KR20040010306A - 이트라코나졸, 사이클로스포린 또는 카르베딜올과 층상형규산염의 혼성체 및 그 제조 방법 - Google Patents
이트라코나졸, 사이클로스포린 또는 카르베딜올과 층상형규산염의 혼성체 및 그 제조 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 이트라코나졸, 사이클로스포린 또는 카르베딜올을 층상형 규산염의 층간에 삽입 및(또는) 표면에 흡착된 혼성체를 제공한다. 본 발명에 따른 혼성체는 약물을 층상형 규산염으로부터 용출시켜 약물의 체내 이용률을 극대화할 수 있다.
본 발명은 또한 상기 혼성체의 제조 방법을 제공한다. 이 방법은,
(1) 층상형 규산염을 수성 용매 중에 분산시켜 층상형 규산염을 함유하는 수용액을 제조하는 단계;
(2) 해당 약물에 대한 상기 수성 용매의 용해도보다 큰 용해도를 갖는 유기 용매에 해당 약물을 용해시켜 해당 약물을 함유하는 용액을 제조하는 단계; 및
(3) 층상형 규산염을 함유하는 상기 수용액 및 해당 약물을 함유하는 상기 용액을 혼합 및 계면 반응을 시켜 해당 약물을 상기 층상형 규산염의 층간에 삽입 및(또는) 표면에 흡착하는 단계를 포함한다.
Description
본 발명은 이트라코나졸, 사이클로스포린 또는 카르베딜올과 층상형 규산염의 혼성체 및 그 제조 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 수용해도 및 생체이용률이 우수한, 이트라코나졸, 사이클로스포린 또는 카르베딜올과 층상형 규산염의 혼성체 및 그 제조 방법에 관한 것이다.
이트라코나졸은 항진균 치료제로 널리 알려진 약물의 하나로서, 아래 그림과 같은 구조식을 갖는 삼환계 아졸 화합물이다(미국 특허 제3,717,655호 참조). 화학식은 C35H38Cl2N8O4이고, 화학명은 (±)-시스-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥소란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-2,4-디하이드로-2-(1-메틸프로필)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온이다.
이트라코나졸은 체내 체류 시간이 길고 단백질 및 지질에 대한 침투도가 커서 항진균 효과가 그 어느 화학 물질보다 큰 약물이지만, 산성에서는 높은 용해도를 나타내면서도 수용액 중에는 잘 용해되지 않는 pH 의존성 용해도를 갖는 약물이다. 따라서, 이트라코나졸은 그 탁월한 약효에도 불구하고, 수용액 중에서의 난용성 때문에 제제화하기가 어렵고 그로 인해 생체이용률이 저하되는 문제가 있다.
사이클로스포린은 11 개의 아미노산으로 이루어진 고분자 펩타이드성 약물(분자량 1202)로서 그 구성 구조에 따라 사이클로스포린 A, B, C, D, G 등으로 구분되고, 실제로 아래 그림과 같은 구조를 갖는 사이클로스포린 A (화학식 C62H111N11O12)가 약리학적 활성으로 인해 주로 사용된다. 사이클로스포린은 류마치스성 관절염과 같은 염증성 질환에도 적용되어 왔지만 주로 장기 및 조직의 이식 후에 나타나는 면역 거부반응을 억제하기 위한 목적으로 사용되어 왔다.
사이클로스포린은 환상의 대칭구조를 갖고, 11 개의 아미노산중 7 개의 아미노산이 N-메틸화된 형태로 존재하는 구조를 가지고 있다. 이러한 환상형 대칭구조로 극성이 매우 작아 이 약물의 수용해도는 극히 낮다(0.04㎎/㎖ H2O, 25℃). 이러한 극난용성 때문에 생체내 이용율이 저조하며(30％ 정도) 개인간의 편차가 5-50％ 정도로 매우 큰 것으로 보고되고 있다. 따라서, 개선된 약제학적 제형을 개발하기 위한 여러 연구들이 진행되고 있으며 이러한 연구는 주로 사이클로스포린을 가용화시킬 수 있는 방법 개발에 중점을 두고 진행되어 왔다.
카르베딜올의 화학명은 (±)-1-(9H-카르바졸-4-일옥시)-3-[(2-(2-메톡시페녹시)-에틸)-아미노]-2-프로판올이며 화학식은 C24H26N2O4, 분자량은 406.48이며 다음과 같은 구조식을 갖는 화합물이다.(미국 특허 제4,503,067호)
이 화합물은 가벼운 내지 보통 정도의 고혈압증 치료에 유용한 신규 다중 작용 약물이다. 카르베딜올은 경쟁적인 비-선택성 β-아드레날린 수용체 길항제 및혈관확장제로 공지되어 있다. 카르베딜올의 혈관확장 작용은 우선 α1-아드레날린 수용체 봉쇄로부터 기인하고, 고혈압증의 치료에 사용될 경우에는 약물의 β-아드레날린 수용체 차단 활성에 의해 반사성 빈박증이 예방된다. 카르베딜올의 이러한 다중 작용은 약물의 항고혈압제 효능으로부터 기인한다. 또한, 카르베딜올은 산소 유리 라디칼-개시된 지질 과산화를 감소시키는데 있어서 그의 항산화 작용 때문에 장기 보호, 특히 심장 보호에 유용하다. 또한, 카르베딜올은 울혈성 심부전의 치료에 유용하다. 그러나 카르베딜올은 강한 pH-의존 용해도 프로필을 가지고 있고 장액 내에서 특히 난용인 특성을 가지고 있다.
전술한 바와 같은, 이트라코나졸, 사이클로스포린 및 카르베딜올의 문제를 해결하기 위해 종래 기술에서 사용한 수용해도 증가 방법은 크게 두가지로 나눌 수 있다. 한가지 방법은 계면활성제와 약물의 용해도가 좋은 용매를 분산제로 이용하여 난용성 약물을 리포좀이나 마이크로에멀젼 혹은 에멀젼 형태로 하여 수용액 중에서의 용해도를 증가시키는 방법이다. 또 다른 방법은 난용성 약물과 이 약물의 수용액 중에서의 용해를 용이하게 하는 친수성 고분자나 단분자 화합물을 함께 유기 용매로 용해시키거나 이들을 고온에서 혼합하여 고체 분산체를 합성하여 이 고체 분산체의 수분산성을 난용성 약물의 수용액상에서의 용해도 증가에 이용하는 방법이다.
이트라코나졸의 경우, 원개발사인 얀센의 스포라녹스(Sporanox?) 캡슐 제제도 위의 두 번째 방법과 유사한 방법으로 제제화되었으며 단지 600-700 ㎛ 직경의슈가비드(Sugar bead)를 핵으로 하여 그 표면에 친수성 고분자인 하이드록시프로필 메틸셀룰로스와 이트라코나졸의 혼합체를 코팅하고 그 위를 폴리에틸렌 글리콜로 2차 코팅하는 방법으로 이트라코나졸의 용해도를 증가시킨 점이 다를 뿐이다. 이는 WO 94/05263에 자세히 기술되어 있다. 이와 유사하게 친수성 고분자 대신에 구연산(citric acid)을 이트로코나졸과 동량으로 160℃에서 용융시키거나 염화메탄올과 에탄올의 혼합 용매에 용해시킨 후에 감압 증류하여 공융 혼합물을 합성하고 여기에 적당한 부형제를 첨가하여 가용화시키는 방법이 한국 특허공개 제1999-001565호에 기술되어 있다. 이외에도 상기 대표적인 가용화 방법의 첫번째 방법에 해당하는 예로는 리포좀을 이용한 이트라코나졸의 가용화 제제 방법을 개시한 WO 93/15719가 있다. 이 문헌에 기술되어 있는 방법에서는 계면활성제로 인지질 레시틴을 이용하고, 용매로는 테트라글리콜과 디메틸이소소비드를 이용하여 이트라코나졸을 함유하는 단일 이중층(single double-layered) 리포좀을 형성하여 이트라코나졸을 가용화시켰다.
또한, 사이클로스포린도 원칙적인 면에서는 유사하나 각각의 약물이 가지는 특성에 따라 가용화하기 위해 사용되는 방법이나 그에 따른 용제 혹은 첨가제의 종류 및 양이 달라질 뿐이다. 한국 특허공개 제1998-0008239호에서는 사이클로스포린의 가용화를 위해 사이클릭메틸에틸렌카보네이트 혹은 폴록사머(Poloxamer) 123을 공계면활성제로, 옥수수 오일, 참깨 오일 등의 식물성 오일을 오일 성분으로, 계면활성제로는 HLB(Hydrophilic-Lipophilic Balance) 값이 10 이상인 것을 이용하였으며 이러한 조성에서 에멀젼 내의 입경이 100 nm 이하로 조절될 수 있는 마이크로에멀젼을 형성하여 사이클로스포린의 생체내 흡수 및 전달 문제를 해결하고자 하였다.
카르베딜올도 사이클로스포린이나 이트라코나졸과 유사하게 고체 분산체를 이용하여 약물의 용출 속도를 조절하는 가용화 기술이 특허의 주된 내용이었으며, 그 예로 한국 특허공개 제2003-0019339호에는 친수성 고분자인 폴리에틸렌글리콜을 70℃에서 카르베딜올과 고체 분산체를 합성하여 비정질 상태를 유지시켜 결정형의 카르베딜올보다 우수한 생체이용률을 얻고자 하였다. 또 다른 한국 특허공개 제2000-0006503호에는 이들 수용성 고분자 외에 오일이나 지방산을 추가적으로 첨가하여 고체 분산체를 합성하여 카르베딜올의 비정질 형태를 얻고자 하였다.
이상 종래 기술을 살펴 본 바와 같이, 지금까지 대부분의 기술들이 고분자 및 계면활성제를 이용하여 이트라코나졸, 사이클로스포린 및 카르베딜올의 위장관내에서 일시적으로 과포화 상태를 유지시키거나 용해도를 극대화하여 흡수를 촉진시켜 왔다. 하지만, 이렇게 과포화 상태로 용해된 약물이 위장관을 통해 진행됨에 따라 pH가 높아지면서 상기 약물들이 재결정되는 단점 및 짧은 시간 동안에만 흡수될 수 있는 단점을 갖는다. 특히 에멀젼 형태로 가용화가 이루어진 사이클로스포린은 약물 복용 후에 순간적으로 용해도가 극대치를 갖게 되어 위장관 내에서의 약물 흡수가 최적화되기 약물의 용출속도 조절에 어려움을 겪게 된다. 따라서 이러한 약물들을 체내에 전달할 수 있는 좀더 효과적인 약물 전달 시스템에 대한 개발의 필요성이 있어 왔다.
본 발명의 목적은 수난용성 약물인 이트라코나졸, 사이클로스포린 및 카르베딜올의 가용화를 위해 다양한 용해도 및 용출 패턴을 보이는 비정질 상태의 층상형 규산염과의 신규한 혼성체를 제공하는 것이다. 열역학적으로 볼 때 어떠한 화합물이나 약물의 경우 결정형 상태가 비정질 상태보다 안정되어서 이들 화합물 혹은 약물의 용액 내에서의 용해도는 비정질 상태의 것이 결정형보다 높게 된다. 이러한 이론적인 배경에서 이트라코나졸, 사이클로스포린 및 카르베딜올을 층상형 규산염과의 혼성체로 만들어 비정질 상태를 유지시키고자 하는 것이 본 발명의 기술적 과제이다.
본 발명의 바람직한 구체예에서 상기 층상형 규산염은 몬모릴로나이트, 바이델라이트 및 헥토라이트로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또한, 본 발명의 목적은 상기 혼성체의 적합한 제조 방법을 제공하는 것이다.
보다 구체적으로, 본 발명은 해당 약물에 대한 수용해도보다 큰 용해도를 갖는 유기 용매에 상기 약물을 용해시킨 후, 층상형 규산염을 함유하는 수용액과 혼합 및 교반하여 계면 반응을 시킴으로써 상기 약물을 상기 층상형 규산염의 층간에 삽입 및(또는) 표면에 흡착하는 단계를 포함하는 혼성체 제조 방법을 제공한다.
도 1은 이트라코나졸과 몬모릴로나이트의 혼성체에 대한 X선 회절 분석 결과이다.
도 2는 이트라코나졸과 헥토라이트의 혼성체에 대한 X선 회절 분석 결과이다.
도 3은 종래의 이트라코나졸 제제인 스포라녹스(Sporanox?)와 본 발명에 따른 혼성체의 초음파 처리 시간에 따른 용해도 변화를 나타낸 그래프이다.
도 4는 이트라코나졸 제제의 생체 흡수 특성을 나타내는 혈중 농도의 시간에 따른 변화를 나타낸 그래프이다.
도 5는 이트라코나졸과 마그네슘 알루미늄 실리케이트의 혼성체에 대한 X선 회절 분석 결과이다.
도 6은 이트라코나졸과 마그네슘 알루미늄 실리케이트의 혼성체의 pH 1.2 용액에서의 시간에 따른 용출률 변화 결과이다.
도 7은 이트라코나졸과 마그네슘 알루미늄 실리케이트의 혼성체에 유드라짓E 100?을 추가로 첨가한 혼성체의 X선 회절 분석 결과이다.
도 8은 이트라코나졸과 마그네슘 알루미늄 실리케이트의 혼성체와 이에 유드라짓 E100과 히드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC)가 추가로 첨가된 혼성체 및 스포라녹스의 pH 1.2 용액에서의 용출률 변화 결과이다.
도 9는 사이클로스포린과 몬모릴로나이트의 혼성체에 대한 X선 회절 분석 결과이다.
도 10은 카르베딜올과 몬모릴로나이트의 혼성체에 대한 X선 회절 분석 결과이다.
본 발명자들은 층상형 규산염을 이용하여 이트라코나졸, 사이클로스포린 또는 카르베딜올을 혼성화함으로써 상기 약물의 혼성체로부터의 용출이 다양하게 이루어질 수 있다는 사실을 발견하였으며, 용해도가 높은 위산 조건 하에서는 층상형규산염으로부터 상기 약물이 서서히 방출되도록 하고, 수용액과 같이 위액보다 높은 pH를 갖는 조건 하에서는 상기 약물이 재결정되는 것을 지연시킴으로써 상기 약물의 체내 이용률이 극대화될 수 있다는 사실도 발견하였다.
본 발명에 따른 혼성체에서 약물의 담체로 사용되는 물질은 층상형 규산염(layered silicates)이다. 이하, 규산염의 특성에 관해 보다 상세히 설명하지만, 이는 이해를 돕기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다. 규산염의 근간은 피라미드 형태의 SiO4사면체인데, 층상 구조를 갖는 알루미노 규산염은 SiO4사면체가 횡으로 늘어놓은 두 개의 판이 서로 사면체의 꼭지점을 마주하는 형태로 정렬되고 각 꼭지점이 금속 이온(예: 알루미늄)에 의해 서로 연결되어 샌드위치 형태(예: Si-Al-Si)의 층을 이루게 되며 각각의 층이 층의 수직 방향으로 정렬되어 층상 구조를 갖게 된다. 이들 층상 구조가 이온 교환 능력을 갖게 되는 이유는 각 층의 근간을 이루는 SiO4사면체의 Si+4가 Al+3로 치환되어 음전하를 가질 수 있기 때문이다. 경우에 따라서는 SiO4사면체를 연결시키는 Al3+가 Mg2+로 치환되어 음전하를 가질 수도 있다. 이와 같은 음전하를 보상하기 위해서 층간에 양이온, 예를 들면 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 양이온(예: Na+, Ca2+등)이 존재하게 되며, 이러한 층간(interlayer)의 금속 이온은 Si, Al, Mg 등 층 안의 금속 이온에 비해 쉽게 다른 양이온이나 양이온성 유기물에 의해 치환될 수있는 것이다. 더 나아가서 알카리성을 갖는 중성 유기물에 의해서도 층간 양이온이 치환될 수 있는데 이는 층간의 양이온이 수소 이온으로 치환된 후에 알카리성을 갖는 중성 유기물도 층간에 삽입될 수 있게 되기 때문이다. 층상형 규산염은 위에서 설명한 바와 같이 층상 구조가 외부에 드러날 경우 이 표면도 전하를 띠게 되어 층간 삽입 반응이라기 보다는 흡착 반응으로 성격을 달리하게 되어 실제로는 표면에서의 양이온성 유기물들의 흡착도 동시에 일어나게 된다. 따라서 층상형 규산염과 약물의 혼성체는 층간에 삽입된 부분과 표면에 흡착된 부분으로 구분되고 이 두 부분의 비율에 따라 약물들의 전달 특성이 달라지며 이러한 특성을 조절함으로써 약물에 요구되는 점을 충족시킬 수 있다. 구체적으로, 표면에 흡착된 부분은 쉽게 분리될 수 있어서 약물의 속성 전달체로서의 역할을 담당할 수 있고 층간에 삽입된 부분은 분리되는데 표면에 흡착된 부분 보다는 시간이 걸려 서방성 부여에 그 역할을 담당하게 되어 약물의 전달 속도 조절에 바람직한 제제를 제공하게 된다.
따라서 이트라코나졸의 용해도 증가는 혼성체내에서 비결정구조를 갖게 하는 것이 핵심으로 본 발명에 따른 이트라코나졸의 층상형 규산염과의 혼성체에서 이트라코나졸은 결정형 구조를 갖지 않는다. 이는 X-선회절 분석에서 순수한 이트라코나졸의 결정형 피크가 나타나지 않는 것으로 확인되었다. 그리고 본 발명에 따른 이트라코나졸의 규산염과의 혼성체는 다양한 건조방법의 선택이 가능한데 이는 혼성체의 이트라코나졸 비결정질 구조가 안정적이어서 굳이 분무건조와 같은 방법을 이용하지 않더라도 결정구조가 형성되지 않는 장점이 있다. 다만 파우더 형태의 혼성체를 손쉽게 얻기 위해 분무건조를 사용할 수도 있다. 이러한 결과는 사이클로스포린과 카르베딜올에서도 동일하게 얻어졌다.
본 발명에 따른 혼성체의 제조에 사용할 수 있는 층상형 규산염의 예를 들면 몬모릴로나이트, 바이델라이트, 논트로나이트, 헥토라이트, 사포나이트, 일라이트, 셀라도나이트, 글로코나이트 등이 있다. 이 중에서, 몬모릴로나이트, 바이델라이트, 헥토라이트, 사포나이트 및 일라이트가 바람직하다. 이들을 화학식으로 구분하자면 각각 하기 화학식 1 내지 5와 같이 나타낼 수 있지만, 하기 화학식들은 실제 사용되는 층상형 규산염의 조성을 단순화시킨 것으로서 이에 의해 층상형 규산염의 조성이 제한되지는 않는다.
상기 식들에서 M은 층간의 금속 이온, 예를 들면 알칼리 금속(예: Na) 또는 알칼리 토금속(예: Ca)을 나타낸다. x는 층간 금속 이온의 구성비를 나타내며, 일반적으로 0.1 내지 0.7, 특히 0.2 내지 0.6, 그 중에서도 0.3 내지 0.5의 값을 갖는다.
상기한 바와 같이, 상기 화학식들은 단순화된 대표적인 화학식일 뿐 실제로 사용되는 층상형 규산염의 조성은 다소간의 변화를 가질 수 있다. 예를 들면 상기 화학식 1에서 몬모릴로나이트는 완전한 SiO4사면체에 의해 층상 구조를 형성하는 것으로 표시되어 있지만 실제 자연에 존재하는 몬모릴로나이트는 Si의 일부가 Al로 치환될 수도 있고, SiO4사면체를 연결하는 Al의 일부가 다른 +3가의 원소(예: Fe+3) 등으로 치환되기도 한다. 이를 화학 조성식으로 표시한다면 (Al2-x-yFeyMgx)(Si4-zAlz)O10[OH]2M+n (x+z)/n로 표시될 수 있다.
본 발명은 또한 상기한 수난용성 약물과 층상형 규산염의 혼성체를 제조하는 방법을 제공한다.
층상형 규산염의 층간 양이온을 해당 약물로 치환하거나 층상형 규산염의 표면에 해당 약물을 흡착시키기 위해서는 일반적으로 층상형 규산염을 수용액 중에서 충분히 분산시킨 다음 해당 약물과 반응시키는 방법을 생각할 수 있다. 이 경우,점도 등을 고려하여 물 1 ml당 1 g 정도의 몬모릴로나이트를 분산시키는 것이 적당하다. 한편, 층상형 규산염의 층간 전하 하나가 이트라코나졸 1 분자와 반응한다고 가정하고 몬모릴로나이트의 화학적 구성을 화학식 1로 할 경우 몬로릴로나이트 1 g과의 반응에 필요한 이트라코나졸의 양은 대략적으로 0.7 g이다. 하지만, 본 발명의 해당 약물은 수용해도가 매우 낮은 수난용성 약물이기 때문에(예를 들면, 이트라코나졸의 수용해도는 1 mg/ml 정도이다), 이 반응을 물에서 진행할 경우 이만한 이트라코나졸을 용해할 수 있는 물의 양은 수 천 리터에 해당하여 층상형 규산염과 이트라코나졸의 혼성체를 합성한다는 것은 실질적으로 불가능하다.
따라서, 본 발명에서는 상기한 문제점을 극복할 수 있는 신규한 혼성체 제조 방법을 제공한다. 본 발명에 따른 방법은,
(1) 층상형 규산염을 수성 용매 중에 분산시켜 층상형 규산염을 함유하는 수용액을 제조하는 단계;
(2) 해당 약물에 대한 상기 수성 용매의 용해도보다 큰 용해도를 갖는 유기 용매에 해당 약물을 용해시켜 해당 약물을 함유하는 용액을 제조하는 단계; 및
(3) 층상형 규산염을 함유하는 상기 수용액 및 해당 약물을 함유하는 상기 용액을 혼합 및 계면 반응을 시켜 해당 약물을 상기 층상형 규산염의 층간에 삽입하는 단계를 포함한다.
상기 단계 (3)에서의 계면 반응이란 층상형 규산염을 함유하는 수성상(aqueous phase)과 해당 약물을 함유하는 유기상(organic phase) 사이에 계면(interface)이 형성되어 유기상 중의 해당 약물과 수성상 중의 층상형 규산염이이 계면을 통하여 반응함으로써 층간삽입/흡착이 이루어지는 것을 말한다. 이렇게 층간 삽입/흡착 반응이 계면 반응으로 진행되면 수성상의 해당 약물이 극히 적은 양이 용해되어 있을지라도 층상형 규산염과 층간 삽입/흡착 반응이 완결될 때까지 해당 약물이 유기상으로부터 수성상으로 계속적으로 공급되게 된다. 이와 같은 계면 반응에 의해 완전한 층간삽입/흡착 반응이 가능하게 되어 혼성체 중 해당 약물의 함량을 높게 할 수 있고, 혼성체의 수득률도 증가시킬 수 있다.
본 발명에 따른 수난용성 약물과 층상형 규산염의 혼성체의 제조 방법에 있어서, 이트라코나졸과 같이 해당 약물이 중성인 경우, 해당 약물과 층상형 규산염 사이에는 층간 삽입/흡착 반응이 일어나지 않으므로 상기 단계 (3)의 계면 반응에 의한 층간 삽입/흡착 반응을 하기 전에 층상형 규산염의 층간 양이온을 수소 이온으로 치환하여 중성 약물이 층상형 규산염과 층간삽입/흡착 반응을 진행할 수 있도록 한다. 예를 들면, 이트라코나졸의 경우, 산성 조건에서 몬모릴로나이트(이하 MMT로 표기)는 층간 양이온(M+n)이 수소 이온(H+)으로 치환되어 MMT-M+n가 MMT-H+의 형태로 변환된다. 이렇게 수소 이온화된 몬모릴로나이트 MMT-H+가 이트라코나졸의 아민기(-NH- 또는 -N=)와 결합하여 암모니움기(-NH2-+또는 -NH=+)로 전환되면서 [MMT-H+-이트라코나졸] 형태의 혼성체를 이루게 된다.
상기 층상형 규산염의 수용액 중 층상형 규산염의 함량은 바람직하게는 약 0.1 내지 약 10 중량％, 더욱 바람직하게는 약 0.5 내지 약 3 중량％이다. 그리고층상형 규산염의 수용액의 pH 범위는 약 0 내지 약 6, 바람직하게는 약 1 내지 약 4이다.
해당 약물을 함유하는 상기 용액을 제조하는 데 사용되는 유기 용매는 해당 약물에 대한 상기 수성 용매의 용해도보다 큰 용해도를 갖는 유기 용매이며 수성 용매와 계면을 이루는 비수용성 용매를 말한다. 해당 약물의 용해도와 관련하여 유기 용매는 바람직하게는 상기 수성 용매 중의 용해도에 비해 10 배 이상, 더욱 바람직하게는 100 배 이상, 더더욱 바람직하게는 1000 배 이상의 용해도를 갖는 유기 용매를 사용한다. 이러한 유기 용매에는 염화메틸렌, 클로로포름, 옥탄올 등이 포함된다. 그 중에서도 염화메틸렌, 클로로포름이 바람직하고, 특히 염화메틸렌이 더욱 바람직하다.
유기상 용액 중 해당 약물의 함량은 용해도 범위 내에서 가능하며 이에 따라 계면 반응에 있어서 수성 용매와 유기 용매의 부피비는 수성 용매 중에 분산된 층상형 규산염의 양을 기준으로 혼성체의 약물 함량에 따라 약물의 양이 정해지고 이 만큼의 약물을 용해시킬 수 있는 유기 용매의 양도 정해지게 된다.
본 발명에 따른 구체예에서, 유기상 용액 중 해당 약물의 함량은 바람직하게는 약 1 내지 약 30 중량％, 더욱 바람직하게는 약 3 내지 약 10 중량％이고, 수성 용매와 유기 용매의 부피비는 바람직하게는 약 1:10 내지 약 10:1, 더욱 바람직하게는 약 1:2 내지 약 5:1, 더더욱 바람직하게는 약 1:1 내지 약 2:1이다.
이트라코나졸, 사이클로스포린 및 카르베딜올의 본 발명에 따른 층상형 규산염과의 혼성체에서는 약물이 비정질 상태를 유지하기 때문에 결정형에 비해 높은용해도를 갖지만, 혼성체가 갖는 표면 특성상 용출 용액과의 습윤성(wettability)이 떨어질 수 있다. 이런 경우 혼성체에 수용성 고분자를 첨가하여 혼성체의 습윤성을 높일 수 있다. 첨가 가능한 수용성 고분자는 약학적으로 허용가능한 것이라면 특별히 제한되지는 않는다. 바람직하게는, 유드라짓 E100(Eudragit E100?: 부틸메타아크릴레이트-(2-디메틸아미노에틸)메타아크릴레이트메틸메타아크릴레이트-코폴리머) 또는 히드록시프로필메틸셀룰로스(HMPC)가 사용된다.
수용성 고분자를 첨가하는 경우, 수용성 고분자를 적절한 용매(예: 메틸렌클로라이드, 물)에 녹인 용액에 혼성체를 분산시킨 후 건조시킨다. 수용성 고분자의 첨가량은 혼성체에 충분한 습윤성을 부여할 정도로서, 예컨대 약물의 중량을 기준으로 0.5 중량％ 이상을 첨가할 수 있다. 건조 방법은 공지된 여러 가지 건조 방법들을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 분무 건조 방법을 사용한다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명의 범위가 여기에 제한되는 것은 아니다.
실시예
이트라코나졸-층상형 규산염 혼성체
<실시예 1>
층상형 규산염인 몬모릴로나이트 10 g을 1 리터의 증류수에 넣고 3 시간 동안 교반한 후에 HCl을 이용하여 pH를 1로 조정하면서 계속하여 교반시켰다. pH가 1로 평형 상태에 이르면, 염화메틸렌 500 ml에 이트라코나졸 25 g을 가하여 완전히용해시킨 후 이 용액을 몬모릴로나이트가 분산된 상기 수용액과 합하여 24 시간 동안 계속하여 교반시켜 층간 삽입 반응을 완료하였다. 반응이 완료된 후 원심분리기를 이용하여 수성상과 유기상을 분리하고, 수성상의 하부에 침전된 층상형 규산염을 증류수로 2번 이상 수세한 후 진공 건조하여 층상형 규산염과 이트라코나졸의 혼성체를 분말 형태로 얻었다. 이렇게 얻어진 이트라코나졸 혼성체의 X-선 회절 분석 결과를 도 1에 나타내었다. 이로부터 이트라코나졸이 층상형 규산염의 층간에 삽입된 것을 확인할 수 있다. 원소 분석 방법에 의한 함량 분석 결과 혼성체 중 이트라코나졸의 함량은 55 중량％이었다.
<실시예 2>
실시예 1과 동일한 조건을 이용하되 수세 과정에서 증류수 외에 염화메틸렌을 이용하여 3회 세척 과정을 실시하여 얻어진 혼성체의 이트라코나졸의 함량은 26 중량％이었다.
<실시예 3>
실시예 1과 동일한 조건을 이용하되 pH를 4로 변경하여 층상형 규산염과 이트라코나졸의 혼성체를 얻었다. 이렇게 얻어진 이트라코나졸 혼성체의 X-선 회절 분석 결과를 도 1에 나타내었다. 이로부터 실시예 1에서와 마찬가지로 이트라코나졸이 층상형 규산염의 층간에 삽입된 것을 확인할 수 있으며, 원소 분석 결과 혼성체 중 이트라코나졸의 함량은 66 중량％이었다.
<실시예 4>
실시예 1과 동일한 조건을 이용하되 층상형 규산염으로 몬모릴로나이트 대신헥토라이트를 사용하여 이트라코나졸과의 혼성체를 얻었다. 이렇게 얻어진 이트라코나졸 혼성체의 X-선 회절 분석 결과를 도 2에 나타내었다. 이로부터 이트라코나졸이 헥토라이트의 층간에 삽입된 것을 확인할 수 있다. 원소 분석 결과 혼성체 중 이트라코나졸의 함량은 16 중량％이었다.
<실시예 5>
실시예 3과 동일한 조건을 이용하되 pH를 4로 변경하여 층상형 규산염과 이트라코나졸의 혼성체를 얻었다. 이렇게 얻어진 이트라코나졸 혼성체의 X-선 회절 분석 결과를 도 2에 나타내었다. 이로부터 실시예 3에서와 마찬가지로 이트라코나졸이 층상형 규산염의 층간에 삽입된 것을 확인할 수 있다. 원소 분석 결과 혼성체 중 이트라코나졸의 함량은 15 중량％이었다.
<실시예 6>
본 발명에 따른 층상형 규산염과 이트라코나졸의 혼성체 및 종래 제품인 얀센(Janssen)사의 스포라녹스(Sporanox?)에 대해 이트라코나졸의 수용해도를 비교하였다. 이를 위해, 스포라녹스 및 이트라코나졸 함량이 각각 25 중량％ 및 35 중량％인 본 발명에 따른 혼성체를 순수한 이트라코나졸 100mg에 해당하는 양을 취하여 pH=1인 수성 용매 150ml 중에 분산시켜 5분간 초음파 처리(sonication)시켜 각 시료로부터 용출되어 용액상에 녹아 있는 이트라코나졸의 시간에 따른 용해도(함량 100mg 대비 백분율로 표시) 변화를 도 3에 나타내었다. 이는 이트라코나졸이 용출되어 용액내에 재결정되지 않고 존재하는 양을 측정하고자 하는 실험으로서 본 발명에 따른 혼성체 중 이트라코나졸 함량이 35 중량％인 것은 종래의 이트라코나졸 제제인 스포라녹스와 비슷한 경향의 용해도를 보였다. 더 나아가 본 발명에 따른 혼성체는 용해도 지속 시간이 스포라녹스보다 2 배 정도 증가되었으며, 이는 생체 내에서 이트라코나졸의 흡수가 지속될 수 있는 시간이 배가 될 수 있음을 의미한다.
이트라코나졸 함량이 25 중량％인 혼성체는 스포라녹스에 비해 용출량 증가 폭은 작지만, 스포라녹스보다 훨씬 오랫동안 지속적으로 일정 수준의 용출량을 나타내었다.
<실시예 7>
이트라코나졸의 생물학적 동등성을 실험하기 위해, 실시예 2에서 얻어진 이트라코나졸 함량 26 중량％의 혼성체 (A)와 실시예 3에서 얻어진 이트라코나졸 66 중량％의 혼성체 (B)를 종래의 이트라코나졸 제제인 스포라녹스와 함께 쥐에 순수한 이트라코나졸 5 mg에 해당하는 양을 경구 투여한 후 일정 시간 간격으로 혈액을 채취하여 혈중 이트라코나졸 농도를 측정하였다. 그 결과를 도 4에 나타내었다. 약동학 파라미터인 Tmax, Cmax, 및 AUC는 하기 표 1에 나타내었다. 본 발명에서 합성된 혼성체 (A)의 경우 용해도 패턴에서 보면 기존의 스포라녹스에 비해 상당히 낮은 용해도를 보임에도 불구하고 실제 생체이용률(표 1에서 AUC로 표시된 수치)은 스포라녹스의 90％에 이르고 Tmax나 Cmax의 값은 거의 유사한 수치를 나타내었다. 혼성체 (B)의 경우에는 스포라녹스보다 생체이용률이 20％ 증가된 결과를 나타내었다.
| 스포라녹스 | 혼성체 (A) | 혼성체 (B) | |
| Tmax(hour) | 1.8 | 2.5 | 1.8 |
| Cmax(ng/ml) | 223 | 220 | 242 |
| AUC (ng·h/ml) | 2630 | 2378 | 3327 |
<실시예 8>
층상형 마그네슘 알루미노실리케이트 10g을 0.5 리터의 증류수에 넣고 3시간 동안 교반한 후에 HCl을 이용하여 pH를 2로 조정하면서 계속하여 교반시켰다. pH가 2로 평형 상태에 이르면, 염화메틸렌 140ml에 이트라코나졸 24g을 가하여 완전히 용해시킨 후 이 용액을 몬모릴로나이트가 분산된 상기 수용액과 합하여 3 시간 동안 계속하여 교반시켜 하이브리드 반응을 완료하였다. 반응이 완료된 후 상등 수성상을 제거하고 하부의 유성상 슬러리를 얻었다. 슬러리를 진공 건조하여 층상형 마그네슘 알루미노실리케이트 이트라코나졸의 혼성체를 분말 형태로 얻었다. 이렇게 얻어진 이트라코나졸 혼성체의 X-선 회절 분석 결과를 도 5에 나타내었다. 결정형 이트라코나졸의 특성 피크는 보이지 않았으며, 원소 분석 방법에 의한 함량 결과 혼성체 중 이트라코나졸의 함량은 70 중량％이었다.
<실시예 9>
실시예 8과 동일한 조건을 이용하되 단지 층상형 마그네슘 알루미노실리케이트의 양을 2.6g을 사용하였고 하이브리드 반응 동안 과정에서 상등 수성상을 제거하고 하부의 유성상을 진공 건조하여 층상형 마그네슘 알루미노실리케이트 이트라코나졸의 혼성체를 분말 형태로 얻었다. 이렇게 얻어진 이트라코나졸 혼성체의 X-선 회절 분석 결과를 도 5에 나타내었다. 원소 분석 방법에 의한 함량 결과 혼성체 중 이트라코나졸의 함량은 90 중량％이었다.
<실시예 10>
실시예 8과 9에서 얻어진 층상형 마그네슘 알루미노실리케이트와 이트라코나졸 혼성체에 대해 이트라코나졸의 용출실험을 실시하였다. 이트라코나졸 함량이 각각 70 중량％ 및 90 중량％인 혼성체를 순수한 이트라코나졸 100 mg에 해당하는 양을 취하여 pH=1.2인 수성 용매 900 ml 중에 분산시키고 진탕기에서 200rpm으로 교반시켜, 각 시료로부터 용해되거나 용출된 이트라코나졸의 시간에 따른 용출량의 변화를 도 6에 나타내었다. 도 6에 나타난 혼성체로부터의 이트라코나졸 용출량은 이트라코나졸이 비정질 상태로 존재함을 확인시켜 주는 결과이고 이는 도 6의 X-선회절 데이터에 이트라코나졸 결정형 피크가 관찰되지 않아 이트라코나졸이 비정질 상태로 존재한다는 결과와도 일치한다.
<실시예 11>
실시예 8에서 얻어진 함량 70％의 층상형 마그네슘 알루미노실리케이트 이트라코나졸 혼성체 분말 10g에 순수 이트라코나졸 대비 20, 50, 90％에 해당하는 유트라짓 E100 1.4, 3.5, 6.3g을 녹인 염화메틸렌 100 ml에 넣어서 30분간 교반한 후 분무 건조시켜 유드라짓 E100이 코팅된 층상형 마그네슘 알루미노실리케이트 이트라코나졸 혼성체 분말을 얻었다. 이렇게 얻어진 이트라코나졸 혼성체의 X-선 회절 분석 결과를 도 7에 나타내었다. 이들 시료에서도 순수 결정성 이트라코나졸의 특성 피크는 보이지 않는다. 원소 분석 방법에 의한 함량 결과 이들 시료의 이트라코나졸의 함량은 각각 61.4, 51.9, 42.9 중량％이었다.
<실시예 12>
실시예 11에서 얻어진 시료 중에서 이트라코나졸 대비 유드라짓의 양이 0.9인 층상형 마그네슘 알루미노실리케이트 이트라코나졸의 혼성체 분말 23g에 습식과립공정을 통하여 HPMC 606 1g을 첨가하여 과립형태의 층상형 마그네슘 알루미노실리케이트 이트라코나졸의 혼성체를 얻었다.
<실시예 13>
실시예 8에 따라 유드라짓이나 HPMC가 첨가되지 않고 만들어진 시료와 실시예 11의 이트라코나졸 대비 유드라짓의 양이 0.2, 0.5, 0.9인 층상형 마그네슘 알루미노실리케이트 이트라코나졸의 혼성체 분말과 실시예 12에서 얻어진 시료를 가지고 용출실험을 실시하여 용출 속도를 비교하였다. 순수한 이트라코나졸 100mg에 해당하는 각 시료의 양을 취하여 pH=1.2인 수성 용매 900ml 중에 분산시키고 용출기의 패들을 50rpm으로 교반시켰다. 15분 내지 30분 간격으로 용액을 채취하여 농도를 측정하여 용출된 이트라코나졸의 양을 계산하였다. 이렇게 얻어진 이트라코나졸의 시간에 따른 용출률의 변화를 도 8에 나타내었다. 도 8의 결과와 도 3 및 도 6의 결과를 종합하여 보면 본 발명을 통해 얻어진 이트라코나졸의 층상규산염과의 혼성체는 안정적인 이트라코나졸의 비정질 상태를 유지시키고, 용출조건과 이트라코나졸의 함량에 따른 다양한 용출속도의 변화를 가져다 주는 획기적인 방법을 제공한다.
사이클로스포린-층상형 규산염 혼성체
<실시예 14>
층상형 규산염 몬모릴로나이트 10 g을 1 리터의 증류수에 넣고 3 시간 동안 교반한 후 HCl을 이용하여 pH를 4로 조정하면서 계속하여 교반시켰다. pH가 4로 평형 상태에 이르면 염화메틸렌 500 ml에 사이클로스포린 24 g을 가하여 완전히 용해시킨 후 이 용액을 몬모릴로나이트가 분산된 수용액과 합하여 24 시간 계속하여 교반시켜 층간 삽입 반응을 완료하였다. 반응이 완료된 후 원심분리기를 이용하여 수용액층과 염화메틸렌층을 분리하여 수용액 중의 침전물을 증류수로 2번 이상 수세하여 진공 건조하여 층상형 규산염과 사이클로스포린의 혼성체를 분말 형태로 얻었다. 도 9는 이렇게 합성된 사이클로스포린 혼성체의 X-선 회절 분석 결과이며 이 결과로부터 사이클로스포린이 층상형 규산염의 층간에 삽입된 것을 확인할 수 있었으며, 원소 분석 결과 혼성체 중 사이클로스포린의 함량이 50 중량％이었다.
카르베딜올-층상형 규산염 혼성체
<실시예 15>
몬모릴로나이트 10 g을 1 리터의 증류수에 넣고 3 시간 동안 교반한 후에 HCl을 이용하여 pH를 1로 조정하면서 계속하여 교반시켰다. pH가 1로 평형 상태에 이르면 염화메틸렌 200ml에 카르베딜올 4g을 가하여 완전히 용해시킨 후 이 용액을 몬모릴로나이트가 분산된 수용액과 합하여 24 시간 계속하여 교반시켜 층간 삽입 반응을 완료하였다. 반응이 완료된 후 원심분리기를 이용하여 수용액층과 염화메틸렌층을 분리하고, 수용액 중의 침전물을 증류수로 2번 이상 수세하고 진공 건조하여 층상형 규산염과 카르베딜올의 혼성체를 분말 형태로 얻었다. 도 10은 이렇게 합성된 카르베딜올 혼성체의 X-선 회절 분석 결과이며 이 결과로부터 카르베딜올이 층상형 규산염의 층간에 삽입된 것을 확인할 수 있었으며 원소 분석 결과 혼성체 중 카르베딜올의 함량이 21 중량％임이 확인되었다.
<실시예 16>
실시예 15와 동일한 합성 조건을 이용하여 층상형 규산염과 카르베딜올의 혼성체를 합성하되, 단, pH를 2로 변경하였다. 혼성체 중 카르베딜올의 함량이 25 중량％인 것을 확인할 수 있었다.
<실시예 17>
실시예 15와 동일한 합성 조건을 이용하여 층상형 규산염과 카르베딜올의 혼성체를 합성하되, 단, pH를 3으로 변경하였다. 혼성체 중 카르베딜올의 함량이 22 중량％인 것을 확인할 수 있었다.
<실시예 18>
실시예 15와 동일한 합성 조건을 이용하여 층상형 규산염과 카르베딜올의 혼성체를 합성하되, 단, 염화메틸렌 200 ml에 카르베딜올 8.2 g을 용해하여 합성하였다. 원소 분석 결과 혼성체 중 카르베딜올의 함량이 42 중량％임이 확인되었다
<실시예 19>
실시예 18과 동일한 합성 조건을 이용하여 층상형 규산염과 카르베딜올의 혼성체를 합성하되, 단, pH를 2로 변경하였다. 혼성체 중 카르베딜올의 함량이 39 중량％인 것을 확인할 수 있었다.
<실시예 20>
실시예 18과 동일한 합성 조건을 이용하여 층상형 규산염과 카르베딜올의 혼성체를 합성하되, 단 pH를 3으로 변경하였다. 혼성체 중 카르베딜올의 함량이 38 중량％인 것을 확인할 수 있었다.
<실시예 21>
몬모릴로나이트 5 g을 1 리터의 증류수에 넣고 3 시간 동안 교반한 후에 HCl을 이용하여 pH를 1로 조정하면서 계속하여 교반시켰다. pH가 1로 평형 상태에 이르면 염화메틸렌 150 ml에 카르베딜올 6 g을 가하여 완전히 용해시킨 후, 이 용액을 몬모릴로나이트가 분산된 수용액과 합하여 24 시간 동안 계속하여 교반시켜 층간 삽입 반응을 완료하였다. 반응이 완료된 후 원심분리기를 이용하여 수용액층과 염화메틸렌층을 분리하고 수용액 중의 침전물을 증류수로 2번 이상 수세한 후 진공 건조하여 층상형 규산염과 카르베딜올의 혼성체를 분말 형태로 얻었다. 원소 분석 결과 혼성체 중 카르베딜올의 함량이 50 중량％임이 확인되었다
<실시예 22>
실시예 21과 동일한 합성 조건을 이용하여 층상형 규산염과 카르베딜올의 혼성체를 합성하되, 단 pH를 2로 변경하였다. 혼성체 중 카르베딜올의 함량이 44 중량％인 것을 확인할 수 있었다.
<실시예 23>
실시예 21과 동일한 합성 조건을 이용하여 층상형 규산염과 카르베딜올의 혼성체를 합성하되, 단 pH를 3으로 변경하였다. 혼성체 중 카르베딜올의 함량이 47중량％인 것을 확인할 수 있었다.
<실시예 24>
실시예 21과 동일한 합성 조건을 이용하여 층상형 규산염과 카르베딜올의 혼성체를 합성하되, 단 pH를 4로 변경하였다. 혼성체 중 카르베딜올의 함량이 42 중량％인 것을 확인할 수 있었다.
<실시예 25>
실시예 21과 동일한 합성 조건을 이용하여 층상형 규산염과 카르베딜올의 혼성체를 합성하되, 단 pH를 5로 변경하였다. 혼성체 중 카르베딜올의 함량이 37 중량％인 것을 확인할 수 있었다.
<실시예 26>
층상형 규산염 몬모릴로나이트 10 g을 1 리터의 증류수에 넣고 3 시간 동안 교반한 후에 HCl을 이용하여 pH를 1로 조정하면서 계속하여 교반시켰다. pH가 1로 평형 상태에 이르면 염화메틸렌 300 ml에 카르베딜올 12 g을 가하여 완전히 용해시킨 후 이 용액을 몬모릴로나이트가 분산된 수용액과 합하여 24 시간 동안 계속하여 교반시켜 층간 삽입 반응을 완료하였다. 반응이 완료된 후 원심분리기를 이용하여 수용액층과 염화메틸렌층을 분리하고, 수용액 중의 침전물을 증류수로 2번 이상 수세하고 진공 건조하여 층상형 규산염과 카르베딜올의 혼성체를 분말 형태로 얻었다. 원소 분석 결과 혼성체 중 카르베딜올의 함량이 58 중량％임이 확인되었다.
본 발명에 따른 이트라코나졸, 사이클로스포린, 카르베딜올의 층상형 규산염과의 혼성체는 이들 약물의 비결정형 상태를 손쉽게 이룰 수 있게 하며 특히 이들 약물의 혼성체내에서의 비결정형 상태는 그 안정성과 그로부터 얻어지는 각 약물의 다양한 용해도 특성으로 인해서 기존의 용해도 증가를 위한 방법보다 탁월한 방법을 제공하게 된다.
Claims (15)
- 이트라코나졸, 사이클로스포린 및 카르베딜올로 이루어진 군으로부터 선택된 약물이 층상형 규산염의 층간에 삽입 및(또는) 표면에 흡착된 혼성체.
- 제 1 항에 있어서, 약물이 이트라코나졸인 혼성체.
- 제 1 항에 있어서, 층상형 규산염이 몬모릴로나이트, 바이델라이트, 논트로나이트, 헥토라이트, 사포나이트, 일라이트, 셀라도나이트 및 글로코나이트로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 혼성체.
- 제 3 항에 있어서, 층상형 규산염이 몬모릴로나이트, 바이델라이트, 사포나이트, 헥토라이트 및 일라이트로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 혼성체.
- (1) 층상형 규산염을 수성 용매 중에 분산시켜 층상형 규산염을 함유하는 수용액을 제조하는 단계;(2) 해당 약물에 대한 상기 수성 용매의 용해도보다 큰 용해도를 갖고 수성 용매와 계면을 이루는 유기 용매에 해당 약물을 용해시켜 해당 약물을 함유하는 유기상 용액을 제조하는 단계; 및(3) 층상형 규산염을 함유하는 상기 수용액 및 해당 약물을 함유하는 상기유기상 용액을 혼합 및 계면 반응을 시켜 해당 약물을 상기 층상형 규산염의 층간에 삽입하는 단계를 포함하고, 상기 해당 약물이 이트라코나졸, 사이클로스포린, 및 카르베딜올로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 따른 혼성체를 제조하는 방법.
- 제 5 항에 있어서, 유기 용매의 해당 약물에 대한 용해도가 수성 용매의 용해도보다 10 배 이상 더 큰 것인 방법.
- 제 5 항에 있어서, 계면 반응을 산성 조건 하에서 수행하는 것인 방법.
- 제 5 항에 있어서, 단계 (1)의 층상형 규산염 수용액의 pH가 약 0 내지 약 6인 방법.
- 제 8 항에 있어서, 단계 (1)의 층상형 규산염 수용액의 pH가 약 1 내지 약 4인 방법.
- 제 5 항에 있어서, 단계 (1)의 수용액 중 층상형 규산염의 함량이 약 1 중량％ 내지 약 10 중량％인 방법.
- 제 5 항에 있어서, 단계 (1)의 수용액 중 층상형 규산염의 함량이 약 0.5 중량％ 내지 약 3 중량％인 방법.
- 제 5 항에 있어서, 단계 (2)의 유기상 용액 중 해당 약물의 함량이 약 1 내지 약 30 중량％인 방법.
- 제 5 항에 있어서, 수성용매 내의 층상형 규산염의 농도가 30％ 이하이고 그에 따르는 유기 용매 내 약물의 양이 규산염의 900 중량％ 이하를 유지하는 유기용매의 양을 이용하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 혼성체 중 이트라코나졸의 층상규산염의 혼성체에 유드라짓 E100?을 유기용매에 녹여 이트라코나졸 중량 대비 10％ 이상을 첨가하여 얻어진 혼성체.
- 제 14 항에 따른 혼성체에 습식으로 히드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC)를 이트라코나졸 중량 대비 0.5％ 이상 첨가한 혼성체.
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