JP2005533846A

JP2005533846A - イトラコナゾール、シクロスポリン、またはカルベジロールと層状型珪酸塩との混成体及びその製造方法

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Publication number: JP2005533846A
Application number: JP2004522831A
Authority: JP
Inventors: パク、テ−ウン; ジュン、ヒュン; キム、ヒュン−ミ; チョイ、ジン−ホ; リー、チ−ウォン
Original assignee: ナノハイブリッドカンパニーリミテッド
Priority date: 2002-07-22
Filing date: 2003-07-22
Publication date: 2005-11-10
Also published as: AU2003256089A1; EP1542728A4; KR20040010306A; US20060013877A1; WO2004009120A1; EP1542728A1

Abstract

本発明は、イトラコナゾール、シクロスポリン、カルベジロールを層状型珪酸塩の層間に挿入及び／または表面に吸着された混成体を提供する。本発明による混成体は、薬物を層状型珪酸塩から溶出させて薬物の体内利用率を極大化できる。
本発明はまた、混成体の製造方法を提供する。この方法は、（１）層状型珪酸塩を水性溶媒中に分散させて層状型珪酸塩を含有する水溶液を製造する段階と、（２）当該薬物に対する水性溶媒の溶解度より高い溶解度を有する有機溶媒に、当該薬物を溶解させて当該薬物を含有する溶液を製造する段階と、（３）層状型珪酸塩を含有する水溶液及び当該薬物を含有する溶液を混合及び界面反応させ、当該薬物を層状型珪酸塩の層間に挿入及び／または表面に吸着する段階とを含む。

Description

本発明は、イトラコナゾール、シクロスポリンまたはカルベジロールと層状型珪酸塩との混成体及びその製造方法に関する。さらに具体的には、本発明は、水溶解度及び生体利用率にすぐれる、イトラコナゾール、シクロスポリンまたはカルベジロールと層状型珪酸塩との混成体及びその製造方法に関する。

イトラコナゾールは、抗真菌治療剤として広く知られた薬物の一つであり、次のような構造式を有する三環系アゾール化合物である（米国特許第３，７１７，６５５号明細書参照）。該化学式は、Ｃ₃₅Ｈ₃₈Ｃｌ₂Ｎ₈Ｏ₄であり、化学名は、（±）−シス−４−［４−［４−［４−［［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−２，４−ジヒドロ−２−（１−メチルプロピル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンである。

イトラコナゾールは、体内滞留時間が長く、蛋白質及び脂質に対する浸透が高く、抗真菌効果が他のいかなる化学物質より大きい薬物であるが、酸性では高い溶解度を表しつつも、水溶液中には良好に溶解されないｐＨ依存性溶解度を有する薬物である。従って、イトラコナゾールは、その卓越した薬効にもかかわらず、水溶液中での難溶性のために、製剤化し難く、それによって生体利用率が低下するという問題がある。

シクロスポリンは、１１個のアミノ酸からなる高分子ペプチド性薬物（分子量１２０２）であり、その構成構造によって、シクロスポリンＡ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｇに区分され、実際に次のような構造を有するシクロスポリンＡ（化学式Ｃ₆₂Ｈ₁₁₁Ｎ₁₁Ｏ₁₂）が薬理学的活性により主に使われる。シクロスポリンは、リューマチ性関節炎のような炎症性疾患にも適用されてきたが、主に臓器及び組織の移植後に現れる免疫拒否反応を抑制するための目的に使われてきた。

シクロスポリンは、環状の対称構造を有し、１１個のアミノ酸のうち７つのアミノ酸がＮ−メチル化された形態で存在する構造である。このような環状型対称構造であって、極性が非常に弱く、この薬物の水溶解度はきわめて低い（０．０４ｍｇ／ｍｌＨ₂Ｏ，２５℃）。このような極難溶性のために、生体内利用率が低調であり（３０％程度）、個人間の偏差が５−５０％程度と非常に大きいと報告されている。従って、改善された薬剤学的剤型を開発するためのさまざまな研究が進められており、かかる研究は、主にシクロスポリンを可溶化させることができる方法開発に重点をおいて進められてきた。

カルベジロールの化学名は、（±）−１−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−３−［（２−（２−メトキシフェノキシ）−エチル）−アミノ］−２−プロパノールであり、化学式は、Ｃ₂₄Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₄、分子量は４０６．４８であり、次のような構造式を有する化合物である（米国特許第４，５０３，０６７号明細書参照）。

この化合物は、軽いか、あるいは普通程度の高血圧症治療に有用な新規の多重作用薬物である。カルベジロールは、競争的な非−選択性−アドレナリン受容体拮抗剤及び血管拡張剤として公知されている。カルベジロールの血管拡張作用は、まずα−１アドレナリン受容体の封鎖により、高血圧症の治療に使われる場合には、薬物のβ−アドレナリン受容体の遮断活性により、反射性頻拍症が予防される。カルベジロールのかかる多重作用は、薬物の抗高血圧剤効能から起因する。また、カルベジロールは、酸素自由ラジカルによる脂質過酸化を減少させるにあたり、その硫酸化作用のために、臓器保護、特に心臓保護に有用である。また、カルベジロールは、鬱血性心不全の治療に有用である。しかし、カルベジロールは、強いＰＨ−依存溶解度プロピルを有しており、腸液内で特に難溶であるという特性を有する。

前述のように、イトラコナゾール、シクロスポリン及びカルベジロールの問題を解決するために、従来技術で使用した水溶解度の向上方法は、大きく二種に分けられる。一つの方法は、界面活性剤と、薬物の溶解度が良い溶媒とを分散剤として利用して難溶性薬物をリポゾームやマイクロエマルジョンあるいはエマルジョン形態にして、水溶液中での溶解度を向上させる方法である。

他の方法は、難溶性薬物と、この薬物の水溶液中での溶解を容易なものとする親水性高分子や単分子化合物とを共に有機溶媒として溶解させるか、またはそれらを高温で混合して固体分散体を合成し、この固体分散体の水分散性を難溶性薬物の水溶液上での溶解度向上に利用する方法である。

イトラコナゾールの場合、最初の開発社であるヤンセンのスポラノックス（Ｓｐｏｒａｎｏｘ（登録商標））カプセル製剤も、前記の二番目の方法と類似した方法で製剤化され、ただし６００−７００μｍ径のシュガービード（Ｓｕｇａｒｂｅａｄ）を核として、その表面に親水性高分子であるヒドロキシプロピルメチルセルロースとイトラコナゾールとの混合体をコーティングし、その上をポリエチレングリコールで二次コーティングする方法で、イトラコナゾールの溶解度を向上させた点が異なるだけである。これは、ＷＯ９４／０５２６３公報に詳細に記述されている。これと同じように、親水性高分子の代わりに、クエン酸をイトラコナゾールと当量で１６０℃で溶融させるか、または塩化メタノールとエタノールとの混合溶媒に溶解させた後で減圧蒸留して共溶混合物を合成し、ここに適当な賦形剤を添加して可溶化させる方法が韓国特許公開第１９９９−００１５６５号に記述されている。それ以外にも、前記代表的な可溶化方法の第一の方法に該当する例としては、リポゾームを利用したイトラコナゾールの可溶化製剤方法を開示したＷＯ９３／１５７１９公報がある。該文献に記述されている方法では、界面活性剤として燐脂質レシチンを利用し、溶媒としては、テトラグリコールとジメチルイソソルビドとを利用してイトラコナゾールを含有する単一二重層（ｓｉｎｇｌｅｄｏｕｂｌｅ−ｌａｙｅｒｅｄ）リポゾームを形成してイトラコナゾールを可溶化させた。

また、シクロスポリンも原則的な面では似ているが、それぞれの薬物が有する特性によって可溶化するために、使われる方法やそれによる溶剤あるいは添加剤の種類及び量が変わるだけである。韓国特許公開第１９９８−０００８２３９号では、シクロスポリンの可溶化のためにエチレンカーボネート環メチルあるいはポリキサマー（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）１２３を共界面活性剤として、とうもろこしオイル、ゴマオイルなどの植物性オイルをオイル成分として、界面活性剤としてはＨＬＢ（Ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ−ＬｉｐｏｐｈｉｌｉｃＢａｌａｎｃｅ）値が１０以上であるものを利用し、かかる組成でエマルジョン内の粒径が１００ｎｍ以下に調節されうるマイクロエマルジョンを形成し、シクロスポリンの生体内吸収及び伝達問題を解決しようとした。

カルベジロールも、シクロスポリンやイトラコナゾールと同様に固体分散体を利用して薬物の溶出速度を調節する可溶化技術が特許の主な内容であり、その例として韓国特許公開第２００３−００１９３３９号には、親水性高分子であるポリエチレングリコールを７０℃でカルベジロールと固体分散体を合成し、非晶質状態を保持させて結晶型のカルベジロールより優秀な生体利用率を得ようとした。さらに他の韓国特許公開第２０００−０００６５０３号には、それら水溶性高分子以外に、オイルや脂肪酸を追加して添加し、固体分散体を合成してカルベジロールの非晶質形態を得ようとした。

以上、従来技術について述べたように、これまでほとんどの技術が高分子及び界面活性剤を利用してイトラコナゾール、シクロスポリン及びカルベジロールの胃腸管内で一時的に過飽和状態を保持させたり、または溶解度を極大化して吸収を促進させてきた。しかし、このように過飽和状態で溶解された薬物が胃腸管を通じて進められることによってｐＨが高まりつつ、前記薬物が再結晶されるという短所及び短時間内にだけ吸収されうるという短所を有する。特に、エマルジョン形態で可溶化がなされたシクロスポリンは、薬物服用後に瞬間的に溶解度が極大値を有するようになり、胃腸管内での薬物吸収が最適化されるための薬物の溶出速度調節に困難さが伴うようになる。従って、薬物を体内に伝達できるさらに効果的な薬物伝達システムに関わる開発の必要性があった。
米国特許第３，７１７，６５５号明細書米国特許第４，５０３，０６７号明細書ＷＯ９４／０５２６３公報韓国特許公開第１９９９−００１５６５号ＷＯ９３／１５７１９公報韓国特許公開第１９９８−０００８２３９号韓国特許公開第２００３−００１９３３９号韓国特許公開第２０００−０００６５０３号

本発明の目的は、水難溶性薬物であるイトラコナゾール、シクロスポリン及びカルベジロールの可溶化のために多様な溶解度及び溶出パターンを示す非晶質状態の層状型珪酸塩との新規な混成体を提供することである。熱力学的に見る時、いかなる化合物や薬物の場合でも、結晶型状態が非晶質状態より安定しており、それら化合物あるいは薬物の溶液内での溶解度は、非晶質状態のものが結晶型のものより高くなる。かかる理論的背景でイトラコナゾール、シクロスポリン及びカルベジロールを層状型珪酸塩との混成体にして、非晶質状態を保持させようとするのが本発明の技術的課題である。

本発明の望ましい具現例で、前記層状型珪酸塩は、モンモリロナイト、バイデライト及びヘクトライトからなる群から選択される。

さらに、本発明の目的は、前記混成体の適した製造方法を提供することである。

さらに具体的に、本発明は、当該薬物に対する水溶解度より高い溶解度を有する有機溶媒に前記薬物を溶解させた後、層状型珪酸塩を含有する水溶液と混合及び撹拌して界面反応をさせることにより、前記薬物を前記層状型珪酸塩の層間に挿入及び／または表面に吸着する段階を含む混成体製造方法を提供する。

本発明者らは、層状型珪酸塩を利用してイトラコナゾール、シクロスポリンまたはカルベジロールを混成化することにより、前記薬物の混成体からの溶出が多様になされうるという事実を発見し、溶解度の高い胃酸条件のもとでは、層状型珪酸塩から前記薬物を徐々に放出させ、水溶液のように胃液より高いｐＨを有する条件のもとでは、前記薬物が再結晶されることを遅延させることにより、前記薬物の体内利用率を極大化できるということを発見した。

本発明による混成体で薬物の担体として使われる物質は、層状型珪酸塩である。以下、珪酸塩の特性についてさらに詳細に説明するが、これは理解を助けるためのものであって、本発明の範囲を制限しようとものではない。珪酸塩の根幹は、ピラミッド形態のＳｉＯ₄四面体であるが、層状構造を有するアルミノ珪酸塩は、ＳｉＯ₄四面体が横に並んだ２つのシートが互いに四面体の頂点を対面する形態に整列され、各頂点が金属イオン（例：アルミニウム）により互いに連結され、サンドウィッチ形態（例：Ｓｉ−Ａｌ−Ｓｉ）の層をなし、それぞれの層が層の垂直方向に整列されて層状構造を有するようになる。それら層状構造がイオン交換能力を有するという理由は、各層の根幹をなすＳｉＯ₄四面体のＳｉ⁺⁴がＡｌ⁺³に置換されて負電荷を有することができるためである。場合によっては、ＳｉＯ₄四面体を連結するＡｌ³⁺がＭｇ²⁺に置換されて負電荷を有することもある。かような負電荷を補償するために、層間に正イオン、例えばアルカリ金属またはアルカリ土金属の正イオン（例：Ｎａ⁺、Ｃａ²⁺など）が存在するようになり、かかる層間の金属イオンは、Ｓｉ、Ａｌ、Ｍｇなど層内の金属イオンに比べて容易に他の正イオンや正イオン性有機物により置換されうる。さらに、アルカリ性を有する中性有機物によっても層間正イオンが置換されうるが、これは層間の正イオンが水素イオンに置換された後で、アルカリ性を有する中性有機物も層間に挿入されうるためである。層状型珪酸塩は、前述のように層状構造が外部に表れる場合、その表面も電荷を帯びるようになり、層間挿入反応というよりは吸着反応であって性格を異にし、実際には、表面での正イオン性有機物等の吸着も同時に起こるようになる。従って、層状型珪酸塩と薬物との混成体は、層間に挿入された部分と表面に吸着された部分とに区分され、この二部分の比率によって薬物の伝達特性が変わり、かかる特性を調節することによって薬物に要求される点を充足させることができる。具体的に、表面に吸着された部分は容易に分離され、薬物の属性伝達体としての役割を行え、層間に挿入された部分は分離されるが、表面に吸着された部分よりは時間がかかり、除放性付与にその役割を担当するようになって、薬物の伝達速度調節に望ましい製剤を提供する。

従って、イトラコナゾールの溶解度向上は、混成体内で非結晶構造を有させることが核心であり、本発明によるイトラコナゾールの層状型珪酸塩とこの混成体でイトラコナゾールは、結晶型構造を有さない。これについて、Ｘ線回折分析で純粋なイトラコナゾールの結晶型ピークが現れないと確認された。そして、本発明によるイトラコナゾールの珪酸塩との混成体は、多様な乾燥方法の選択が可能であるが、それは、混成体のイトラコナゾール非晶質構造が安定しているので、敢えて噴霧乾燥のような方法を利用しなくても結晶構造が形成されないという長所がある。ただし、パウダー形態の混成体をたやすく得るために噴霧乾燥を使用することもある。かかる結果は、シクロスポリン及びカルベジロールでも同一に得られた。

本発明による混成体の製造に使用できる層状型珪酸塩の例を挙げれば、モンモリロナイト、バイデライト、ノントロナイト、ヘクトライト、サポナイト、イライト、セラドナイト、グロコナイトなどがある。これらのうちで、モンモリロナイト、バイデライト、ヘクトライト、サポナイト及びイライトが望ましい。それらを化学式で区分しようとするならば、それぞれ下記化学式１ないし５のように表すことができるが、下記化学式は、実際に使われる層状型珪酸塩の組成を単純化させたものであって、これにより層状型珪酸塩の組成が制限されるものではない。

化学式１
（Ａｌ_2-xＭｇ_x）（Ｓｉ₄）Ｏ₁₀［ＯＨ］₂Ｍ⁺ⁿ _x/n（モンモリロナイト）
化学式２
（Ａｌ₂）（Ｓｉ_4-xＡｌ_x）Ｏ₁₀［ＯＨ］₂Ｍ⁺ⁿ _x/n（バイデライト）
化学式３
（Ｍｇ_3-xＬｉ_x）（Ｓｉ₄）Ｏ₁₀［ＯＨ］₂Ｍ⁺ⁿ _x/n（ヘクトライト）
化学式４
（Ｍｇ_3-xＦｅ⁺³ _x）（Ｓｉ_4-2xＡｌ_2x）Ｏ₁₀［ＯＨ］₂Ｍ⁺ⁿ _x/n（サポナイト）
化学式５
（Ａｌ_2-x-yＦｅ_yＭｇ_x）（Ｓｉ_4-zＡｌ_z）Ｏ₁₀［ＯＨ］₂Ｍ⁺ⁿ _(x+z)/n（イライト）
前記化学式１ないし５で、Ｍは、層間の金属イオン、例えばアルカリ金属（例：Ｎａ）またはアルカリ土金属（例：Ｃａ）を表す。ｘは、層間金属イオンの構成比を表し、一般的に０．１ないし０．７、特に０．２ないし０．６、そのうちでも０．３ないし０．５の値を有する。

前記のように、前記化学式は、単純化された代表的な化学式であるだけであり、実際に使われる層状型珪酸塩の組成は、若干の変化を有することがある。例えば、前記化学式１で、モンモリロナイトは、完全なＳｉＯ₄四面体により層状構造を形成すると表示されているが、実際に自然に存在するモンモリロナイトは、Ｓｉの一部がＡｌに置換されることもあり、ＳｉＯ₄四面体を連結するＡｌの一部が他の＋３価の元素（例：Ｆｅ⁺³）に置換されることもある。これを化学組成式で表示するならば、（Ａｌ_2-x-yＦｅ_yＭｇ_x）（Ｓｉ_4-zＡｌ_z）Ｏ₁₀［ＯＨ］₂Ｍ⁺ⁿ _(x+z)/nと表示されうる。

本発明はまた、前記の水難溶性薬物と層状型珪酸塩との混成体を製造する方法を提供する。

層状型珪酸塩の層間正イオンを当該薬物に置換するか、または層状型珪酸塩の表面に当該薬物を吸着させるためには、一般的に層状型珪酸塩を水溶液中で十分に分散させた後、当該薬物と反応させる方法を考えることができる。この場合、粘度などを考慮し、水１ｍｌ当たり１ｇ程度のモンモリロナイトを分散させることが適当である。一方、層状型珪酸塩の層間電荷一つがイトラコナゾール１分子と反応すると仮定し、モンモリロナイトの化学的構成を化学式１とする場合、モンモリロナイト１ｇとの反応に必要なイトラコナゾールの量は、ほぼ０．７ｇである。しかし、本発明の当該薬物は、水溶解度が非常に低い水難溶性薬物であるために（例えば、イトラコナゾールの水溶解度は１ｍｇ／ｍｌほど）、この反応を水で行う場合、これほどのイトラコナゾールを溶解できる水の量は、数千リットルに該当し、層状型珪酸塩とイトラコナゾールとの混成体を合成するということは、実質的に不可能である。

従って、本発明では、前記の問題点を克服できる新規な混成体製造方法を提供する。本発明による方法は、（１）層状型珪酸塩を水性溶媒中に分散させて層状型珪酸塩を含有する水溶液を製造する段階と、（２）当該薬物に対する前記水性溶媒の溶解度より高い溶解度を有する有機溶媒に当該薬物を溶解させ、当該薬物を含有する溶液を製造する段階と、（３）層状型珪酸塩を含有する前記水溶液及び当該薬物を含有する前記溶液を混合及び界面反応をさせ、当該薬物を前記層状型珪酸塩の層間に挿入する段階とを含む。

前記段階（３）での界面反応とは、層状型珪酸塩を含有する水性相（ａｑｕｅｏｕｓｐｈａｓｅ）と当該薬物を含有する有機相（ｏｒｇａｎｉｃｐｈａｓｅ）との間に界面が形成され、有機相のうちの当該薬物と水性相のうちの層状型珪酸塩がこの界面を介して反応することにより、層間挿入／吸着がなされることをいう。このように、層間挿入／吸着反応が界面反応に進めば、水性相の当該薬物の極少量が溶解されていても、層状型珪酸塩との層間挿入／吸着反応が完結するまで当該薬物が有機相から水性相に継続的に供給される。かような界面反応により、完全な層間挿入／吸着反応が可能になって、混成体内の当該薬物の含有量を多くでき、混成体の収得率も向上させることができる。

本発明による水難溶性薬物と層状型珪酸塩との混成体の製造方法において、イトラコナゾールと共に当該薬物が中性である場合、当該薬物と層状型珪酸塩との間には、層間挿入／吸着反応が起こらないので、前記段階（３）の界面反応による層間挿入／吸着反応を行う前に、層状型珪酸塩の層間正イオンを水素イオンに置換し、中性薬物が層状型珪酸塩と層間挿入／吸着反応を進められるようにする。例えば、イトラコナゾールの場合、酸性条件でモンモリロナイト（以下、ＭＭＴと表記）は、層間正イオン（Ｍ⁺ⁿ）が水素イオン（Ｈ⁺）に置換され、ＭＭＴ−Ｍ⁺ⁿがＭＭＴ−Ｈ⁺の形態に変換される。このように、水素イオン化されたモンモリロナイトＭＭＴ−Ｈ⁺がイトラコナゾールのアミン基（−ＮＨ−または−Ｎ＝）と結合し、アンモニウム基（−ＮＨ₂−⁺または−ＮＨ＝⁺）に転換されつつ［ＭＭＴ−Ｈ⁺−イトラコナゾール］形態の混成体をなすようになる。

前記層状型珪酸塩の水溶液のうち、層状型珪酸塩の含有量は、望ましくは約０．１ないし約１０重量％、さらに望ましくは、約０．５ないし約３重量％である。そして、層状型珪酸塩の水溶液のｐＨ範囲は、約０ないし約６、望ましくは約１ないし約４である。

当該薬物を含有する前記溶液を製造するのに使われる有機溶媒は、当該薬物に対する前記水性溶媒の溶解度より高い溶解度を有する有機溶媒であり、水性溶媒と界面をなす非水溶性溶媒をいう。当該薬物の溶解度と関連し、有機溶媒は、望ましくは前記水性溶媒のうちの溶解度に比べ、１０倍以上、さらに望ましくは１００倍以上、さらに一層望ましくは１，０００倍以上の溶解度を有する有機溶媒を使用する。かかる有機溶媒には、塩化メチレン、クロロホルム、オクタノールなどが含まれる。そのうちでも、塩化メチレン、クロロホルムが望ましく、特に塩化メチレンがさらに望ましい。

有機相溶液のうち当該薬物の含有量は、溶解度の範囲内で可能であり、これにより界面反応において水性溶媒と有機溶媒との体積比は、水性溶媒中に分散された層状型珪酸塩の量を基準に混成体の薬物含有量によって薬物の量が決まり、これほどの薬物を溶解させることができる有機溶媒の量も決まるようになる。

本発明による具現例で、有機相溶液のうち当該薬物の含有量は、望ましく約１ないし約３０重量％、さらに望ましくは約３ないし約１０重量％であり、水性溶媒と有機溶媒との体積比は、望ましくは約１：１０ないし約１０：１、さらに望ましくは約１：２ないし約５：１、さらに一層望ましくは約１：１ないし約２：１である。

イトラコナゾール、シクロスポリン及びカルベジロールの本発明による層状型珪酸塩との混成体では、薬物が非晶質状態を保持するために結晶型に比べて高い溶解度を有するが、混成体の有する表面特性上、溶出溶液との湿潤性が落ちることがある。かかる場合、混成体に水溶性高分子を添加して混成体の湿潤性を上げることができる。添加可能な水溶性高分子は、薬学的に許容可能になるものならば、特別に制限されない。望ましくは、ＥｕｄｒａｇｉｔＥ１００（登録商標）（ブチルメタアクリレート−（２−ジメチルアミノエチル）メタアクリレートメチルメタアクリレート−共重合体）またはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＭＰＣ）が使われる。

水溶性高分子を添加する場合、水溶性高分子を適切な溶媒（例：メチレンクロライド、水）に溶かした溶液に混成体を分散させた後で乾燥させる。水溶性高分子の添加量は、混成体に十分な湿潤性を付与するほどであり、例えば薬物の重量を基準に０．５重量％以上を添加できる。乾燥方法は、公知のさまざまな方法を使用でき、望ましくは噴霧乾燥方法を使用する。

以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲がこれに制限されるものではない。

イトラコナゾール−層状型珪酸塩の混成体
＜実施例１＞
層状型珪酸塩であるモンモリロナイト１０ｇを１リットルの蒸溜水に入れて３時間撹拌した後で、ＨＣｌを利用してｐＨを１に調整しつつ続けて撹拌する。ｐＨが１と平衡状態に至れば、塩化メチレン５００ｍｌにイトラコナゾール２５ｇを加えて完全に溶解させた後、この溶液をモンモリロナイトが分散された前記水溶液と加えて２４時間続けて撹拌して層間挿入反応を完了した。反応が完了した後、遠心分離機を利用して水性相と有機相とを分離し、水性相の下部に沈殿した層状型珪酸塩を蒸溜水で二回以上洗浄した後、真空乾燥し、層状型珪酸塩とイトラコナゾールとの混成体を粉末形態で得た。このように得られたイトラコナゾール混成体のＸ線回折分析の結果を図１に表した。これにより、イトラコナゾールが層状型珪酸塩の層間に挿入されていると確認することができる。元素分析法による含有分析の結果、混成体中のイトラコナゾールの含有量は、５５重量％であった。

＜実施例２＞
実施例１と同じ条件を利用するが、洗浄過程で、蒸溜水以外に塩化メチレンを利用して三回洗浄過程を実施して得られた混成体のイトラコナゾールの含有量は２６重量％であった。

＜実施例３＞
実施例１と同じ条件を利用するが、ｐＨを４に変更して層状型珪酸塩とイトラコナゾールとの混成体を得た。このように得られたイトラコナゾール混成体のＸ線回折分析の結果を図１に表した。これにより、実施例１でと同様に、イトラコナゾールが層状型珪酸塩の層間に挿入されていることを確認することができ、元素分析の結果、混成体のうちイトラコナゾールの含有量は６６重量％であった。

＜実施例４＞
実施例１と同じ条件を利用するが、層状型珪酸塩としてモンモリロナイトの代わりにヘクトライトを使用してイトラコナゾールとの混成体を得た。このように得られたイトラコナゾール混成体のＸ線回折分析の結果を図２に表した。これにより、イトラコナゾールがヘクトライトの層間に挿入されていることを確認することができる。元素分析の結果、混成体のうちイトラコナゾールの含有量は１６重量％であった。

＜実施例５＞
実施例３と同じ条件を利用するが、ｐＨを４に変更して層状型珪酸塩とイトラコナゾールとの混成体を得た。このように得られたイトラコナゾール混成体のＸ線回折分析の結果を図２に表した。これにより、実施例３でと同様に、イトラコナゾールが層状型珪酸塩の層間に挿入されていることを確認することができる。元素分析の結果、混成体のうちイトラコナゾールの含有量は１５重量％であった。

＜実施例６＞
本発明による層状型珪酸塩とイトラコナゾールとの混成体及び従来製品であるヤンセン社のスポラノックスに対してイトラコナゾールの水溶解度を比較した。このために、スポラノックス及びイトラコナゾール含有量がそれぞれ２５重量％及び３５重量％である本発明による混成体を純粋なイトラコナゾール１００ｍｇに該当する量を取り、ｐＨ＝１である水性溶媒１５０ｍｌ中に分散させて５分間の超音波処理を行い、各試料から溶出されて溶液上に溶けているイトラコナゾールの経時的な溶解度（含有量１００ｍｇ対応百分率で表示）変化を図３に表した。これは、イトラコナゾールが溶出されて溶液内に再結晶されずに存在する量を測定しようとする実験であり、本発明による混成体のうちイトラコナゾール含有量が３５重量％であるものは、従来のイトラコナゾール製剤であるスポラノックスと似たような傾向の溶解度を示した。さらに、本発明による混成体は、溶解度の持続時間がスポラノックスより２倍ほど延長し、これは、生体内でイトラコナゾールの吸収が持続されうる時間が倍化されうることを意味する。

イトラコナゾール含有量が２５重量％である混成体は、スポラノックスに比べ、溶出度の向上幅は小さいが、スポラノックスよりはるかに長く持続的に一定水準の溶出度を表しています。

＜実施例７＞
イトラコナゾールの生物学的同等性を実験するために、実施例２で得られたイトラコナゾール含有量２６重量％の混成体（Ａ）と実施例３で得られたイトラコナゾール６６重量％の混成体（Ｂ）とを、従来のイトラコナゾール製剤であるスポラノックスと共にラットに、純粋なイトラコナゾール５ｍｇに該当する量を経口投与した後、一定時間隔で血液を採取して血中イトラコナゾール濃度を測定した。その結果を図４に表した。薬動学パラメータであるＴ_max、Ｃ_max及びＡＵＣは、下記表１に表した。本発明で合成された混成体（Ａ）の場合、溶解度パターンで見れば、既存のスポラノックスに比べてかなり低い溶解度を示すにもかかわらず、実際の生体利用率（表１で、ＡＵＣと表示された数値）は、スポラノックスの９０％に至り、Ｔ_maxやＣ_maxの値は、ほとんど類似した数値を表した。混成体（Ｂ）の場合には、スポラノックスより生体利用率が２０％向上した結果を表した。

＜実施例８＞
層状型マグネシウムアルミノシリケート１０ｇを０．５リットルの蒸溜水に入れて３時間撹拌した後、ＨＣｌを利用してｐＨを２に調整しつつ続けて撹拌した。ｐＨが２と平衡状態に至れば、塩化メチレン１４０ｍｌにイトラコナゾール２４ｇを加えて完全に溶解させた後、この溶液をモンモリロナイトが分散された前記水溶液と加え、３時間続けて撹拌してハイブリッド反応を完了した。反応が完了した後、上澄み水性相を除去して下部の有機相スラリを得た。スラリを真空乾燥して層状型マグネシウムアルミノシリケートとイトラコナゾールとの混成体を粉末形態で得た。このように得られたイトラコナゾール混成体のＸ線回折分析の結果を図５に表した。結晶型イトラコナゾールの特性ピークは見られず、元素分析法による含有分析の結果、混成体のうちイトラコナゾールの含有量は５５重量％であった。

＜実施例９＞
実施例８と同じ条件を利用するが、ただし層状型マグネシウムアルミノシリケートの量は２．６ｇを使用し、ハイブリッド反応間過程で上澄み水性相を除去して下部の有機相を真空乾燥して層状型マグネシウムアルミノシリケートとイトラコナゾールとの混成体を粉末形態で得た。このように得られたイトラコナゾール混成体のＸ線回折分析の結果を図５に表した。元素分析法による含有分析の結果、混成体のうちイトラコナゾールの含有量は５５重量％であった。

＜実施例１０＞
実施例８と実施例９とで得られた層状型マグネシウムアルミノシリケートとイトラコナゾールとの混成体に対してイトラコナゾールの溶出実験を実施した。イトラコナゾール含有量がそれぞれ７０％及び９０重量％である混成体を純粋なイトラコナゾール１００ｍｇに該当する量を取り、ｐＨ＝１．２である水性溶媒９００ｍｌ中に分散させて振蕩器で２００ｒｐｍで撹拌し、各試料から溶解されるか、または溶出されたイトラコナゾールの経時的な溶出量の変化を図６に表した。図６に現れた混成体からのイトラコナゾール溶出量は、イトラコナゾールが非晶質状態で存在することをを確認させる結果であり、これは図６のＸ線回折データにイトラコナゾール結晶型ピークが観察されずにイトラコナゾールが非晶質状態で存在するという結果とも一致する。

＜実施例１１＞
実施例８で得られた含有量７０％の層状型マグネシウムアルミノシリケートとイトラコナゾールとの混成体粉末１０ｇに純粋イトラコナゾール対比２０，５０，９０％に該当するＥｕｄｒａｇｉｔＥ１００（登録商標）１．４，３．５，６．３ｇを溶かした塩化メチレン１００ｍｌに入れて３０分間撹拌した後で噴霧乾燥させ、ＥｕｄｒａｇｉｔＥ１００（登録商標）がコーティングされた層状型マグネシウムアルミノシリケートとイトラコナゾールとの混成体粉末を得た。このように得られたイトラコナゾール混成体のＸ線回折分析の結果を図７に表した。それら試料でも純粋結晶性イトラコナゾールの特性ピークは見られない。元素分析法による含有分析の結果、それら試料のイトラコナゾールの含有量は、それぞれ６１．４，５１．９，４２．９重量％であった。

＜実施例１２＞
実施例１１で得られた試料のうち、イトラコナゾール対比Ｅｕｄｒａｇｉｔの量が０．９である層状型マグネシウムアルミノシリケートとイトラコナゾールとの混成体粉末２３ｇに湿式顆粒工程を介してＨＰＭＣ６０６１ｇを添加し、顆粒状の層状型マグネシウムアルミノシリケートとイトラコナゾールとの混成体を得た。

＜実施例１３＞
実施例８によってＥｕｄｒａｇｉｔやＨＰＭＣが添加されずに作られた試料と、実施例１１のイトラコナゾール対比Ｅｕｄｒａｇｉｔの量が０．２，０．５，０．９である層状型マグネシウムアルミノシリケートとイトラコナゾールとの混成体粉末と、実施例１２で得られた試料とをもって、溶出実験を実施して溶出速度を比較した。純粋なイトラコナゾール１００ｍｇに該当する各試料の量を取り、ｐＨ＝１．２である水性溶媒９００ｍｌ中に分散させて溶出器のペダルを５０ｒｐｍにして撹拌した。１５分ないし３０分間隔で溶液を採取して濃度を測定し、溶出されたイトラコナゾールの量を計算した。このように得られたイトラコナゾールの経時的な溶出率の変化を図８に表した。図８の結果と図３及び図６の結果とを総合してみれば、本発明を通じて得られたイトラコナゾールの層状珪酸塩との混成体は、安定したイトラコナゾールの非晶質状態を保持し、溶出条件及びイトラコナゾールの含有量による多様な溶出速度の変化をもたらす画期的な方法を提供する。

シクロスポリン−層状型珪酸塩の混成体
＜実施例１４＞
層状型珪酸塩であるモンモリロナイト１０ｇを１リットルの蒸溜水に入れて３時間撹拌した後、ＨＣｌを利用してｐＨを４に調整しつつ続けて撹拌する。ｐＨが４と平衡状態に至れば、塩化メチレン５００ｍｌにシクロスポリン２４ｇを加えて完全に溶解させた後、の溶液をモンモリロナイトが分散された前記水溶液と加え、２４時間続けて撹拌して層間挿入反応を完了した。反応が完了した後、遠心分離機を利用して水性相と有機相とを分離し、水性相の下部に沈殿した層状型珪酸塩を蒸溜水で二回以上洗浄した後で真空乾燥し、層状型珪酸塩とイトラコナゾールとの混成体を粉末形態で得た。図９は、このように合成されたシクロスポリン混成体のＸ線回折分析の結果であり、該結果から、シクロスポリンが層状型珪酸塩の層間に挿入されていることを確認することができ、元素分析の結果、混成体のうちシクロスポリンの含有量が５０重量％であった。

カルベジロール−層状型珪酸塩の混成体
＜実施例１５＞
モンモリロナイト１０ｇを１リットルの蒸溜水に入れて３時間撹拌した後、ＨＣｌを利用してｐＨを１に調整しつつ続けて撹拌した。ｐＨが１と平衡状態に至れば、塩化メチレン２００ｍｌにカルベジロール４ｇを加えて完全に溶解させた後、この溶液をモンモリロナイトが分散された水溶液と加え、２４時間続けて撹拌して層間挿入反応を完了した。反応が完了した後、遠心分離機を利用して水溶液層と塩化メチレン層とを分離し、水溶液のうち沈殿物を蒸溜水で二回以上洗浄した後で真空乾燥し、層状型珪酸塩とカルベジロールとの混成体を粉末形態で得た。図１０は、このように合成されたカルベジロール混成体のＸ線回折分析の結果であり、この結果から、カルベジロールが層状型珪酸塩の層間に挿入されていることを確認することができ、元素分析の結果、混成体のうちカルベジロールの含有量が２１重量％であることが確認された。

＜実施例１６＞
実施例１５と同じ合成条件を利用して層状型珪酸塩とカルベジロールとの混成体を合成するが、ただｐＨを２に変更した。混成体のうちカルベジロールの含有量が２５重量％であることを確認することができた。

＜実施例１７＞
実施例１５と同じ合成条件を利用して層状型珪酸塩とカルベジロールとの混成体を合成するが、ただｐＨを３に変更した。混成体のうちカルベジロールの含有量が２２重量％であることを確認することができた。

＜実施例１８＞
実施例１５と同じ合成条件を利用して層状型珪酸塩とカルベジロールとの混成体を合成するが、ただ塩化メチレン２００ｍｌにカルベジロール８．２ｇを溶解して合成した。元素分析の結果、混成体のうちカルベジロールの含有量が４２重量％であることが確認された。

＜実施例１９＞
実施例１５と同じ合成条件を利用して層状型珪酸塩とカルベジロールとの混成体を合成するが、ただｐＨを２に変更した。混成体のうちカルベジロールの含有量が３９重量％であることを確認することができた。

＜実施例２０＞
実施例１８と同じ合成条件を利用して層状型珪酸塩とカルベジロールとの混成体を合成するが、ただｐＨを３に変更した。混成体のうちカルベジロールの含有量が３８重量％であることを確認することができた。

＜実施例２１＞
モンモリロナイト５ｇを１リットルの蒸溜水に入れて３時間撹拌した後で、ＨＣｌを利用してｐＨを１に調整しつつ続けて撹拌した。ｐＨが１と平衡状態に至れば、塩化メチレン１５０ｍｌにカルベジロール６ｇを加えて完全に溶解させた後、この溶液をモンモリロナイトが分散された水溶液と加え、２４時間続けて撹拌させて層間挿入反応を完了した。反応が完了した後で遠心分離機を利用して水溶液層と塩化メチレン層とを分離し、水溶液のうち沈殿物を蒸溜水で二回以上洗浄して真空乾燥し、層状型珪酸塩とカルベジロールとの混成体を粉末形態で得た。元素分析の結果、混成体のうちカルベジロールの含有量が５０重量％であることが確認された。

＜実施例２２＞
実施例２１と同じ合成条件を利用して層状型珪酸塩とカルベジロールとの混成体を合成するが、ただｐＨを２に変更した。混成体のうちカルベジロールの含有量が４４重量％であることを確認することができた。

＜実施例２３＞
実施例２１と同じ合成条件を利用して層状型珪酸塩とカルベジロールとの混成体を合成するが、ただｐＨを３に変更した。混成体のうちカルベジロールの含有量が４７重量％であることを確認することができた。

＜実施例２４＞
実施例２１と同じ合成条件を利用して層状型珪酸塩とカルベジロールとの混成体を合成するが、ただｐＨを４に変更した。混成体のうちカルベジロールの含有量が４２重量％であることを確認することができた。

＜実施例２５＞
実施例２１と同じ合成条件を利用して層状型珪酸塩とカルベジロールとの混成体を合成するが、ただｐＨを５に変更した。混成体のうちカルベジロールの含有量が３７重量％であることを確認することができた。

＜実施例２６＞
層状型珪酸塩であるモンモリロナイト１０ｇを１リットルの蒸溜水に入れて３時間撹拌した後で、ＨＣｌを利用してｐＨを１に調整しつつ続けて撹拌する。ｐＨが１と平衡状態に至れば、塩化メチレン３００ｍｌにカルベジロール１２ｇを加えて完全に溶解させた後、この溶液をモンモリロナイトが分散された前記水溶液と加え、２４時間続けて撹拌させて層間挿入反応を完了した。反応が完了した後、遠心分離機を利用して水性相と有機相とを分離し、水性相の下部に沈殿した層状型珪酸塩を蒸溜水で二回以上洗浄した後で真空乾燥し、層状型珪酸塩とカルベジロールとの混成体を粉末形態で得た。元素分析の結果、混成体のうちカルベジロールの含有量が５８重量％であることが確認された。

本発明によるイトラコナゾール、シクロスポリン、カルベジロールの層状型珪酸塩との混成体は、それら薬物の非結晶型状態をたやすくなさせ、特にそれら薬物の混成体内での非結晶型状態は、その安定性とそれから得られる各薬物の多様な溶解度特性とによって、既存の溶解度向上のための方法より卓越した方法を提供する。

イトラコナゾールとモンモリロナイトとの混成体に対するＸ線回折分析の結果である。イトラコナゾールとヘクトライトとの混成体に対するＸ線回折分析の結果である。従来のイトラコナゾール製剤であるスポラノックスと本発明による混成体の超音波処理における経時的な溶解度変化を表したグラフである。イトラコナゾール製剤の生体吸収特性を表す血中濃度の経時的な変化を表したグラフである。イトラコナゾールとマグネシウムアルミニウムシリケートとの混成体に対するＸ線回折分析の結果である。イトラコナゾールとマグネシウムアルミニウムシリケートとの混成体のｐＨ１．２溶液での経時的な溶出率変化の結果である。イトラコナゾールとマグネシウムアルミニウムシリケートとの混成体にＥｕｄｒａｇｉｔＥ１００（登録商標）を追加で添加した混成体のＸ線回折分析の結果である。イトラコナゾールとマグネシウムアルミニウムシリケートとの混成体にＥｕｄｒａｇｉｔＥ１００（登録商標）とヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）とが追加で添加された混成体及びスポラノックスのｐＨ１．２溶液での溶出率変化の結果である。シクロスポリンとモンモリロナイトとの混成体に対するＸ線回折分析の結果である。カルベジロールとモンモリロナイトとの混成体に対するＸ線回折分析の結果である。

Claims

イトラコナゾール、シクロスポリン及びカルベジロールからなる群から選択された薬物が層状型珪酸塩の層間に挿入及び／または表面に吸着された混成体。
薬物がイトラコナゾールである請求項１に記載の混成体。
層状型珪酸塩がモンモリロナイト、バイデライト、ノントロナイト、ヘクトライト、サポナイト、イライト、セラドナイト及びグロコナイトからなる群から選択されたものである請求項１に記載の混成体。
層状型珪酸塩がモンモリロナイト、バイデライト、サポナイト、ヘクトライト及びイライトからなる群から選択されたものである請求項３に記載の混成体。
（１）層状型珪酸塩を水性溶媒中に分散させて層状型珪酸塩を含有する水溶液を製造する段階と、
（２）当該薬物に対する前記水性溶媒の溶解度より高い溶解度を有し、水性溶媒と界面をなす有機溶媒とに当該薬物を溶解させて当該薬物を含有する有機相溶液を製造する段階と、
（３）層状型珪酸塩を含有する前記水溶液及び当該薬物を含有する前記有機相溶液を混合及び界面反応をさせ、当該薬物を前記層状型珪酸塩の層間に挿入する段階とを含み、
前記当該薬物がイトラコナゾール、シクロスポリン、及びカルベジロールからなる群から選択されたものである、請求項１ないし４のうちいずれか１項に記載の混成体を製造する方法。
有機溶媒の当該薬物に対する溶解度が水性溶媒の溶解度より１０倍以上より高いものである請求項５に記載の方法。
界面反応を酸性条件下で行うことである請求項５に記載の方法。
段階（１）の層状型珪酸塩水溶液のｐＨが約０ないし約６である請求項５に記載の方法。
段階（１）の層状型珪酸塩水溶液のｐＨが約１ないし約４である請求項８に記載の方法。
段階（１）の水溶液のうち、層状型珪酸塩の含有量が約１重量％ないし約１０重量％である請求項５に記載の方法。
段階（１）の水溶液のうち、層状型珪酸塩の含有量が約０．５重量％ないし約３重量％である請求項５に記載の方法。
段階（２）の有機相溶液のうち、当該薬物の含有量が約１ないし約３０重量％である請求項５に記載の方法。
水性溶媒内の層状型珪酸塩の濃度が３０％以下であり、それによる有機溶媒内の薬物の量が珪酸塩の９００重量％以下を保持する有機溶媒の量を利用する請求項５に記載の方法。
請求項１ないし４のうちいずれか１項に記載の混成体のうち、イトラコナゾールと層状珪酸塩との混成体にＥｕｄｒａｇｉｔＥ１００（登録商標）を有機溶媒に溶かしてイトラコナゾール重量対応１０％以上を添加して得られた混成体。
請求項１４に記載の混成体に湿式でヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）をイトラコナゾール重量対応０．５％以上添加した混成体。