca de 7.

17. Composição de acordo com a reivindicação 16, caracteri-zada pelo fato de que o componente (b3) compreende um monocaprilato de propileno glicol e tem um valor de HLB (Equilíbrio Hidrofílico - Lipofílico) de cerca de 6.

18. Composição de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 17, caracterizada pelo fato de que R1 e R3 são F e R2 é hidrogênio.

19. Composição de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 15, caracterizada pelo fato de ser para uso no tratamento oral de micose sistêmica em um mamífero, em particular, aspergilose ou candidíase disseminada.

20. Produto farmacêutico, caracterizado pelo fato de que compreende uma composição como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 18.

21. Uso de uma composição como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de ser para a fabrica-ção de um medicamento para o tratamento oral de micoses sistêmicas em um mamífero, em particular, aspergilose ou candidíase disseminada.