JP2009507871A - Ｖｅｇｆ受容体阻害剤を含む組合せ - Google Patents

Ｖｅｇｆ受容体阻害剤を含む組合せ Download PDF

Info

Publication number
JP2009507871A
JP2009507871A JP2008530401A JP2008530401A JP2009507871A JP 2009507871 A JP2009507871 A JP 2009507871A JP 2008530401 A JP2008530401 A JP 2008530401A JP 2008530401 A JP2008530401 A JP 2008530401A JP 2009507871 A JP2009507871 A JP 2009507871A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
mmol
alkyl
carboxylic acid
etoac
yloxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2008530401A
Other languages
English (en)
Inventor
アンドレアス・ビリッヒ
アントン・シュテューツ
Original Assignee
ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0518672A external-priority patent/GB0518672D0/en
Priority claimed from GB0518671A external-priority patent/GB0518671D0/en
Application filed by ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト filed Critical ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト
Publication of JP2009507871A publication Critical patent/JP2009507871A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

ＶＥＧＦ受容体阻害剤および浸透促進剤を含む組成物ならびにそれらの使用。

Description

本発明は、ＶＥＧＦ受容体阻害剤を、例えば、浸透促進剤と一緒に含む組合せに関する。
ある局面において、本発明は、例えば、局所投与のための、ＶＥＧＦ受容体阻害剤および浸透促進剤を含む組成物を提供する。
本発明の他の局面において、ＶＥＧＦ受容体阻害剤が式
Figure 2009507871
 〔式中、
Ｒ１はＨ；ハロ；−（Ｃ０−７）−Ｒ３；−（Ｃ０−７）−ＮＲ４Ｒ５；または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６であり；
Ｒ２は置換（Ｃ３−８）シクロアルキル；置換アリール；または置換ヘテロシクリルであり；
Ｒ３はＨまたは非置換もしくは置換（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は独立してＨ；非置換もしくは置換（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルキル部分が所望により置換されている（Ｃ１−４）アルキル−カルボニル；および（Ｃ１−４）アルキル部分が所望により置換されている（Ｃ１−４）アルコキシ−カルボニルからなる群から選択され；
Ｒ６はＨ；非置換もしくは置換（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルキル部分が所望により置換されている（Ｃ１−４）アルコキシ；または非置換、モノ−もしくはジ−置換アミノであり；
Ａ、ＢおよびＸは独立して＝Ｃ（Ｒ７）−またはＮから選択され；
Ｅ、ＧおよびＴは独立して＝Ｃ（Ｒ８）−またはＮから選択され；
Ｒ７およびＲ８は独立してＨ、ハロおよび非置換もしくは置換（Ｃ１−４）アルキルからなる群から選択され；
Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；
ＺはＣＨまたはＮであり、そしてＱは（Ｃ１−４）アルキレンまたは（Ｃ２−４）アルケニレンであり｛ここで、（Ｃ１−４）アルキレンまたは（Ｃ２−４）アルケニレンは所望により置換されていてもよく、そして該（Ｃ１−４）アルキレンまたは（Ｃ２−４）アルケニレン鎖の１個またはそれ以上の炭素原子は所望により独立して窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子により置き換えられていてもよい｝；そして、点線により特徴付けられているＱとＺの間の結合は単結合である；ただしＺがＮであるとき、Ｑは非置換非分岐（Ｃ１−４）アルキレンではないか；または
ＺはＣであり、そしてＱは上記定義のとおりであり、点線により特徴付けられているＱとＺの間の結合は二重結合であり；そして
Ｗは存在しないか、または（Ｃ１−３）アルキレンである〕
で示される化合物、または
式
Figure 2009507871
 〔式中、
Ｒ９およびＲ１０は互いに独立して水素、非置換もしくは置換（Ｃ１−７）アルキルまたは（Ｃ３−８）シクロアルキル、環炭素原子を介して結合しているヘテロ環式ラジカル、または式Ｒ１２−Ｙ−（Ｃ＝Ｚ）−｛式中、Ｒ１２は非置換、モノ−もしくはジ置換アミノまたはヘテロ環式ラジカルであり、Ｙは存在しないかまたは（Ｃ１−８）アルキルであり、そしてＺはＯ、Ｓまたはイミノである｝のラジカルである、ただし、Ｒ９およびＲ１０は両方水素ではないか；または
Ｒ９およびＲ１０はそれらが結合している窒素原子と一緒にヘテロ環式ラジカルを形成し；
Ｒ１１はヘテロ環式ラジカルまたは非置換もしくは置換芳香族性ラジカルであり；
Ｋは（Ｃ１−７）アルキレン、−Ｃ（＝Ｏ）−、または（Ｃ１−６）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−｛ここで、カルボニル基はＮＲ９Ｒ１０部分に結合している｝；
Ｍは−ＮＨ−または−Ｏ−である、ただし、Ｇが−Ｃ（＝Ｏ）−または（Ｃ１−６）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−であるとき、Ｍは−Ｏ−であり；そして
Ｖは存在しないか、または（Ｃ１−７）アルキレンである、ただしＲ１１のヘテロ環式ラジカルはＶが存在しないとき環炭素原子を介して結合している〕
で示される化合物、もしくはその互変異性体；または
− ４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体；もしくはその互変異性体、またはそれらの塩、溶媒の形態または塩および溶媒の形態である。
他に定義がないとき
− アルキルは、分岐鎖または直鎖であってよい（Ｃ１−７）アルキル、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−ヘプチルまたは好ましくは（Ｃ１−４）アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｓｅｃ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルを含む。
− “（Ｃ０−７）”なる用語は、“Ｃ０−”の場合において炭素原子が存在しないこと以外はアルキルに対して上記定義のとおりである。
− 置換（Ｃ１−７）アルキルまたは置換（Ｃ１−７）アルキル部分は、独立して、例えば、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−７）アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−７）アルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−７）アルカノイルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−７）アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−７）アルコキシ、（Ｃ１−７）アルカノイル、（Ｃ１−７）アルカノイルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、（Ｃ１−７）アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−７）アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−７）アルキル−カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト、（Ｃ１−７）アルキルチオ、ハロ、または非置換もしくは置換ヘテロシクリルから選択される１個またはそれ以上、好ましくは１個の置換基により置換されている（Ｃ１−７）アルキルラジカル／部分である。
− （Ｃ１−４）アルキレンおよび（Ｃ２−４）アルケニレンは、分岐または非分岐であってよく、そして特にそれぞれ（Ｃ２−３）アルキレンおよび（Ｃ２−３）アルケニレンである。所望により置換されている（Ｃ１−４）アルキレンまたは（Ｃ２−４）アルケニレンにおいて、置換基は、例えば、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−７）アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−７）アルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−７）アルカノイルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−７）アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−７）アルコキシ、（Ｃ１−７）アルカノイル、（Ｃ１−７）アルカノイルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、（Ｃ１−７）アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−７）アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−７）アルキル−カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト、（Ｃ１−７）アルキルチオおよびハロ、または１個またはそれ以上、好ましくは１個の該置換基により置換されている（Ｃ１−７）アルキルから選択される。
− モノ−もしくはジ−置換アミノは、例えば、置換およびとりわけ非置換低級アルキルから互いに独立して選択される１または２個のラジカルにより置換されているアミノである。
− 置換（Ｃ３−８）シクロアルキルは、とりわけシクロヘキシルであり、そして好ましくは置換アリールに対して記載のとおりに置換されている。
− 置換アリールは、好ましくは４から８個の炭素原子を有する芳香族性ラジカル、とりわけフェニルであり、ここで該ラジカルは１個またはそれ以上、好ましくは１または２個のラジカル、例えば、非置換もしくは置換（Ｃ１−７）アルキル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−７）アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−７）アルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−７）アルカノイルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−７）アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−７）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルカノイル、（Ｃ１−７）アルカノイルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、（Ｃ１−７）アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−７）アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−７）アルキル−カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト、（Ｃ１−７）アルキルチオ、ハロ、または非置換もしくは置換ヘテロシクリルにより置換されている。
− 非置換もしくは置換ヘテロシクリルは、好ましくは、４から８個の環員および１から３個の好ましくはＮ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を有する、飽和、部分的に飽和または不飽和の単−もしくは二環式ラジカルであり、該ラジカルは非置換であるか、または好ましくは置換アリールに対して記載のとおりに置換されている。
− ハロ（ハロゲノ）は、好ましくはヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロ、とりわけフルオロ、クロロまたはブロモである。
Ｒ１は好ましくはアミノ；ハロ、例えば、とりわけクロロ；アルキル−アミノ、例えば、とりわけメチルアミノ；モノ−もしくはジ−（Ｃ１−７）アルキル−アミノ−低級アルキル、例えば、とりわけメチルアミノ−メチルまたはジメチルアミノ−メチル；（Ｃ１−７）アルコキシ−カルボニル、例えば、とりわけメトキシ−カルボニル；モノ−もしくはジ−（Ｃ１−７）アルキル−アミノ−カルボニル、例えば、とりわけメチルアミノ−カルボニルまたはジメチルアミノ−カルボニル；（Ｃ１−７）アルキル−カルボニル−アミノ、例えば、とりわけメチルカルボニル−アミノ；または（Ｃ１−７）アルコキシ−カルボニル−アミノ、例えば、とりわけメトキシカルボニル−アミノである。
Ｒ２は好ましくはシクロヘキシル、フェニルまたはピリジル、とりわけフェニルラジカルであり、該ラジカルは独立して（Ｃ１−７）アルキル；ハロ；ハロ（Ｃ１−７）アルキル、例えば、とりわけトリフルオロメチル；モルホリニル、例えば、とりわけモルホリン−４−イル；モルホリニル−低級アルキル、例えば、とりわけモルホリン−４−イルメチル；および（Ｃ１−７）アルキル−ピペラジニル−（Ｃ１−７）アルキル、例えば、とりわけ４−メチルピペラジン−１−イルメチルからなる群から選択される１個またはそれ以上、とりわけ１または２個の置換基により置換されている。
好ましくはＸは＝Ｃ（Ｒ７）−であり、そしてＡおよびＢの１つはＮであるがもう一方は＝Ｃ（Ｒ７）−であり；もっとも好ましくはＸおよびＡは両方＝ＣＨ−であり、そしてＢはＮである。
好ましくはＥ、ＧおよびＴは＝Ｃ（Ｒ７）−であり；もっとも好ましくはＥ、ＧおよびＴはすべて＝ＣＨ−である。
Ｒ７およびＲ８は好ましくはＨまたはハロである。
Ｙは好ましくは−Ｏ−である。
Ｚは好ましくはＮまたはＣ、もっとも好ましくはＣである。
Ｑは好ましくは（Ｃ２−４）アルケニレン、または１個またはそれ以上、とりわけ１個の（Ｃ１−４）アルキレンの炭素原子は独立してＮ、Ｏ、Ｓ、とりわけＯから選択されるヘテロ原子により置き換えられている（Ｃ１−４）アルキレンである。Ｑはとりわけ−Ｏ−ＣＨ２−［Ｚ］、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−［Ｚ］、−ＣＨ＝ＣＨ−および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝から選択され、“−［Ｚ］”は２つの可能性があるとき、二価ラジカルが式ＩのＺに結合していることを示す；もっとも好ましくはＱは−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝である。
Ｗは好ましくは存在しない。
他の局面において、ＶＥＧＦ受容体阻害剤が
Ｒ１がハロ；−（Ｃ０−７）−ＮＲ４Ｒ５；または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６であり；
Ｒ２がシクロヘキシル、フェニル、ピリジル、２Ｈ−インダゾリル、１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラニルまたはピラゾールラジカルであり、該ラジカルが独立して低級アルキル；（Ｃ３−８）シクロアルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；ハロ；ハロ−（Ｃ１−４）アルキル；ハロ−（Ｃ１−４）アルコキシ；ＳＦ５；モルホリニル；モルホリニル−（Ｃ１−４）アルキル；ピペラジニル−（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルキル−ピペラジニル−（Ｃ１−４）アルキルおよび所望により（Ｃ１−４）アルキル、ハロ、ジ−（Ｃ１−４）アルキル−アミノ−（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキル−ピペラジニル−（Ｃ１−４）アルキルまたはモルホリニル−（Ｃ１−４）アルキルにより置換されているフェニルからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されており；
Ｒ４およびＲ５が独立してＨ；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルキル−カルボニル；および（Ｃ１−４）アルコキシ−カルボニルからなる群から選択され；
Ｒ６が（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキル−アミノまたはジ−（Ｃ１−４）アルキル−アミノであり；
Ｘが＝Ｃ（Ｒ７）−であり、そしてＡおよびＢの１つがＮであるがもう一方が＝Ｃ（Ｒ７）−であり；
Ｅ、ＧおよびＴが＝Ｃ（Ｒ８）−であり；
Ｒ７およびＲ８が独立してＨおよびハロからなる群から選択され；
Ｙが−Ｏ−であり；
ＺがＮであり、そしてＱが（Ｃ２−３）アルキレンまたは（Ｃ２−３）アルケニレンであり、該（Ｃ１−４）アルキレン鎖の１個の炭素原子が所望により酸素によりされていてもよく；そして式Ｉの点線により特徴付けられているＱとＺの間の結合が単結合であり；ただしＱが非置換非分岐（Ｃ１−４）アルキレンではないか；または
ＺがＣであり、そしてＱが−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝であり；そして
Ｗが存在しない、式Ｉの化合物である。
本発明の他の局面において、ＶＥＧＦ受容体阻害剤が
ＺがＣであり、そしてＱが−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝である、式Ｉの化合物である。
本発明の他の局面において、ＶＥＧＦ受容体阻害剤が
Ｒ１がハロ；−（Ｃ０−７）−ＮＲ４Ｒ５；または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６であり；
Ｒ２が置換（Ｃ３−８）シクロアルキル；置換アリール；または置換ヘテロシクリルであり；
Ｒ４およびＲ５が独立してＨ；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルキル−カルボニル；および（Ｃ１−４）アルコキシ−カルボニルからなる群から選択され；
Ｒ６が（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキル−アミノ、ジ−（Ｃ１−４）アルキル−アミノ−（Ｃ１−４）アルキル−アミノまたはジ−（Ｃ１−４）アルキル−アミノであり；
Ａ、ＢおよびＸが独立して＝Ｃ（Ｒ７）−またはＮから選択され；
Ｅ、ＧおよびＴが＝Ｃ（Ｒ８）−であり；
Ｒ７およびＲ８が独立してＨおよびハロから選択され；
Ｙが−Ｏ−、−Ｓ−または−ＣＨ２−、とりわけ−Ｏ−であり；
ＺがＮであり、そしてＱが（Ｃ１−４）アルキレンまたは（Ｃ２−４）アルケニレンであり｛ここで、１個またはそれ以上、とりわけ１個の該（Ｃ１−４）アルキレンまたは（Ｃ２−４）アルケニレン鎖の炭素原子は所望により独立してＮ、ＯおよびＳから選択される、とりわけＯであるヘテロ原子により置き換えられていてもよく、該Ｎは所望により（Ｃ１−４）アルキルにより置換されており；そして式Ｉの点線により特徴付けられているＱとＺの間の結合は単結合である；ただし、Ｑは非置換非分岐（Ｃ１−４）アルキレンではないか；または
ＺがＣであり、そしてＱが上記定義のとおりであり、式Ｉの点線により特徴付けられているＱとＺの間の結合は二重結合であり；そして
Ｗが（Ｃ１−３）アルキレンまたはとりわけ存在しない、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の他の局面において、ＶＥＧＦ受容体阻害剤が
ＺがＮであり、そしてＱが（Ｃ２−４）アルケニレンまたは（Ｃ１−４）アルキレンであり｛ここで、１個またはそれ以上、とりわけ１個の該（Ｃ１−４）アルキレンの炭素原子は独立してＮ、ＯおよびＳから選択される、とりわけＯであるヘテロ原子により置き換えられていてもよく；そして式Ｉの点線により特徴付けられているＱとＺの間の結合は単結合であるか；または
ＺがＣであり、そしてＱが上記定義のとおりであり、式Ｉの点線により特徴付けられているＱとＺの間の結合は二重結合である、式（Ｉ）の化合物である。
本発明のさらなる局面において、ＶＥＧＦ受容体阻害剤が
ＡがＮであり、そしてＢが＝ＣＨであるか、またはＢがＮであり、そしてＡが＝ＣＨであり、
Ｘが＝ＣＨであり、
ＹがＯであり、
Ｅ、ＧおよびＴが＝ＣＨであり、
ＺがＣであり、
Ｑが−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝であり、
Ｗが存在せず、
Ｒ１が−（Ｃ０−７）−ＮＲ４Ｒ５であり、そしてＲ４およびＲ５が上記定義のとおりであり、
Ｒ２が置換アリールである、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の他の局面において、ＶＥＧＦ受容体阻害剤が、Ｒ９およびＲ１０が互いに独立して水素、非置換もしくは置換アルキルもしくは（Ｃ３−８）シクロアルキル、環炭素原子を介して結合しているヘテロ環式ラジカル、または式Ｒ１２−Ｙ−（Ｃ＝Ｚ）−｛式中、Ｒ１２が非置換、モノ−もしくはジ置換アミノまたはヘテロ環式ラジカルであり、Ｙが存在しないかまたは（Ｃ１−７）アルキルであり、そしてＺが酸素または硫黄またはイミノである｝のラジカルである、ただしＲ９およびＲ１０が両方水素でないか；または
Ｒ９およびＲ１０がそれらが結合している窒素原子と一緒にヘテロ環式ラジカルを形成し；
Ｒ１１がヘテロ環式ラジカルまたは非置換もしくは置換芳香族性ラジカルであり；
ＫがＣ１−Ｃ７−アルキレンであり；
Ｍが−ＮＨ−または−Ｏ−であり；そして
Ｖが存在しないか、またはＣ１−Ｃ７−アルキレンである、ただしＲ１１のヘテロ環式ラジカルはＶが存在しないとき環炭素原子を介して結合している、式（ＩＩ）の化合物である。
本発明の他の局面において、ＶＥＧＦ受容体阻害剤が、
Ｒ９およびＲ１０が互いに独立して水素、（Ｃ１−７）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１−７）アルキル、または式Ｒ１２−Ｙ−（Ｃ＝Ｚ）−｛式中、Ｒ１２がジ−（Ｃ１−７）アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジル、（Ｃ１−７）アルキル−ピペラジニル、モルホリニルまたはピリジルであり、Ｙが存在しないかまたは（Ｃ１−７）アルキルであり、そしてＺが酸素である｝のラジカルである、ただしＲ９およびＲ１０が両方水素ではないか；または
Ｒ９およびＲ１０がそれらが結合している窒素原子と一緒にピロリジニル、ピペリジル、（Ｃ１−７）アルキル−ピペラジニル、ジ−（Ｃ１−７）アルキル−ピペラジニルおよびモルホリニルからなる群から選択されるラジカルを形成し；
Ｒ１１がフェニル、ベンゾジオキソリル、ヒドロキシもしくは（Ｃ１−７）アルコキシにより置換されているピリジル、または互いに独立して（Ｃ１−７）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−７）アルコキシ、ハロゲンおよびベンジルオキシからなる群から選択される１個またはそれ以上のラジカルにより置換されているフェニルであり；
Ｋが−ＣＨ２−であり；
Ｍが−ＮＨ−であり；そして
Ｖが存在しないか、−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−である、ただしＲ１１の置換ピリジルはＶが存在しないとき環炭素原子を介して結合している、式ＩＩの化合物である。
本発明のさらなる局面において、ＶＥＧＦ受容体阻害剤は式
Figure 2009507871
 で示される化合物またはその薬学的に許容される塩である。
本発明のさらなる局面において、ＶＥＧＦ受容体阻害剤は
− １−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）−フタラジンまたは
− 式
Figure 2009507871
 で示される化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。
本発明により提供される組成物は、以下“本発明の（による）組成物”と称する。本発明の組成物におけるＶＥＧＦ受容体阻害剤は、何らかの形態、例えば、遊離形、塩の形態、溶媒和物の形態ならびに塩および溶媒和物の形態のＶＥＧＦ受容体阻害剤を含む。
我々は今回、不飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸エステルおよび不飽和脂肪酸アルコールからなる群から選択される物質と組み合わせられているとき、本発明のＶＥＧＦ受容体阻害剤化合物の組合せが皮膚浸透を増加させることを見いだした。
これは、とりわけ、標準浸透促進剤の１つとして既知であるＤＭＳＯとの組合せが、本発明のＶＥＧＦ受容体阻害剤化合物と一緒に使用するときに働かない、すなわち浸透を増加する効果が見られなかったことを考慮すると、驚くべきことであった。
本明細書で使用される“浸透促進剤”は、例えば、皮膚または粘膜、例えば、皮膚、例えば、表皮下層および真皮に局所（局所的に）投与したとき、浸透促進剤なしのＶＥＧＦ受容体阻害剤に対する浸透と比較して、ＶＥＧＦ受容体阻害剤、例えば、式ＩまたはＩＩの化合物の浸透を増加させる、すなわち改善する物質を意味する。この増加した浸透は皮膚、特に表皮下層および真皮内を高い濃度にできる。高い浸透はまた増加した浸透、例えば、皮膚を介して増加した浸透をもたらし得る。好ましくは体循環へのＶＥＧＦ受容体阻害剤の送達がないか、または有意に増加しない。
本発明の他の局面において、浸透促進剤は不飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸エステルおよび不飽和脂肪酸アルコール、例えば、オレイルアルコールからなる群から選択される皮膚浸透促進剤である。
さらなる局面において、本発明は、局所投与のため、例えば、クリーム、ゲル、スプレーの形態の本発明の組成物を提供する。
浸透促進剤は好ましくは１から２０％ｗ／ｗ、より好ましくは１から１０％ｗ／ｗの量で存在する。
他の局面において、本発明は、塩の形態の本発明の組成物のＶＥＧＦ受容体阻害剤を提供する。
このような塩は好ましくは薬学的に許容される塩を含むが、薬学的に許容されない塩が、例えば、製造／単離／精製の目的のために含まれる。
本発明の化合物の塩は、金属塩または酸付加塩を含む。金属塩は、例えば、アルカリまたはアルカリ土類塩を含み；酸付加塩は、酸、例えば、フマル酸水素、フマル酸、ナフタリン−１，５−スルホン酸、塩酸、重水素塩酸；好ましくは塩酸との式Ｉの塩を含む。
遊離形の本発明の組成物のＶＥＧＦ受容体阻害剤は、塩の形態の対応する化合物に変換できる；逆も同様である。遊離形または塩の形態および溶媒和物の形態の本発明のＶＥＧＦ受容体阻害剤は、遊離形または塩の形態または非溶媒和物形の塩の形態の対応する化合物に変換できる；逆も同様である。
本発明の組成物のＶＥＧＦ受容体阻害剤は、純粋な異性体；例えば、光学異性体、ジアステレオマー、シス／トランス異性体またはそれらの混合物の形態で存在し得る。本発明の組成物のＶＥＧＦ受容体阻害剤は、例えば、不斉炭素原子を含み得、したがってエナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの混合物、例えば、ラセミ体の形態で存在し得る。すべての不斉炭素原子は（Ｒ）−、（Ｓ）−または（Ｒ，Ｓ）−配置、好ましくは（Ｒ）−または（Ｓ）−配置を存在し得る。
異性体混合物は純粋な異性体を得るために、必要に応じて、例えば、慣用方法にしたがって、例えば、準じて分離できる。本発明は、すべての異性体形およびすべての異性体混合物のＶＥＧＦ受容体阻害剤を含む。
本発明は、また互変異性体が存在できるとき、ＶＥＧＦ受容体阻害剤、例えば、式Ｉの化合物の互変異性体を含む。
ＶＥＧＦ受容体阻害剤、例えば、式Ｉの化合物は、他の化合物に対して当分野で既知の原理である方法に準じて製造、とりわけ本明細書の下記‘実施例’に記載の方法にしたがって製造される。
ＶＥＧＦ受容体阻害剤、例えば、式Ｉの化合物の製造において使用される出発物質は既知であるか、既知の方法にしたがって製造できるか、または市販により入手できる。特に、式Ｉの化合物の製造における出発物質として使用すべきアニリンはＷＯ ０３／０９９７７１に記載のとおりに、もしくはそれに準じて製造できるか、市販により入手できるか、または既知の方法にしたがって製造できる。
例えば、式Ｉの化合物を含む、本発明の組成物は、薬理学的活性を示し、したがって医薬として有用である。
他の局面において、本発明は、例えば、クリームの形態の医薬、例えば、局所投与用医薬として使用するための組成物を提供する。
本発明の組成物は、皮膚疾患、例えば、乾癬、アトピー性皮膚炎およびアクネにおいて治療活性を示す。
さらなる局面において、本発明は、例えば、乾癬、アトピー性皮膚炎およびアクネからなる群から選択される皮膚疾患を処置するための薬剤の製造のための本発明の組成物を提供する。
医薬として使用するための、本発明の組成物は、１種またはそれ以上、好ましくは１種のＶＥＧＦ受容体阻害剤、例えば、２種またはそれ以上のＶＥＧＦ受容体阻害剤の組合せを含む。
他の局面において、本発明は、例えば、乾癬、アトピー性皮膚炎およびアクネからなる群から選択される皮膚疾患を処置するための薬剤、例えば、医薬組成物の製造のための本発明の組成物の使用を提供する。
さらなる局面において、本発明は、乾癬、アトピー性皮膚炎およびアクネからなる群から選択される皮膚疾患を処置するための方法であって、このような処置を必要とする対象に有効量の本発明の組成物を投与することを含む方法を提供する。
処置は処置および予防を含む。
このような処置のために、適当な用量は、もちろん、例えば、使用される本発明の化合物の化学的性質および薬物動態学的データ、個々の宿主、投与経路ならびに処置される状態の性質および重症度に依存して変化し得る。しかし、一般的に、大型哺乳動物、例えば、ヒトにおいて満足いく結果のために指示される１日用量は、好都合なことには１日に４回までの分割用量で投与される、本発明の化合物の約０．０１ｇから約１．０ｇの範囲である。
本発明の組成物は、例えば、クリーム、ゲル、ペースト、粉末吸入器、泡状物、チンキ剤、リップスティック、ドロップまたはスプレーの形態で、例えば、経皮、鼻腔内、気管内投与を含む局所的に投与され得る。
本発明の組成物は、本発明にしたがって医薬治療のために、単独または１種またはそれ以上の他の薬学的に活性な薬剤と組み合わせて使用され得る。
組合せは、２種またはそれ以上の薬学的に活性な薬剤が同じ製剤である固定された組合せ；別々の製剤の２種またはそれ以上の薬学的に活性な薬剤を同じパッケージにおいて、例えば、共投与するための指示書と一緒に販売するキット；および薬学的に活性な薬剤が別々にパッケージされ、同時にまたは別々に投与するための指示書を与えられている自由な組合せを含む。
他の局面において、本発明は、本発明の化合物を、少なくとも１種の、例えば、増量剤、結合剤、崩壊剤、流動調節剤、滑剤、糖および甘味剤、芳香剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧を調節するための塩および／または緩衝剤を含む医薬賦形剤、例えば、適当な担体および／または希釈剤と一緒に含む医薬組成物を提供する。
他の局面において、本発明は、他の薬学的に活性な薬剤をさらに含む本発明の医薬組成物を提供する。
このような組成物は、例えば、混合、造粒、被覆、溶解または凍結乾燥処理による慣用の方法にしたがって、例えば、準じて製造できる。単位用量形は、例えば、約０．５ｍｇから約１０００ｍｇ、例えば、１ｍｇから約５００ｍｇを含み得る。
さらなる局面において、本発明は、
ａ）上記定義のとおりのＶＥＧＦ受容体阻害剤、例えば、式Ｉまたは式ＩＩの化合物、および
ｂ）上記定義のとおりの浸透促進剤、例えば、皮膚浸透促進剤
を含む複数パーツのキットを提供する。
下記実施例は本発明の範囲を限定せず、本発明を説明するために使用する。
温度は摂氏（°）で与えられる。他に記載のない限り、反応は室温でＮ２雰囲気下で実施する。
それぞれの物質前線の移動した距離と溶離剤前線の移動した距離の比を示すＲｆ値を、薄層クロマトグラフィーによりシリカゲル薄層プレート（Merck, Darmstadt, Germany）でそれぞれ指定された溶媒系を使用して測定する。
略語：
Figure 2009507871
Figure 2009507871
ＨＰＬＣ条件：
ＡｔＲｅｔ：システムＡに対する保持時間［ｍｉｎ］：直線的勾配２０−１００％のＣＨ３ＣＮ（０．１％のＴＦＡ）およびＨ２Ｏ（０．１％のＴＦＡ）で１３ｍｉｎ＋１００％のＣＨ３ＣＮ（０．１％のＴＦＡ）で５ｍｉｎ；２１５ｎｍ、流速１ｍｌ／ｍｉｎ、２５または３０℃で検出。カラム：Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ １２０−３ Ｃ１８（１２５×３．０ｍｍ）。
ＢｔＲｅｔ：システムＢに対する保持時間［ｍｉｎ］：直線的勾配５−４０％のＣＨ３ＣＮ（０．１％のＴＦＡ）およびＨ２Ｏ（０．１％のＴＦＡ）で９ｍｉｎ＋４０％のＣＨ３ＣＮ（０．１％のＴＦＡ）で７ｍｉｎ；２１５ｎｍ、流速１ｍｌ／ｍｉｎ、２５または３０℃で検出。カラム：Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ １２０−３ Ｃ１８（１２５×３．０ｍｍ）。
ＣｔＲｅｔ：システムＣに対する保持時間［ｍｉｎ］：直線的勾配１５−１００％のＣＨ３ＣＮ（０．１％のＴＦＡ）およびＨ２Ｏ（０．１％のＴＦＡ）で２．２５ｍｉｎ＋１００％のＣＨ３ＣＮ（０．１％のＴＦＡ）で１．２５ｍｉｎ；２１５ｎｍ、流速２ｍｌ／ｍｉｎ、２５または３０℃で検出。カラム：ＣＣ（５０×４．６ｍｍ）Ｕｐｔｉｓｐｈｅｒｅ ＵＰ３ＯＤＢ−５ＱＳ。
ＤｔＲｅｔ：システムＤに対する保持時間［ｍｉｎ］：直線的勾配２０−１００％のＣＨ３ＣＮ（０．１％のＴＦＡ）およびＨ２Ｏ（０．１％のＴＦＡ）で５ｍｉｎ＋１００％のＣＨ３ＣＮ（０．１％のＴＦＡ）で１ｍｉｎ；２１５ｎｍ、流速１ｍｌ／ｍｉｎ、２５または３０℃で検出。カラム：ＣＣ（２５０×４．６ｍｍ）Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ １００−５ Ｃ１８。
ＥｔＲｅｔ：システムＥに対する保持時間［ｍｉｎ］：直線的勾配２０−１００％のＣＨ３ＣＮ（０．１％のＴＦＡ）およびＨ２Ｏ（０．１％のＴＦＡ）で１４ｍｉｎ＋１００％のＣＨ３ＣＮ（０．１％のＴＦＡ）で５ｍｉｎ；２１５ｎｍ、流速１ｍｌ／ｍｉｎ、２５または３０℃で検出。カラム：ＣＣ ７０／４（７０×４．０ｍｍ）Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ １００−３ Ｃ１８。
ＦｔＲｅｔ：システムＦに対する保持時間［ｍｉｎ］：直線的勾配５−１００％のＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ（０．１％のＴＦＡ）で４ｍｉｎ＋１００％のＣＨ３ＣＮで０．５ｍ；ＰＤＡ ＭａｘＰｌｏｔ検出（２１０．０ｎｍから４００．０ｎｍ）、流速３ｍｌ／ｍｉｎ、３５℃。カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ（登録商標）（４．６×２０ｍｍ）Ｃ１８、３．５μｍ。
ＧｔＲｅｔ：システムＧに対する保持時間［ｍｉｎ］：直線的勾配５−１００％のＣＨ３ＣＮ（０．０７％のギ酸）およびＨ２Ｏ（０．１％のギ酸）で４ｍｉｎ＋１００％のＣＨ３ＣＮ（０．０７％のギ酸）で０．５ｍｉｎ；ＰＤＡ ＭａｘＰｌｏｔ検出（２１０．０ｎｍから４００．０ｎｍ）、流速１．８ｍｌ／ｍｉｎ、４０℃。カラム：Ｘ−Ｔｅｒｒａ（登録商標）（４．６×５０ｍｍ）ＭＳＣ１８、５μｍ。
実施例１：ｒａｃ−５−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−４−フルオロ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
０．６８ｍＭｏｌのｒａｃ−５−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−４−フルオロ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−インドール（工程１．２）を５ｍｌのＴＨＦに溶解する。次に１０６μｌ（０．７７ｍＭｏｌ）の３−トリフルオロメチル−フェニルイソシアネートを加え、溶液を１ｈ、ｒｔで撹拌する。濃縮し、クロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：９→１：１）に付し、表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４８２／４８４；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１６．４；Ａｎａｌ．：Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｃｌ、Ｆ。
出発物質は下記のとおりである：
工程１．１：５−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール
１．００ｇ（６．０５ｍＭｏｌ）の２−アミノ−４，６−ジクロロ−ピリミジンおよび９９３ｍｇ（６．０５ｍＭｏｌ）の４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチルインドール［製造法：ＷＯ ００／４７２１２ Ｅｘ．２３７参照］を２５ｍｌのアセトンに懸濁する。次にＨ２Ｏ中の１２ｍｌの１ＮのＮａＯＨを加え、混合物を７０℃の油浴温度で５ｈ撹拌する。次にさらに２１０ｍｇの２−アミノ−４，６−ジクロロ−ピリミジンを少しずつ加え、さらに４．５ｈ撹拌を続ける。反応混合物を部分的に濃縮し、結晶化した表題化合物を濾取し、Ｈ２Ｏで洗浄する：ｍ．ｐ．：２５５−２５８℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２９３／２９５；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１３．７。
工程１．２：ｒａｃ−５−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−４−フルオロ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
４ｍｌの酢酸中の２００ｍｇ（０．６８ｍＭｏｌ）の５−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドールの溶液を１０−１５℃に冷却する。次に２１４ｍｇ（３．４ｍＭｏｌ）のＮａＢＨ３ＣＮを加える。３ｈ、ｒｔで撹拌後、８ｇの氷を加え、次に混合物を１ＮのＮａＯＨの添加により塩基性化し、３回ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ｒｔで真空濃縮する：ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝９．９。
実施例２：ｒａｃ−５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−４−フルオロ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
１２ｍｌのＴＨＦ中の２３０ｍｇ（０．４８ｍＭｏｌ）のｒａｃ−５−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−４−フルオロ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドおよび７５μｌ（０．５４ｍＭｏｌ）のＥｔ３Ｎの溶液を６３ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％；Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ ４５０５）の存在下で水素化する。触媒を濾取し、濾液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏに溶解する。水性層を２回でＥｔＯＡｃ抽出する。有機層をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。ＥｔＯＡｃ／ＤＩＰＥから結晶化し、表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４４８；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１２．７。
実施例３：５−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−インドール−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
７ｍｌのＣＨ３ＣＮ中の４９２ｍｇ（２．００ｍＭｏｌ）の５−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール（ＷＯ ０３／０９９７７１；工程１６３．１）、３４４ｍｇ（２．１２ｍＭｏｌ）の１，１’−カルボニル−ジイミダゾールおよび６ｍｇのＤＭＡＰの溶液を８０℃で８ｈ撹拌する。Ｒｔに冷却後、３５６μｌ（２．８６ｍＭｏｌ）の３−トリフルオロメチル−アニリンを懸濁液に加え、これを次に再び９ｈ８０℃で撹拌する。反応混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈する。水性層をＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。逆相ＭＰＬＣ（Gilson system）に付し、表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４３３／４３５；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２ ３：９７）：Ｒｆ＝０．１５；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１６．８。
実施例４：５−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−インドール−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
２ｍｌのＤＭＦ中の１５０ｍｇ（０．３５ｍＭｏｌ）の５−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−インドール−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドの溶液に、４５ｍｇ（０．６９ｍＭｏｌ）のＮａＮ３をｒｔで加える。６５℃で２ｈ後、５−（６−アジド−ピリミジン−４−イルオキシ）−インドール−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドを含む溶液をｒｔに冷却する。次に１２ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％；Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ ４５０５）を加え、混合物を１ｈ水素化する。触媒を濾取し、濾液を真空濃縮する。逆相ＭＰＬＣ（Gilson system）に付し、表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４１４；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１２．６。
実施例５：７−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
１０４ｍｇ（０．３５ｍＭｏｌ）のトリホスゲンを１３ｍｌの氷冷ＣＨ２Ｃｌ２に溶解する。次に６ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の１８３ｍｇ（１．０５ｍＭｏｌ）の５−アミノ−２−メチルベンゾトリフロリドおよび２０９μｌ（１．５ｍＭｏｌ）のＥｔ３Ｎの溶液を８ｍｉｎで加える。３分後、混合物をＨ２Ｏ浴によりｒｔにまで温め、次に６ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の２４４ｍｇ（１．００ｍＭｏｌ）６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イルオキシ）−ピリミジン−４−イルアミン（工程５．６）および１３９μｌ（１．０ｍＭｏｌ）のＥｔ３Ｎの溶液を１０ｍｉｎで加える。ｒｔで２．５ｈ後、混合物をｓａｔ．Ｎａ２ＣＯ３／Ｈ２Ｏ １：１およびＥｔＯＡｃで希釈し、水性相を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、部分的に濃縮する。エーテルおよびヘキサンを添加し、結晶表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４４６；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）：Ｒｆ＝０．３０；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１２．３。
出発物質は下記のとおりである：
工程５．１：２−（２，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−エタノール
３０．６ｇ（０．２０Ｍｏｌ）の２，４−ジメトキシ−アニリンを２００ｍｌのＥｔＯＡｃに溶解する。次に１４．８ｍｌ（９５％；０．２０Ｍｏｌ）の２−ブロメタノールおよび３３．６ｇ（０．４０Ｍｏｌ）のＮａＨＣＯ３を加え、懸濁液を７７℃に２０ｈ加熱する。混合物をｒｔに冷却し、濾過する。濾液の濃縮をし、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ３：１→２：１→１：１）に付し、表題化合物を油状物として得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝１９８；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）：Ｒｆ＝０．５０；ＨＰＬＣ：ＢｔＲｅｔ＝９．２．
工程５．２：（２−ブロモ−エチル）−（２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−カルバミン酸ベンジルエステル
２２ｇ（０．１１Ｍｏｌ）の２−（２，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−エタノールおよび１２５ｍｌのＨＢｒ（Ｈ２Ｏ中で６２％）を１４０℃に１５ｈ加熱する。得られた暗い溶液を真空濃縮する。残渣を６０ｍｌのＨ２Ｏおよび１２０ｍｌのＥｔＯＡｃで希釈し、氷浴で冷却する。次に３０ｍｌ（９５％；０．２０Ｍｏｌ）のクロロギ酸ベンジルを加える。激しく撹拌下で、９０ｍｌの２ＭのＮａ２ＣＯ３を２０ｍｉｎで滴下する。９０ｍｉｎ、ｒｔで撹拌後、反応混合物を濾過し、濾液の水性相を分離し、３０ｍｌＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を３０ｍｌの塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４：１→７：３→３：２）に付し、表題化合物を油状物として得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３６６／３６８；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：１）：Ｒｆ＝０．３４；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１２．６。
工程５．３：７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ベンジルエステル
１００ｍｌのＤＭＦ中の３２ｇ（８７．４ｍＭｏｌ）の（２−ブロモ−エチル）−（２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−カルバミン酸ベンジルエステルの溶液に、１６ｇ（１１６ｍＭｏｌ）のＫ２ＣＯ３を加える。１ｈ、ｒｔで撹拌後、反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮する。得られた褐色油状物を１２０ｍｌのＥｔＯＡｃおよび５０ｍｌのクエン酸（Ｈ２Ｏ中で５％）で希釈する。水性相を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、油状の表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２８６；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：１）：Ｒｆ＝０．６１；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１３．０。
工程５．４：７−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ベンジルエステル
９６ｍｌのアセトン中の９．７３ｇ（９５％；３２．５ｍＭｏｌ）の７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ベンジルエステルの溶液に、４．８４ｇ（３２．５ｍＭｏｌ）の４，６−ジクロロピリミジンを加える。次に４８ｍｌのＨ２Ｏ中の１．３ｇ（３２．５ｍＭｏｌ）のＮａＯＨ溶液を加え、混合物を２ｈ、ｒｔで撹拌する。いくつかの種結晶の添加により表題化合物の結晶化を導き、これを濾取し、アセトン／Ｈ２Ｏ １：１で洗浄する：ｍ．ｐ．：１１０℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３９８／４００；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１６．４。さらに生成物を抽出（ＥｔＯＡｃ；ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏおよび塩水）およびカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９：１→４：１→３：１）に付すことにより濾液から単離できる。
工程５．５：７−（６−アジド−ピリミジン−４−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ベンジルエステル
３５ｍｌのＤＭＦ中の８．０ｇ（２０．１ｍＭｏｌ）の７−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ベンジルエステルの溶液に、２．６１ｇ（４０．２ｍＭｏｌ）のＮａＮ３を加える。７０℃で９０ｍｉｎ加熱後、得られた混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈し、水性相を分離し、２回ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４０５；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１６．６。
工程５．６：６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イルオキシ）−ピリミジン−４−イルアミン
５００ｍｌのＴＨＦ中の２０．１ｍＭｏｌの７−（６−アジド−ピリミジン−４−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ベンジルエステルの溶液を３．５ｇのＰｄ／Ｃ（１０％；Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ ４５０５）の存在下で水素化する。触媒を濾取し、濾液を濃縮し、ＤＩＰＥから結晶化し、表題化合物を得る：ｍ．ｐ．：１４０−１４１℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２４５；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）：Ｒｆ＝０．１１。
実施例６：７−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
Ｅｘ．５に準じて製造する：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４５０；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）：Ｒｆ＝０．２３；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１１．９。
実施例７：７−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
９ｍｌのエーテル中の１２０μｌ（０．８７ｍＭｏｌ）の３−トリフルオロメチル−フェニル−イソシアネートの溶液を４．５ｍｌのＴＨＦ中の０．２０ｇ（０．８２ｍＭｏｌ）の６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イルオキシ）−ピリミジン−４−イルアミンに滴下する。ｒｔで４５ｍｉｎ後、１０ｍｌのヘキサンを加える。次に結晶化した表題化合物を濾取し、ヘキサンで洗浄する：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４３２；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）：Ｒｆ＝０．３２；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１１．９；Ａｎａｌ．：Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｆ。
実施例８：７−（６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
７３ｍｇ（０．２５ｍＭｏｌ）のトリホスゲンを９ｍｌの氷冷ＣＨ２Ｃｌ２に溶解する。次に４ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の１３４ｍｇ（９７％；０．７４ｍＭｏｌ）の５−アミノ−２−メチルベンゾトリフロリドおよび１４６μｌ（１．０５ｍＭｏｌ）のＥｔ３Ｎの溶液を５ｍｉｎで加える。３分後、混合物をＨ２Ｏ浴によりｒｔにまで温め、次に４ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の１８０ｍｇ（０．７０ｍＭｏｌ）の［６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イルオキシ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミン（工程８．２）および９８μｌ（０．７０ｍＭｏｌ）のＥｔ３Ｎの溶液を５ｍｉｎで加える。ｒｔで２．５ｈ後、混合物をｓａｔ．Ｎａ２ＣＯ３／Ｈ２Ｏ １：１およびＥｔＯＡｃで希釈し、水性相を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。ＴＨＦおよびヘキサンから結晶化し、表題化合物を得る：ｍ．ｐ．：１８０−１８２℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４６０；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）：Ｒｆ＝０．３８；ＨＰＬＣ：ＢｔＲｅｔ＝１２．７。
出発物質は下記のとおりである：
工程８．１：７−（６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ベンジルエステル
８ｍｌのＴＨＦ中の１．３９ｇ（３．４９ｍＭｏｌ）の７−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ベンジルエステル（工程５．４）の懸濁液に、８．７ｍｌ（ＴＨＦ中で２Ｍ；１７．５ｍＭｏｌ）メチルアミンを加える。密封容器中でｒｔで１６ｈ撹拌後、得られた混合物をＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨで溶解する。次に６ｇのＳｉＯ２を加え、混合物を真空濃縮する。得られた粉末をＳｉＯ２カラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：３）の上におき、表題化合物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：３→１：１→２：１で溶離する：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３９３；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：１）：Ｒｆ＝０．０８；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１２．１。
工程８．２：［６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イルオキシ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミン
５０ｍｌのＴＨＦ中の０．７９ｇ（２．０ｍＭｏｌ）の７−（６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ベンジルエステルの溶液を０．３５ｇのＰｄ／Ｃ（１０％；Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ ４５０５）の存在下で水素化する。触媒を濾取し、濾液を部分的に濃縮し、表題化合物をヘキサンの添加により結晶化する：ｍ．ｐ．：１５３℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２５９；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）：Ｒｆ＝０．１６；ＨＰＬＣ：ＢｔＲｅｔ＝１０．６。
実施例９：７−（６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
Ｅｘ．７に準じて製造する：ｍ．ｐ．：１８０℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４４６；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）：Ｒｆ＝０．４７；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１２．３；Ａｎａｌ．：Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｆ。
実施例１０：７−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
３ｍｌのアセトニトリル中の０．１８３ｇ（０．７５ｍＭｏｌ）４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イルオキシ）−ピリミジン−２−イルアミン（工程１０．２）の溶液をｒｔで０．１１４ｍｌ（０．８２５ｍＭｏｌ）の１−イソシアネート−３−トリフルオロメチル−ベンゼンで処理し、２ｈ、ｒｔで撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃを溶媒として使用する４０ｇのシリカゲルカラムのＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（登録商標）（Isco Inc.）装置でクロマトグラフに付す。表題化合物を無色泡状物として得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４３２；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）：Ｒｆ＝０．３１；ＨＰＬＣ：ＣｔＲｅｔ＝１．８８ｍｉｎ。
出発物質は下記のとおりである：
工程１０．１：７−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ベンジルエステル
３０ｍｌのＤＭＦ中の５．８ｇ（０．０２０３Ｍｏｌ）の粗７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ベンジルエステル（工程５．３）の溶液に２．０ｇの無水炭酸カリウムおよび３．３ｇ（０．０２０１Ｍｏｌ）の２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジンを加え、得られた混合物を８０℃に１６ｈ加熱する。Ｒｔに冷却後、混合物を濾過し、ＤＭＦを蒸発させ、暗褐色油状物を放置する。この物質をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １００：０．５→１００：２．５を溶離剤として使用する２４０ｇのシリカゲルカラムのフラッシュ−クロマトグラフィーにより精製する。純粋な画分を蒸発させ、黄色油状物を放置する。１５ｍｌのＥｔＯＡｃの添加後、生成物を結晶化する。それを濾取し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：１で洗浄し、乾燥させる。表題化合物を無色結晶として得る：ｍ．ｐ．１６１−１６３℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４１２．９；ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ａｑ ３５０：５０：１）：Ｒｆ＝０．７６；ＨＰＬＣ：ＣｔＲｅｔ＝２．５７ｍｉｎ。
工程１０．２：４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イルオキシ）−ピリミジン−２−イルアミン
２．０ｇ（４．８ｍＭｏｌ）の７−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ベンジルエステルを１００ｍｌの１：１ＴＨＦおよびメタノールの混合物に溶解し、ｒｔで０．５ｇのＰｄ／Ｃ（１０％；Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ ４５０５）の存在下で水素化する。触媒を濾取し、濾液を濃縮し、４０ｍｌのｃｏｎｃ．重炭酸ナトリウムと５０ｍｌのＥｔＯＡｃで分配する。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。粗表題化合物を無定形物質として得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２４５；ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ａｑ ３５０：５０：１）：Ｒｆ＝０．４７；ＨＰＬＣ：ＣｔＲｅｔ＝０．８６ｍｉｎ。
実施例１１：７−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸（４−モルホリン−４−イルメチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
４ｍｌの乾燥ＴＨＦ中の０．８６ｍｌ（７．１３ｍＭｏｌ）のクロロギ酸トリクロロメチルの溶液を４０℃で０．５１ｇ（２．０９ｍＭｏｌ）の４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イルオキシ）−ピリミジン−２−イルアミンの溶液で処理する。混合物を還流下で２ｈ撹拌し、ｒｔに冷却し、蒸発させ、黄褐色泡状物を放置する。これを４ｍｌのエタノール中の４−モルホリン−４−イルメチル−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン（０．３６２ｇ、１．４ｍＭｏｌ）の溶液に加える。混合物を８０℃に加熱し、その温度で３ｈ撹拌する。Ｒｔに冷却後、溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２とｓａｔ．重炭酸ナトリウム溶液で分配する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残渣をＥｔＯＡｃ、次にＥｔＯＡｃ中の１から３０％のアセトンの勾配を使用する４０ｇのシリカゲルカラムのＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（登録商標）（Isco Inc.）装置で１０ｍｉｎ精製する。表題化合物をわずかに赤みがかった泡状物として得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝５３１；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）：Ｒｆ＝０．１０；ＨＰＬＣ：ＣｔＲｅｔ＝１．３２ｍｉｎ。
実施例１２：下記化合物はＥｘ．１０または１１に準じて得ることができる。
Figure 2009507871
Figure 2009507871
Figure 2009507871
 大抵のそれぞれのアニリンは市販により入手できるか、またはＷＯ ０３／０９９７７１に記載されているか、またはその中で例示された誘導体に準じて製造できる。
実施例１３：６−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
６０ｍｌのＤＭＦ中の３．５ｇ（１１ｍＭｏｌ）の６−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸の氷冷溶液に、１．８ｍｌ（１６ｍＭｏｌ）のＮＭＭおよび３．１ｍｌ（２０ｍＭｏｌ）のＤＥＰＣを次に１．５ｍｌ（１２ｍＭｏｌ）の３−アミノ−ベンゾトリフロリドを加える。２ｈ、０℃で、そして１６ｈ、ｒｔで撹拌後、溶液を真空濃縮する。残渣をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃに再溶解し、水性相を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層をＨ２Ｏおよび塩水で２回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ＳｉＯ２の添加後、濃縮する。得られた粉末をＳｉＯ２カラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：９）の上におき、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：９→１：１で溶離する。画分を含む生成物の部分的濃縮が結晶化をもたらす。濾過し、ヘキサンで洗浄し、表題化合物を得る：ｍ．ｐ．：２３４−２３６℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４５９；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：２）：Ｒｆ＝０．２４；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１６．２。
出発物質は下記のとおりである：
工程１３．１：６−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸
１６０ｍｌのアセトンおよび８０ｍｌの１ＮのＮａＯＨａｑ．中の６．５６ｇ（４０ｍＭｏｌ）の２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジンおよび７．５２ｇ（４０ｍＭｏｌ）の６−ヒドロキシ−１−ナフトエ酸の懸濁液を６２℃に３６ｈ加熱する。混合物をｒｔに冷却し、部分的に真空濃縮し、残渣を１．６ｌの氷Ｈ２Ｏに注ぐ。激しく撹拌下で、２０ｍｌの２ＮのＨＣｌを滴下する（ｐＨ〜４）。懸濁液を３０ｍｉｎ撹拌後、表題化合物を濾取し、Ｈ２Ｏで洗浄する：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３１６／３１８；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１２．８。
実施例１４：６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
７０ｍｌのＴＨＦおよび０．２２ｍｌ（１．５８ｍＭｏｌ）のＥｔ３Ｎ中の６６０ｍｇ（１．４４ｍＭｏｌ）の６−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドの溶液を０．４ｇのＰｄ／Ｃ（１０％；Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ ４５０５）の存在下で水素化する。触媒を濾取し、濾液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈する。水性層をＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。クロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１→ＥｔＯＡｃ）に付し、表題化合物を得る：ｍ．ｐ．：２１８℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４２５；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：１）：Ｒｆ＝０．０７。
実施例１５：６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
３ｍｌのＤＭＦ中の１４０ｍｇ（０．５０ｍＭｏｌ）の６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸の氷冷溶液に、７８μｌ（９７％；０．５３ｍＭｏｌ）の４−メチル−３−トリフルオロメチル−アニリン、７４μｌ（０．６７ｍＭｏｌ）のＮＭＭおよび１２４μｌ（０．８３ｍＭｏｌ）のＤＥＰＣを加える。一晩撹拌後、混合物をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃに注ぎ、水性相を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。クロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４：１→１：９）に付し、ヘキサンから結晶化し、表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４３９；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）：Ｒｆ＝０．４９；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１２．７。
出発物質は下記のとおりである：
工程１５．１：６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸
４１ｍｌのＴＨＦおよび１ｍｌのＥｔ３Ｎ中の２３０ｍｇ（０．７３ｍＭｏｌ）６−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（工程１３．１）の溶液を０．１７ｇのＰｄ／Ｃ（１０％；Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ ４５０５）の存在下で水素化する。触媒を濾取し、濾液を濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏに溶解し、水性層をＥｔＯＡｃで２回抽出する。水性相を２ＮのＨＣｌ（→ｐＨ３−４）に酸性化し、表題化合物の結晶化に導き、これを濾取し、Ｈ２Ｏで洗浄する：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２８２；ＨＰＬＣ：ＢｔＲｅｔ＝１３．６．
実施例１６：６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−アミド
０．２４ｍＭｏｌの６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸、４３ｍｇ（０．２６ｍＭｏｌ）の４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン［J. Med. Chem. 36(1993), 733-746］、２０ｍｇ（０．１６ｍＭｏｌ）のＤＭＡＰおよび０．８ｍｌ（５．７ｍＭｏｌ）のＥｔ３Ｎを４ｍｌのＤＭＦに溶解する。次に０．６ｍｌ（１ｍＭｏｌ）のホスホン酸プロピル無水物を加え、混合物を３日間、ｒｔで撹拌する。混合物をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃに注ぐ、水性相を分離し、２回ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。逆相クロマトグラフィーに付し、表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４２６；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１１．９。
実施例１７：下記化合物はＥｘ．１５に準じて得ることができる。
Figure 2009507871
Figure 2009507871
Figure 2009507871
実施例１８：６−（２−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
３ｍｌのピリジン中の１７０ｍｇ（０．４０ｍＭｏｌ）の６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド（Ｅｘ．１４）の溶液を２ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２で希釈する。次に０．２０ｍｌのアセチルクロライド溶液（ＣＨ２Ｃｌ２中で２．２Ｍ；０．４４ｍＭｏｌ）を、次に４０ｍｉｎ後、さらに０．１０ｍｌを滴下する。全７５ｍｉｎ後、反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈する。水性層を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。クロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１→ＥｔＯＡｃ）に付し、部分的に濃縮し、ＤＩＰＥの添加により結晶化し、表題化合物を得る：ｍ．ｐ．：２１６−２１７℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４６７；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）：Ｒｆ＝０．３６；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１３．１；Ａｎａｌ．：Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｆ。
実施例１９：６−（２−メトキシカルボニルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
５ｍｌのピリジン中の２００ｍｇ（０．４７ｍＭｏｌ）の６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド（Ｅｘ．１４）の溶液を３ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２で希釈する。次に７．１ｍｌのクロロギ酸メチル溶液（ＣＨ２Ｃｌ２中で２．８Ｍ；２０ｍＭｏｌ）を少しずつ７ｈで加える。反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈する。水性層を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。ＤＩＰＥ中で撹拌し、表題化合物を得る：ｍ．ｐ．：１９９−２００℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４８３；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１３．６；Ａｎａｌ．：Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｆ。
実施例２０：７−（２−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
０℃で１６１ｍｇ（０．３６ｍＭｏｌ）の７−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド（Ｅｘ．１２ｆ）からＥｘ．１８に記載のとおりに製造される：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４８８；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）：Ｒｆ＝０．４７；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１２．９；Ａｎａｌ．：Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｆ。
実施例２１：７−（２−メトキシカルボニルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
１５０ｍｇ（０．３４ｍＭｏｌ）の７−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド（Ｅｘ．１２ｆ）からＥｘ．１９に記載のとおりに製造される：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝５０４；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）：Ｒｆ＝０．５２；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１３．３；Ａｎａｌ．：Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｆ。
実施例２２：７−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド
０．７５ｍｌのＤＭＳＯ中の０．１７４ｇ（０．７１ｍＭｏｌ）の４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イルオキシ）−ピリミジン−２−イルアミン（工程１０．２）および０．２９１ｇ（０．６８ｍＭｏｌ）の塩酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−カルバミン酸フェニルエステルの溶液を６０℃に温める。０．１３３ｍｌ（０．７７ｍＭｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミンを添加後、混合物を６０℃で１．５ｈ撹拌する。０．１ｍｌのＨ２Ｏ中の０．０５５ｇのＫＯＨの溶液を５０℃で加え、混合物をすばやく約１０ｍｉｎ撹拌する。Ｒｔに冷却後、混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配し、有機層を塩水で洗浄する。２ｇのシリカゲルを加え、溶媒を蒸発させる。得られた粉末を４０ｇのシリカゲルカラムのＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（登録商標）（Isco Inc.）装置に付し、ＥｔＯＡｃ（Ａ）およびＭｅＯＨ／ＮＨ３ ａｑ １０：３（Ｂ）（０％のＢ→１０％のＢの勾配で３０ｍｉｎ、次に１０％のＢで２０ｍｉｎ）で溶離する。表題化合物を黄色がかった泡状物として得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝５４３．９；ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ａｑ ３５０：５０：１）：Ｒｆ＝０．３６；ＨＰＬＣ：ＣｔＲｅｔ＝１．３０ｍｉｎ。
出発物質は下記のとおりである：
工程２２．１：塩酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−カルバミン酸フェニルエステル
Synth. Commun. 30 (2000), 1937に記載のとおりに、表題化合物はＴＨＦ中の［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル］−アニリン（１．０ｅｑ．）の溶液をＴＨＦ中のクロロギ酸フェニル（１．１ｅｑ．）の溶液に−２５℃で滴下し、混合物をｒｔにまで温めることにより製造できる。
実施例２３：６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
５ｍｌのＮＭＰ中の１８４ｍｇ（０．６５ｍＭｏｌ）の６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（工程１５．１）の溶液に、２１４μｌ（１．９５ｍＭｏｌ）のＮＭＭおよび２４７ｍｇ（０．６５ｍＭｏｌ）のＨＡＴＵを加える。１５ｍｉｎ撹拌後、２４２ｍｇ（０．９８ｍＭｏｌ）の４−モルホリン−４−イル−３−トリフルオロメチル−アニリンを次に少量のＤＭＡＰを加える。１６ｈ後、混合物をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃに注ぎ、水性相を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層をｓａｔ．Ｎａ２ＣＯ３／Ｈ２Ｏ １：１、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。クロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４：１→１：９）に付し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化し、表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝５１０；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ２：１）：Ｒｆ＝０．１７；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１２．５。
実施例２４：６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸シス／トランス−（４−イソプロピル−シクロヘキシル）−アミド
５ｍｌのＤＭＦ中の１８０ｍｇ（０．４７ｍＭｏｌ）６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（工程１５．１）の氷冷溶液に、６９μｌ（０．６３ｍＭｏｌ）のＮＭＭおよび１１８μｌ（０．７９ｍＭｏｌ）のＤＥＰＣを、次に１３３ｍｇ（０．９４ｍＭｏｌ）のシス／トランス−（４−イソプロピル−シクロヘキシル）−アミン［Arzneim. Forsch. 19(1969), 140］を加える。１６ｈ撹拌後、混合物をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃに注ぐ、水性相を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。クロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ；ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ ９：１→３：２）に付し、表題化合物をシス／トランス混合物として得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４０５；ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ １：１）：Ｒｆ＝０．１８；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１３．６。
実施例２５：６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
３ｍｌのＤＭＦ中の１２０ｍｇ（０．４３ｍＭｏｌ）の６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（工程２５．３）の氷冷溶液に、６３μｌ（０．５７ｍＭｏｌ）のＮＭＭおよび１０７μｌ（０．７２ｍＭｏｌ）のＤＥＰＣを、次に１１１μｌ（０．８６ｍＭｏｌ）の４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−アニリンを加える。溶液を１ｈ、０℃で、そして５ｈ、ｒｔで撹拌する。次にそれをＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃに注ぎ、水性相を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。クロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４：１→１：９）に付し、ヘキサンから結晶化し、表題化合物を得る：ｍ．ｐ．：２２４−２２５℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４４３；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）：Ｒｆ＝０．３８；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１２．５。
出発物質は下記のとおりである：
工程２５．１：６−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸
２３．６ｇ（１２５ｍＭｏｌ）の６−ヒドロキシ−１−ナフトエ酸を１２５ｍｌのＨ２Ｏ中の１０．７ｇ（２６５ｍＭｏｌ）のＮａＯＨの溶液に溶解する。次に１２５ｍｌのアセトンに溶解した１９．８ｇ（１３３ｍＭｏｌ）の４，６−ジクロロ−ピリミジンを３０ｍｉｎで滴下する。懸濁液を２０ｈ、ｒｔで撹拌し、次に部分的に真空濃縮する。得られた残渣を６００ｍｌのＥｔＯＡｃおよび３００ｍｌのＨ２Ｏで希釈し、ｐＨ３に４ＮのＨＣｌで酸性化する。水性層を分離し、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。有機相をＨ２Ｏおよび塩水で３回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、炭で処理し、部分的に濃縮する。得られた懸濁液を４００ｍｌのエーテルで希釈し、結晶を濾取し、ヘキサンで洗浄し、表題化合物を得る：ｍ．ｐ．：１９４−１９５℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３０１。
工程２５．２：６−（６−アジド−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸
１１ｍｌのＤＭＦ中の１．００ｇ（３．３ｍＭｏｌ）の６−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸に、０．４３ｇ（６．６ｍＭｏｌ）のＮａＮ３を加える。２．５ｈ、６０℃で撹拌後、反応混合物を真空濃縮する（４０℃）。残渣をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃに溶解し、水性相を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３０８；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１３．４。合わせた水性相をクエン酸でｐＨ〜２に酸性化することにより、さらに生成物を沈殿させることができる。
工程２５．３：６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸
２５ｍｌのＴＨＦ中の０．４９ｇ（１．６ｍＭｏｌ）の６−（６−アジド−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸を０．２ｇのＰｄ／Ｃ（１０％；Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ ４５０５）の存在下で水素化する。部分的に結晶化した生成物をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦの混合物中に４０℃で溶解し、濾過し、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で広範囲に洗浄し、濾液を濃縮することにより単離できる：ｍ．ｐ．：２８８−２９０℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２８２；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝８．６。
６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸の合成のための別法
１．００ｇ（３．３ｍＭｏｌ）の６−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸および０．４３ｇ（６．６ｍＭｏｌ）のＮａＮ３を２ｈ、６５℃で１１ｍｌのＤＭＦ中で撹拌する。懸濁液をｒｔに冷却し、２００ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％；Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ ４５０５）を加え、混合物を１６ｈ水素化する。触媒を濾取し、濾液を真空濃縮する。残渣を５ｍｌのＤＭＦに再溶解し、１５０ｍｌのＨ２Ｏおよび３ｍｌの１０％のクエン酸に注ぐ。濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、表題化合物を得る。
実施例２６：６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
２００ｍｌのＤＭＦ中の１１．０ｇ（３９．１ｍＭｏｌ）の６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸、５．９ｍｌ（４７ｍＭｏｌ）の３−トリフルオロメチル−アニリン、５４ｍｌ（３９０ｍＭｏｌ）のＥｔ３Ｎおよび２．４ｇ（１９．６ｍＭｏｌ）のＤＭＡＰの溶液に、４６ｍｌ（７８ｍＭｏｌ）のホスホン酸プロピル無水物を滴下する。２ｈ後、混合物を真空濃縮し、残渣をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈する。水性相を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ ２：１→１：１→１：３）に付し、ＥｔＯＡｃから結晶化し、表題化合物を得る：ｍ．ｐ．：２４３−２４４℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４２５；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１２．６；Ａｎａｌ．：Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｆ。
実施例２７：６−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
９ｍｌのアセトン中の３００ｍｇ（０．９２ｍＭｏｌ）の６−ヒドロキシ−ベンゾオキサゾール−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド（工程２７．３）および１３８ｍｇ（０．９２ｍＭｏｌ）の４，６−ジクロロピリミジンの溶液に、０．９２ｍｌの１ＮのＮａＯＨａｑ．を加える。次に混合物を１２０ｍｉｎ、５０℃で撹拌し、真空濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏに溶解し、水性相を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。クロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ８５：１５→４：１）に付し、表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４３７；ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）：Ｒｆ＝０．４２；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１５．９。
出発物質は下記のとおりである：
工程２７．１：１−（４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア
９０ｍｌのＴＨＦ中の４．４４ｇ（２０．６ｍＭｏｌ）の２−アミノ−５−ベンジルオキシ−フェノール［製造法：ＷＯ ０３／０４５９２５；１４６頁参照］の溶液に、９０ｍｌのＴＨＦ中の３．０１ｍｌ（２１．９ｍＭｏｌ）の３−トリフルオロメチル−フェニルイソシアネートの溶液を滴下する。ｒｔで１５ｈ後、反応混合物を部分的に真空濃縮し、残渣をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃに再溶解し、水性相を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。粗生成物を５０ｍｌの沸騰ＥｔＯＡｃに溶解する。４０ｍｌのヘキサンを添加し、ｒｔに冷却し、結晶表題化合物を得る：ｍ．ｐ．：１８４−１８５℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４０３；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１５．３。
工程２７．２：６−ベンジルオキシ−ベンゾオキサゾール−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
１００ｍｌのＤＭＦ中の６．８０ｇ（１６．９ｍＭｏｌ）の１−（４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレアの溶液に、１１．９ｍｌ（０．１７Ｍｏｌ）のジブロモ−メタンを、次に少量ずつ１９．３ｇ（５９ｍＭｏｌ）のＣｓ２ＣＯ３を加える。ｒｔで１０ｈ後、反応混合物を真空濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃおよび１０％のクエン酸溶液に溶解する。分離した水性相をＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。暗褐色油状物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨに溶解し、次に２８ｇのＳｉＯ２を加え、混合物を蒸発させる。得られた粉末をクロマトグラフィーカラム（ＳｉＯ２；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ３：１）の上におき、表題化合物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ３：１で油状物として溶離する：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４１５；ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）：Ｒｆ＝０．５９；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１７．２。
工程２７．３：６−ヒドロキシ−ベンゾオキサゾール−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
６０ｍｌのＴＨＦ中の溶液として、１．６７ｇ（４．０ｍＭｏｌ）の６−ベンジルオキシ−ベンゾオキサゾール−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドを０．９ｇのＰｄ／Ｃ（１０％；Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ ５１２５）の存在下で水素化する。触媒を濾取し、ＴＨＦで洗浄し、濾液をヘキサンで希釈する。部分的に濃縮し、結晶表題化合物に導き、これを濾取し、ヘキサンで洗浄する：ｍ．ｐ．：１７３−１７４℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３２５；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１３．３。
実施例２８：６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
２ｍｌのＤＭＦ中の１５０ｍｇ（０．３４ｍＭｏｌ）の６−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドおよび４５ｍｇ（０．６９ｍＭｏｌ）のＮａＮ３を５ｈ、６０℃で撹拌し、６−（６−アジド−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド（ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４４４）を得る。Ｒｔに冷却後、３５ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％；Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ ４５０５）を加え、混合物を３０ｍｉｎ水素化する。触媒を濾取し、ＤＭＦで洗浄し、濾液を真空濃縮する。クロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１→ＥｔＯＡｃ）に付し、表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４１８；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ＝０．２５；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１２．０。
実施例２９：６−（６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
密閉チューブ中で、２ｍｌのＴＨＦおよび２ｍｌのメチルアミン中の０．４３ｍＭｏｌの６−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド（ＴＨＦ中で２Ｎ）を１６ｈ、ｒｔで撹拌する。濃縮し、クロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９９：１→９５：５）に付し、ヘキサンから結晶化し、表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４３２；ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１：Ｒｆ＝０．３４；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１２．５。
実施例３０：６−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
８ｍｌのＤＭＦ中の３００ｍｇ（０．９２ｍＭｏｌ）の６−ヒドロキシ−ベンゾオキサゾール−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド（工程２７．３）および１５１ｍｇ（０．９２ｍＭｏｌ）の２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジンの氷冷溶液に、６００ｍｇ（１．８４ｍＭｏｌ）のＣｓ２ＣＯ３を加える。次に混合物を４ｈ、ｒｔで、そして１．５ｈ、４０℃で撹拌し、最後に真空濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏ／塩水 １：１に溶解する。分離した水性相をＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層をＨ２Ｏ／塩水 １：１および塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。クロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９９：１→９５：５）に付し、表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４５２／４５４；ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）：Ｒｆ＝０．５１；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１５．３。
実施例３１：６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
Ｅｘ．１４に記載のとおりに３８ｍｇの６−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドを水素化し、表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４１８；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１２．５。
実施例３１Ａ：６−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
１５ｍｌのアセトン中の６５０ｍｇ（１．９０ｍＭｏｌ）の６−ヒドロキシ−ベンゾオキサゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドの溶液に、２．５ｍｌの１ＮのＮａＯＨａｑ．、次に５ｍｌのアセトン中の３２５ｍｇ（２．１８ｍＭｏｌ）の４，６−ジクロロピリミジンの溶液を加える。７５ｍｉｎ後、反応混合物を真空濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ、Ｈ２Ｏおよび塩水に溶解する。水性相を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層をＨ２Ｏ／塩水 １：１および塩水の２つで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。クロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ；ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ ９７：３→９：１）に付し、表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４５５／４５７；ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ ９：１）：Ｒｆ＝０．２６；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１６．３。
出発物質は下記のとおりである：
工程３１Ａ．１：１−（４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア
６０ｍｌのＴＨＦ中の３．０１ｇ（１４ｍＭｏｌ）の２−アミノ−５−ベンジルオキシ−フェノール［製造法：ＷＯ ０３／０４５９２５；１４６頁参照］の溶液に、５０ｍｌのＴＨＦ中の２．１１ｍｌ（１４．８ｍＭｏｌ）の４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニルイソシアネートの溶液を滴下する。ｒｔで１．５ｈ後、反応混合物を部分的に真空濃縮し、残渣をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃに再溶解する。有機層を分離し、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、〜８０ｍｌの容量に濃縮する。５０ｍｌのヘキサンを添加し、結晶表題化合物を得る：ｍ．ｐ．：１８８−１９１℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４２１；ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）：Ｒｆ＝０．３１。
工程３１Ａ．２：６−ベンジルオキシ−ベンゾオキサゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
１２．５ｇ（３８．３ｍＭｏｌ）のＣｓ２ＣＯ３を１００ｍｌのＤＭＦ中の４．６ｇ（１０．９ｍＭｏｌ）の１−（４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレアの溶液、次に７．６ｍｌ（１０９ｍＭｏｌ）のＣＨ２Ｂｒ２に加える。この暗緑色混合物を１３ｈ、ｒｔで、そして７０ｍｉｎ、５０℃で撹拌する。次にそれを真空濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃおよび１０％のクエン酸溶液に再溶解する。分離した水性相をＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層をＨ２Ｏおよび塩水の２つで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ＳｉＯ２を添加し、濃縮する。得られた粉末をクロマトグラフィーカラム（ＳｉＯ２）の上におき、表題化合物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４：１で溶離する：ｍ．ｐ．：１４４−１４６℃；ＭＳ：［Ｍ−１］＝４３１；ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）：Ｒｆ＝０．５７。
工程３１Ａ．３：６−ヒドロキシ−ベンゾオキサゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
６０ｍｌのＴＨＦ中の１．６９ｇ（３．９１ｍＭｏｌ）の６−ベンジルオキシ−ベンゾオキサゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドを０．８５ｇのＰｄ／Ｃ（１０％；Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ ５１２５）の存在下で水素化し、濾過、濾液を部分濃縮し、〜１５ｍｌのヘキサンで希釈し、０℃に冷却し、結晶表題化合物を得る：ｍ．ｐ．：１７１−１７２℃；ＭＳ：［Ｍ−１］＝３４１；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１３．７。
実施例３１Ｂ：６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
１．５ｍｌのＤＭＦ中の５０ｍｇ（０．１１ｍＭｏｌ）の６−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドおよび１４．３ｍｇ（０．２２ｍＭｏｌ）のＮａＮ３を５ｈ、６０℃で撹拌し、６−（６−アジド−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド（ＭＳ：［Ｍ−１］＝４６０）を得る。Ｒｔに冷却後、１３ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％；Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ ４５０５）を加え、混合物を一晩水素化する。触媒を濾取し、ＤＭＦで洗浄し、濾液を真空濃縮する。クロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ；ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ ３：２→ＥｔＯＡｃ）に付し、表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４３６；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ＝０．２２；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１２．５。
実施例３２：６−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−４−クロロ−フェニル）−アミド
５ｍｌのＤＭＦ中の１６１ｍｇ（０．５１ｍＭｏｌ）の６−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（工程１３．１）の氷冷溶液に、７５μｌ（０．６８ｍＭｏｌ）のＮＭＭおよび１２７μｌ（０．８５ｍＭｏｌ）のＤＥＰＣ、次に０．３０ｇ（１．５ｍＭｏｌ）の２−クロロ−５−アミノ−ベンゾトリフロリドおよび触媒量のＤＭＡＰを加える。２０ｈ、ｒｔで撹拌後、溶液をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃに注ぎ、水性相を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ２：８→３：７）に付し、画分を含む生成物の部分濃縮が、結晶化をもたらす。濾過し、ヘキサンで洗浄し、表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４９３／４９５；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１６．７。
実施例３２Ａ：６−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
これは実施例３２に記載の経路と同様に得ることができる。
実施例３２Ｂ：６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
これは実施例３１に記載の経路と同様に得ることができる。
実施例３３：６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−４−クロロ−フェニル）−アミド
１０ｍｌのＴＨＦおよび３１μｌ（０．２２ｍＭｏｌ）のＥｔ３Ｎ中の１００ｍｇ（０．２０ｍＭｏｌ）の６−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−４−クロロ−フェニル）−アミドの溶液を４０ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％；Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ ４５０５）の存在下で水素化する。触媒を濾取し、濾液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈する。水性層をＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。逆相ＭＰＬＣに付し、表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４５９；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１３．３。
実施例３４（ａ）−（ｂ）：同様の経路を介して、下記誘導体を得ることができる：
Figure 2009507871
実施例３５：６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル−メチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド
２ｍｌのＤＭＦ中の５０ｍｇ（０．１７８ｍＭｏｌ）の６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（工程１５．１）および５３ｍｇ（０．１９ｍＭｏｌ）の４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル−メチル）−３−トリフルオロメチル−アニリンの溶液に、１９８μｌ（１．４２ｍＭｏｌ）のＥｔ３Ｎ、１５６μｌ（０．２６７ｍＭｏｌ）のホスホン酸プロピル無水物および１０ｍｇのＤＭＡＰを加える。３日後、混合物をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃに注ぎ、水性相を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。逆相クロマトグラフィーに付し、ＤＩＰＥ／ヘキサンから結晶化し、表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝５３７；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＮＨ３ ａｑ ８０：２０：１）：Ｒｆ＝０．３８；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝９．２；Ａｎａｌ．：Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｆ。
実施例３６：６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸［３，４−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル］−アミド
４ｍｌのＤＭＦ中の１００ｍｇ（０．３５６ｍＭｏｌ）の６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（工程１５．１）および８９．６ｍｇ（０．３９ｍＭｏｌ）の３，４−ビス（トリフルオロメチル）−アニリンの溶液に、３９６μｌ（２．７５ｍＭｏｌ）のＥｔ３Ｎ、３１２μｌ（０．５３ｍＭｏｌ）のホスホン酸プロピル無水物および１０ｍｇのＤＭＡＰを加える。１６ｈ後、混合物をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃに注ぎ、水性相を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。クロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：１→ＥｔＯＡｃ）に付し、表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４９３；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）：Ｒｆ＝０．５４；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１２．６。
実施例３７：下記化合物はＥｘ．３５および３６に準じて得ることができる。
Figure 2009507871
Figure 2009507871
 １）ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）；
２）ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：３）；
３）ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２ ９：１）；
４）ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２ ４：１）；
５）ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ １９：１）
＊）３−シクロプロピル−アニリン：Tet. Lett. 43 (2002), 6987参照；
＊＊）３−シクロプロピル−４−フルオロ−アニリンはTet. Lett. 43 (2002), 6987に記載の方法に準じて３−ブロモ−４−フルオロ−アニリンから製造する：ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４：１）：Ｒｆ＝０．１５；
＊＊＊）３−（α，α−ジフルオロエチル）−アニリン：ＤＥ ２１３０４５２ Ｅｘ．１２ｂ参照。
実施例３８：６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−シクロプロピル−４−フルオロ−フェニル）−アミド
５ｍｌのＤＭＦ中の２６７ｍｇ（０．９５ｍＭｏｌ）の６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（工程２５．３）および１７２ｍｇ（１．１４ｍＭｏｌ）の３−シクロプロピル−４−フルオロ−アニリンの溶液に、１．３２ｍｌ（９．５ｍＭｏｌ）のＥｔ３Ｎ、１．１１ｍｌ（１．９ｍＭｏｌ）のホスホン酸プロピル無水物および５１ｍｇのＤＭＡＰを加える。１ｈ後、混合物をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃに注ぎ、水性相を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。クロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ；ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ ９９：１→１９：１）に付し、表題化合物を得る：ｍｐ．：２５６−２５７℃；Ａｎａｌ．：Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｆ。
実施例３９：下記化合物はＥｘ．３８に準じて得ることができる（最終的に長い反応時間が必要）。
Figure 2009507871
Figure 2009507871
Figure 2009507871
 １）ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２ １：１）；
２）ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２ ９：１）；
３）ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＮＨ３ ａｑ ８０：２０：１）；
４）ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２ ４：１）；
５）ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ １９：１）
＊）３−シクロプロピル−アニリン：Tet. Lett. 43 (2002), 6987参照；
＊＊）３−（α，α−ジフルオロエチル）−アニリン：ＤＥ ２１３０４５２ Ｅｘ．１２ｂ参照。
実施例４０：６−（６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
５ｍｌのＤＭＦ中の２９５．３ｍｇ（１．００ｍＭｏｌ）の６−（６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸および２９５ｍｇ（１．２ｍＭｏｌ）の４−モルホリン−４−イル−３−トリフルオロメチル−アニリンの溶液に、１．３９ｍｌ（１０ｍＭｏｌ）のＥｔ３Ｎ、１．１７ｍｌ（２．０ｍＭｏｌ）のホスホン酸プロピル無水物および５０ｍｇ（０．４ｍＭｏｌ）のＤＭＡＰを加える。３０ｍｉｎ後、混合物をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃに注ぎ、水性相を分離し、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。有機層をＨ２Ｏおよび塩水で３回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ ９５：５）に付し、表題化合物を得る：ｍｐ．：１５６−１５７℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝５２４。
出発物質は下記のとおりである：
工程４０．１：６−（６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸
１００ｍｌのＴＨＦ中の８．１ｇ（２７ｍＭｏｌ）の６−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（工程２５．１）の溶液に、２００ｍｌの２ＭのＴＨＦ中のメチルアミンの溶液を加える。ｒｔで３日後、懸濁液を部分的に真空濃縮し、固体を濾取し、エーテルで洗浄する。３００ｍｌのＨ２Ｏに溶解した粗生成物を炭で処理し、濾過する。濾液をｐＨ１に１ＮのＨＣｌで酸性化し、形成した沈殿を濾取し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥させる。エーテル中で撹拌を繰り返し、次に濾過し、表題化合物を得る：ｍ．ｐ．：２６７−２６８℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２９６。
実施例４１：下記化合物はＥｘ．４０に準じて得ることができる。
Figure 2009507871
Figure 2009507871
Figure 2009507871
 １）ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １９：１）；
２）ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ａｑ ９０：１０：１）；
３）ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン ２：１）；
４）ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ １９：１）
＊）３−シクロプロピル−アニリン：Tet. Lett. 43 (2002), 6987参照。
実施例４２：６−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
１００ｍｌの氷冷ＤＭＦ中の８．３８ｇ（２７．９ｍＭｏｌ）の６−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（工程２５．１）、３１ｍｌ（２２３ｍＭｏｌ）のＥｔ３Ｎおよび１ｇ（８ｍＭｏｌ）のＤＭＡＰに、２５ｍｌのＤＭＦ中の２４．４ｍｌ（４１．８ｍＭｏｌ）のホスホン酸プロピル無水物を２０ｍｉｎで、次に、２５ｍｌのＤＭＦ中の３．８３ｍｌ（３０．６ｍＭｏｌ）の３−トリフルオロメチル−アニリンの溶液を滴下する。ｒｔで９０ｍｉｎ後、混合物を４０℃で部分的に真空濃縮する。得られた残渣をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈し、水性相を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＨＦ ９９：１→ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＨＦ／Ｅｔ３Ｎ ９８：１：１）に付し、表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４４４；ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＨＦ ９９：１）：Ｒｆ＝０．１７；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１６．８。
実施例４３：６−（６−シアノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
８０ｍｌのＤＭＳＯおよび２０ｍｌのＨ２Ｏ中の３．３ｇ（７．４ｍＭｏｌ）の６−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドの溶液に、０．４２ｇ（３．７ｍＭｏｌ）の１，４−ジアゾビシクロ［２，２，２］オクタンおよび１．０ｇ（１５ｍＭｏｌ）のＫＣＮを加える。混合物を３０ｍｉｎ、５５℃で撹拌し、次にＨ２Ｏ、塩水およびＥｔＯＡｃで希釈する。水性相を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮する。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、ＳｉＯ２を加え、再び濃縮する。得られた粉末をＳｉＯ２−カラムの上におく。ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ ９８：２→９３：７で溶離し、部分濃縮し、ヘキサンを加えることにより結晶化し、表題化合物を得る：ｍ．ｐ．：１６７℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４３５；Ａｎａｌ．：Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｆ。
実施例４４：６−（６−アミノメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
４０ｍｌのＴＨＦおよび７．３ｍｌの２５％のＮＨ３ ａｑ中の８３０ｍｇ（１．９１ｍＭｏｌ）の６−（６−シアノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドを０．７ｇのラネーニッケル（Ｄｅｇｕｓｓａ Ｂ １１３Ｗ）の存在下で水素化する。水性層を反応混合物から分離し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。この残渣をＥｔＯＡｃ／アセトンに再溶解し、ＳｉＯ２を加え、再び濃縮する。得られた粉末をＳｉＯ２−カラムの上におく。ＥｔＯＡｃ／アセトン／Ｅｔ３Ｎ ８０：２０：０→８０：２０：１→６０：４０：１で溶離し、部分濃縮し、ヘキサンを加えることにより結晶化し、表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４３９；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／アセトン ２：１＋ＮＨ３ ａｑ）：Ｒｆ＝０．３５；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１２．５。
実施例４５：｛６−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルオキシ］−ピリミジン−４−イルメチル｝−カルバミン酸メチルエステル
３ｍｌのＴＨＦ中の１００ｍｇ（０．２３ｍＭｏｌ）の６−（６−アミノメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、１７５μｌ（１．２ｍＭｏｌ）のＥｔ３Ｎ、６０μｌ（０．７７ｍＭｏｌ）のクロロギ酸メチルおよび微量のＤＭＡＰの混合物を一晩ｒｔで撹拌する。混合物をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃに注ぎ、水性相を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。クロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ７：３→１：１）に付し、表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４９７；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ２：１）：Ｒｆ＝０．３５；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１４．９。
実施例４６：６−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルオキシ］−ピリミジン−４−カルボン酸エチルエステル
８０ｍｌのエタノール中の５．３６ｇ（１２．０７ｍＭｏｌ）の６−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド（Ｅｘ．４３）、３．４ｍｌ（２４ｍＭｏｌ）のＥｔ３Ｎおよび１．３５ｇのＰｄＣｌ２［Ｐ（Ｃ６Ｈ５）３］２の混合物をオートクレーブにおいて１２０ｂａｒのＣＯ雰囲気下で製造する。次にそれを３０ｈ、１１０℃で加熱する。Ｒｔに冷却後、混合物をＥｔＯＨで希釈し、濾過する。残渣をＥｔＯＨで激しく洗浄し、濾液を濃縮する。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ １９：１→９：１）に付し、部分濃縮が、結晶表題化合物をもたらす：ｍ．ｐ．：１９４℃；Ａｎａｌ．：Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｆ。
実施例４７：６−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルオキシ］−ピリミジン−４−カルボン酸
０．３６ｇ（０．７５ｍＭｏｌ）の６−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルオキシ］−ピリミジン−４−カルボン酸エチルエステルを９ｍｌのＴＨＦに溶解し、Ｈ２Ｏ中の１．１５ｍｌの１ＭのＬｉＯＨを加える。ｒｔで２ｈ後、混合物を真空濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃ、Ｈ２Ｏおよび１ＮのＮａＯＨ溶液の混合物に溶解する。水性層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を希釈したＮａＯＨ−溶液で洗浄し、捨てる。合わせた水性層を２ＮのＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。これらの有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。ＤＩＰＥから結晶化し、表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４５４。
実施例４８：６−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルオキシ］−ピリミジン−４−カルボン酸ジメチルアミド
７ｍｌのＤＭＦ中の２００ｍｇ（０．４３５ｍＭｏｌ）の６−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルオキシ］−ピリミジン−４−カルボン酸のリチウム塩、６１２μｌ（４．４ｍＭｏｌ）のＥｔ３Ｎ、２４ｍｇ（０．２ｍＭｏｌ）のＤＭＡＰおよび２４ｍｇ（０．５３ｍＭｏｌ）のＭｅ２ＮＨに、５１６μｌ（０．８８ｍＭｏｌ）のホスホン酸プロピル無水物を加える。ｒｔで２．５ｈ後、混合物をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈し、水性相を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。クロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ３：２→２：３）に付し、表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４８１；ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ １：１）：Ｒｆ＝０．１８；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１５．８。
実施例４９：６−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルオキシ］−ピリミジン−４−カルボン酸アミド
１２ｍｌのＣＨ３ＣＮおよび５ｍｌＴＨＦ中の２０７ｍｇ（０．４３ｍＭｏｌ）の６−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルオキシ］−ピリミジン−４−カルボン酸エチルエステル（Ｅｘ．４７）の溶液に、５ｍｌのＮＨ３（Ｈ２Ｏ中で２５％）を加える。沈殿が形成される間、この混合物を密封容器中で７ｈ、ｒｔで撹拌する。濾過し、ＣＨ３ＣＮで洗浄し、表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ−１］＝４５１；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１５．２；Ａｎａｌ．：Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｆ。
実施例５０：６−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルオキシ］−ピリミジン−４−カルボン酸メチルアミド
７ｍｌのＤＭＦ中の２００ｍｇ（０．４３５ｍＭｏｌ）の６−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルオキシ］−ピリミジン−４−カルボン酸のリチウム塩、６０９μｌ（４．３５ｍＭｏｌ）のＥｔ３Ｎ、２４ｍｇ（０．２ｍＭｏｌ）のＤＭＡＰおよび２６０μｌ（ＴＨＦ中で２Ｍ；０．５２ｍＭｏｌ）のＭｅＮＨ２に、５１０μｌ（０．８７ｍＭｏｌ）のホスホン酸プロピル無水物を加える。ｒｔで１ｈ後、混合物をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈し、水性相を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層をＨ２Ｏおよび塩水で２回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。クロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ；ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ ４：１）に付し、表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４６７；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）：Ｒｆ＝０．５５；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１５．７。
実施例５１：６−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルオキシ］−ピリミジン−４−カルボン酸イソプロピルアミド
１０ｍｌのＴＨＦ中の１９７ｍｇ（０．４１ｍＭｏｌ）の６−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルオキシ］−ピリミジン−４−カルボン酸エチルエステル（Ｅｘ．４７）の溶液に、７μｌ（０．４ｍＭｏｌ）のＨ２Ｏおよび０．７ｍｌ（８ｍＭｏｌ）のイソプロピルアミンを加える。この混合物を密封容器中で５日間４５℃で撹拌する。逆相クロマトグラフィーに付し、表題化合物を得る：ｍ．ｐ．：２０５−２０８℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４９５；Ａｎａｌ．：Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｆ。
実施例５２：６−（６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
４０ｍｌのｔｅｒｔ−ブタノール中の１．１６ｇ（２．４１ｍＭｏｌ）の６−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルオキシ］−ピリミジン−４−カルボン酸エチルエステル（Ｅｘ．４７）に、２１８ｍｇ（５．７６ｍＭｏｌ）のＮａＢＨ４を加え、混合物を１ｈ、７０℃で撹拌する。次にさらに１０９ｍｇのＮａＢＨ４を加え、さらに１ｈ、８０℃で撹拌を続ける。反応混合物を真空濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃおよびｓａｔ．ＮａＨＣＯ３に再溶解する。分離した水性相をＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ＳｉＯ２の添加後、濃縮する。この粉末をＳｉＯ２−カラム（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ ２：１→１：１→ＥｔＯＡｃ）の上におく：最初に、副産物６−（６−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドを｛ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４２４；ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ １：１）：Ｒｆ＝０．３３；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１５．１｝、次に表題化合物を溶離する：ｍ．ｐ．：１８３−１８４℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４４０；ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ １：１）：Ｒｆ＝０．１３；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１４．３；Ａｎａｌ．：Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｆ。
実施例５３：６−（６−クロロメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
１．０ｍｌ（１３．９ｍＭｏｌ）のＳＯＣｌ２をシリンジを介して５０ｍｌのＣＨ３ＣＮおよび１０ｍｌのＴＨＦ中の６１０ｍｇ（１．３９ｍＭｏｌ）の６−（６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドの溶液に加える。ｒｔで１５ｍｉｎ後、溶液を７５ｍｌのｓａｔ．ＮａＨＣＯ３および７５ｍｌのＨ２Ｏに注ぎ、次に部分的に真空濃縮する。形成した沈殿を濾取し、Ｈ２Ｏで洗浄し、表題化合物を得る：ｍ．ｐ．：１７８−１８１℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４５８／４６０；Ａｎａｌ．：Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｆ。
実施例５４：６−（６−メチルアミノメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
密閉チューブ中で８ｍｌのＴＨＦ中の１５０ｍｇ（０．３２８ｍＭｏｌ）の６−（６−クロロメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、１０ｍｇ（０．０６７ｍＭｏｌ）のＮａＩおよび０．８ｍｌのメチルアミン（ＴＨＦ中で２Ｍ）の混合物を２．５ｈ、８０℃で撹拌する。反応混合物を真空濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃおよびｓａｔ．ＮａＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ １：１に再溶解する。分離した水性相をＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ １：１および塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。クロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ；ＥｔＯＡｃ／（ＴＨＦ＋２％のＥｔ３Ｎ） １９：１→１：１）に付し、表題化合物を得る：ｍ．ｐ．：１４１−１４３℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４５３；Ａｎａｌ．：Ｃ、Ｈ、Ｎ。
実施例５５：６−（６−ジメチルアミノメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
密閉チューブ中で１５０ｍｇの（０．３２８ｍＭｏｌ）６−（６−クロロメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、１３４ｍｇ（１．６４ｍＭｏｌ）の塩化ジメチルアミン、１０ｍｇ（０．０６７ｍＭｏｌ）のＮａＩ、６８７μｌ（４．９ｍＭｏｌ）のＥｔ３Ｎおよび８ｍｌのＴＨＦの混合物を４．２５ｈ、８０℃で撹拌する。Ｅｘ．５４の記載に準じて後処理し、表題化合物を得る：ｍ．ｐ．：１８０−１８１℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４６７；Ａｎａｌ．：Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｆ。
実施例５６：｛６−［５−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルスルファニル］−ピリミジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３ｍｌのＤＭＦ中の１２７ｍｇ（０．３２ｍＭｏｌ）の６−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリミジン−４−イルスルファニル）−ナフタレン−１−カルボン酸（工程５７．２）および８６ｍｇ（０．４８ｍＭｏｌ）の４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−アニリンの氷冷溶液に、４４６μｌ（３．２ｍＭｏｌ）のＥｔ３Ｎ、０．３７ｍｌ（０．６３ｍＭｏｌ）のホスホン酸プロピル無水物および４ｍｇのＤＭＡＰを加える。ｒｔで２ｈ後、混合物をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃに注ぎ、水性相を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層をＨ２Ｏおよび塩水で２回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。沸騰しているＣＨ３ＣＮから再結晶し、表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝５５９；ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）：Ｒｆ＝０．４７；Ａｎａｌ．：Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｆ。
出発物質は下記のとおりである：
工程５６．１：６−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルスルファニル）−ナフタレン−１−カルボン酸
８９４ｍｇ（６．０ｍＭｏｌ）の４，６−ジクロロ−ピリミジンおよび１０２１ｍｇ（５．０ｍＭｏｌ）の６−メルカプト−ナフタレン−１−カルボン酸［製造法 J. Med. Chem. 32 (1989), 2493；クロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ７：３→３：２）により精製：ｍ．ｐ．：２１２−２１３℃］を１６ｍｌのアセトンに懸濁する。次にＨ２Ｏ中の１６ｍｌの１ＮのＮａＯＨを加える。ｒｔで５ｍｉｎ後、得られた溶液をＨ２Ｏ中の２００ｍｌの１ＮのＨＣｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。有機層をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ １：２）に付し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化し、表題化合物を得る：ｍ．ｐ．：２０９℃；ＭＳ：［Ｍ−１］＝３１７。
工程５６．２：６−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリミジン−４−イルスルファニル）−ナフタレン−１−カルボン酸
５ｍｌのジオキサン中の１９５ｍｇ（０．６１ｍＭｏｌ）の６−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルスルファニル）−ナフタレン−１−カルボン酸および４９５ｍｇ（１．５２ｍＭｏｌ）のＣｓ２ＣＯ３の懸濁液を蒸発により繰り返して脱気し、Ｎ２でフラッシュする。次に１０．９ｍｇ（０．０１９ｍＭｏｌ）の４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、５．６ｍｇ（０．００６ｍＭｏｌ）のトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）ＣＨＣｌ３付加化合物および８５．８ｍｇ（０．７３ｍＭｏｌ）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを連続して加える。１１０℃で４ｈ撹拌後、さらに１０．９ｍｇの４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンおよび５．６ｍｇのトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）ＣＨＣｌ３付加化合物を加え、５ｈ撹拌を続ける。次に冷却した混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏ中の５％のクエン酸に注ぎ、水性層を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。クロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ；ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ ９９：１→ＣＨ２Ｃｌ２／（ＥｔＯＡｃ＋１％のＨＯＡｃ） ４：１）に付し、表題化合物を得る：ｍ．ｐ．：２０８−２０９℃；ＭＳ：［Ｍ−１］＝３９６。
実施例５７：６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルスルファニル）−ナフタレン−１−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
２ｍｌのジオキサン中の８０ｍｇ（０．１４ｍＭｏｌ）の｛６−［５−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルスルファニル］−ピリミジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液にジオキサン中の２ｍｌの２ＭのＨＣｌを加える。ｒｔで９ｈ後、溶液をＥｔＯＡｃおよびｓａｔ．ＮａＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ １：１で希釈する。水性相を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。クロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ；ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ ４：１→１：４）に付し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化し、表題化合物を得る：ｍ．ｐ．：２２１℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４５９；ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ １：２）：Ｒｆ＝０．２５。
実施例５８：６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルスルファニル）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
３０ｍｌのＤＭＦ中の１．６５ｇ（５．５５ｍＭｏｌ）の６−（アミノ−ピリミジン−４−イルスルファニル）−ナフタレン−１−カルボン酸、８３２μｌ（６．６６ｍＭｏｌ）の３−トリフルオロメチル−アニリン、７．８７ｍｌ（５６．５ｍＭｏｌ）のＥｔ３Ｎおよび２９１ｍｇ（２．３８ｍＭｏｌ）のＤＭＡＰに、６．８ｍｌ（１１．６ｍＭｏｌ）のホスホン酸プロピル無水物を滴下する。ｒｔで１ｈ後、混合物をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃに注ぎ、水性相を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ＳｉＯ２の添加後、濃縮する。得られた粉末をＳｉＯ２カラム（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ ９：１）の上におき、表題化合物をＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ ４：１→３：７で溶離する：ｍ．ｐ．：２０５℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４４１；ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ １：１）：Ｒｆ＝０．１６；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１３．０。
出発物質は下記のとおりである：
工程５８．１：６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルスルファニル）−ナフタレン−１−カルボン酸
５０ｍｌのＮＭＰ中の１．００ｇ（７．７２ｍＭｏｌ）の４−アミノ−６−クロロ−ピリミジン、１．７４ｇ（８．５ｍＭｏｌ）の６−メルカプト−ナフタレン−１−カルボン酸、１０．８ｇのＫ３ＰＯ４および３５ｍｇ（０．２３ｍＭｏｌ）のＮａＩの混合物を２．５ｈ、１１０℃で撹拌する。次に混合物を２３０ｍｌの５％のＨ２Ｏ中のクエン酸の溶液に注ぎ、粗生成物を濾取し、Ｈ２Ｏで洗浄する。沸騰しているイソプロパノール中で撹拌し、濾過し、表題化合物を得る：ｍ．ｐ．：２６４−２６６℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２９８。
実施例５９：６−（６−アミノ−ピリミジン−４−スルフィニル）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
実施例６０：６−（６−アミノ−ピリミジン−４−スルホニル）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
実施例６１：６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルスルファニル）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド
３ｍｌのＤＭＦ中の９５ｍｇ（０．３２ｍＭｏｌ）の６−（アミノ−ピリミジン−４−イルスルファニル）−ナフタレン−１−カルボン酸、８５ｍｇ（０．４８ｍＭｏｌ）の３−トリフルオロメトキシ−アニリン、４４６μｌ（３．２ｍＭｏｌ）のＥｔ３Ｎおよび４ｍｇ（０．０３ｍＭｏｌ）のＤＭＡＰに、０．３７ｍｌ（０．６３ｍＭｏｌ）のホスホン酸プロピル無水物を加える。ｒｔで３ｈ後、反応混合物をＥｘ．５８に記載のとおりに後処理し、表題化合物を得る：ｍ．ｐ．：１９７−１９９℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４５７。
実施例６２：６−（ピリジン−４−イル−メチル）−ナフタレン−１−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
３ｍｌのトルエン中の２２．４ｍｇ（０．１０ｍＭｏｌ）のＰｄ（Ｏ２ＣＣＨ３）２、５２．６ｍｇ（０．２０ｍＭｏｌ）のトリフェニルホスフィン、１５１ｍｇ（０．３３ｍＭｏｌ）の６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ナフタレン−１−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドおよび２２９．３ｍｇ（１．０８ｍＭｏｌ）のＫ３ＰＯ４の混合物を繰り返して蒸発により脱気し、Ｎ２でフラッシュする。次に５９ｍｇ（０．３６ｍＭｏｌ）の塩酸４−クロロメチル−ピリジンを加え、さらに１８．５ｍｇ（０．０８２ｍＭｏｌ）のＰｄ（Ｏ２ＣＣＨ３）２および４３．１ｍｇ（０．１６４ｍＭｏｌ）のトリフェニルホスフィンを加えるとき、混合物を８０℃で２０ｈ撹拌する。１１０℃で３ｈ後、反応混合物をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃに注ぐ。水性相を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。クロマトグラフィー［Ｃｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ；ＣＨ２Ｃｌ２→ＣＨ２Ｃｌ２／（ＭｅＯＨ＋１０％のＮＨ３ ａｑ） ９：１］に付し、表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４２５；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１２．７。
出発物質は下記のとおりである：
工程６２．１：トリフルオロ−メタンスルホン酸５−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルエステル
５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２、２５ｍｌのジオキサンおよび２．４ｍｌ（３０ｍＭｏｌ）のピリジンの混合物中の０．９４ｇ（５．０ｍＭｏｌ）の６−ヒドロキシ−ナフタレン−１−カルボン酸を−７８℃に冷却する。次に５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の１．９８ｍｌ（１２ｍＭｏｌ）のトリフルオロ−メタンスルホン酸無水物の溶液を滴下し、混合物をｒｔに温める。５ｈ後、５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した１．４３ｇ（８．０ｍＭｏｌ）の４−フルオロ−３−トリフルオロ−アニリンを加え、撹拌を一晩続ける。形成した沈殿を濾取し、捨て、濾液をＥｔＯＡｃおよびｓａｔ．ＮａＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ １：１で希釈する。水性相を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；トルエン／ＥｔＯＡｃ １９９：１→９：１）に付し、部分濃縮が晶表題化合物をもたらす：ｍ．ｐ．：１７１−１７２℃；ＭＳ：［Ｍ−１］＝４８０。
工程６２．２：６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ナフタレン−１−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
１２ｍｌのＤＭＦ中の１．２０３ｇ（２．５ｍＭｏｌ）のトリフルオロ−メタンスルホン酸５−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルエステル、７６２ｍｇ（３．０ｍＭｏｌ）の４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］および７３６ｍｇ（７．５ｍＭｏｌ）の酢酸カリウムの混合物を繰り返して蒸発により脱気し、Ｎ２でフラッシュする。次に１００ｍｇ（０．１２ｍＭｏｌ）の［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン錯体を加え、混合物を３ｈ、８０℃で撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈し、水性相を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層をＨ２Ｏおよび塩水で２回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。クロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ：ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン １：１；粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２中の溶液として前処理したカラム上に加え、すばやくＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン １：１→ＣＨ２Ｃｌ２で溶離する）に付し、表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４６０；ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．３０；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１８．３。
実施例６３：６−（２−メチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
０．３７５ｍＬのＤＭＦおよび１．３７ｍＬのＤＭＰＵ（ジメチル−プロピレンウレア）中の３３１ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）の６−ヒドロキシ−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドの溶液に４−クロロ−２−メチル−ピリジン（１８０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、次にｔ−ブトキシドカリウム（３３６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加える。暗い粘性のある混合物を３日間１００℃で撹拌する。Ｒｔに冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残りのＤＭＰＵおよびＤＭＦをＫｕｇｅｌｒｏｈｒ装置（１００℃、真空下）で留去する。残渣をシリカゲルカラムフラッシュ−クロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチルで溶離する。純粋なサンプルの濃縮が結晶表題化合物をもたらす：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４２３；ＴＬＣ（酢酸エチル）：Ｒｆ＝０．５；ＨＰＬＣ：ＥｔＲｅｔ＝３．４２。
出発物質は下記のとおりである：
工程６３．１：６−ヒドロキシ−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
２６０ｍＬのＴＨＦ中の１７．２ｇ（６５ｍｍｏｌ）の６−ヒドロキシ−ナフタレン−１−カルボン酸および９．９ｇ（６５ｍｍｏｌ）のＨＯＢＴの氷冷溶液に４５ｍＬのＴＨＦ中の１４．４ｇ（７０．２ｍｍｏｌ）のＤＣＣの溶液を２０分で加える。反応混合物を１５分０℃で、次に１時間ｒｔで撹拌する。形成した固体を濾過により取り、少量の氷ＴＨＦで洗浄する。濾液を蒸発させ、残渣を酢酸エチル／ヘキサン ４：６でトリチュレートする。結晶活性化エステルを濾取し、乾燥した。９．１５ｇのこの活性エステル（３０ｍｍｏｌ）を８０ｍＬのＴＨＦに溶解し、３．５ｍＬ（３０ｍｍｏｌ）の３−トリフルオロメチル−アニリンで処理する。２４ｈ還流後、さらに０．３５ｍＬ（３ｍｍｏｌ）の３−トリフルオロメチル−アニリンを加え、混合物をさらに２４ｈ還流する。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル／ヘキサン ４：６を使用するシリカゲルフラッシュ−クロマトグラフィーに付す。純粋な画分を蒸発させ、残渣をガソリンエーテルでトリチュレートする。結晶表題化合物を濾過し、乾燥させる：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３３２；ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン ４：６）：Ｒｆ＝０．５３；ＨＰＬＣ：ＥｔＲｅｔ＝３．８。
実施例６４：４−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸ブチルエステル
９９３ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）の６−ヒドロキシ−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、１０ｍＬのｎ−ＢｕＯＨ、１．２８６ｇ（７．５ｍｍｏｌ）の４−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル、０．５ｍＬ（３．６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび１０ｍｇの４−ジメチルアミノ−ピリジンの混合物を還流下で５日間加熱する。冷却後、混合物を蒸発させ、酢酸エチルで希釈し、希釈した塩酸で洗浄する。酢酸エチル相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残渣を酢酸エチル／ヘキサン ４：６で溶離するシリカゲルカラムフラッシュ−クロマトグラフィーに付す。純粋なサンプルの蒸発が、結晶表題化合物をもたらす：ｍ．ｐ．１２８−１３０℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝５０９；ＴＬＣ（酢酸エチル）：Ｒｆ＝０．２７；ＨＰＬＣ：ＥｔＲｅｔ＝４．５７。
実施例６５：４−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
４−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸ブチルエステル（１０１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびエタノール中の１．０ｍＬの３３％のメチルアミン溶液を１ｈ還流下で加熱する。混合物を冷却し、濃縮し、残渣を酢酸エチル／ヘキサン ６：４で溶離するシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。純粋なサンプルの蒸発が、結晶表題化合物をもたらす：ｍ．ｐ．１７５−１７７℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４６６；ＨＰＬＣ：ＥｔＲｅｔ＝４．１８。
前記実施例と同じ方法を使用して、下記化合物を合成した：
実施例６６：４−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸アミド
表題化合物を固体として得る：ｍ．ｐ．１１７−１２０℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４５２；ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン ６：４）：Ｒｆ＝０．３；ＨＰＬＣ：ＥｔＲｅｔ＝３．９１。
実施例６７：４−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド
表題化合物を固体として得る：ｍ．ｐ．８０−８２℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝５２３；ＴＬＣ（ジクロロメタン／エタノール ９：１および１％のｃｏｎｃ．アンモニア）：Ｒｆ＝０．３；ＨＰＬＣ：ＥｔＲｅｔ＝３．４６。
実施例６８：６−（２−アミノ−ピリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
１ｍＬのジオキサン中の６０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の｛４−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルオキシ］−ピリジン−２−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液にジオキサン中の４Ｎの塩酸溶液（３０μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を還流下で８ｈ加熱する。ジオキサンを蒸発させ、残渣を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液で分配する。水性相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた酢酸エチル相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残渣を１％のｃｏｎｃ．アンモニアを含むジクロロメタン／エタノール ９５：５で溶離するシリカゲルカラムフラッシュ−クロマトグラフィーにより精製する。純粋なサンプルの蒸発が結晶表題化合物をもたらす：ｍ．ｐ．２２２−２２４℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４２４；ＴＬＣ（ジクロロメタン／エタノール ９５：５および１％のｃｏｎｃ．アンモニア）：Ｒｆ＝０．３；ＨＰＬＣ：ＥｔＲｅｔ＝３．４６。
出発物質は下記のとおりである：
工程６８．１：｛４−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルオキシ］−ピリジン−２−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１１３ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の４−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸、１．５ｍＬのｔｅｒｔ．−ブタノール、０．０７ｍＬ（０．３ｍｍｏｌ）のアジ化リン酸ジフェニルエステルおよび０．０４ｍＬ（０．０３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンの混合物を還流下で４ｈ加熱する。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル中にとり、飽和重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、再び濃縮する。残渣を酢酸エチル／ヘキサン ４：６で溶離するシリカゲルカラムフラッシュ−クロマトグラフィーにより精製する。純粋なサンプルの蒸発が結晶表題化合物をもたらす：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝５２４；ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン ４：６）：Ｒｆ＝０．３５；ＨＰＬＣ：ＥｔＲｅｔ＝４．０７。
工程６８．２：４−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸
４−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸ブチルエステル（１６５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を６ｍＬのエタノールに溶解し、０．３４ｍＬの１Ｎの水酸化ナトリウム溶液で処理する。懸濁液を２ｈ還流下で加熱し、冷却し、溶媒を蒸発させる。残渣を酢酸エチルでトリチュレートし、濾過する。固体を少量のＨ２Ｏにとり、２Ｎの塩酸（ｐＨ〜５）で酸性化する。酢酸エチルで抽出し、次に酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、純粋な表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４５３；ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン ４：６）：Ｒｆ＝０．３５；ＨＰＬＣ：ＥｔＲｅｔ＝３．２９。
実施例６９：｛４−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルオキシ］−ピリジン−２−イル｝−カルバミン酸メチルエステル
１ｍＬのＴＨＦ中の４２ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の６−（２−アミノ−ピリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドおよび１６μＬ（０．１２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンの混合物に１０μＬ（０．１２ｍｍｏｌ）のクロロギ酸メチルをｒｔで加える。１ｈ、ｒｔで撹拌後、混合物を酢酸エチルで希釈する。これを次に飽和重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残渣を酢酸エチル／ヘキサン １：１で溶離するシリカゲルカラムフラッシュ−クロマトグラフィーに付す。富化画分の第２のクロマトグラフィー後、純粋な表題化合物を固体として得る：ｍ．ｐ．２３０−２３２℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４８２；ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン １：１）：Ｒｆ＝０．４５；ＨＰＬＣ：ＥｔＲｅｔ＝３．６９。
実施例７０：６−［２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−エチル］−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
６−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルエチニル）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド（０．０６９ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＴＨＦ中の１２ｍｇの酸化マグネシウムおよび２０ｍｇの１０％のパラジウム炭素の存在下でｒｔで水素化する。４８ｈ後、触媒を濾取し、濾液を蒸発させた。残渣を溶媒としてヘキサン中の酢酸エチル ２０％→１００％の勾配を使用する４ｇのシリカゲルカラムのＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（登録商標）（Isco Inc.）装置でクロマトグラフに付す。表題化合物を無色固体として得る：ｍ．ｐ．２２５−２２７℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４３５；ＴＬＣ（酢酸エチル）：Ｒｆ＝０．２５；ＨＰＬＣ：ＥｔＲｅｔ＝３．４３。
出発物質は下記のとおりである：
工程７０．１：６−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルエチニル）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
窒素を１．３ｍＬのＤＭＦ中の１３０ｍｇ（０．３８３ｍｍｏｌ）の６−エチニル−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドおよび５７ｍｇ（０．３４８ｍｍｏｌ）の２−アミノ−４，６−ジクロロ−ピリミジンの溶液に通す。１０から１５分後、ヨウ化銅（Ｉ）（３．５ｍｇ、０．０１８４ｍｍｏｌ）、二塩化ビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（１７．４ｍｇ、０．０２４８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５２．２μＬ、０．３７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで窒素雰囲気下で１６ｈ撹拌する。ＤＭＦを減圧下で除去し、残渣を溶媒としてヘキサン中の酢酸エチル ０％→５０％の勾配を使用する１２ｇのシリカゲルカラムのＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（登録商標）（Isco Inc.）装置でクロマトグラフに付す。表題化合物を無色固体として得る：ｍ．ｐ．１７１−１７５℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４６５、４６７；ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン １：１）：Ｒｆ＝０．３１；ＨＰＬＣ：ＥｔＲｅｔ＝４．７４。
工程７０．２：６−エチニル−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
６−トリメチルシラニルエチニル−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド（０．１９４ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を３．８ｍＬのメタノールにｒｔで溶解する。０．１ｇ（０．７２４ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムの添加後、混合物を１６、ｒｔで撹拌する。溶媒を除去し、残渣を１０ｍＬの酢酸エチルと５ｍＬのＨ２Ｏに分配した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。表題化合物を褐色樹脂として得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３４０；ＨＰＬＣ：ＥｔＲｅｔ＝４．５８。
工程７０．３：６−トリメチルシラニルエチニル−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
トリフルオロ−メタンスルホン酸５−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルエステル（０．６９５ｇ（１．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０１５ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）および二塩化ビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（１７．４ｍｇ、０．０２４８ｍｍｏｌ）をＳｃｈｌｅｎｋ装置中で窒素下で混合し、５．６ｍＬの乾燥ＤＭＦ中の０．２３３ｍＬ（１．６５ｍｍｏｌ）のエチニル−トリメチルシランおよび０．２２５ｍＬ（１．６２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンの注意深く脱気させた溶液で処理する。透明な暗い溶液をｒｔで１６ｈ維持し、次にＤＭＦを減圧下で蒸発させる。残渣を溶媒としてヘキサン中の酢酸エチル ０％→２０％の勾配を使用する４０ｇのシリカゲルカラムのＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（登録商標）（Isco Inc.）装置でクロマトグラフに付す。表題化合物を黄褐色固体として得る：ｍ．ｐ．１３４−１３６℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４１２；ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン １：４）：Ｒｆ＝０．２８；ＨＰＬＣ：ＥｔＲｅｔ＝５．４０。
工程７０．４：トリフルオロ−メタンスルホン酸５−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルエステル
１．３２４ｍｇ（４．０ｍｍｏｌ）の６−ヒドロキシ−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドを７．２ｍＬのピリジンに溶解し、該溶液を−１０から−１５℃で回収する。トリフルオロスルホン酸無水物（０．８２４ｍＬ、５ｍｍｏｌ）をその温度で１０分で滴下する。次に、混合物を０℃で１０分、次に２ｈ、ｒｔで撹拌する。反応混合物を２５ｍＬの氷Ｈ２Ｏに注ぎ、効率的に数分撹拌し、次にｔｅｒｔ．−ブチル−メチルエーテルで抽出する。有機相を合わせ、１ＮのＨＣｌおよび塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、約１５から２０ｍＬに濃縮する。形成した懸濁液を５℃に冷却し、結晶化する。表題化合物を濾過により回収し、乾燥させる：ｍ．ｐ．１７７−１７８℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４６４；ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン ３：７）：Ｒｆ＝０．３４；ＨＰＬＣ：ＥｔＲｅｔ＝４．９０。
実施例７１：６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルエチニル）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
還流冷却器、窒素注入口および磁気撹拌棒を備えた３つ口フラスコに、１２．８ｍＬのジメトキシ−エタンおよび２．２ｍＬのＨ２Ｏを入れる。窒素で溶液を５分間バブリングし、次に３３．３ｍｇ（０．１８４ｍｍｏｌ）の塩化パラジウム、５１．１ｍｇ（０．２６３ｍｍｏｌ）のヨウ化銅（Ｉ）および１９１ｍｇ（０．６９３ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンを加え、混合物を４０℃に加熱する。次に、６−トリメチルシラニルエチニル−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド（０．４１２ｇ、１ｍｍｏｌ）、４−アミノ−６−クロロピリミジン（１６５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６２９ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７５℃で１５ｈ撹拌する。冷却後、有機層を分離し、２．５ｇのシリカゲルで処理する。溶媒を除去し、粗生成物を溶媒としてヘキサン中の酢酸エチル ３０％→１００％の勾配を使用する４０ｇのシリカゲルカラムのＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（登録商標）（Isco Inc.）装置でシリカゲルクロマトグラフに付す。表題化合物を黄褐色固体として得る：ｍ．ｐ．２１７−２２０℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４３３；ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン １：４）：Ｒｆ＝０．１９；ＨＰＬＣ：ＥｔＲｅｔ＝３．３６。
実施例７２：６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド（方法Ａ）
密閉チューブ中で、１ｍｌのＤＭＦ中の５０ｍｇ（０．１９ｍＭｏｌ）の６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸、６９．１□ｌ（０．５６ｍＭｏｌ）の３−アミノベンゾトリフロリドおよび１２８．９□ｌ（０．９３ｍＭｏｌ）のＥｔ３Ｎの溶液を１３１□ｌ（０．２２ｍＭｏｌ）のホスホン酸プロピル無水物（ＤＭＦ中で約５０％）で処理し、ｒｔで一晩撹拌した。反応混合物を逆相分取−ＨＰＬＣ（Waters system）により直接、精製し、表題化合物をそのＴＦＡ塩として得た：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４１４；ＨＰＬＣ：ＦｔＲｅｔ＝１．７８。
出発物質は下記のとおりである：
工程７２．１：６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
密閉フラスコ中で、２００ｍｌのＥｔＯＨ中の１０．０ｇ（３５．６ｍＭｏｌ）の６−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル（文献：M. Fedouloff and al. Bioorg. Med. Chem. 9, 2001, 2119-2128の製造法により製造される）、２．２６ｇ（３５．６ｍＭｏｌ）のギ酸アンモニウムおよび３．７８ｇのＰｄ／Ｃ １０％の混合物をｒｔで１ｈ撹拌した。触媒を濾過し、熱ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を蒸発させ、表題化合物を得た：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝１９２；ＨＰＬＣ：ＦｔＲｅｔ＝１．１３。
工程７２．２：６−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
５０ｍｌのアセトン中の６．２ｇ（３２．４ｍＭｏｌ）の６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステルの溶液に、３５．７ｍｌ（３５．７ｍＭｏｌ）の１ＮのＮａＯＨおよび４．８ｇ（３２．４ｍＭｏｌ）の４，６−ジクロロピリミジンを加えた。反応混合物をｒｔで生成物が沈殿する１ｈ撹拌した。反応混合物を濾過し、固体を冷アセトン／Ｈ２Ｏ（１：１）、次にＥｔ２Ｏで洗浄し、表題化合物を得、さらなる精製なしで使用した：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３０４；ＨＰＬＣ：ＦｔＲｅｔ＝１．９４。
工程７２．３：６−（６−アジド−ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
７５ｍｌのＤＭＦ中の７．０ｇ（２３．０ｍＭｏｌ）の６−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステルおよび３．０ｇ（４６．１ｍＭｏｌ）のＮａＮ３の混合物を６０℃で２．５ｈ撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃに希釈し、次にＨ２Ｏおよび塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（登録商標）（Isco Inc.）カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；勾配溶離、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ８：２→４：６）に付し、表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３１１；ＨＰＬＣ：ＦｔＲｅｔ＝２．０７。
工程７２．４：６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
密閉フラスコ中で、６５ｍｌのＥｔＯＨ中の３．４ｇ（１１．０ｍＭｏｌ）の６−（６−アジド−ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル、１．４ｇ（２２．１ｍＭｏｌ）のギ酸アンモニウムおよび１．２ｇのＰｄ／Ｃ １０％の懸濁液をｒｔで１ｈ撹拌した。触媒をセライトパッドを介して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を蒸発させ、表題化合物を得、さらなる精製なしで使用した：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２８５；ＨＰＬＣ：ＦｔＲｅｔ＝１．０８。
工程７２．５：６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
１３６ｍｌのＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（５：３）中の３．３８ｇ（１１．９ｍＭｏｌ）の６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステルおよび５．０４ｇ（１１８．９ｍＭｏｌ）のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏの懸濁液を８０℃で４ｈ撹拌した。透明な溶液をＲＴに冷却し、６．７ｍｌ（１７８．０ｍＭｏｌ）のギ酸の添加により酸性化し、減圧下濃縮した。残渣をＨ２Ｏに希釈し、形成した固体を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、表題化合物を得た：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２７１；ＨＰＬＣ：ＦｔＲｅｔ＝０．６９。
実施例７３：６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３−メトキシ−フェニル）−アミド（方法Ｂ）
１ｍｌのＤＭＦ中の５０ｍｇ（０．１９ｍＭｏｌ）の６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸、６８．０ｍｇ（０．５６ｍＭｏｌ）の３−メトキシフェニルアミン、１０２．０□ｌ（０．９３ｍＭｏｌ）のＮＭＭおよび１０６ｍｇ（０．２２ｍＭｏｌ）のＨＡＴＵの溶液をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物を直接、逆相分取−ＨＰＬＣ（Waters system）により精製し、表題化合物をそのＴＦＡ塩として得た：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３７６；ＨＰＬＣ：ＦｔＲｅｔ＝１．４０。
実施例７４：６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド（方法Ｃ）
２ｍｌのジオキサン中の５０ｍｇ（０．１９ｍＭｏｌ）の６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸の懸濁液を１３４．６□ｌ（１．８５ｍＭｏｌ）のＳＯＣｌ２で処理し、還流下で２ｈ撹拌する。反応混合物の減圧下の蒸発が、粗酸塩化物をもたらす。２ｍｌのＮＭＰ中の粗酸塩化物の溶液に、３５．６□ｌ（０．２７８ｍＭｏｌ）の４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）アニリンおよび３０６□ｌ（２．７８ｍＭｏｌ）のＮＭＭを加えた。反応混合物をｒｔで２ｈ撹拌し、次に直接、逆相分取−ＨＰＬＣ（Waters system）で精製した。凍結乾燥後、表題化合物をそのＴＦＡ塩として得た：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４３２；ＨＰＬＣ：ＧｔＲｅｔ＝２．８３。
実施例７５：下記化合物はＥｘ．７２、Ｅｘ．７３またはＥｘ．７４に準じて得ることができる。
Figure 2009507871
Figure 2009507871
実施例７６：６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド．
密閉フラスコ中で、１ｍｌのＮＭＰおよび１ｍｌの２５％のＮＨ４ＯＨ中の１６ｍｇ（０．０３８ｍＭｏｌ）の６−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドの溶液を１２０℃で２ｈ撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を分取−ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物をそのＴＦＡ塩として得た：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４２８；ＨＰＬＣ：ＦｔＲｅｔ＝１．８７。
出発物質は下記のとおりである：
工程７６．１：６−ベンジルオキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル．
２０ｍｌのＤＭＦ中の２．３３ｇ（８．２８ｍＭｏｌ）の６−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステルの溶液に４．０５ｇ（１２．４２ｍＭｏｌ）のＣｓ２ＣＯ３および１．０３ｍｌ（１６．５７ｍＭｏｌ）のＭｅＩを加え、混合物を６０℃で３ｈ撹拌した。反応中間物をＡｃＯＥｔおよびＨ２Ｏで希釈し、水性相をＡｃＯＥｔ（３回）で抽出した。合わせた有機画分を塩水で洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。シリカゲルＣｏｍｂｉ ｆｌａｓｈクロマトグラフィー（勾配溶離、ヘキサン／ＴＢＭＥ ８：２から４：６）を介した精製で、褐色かかった固体の表題化合物をもたらす：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２９６；ＨＰＬＣ：ＦｔＲｅｔ＝２．５８．ＲＦ＝０．３４（ＴＢＭＥ／ヘキサン １：１）。
工程７６．２：６−ベンジルオキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
７５ｍｌのＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１）中の２．０６ｇ（６．９８ｍＭｏｌ）の６−ベンジルオキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステルおよび２．６３ｇ（６２．７８ｍＭｏｌ）のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏの懸濁液を６０℃で一晩撹拌した。透明な溶液をＲＴに冷却し、濃縮した。残渣をＨ２Ｏに希釈し、２ＭのＨＣｌの添加により酸性化した。形成した白色沈殿を濾過により回収し、Ｈ２Ｏで洗浄し、４０℃で高真空下で乾燥させ、表題化合物をオフホワイト色固体として得た：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２８２；ＨＰＬＣ：ＦｔＲｅｔ＝２．１２。
工程７６．３：６−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
密閉フラスコ中で、２５ｍｌのＥｔＯＨ中の１．５７ｇ（５．５８ｍＭｏｌ）の６−ベンジルオキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸、５２８ｍｇ（８．３７ｍＭｏｌ）のギ酸アンモニウムおよび５９４ｍｇのＰｄ／Ｃ １０％の懸濁液をｒｔで２ｈ撹拌した。触媒を濾過し、熱ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を蒸発させ、表題化合物をオフホワイト色固体として得た：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝１９２；ＨＰＬＣ：ＦｔＲｅｔ＝０．８５。
工程７６．４：６−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
２０ｍｌのアセトン中の８００ｍｇ（４．１８ｍＭｏｌ）の６−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸の溶液に、１０ｍｌ（１０ｍＭｏｌ）の１ＮのＮａＯＨおよび９３５ｍｇ（６．２８ｍＭｏｌ）の４，６−ジクロロピリミジンを加えた。反応混合物をｒｔで２ｈ撹拌し、次に減圧下濃縮した。残渣をＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２回）で抽出した。水性相を２ＮのＨＣｌ（→ｐＨ３−４）の添加により酸性化し、得られたスラリーをＡｃＯＥｔ（３回）で抽出した。合わせた有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、表題化合物を褐色固体として得、さらなる精製なしで次の工程で使用した：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３０４；ＨＰＬＣ：ＦｔＲｅｔ＝１．６８。
工程７６．５：６−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３−トリフルオロ−メチル−フェニル）−アミド
２ｍｌのジオキサン中の６０ｍｇ（０．２０ｍＭｏｌ）の６−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸の懸濁液を１４３．８□ｌ（１．９８ｍＭｏｌ）のＳＯＣｌ２で処理し、還流下で２ｈ撹拌した。反応混合物の減圧下の蒸発が、粗酸塩化物をもたらす。２ｍｌのＮＭＰ中の粗酸塩化物に、３６．９□ｌ（０．３０ｍＭｏｌ）の３−（トリフルオロメチル）アニリンおよび３２６．５□ｌ（２．９６ｍＭｏｌ）のＮＭＭを加えた。反応混合物をｒｔで２ｈ撹拌し、次に直接、分取−ＨＰＬＣ（Waters system）に付すことにより精製した。凍結乾燥後、表題化合物を得た：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４４７；ＨＰＬＣ：ＦｔＲｅｔ＝２．７６。
実施例７７：下記化合物はＥｘ．７６に準じて得ることができる。
Figure 2009507871
Figure 2009507871
実施例７８：６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
５０ｍｇ（０．１７ｍＭｏｌ）の６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸および３１．３□ｌ（０．２５ｍＭｏｌ）の３−アミノベンゾトリフロリドからＥｘ．７４に記載のとおりに製造される：［Ｍ＋１］＋＝４４２；ＨＰＬＣ：ＦｔＲｅｔ＝１．９３。
出発物質は下記のとおりである：
工程７８．１：６−ベンジルオキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル．
２．０ｇ（７．１１ｍＭｏｌ）の６−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステルおよび１．０６ｍｌ（１４．２２ｍＭｏｌ）の臭化エチルからＥｘ．７６、工程７６．１に記載のとおりに製造される：［Ｍ＋１］＋＝３１０；ＨＰＬＣ：ＧｔＲｅｔ＝３．６１。
工程７８．２：６−ベンジルオキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
１．８ｇ（７．７６ｍＭｏｌ）の６−ベンジルオキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステルからＥｘ．７６、工程７６．２に記載のとおりに製造される：［Ｍ＋１］＋＝２９６；ＨＰＬＣ：ＦｔＲｅｔ＝２．２７。
工程７８．３：６−ヒドロキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
１．６４ｇ（５．５５ｍＭｏｌ）の６−ベンジルオキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸からＥｘ．７６、工程７６．３に記載のとおりに製造される：［Ｍ＋１］＋＝２０６；ＨＰＬＣ：ＦｔＲｅｔ＝１．０５。
工程７８．４：６−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
１．２１ｇ（６．３３ｍＭｏｌ）の６−ヒドロキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸および１．８９ｇ（１２．６６ｍＭｏｌ）の４，６−ジクロロピリミジンからＥｘ．７６、工程７６．４に記載のとおりに製造される：［Ｍ＋１］＋＝３１８；ＨＰＬＣ：ＦｔＲｅｔ＝１．８５。
工程７８．５：６−（６−アジド−ピリミジン−４−イルオキシ）−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
１５ｍｌのＤＭＦ中の１．５ｇ（４．７２ｍＭｏｌ）の６−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸および１．２３ｇ（１８．８８ｍＭｏｌ）のＮａＮ３混合物を６０℃で２．５ｈ撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、次に２ＭのＨＣｌおよび塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（登録商標）（Isco Inc.）カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；２％のＡｃＯＨを有するヘキサン／ＥｔＯＡｃ ８：２→２：８）に付し、表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３２５；ＨＰＬＣ：ＦｔＲｅｔ＝１．９７。
工程７８．６：６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
１．０６ｇ（３．２８ｍＭｏｌ）の６−（６−アジド−ピリミジン−４−イルオキシ）−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸、４１８．０ｍｇ（６．５６ｍＭｏｌ）のギ酸アンモニウムおよび３４９．２ｍｇのＰｄ／Ｃ １０％からＥｘ．７２、工程７２．４に記載のとおりに製造される：［Ｍ＋１］＋＝２９９；ＨＰＬＣ：ＦｔＲｅｔ＝１．００。
実施例７９：６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
５０ｍｇ（０．１７ｍＭｏｌ）の６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸および３２．３□ｌ（０．２５ｍＭｏｌ）の４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）アニリンからＥｘ．７８に記載のとおりに製造される：［Ｍ＋１］＋＝４６０；ＨＰＬＣ：ＦｔＲｅｔ＝２．００。
実施例８０：６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１−イソ−プロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
１８ｍｇ（０．０３８ｍＭｏｌ）の６−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１−イソ−プロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドからＥｘ．７６に記載のとおりに製造される：［Ｍ＋１］＋＝４５６；ＨＰＬＣ：ＧｔＲｅｔ＝３．１４。
出発物質は下記のとおりである：
工程８０．１：６−ベンジルオキシ−１−イソ−プロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
１．０ｇ（３．５６ｍＭｏｌ）の６−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステルおよび６６７□ｌ（７．１０ｍＭｏｌ）の２−ブロモプロパンからＥｘ．７６、工程７６．１に記載のとおりに製造される：［Ｍ＋１］＋＝３２４；ＨＰＬＣ：ＧｔＲｅｔ＝３．７２。
工程８０．２：６−ベンジルオキシ−１−イソ−プロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
１．０４ｇ（３．２２ｍＭｏｌ）の６−ベンジルオキシ−１−イソ−プロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステルからＥｘ．７６、工程７６．２に記載のとおりに製造される：［Ｍ＋１］＋＝３１０；ＨＰＬＣ：ＦｔＲｅｔ＝２．３８。
工程８０．３：６−ベンジルオキシ−１−イソ−プロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
２ｍｌのジオキサン中の１００ｍｇ（０．３２ｍＭｏｌ）の６−ベンジルオキシ−１−イソ−プロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸の懸濁液を２３５．２□ｌ（３．２３ｍＭｏｌ）のＳＯＣｌ２で処理し、還流下で２ｈ撹拌した。反応混合物の減圧下蒸発が、粗酸塩化物をもたらす。２ｍｌのＮＭＰ中の粗酸塩化物に、６０．３□ｌ（０．４８ｍＭｏｌ）の３−（トリフルオロメチル）アニリンおよび５３４．２□ｌ（４．８５ｍＭｏｌ）のＮＭＭを加えた。反応混合物をｒｔで２ｈ撹拌し、次にＨ２Ｏで希釈し、ＴＢＭＥで抽出した。有機画分を連続して２ＭのＨＣｌ、２ＭのＮａ２ＣＯ３、および塩水で洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（登録商標）（Isco Inc.）カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９５：５→６：４）に付し、表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４５３；ＨＰＬＣ：ＦｔＲｅｔ＝３．２５。
工程８０．４：６−ヒドロキシ−１−イソ−プロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
４４ｍｇ（０．０９７ｍＭｏｌ）の６−ベンジルオキシ−１−イソ−プロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドからＥｘ．７６、工程７６．３に記載のとおりに製造される：［Ｍ＋１］＋＝３６３；ＨＰＬＣ：ＦｔＲｅｔ＝２．４３。
工程８０．５：６−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１−イソ−プロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
３４ｍｇ（０．０９４ｍＭｏｌ）の６−ヒドロキシ−１−イソ−プロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドおよび１４．０ｍｇ（０．０９４ｍＭｏｌ）の４，６−ジクロロピリミジンからＥｘ．７６、工程７６．４に記載のとおりに製造する：［Ｍ＋１］＋＝４７５；ＨＰＬＣ：ＦｔＲｅｔ＝３．００。
実施例８１：６−（６−アセチルアミノピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（４−ピペラジン−１−イルメチル−３−トリフルオロメチルフェニル）アミド
ＨＣｌの溶液（４．５ｍＬのジオキサン中で４Ｍ）をジオキサン（４．５ｍＬ）中の６−（６−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボニルアミノ（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１−１−ピペラジンカルボン酸、１，１−ジメチルエチルエステル（工程８１．３、５２０ｍｇ、０．７２７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に加える。２時間後、混合物を水性ＮａＯＨ（２Ｍ）で中和する。沈殿した生成物を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥させる。得られた固体をＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（５：１）に溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２を減圧下蒸発させ、懸濁液を得、これを濾過し、表題化合物をベージュ色固体として得る、ｍ．ｐ．１９４−１９７℃。
出発物質は下記のとおりである：
工程８１．１：塩化６−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボニル
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の塩化オキサリル（５７１μＬ、６．６６ｍｍｏｌ）の溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の６−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（実施例２５、工程２５．１；１ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０μＬ）の氷冷溶液に加える。反応混合物を室温で１ｈ撹拌する。溶媒を次に減圧下蒸発させ、表題化合物を褐色固体として得、これをさらなる精製なしで直接使用する。
工程８１．２：６−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボニルアミノ（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１−ピペラジンカルボン酸、１，１−ジメチルエチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の塩化６−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボニル（工程８１．１、１．１５ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）の溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の４−（４−アミノ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１−ピペラジンカルボン酸、１，１−ジメチルエチルエステル（９２２ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（８７８μＬ、５．０３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に加える。３０ｍｉｎ後、反応混合物をＨ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２の混合物に注ぐ。水性相を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ １：１）に付し、表題化合物を褐色固体として得る。
工程８１．３：６−（６−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボニルアミノ（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１−１−ピペラジンカルボン酸、１，１−ジメチルエチルエステル
乾燥ジオキサン（５ｍＬ）中の６−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボニルアミノ（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１−ピペラジンカルボン酸、１，１−ジメチルエチルエステル（工程８１．２；６３７ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、アセトアミド（８６ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス［ジフェニルホスフィン］（３４ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（１８ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４４８ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン雰囲気下で７０℃で３ｈ加熱する。冷却した懸濁液をＨ２Ｏで希釈し、濾過し（ハイフロ）、残渣をＥｔＯＡｃに溶解する。溶媒を減圧下蒸発させ、粗生成物を得、さらなる精製なしで次の工程で使用する。
実施例８２：６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（４−ピペラジン−１−イルメチル−３−トリフルオロメチルフェニル）アミド
ＨＣｌ（２ｍＬ、４Ｍ）−ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の６−（６−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（４−ピペラジン−１−イルメチル−３−トリフルオロメチルフェニル）アミド（実施例８１；２６０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で１６時間加熱する。冷却後、溶液をＮａＯＨ（４ｍＬ、２Ｍ）で中和し、得られた懸濁液を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄する。固体を次に高真空下で乾燥させる。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ／ＮＨ３ ９０：９：１）に付し、表題化合物を無色固体として得る：ｍｐ．：１２３−１２８℃。
実施例８３：６−（５−（４−ピペラジン−１−イルメチル−３−トリフルオロメチルフェニルカルバモイル）ナフタレン−２−イルオキシ）ピリミジン−４−イル）カルバミン酸メチルエステル
この化合物は工程８１．３においてアセトアミドの代わりにメチルカルバメートを利用して実施例８１に準じて得ることができる。ベージュ色固体、ｍ．ｐ．１３８−１４８℃。
実施例８４：６−（６−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル−３−トリフルオロメチルフェニル）アミド
この化合物は工程８１．２において４−（４−アミノ−２−トリフルオロメチルベンジル）−１−ピペラジンカルボン酸、１，１−ジメチルエチルエステルの代わりに４（−４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチルフェニルアミンを利用して実施例８１に準じて得ることができる。ベージュ色粉末、
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2.11 (3 H, s) 2.15 (3H, s) 2.26-2.44 (8 H, m) 3.57 (2 H, s) 7.45 (1 H, dd, J=9.2, 2.4 Hz) 7.61 (1 H, s) 7.64 (1 H, dd, J=8.0, 7.2 Hz) 7.70 (1 H, d, J=8.6 Hz) 7.78 (1 H, dJ=7.0 Hz) 7.85 (1 H, d, J=2.4 Hz) 7.99 (1 H, d, J=8.8 Hz) 8.07 (1 H, d, J=8.5 Hz) 8.25 (1 H, s) 8.25 (1 H, dd, J=5.1, 4.1 Hz) 8.48 (1 H, s) 10.86 (1 H, s) 10.96 (1 H, s)。
実施例８５：６−（６−アミノピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
この化合物は６−（６−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）ナフタレン−１−カルボン酸（４−ピペラジン−１−イルメチル−３−トリフルオロメチルフェニル）アミドの代わりに６−（６−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル−３−トリフルオロメチルフェニル）アミド（実施例４）を利用して実施例８２に準じて得ることができる。無色粉末、1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2.15 (3 H, s) 2.29 - 2.35 (4 H, m) 2.36 - 2.43 (4 H, m) 3.57 (2 H, s) 5.79 (1 H, d, J=1.0 Hz) 6.86 (2 H, s) 7.39 (1 H, dd, J=9.2, 2.5 Hz) 7.62 (1 H, dd, J=8.1, 7.1 Hz) 7.70 (1 H, d, J=8.3 Hz) 7.76 (1 H, dd, J=7.3, 1.3 Hz) 7.77 (1 H, d, J=2.5 Hz) 7.99 (1 H, dd, J=8.6, 1.2 Hz) 8.06 (1 H, d, J=8.1 Hz) 8.06 (1 H, d, J=1.0 Hz) 8.23 (1 H, d, J=8.1 Hz) 8.24 (1 H, s) 10.83 (1 H, s)。
実施例８６：６−（５−（４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル−３−トリフルオロメチルフェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルオキシ）ピリミジン−４−イル）カルバミン酸メチルエステル
この化合物は工程８１．２において４−（４−アミノ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１−ピペラジンカルボン酸、１，１−ジメチルエチルエステルの代わりに４（−４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニルアミンおよび工程８１．３においてアセトアミドの代わりにメチルカルバメートを利用して実施例８１に準じて得ることができる。無色粉末、1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2.15 (3 H, s) 2.24 - 2.47 (8 H, m) 3.57 (2 H, s) 3.68 (3 H, s) 7.38 (1 H,s) 7.47 (1 H, dd, J=9.2, 2.3 Hz,) 7.66 (1H, dd, J=8.2, 7.3 Hz) 7.72 (1 H, d, J=8.6 Hz) 7.80 (1 H, d, J=7.0 Hz) 7.88 (1 H, d, J=2.3 Hz) 8.01 (1 H, d, J=8.21 Hz) 8.09 (1 H, d, J=8.2 Hz) 8.22 - 8.31 (m,2 H) 8.46 (1 H, s) 10.86 (1 H, s) 10.90 (1 H, s)。
実施例８７：６−（６−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）ナフタレン−１−カルボン酸（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イルメチル−３−トリフルオロメチルフェニル）アミド
この化合物は工程８１．２において４−（４−アミノ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１−ピペラジンカルボン酸、１，１−ジメチルエチルエステルの代わりに４（−４−イソプロピルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチルフェニルアミンを利用して実施例８１に準じて得ることができる。薄い黄色結晶固体、ｍ．ｐ．＝２１０−２１３℃。
実施例８８：６−（６−アミノピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル−３−トリフルオロメチルフェニル）アミド
この化合物は６−（６−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（４−ピペラジン−１−イルメチル−３−トリフルオロメチルフェニル）アミドの代わりに６−（６−アセチルアミノピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イルメチル−３−トリフルオロメチルフェニル）アミド（実施例８７）を利用して実施例８２に準じて得ることができる。無色粉末、ｍ．ｐ．１８５−１８９℃。
実施例８９：６−（５−（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イルメチル−３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルオキシ）−ピリミジン−４−イル）カルバミン酸メチルエステル
この化合物は工程８１．２において４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチルフェニルアミンの代わりに４−（４−アミノ−２−トリフルオロメチルベンジル）−１−ピペラジンカルボン酸、１，１−ジメチルエチルエステルおよび工程８１．３においてアセトアミドの代わりにメチルカルバメートを利用して実施例８１に準じて得ることができる。無色粉末、ｍ．ｐ．＝１７５−１７８℃。
実施例９０：７−（６−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−４−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド
乾燥ジオキサン（３ｍＬ）中の７−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−４−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド（工程９０．１；３００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、アセトアミド（４７．７ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス［ジフェニルホスフィン］（１８．７ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（１０ｍｇ、０．０１０８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２４８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン雰囲気下で７０℃で３ｈ加熱する。冷却した懸濁液をＨ２Ｏで希釈し、濾過し（ハイフロ）、残渣をＥｔＯＡｃに溶解する。溶媒を減圧下蒸発させ、粗生成物を得、これを逆相ＭＰＬＣ（Buchi system）によるクロマトグラフに付し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で中和後、表題化合物をベージュ色固体として得る、1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) □ ppm 2.13 (3 H, s) 2.15 (3 H, s) 2.33 (4 H, s) 2.36 - 2.42 (4 H, m) 3.43 (1 H, ddd, J=13.93, 6.98, 5.05 Hz) 3.57 (2 H, s) 7.67 (1 H, d, J=0.76 Hz) 7.72 (1 H, d, J=9.16 Hz) 7.75 (1 H, dd, J=9.09, 2.27 Hz) 7.99 (1 H, dd, J=8.21, 1.52 Hz) 8.08 (1 H, d, J=2.46 Hz) 8.24 (1 H, d, J=1.71 Hz) 8.33 (1 H, d, J=9.16 Hz) 8.49 (2 H, d, J=0.82 Hz) 8.80 (1 H, s) 9.43 (1 H, s) 10.99 (1 H, s) 11.00 (1 H, s)。
出発物質は下記のとおりである：
工程９０．１：７−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−４−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド
乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の７−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−４−カルボン酸（１．９５ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン（１．５ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．４２ｍＬ、４６．２ｍＭｏｌ）の混合物をアルゴン雰囲気下で５０℃で加熱する。ＤＭＦ中の５０％のホスホン酸プロピル無水物（５．４ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ）の溶液を次に加える。２ｈ後、反応混合物をＮａＨＣＯ３の水溶液に注ぎ、０℃で１ｈ撹拌する。懸濁液を次に濾過し（ハイフロ）、固体残渣をＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（５：１）に溶解する。溶媒を減圧下蒸発させ、粗生成物を得、これを逆相ＭＰＬＣ（Buchi system）により精製し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で中和後、表題化合物を橙色固体として得る。
実施例９１：（６−｛４−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル］−イソキノリン−７−イルオキシ｝−ピリミジン−４−イル）−カルバミン酸メチルエステル
この化合物はアセトアミドの代わりにメチルカルバメートを利用して実施例９０に準じて得ることができる。ベージュ色固体、1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2.15 (3 H, s) 2.29 - 2.35 (4 H, m) 2.36 - 2.43 (4 H, m) 3.57 (2 H, s) 3.69 (3 H, s) 7.43 (1 H, d, J=1.0 Hz) 7.72 (1 H, d, J=8.5 Hz) 7.75 (1 H, dd, J=9.1, 2.4 Hz) 7.99 (1 H, dd, J=8.6, 1.1 Hz) 8.09 (1 H, d, J=2.5 Hz) 8.24 (1 H, d, J=2.1 Hz) 8.34 (1 H, d, J=9.2 Hz) 8.45 (1 H, d, J=1 Hz) 8.80 (1 H, s) 9.43 (1 H, d, J=0.5 Hz) 10.86 (1 H, s) 10.99 (1 H, s)。
実施例９２：同様の経路を介して、下記誘導体を得ることができる。
Figure 2009507871
実施例９３：７−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−４−カルボン酸［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−イソプロピル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド
７−（６−アジド−ピリミジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−４−カルボン酸［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−イソプロピル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド（４９．０ｍｇ、０．０８９Ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍｌ）に溶解し、ラネーニッケル（１２ｍｇ）と大気圧でｒｔで４ｈ水素化に付す。完了後、反応混合物をセライトパッドで濾過し、濃縮し、表題化合物を得る。ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝５２２．Ｍｐ１３１−１３３℃。
出発物質は下記のとおりである：
工程９３．１：７−ヒドロキシ−イソキノリン−４−カルボン酸
７−メトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸（２．５ｇ、１２．３ｍＭｏｌ）をＨＢｒ／ＨＯＡｃ（３３％ｗｔ；１０ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）を加える。反応混合物を１３０℃に密閉チューブ中で温める。３ｈ後、環境温度に冷却する。すべての揮発性物質を減圧下除去し、残った粗生成物を次の工程のためにさらなる精製なしで使用する。
工程９３．２：７−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−４−カルボン酸
７−ヒドロキシ−イソキノリン−４−カルボン酸（２．３ｇ、１２．３Ｍｍｏｌ）をアセトン（６０ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（１Ｍ、２７ｍＬ）水溶液、次に４，６−ジクロロピリミジン（１．９ｇ、１３．２ｍＭｏｌ）を加える。反応物を環境温度で１２ｈ撹拌し、アセトンを減圧下除去する。残った水溶液を水性ＨＣｌ（１Ｍ）で酸性化する。得られた生成物の黄色沈殿を濾過により単離し、繰り返して冷Ｈ２Ｏで洗浄し、高真空下で６０℃で乾燥させる。
工程９３．３：塩化７−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−４−カルボキシル
７−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−４−カルボン酸（１．６ｇ、５．５Ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２に懸濁し、塩化オキサリル（０．５７ｍＬ、６．６Ｍｍｏｌ）を加える。次に反応物を還流下で２ｈ撹拌し、環境温度に冷却し、減圧下濃縮する。残った粗生成物を次の工程のためにさらなる精製なしで使用する。
工程９３．４：７−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−４−カルボン酸［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−イソプロピル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド
塩化７−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−４−カルボキシル（０．５ｇ、１．５Ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中に溶解した５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−イソプロピル−フェニル）−２−Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（例えば、ＧＢ ０５００４３５．３に記載されている；０．４ｇ、１．５Ｍｍｏｌ）およびピリジン（７６□Ｌ、１．７Ｍｍｏｌ）の溶液をｒｔで滴下する。反応物を１．５ｈ、ｒｔで撹拌し、次に減圧下濃縮する。残った粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、勾配 ０−８％のＭｅＯＨ）により精製し、表題化合物を黄色固体として得る。
工程９３．５：７−（６−アジド−ピリミジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−４−カルボン酸［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−イソプロピル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド
７−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−４−カルボン酸［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−イソプロピル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド（１２８．ｏｍｇ、０．２４Ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、ＮａＮ３（３１．０ｍｇ、０．４７Ｍｍｏｌ）を一度にｒｔで加える。反応混合物を１．５ｈ、７０℃で撹拌し、次に減圧下濃縮する。残った粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ；勾配 ０−５％のＭｅＯＨ）に付し、表題化合物を黄色固体として得る。
実施例９４：７−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−４−カルボン酸［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド
表題化合物を５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを使用してＥｘ．９３と同様に製造する。ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４９８．Ｍｐ１２４−１２６℃。
実施例９５：７−（６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−４−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
７−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−４−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド（４９０ｍｇ、１．０Ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３３％ｗｔ）中のメチルアミンの溶液とｒｔで処理する。反応混合物を１．５ｈ環境温度で撹拌する。それを次に減圧下濃縮し、残った粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ；勾配 １−８％のＭｅＯＨ）に付し、表題化合物を黄色固体として得る。ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４５８．Ｍｐ２５５−２５７℃。
出発物質は下記のとおりである：
工程９５．１：７−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−４−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
表題化合物を塩化７−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−４−カルボキシルおよび４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミンから工程９３．４．と同様に製造する。
実施例９６：７−（６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−４−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
表題化合物を３−トリフルオロメチル−フェニルアミンからＥｘ．９５と同様に製造する。
ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４４０．Ｍｐ２０５−２０８℃。
実施例９７：下記化合物は塩化６−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボニル（工程８１．１）および適当な２−アミノピラゾール（例えば、ＧＢ ０５００４３５．３に記載されている）から出発して実施例９３（Ｑ＝Ｈ）または実施例９５（Ｒ４＝ＣＨ３）と同様に得ることができる。
Figure 2009507871
Figure 2009507871
実施例９８：乾燥−充填カプセル
活性成分として０．２５ｇの前記実施例に記載の式Ｉの化合物の１つをそれぞれ含む５０００個のカプセルを下記のとおりに製造する：
組成物
活性成分 １２５０ｇ
タルク １８０ｇ
小麦デンプン １２０ｇ
ステアリン酸マグネシウム ８０ｇ
ラクトース ２０ｇ
製造法：記載の物質を粉砕し、０．６ｍｍのメッシュサイズのふるいを篩過させる。混合物の０．３３ｇ部分をカプセル充填機を使用してゼラチンカプセルに導入する。
実施例９９：軟カプセル
活性成分として０．０５ｇの前記実施例に記載の式Ｉの化合物の１つをそれぞれ含む５０００個の軟ゼラチンカプセルを下記のとおりに製造する：
組成物
活性成分 ２５０ｇ
ＰＥＧ ４００ １リットル
Ｔｗｅｅｎ ８０ １リットル
製造法：活性成分を粉砕し、ＰＥＧ ４００（約３８０から約４２０のＭｒを有するポリエチレングリコール、Fluka, Switzerland）およびＴｗｅｅｎ（登録商標）８０（ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、Atlas Chem. Ind. Inc., USA、Fluka, Switzerlandにより提供）に懸濁し、約１から３μｍの粒子サイズに湿性粉砕機で挽く。次に０．４３ｇの混合物の部分をカプセル充填機を使用して軟ゼラチンカプセルに導入する。
実施例１００：ＶＥＧＦ−Ｒ２（ＫＤＲ）のチロシンキナーゼ活性の阻害
阻害試験を上記のとおりに実施する。いくつかの式Ｉの化合物に対するＩＣ５０値は下記である：
Figure 2009507871
実施例１０１：浸透／透過試験
ａ）皮膚ドナーおよび準備
冷凍ヒト死体の背側皮膚（白人；背側皮膚）をNational Disease Research Interchange, Philadelphia, USAから得た。３つの異なるドナー由来皮膚を使用した；
解凍した皮膚サンプルをAesculap dermatomeで０．７ｍｍに皮膚分節し(dermatomed)、“分層”皮膚を得た。
ｂ）浸透アッセイ
経皮浸透を、レセプター液としてリン酸緩衝化塩水／ウシ胎仔血清 ２：１で３２°で４８時間、トリプリケートで、静置型フランツ型拡散セルの手段によりインビトロで試験した。化合物をプロピレングリコール（溶液ａ）またはプロピレングリコール／オレイルアルコール ９：１（溶液ｂ）中の１％の溶液（それぞれ３００μｌ）として適用した。１００μｌのサンプルを５から７回とり、先に記載されているとおりに新鮮レセプター液に置き換えた（Schmook, et al., Skin Pharmacol. 1993, 6:116-124）。
ｃ）サンプル処理
薬剤分析を、角質層が粘着テープでの２０回剥離により除去されている露出された皮膚のサンプルで実施した（実験４８時間の最後に）。重量測定した皮膚サンプルを０．２Ｍのアンモニウムリン酸バッファー（ｐＨ７．０）中でホモジェナイズした。ホモジェネートを酢酸エチルで抽出し、記載のとおりに処理した（Schmook, et al 1993）。
実施例で与えられる異なる化合物に対する皮膚浸透の測定した皮膚濃度が、溶液ａで得られた値と比較して溶液ｂで得られた値は５から５００、例えば、１０から１００倍増加することを見いだした。
所定のように溶液ｂとして適用された化合物のいくつかの具体的値を表１および表２に示し、溶液ａ、ｃおよびｄとして適用された値を表３に示す。
これらの化合物を溶液ａ）として適用したとき、少なくとも１０倍低い皮膚濃度およびほとんど検知できない（無視できる）皮膚透過が見られた。
表１：
Figure 2009507871
 表２：
Figure 2009507871
表３は、前記の皮膚モデルに使用して、式Ｉｐ
Figure 2009507871
 で示される化合物の対応する特性を示す。
プロピレングリコール中（＝溶液ａ）または０．１％をＤＭＳＯを含むプロピレングリコール中（＝溶液ｃ）として、または１％のＤＭＳＯを含むプロピレングリコールの溶液（＝溶液ｄ）として適用したとき、同じ程度に低い皮膚濃度、および、ほとんど検知できない（無視できる）透過が見られた。
表３：
Figure 2009507871

Claims (18)

  1. ＶＥＧＦ受容体阻害剤および浸透促進剤を含む組成物。
  2. ＶＥＧＦ受容体阻害剤が式
    Figure 2009507871
     〔式中、
    Ｒ１はＨ；ハロ；−（Ｃ０−７）−Ｒ３；−（Ｃ０−７）−ＮＲ４Ｒ５；または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６であり；
    Ｒ２は置換（Ｃ３−８）シクロアルキル；置換アリール；または置換ヘテロシクリルであり；
    Ｒ３はＨまたは非置換もしくは置換（Ｃ１−４）アルキルであり；
    Ｒ４およびＲ５は独立してＨ；非置換もしくは置換（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルキル部分が所望により置換されている（Ｃ１−４）アルキル−カルボニル；および（Ｃ１−４）アルキル部分が所望により置換されている（Ｃ１−４）アルコキシ−カルボニルからなる群から選択され；
    Ｒ６はＨ；非置換もしくは置換（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルキル部分が所望により置換されている（Ｃ１−４）アルコキシ；または非置換、モノ−もしくはジ−置換アミノであり；
    Ａ、ＢおよびＸは独立して＝Ｃ（Ｒ７）−またはＮから選択され；
    Ｅ、ＧおよびＴは独立して＝Ｃ（Ｒ８）−またはＮから選択され；
    Ｒ７およびＲ８は独立してＨ、ハロおよび非置換もしくは置換（Ｃ１−４）アルキルからなる群から選択され；
    Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；
    ＺはＣＨまたはＮであり、そしてＱは（Ｃ１−４）アルキレンまたは（Ｃ２−４）アルケニレンであり｛ここで、（Ｃ１−４）アルキレンまたは（Ｃ２−４）アルケニレンは所望により置換されていてもよく、そして該（Ｃ１−４）アルキレンまたは（Ｃ２−４）アルケニレン鎖の１個またはそれ以上の炭素原子は所望により独立して窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子により置き換えられていてもよい｝；そして、点線により特徴付けられているＱとＺの間の結合は単結合である；ただしＺがＮであるとき、Ｑは非置換非分岐（Ｃ１−４）アルキレンではないか；または
    ＺはＣであり、そしてＱは上記定義のとおりであり、点線により特徴付けられているＱとＺの間の結合は二重結合であり；そして
    Ｗは存在しないか、または（Ｃ１−３）アルキレンである〕
    で示される化合物、または
    式
    Figure 2009507871
     〔式中、
    Ｒ９およびＲ１０は互いに独立して水素、非置換もしくは置換（Ｃ１−７）アルキルまたは（Ｃ３−８）シクロアルキル、環炭素原子を介して結合しているヘテロ環式ラジカル、または式Ｒ１２−Ｙ−（Ｃ＝Ｚ）−｛ここで、Ｒ１２は非置換、モノ−もしくはジ置換アミノまたはヘテロ環式ラジカルであり、Ｙは存在しないかまたは（Ｃ１−８）アルキルであり、そしてＺはＯ、Ｓまたはイミノである｝のラジカルである、ただし、Ｒ９およびＲ１０は両方水素ではないか；または
    Ｒ９およびＲ１０はそれらが結合している窒素原子と一緒にヘテロ環式ラジカルを形成し；
    Ｒ１１はヘテロ環式ラジカルまたは非置換もしくは置換芳香族性ラジカルであり；
    Ｋは（Ｃ１−７）アルキレン、−Ｃ（＝Ｏ）−、または（Ｃ１−６）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−｛ここで、カルボニル基はＮＲ９Ｒ１０部分に結合している｝；
    Ｍは−ＮＨ−または−Ｏ−である、ただし、Ｇが−Ｃ（＝Ｏ）−または（Ｃ１−６）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−であるとき、Ｍは−Ｏ−であり；そして
    Ｖは存在しないか、または（Ｃ１−７）アルキレンである、ただしＲ１１のヘテロ環式ラジカルはＶが存在しないとき環炭素原子を介して結合している〕
    で示される化合物、もしくはその互変異性体；または
    − ４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体；もしくはその互変異性体、またはそれらの塩、溶媒の形態または塩および溶媒の形態である、請求項１に記載の組成物。
  3. ＶＥＧＦ受容体阻害剤が
    Ｒ１がハロ；−（Ｃ０−７）−ＮＲ４Ｒ５；または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６であり；
    Ｒ２が置換（Ｃ３−８）シクロアルキル；置換アリール；または置換ヘテロシクリルであり；
    Ｒ４およびＲ５が独立してＨ；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルキル−カルボニル；および（Ｃ１−４）アルコキシ−カルボニルからなる群から選択され；
    Ｒ６が（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキル−アミノ、ジ−（Ｃ１−４）アルキル−アミノ−（Ｃ１−４）アルキル−アミノまたはジ−（Ｃ１−４）アルキル−アミノであり；
    Ａ、ＢおよびＸが独立して＝Ｃ（Ｒ７）−またはＮから選択され；
    Ｅ、ＧおよびＴが＝Ｃ（Ｒ８）−であり；
    Ｒ７およびＲ８が独立してＨおよびハロから選択され；
    Ｙが−Ｏ−、−Ｓ−または−ＣＨ２−、とりわけ−Ｏ−であり；
    ＺがＮであり、そしてＱが（Ｃ１−４）アルキレンまたは（Ｃ２−４）アルケニレンであり｛ここで、１個またはそれ以上、とりわけ１個の該（Ｃ１−４）アルキレンまたは（Ｃ２−４）アルケニレン鎖の炭素原子は所望により独立してＮ、ＯおよびＳから選択される、とりわけＯであるヘテロ原子により置き換えられていてもよく、該Ｎは所望により（Ｃ１−４）アルキルにより置換されている｝；そして式Ｉの点線により特徴付けられているＱとＺの間の結合は単結合である；ただし、Ｑは非置換非分岐（Ｃ１−４）アルキレンではないか；
    または
    ＺがＣであり、そしてＱが上記定義のとおりであり、式Ｉの点線により特徴付けられているＱとＺの間の結合は二重結合であり；そして
    Ｗが（Ｃ１−３）アルキレンまたはとりわけ存在しない、式（Ｉ）の化合物である、請求項１または２に記載の組成物。
  4. ＶＥＧＦ受容体阻害剤が
    ＺがＮであり、そしてＱが（Ｃ２−４）アルケニレンまたは（Ｃ１−４）アルキレンであり｛ここで、１個またはそれ以上、とりわけ１個の該（Ｃ１−４）アルキレンの炭素原子は独立してＮ、ＯおよびＳから選択される、とりわけＯであるヘテロ原子により置き換えられていてもよい｝；そして式Ｉの点線により特徴付けられているＱとＺの間の結合は単結合であるか；または
    ＺがＣであり、そしてＱが上記定義のとおりであり、式Ｉの点線により特徴付けられているＱとＺの間の結合は二重結合である、式（Ｉ）の化合物である、請求項１から３のいずれかに記載の組成物。
  5. ＶＥＧＦ受容体阻害剤が
    ＡがＮであり、そしてＢが＝ＣＨであるか、またはＢがＮであり、そしてＡが＝ＣＨであり、
    Ｘが＝ＣＨであり、
    ＹがＯであり、
    Ｅ、ＧおよびＴが＝ＣＨであり、
    ＺがＣであり、
    Ｑが−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝であり、
    Ｗが存在せず、
    Ｒ１が−（Ｃ０−７）−ＮＲ４Ｒ５であり、そしてＲ４およびＲ５が上記定義のとおりであり、
    Ｒ２が置換アリールである、式（Ｉ）の化合物である、請求項１から４のいずれかに記載の組成物。
  6. ＶＥＧＦ受容体阻害剤が式
    Figure 2009507871
     で示される化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１から５のいずれかに記載の組成物。
  7. ＶＥＧＦ受容体阻害剤が
    Ｒ９およびＲ１０が互いに独立して水素、非置換もしくは置換アルキルもしくはシクロアルキル、環炭素原子を介して結合しているヘテロ環式ラジカル、または式Ｒ１２−Ｙ−（Ｃ＝Ｚ）−｛式中、Ｒ１２が非置換、モノ−もしくはジ置換アミノまたはヘテロ環式ラジカルであり、Ｙが存在しないかまたは（Ｃ１−７）アルキルであり、そしてＺが酸素または硫黄またはイミノである｝のラジカルであるか（ただしＲ９およびＲ１０は両方水素ではない）；または
    Ｒ９およびＲ１０がそれらが結合している窒素原子と一緒にヘテロ環式ラジカルを形成し；
    Ｒ１１がヘテロ環式ラジカルまたは非置換もしくは置換芳香族性ラジカルであり；
    ＫがＣ１−Ｃ７−アルキレンであり；
    Ｍが−ＮＨ−または−Ｏ−であり；そして
    Ｖが存在しないかまたはＣ１−Ｃ７−アルキレンである、ただし、Ｖが存在しないとき、Ｒ１１のヘテロ環式ラジカルが環炭素原子を介して結合している、式（ＩＩ）の化合物である請求項１または２に記載の組成物。
  8. ＶＥＧＦ受容体阻害剤が
    Ｒ９およびＲ１０が互いに独立して水素、（Ｃ１−７）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１−７）アルキル、または式Ｒ１２−Ｙ−（Ｃ＝Ｚ）−｛式中、Ｒ１２がジ−（Ｃ１−７）アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジル、（Ｃ１−７）アルキル−ピペラジニル、モルホリニルまたはピリジルであり、Ｙが存在しないかまたは（Ｃ１−７）アルキルであり、そしてＺが酸素である｝のラジカルである、ただしＲ９およびＲ１０が両方水素ではないか；または
    Ｒ９およびＲ１０がそれらが結合している窒素原子と一緒にピロリジニル、ピペリジル、（Ｃ１−７）アルキル−ピペラジニル、ジ−（Ｃ１−７）アルキル−ピペラジニルおよびモルホリニルからなる群から選択されるラジカルを形成し；
    Ｒ１１がフェニル、ベンゾジオキソリル、ヒドロキシまたは（Ｃ１−７）アルコキシにより置換されているピリジル、または互いに独立して（Ｃ１−７）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−７）アルコキシ、ハロゲンおよびベンジルオキシからなる群から選択される１個またはそれ以上のラジカルにより置換されているフェニルであり；
    Ｋが−ＣＨ２−であり；
    Ｍが−ＮＨ−であり；そして
    Ｖが存在しない、−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−である、ただし、Ｖが存在しないとき、Ｒ１１の置換ピリジルが環炭素原子を介して結合している、式（ＩＩ）の化合物である請求項１、２または７のいずれかに記載の組成物。
  9. 浸透促進剤が不飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸エステルおよび不飽和脂肪酸アルコールからなる群から選択される、請求項１から８のいずれかに記載の組成物。
  10. 局所投与のための、例えば、クリームの形態の請求項１から８のいずれかに記載の組成物。
  11. 医薬、例えば、局所用医薬として使用するための請求項１から８のいずれかに記載の組成物。
  12. 薬剤を製造するための請求項１から８のいずれかに記載の組成物。
  13. 例えば、乾癬、アトピー性皮膚炎およびアクネからなる群から選択される皮膚疾患を処置するための薬剤の製造のための請求項１から８のいずれかに記載の組成物。
  14. 乾癬、アトピー性皮膚炎およびアクネからなる群から選択される皮膚疾患を処置するための方法であって、このような処置を必要とする対象に有効量の請求項１から８のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
  15. 請求項１から８のいずれかに記載の化合物を他の薬学的に活性な薬剤と組み合わせて、同時にまたは連続して投与する、請求項１４に記載の方法。
  16. 請求項１から８のいずれかに記載の組成物を少なくとも１種の医薬賦形剤と一緒に含む医薬組成物。
  17. 他の薬学的に活性な薬剤をさらに含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
  18. ａ）請求項１から８のいずれかに記載のＶＥＧＦ受容体阻害剤、および
    ｂ）浸透促進剤
    を含む複数パーツのキット。
JP2008530401A 2005-09-13 2006-09-12 Ｖｅｇｆ受容体阻害剤を含む組合せ Pending JP2009507871A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0518672A GB0518672D0 (en) 2005-09-13 2005-09-13 Organic compounds
GB0518671A GB0518671D0 (en) 2005-09-13 2005-09-13 Organic compounds
PCT/EP2006/008857 WO2007031265A2 (en) 2005-09-13 2006-09-12 Combinations comprising a vegf receptor inhibitor and a penetration enhancer

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2009507871A true JP2009507871A (ja) 2009-02-26

Family

ID=37663150

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2008530401A Pending JP2009507871A (ja) 2005-09-13 2006-09-12 Ｖｅｇｆ受容体阻害剤を含む組合せ

Country Status (23)

Country Link
US (2) US20080306058A1 (ja)
EP (1) EP1945217B1 (ja)
JP (1) JP2009507871A (ja)
KR (1) KR20080058376A (ja)
AR (1) AR056194A1 (ja)
AT (1) ATE555790T1 (ja)
AU (1) AU2006291526B2 (ja)
BR (1) BRPI0615881A2 (ja)
CA (1) CA2621399A1 (ja)
EC (1) ECSP088259A (ja)
GT (1) GT200600411A (ja)
IL (1) IL189984A0 (ja)
MA (1) MA29788B1 (ja)
MY (1) MY145751A (ja)
NO (1) NO20081807L (ja)
NZ (1) NZ566474A (ja)
PE (1) PE20070457A1 (ja)
RU (1) RU2424804C2 (ja)
SA (1) SA06270315B1 (ja)
SG (1) SG165371A1 (ja)
TN (1) TNSN08112A1 (ja)
TW (1) TWI325321B (ja)
WO (1) WO2007031265A2 (ja)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014505052A (ja) * 2011-01-06 2014-02-27 ベータ ファルマ カナダ インコーポレーテッド 癌の治療および予防用の新規なウレア
JP2014062103A (ja) * 2007-08-22 2014-04-10 Allergan Inc 治療用キノリンおよびナフタレン誘導体
JP2016515636A (ja) * 2013-04-09 2016-05-30 グアングジョウ フエイ ボー ルイ バイオロジカル ファーマシューティカル テクノロジー カンパニー，リミテッドＧｕａｎｇｚｈｏｕ Ｈｕｉ Ｂｏ Ｒｕｉ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｈａｒａｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． 抗血管新生化合物、中間体ならびにその使用
JPWO2015064764A1 (ja) * 2013-11-01 2017-03-09 宇部興産株式会社 アリーロイル（オキシ又はアミノ）ペンタフルオロスルファニルベンゼン化合物、薬学的に許容されるその塩、及びそのプロドラッグ
JP2017535585A (ja) * 2014-11-26 2017-11-30 バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト 新規置換インダゾール、その製造方法、前記新規置換インダゾールを含む医薬製剤、および薬剤を製造するための前記新規置換インダゾールの使用

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0605120D0 (en) 2006-03-14 2006-04-26 Novartis Ag Organic Compounds
CN101687801B (zh) 2007-04-17 2012-10-03 诺瓦提斯公司 用作癌症治疗的萘甲酸酰胺的醚
JO3265B1 (ar) 2008-12-09 2018-09-16 Novartis Ag مثبطات بيريديلوكسى اندولات vegf-r2 واستخدامها لعلاج المرض
US20110112121A1 (en) 2009-07-06 2011-05-12 Joerg Berghausen Pharmaceutical Compositions and Solid Forms
EP2786752B1 (en) * 2011-12-01 2019-06-12 Teikoku Seiyaku Co., Ltd. Ropinirole-containing adhesive patch
US10149834B2 (en) 2011-12-01 2018-12-11 Teikoku Seiyaku Co., Ltd. Ropinirole-containing adhesive patch
CN104860885B (zh) * 2014-02-24 2017-11-17 中国科学院上海药物研究所 萘酰胺类化合物、其制备方法和用途
CN107098884A (zh) * 2016-02-19 2017-08-29 中国科学院上海药物研究所 一类取代的氨基吡啶类化合物及其制备和用途
JP2023515630A (ja) * 2020-02-28 2023-04-13 上▲海▼▲潤▼石医▲薬▼科技有限公司 Ｃｓｆ－１ｒキナーゼ阻害剤の使用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH02121929A (ja) * 1988-09-16 1990-05-09 Sandoz Ag シクロスポリン含有医薬組成物
US6355657B1 (en) * 1998-12-30 2002-03-12 Atrix Laboratories, Inc. System for percutaneous delivery of opioid analgesics
WO2005021553A1 (en) * 2003-08-29 2005-03-10 Pfizer Inc. Naphthalene carboxamides and their derivatives useful as new anti-angiogenic agents
WO2005070891A2 (en) * 2004-01-23 2005-08-04 Amgen Inc Compounds and methods of use
WO2005069906A2 (en) * 2004-01-16 2005-08-04 Yale University Methods and compositions relating to vascular endothelial growth factor and th2 mediated inflammatory diseases

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5879690A (en) * 1995-09-07 1999-03-09 Perricone; Nicholas V. Topical administration of catecholamines and related compounds to subcutaneous muscle tissue using percutaneous penetration enhancers
EP1212318B1 (de) * 1999-08-27 2006-01-25 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Substituierte indolinone als tyrosinkinase inhibitoren
ATE415396T1 (de) * 2000-09-20 2008-12-15 Ortho Mcneil Pharm Inc Pyrazine derivate als tyrosin kinase modulatoren
ATE399766T1 (de) * 2000-10-20 2008-07-15 Eisai R&D Man Co Ltd Stickstoff enthaltende aromatische heterozyklen
SI1478358T1 (sl) * 2002-02-11 2013-09-30 Bayer Healthcare Llc Sorafenib tozilat za zdravljenje bolezni, značilnih po abnormalni angiogenezi
BR0311172A (pt) * 2002-05-13 2005-04-26 Children S Hospital Los Angele Tratamento e prevenção de formação de cicatriz anormal em quelóides e outras lesões ou ferimentos internos ou cutâneos
PE20040522A1 (es) 2002-05-29 2004-09-28 Novartis Ag Derivados de diarilurea dependientes de la cinasa de proteina
EP1522540A4 (en) * 2002-08-30 2011-08-10 Eisai R&D Man Co Ltd AZAARENE DERIVATIVES
WO2004103159A2 (en) * 2003-05-14 2004-12-02 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods for modulating endometrium
EP1568368A1 (en) * 2004-02-26 2005-08-31 Schering Aktiengesellschaft Pharmaceutical combination comprising a CDK inhibitor and a VEGF receptor inhibitor
PE20060664A1 (es) * 2004-09-15 2006-08-04 Novartis Ag Amidas biciclicas como inhibidores de cinasa

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH02121929A (ja) * 1988-09-16 1990-05-09 Sandoz Ag シクロスポリン含有医薬組成物
US6355657B1 (en) * 1998-12-30 2002-03-12 Atrix Laboratories, Inc. System for percutaneous delivery of opioid analgesics
WO2005021553A1 (en) * 2003-08-29 2005-03-10 Pfizer Inc. Naphthalene carboxamides and their derivatives useful as new anti-angiogenic agents
WO2005069906A2 (en) * 2004-01-16 2005-08-04 Yale University Methods and compositions relating to vascular endothelial growth factor and th2 mediated inflammatory diseases
WO2005070891A2 (en) * 2004-01-23 2005-08-04 Amgen Inc Compounds and methods of use

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014062103A (ja) * 2007-08-22 2014-04-10 Allergan Inc 治療用キノリンおよびナフタレン誘導体
JP2014505052A (ja) * 2011-01-06 2014-02-27 ベータ ファルマ カナダ インコーポレーテッド 癌の治療および予防用の新規なウレア
JP2016515636A (ja) * 2013-04-09 2016-05-30 グアングジョウ フエイ ボー ルイ バイオロジカル ファーマシューティカル テクノロジー カンパニー，リミテッドＧｕａｎｇｚｈｏｕ Ｈｕｉ Ｂｏ Ｒｕｉ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｈａｒａｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． 抗血管新生化合物、中間体ならびにその使用
US10064864B2 (en) 2013-04-09 2018-09-04 Guangzhou Kangrui Biological Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Anti-angiogenesis compound, intermediate and use thereof
JPWO2015064764A1 (ja) * 2013-11-01 2017-03-09 宇部興産株式会社 アリーロイル（オキシ又はアミノ）ペンタフルオロスルファニルベンゼン化合物、薬学的に許容されるその塩、及びそのプロドラッグ
JP2017535585A (ja) * 2014-11-26 2017-11-30 バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト 新規置換インダゾール、その製造方法、前記新規置換インダゾールを含む医薬製剤、および薬剤を製造するための前記新規置換インダゾールの使用

Also Published As

Publication number Publication date
EP1945217A2 (en) 2008-07-23
AU2006291526B2 (en) 2010-07-29
NO20081807L (no) 2008-05-16
RU2424804C2 (ru) 2011-07-27
CA2621399A1 (en) 2007-03-22
MY145751A (en) 2012-03-30
SG165371A1 (en) 2010-10-28
TNSN08112A1 (en) 2009-07-14
AU2006291526A1 (en) 2007-03-22
WO2007031265A2 (en) 2007-03-22
IL189984A0 (en) 2008-11-03
TWI325321B (en) 2010-06-01
RU2008114048A (ru) 2009-10-20
PE20070457A1 (es) 2007-06-06
ECSP088259A (es) 2008-04-28
NZ566474A (en) 2011-05-27
US20120172386A1 (en) 2012-07-05
KR20080058376A (ko) 2008-06-25
SA06270315B1 (ar) 2010-12-21
TW200744600A (en) 2007-12-16
MA29788B1 (fr) 2008-09-01
US20080306058A1 (en) 2008-12-11
EP1945217B1 (en) 2012-05-02
ATE555790T1 (de) 2012-05-15
BRPI0615881A2 (pt) 2011-05-31
GT200600411A (es) 2007-05-21
WO2007031265A3 (en) 2007-07-12
AR056194A1 (es) 2007-09-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2009507871A (ja) Ｖｅｇｆ受容体阻害剤を含む組合せ
JP7423725B2 (ja) 急性、亜急性または慢性の咳を治療するためのジアミノピリミジンｐ２ｘ３およびｐ２ｘ２／３受容体モジュレーター
US10174029B2 (en) Pyrimidine-2,4-diamine derivatives for treatment of cancer
RU2512541C2 (ru) Производные 8-оксихинолина в качестве модуляторов рецептора в2 брадикинина
EP2238126B1 (fr) Dérivés d'urée de tetrahydroquinoxaline, leur préparation et leur application en thérapeutique
ES2330863T3 (es) 4-arilpiramidinas 2-(amino-sustituidas) y compuestos relacionados de utilidad para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
JP2019516731A (ja) 第三級アミド基を有するベンズアゼピンジカルボキサミド化合物
TW202237616A (zh) 螺旋吡咯烷衍生的化合物、醫藥組合物及其用途
US20070155738A1 (en) Heterobicyclic metalloprotease inhibitors
TW200819439A (en) 2-amino-5-substituted pyrimidine inhibitors
BRPI0611522A2 (pt) composto inibidor de enzima, seu uso, composição farmacêutica e método de inibição de atividade de uma enzima hdac
ES2929424T3 (es) Compuestos de piridinamina-piridona y pirimidinamina-piridona
US20230174531A1 (en) Saturated spirocyclics as antiviral agents
US20180369206A1 (en) Methods of Use for Trisubstituted Benzotriazole Derivatives as Dihydroorotate Oxygenase Inhibitors
JP2021046404A (ja) Ｏｌｉｇ２活性の阻害
KR102468670B1 (ko) Olig2 활성의 억제
US20220241246A1 (en) Methods of use for trisubstituted benzotriazole derivatives as dihydroorotate oxygenase inhibitors
AU2019374731A1 (en) Compounds and compositions for the treatment of respiratory diseases
US8536173B2 (en) Tetrahydroquinoxaline urea derivatives as modulators of 11-B-hydroxysteroid dehydrogenase type I
JP2016510784A (ja) カテプシンｃの置換２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボン酸（シアノ−メチル）−アミド阻害剤
WO2016050201A1 (zh) 高选择性取代嘧啶类pi3k抑制剂
WO2022171118A1 (zh) 一种具有抗肿瘤活性的化合物及其用途
CN101304747A (zh) 包含vegf受体抑制剂和渗透促进剂的组合
US7419979B2 (en) Derivatives of 6-{4-[4-(1H-indole-2-sulphonyl)-piperazin-1-carbonyl-phenyl]}pyradizin-3-one
TW201302736A (zh) 組織蛋白酶（Ｃａｔｈｅｐｓｉｎ）Ｃ抑制劑

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20090903

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20120124

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20120424

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20120522