TWI325321B - Combinations comprising a vegf receptor inhibitor - Google Patents

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TWI325321B TW095133706A TW95133706A TWI325321B TW I325321 B TWI325321 B TW I325321B TW 095133706 A TW095133706 A TW 095133706A TW 95133706 A TW95133706 A TW 95133706A TW I325321 B TWI325321 B TW I325321B
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Description

1325321 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於包含VEGF受體抑制劑（例如）以及穿透增 強劑之組合。 【發明内容】 在一態樣中’本發明提供一種（例如）用於局部投藥之包 含VEGF受體抑制劑及穿透增強劑之組合物。 在本發明之另一態樣中，VEGF受體抑制劑為下式之化 合物：
其中 RAH、i 基、-(C(j.7)-r3、_(cv7)_NR4R54_c(=〇)_R6 ; • R2為經取代之（U環烷基、經取代之芳基或經取代之雜 環基； R3為Η或未經取代或經取代之（Ci 4)烷基； R4及Rs獨立地選自由下列基團組成之群：H ;未經取代或 經取代之（C〗·4)烷基；（C!·4)烷基-羰基，其中該（Cl 4)烷 基部分視情況經取代；及（C】4)烷氧基_羰基，其中該 (C!·4)烧基部分視情況經取代；
Re為Η ;未經取代或經取代之（Ci〇烷基；（Ci 烷氧基， 其中該（Ci·4)烷基部分視情況經取代；或未經 經 114073.doc 1325321 單取代或經雙取代之胺基； A、B及X獨立地選自=c(R7)-或N ; E、G及T獨立地選自=c(R8)-或N ; R7及Rs獨立地選自由Η、鹵基及未經取代或經取代之（c丨4) 貌基組成之群； Υ為-Ο-、-S-、-s(o)-、-s(0)2-、
Z為CH或N ’且Q為（C丨·4)伸烧基或（c2 4)伸烯基，其中^ 伸烷基或（C2-4)伸烯基可視情況經取代，且其中該π! ο 伸烷基或（CM)伸烯基鏈之一或多個碳原子可視情況經 獨立地選自氮、氧及硫之雜原子置換；且以虛線表示之 Q與z之間的鍵為單鍵；其限制條件在於若αχ，則q並 非為未經取代之未支化鏈（CM)伸烷基；或 為C且卩如上文所定義，其中以虛線表示之Q與z之間的 鍵為雙鍵；且
-CH2-或-CH2-CH2-; W不存在或為（Cl·3)伸烷基；或 下式之化合物
(H) 其中 R9及Rio各彼此獨立 基或（C3-8)環烷基 地為氫、未經取代或經取代之（C 、經由環碳原子鍵結之雜環基 114073.doc R.12-Y-(C=Z)-之基團，彡中Ri2為未㈣代、經單取代或經 雙取代之胺基或雜環基，γ不存在或為（Cls)燒基且2為 〇、s或亞胺基，其限制條件在於及不均為氫；或 尺9及111()與其所連接之氮原子一起形成雜環基；
Ri 1為雜環基或未經取代或經取代之芳基； K為（Cw)伸烷基、-(：(=〇)·或（Cl 6)伸烷基·c(=〇)·，其中該 羰基係連接於NR9R1G部分； Μ為-NH-或-0-，其限制條件在於若〖為_c(=〇)_或（Ci 6)伸 烷基-C(=0)-，則Μ為;且 V不存在或為（C!·7)伸烷基，其限制條件在於若乂不存在， 則雜環基Ru經由環碳原子鍵結；或其互變異構體；或 4-吡啶基曱基-酞嗪衍生物， 或其互變異構體，或為鹽、溶劑之形式，或為鹽及溶劑之 形式。 若未定義，則 -烧基包括（Cu)烧基，其可為支鏈或直鍵，諸如正戊基、 正己基或正庚基；或較佳為（C^-4)烧基，諸如甲基、乙 基、正丙基、第二丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第 三丁基。 -術語"（C〇_7)"如上文關於烷基之定義，但差異在於在"C0··， 之情況下，不存在碳原子。 -經取代之（Cb7)烷基或經取代之（Ci-7)烷基部分為經一或多 個、較佳一個獨立地選自（例如）下列基團之取代基取代的 (Cw)烷基/部分：胺基、N-(CN7)烷基胺基、N, 114073.doc 1325321 烷基胺基、ν-((^·7)烷醯基胺基、N，N_:_(Ci j烷醞基胺 基、羥基、（Cw)烷氧基、（Ci_7)烷醯基、（Ci·7)烷酿氧基、 氰基、硝基、羧基、（Cw)烷氧基羰基、胺曱醯基、N_(c”) 烷基-胺甲醢基、N，N-二-(Ci·7)烷基-胺甲醯基、甲脒基、 胍基、脲基、巯基、（C1_7)烷基硫基、鹵基或未經取代或 經取代之雜環基。 -(C!·4)伸烷基及（C：2·4)伸烯基可為支鏈或直鏈，且尤其分別 為（C2·3)伸烷基及（C2·3)伸烯基。在視情況之經取代之（Cl 4) 伸烷基或（C2·4)伸烯基中，該等取代基選自（例如）胺基、 N-%-7)烧基胺基、N，N-二-(Ci.7)烷基胺基、N^Cw)烷醯 基胺基、N，N-二-(C!.7)烷醯基胺基、羥基、（Ci 7)烷氧基、 (Cw)烷醯基、（c!-7)烷醯氧基、氰基、硝基、羧基、（a.7) 烧氧基羰基、胺甲酿基、N^C^7)烧基-胺甲醯基、 N，N- — -(Ci-7)烧基-胺甲醢基、甲脒基、胍基、腺基、魏 基、（C!·7)烧基硫基及鹵基，或經一或多個、較佳一偏該 等取代基取代之（C^)烷基》 •經單取代或經雙取代之胺基為經一個或兩個彼此獨立地 選自（例如）經取代且尤其為未經取代之較低碳數烷基取代 的胺基。 -經取代之（C：3.8)環烧基尤其為環己基，且較佳如關於經取 代芳基所述經取代。 -經取代之芳基較佳為具有4至8個碳原子之芳基、尤其為 苯基’其中該基團經一或多個、較佳經一或兩個諸如下列 基團之基團取代：未經取代或經取代（Ci7)烷基、胺基、 114073.doc 1325321 烷基胺基、n，N-二-(Cu)烷基胺基、N^Cu)烷醯 基胺基、Ν,Ν-二-(Cw)烷醯基胺基、羥基、（C^)烷氧基、 (Ck4)烷醯基、（c^)烷醯氧基、氰基、硝基、羧基、（Cw) 烷氧基羰基、胺甲醯基' 烷基-胺曱酿基、 N，N-二-(C^)烷基-胺甲醯基、甲脒基、胍基、脲基、毓 基、（<^_7)烷基硫基、鹵基或未經取代或經取代之雜環 基。 -未經取代或經取代之雜環基較佳為具有4至8個環成員及1 至3個較佳選自n、0、S之雜原子的飽和、部分飽和或不 飽和單環或雙環基團，該基團較佳如關於經取代芳基所述 未經取代或經取代。 -齒基（鹵素基）較佳為碘、溴、氣或氟，尤其為氟、氣或 溴。
Ri較佳為胺基；鹵基’諸如尤其為氯；烧基_胺基，諸 如尤其為甲基胺基；單-或雙_((^.7)烷基-胺基_較低碳數烷 基’諸如尤其為曱基胺基-曱基或二甲基胺基甲基；（Ci 7) 烷氧基·羰基’諸如尤其為甲氧基_羰基；單或雙_(Ci7)烷 基·胺基-幾基，諸如尤其為曱基胺基-羰基或二曱基胺基_ 羰基’（Cl·7)烷基-羰基-胺基，諸如尤其為甲基羰基胺 基，或（C^7)烷氧基-羰基-胺基，諸如尤其為曱氧基羰基_ 胺基。 RZ較佳為環己基、苯基或„比啶基，尤其為苯基；其中該 土團屋或多個、尤其1或2個獨立地選自由下列各基團組 成之群之取代基取代：（Cl7)烷基；鹵基；鹵基烷 114073.doc •10- 1325321 基，諸如尤其為三氟甲基；嗎啉基，諸如尤其為嗎啉_4· 基；嗎啉基-較低碳數烷基，諸如尤其為嗎啉_4_基甲基； 及（c】_7)烷基-哌嗪基_(Ci7)烷基，諸如尤其為4甲基哌 嗪-1-基甲基》 X較佳為=C(R7)-，且當A及B之一者為N時，另一者為 =C(R7)- ; X與A最佳均為=CH-且B為N。 E、G及T較佳為=C(R7)_ ; E、G及丁最佳均為。 R7及Rg較佳為Η或齒基。 Υ較佳為-0·。 Ζ較佳為Ν或C，最佳為c。 Q較佳為（C2·4)伸稀基或（〇^·4)伸院基，其中（c1-4)伸烧基 之一或多個、尤其一個碳原子經獨立地選自N、〇、s、尤 其為0之雜原子置換》卩尤其選自_〇_CH2-[Z]、-〇-CH2-CH2-[Z]、_CH=CH-及-CH=CH-CH=，其中 M-[Z]” 表示若存 在兩種可能性則二價基團連接於式I中之Z的情形；Q最佳 為-CH=CH-CH=。 W較佳不存在。 在另一態樣中’ VEGF受體抑制劑為式I之化合物，其中 1^1為 _ 基、-(C〇.7)-NR4R5或-C(=0)-R6 ; R2為環己基、苯基、吡啶基、2H-吲唑基、1,3-二氫-2-苯 幷呋喃基或吡唑基，其中該基團經一或多個獨立地選自 由下列各基團組成之群之取代基取代：較低碳數烷基； (C3_8)環烷基；（Cm)烷氧基；鹵基；鹵基-(Cm)烷基； 鹵基-(C^-4)烧氧基；SF5 ;嗎琳基；嗎淋基-(Ci.4)燒基； 114073.doc 1325321 哌嗪基-(Cm)烷基；（C^)烷基-哌嗪基-(Cw)烷基及苯 基，其中該苯基視情況經（Ci 4)烧基、鹵基、二_(Cl4)烷 基-胺基-(Cm)烷基、（Cw)烷基-哌嗪基-((^.4)烷基或嗎 啉基-((^-4)烷基取代； R4及R5獨立地選自由Η、（C丨.4)烷基、（c丨·4)烷基-羰基及 (C〗·4)烧氧基-幾基組成之群； R6為（Ci·4)烷氧基、（C!-4)烷基-胺基或二_(Cl 4)烷基·胺基； X為=C(R7)- ’且當A及B之一者為n時，另一者為=C(R7)-; E、G及 T為=C (R8)-; R·7及Rs獨立地選自由Η及鹵基組成之群； Υ為-0-; Ζ為Ν，且Q為（C2_3)伸烷基或（C23)伸烯基，其中該（Ci4)伸 烧基鏈之一個碳原子可視情況經氧置換，且式I中以虛 線表示之Q與Z之間的鍵為單鍵’其限制條件在於q並非 為未經取代之未支化鏈（Cl4)伸烷基；或 Z為 C且 Q為-CH=CH-CH=;且 w不存在。 在本發明之另一態樣中，VEGF受體抑制劑為式〗之化合 物： 其中 z為 C且 Q為 _CH=CH CH=。 在本發明之另-態樣中，VEGF受體抑制劑為式⑴之化 合物，其中： 114073.doc 12- \ S ? 1325321 尺1為 _ 基、-(C〇-7)_NR4R5 或-C( = 〇)-R6 ; R2為經取代之（C：3·8)環烷基、經取代之芳基或經取代之雜 * 環基； R4及R5獨立地選自由Η、（Ci.4)烷基、（Cw)烷基·羰基及 (Cu4)烷氧基-羰基組成之群； R6 為（(^4)烷基、（Ci-4)烷氧基、（Cb4)烷基-胺基、二-((:,-4) 烧基·胺基- (C1·4)烧基-胺基或二-((^.4)烧基-胺基； ' A、B及X獨立地選自=C(R7)-或N ; 鲁 E、G及 T為=C(R8)-; 尺7及118獨立地選自11及#基； Y 為-Ο-、-S-或-CH2-，尤其為; Z為N，且Q為（Ci·4)伸烷基或（C2_4)伸烯基，其中該（Ci_4)伸 炫•基或（C2_4)伸烯基鏈之一或多個、尤其一個碳原子可視 情況經獨立地選自N、〇及s、尤其〇之雜原子置換，；^視 情況經（C!·4)烷基取代；且式I中以虛線表示之〇與2之間的 φ 鍵為單鍵；其限制條件在於Q並非為未經取代之未支化鏈 (Ci.4)伸院基；或 Z為C，且Q如上文所定義，其中式I中以虛線表示之9與2 之間的鍵為雙鍵；且 W為（C!·3)伸炫基或尤其不存在。 在本發明之另一態樣中，VEGF抑制劑為式⑴之化合 物，其中： Z為N，且Q為（C2.4)伸稀基或（Ci 4)伸院基，其中D伸烷 基之或多個、尤其一個碳原子經獨立地選自n、〇及s、 114073.doc
_13· CS 1325321
尤其〇之雜原子置換；且式i中以虛線表示之Q#z之間的 鍵為單鍵；或 Z為C，且Q如上文所定義，其中式丨中以虛線表示之〇與2 之間的鍵為雙鍵。 在本發明之又一態樣中，VEGF受體抑制劑為式⑴之化 合物，其中： A為N ’且B為=CH或B為N，且A為=CH， X為=CH， Y為Ο， E、G及 T為=CH， Z為C， Q為-CH=CH-CH=， W不存在，
Rl為-(C〇-7)_NR4R5 ’且R"4及如上文所定義， R2為經取代之芳基。 在本發明之另一態樣中，VEGF受體抑制劑為式（π)之化 合物’其中R9及R1G各彼此獨立地為氫、未經取代或經取 代之烷基或（C3·8)環烷基、經由環碳原子鍵結之雜環基或 式Ri2_Y-(C=Z)-之基團’其中r12為未經取代、經單取代或 經雙取代之胺基或雜環基，γ不存在或為（Ci7)烷基，且Z 為氧或硫或亞胺基，其限制條件在於 尺9及尺1()不均為氫；或 厌9及R1G與其所連接之氮原子一起形成雜環基；
Rn為雜環基或未經取代或經取代之芳基； 114073.doc -14· 1325321 K為C1-C7 -伸烧基； Μ為-ΝΗ-或-Ο-;且 V不存在或sCl-c7_焼基，其限職件在於若V不存在則雜 環基Ri 1經由環碳原子鍵結。 在本發明之另-態樣中’ VEGF受體抑制劑為式工【之化 合物，其中：
各彼此獨立地為氫、（Ciy烷基、羥基烷 基，或式Rl2-Y-(0Z)_之基團，其中Ri2為二I)院基：基、料“、㈣基、（Cl_7)M_㈣基、嗎琳基或吼 啶基，Y不存在或為（Cl_7)烷基，且z為氧，其限制條件在 於R9及R!。不均為氫；或 R9及R1G與其所連接之氮原子一起形成 組成之群之基團：吡咯啶基、哌啶基 選自由下列各基團 、（〇1.7)燒基-派„秦 基、一 -(Cl·7)烧基·痕嗪基及嗎淋基； Ru為苯基、苯幷間二氧雜環戊烯基、經羥基或（Ci7)烷氧
基取代之吡啶基，或經一或多個彼此獨立地選自由下列各 基團組成之群之基團取代的苯基：（Ci 7)烷基、羥基、（C 烧氧基、鹵素及苄氧基； K為-CH2-; Μ為-NH·;且 V不存在或為_CH2_或-CH(CH3)-，其限制條件在於若ν不存 在則經取代之吡啶基Rn經由環碳原子鍵結。 在本發明之又一態樣中，VEGF受體抑制劑為下式之化 合物： 114073.doc •15· 1325321
成其醫藥學上可接受之鹽。 在本發明之又一態樣中，VEGF受體抑制劑為 1-(4 -氣苯胺基）-4-(4比咬基曱基）-敵嘻或 下式之化合物
或其醫藥學上可接受之鹽。 由本發明所提供之組合物在下文令稱為，，(根據)本發明之 組合物，、本發明之組合物中之VEGF受體抑制劑包括任何 形式之VEGF受體抑制劑，例如游離形式、鹽形式、溶劑 合物形式及鹽及溶劑合物之形式。 吾人現已發現本發明之VEGF受體抑制剖化合物的組合 當與選自由不飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸賴及不飽和脂肪 酸醇組成之群之物質組合時可増強皮膚穿透性。此係出人 意料的’尤其考慮到以下事實時亦·然，即當應用—種已知 114073.doc •16- 1325321 . 為標準穿透增強劑之DMSO與本發a月之vegf受體抑制劑化 合物之組合時，DMSO並不起作用，意即，未發現穿透增 強作用。 如本文所使用之”穿透增強劑"意謂（例如）當局部（上表 皮）投與至皮膚或黏膜（例如皮膚中，諸如下表皮及真皮）中 . 時，與無該穿透增強劑之情況下之VEGF受體抑制劑的穿 透性相比，增強（意即改良）VEGF受體抑制劑（例如 之化合物）之穿透性的物質。此增強之穿透性將導致皮膚 内、尤其係下表皮及真皮内之較高含量。較高穿透性亦可 導致滲透性增加，例如穿過皮膚之滲透性增加。vegf受 體抑制劑至全身循環之傳遞較佳並未增強或並未顯著增 強。 在本發明之另一態樣中，穿透增強劑係一種選自由下列 物質組成之群之皮膚穿透增強劑：不飽和脂肪酸、不飽和 脂肪酸酯及不飽和脂肪酸醇（例如油醇）。 φ 在又一態樣中，本發明提供一種用於局部投藥之以（例 如）乳膏、凝膠、喷霧形式的本發明之組合物。 穿透增強劑較佳以介於1至2〇% w/w之間、更佳介於i至 10% w/w之間的量存在。 在另一態樣中，本發明提供一種在本發明之組合物中呈 鹽形式的VEGF受體抑制劑。 儘管例如出於製備/分離/純化之目的，此類鹽亦包括醫 藥子上不可接丈之鹽，但其較佳包括醫藥學上可接受之 鹽本發明之化合物之鹽包括金屬鹽或酸加成鹽。金屬鹽 114073.doc 17 1325321 包括（例如）鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽；酸加成鹽包括式i之化 合物與例如下述之酸所形成之鹽：氫反丁烯二酸（hydrogen fumaric acid)、反丁稀二酸、萘-1，5-續酸、氫氣酸、氘氣 酸；較佳為氫氣酸。 在本發明之組合物中呈游離形式之VEGF受體抑制劑可 轉化成鹽形式之相應化合物，且反之亦然。游離形式或鹽 形式及溶劑合物形式之本發明的VEGF受體抑制劑可轉化 成游離形式或非溶劑化形式之鹽形式的相應化合物，且反 之亦然。 本發明之組合物中之VEGF受體抑制劑可以純異構體或 其混合物（例如光學異構體、非對映異構體、順/反異構體） 形式存在。本發明之組合物中之VEGF受體抑制劑可含有 (例如）不對稱碳原子，且因此可以對映異構體或非對映異 構體及其混合物（例如外消旋體）之形式存在。任何不對稱 碳原子可以（R)-、（S)-或（R，S)-構型、較佳以（R)-或（S)-構 型存在。 適當時，例如可根據（例如類似於）習知方法之方法分離 異構混合物以獲得純異構體。本發明包括任何異構形式及 任何異構混合物形式之VEGF受體抑制劑。 本發明亦包括其中可存在互變異構體之VEGF受體抑制 劑（例如式I之化合物）的互變異構體。 VEGF受體抑制劑（例如式I之化合物）係以與原貝1J上此項 技術中已知用於其他化合物之方法類似的方法製備，且尤 其係根據下文在"實例"中所述之方法製備。 114073.doc -18 -
1325321
. 已知能夠根據已知之方法製備或可自市面上獲得VEGF 笑體抑制劑（例如式I之化合物）之製備中所使用的起始物 質。詳言之，可根據如W0 03/099771所述或與其類似之方 法製備之式I化合物之製備中用作起始物質的苯胺可為市 售或可根據已知方法製備。 例如包括式I之化合物的本發明之組合物展示出藥理學 活性’且因此可用作醫藥品。 在另一態樣中，本發明提供一種（例如）以乳膏之形式用 ® 作醫藥品（例如用於局部投藥之醫藥品）的組合物。 本發明之組合物展示對於例如牛皮癬、異位性皮膚炎及 痤瘡之皮膚病的治療活性。 在又一態樣中，本發明提供一種用於製造用於治療（例 如）選自由牛皮癬、異位性皮膚炎及痤瘡組成之群之皮膚 病的藥物的本發明之組合物。 對於醫樂用途而言’本發明之組合物包括一或多種、較 φ 佳一種VEGF受體抑制劑，例如兩種或兩種以上VEGF受體 抑制劑之組合。 在另一態樣中，本發明提供本發明之組合物於製造用於 治療（例如）選自由牛皮癖、異位性皮膚炎及痤瘡組成之群 之皮膚病之藥物（例如醫藥組合物）的用途。 在又一態樣中，本發明提供一種治療選自由牛皮癖、異 位性皮膚炎及痤瘡組成之群之皮膚病的方法，該治療包含 向需要此治療之受檢者投與有效量之本發明的組合物。 治療包括治療及預防。
114073.doc -19- V S 對於此類治療而言，適當劑量當然將視（例如）所使用之 本發明之化合物的化學性質及藥物動力學資料、個體宿 主、投藥模式及待治療之病況的性質及嚴重程度而變化。 然而，一般而言，為獲得較大哺乳動物（例如人類）中令人 滿意之結果，所指示之每日劑量係在約0 01 g至約i 0 g之 本發明化合物之範圍内；通常每天（例如）以分劑量投與多 達四次。 本發明之組合物可以（例如）乳膏、凝膠、軟膏、吸入劑 粉末、發泡體'酊劑、唇膏、滴劑或喷霧之形式經局部投 藥’例如包括上表皮、鼻内、氣管内投藥。 可根據本發明將本發明之組合物單獨或與一或多種其他 醫藥學活性劑組合用於醫藥治療。組合包括固定組合，其 中兩種或兩種以上之醫藥學活性劑係在相同調配物中；套 組，其中單獨調配物中之兩種或兩種以上的醫藥學活性劑 係在（例如）具有共投藥之說明的相同包裝中銷售；及自由 組合，其中該等醫藥學活性劑係經單獨包裝，但提供對於 同時或依次投藥之說明。 ' 在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含與 至少一種醫藥賦形劑聯合之本發明之化合物，該醫藥^形 劑為（例如）適當之載劑/稀釋劑，例如包括填充劑、勘2 劑、崩解劑、流動調節劑、潤滑劑、糖及甜味劑、芳合 劑、防腐劑、穩定劑、濕潤劑及/或乳化劑、増溶劑、香 節滲透壓之鹽及/或緩衝劑。 調 在另—態樣中，本發明提供一種本發明之醫藥組合物， 114073.doc •20· 1325321 其另外包含另一醫藥學活性劑。 該等組合物可根據（例如）與習知方法類似之方法（例如） 藉由混合、製粒、塗覆、溶解或凍乾製程製造。單位劑型 可含有（例如）約0.5 mg至約1000 mg，諸如1 mg至約500 mg。 . 在又一態樣中，本發明提供一種套件，其包含： a) VEGF受體抑制劑’例如，如上文所定義之式I或式π的 化合物，及 b) 穿透增強劑’例如，如上文所定義之皮膚穿透增強劑。 【實施方式】 下列實例用於描述本發明而非限制其範_ ^ 溫度係以攝氏度提供（。）。除非另作說明，否則反應係在 室溫下於N〗-氣氛中進行。 於石夕膠薄層板（Merck，Darmstadt，Germany)上藉由薄層 層析使用個別指定之溶劑系統測定心值，該Rf值指示每一 • 物質所移動之距離與溶離劑前緣所移動之距離的比率。 縮寫：
Anal. 元素分析（對於所指示之原子而言，計算值與量 測值之間的差異^〇 4%) aq. 水溶液 鹽水 NaC1MH2〇中之飽和溶液
BuOH 丁醇 cone. 濃 DEPC 一乙基-氛基鱗酸g旨 114073.doc 1325321 DIPE 二異丙基-醚 DMAP 二甲基胺基吡啶 DMF 二甲基甲醯胺 DMSO 二甲基亞砜 ether 乙謎
Et3N 三乙胺
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
eq. 當量
Ex. 實例 h 小時 HATU 六氟磷酸0-(7-氮雜苯幷三唑-1-基）-Ν，Ν，Ν·，Ν’-四 曱基錁 HPLC 高壓液相層析 1 公升
Me 甲基
MeOH 甲醇 min 分鐘 m.p. 溶點 MPLC 中壓液相層析 -Combi Flash系統：正相 Si〇2 -Gilson系統：逆相 NucleosilC18(H20/CH3CN+TFA)，經 NaHC03中和後通常獲得游離鹼形式之產物 MS 質譜 114073.doc -22- 1325321 NMM N-曱基-嗎啉 NMP N-甲基-°比鳴·咬酮 prep-HPLC製備向壓液相層析；Waters系統，管柱：逆相 Atlantis™(10〇xl9 mm) ♦ dC18 0BD(H20/CH3CN+ 〇.1°/。丁？八），5 0^1，凍乾後通常獲得丁？八鹽形式 之產物。 丙基膦酸酐N-丙基膦酸酐，環狀三聚體[68957-94-8] ; 50%於 DMF 中 Rf 前緣比率（TLC)
Rt 室溫 sat 飽和 THF 四氫呋喃（自Na/二苯曱酮蒸餾） TFA 三氟乙酸 TLC 薄層層析 tRet 滯留時間（HPLC) 三光氣 雙（三氣曱基）碳酸酯 HPLC條件：
At〜,：肩.耗d之滯留時間[min]:線性梯度20-100% CH3CN(0.1% TFA)及 H20 (0.1% TFA)中 13 min+5 min 於 100% CH3CN (0.1% TFA)中；於 215 nm下偵測，25 或 30°C 下流率為 1 ml/min。管枉：Nucleosil 120-3 C18 (125x3.0 mm)。 BUei:肩.銘5之滯留時間[min]:線性梯度5-40% CH3CN (0·1% TFA)及 H20 (0.1% TFA)中 9 min+7 min於 40% -23· 114073.doc 1325321
CH3CN (0.1% TFA)中；於 215 nm下偵測，25 或 30°c 下流率為 1 ml/min。管柱：Nucleosil 120-3 C18 (125x3.0 mm)。
Che，：肩昶C之滯留時間[min]:線性梯度15-100% CH3CN (0.1% TFA)及 H20 (0.1% TFA)中 2.25 min+1.25 min於 100% CH3CN (0.1% TFA)中；於 215 nm下偵測，25 或 30°C 下流率為 2 ml/min。管柱：CC (5〇x4.6 mm) Uptisphere UP30DB-5QS 〇
Dtw:肩旄之滯留時間[min]:線性梯度20-100% CH3CN (0.1% TFA)及 H20 (0.1% TFA)中 5 min+1 min於 100% CH3CN(0.10/〇 TFA)中；於 215 nm下偵測，25 或 30°C 下 流率為 1 ml/min。管柱：CC (250x4.6 mm) Nucleosil 100-5 C18。
Ethi:肩艉五之滯留時間[min]:線性梯度20-100% CH3CN (0.1% TFA)及 H20 (0.1% TFA)中 14 min+5 min於 100% CH3CN (0.1% TFA)中；於 215 nm下偵測，25 或 30°C 下流率為 1 ml/min。管柱：CC 70/4 (7〇χ4·0 mm) Nucleosil 100-3 C18。
Ft〜i:系昶尸之滞留時間[min]:線性梯度5-100% CH3CN及 H20 (0.1% TFA)中 4 min+0.5 min於 100% CH3CN 中； PDA MaxPlot偵測（210.0 nm至 400.0 nm)，35°C 下流 率為 3 ml/min。管柱：Sunfire™ (4.6x20 mm) C18, 3.5 μιη。
：肩柢G之滯留時間[min]:線性梯度5-100% CH3CN < 5 ) 114073.doc -24- 1325321 (0.07% 甲酸）及 H2O(0.1% 甲酸）中 4 min+0.5 min 於 100% CH3CN (0.07% 甲酸）中；PDA MaxPlot 偵測 (210.0 nm 至 400.0 nm)，40°C下流率為 1.8ml/min。管 柱：X-TerraTM (4.6x50 mm) MSC18，5 μιη 〇 實例1 :外漭漩-5_(2_胺基-6-氯-嘧啶-4-基氧基）-4_氟-2-甲 基-2,3·二氫-吲哚-1-甲酸（3·三氟甲基-苯基）-醢胺 將0.68 mMol分涕漩-5-(2-胺基-6-氯-嘧啶-4-基氧基）-4-氟-2-甲基-2,3-二氫-吲哚（步驟1.2)溶解於5 ml THF中。隨 後添加106 μΐ (0.77 mMol)3-三氟甲基-苯基異氰酸酯並在 至溫下授掉溶液1小時。濃縮並層析（Combi Flash ; EtOAc/ 己烷1:9—1:1)得到標題化合物：MS: [M+l]+=482/484; HPLC: At〜=16.4 ;元素分析：C，H，N，C1，F。 起始物質如下製備： 步称1.1 : 5-(2-胺基-6-氯-°¾咬-4-基氧基）-4-氟-2-甲基-1H- 吲哚 將 1.00 g(6.05 mMol)2-胺基-4,6-二氣-鳴啶及 993 mg (6·05 mMol)4-氟-5-經基-2-甲基》弓丨嗓[製備參看：w〇 00/47212實例237]懸浮於25 ml丙嗣中。隨後添加12 ml之1 N NaOH水溶液，且在70°C之油浴溫度下攪拌混合物5 h。 接著逐份添加額外之210 mg 2-胺基-4,6-二氯-嘧啶，並持 續再攪拌4_5 h。部分濃縮反應混合物，並濾出已結晶之標 題化合物且用H20洗滌：溶點；255-258。〇; MS: [M+l]+=293/295; HPLC: ΑίΛ"=13·7。 步驟1.2 :外漭漩-5_(2_胺基_6_氣_嘧啶_4_基氧基）·4氟_2_ 114073.doc •25· 1325321 甲基·2,3-二氫-1H-吲哚 將 200 mg (0.68 mMol)5-(2-胺基-6-氯-嘧咬-4-基氧基）-4-氟-2-甲基-1H-吲嗓於4 ml乙酸中之溶液冷卻至i〇_i5°C。 隨後添加214 mg(3.4 mMol) NaBH3CN。室溫下擾拌3小時 後’添加8 g冰，隨後藉由添加1 N NaOH使混合物成鹼 性，並用EtOAc萃取三次。用Ηβ及鹽水洗滌有機層，乾 燥（Na2S04)並在室溫下於真空中濃縮：HPLC: At/jei = 9.9。 實例2 .外濟旋5-(2-胺基-嘴咬-4-基氧基）·4 -氣-2-甲基-2,3· 二氫-吲哚-1-甲酸（3-三氟甲基-苯基）-醯胺 在63 mg Pd/C (10°/。； Engelhard 4505)存在下，使230 mg (0.48 mMol)分漭漩-5-(2-胺基-6-氣-嘧啶-4-基氧基）_4· 氟_2_曱基-2,3-二氫-吲哚-1-曱酸（3-三氟甲基-苯基）_醯胺及 75 μΐ (0·54 mMol) Et3N於12 ml THF中之溶液氫化。減出 催化劑，濃縮濾液並將殘餘物溶解於EtOAc及112〇中。用 EtOAc萃取水層兩次。用HzO及鹽水洗滌有機層，乾燥 (Na2S〇4)並濃縮。自EtOAc/DIPE結晶得到標題化合物： MS: [M+l]+=448; HPLC: AUei=12.7。 實例3 : 5-(6-氯-鳴咬-4-基氧基）-»弓丨嘴-1-甲酸（3_三氟曱基_ 苯基）-酿胺 80°C 下攪拌 492 mg (2.00 mMol)5-(6-氣-喷咬·4_ 基氧 基）-1Η-吲哚（WO 03/099771 ;階段 163_1)、344 mg (2 12 mMol)l，l’-幾基-二味嗤及 6 mg DMAP於 7 ml CH3CN 中之、、容 液8 h。冷卻至室溫後，將356 μΐ (2.86 mMol)3-三氟曱基· 苯胺添加至懸浮液中’隨後在80°C下再攪拌該懸浮液9h。 114073.doc •26- V S ) 1325321 過濾反應混合物並用EtOAc及H2〇稀釋濾液。用EtOAc萃取 水層兩次。用Ηβ及鹽水洗滌有機層，乾燥（Na2S04)並濃 縮。逆相MPLC (Gilson系統）得到標題化合物：MS: [M+l]+=433/435; TLC (EtOAc/CH2Cl2 3:97): Rf=0.15; HPLC:
At/?ef= 16.8。 實例4 : 5-(6-氯-嘧咬-4-基氧基）-吲嗓-l-f酸（3_三氟甲基_ 苯基）-醢胺 室溫下，向150 mg (0_35 mMol)5-(6-氣-嘴啶-4-基氧基）-吲哚-1-甲酸（3-三氟甲基-苯基）-酿胺於2 ml DMF中之溶液 中添加 45 mg (0.69 mMol) NaN3。65°C下2 h後，將含有 5-(6-疊1基-,咬-4-基氧基）-吲味-1-甲酸（3_三敗曱基-苯 基）-酿胺之溶液冷卻至室溫。隨後添加12 mg Pd/C (10%; Engelhard 4505)並氫化混合物1 h »濾出催化劑並真空濃縮 濾液。逆相MPLC (Gilson系統）得到標題化合物：MS: [M+l]+=414; HPLC:气心=12.6。 實例5 : 7-(6-胺基-嘧啶_4_基氧基）_2,3-二氫-苯幷[1，4]-噁 嗪-4-甲酸（4-甲基-3-三氟甲基-苯基）_醢胺 將104 mg (0_35 mMol)三光氣溶解於13 ml經冰冷卻之 CH2C12中。隨後在8分鐘内添加183 mg (1.05 mMol)5-胺 基-2-甲基三氟甲苯及 209 μΐ (1.5 mMol)Et3N 於 6 ml CH2C12 中之溶液。3分鐘後，藉由水浴將混合物溫熱至室溫，且 隨後在 10 min 内添加 244 mg (l.oo mM〇1)6_(34_ 二氫 _2H•苯 幷[1，4]噁嗪-7-基氧基）-嘧啶-4-基胺（步驟56)及139 μ1 (1〇 mMol)Et3N於6 ml CH2C12中之溶液β室溫下2 5 h後，用1:1 114073.doc •27·
1325321 之飽和Na2C〇3/H2〇及EtOAc稀釋混合物，分離開水相並用 EtOAc萃取2次。用1120及鹽水洗滌有機層，乾燥（Na2S〇4) 並部分濃縮。添加乙醚及己烷得到晶狀標題化合物：MS: [M+l]+=446; TLC (EtOAc): Rf=0.30; HPLC:、細=12.3。 起始物質如下製備： 步驟5.1 : 2-(2,4-二甲氧基-苯基胺基）·乙醇 將30.6 g (0.20 Mol)2,4-二甲氧基-苯胺溶解於2〇〇 mi EtOAc中。隨後添加14.8 ml (95%; 0.20 Mol)2-溴乙醇及 33_6 g (0·40 Mol) NaHC03並將懸浮液加熱至77°C歷時20 h。將混合物冷卻至室溫並過濾。濃縮濾液並用管柱層析 (Si〇2;己烧/EtOAc 3:1~^2:1—»1:1)得到油狀標題化合物： MS: [M+l]+=198; TLC (EtOAc): Rf=0.50; HPLC:气細=9.2。 步驟5.2 : (2-溴-乙基）-(2,4-二羥基-苯基）-胺基甲酸苄酯 將22 g (0.11 Mol)2-(2,4-二甲氧基·苯基胺基）·乙醇及125 ml HBr (62%於H20中）加熱至140°C歷時15 h。真空濃縮所 得深色溶液。用60 ml HzO及120 ml EtOAc稀釋殘餘物並在 冰浴中冷卻。隨後添加30 ml (95% ; 0.20 Mol)氯甲酸节 酯。用力攪拌下，於20 min内逐滴添加90 ml之2 Μ Na2C03。室溫下攪拌90 min後，過濾反應混合物，分離開 濾液之水相並用30 ml EtOAc萃取2次。用30 ml鹽水洗務有 機層，乾燥（NazSO4)並濃縮。管柱層析（Si〇2 ;己烷/Et〇Ac 4:1 —7:3->3:2)得到油狀標題化合物：j^S: [M+l]+= 366/368; TLC (EtOAc/ 己炫 1:1): Rf=〇.34; HPLC.At；{= 12.6。 114073.doc •28- < S ) 1325321 步驟5.3 : 7-羥基_2,3_二氫_苯幷[14】噁嗪_4•甲酸苄酯 向32 g (87.4 mM〇l)(2_溴-乙基）_(2,4_二羥基-苯基）_胺基 甲酸节醋於1〇〇 ml DMF中之溶液中添加16 g (116 mMol)K2C〇3。室溫下攪拌1 h後，過濾反應混合物並真空 濃縮濾液。用120 ml EtOAc&50 mi檸檬酸（5%κΗ2〇中）稀 釋所得褐色油《分離開水相並用EtOAc萃取兩次。用η20 及鹽水洗滌有機層，乾燥（Na2S04)並濃縮，得到油狀標題 化合物：MS: [M+1]+=286; TLC (EtOAc/己烷 1:1): Rf=〇.61; HPLC: At^=13.〇。 步驟5·4 : 7-(6·氣-嘧啶-4-基氧基）-2,3-二氫-苯幷[1，4]噁 嗪-4-甲酸苄酯 向 9_73 g (95% ; 32.5 mMol)7_羥基-2,3-二氫-苯幷[1，4]噁 嗓-4-甲酸苄酯於96 ml丙酮之溶液中添加4 84 g (32 5 mMo1) 4,6-二氣嘧啶。隨後添加 1.3 g (32.5 mMol) NaOH於 48 ml HzO中之溶液，並在室溫下攪拌該混合物2 h。添加 一些晶種引起標題化合物結晶，濾出該結晶並用1:丨之丙 酮/H2〇洗滌：熔點：110°C; MS: [M+l]+=398/400; HPLC: Atw=16.4。可藉由萃取（EtOAc，NaHC03、H20及鹽水）及 管柱層析（Si〇2;己烷/EtOAc 9:1->4:1 —3:1)自濾液中分離 更多的產物。 步麻5.5 : 7·(6-疊氮基-嘧啶-4-基氧基）-2,3-二氩-苯幷[1，4] 噁嗪-4-甲酸苄酯 向 8.0 g (20·1 mMol)7-(6-氣-嘧啶-4-基氧基）-2,3-二氫-苯 幷[1，4]-惡嗪-4-甲酸苄酯於35 ml DMF中之溶液中添加2.61 114073.doc • 29
1325321 g (40.2 mMol) NaN”紙下加熱9〇 _後用別⑽及 HW稀釋所得混合物，分離開水相並用Et〇Ac萃取兩次。 用出〇及鹽水洗滌有機層，乾燥（Na2S〇4)並濃縮，得到標 題化合物：MS: [M+l]、405; HPLC: At/?e _16 6。 步驟5.6 . 6-(3,4-二氫-2H-苯幷[ι，4]兔嗪_7_基氧基）_峨 啶-4-基胺 在3.5 g Pd/C (10% ; Engelhard 4505)存在下，使20.1 mMol 7-(6_疊氮基-嘧啶_4_基氧基）_23二氫笨幷[i4]噁 嗪-4-甲酸苄酯於500 ml THF中之溶液氫化。濾出催化劑， 漢縮漶液並自DIPE結晶得到標題化合物：熔點：14〇_ 141T：; MS: [M+l]+=245; TLC (EtOAc): Rf=〇.ll。 實例6 : 7-(6_胺基-嘧啶_心基氧基）_2,3_二氫苯幷丨1>4卜噁 嗪-4-甲酸（4-氟-3-三氟甲基·苯基）·醯胺 類似於實例 5 製備：MS: [M+l]+=450; TLC (EtOAc): Rf=〇.23; HPLC: AtRet^n.9 〇 實例7 : 7-(6-胺基-嘧啶_4_基氧基）·2,3_二氫·苯幷[14]_噁 嗪-4-甲酸（3-三氟甲基_苯基）_醯胺
將120 μΐ (〇.87 mM〇1)3j氟甲基·苯基_異氰酸酯於9 ml 乙謎中之溶液逐滴添加至於4.5 ml THF中之0.20 g (0.82 mM〇1)6-(3,4·二氫-2H-苯幷[ι，4]噁嗪-7-基氧基）-嘧啶-4·基 胺中。室溫下45 min後，添加1〇 ml己烷。隨後濾出已結晶 之標題化合物並用己烷洗滌：MS: [M+l]+=432; TLC (EtOAc)·· Rf=〇.32; HPLC: At細=11.9 ;元素分析：C，H，N， F 〇 114073.doc -30. 1325321 實例8 : 7-(6-甲基胺基-嘧啶-4-基氧基）·2,3-二氫-苯幷 [1，4]-噁嗪-4-甲酸（4-甲基-3-三氟甲基-苯基）·醯胺 將73 mg (0.25 mMol)三光氣溶解於9 ml經冰冷卻之 CH2C12中。隨後在5分鐘内添加134 mg (97% ; 0.74 mMol)5-胺基-2-甲基三氟甲苯及146 μΐ (1.05 mMol)Et3N於 4 ml CHzCl2中之溶液。3分鐘後，藉由水浴將混合物溫熱 至室溫’且隨後在5 min内添加180 mg (0.70 mMol)[6-(3,4-二氫-2H-苯幷[1，4]"惡》秦-7-基氧基）-嘴淀-4-基]-曱基-胺（步 驟8.2)及98 01(〇.7〇1111^〇1)丑(3]^於4 1111(^2(：12中之溶液。 室溫下2.5 h後，用1:1之飽和Na2C03/H20及EtOAc稀釋混 合物’分離開水相並用EtOAc萃取2次。用H20及鹽水洗滌 有機層’乾燥（Na2S04)並濃縮。自THF及己烷結晶得到標 題化合物：熔點：180-1821: MS: [M+l]+=460; TLC (EtOAc): Rf=〇.38; HPLC: ΒίΛβ/=12.7 〇 起始物質如下製備： 步驟8.1 ·· 7-(6-曱基胺基-嘧啶-4-基氧基）-2,3-二氫-笨幷 [1，4]噁嗪-4-甲酸节酯
向 1.39 g (3.49 mMol)7-(6-氣-嘧啶-4-基氧基）-2,3-二氫· 苯幷[1，4]噁嗪_4-曱酸苄酯（步驟5.4)於8 1111丁11?之溶液中添 加8.7 ml (2 Μ於THF中；17.5 mMol)曱胺。室溫下於密封 容器中攪拌16 h後，用EtOAc及MeOH溶解所得混合物。隨 後添加6 g Si〇2，並真空濃縮混合物《將所得粉末置於 Si〇2管柱（EtOAc/己烷1:3)之頂部，且用EtOAc/己燒 1:3—1:142:1 溶離標題化合物：MS: [M+l]+=393; TLC 114073.doc -31- 1325321 (EtOAc/己烷 1:1): Rf=〇.〇8; HPLC: At〜=12.1。 步驟8.2 : [6-(3,4-二氫-2H-苯幷丨1,4]噁嗪-7-基氧基）-嘧 啶-4-基]-甲基·胺 在 0.35 g Pd/C (10% ; Engelhard 4505)存在下，使0.79 g (2·0 mMol)7-(6-甲基胺基·嘧啶-4-基氧基）_2,3_二氫-苯幷 [1，4]噁嗪-4-甲酸苄酯於50 ml THF中之溶液氫化。濾出催 化劑’部分濃縮濾液並藉由添加己烷結晶標題化合物：熔 點：153°C; MS: [M+l]+=259; TLC (EtOAc): Rf =0.16; HPLC: t/{e(=10.6 o 實例9 : 7-(6-甲基胺基-嘧啶-4-基氧基）-2,3-二氫·苯幷[1，4] 噁嗪-4-甲酸（3-三氟甲基-苯基）-醯胺 類似於實例7製備：熔點：180°C; MS: [M+l]+=446; TLC (EtOAc)·· Rf=〇_47; HPLC:、"=12.3 ;元素分析：C，Η, N， F 〇 實例10 : 7-(2-胺基-痛啶-4-基氧基）-2,3-二氣·苯幷[1，4】噁 嗪-4-甲酸（3·三氟甲基-苯基）_醢胺 室溫下用0.114 ml (0.825 mMol)l-異氰酸基-3-三氟甲基-苯處理 0.183 g (0.75 mMol)4-(3,4-二氫-2H-苯幷[1，4]噁 嗪-7-基氧基）-嘧啶-2-基胺（步驟ίο.2)於3 ml乙腈中之溶 液，並在室溫下攪拌2 h。蒸發溶劑，並使用EtOAc作為溶 劑在 Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)裝置上之 40 g妙 膠管柱上層析殘餘物。獲得無色泡沫狀之標題化合物： MS: [M+l]+=432; TLC (EtOAc): Rf=0.31; HPLC: ct^ = 1.88 min 〇
114073.doc •32· 起始物質如下製備： 步驟10.1 : 7-(2-胺基-6-氣-嘧啶-4-基氧基）-2,3-二氫-苯幷 [1，4]噁嗪_4·甲酸苄酯 向 5.8 g (0.0203 Mol)粗 7-羥基-2,3-二氫-苯幷[ι，4]噁 嗪_4-甲酸苄酯（步驟5.3)於30 ml DMF中之溶液中添加2.0 g 無水碳酸鉀及3.3 g (0.0201 Mol)2-胺基-4,6·二氣嘧啶，並 將所得現合物加熱至8〇°C歷時16 h。冷卻至室溫後，過滤 混合物，並蒸發DMF至留有深褐色油。藉由使用 cH2Cl2/MeOH 100:0.5 —100:2.5作為溶離劑於 240 g矽膠管
柱上進行急驟層析純化此物質。蒸發純溶離份至留有黃色 油。添加15 ml EtOAc後產物結晶。濾出結晶，用ι:1之 EtOAc/己烷洗滌並使其乾燥。獲得無色晶體狀之標題化合 物.炼點 161-163 C; MS: [M+1 ]+=412.9; TLC (CH2Cl2/MeOH/NH3 水溶液 350:50:1): Rf =0.76; HPLC· Ct〜=2.57 min。 步驟10·2 : 4-(3,4-二氫-2H-苯幷[1，4】噁嗪-7·基氧基）·嘧 咬-2-基胺 將 2.0 g (4.8 mMol)7-(2-胺基-6-氯-嘧啶-4-基氧基）_2,3_ 一氫-苯幷[1，4]噁嗪-4-曱酸苄酯溶解καο ^1 1:1之THF與 甲醇之混合物中，並在室溫下於〇5 g Pd/C (10% ; Engelhard 4505)存在下使其氫化。濾出催化劑，濃縮濾液 並使其在40 ml濃碳酸氫鈉與50 ml EtOAc之間分溶《用鹽 水洗膝有機層，經硫酸鈉乾燥並蒸發。獲得呈非晶形物質 之粗標題化合物：MS: [M+l]+=245; TLC (CH2Cl2/MeOH/NH3 114073.doc -33. 1325321 水溶液35〇:5〇:i):Rf=0.47; HPLC: Cw=〇 86 實例11 · 7-(2-胺基嘴咬_4_基氧基）_2,3•二氣苯幷【^4】嗔 H。甲酸（4-嗎琳_4·基甲基_3_三氟甲基-苯基）_越胺 亞0 C 下，用 0 51 g (2 〇9 mM〇1)4 (3,4 二氫々Η·苯幷以，4] °惡嗪-7-基氧基）Κ2_基胺溶液處理〇 86 W (7 13爪關 ^甲酸三氣甲較4 ml無水™中之溶液。回流下擾拌混 合物2 h，將其冷卻至室溫並使其蒸發至留有茶色泡沫。 將其添加至4_嗎啉_4·基曱基-3-三氟甲基-苯胺（0.362 g， 1·4 mMol)於4 ml乙醇中之溶液中。將混合物加熱至8〇<>c， 並在該溫度下攪拌3 h。冷卻至室溫後，蒸發溶劑，並使 殘餘物於CHaCh與飽和碳酸氫納溶液之間分溶。用硫酸納 乾燥有機相，並蒸發。於 Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)裝置上之4〇 g矽膠管柱上使用EtOAc歷時10 min，隨 後以於EtOAc中之1至30%梯度之丙酮純化該殘餘物。獲得 淡紅色泡沫狀之標題化合物：MS: [M+l]+=531; TLC (EtOAc): Rf=〇.l〇; HPLC: ct/；ei=1.32 min。 實例12 :可類似於實例10或11類似獲得下述化合物。
114073.doc • 34- 1325321
R2 TLC Rf HPLC tjiet [min] 熔點[°C] MS [M+l]+ a) 0_23” 12.7a) 500 b) JKi 0.352) 2_03c) 127-130 465.8 c) FsLf 2.13c) 146-149 499.9 d) 1.92C) 119-124 449.9 e) 2.01° 191-195 465.9 f) hmOQ 1.97C) 133-136 445.9 1)rTLC (EtOAc/己烷 2:1) ; 2) TLC (EtOAc)
大部分個別苯胺為市售或描述於WO 03/099771中，或可類似於其中所例 示之衍生物製備。 實例13 : 6-(2-胺基-6-氣-嘧啶-4_基氧基）-萘-1-甲酸（3-三氟 甲基-苯基）-醯胺 向經冰冷卻之3.5 g (11 mMol)6-(2-胺基-6-氯-喷咬-4-基 氧基）-萘-1-曱酸於60 ml DMF中之溶液中添加1.8 ml (16 mMol) NMM及 3.1 ml (20 mMol)DEPC，隨後添加 1.5 ml (12 mMol)3-胺基-三氟甲苯。0°C下攪拌2 h且室溫下攪拌 114073.doc •35- 1325321 16 h後，真空濃縮溶液。將殘餘物再溶解於h2〇及Et〇Ac 中’分離開水相並用EtOAc萃取兩次。用H20及鹽水洗滌 有機層兩次，乾燥（NazS〇4)並於添加Si02後進行濃縮。將 所付粉末置於Si〇2管柱（EtOAc/己炫》1:9)之頂部上，並用 EtOAc/己烷1:9—1:1溶離。部分濃縮含有溶離份之產物導 致結晶。過濾並用己烧洗滌得到標題化合物：熔點：234- 236 C; MS: [M+l]+=459; TLC (EtOAc/己院 1:2): Rf=〇.24; HPLC: At細= 16.2。 起始物質如下製備： 步驟13.1 : 6-(2-胺基-6-氯-嘧啶-4-基氧基）-萘甲酿 將 6_56 g (40 mMol)2-胺基-4,6·二氯嘧啶及 7.52 g (40 mMol)6-羥基-1-萘酸於160 ml丙酮及80 ml 1 N NaOH水溶 液中之懸浮液加熱至62°C歷時36 h。將混合物冷卻至室 溫’真空中使其部分濃縮，並將殘餘物傾至丨.6 1冰水中。 用力攪拌下，逐滴添加20 ml 2 N HC1 (pH = 4)。擾摔懸浮 液30 min後’濾出標題化合物並用h2〇洗務： [M+l]+=316/318; HPLC: At細=12.8。 實例14 : 6-(2-胺基-嘧啶-4-基氧基）-萘-1-甲酸（3_三氟甲 基·苯基）-酿胺 在0.4 g Pd/C (10% ; Engelhard 4505)存在下，使66〇 mg (1.44 mM〇l)6-(2-胺基-6·氣-嘧啶-4-基氧基）·萘曱酸（3_ 三氟甲基·苯基）-醯胺於70 ml THF及0.22 mi 58 mMol)Et3N中之溶液氫化。濾出催化劑’濃縮渡液並用 EtOAc及HA稀釋殘餘物。用EtOAc萃取水層兩次。用h2〇 114073.doc -36- 1325321 及鹽水洗滌有機層，乾燥（NazSO4)並濃縮。層析（c〇mbi Flash ’己烧/EtOAc 1:1 —^EtOAc)得到標題化合物：溶點. 218°C; MS: [M+l]+=425; TLC (EtOAc/己烷 1:1): Rf=〇 〇7。 實例15 : 6-(2-胺基-嘧啶·4·基氧基）-萘-1·甲酸（4-甲基_3•三 氣甲基-苯基）-酿胺 向經冰冷卻之14〇 mg (0.5 0 mMol)6-(2-胺基-嘧咬-4-基氧 基）-萘-1-甲酸於3 ml DMF中之溶液中添加78 μΐ (97%; 0.53 mMol)4-甲基-3-三氟甲基-苯胺、74 μ]：(0.67 mMol) NMM及124 μΐ (0.83 mMol)DEPC。攪拌隔夜後，將混合物 傾入HzO及EtOAc中’分離開水相並用EtOAc萃取兩次。用 出0及鹽水洗滌有機層，乾燥（NajOd並濃縮。層析 (Combi Flash ;己烷/EtOAc 4:1 —1:9)並自己烷結晶得到標 題化合物：MS: [M+l]+=439; TLC (EtOAc): Rf=〇.49; HPLC: At細=12.7。 起始物質如下製備： 步麻15.1 : 6-(2-胺基-嘧啶-4-基氧基）-萘-1-甲酸 在 0.17 g Pd/C (10% ; Engelhard 4505)存在下，使 230 mg (0.73 mMol)6-(2-胺基-6-氣喷啶_4-基氧基）-萘-1-甲酸（步 驟13.1)於4 1 ml THF及1 ml Et3N中之溶液氫化。濾出催化 劑並濃縮濾液。將殘餘物溶解於EtOAc及H20中，並用 EtOAc萃取水層兩次。用2 N HC1酸化水相（ — pH 3-4)使得 標題化合物結晶，濾出該結晶並用H20進行洗滌：^^呂: [M+l]+=282; HPLC: ΒίΛβί=13.6。 實例16 : 6-(2-胺基-嘧啶-4-基氧基）-萘-ΐ_曱酸（2-三氟甲 114073.doc -37- 1325321 基-**比咬-4 -基）-酿胺 將0.24 niMol 6-(2-胺基-嘴咬-4-基氧基）-蔡-1-曱酸、43 mg (0.26 mMol)4-胺基-2-(三氟曱基）吡啶[J. C/zem. 36 (1993)，733-746]、20 mg (0.16 mMol)DMAP及 0.8 ml (5.7 mMol)Et3N 溶解於 4 ml DMF 中。隨後添加 0.6 ml (1 mMol) 丙基膦酸酐，並在室溫下攪拌混合物3天。將混合物傾入 H20及EtOAc中，分離開水相並用EtOAc萃取兩次。用H20 及鹽水洗滌有機層，乾燥（Na2S04)並濃縮。逆相層析得到 標題化合物：MS: [M+l]+=426; HPLC: ΑίΛβί=11.9。 實例17 ··可類似於實例15獲得下述化合物。
Λ HM’ 、R2 TLC Rf HPLC ^Ret [min] 熔點[°C] MS [M+l]+ 元素分析 a) 0.191) 12.4 425 b) 0.301) 13.1 228-229 413 C，H，N c) ΜίκΟγ； 0.211) 12.6 205-206 443 C.H.N d) JX 0.291) 13.5 463/465 e) 12.3 493
114073.doc -38- r： 5 1325321 WLC (EtOAc/己烷 2:1) 實例18 : 6-(2-乙醯基胺基-嘧啶-4-基氧基）_萘-1-甲酸（3-三 氟甲基-苯基）-醯胺 用 2 ml CH2C12稀釋 170 mg (0.40 mMol)6-(2-胺基-嘧 咬-4-基氧基）-萘-1-曱酸（3-三氟甲基-苯基）·醯胺（實例14) 於3 ml吡啶中之溶液。隨後逐滴添加〇.2〇 ml乙醯氣溶液 (2.2 Μ於CH2C12中，0.44 mMol)，接著於40 min後另添加 0.10 ml。總共75 min後，用EtO Ac及H20稀釋反應混合 物。分離開水層並用EtOAc萃取兩次。用H2〇及鹽水洗滌 有機層，乾燥（Na2S〇4)並濃縮。層析（Combi Flash ;己烧 /EtOAc 1:1—EtOAc)，部分濃縮並藉由添加DIPE結晶得到 標題化合物：熔點：216-217°C; MS: [M+l]+=467; TLC (EtOAc): Rf=0.36; HPLC: Abei=13.1 ;元素分析：C，H，N， F 〇 實例19 : 6-(2-曱氧基羰基胺基-嘧啶_4-基氧基）-萘-1-甲酸 (3-三氟甲基-苯基）-醯胺 用 3 ml CH2C12 稀釋 200 mg (0.47 mMol)6-(2-胺基-0¾ 咬-4-基氧基）-萘-1-曱酸（3-三氟曱基-苯基）-醯胺（實例14) 於5 ml吡啶中之溶液。隨後，在7 h内逐份添加7.1 ml氣甲 酸曱酯溶液（2.8 Μ 於CH2C12 中；20 mMol)。用 EtOAc 及 H20 稀釋反應混合物。分離開水層並用EtOAc萃取兩次。用 H2〇及鹽水洗務有機層，乾燥（Na2s〇4)並濃縮。mdiPE中 授拌得到標題化合物：炫點：l99_2〇〇°C; MS: [M+l]+=483; HPLC: At〜，=13.6 ;元素分析：C，Η, N，F。 114073.doc -39- 實例20 : 7-(2-乙醯基胺基-嘧啶-4-基氧基）-2,3-二氫-苯幷 [1，4】噁嗪曱酸（4_甲基_3·三氟甲基_苯基）醢胺 如實例18中所述，在0。(：下由161 mg (0.36 mMol)7-(2-胺 基-鳴啶基氧基）-2,3-二氫-苯幷[1,4]噁嗪-4-甲酸（4-曱 基·3·三氟曱基-苯基）-醯胺（實例12f)製備：MS: [M+l]+=488; TLC (EtOAc): Rf=〇.47; HPLC:、"=12.9 ;元 素分析：C，H，N，F。 實例21 : 7_(2-甲氧基叛基胺基_喊咬_4_基氧基）_2,3_二氣_ 苯幷[1，4]噁嗪-4-甲酸（4-甲基-3-三氟甲基-苯基）-醢胺
如實例19中所述，由150 mg (0.34 mMol)7-(2-胺基-嘧 咬-4-基氧基）_2,3-二氫-苯幷[ι，4]噁嗪-4-甲酸（4-曱基-3-三 氟曱基-苯基）-醯胺（實例12f)製備：MS: [M+l]+=504; TLC (EtOAc): Rf=〇.52; HPLC: At〜=l3.3 ;元素分析：C，H，N， F。 實例22 : 7-(2-胺基-嘧啶-4-基氧基）-2,3-二氫-苯幷【I，4]噁 嗪-4-甲酸[4-(4-甲基-哌嗪-l基甲基）·3_三氟甲基-苯基]_ 醢胺 將 0.174 g (0.71 πιΜο1)4·(3,4-二氫-2Η-苯幷[1，4]噁嗪-7-基氧基）-嘧啶-2-基胺（步驟ι〇.2)及0.291 g (0.68 mMol) [4-(4-曱基-派嗪-1·基曱基）_3_三氟甲基·苯基]_胺基甲酸苯 酯鹽酸鹽於0.75 ml DMSO中之溶液溫熱至60°C。添加 0.133 ml (0.77 mMol) N，N-二異丙基-乙胺後，在 60°C 下攪 拌混合物1.5 h。50°C下添加0.055 g KOH於0.1 ml H2〇中之 溶液，並迅速攪拌混合物約丨〇 min。冷卻至室溫後，使混
114073.doc -40· 1325321 合物於EtOAc與H20之間分溶，並用鹽水洗滌有機層》添 加2 g>5夕膠並蒸發溶劑。將所得粉末施加於Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)裝置之40 g石夕膠管柱上，並用在30 min内 0% B—10% B梯度之EtOAc(A)及 10:3之MeOH/NH3水 溶液（B)，隨後用20 min之10% B溶離。獲得淡黃色泡沐狀 之標題化合物：MS: [Μ+1]+=543·9; TLC (CH2Cl2/MeOH/NH3 水溶液 350:50:1) : Rf=〇.36; HPLC: 30 min。 起始物質係如下製備： 步驟22.1 : [4-(4-甲基-痕嗓-1-基甲基）-3-三氟甲基-苯基】-胺基甲酸苯S旨鹽酸鹽 如办30 (2000)，1937 中所述’可藉由 在-25°C下將[4-(4 -甲基-fl底嗓-1-基甲基）_3-三氟甲基]-苯胺 (1. 〇當量）於THF中之溶液逐滴添加至氣甲酸苯醋（1.1當量） 於THF中之溶液中並將該混合物溫熱至室溫來製備標題化 合物。 實例23 : 6-(2-胺基-0¾咬-4-基氧基）_萘曱酸（4_嗎琳_4_ 基-3-三氣曱基-苯基）_酿胺 向 184 mg (0.65 mMol)6-(2-胺基-°¾ 咬-4-基氧基）-萘-1 -曱 酸（步驟15.1)於5 ml NMP中之溶液中添加214 μΐ (1.95 mMol) ΝΜΜ及 247 mg (0.65 mMol)HATU。攪拌 15 min後， 添加242 mg (0.98 mMol)4-嗎琳-4-基-3-三襄甲基-苯胺，隨 後添加一些DMAP。16 h後，將混合物傾入H20及EtOAc 中，分離開水相並用EtOAc萃取兩次。用1:1之飽和 Na2C03/H20、H2〇及鹽水洗滌有機層，乾燥（Na2s〇4)並濃 114073.doc -41 · 1325321 縮。 層析（Combi Flash;己烧/EtOAc 4:1—>1:9)並自 EtOAc/己 烷結晶得到標題化合物：MS: [M+l]+=510; TLC (EtOAc/己 烷 2:l):Rf=〇.17;HPLC:Athi=12.5。 實例24 : 6-(2-胺基-嘧啶-4-基氧基）-萘-1-甲酸順/反（4-異丙 基-環己基）-醢胺 向經冰冷卻之180 mg (0.47 mMol)6-(2-胺基-喷咬-4-基氧 基）-萘-1-甲酸（步驟15.1)於5 ml DMF中之溶液中添加69 μΐ (0.63 mMol) ΝΜΜ及 118 μΐ (0_79 mMol)DEPC，隨後添加 133 mg (0.94 mMol)順 /反- (4-異丙基-環己基）-胺 19 (1969)，140]。攪拌 16 h後，將混合物傾入h2〇 及EtOAc中，分離開水相並用EtOAc萃取兩次。用H20及鹽 水洗滌有機層，乾燥（Na2S04)並濃縮。層析（c〇mbi Flash; CH2Cl2/EtOAc 9:1 —3:2)得到順/反混合物形式之標 題化合物：MS: [M+l]+=405; TLC (CH2Cl2/EtOAc 1:1): Rf=0.18; HPLC: ΑΐΛβί=13.6。 實例25 : 6-(6-胺基-嘧啶_4_基氧基兴萘“—甲酸（4_氟_3三氟 甲基-苯基）-酿胺 向經冰冷卻之120 mg (0.43 mMol)6-(6-胺基-嘧啶-4-基氧 基）-萘-1-甲酸（步驟25.3)於3 1111〇]^?中之溶液中添加631^ (0.57 mMol) NMM及 107 μΐ (0.72 mMol)DEPC，隨後添加 111 μΐ (0·86 mMol)4-氟-3-三氟甲基-苯胺。〇。(：攪拌該溶液 1 h且在室溫下攪拌5 h»隨後將其傾入HzO及EtOAc中，分 離開水相並用EtOAc萃取兩次。用及鹽水洗滌有機 114073.doc -42·
1325321 層’乾燥（Na2S04)並濃縮。層析（c〇mbi Flash ;己烷 /EtOAc 4:1 —1:9)並自己烷結晶得到標題化合物：熔點： 224-225〇C； MS: [M+l]+=443; TLC(EtOAc): Rf=0.38; HPLC： t/?ei=12.5。 起始物質如下製備： 步称25·1 : 6-(6-氣-吨咬-4-基氧基）_萘_1_甲酸 將 23.6 g (125 mMol)6-羥基-1-萘酸溶解於 1〇7 g (265 mMol) NgOH於125 ml H20中之溶液中。隨後在3〇 min内逐 滴添加19.8 g (133 mMol)溶解於125 ml丙酮中之4,6-二氯_ 嘧啶。室溫下攪拌該懸浮液20 h，且隨後在真空中使其部 分濃縮。用600 ml EtOAc及300 ml H20稀釋所得殘餘物， 並用4 N HC1將其酸化至pH 3。分離開水層並用Et〇Ac萃取 3次。用HaO及鹽水洗滌有機相3次，乾燥（Na2S04)，用木 炭處理並部分濃縮。用400 ml乙醚稀釋所得懸浮液，渡出 晶體並用己烧洗蘇’得到標題化合物：溶點：19 4 -19 5 · MS: [M+l]+=301。 步驟25.2 : 6-(6-疊氮基-嘧啶-4-基氧基）-萘甲酸 向於 11 ml DMF 中之 1.00 g (3.3 mMol)6-(6-氯 _嘴咬·4_基 氧基）-萘-1-曱酸中添加0.43 g (6.6 mMol) NaN3。60°C下捷 拌2.5 h後，真空中（40°C)濃縮反應混合物。將殘餘物溶解 於而0及EtOAc中，分離開水相並用EtOAc萃取兩次。用鹽 水洗蘇有機層’乾燥（NajO4)並遭縮’得到標題化合物. MS: [M+l]+=308; HPLC: \化=13.4。藉由用檸檬酸將已入 併之水相酸化至pH = 2而可自該已合併之水相中沉澱更多 il4073.doc -43 -
的產物。 步驟25.3 : 6-(6-胺基-嘧啶-4-基氧基）-萘-1-甲酸 在 0.2 g Pd/C (10% ; Engelhard 4505)存在下，使於 25 ml THF中之0.49 g (1.6 mMol)6-(6-疊氮基-嘧啶-4-基氧基）-萘-1-曱酸氫化。可藉由在40°C下將已部分結晶之產物溶解 於MeOH/EtOAc/THF中，過濾，用MeOH/CH2Cl2大量洗滌 並濃縮濾液來分離該已部分結晶之產物：熔點：288-290〇C; MS: [M+l]+=282; HPLC: Αί/^=8·6。 用於合成6-(6-胺基-嘧啶-4-基氧基）·萘-1-甲酸之替代方法 65°C下，於 11 ml DMF 中攪拌 1.00 g (3.3 mMol)6-(6-氯-嘧啶_4_基氧基）-萘-1-曱酸及 0.43 g (6.6 mMol) NaN3 2 h。 將該懸浮液冷卻至室溫，添加200 mg Pd/C (10% ; Engelhard 4505)並使該混合物氫化16 h。滤出催化劑並於 真空中濃縮濾液。將殘餘物再溶解於5 ml DMF中，並將其 傾入150 ml H20及3 ml 10%檸檬酸中。過濾並用H20洗滌 得到標題化合物。 實例26 : 6-(6-胺基-嘧啶-4-基氧基）-萘-1-甲酸（3_三氟甲 基-苯基）·醯胺 向11_0 g (39.1 mMol)6-(6-胺基-嘧啶-4-基氧基）-萘-1-甲 酸、5.9 ml (47 mMol)3-三氟曱基-苯胺、54 ml (390 mMol)Et3N 及2.4 g (19.6 mMol)DMAP 於 200 ml DMF中之溶 液中逐滴添加46 ml (78 mMol)丙基膦酸酐。2 h後，於真 空中濃縮該混合物，並用H20及EtOAc稀釋殘餘物。分離 開水相並用EtOAc萃取兩次。用H20及鹽水洗滌有機層， 114073.doc -44· 1325321 乾燥（Na2S04)並濃縮。管柱層析（Si〇2 ; CH2Cl2/EtOAc 2:1 —1:1 —1:3)並自EtOAc結晶得到標題化合物：熔點： 243-2441; MS: [M+l]+=425; HPLC: \化=12.6;元素分 析：C，H，N，F。 實例27 : 6-(6-氣-嘧咬-4-基氧基）·苯幷噁唑_3-甲酸（3-三氟 甲基-苯基）-醯胺 向300 mg (0.92 mMol)6-經基-苯幷噁唾-3-甲酸（3-三氟曱 基-苯基）-醯胺（步驟27·3)及138 mg (0.92 mMol)4,6-二氯嘧 啶於9 ml丙酮t之溶液中添加0.92 ml之1 N NaOH水溶 液》隨後在50°C下攪拌該混合物120 min，並在真空中濃 縮。將殘餘物溶解於EtOAc及H20中，分離開水相並用 EtOAc萃取兩次。用h20及鹽水洗滌有機層，乾燥（Na2S04) 並濃縮。層析（Combi Flash;己烧/EtOAc 85:15—>4:1)得到 標題化合物：MS: [M+l]+=437; TLC (己烷/EtOAc 1:1): Rf=〇.42; HPLC: At«e<=15.9 〇 起始物質如下製備： 步驟27.1 : 1-(4-苄氧基-2-羥基-苯基）-3-(3-三氟甲基-苯 基）-脲 向4.44 g (20.6 mMol)2-胺基-5-苄氧基-苯酚[製備參看： WO 03/045925 ;第146頁]於90 ml THF中之溶液中逐滴添 加3·01 ml (21.9 mM〇l)3-三氟曱基-苯基異氰酸酯於90 ml thf中之溶液。室溫下15 h後，於真空中部分濃縮反應混 合物’將殘餘物再溶解於Ηζ〇及EtOAc*，分離開水相並 用EtOAc萃取兩次。用He及鹽水洗滌有機層，乾燥 114073.doc -45· 1325321 (NazSO4)並濃縮。將粗產物溶解於5〇 mi沸騰之中。 添加40 ml己烷並將其冷卻至室溫得到晶狀標題化合物 熔點：184-185°C; MS: [M+l]+=403; HPLC: At細_15 3。 步驟27.2 : 6-苄氧基-苯幷噁唑_3_甲酸（3-三氟甲基-苯基）_ 酿胺 向 6.80 g (16.9 mMol)l-(4-苄氧基-2-羥基-苯基）_3_(3_三 氟曱基-苯基）-脲於100 ml DMF中之溶液中添加119如 (0-17 Mol) 一 >臭-甲院，隨後添加少部分19.3 g (59 mMoDCs/O3。室溫下10 h後，於真空中濃縮反應混合 物’並將殘餘物溶解於EtOAc及10〇/〇檸檬酸溶液中。用 EtOAc萃取已分離之水相兩次。用Ha及鹽水洗滌有機 層，乾燥（NajCU)並濃縮。將深褐色油溶解於 CHAU/MeOH中，隨後添加28 g Si〇2並蒸發混合物。將所 得粉末置於層析管柱（Si〇2 ;己烷/EtOAc 3:1)之頂部，並 用3:1之己烷/EtOAc溶離油狀標題化合物：Ms: [M+l]+=415; TLC (己烷 /EtOAc 1:1): Rf=0.59; HPLC. AU"=17.2。 步驟27·3 : 6-羥基-苯幷噁唑_3·甲酸（3_三氟甲基苯基）_ 醯胺 在 0.9 g Pd/C (10% ; Engelhard 5125)存在下，使 1.67 g (4_0 mMol)6-节乳基-苯幷π惡唾_3·甲酸（3_三氟甲基_苯基）_ 醯胺於60 ml THF中之溶液氫化。濾出催化劑，用thf洗 滌並用己烷稀釋濾液。部分濃縮導致標題化合物結晶，濾 出該結晶並用己烧洗務：溶點：173_i74°C; MS:
114073.doc 1325321 [M+l]+=325; HPLC:Ahei=13.3。 實例28 : 6-(6-胺基-嘧啶-4-基氧基）·苯幷噁唑-3_甲酸三 氟甲基-苯基）-酿胺 60〇C 下，攪拌於 2 ml DMF 中之 150 mg (0.34 mMol)6-(6- 氯-嘧啶-4-基氧基）_苯幷噁唑_3·甲酸（3-三氟甲基-苯基）_醯 胺及 45 mg (0.69 mMol) NaN3 5 h，得到 6-.(6-疊氮基 啶-4-基氧基）·苯幷噁唑-3-甲酸（3-三氟甲基-苯基）_酿胺 (MS: [M+1 ]+=444)。冷卻至室溫後’添加 35 mg Pd/C (10% ; Engelhard 4505)並使該混合物氫化30 min。遽出催 化劑，用DMF洗滌並於真空中濃縮濾液。層析（C〇mbi
Flash ;己炫/EtOAc 1:1—EtOAc)得到標題化合物：MS: [M+l]+=418; TLC (EtOAc): Rf=0.25; HPLC:At«ei=12.0。 實例29 : 6-(6-甲基胺基-嚷咬-4-基氧基）-苯幷嗔峻_3_甲酸 (3-三氟甲基-苯基）-醯胺 室溫下，於密封管中攪拌於2 ml DMF中之0.43 mMol 6-(6-氣-嘧咬-4-基氧基）-笨幷噁唑-3 -曱酸（3-三氟甲基-笨 基）-醯胺及2 ml甲胺（2 N於THF中）16 h«濃縮，層析 (Combi Flash; CH2Cl2/MeOH 99:1 —95:5)並自己烷結晶得 到標題化合物：MS: [M+l]+=432; TLC (CH2Cl2/MeOH 9:1)·· Rf=0.34; HPLC·· At/ee,= 12.5。 實例30 : 6-(2-胺基-6-氯-嘧啶-4·基氧基）-苯幷噁唑_3_甲酸 (3-三氟甲基-苯基）-醢胺 向經冰冷卻之300 mg (0.92 mMol)6-羥基-苯幷噁唑-3-甲 酸（3-三氟曱基-苯基）·醯胺（步驟27 3)及15i mg (〇 92 114073.doc •47- 1325321 • mMo1)2·胺基·4,6·二氣嘧啶於8 ml DMF中之溶液中添加 600 mg (1·84 mM〇l)Cs2C03。隨後在室溫下攪拌該混合物4 h且在4G°C下授拌1.5 h，並最終在真空中濃縮。將殘餘物 溶解於EtOAc及1:1之&〇/鹽水中。用Et〇Ac萃取經分離之
水相兩次。用i:1(H2〇/鹽水及鹽水洗滌有機層，乾燥 (Na2S04)並濃縮。層析（c〇mbi Flash ; CH2Ci2/Me〇H
99.1—>·95:5)得到標題化合物：ms: [M+l]+=452/454; TLC (CH2Cl2/MeOH 9:1)： Rf=0.51; HPLC: At«ei=15.3 〇 實例31 . 6-(2-胺基-喊咬·4_基氧基）_苯幷嚷唑_3甲酸（3_三 氟甲基-苯基）-酿胺 如實例14中所述氫化38 mg 6-(2-胺基-6-氣-嘧啶-4-基氧 基）-苯幷噁唑-3-f酸（3-三氟甲基-笨基）_醯胺得到標題化 合物：MS: [M+l]+=418; HPLC:、“=12.5。 實例31A : 6-(6-氯-鳴咬-4-基氧基）-苯幷嚼吐-3-甲酸（4-氟-3-三氟甲基-苯基）·醯胺 I 向650 mg (1.90 mMol)6-羥基-苯幷噁唑-3-甲酸（4-氟-3- 二IL甲基-苯基）-胺於15 ml丙酿I中之溶液中滴入2.5 ml之 1 N NaOH水溶液，隨後滴入325 mg (2.18 mMol)4,6-二氯 ，咬於5 ml丙酮中之溶液。75 min後，於真空中濃縮反應 混合物，並將殘餘物溶解於EtOAc、H20及鹽水中。分離 開水相並用EtOAc萃取兩次。用2份1:1之H20/鹽水及鹽水 洗務有機層’乾燥（Na2S〇4)並濃縮。層析（Combi Flash ; CH2Cl2/EtOAc 97:3-»9:1)得到標題化合物：MS: [M+l]+=455/457; TLC (CH2Cl2/EtOAc 9:1)： Rf=〇.26; HPLC: 114073.doc -48- 1325321
Atw=16_3。 起始物質如下製備： 步驟31A.1 : 1-(4-苄氧基-2-羥基-苯基）-3-(4-氟-3-三氟甲 基-苯基）-脲 向3_01 g (14 mMol)2·胺基-5-苄氧基-苯酚[製備參看： W0 03/045925;第146頁]於60 ml THF中之溶液中逐滴添 加2.11〇11(14_8 111]^〇1)4-氟-3-三氟甲基-苯基異氰酸酯於5〇 ml THF中之溶液。室溫下1.5 h後，於真空中部分濃縮反應 鲁 混合物，並將殘餘物再溶解於HjO及EtOAc中。分離開有 機層，用仏〇及鹽水洗滌，乾燥（Na2S〇4)並濃縮至約8〇如 之體積。添加50 ml己烷得到晶狀標題化合物：熔點：188_ 191°C; MS: [M+1]+=421; TLC (己烷/EtOAc 1:1): Rf=0.31。 步驟31A.2 : 6-苄氧基-苯幷噁唑_3_甲酸（4_氟_3_三氟甲基_ 苯基）-醢胺 將 12.5 g (38.3 mMol)Cs2C03添加至 4.6 g (10.9 mMol) φ 1-(4-苄氧基_2_羥基-苯基）_3-(4-氟-3-三氟甲基-苯基）-脲於 100 ml DMF中之溶液中，隨後添加7 6如（1〇9 mM〇l)CH2Br2。室溫下攪拌此深綠色混合物a h，並於 50°C下攪拌70 min »隨後在真空中濃縮該混合物，並將殘 餘物再溶解於EtOAc及10%檸檬酸溶液中。用Et〇Ac萃取已 分離之水相兩次。用2份η；2〇及鹽水洗滌有機層兩次，乾燥 (NajO4)並於添加Si〇2後進行濃縮。將所得粉末置於層析 管柱（Si〇2)之頂部，且用4:1之己烷/Et〇Ac溶離標題化合 物：熔點：144-146°C; MS: TXC (己院/⑽心 114073.doc ·49· 1325321 1:1): Rf=0.57。 步騨31A.3 : 6-羥基-苯幷噁唑_3_甲酸（4_氟_3三氟甲基-苯 基）-醯胺 在 0.85 g Pd/C (10°/。； Engelhard 5125)存在下氫化於6〇 ml THF中之1·69 g (3.91 mMol)6·苄氧基-苯幷噁唑·3·甲酸 (4-氟-3-三氟曱基-苯基）-醯胺，過濾，部分濃縮濾液，用 約15 ml己烷稀釋並冷卻至〇。(：得到標題化合物：熔點：j 71 -172。。； MS: [M-l] = 341; HPLC: \及"=13.7。 實例31B : 6-(6-胺基·嘧啶-4-基氧基）_苯幷噁唑_3_甲酸（4_ 氟-3-三氟甲基-苯基）-醯胺 60°C 下’授拌於 1.5 ml DMF 中之 50 mg (0.11 mMol)6-(6- 氯-痛咬-4-基氧基）-苯幷喔嗤_3_曱酸（4-氟_3_三氟曱基-苯 基）-醢胺及 14.3 mg (0.22 mMol) NaN3 5 h，得到 6-(6-疊氮 基-响咬-4 -基氧基）·苯幷》惡嗤-3-曱酸（4-氟-3-三氟甲基_苯 基）-醯胺（MS: [M-l]=460) »冷卻至室溫後，添加13 mg Pd/C (10%; Engelhard 4505)並氫化混合物隔夜。濾出催化 劑’用DMF洗滌並於真空中濃縮濾液。層析（c〇mbi
Flash; CH2Cl2/EtOAc 3:2->EtOAc)得到標題化合物：j^S: [M+l]+=436; TLC (EtOAc): Rf=0.22; HPLC:、λ"=12.5。 實例32 : 6·(2-胺基-6-氣-嘧啶-4-基氧基）-萘q•甲酸（3_三氟 甲基-4-氣-笨基）_醯胺 向經冰冷卻之161 mg (0.51 mMol)6-(2-胺基-6-氯-喷 咬-4-基氧基）-萘-1_甲酸（步驟13_1)於5 ml DMF中之溶液中 添加 75 μΐ (0.68 mMol) NMM及 127 μΐ (0.85 mMol)DEPC， 114073.doc • 50- 1325321 隨後添加0.30 g (1.5 mMol)2-氯-5-胺基-三氟曱苯及催化量 之DMAP。室溫下攪拌20 h後，將溶液傾入H20及EtOAc 中’分離開水相並用EtOAc萃取兩次。用H20及鹽水洗滌 有機層，乾燥（Na2S04)並濃縮。管柱層析（Si02; EtOAc/己 烷2:8 —3:7)並部分濃縮含有溶離份之產物產生結晶。過濾 並用己烷洗滌得到標題化合物：MS: [M+l]+=493/495; HPLC: ΑίΛβί=16.7 〇 實例32Α : 6-(2_胺基-6-氣-嘧啶_4_基氧基）-苯幷噁唑_3-甲 酸（4-氟-3-三氟甲基-苯基）-醯胺 其可以與實例32中所述之路線類似的路線獲得。 實例32Β : 6-(2-胺基-嘧啶-4-基氧基）-苯幷噁唑甲酸（4-氟-3-三氟甲基-苯基醯胺 其可以與實例3 1中所述之路線類似的路線獲得。 實例33 : 6-(2-胺基-喊咬-4-基氧基）-萘-1-甲酸（3-三氟甲 基-4_氣-苯基）-酿胺 在40 mg Pd/C (10% ; Engelhard 4505)存在下，使1〇〇 mg (0.20 mMol)6-(2-胺基·6-氣-嘧啶-4·基氧基）·萘·ι_甲酸（3-二氟曱基-4-氣-苯基）·醯胺於1〇 ml THF及3 1 μΐ (0.22 mMol)Et3N中之溶液氫化。濾出催化劑，濃縮濾液並用 EtOAc及ΗζΟ稀釋殘餘物。用EtOAc萃取水層兩次。用h20 及鹽水洗務有機層’乾燥（Na2S〇4)並濃縮。逆相mPLC得 到標題化合物：MS: [M+l]+=459; HPLC:、心,=13.3。 實例34 (a)-(b):經由類似路線可獲得下述衍生物： 114073.doc -51 ·
實例35 : 6-(2-胺基-嘧啶-4·基氧基）-萘-1-甲酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基-甲基）3-三氟甲基-苯基】-醢胺 向50 mg (0.178 mMol)6-(2-胺基-嘧啶-4-基氧基）-萘-1-曱 酸（步驟15.1)及53 mg (0.19 mMol)4-(4-甲基-哌嗪-1-基-曱 基）-3-三氟甲基-苯胺於2 ml DMF中之溶液中添加198 μΐ (1.42 mMol)Et3N、156 μΐ (0.267 mMol)丙基膦酸酐及 1〇 mg DMAP。3天後，將混合物傾入H20及EtOAc中，分離開 水相並用EtOAc萃取兩次。用H20及鹽水洗務有機層，乾 燥（Na2S04)並濃縮。逆相層析並自DIPE/己烷結晶得到標 題化合物：MS: [M+l]+=537; TLC (EtOAc/EtOH/NH3水溶 液 80:20:1): Rf=0.38; HPLC: ^/^ = 9.2 ;元素分析：C，H， N，F。 實例36 : 6-(2-胺基-嘧啶_4·基氧基）_萘_i_甲酸[3,4-雙（三氟 甲基）_苯基]-醯胺 向 100 mg (0.356 mMol)6-(2-胺基-嘧啶-4-基氧基）·萘-1-曱酸（步驟15.1)及89.6 mg (0.39 mMol)3,4-雙（三氟曱基）·苯 胺於4 ml DMF中之溶液中添加396 μΐ (2.75 mMol)Et3N、 312 μΐ (0.53 mMol)丙基膦酸酐及 1〇 mg DMAP» 16 h後， 將混合物傾入HzO及EtOAc中，分離開水相並用EtOAc萃取 兩次。用ha及鹽水洗滌有機層，乾燥（Na2S〇4)並濃縮。 層析（Combi Flash; EtOAc/己烷i:i—EtOAc)得到標題化合 114073.doc -52- 1325321 物：MS: [M+l]+=493; TLC (EtOAc): Rf=0.54; HPLC: At/?"=12_6。 實例37 :可類似於實例35及36獲得下述化合物。
jcf R2 TLC Rf HPLC \et [min] 熔點[°C] MS [M+l]+ 元素分析 a) 0.371) 13.4 483 b) ηνΌ>· 10.2 411 c) jco- 10.1 411 d) 0.351) 13.6 471 e) jOy： 0.202) 13.8 182-184 413 C，H，N f) 0.433) 14.2 210 459/461 g) 0.444) 12.9 217 397 C，H,N h) 0.235) 11.2 228 385 C,H,N i) 0.135) 12.9 236-237 415
114073.doc -53 - R2 TLC Rf HPLC [min] 熔點[°C] MS [M+l]+ 元素分析 ]) 0.285) 12.3 212 421 C,H，N，F k) 0.195) 12.9 212-213 441 1325321 υΤίΟ (EtOAc); 2)TLC (己烷/EtOAc 1:3); 3) TLC (EtOAc/CH2Cl2 9:1); 4) TLC (EtOAc/CH2Cl2 4:1); 5) TLC (CH2Cl2/EtOH 19:1) *)3-環丙基-苯胺參看：7W. Zeii. 43 (2002)，6987; **)以與Ze". 43 (2002)，6987中所述程序類似之程序自 3-溴-4-氟-苯胺製備的3-環丙基-4-氟-苯胺：TLC (己烷 /EtOAc 4:1): Rf=0.15; ***)3-(α，α-二氟乙基）-苯胺參看：DE2130452實例12b 實例38 : 6-(6 -胺基-喷咬-4-基氧基）-蔡-1-甲酸（3 -環丙基- 4_ 氟-苯基）-醯胺 向267 mg (0.95 mMol)6-(6-胺基-嘧啶-4-基氧基）-萘-1-甲 酸（步驟25.3)及172 mg (1.14 mMol)3-環丙基-4-氟-苯胺於5 ml DMF 中之溶液中添加 1.32 ml (9.5 mMol)Et3N、1.11 ml (1.9 mMol)丙基膦酸酐及51 mg DMAP。1 h後，將混合物 傾入H20及EtOAc中，分離開水相並用EtOAc萃取兩次。用 H20及鹽水洗滌有機層，乾燥（Na2S04)並濃縮。層析
114073.doc • 54· 1325321 (Combi Flash ; CH2Cl2/EtOH 99:1 —19:1)得到標題化合 物：熔點：256-257°C ;元素分析：C，H，N，F。 實例39 :可類似於實例38(最終需要較長反應時間）獲得下 述化合物。
R1 R2 TLCRf HPLC At/?e/ [min] 熔點[°C] MS [M+l]+ 元素分析 a) 0.231) 14.1 493 b) 0_372) 14.0 222-223 459/461 c) 0.282) 13.8 272 439 d) 0.403) 9.7 551 e) 0.352) 12.5 267 371 C，H，N f) 0.292) 13.7 218-219 399 C.H.N g) 0.452) 14.3 186-187 413 C.H.N h) j〇c^ 0.223) 13.6 510 114073.doc -55-
R1 R2 TLCRf HPLC \et [min] 熔點[°C] MS [M+l]+ 元素分析 i) 0.284) 12.9 246 397 C.H.N J) 0.095) 11.3 251-252 385 C，H，N k) 0.274) 12.4 250-251 421 C，H，N，F 1) 0.155) 13.0 239-240 441 C，H，N，F nTLC (EtOAc/CH2Cl2 1:1)； 2) TLC (EtOAc/CH2Cl2 9:1); 3) TLC (EtOAc/Et〇H/NH3水溶液 80:20:1); 4) TLC (EtOAc/CH2Cl2 4:1); 5) TLC (CH2Cl2/EtOH 19:1) *)3-環丙基-苯胺參看：7W. [eii. 43 (2002)，6987; **)3-(α，α-二氟乙基）-苯胺參看：DE2130452實例12b 實例40 : 6-(6-甲基胺基-嘧啶-4-基氧基）-萘-1-甲酸（4-嗎 嚇>-4 -基-3-二氣甲基-苯基）-酿胺 向 295.3 11^(1.0〇111]^〇1)6-(6-甲基胺基-嘧啶-4-基氧基）-萘-1-曱酸及295 mg (1.2 mMol)4-嗎啉_4_基-3_三氟曱基-苯 胺於5 ml DMF中之溶液中添加1.39 ml (10 mMol)Et3N、 1.17 ml (2.0 mMol)丙基膦酸酐及 50 mg (0.4 mMol)DMAP。30 min後，將混合物傾入H20及EtOAc中， 分離開水相並用EtOAc萃取三次。用H20及鹽水洗滌有機 114073.doc -56- 5 1325321 層3次’乾燥（Na2S〇4)並濃縮。管柱層析（si〇2 ; CH2Cl2/EtOH 95:5)得到標題化合物：熔點：i56 157〇c; MS: [M+l].=524。 起始物質如下製備·· 步驟40.1 : 6-(6-甲基胺基_嘧啶_4基氧基）萘4甲酸 向8.1 g (27 mMol)6-(6-氣-嘧啶·4_基氧基卜萘—卜曱酸（步 驟25·1)於100 ml THF中之溶液中添加2〇〇 ^1 2 Μ曱胺於 THF中之溶液。室溫下3天後，於真空中部分濃縮懸浮 液’濾出固體並用乙醚洗滌。用木炭處理溶解於3〇〇 ml ΗζΟ中之粗產物’並過濾。用1 n HC1將濾液酸化至pH 1， 並濾出所形成之沉澱物，用H2〇洗滌並乾燥。於乙醚中反 覆授摔’隨後過濾得到標題化合物：熔點：267_268。〇; MS: [M+l]+=296。 實例41 :可類似於實例4〇獲得下述化合物。
R2 TLCRf HPLC A^Ret [min] 熔點[°C] MS [M+l]+ 元素分析 a) 0.291) 11.7 152-153 439 b) 0.261) 11.9 154-155 457 114073.doc -57· 1325321
,4r， R2 TLCRf HPLC A^Ret [min] 熔點[°C] MS [M+lf 元素分析 c) 0.221) 12.5 102-104 427 d) 0.301) 12.6 141-142 427 e) 0.221) 12.5 148-149 473/475 f) 0.221) 12.2 238-239 453 g) hmJDQD、 0.232) 8.5 551 h) 0.221) 12.3 211-212 497 i) 0.513) 12.7 144-145 411 C，H，N j) 0.354) 12.6 164 385 k) j〇V 0.294) 12.0 128-129 413 C，H，N 1) 0.254) 11.6 160-161 399 C，H，N
114073.doc • 58 - 1 TLC (CH2Cl2/MeOH 19:1); 2 TLC (CH2Cl2/MeOH/NH3水溶液 90:10:1); 3 TLC (CH2C12/丙酮 2:1); 4 TLC (CH2Cl2/EtOH 19:1) *)3-環丙基-苯胺參看：Tei. Le". 43 (2002)，6987 1325321 實例42 : 6-(6-氯-嘧啶-4-基氧基）-萘-1_甲酸（3-三氟甲基-苯基）-酿胺 20分鐘内向於100 ml經冰冷卻之DMF中之8.38 g (27.9 mMol)6-(6-氯-嘧啶-4-基氧基）-萘-1-曱酸（步驟25.1)、31 ml (223 mMol)Et3N及 1 g (8 mMol)DMAP中逐滴添加於25 ml DMF中之24.4 ml (41.8 mMol)丙基膦酸酐，隨後添加 3.83 ml (30.6 mMol)3-三氟甲基-苯胺於25 ml DMF中之溶 液。室溫下90 min後，40°C下於真空中部分濃縮混合物。 用Ηβ及EtOAc稀釋所得殘餘物，分離開水相並用EtOAc萃 取兩次。用Ηζο及鹽水洗滌有機層，乾燥（Na2S〇4)並濃
縮。管柱層析（Si02; CH2C12/THF 99:1—»CH2Cl2/THF/Et3N 98:1:1)得到標題化合物：MS: [M+l]+=444; TLC (CH2C12/THF 99:1): Rf=0.17; HPLC: AtWei=16.8。 實例43 : 6-(6-氰基-嘧啶-4-基氧基）-萘_i_甲酸（3_三氟甲 基-苯基）-醢胺 向3.3 g (7.4 mMol)6-(6-氯-嘧啶-4-基氧基）-萘-1-曱酸（3· 三氟甲基-苯基）-醯胺於80 ml DMSO及20 ml H20中之溶液 中添加0.42 g (3.7 mMol)l，4-重氮雙環[2,2,2]辛烷及1.〇 g (15 mMol)KCN。55 C下授拌混合物30 min，且隨後用 ΗζΟ、鹽水及EtOAc稀釋。分離開水相並用EtOAc萃取兩 次。用Ηβ及鹽水洗滌有機層，乾燥（MgS〇4)並濃縮。將 殘餘物再溶解於CH2C12中且在添加§丨〇2之後再次濃縮。將 所得粉末置於Si〇2·管柱之頂部上。用cH2Cl2/Et〇Ac 98:2 — 93:7溶離’部分濃縮並藉由添加己烷結晶得到標題 114073.doc •59· < 5 ) 1325321 化合物：熔點：167°C; MS: [M+l]+=435 ;元素分析：C, H， N，F。 實例44 : 6-(6-胺基甲基-嘧啶-4-基氧基）·萘-1-甲酸（3-三氟 甲基-苯基）·醢胺 在〇.7§阮尼錄（113116丫-1^〇1^1)(〇68\133&6 1131)存在下， 使於 40 ml THF 及7.3 ml 25% NH3水溶液中之830 mg (1.91 mMol)6-(6-氰基-嘧啶-4-基氧基）-萘-1-甲酸（3-三氟曱基-苯 基）-醯胺氫化。自反應混合物中分離開水層並用EtOAc萃 取。乾燥（Na2S04)有機相並將其濃縮。將殘餘物再溶解於 EtOAc/丙酮中且在添加Si02之後再次濃縮。將所得粉末置 於Si02-管柱之頂部上。用EtOAc/丙酮/Et3N 80:20:0 —80:20:1 —60:40:1溶離，部分濃縮並藉由添加己烷 結晶得到標題化合物：MS: [M+l]+=439; TLC (EtOAc/丙酮 2:1+NH3水溶液）：Rf=〇.35; HPLC: AUei=12.5。 實例45 : {6-[5-(3-三氟甲基-苯基胺甲醢基）·萘-2-基氧基]-嘧啶-4-基甲基卜胺基甲酸甲酯
室溫下，攪拌1〇〇 mg (0.23 mMol)6-(6-胺基甲基-嘧啶-4· 基氧基）-萘-1·曱酸（3·三氟甲基-苯基醢胺、175 μ1 (1 2 mMol)Et3N、60 μΐ (0.77 mMol)氯曱酸甲酯及痕量 DMAP於 3 ml THF中之混合物隔夜。將混合物傾入H20及EtOAc 中’分離開水相並用EtOAc萃取兩次。用H20及鹽水洗滌 有機層’乾燥（Na2S04)並濃縮。層析（Combi Flash;己烷 /EtOAc 7:3·^1:1)得到標題化合物：MS: [M+l]+=497; TLC (EtOAc/己烧 2:1): Rf=〇 35; hplC: At/jei=14.9。
114073.doc •60- 1325321 實例46 : 6-[5-(3-三氟甲基-苯基胺甲醢基）_萘_2_基氧基卜 嘧啶-4-甲酸乙酯 在高壓釜中’於120巴之C0氣氛下製備5.36 g (12.07 mMol)6-(6-氣-嘧啶-4-基氧基）-萘·ι_甲酸（3_三氟甲基_苯 基）-醯胺（實例 43)、3.4 ml (24 mMol)Et3N 及 1.35 g PdCl2[P(C6H5)3]2於80 ml乙醇中之混合物。隨後，11〇。〇下 加熱該混合物3 0 h。冷卻至室溫後，用Et〇H稀釋混合物並 過濾《用EtOH用力洗滌殘餘物並濃縮濾液。管柱層析 (Si02; CH2Cl2/EtOAc 19:1—9:1)及部分濃縮使標題化合物 結晶：炫點.194 C ;元素分析：〇，H，N，F。 實例47 : 6-[5·(3-三氟甲基·苯基胺甲醯基）_萘_2基氧基卜 嘧啶-4-甲酸 向溶解於 9 ml THF 中之 0.36 g (0.75 mM〇l)6-[5-(3-三氟 曱基-本基胺甲酿基）-萘_2-基氧基]_鳴咬_4·甲酸乙酯中添 加於Η20中之1.15 ml 1 M LiOH。室溫下2 h後，於真空中 濃縮混合物。將殘餘物溶解於EtOAc、H20及1 N NaOH溶 液之混合物中。分離開水層並用EtOAc萃取。用稀NaOH溶 液洗滌有機相並棄去。用2 N HC1酸化已合併之水層並用 EtOAc萃取兩次。用鹽水洗滌該等有機相，乾燥（Na2S〇4) 並濃縮。自DIPE結晶得到標題化合物：MS: [M+l]+=454。 實例48 : 6-[5_(3-三氟甲基-苯基胺甲醢基）萘_2基氧基】_ 嘧啶-4-甲酸二甲基醯胺 向於 7 ml DMF 中之200 mg (0.435 mM〇1)6_[5_(3_三氟甲 基-苯基胺曱醯基）-萘-2-基氧基]-嘧啶_4_甲酸之鋰鹽、612 114073.doc -61 - 1325321 μΐ (4.4 mMol)Et3N、24 mg (0·2 mMol)DMAP及 24 mg (0.53 mMol)Me2NH中添加516 μΐ (0.88 mMol)丙基膦酸針。室溫 下2.5 h後’用Ηβ及EtOAc稀釋混合物，分離開水相並用 EtOAc萃取兩次。用H20及鹽水洗滌有機層，乾燥（Na2S〇4) 並濃縮。層析（Combi Flash;己烧/EtOAc 3:2->2:3)得到標 題化合物：MS: [M+l]+=481; TLC (CH2Cl2/EtOAc 1:1): Rf=0.18; HPLC: 〜Λβί=15.8。 實例49 : 6-[5-(3-三氟甲基-苯基胺甲醯基）·萘_2_基氧基]_ 嘧啶-4-甲酸醯胺 向207 mg (0.43 mMol)6-[5-(3-三氟甲基-苯基胺甲醯基）_ 萘-2·基氧基]-嘧啶-4-甲酸乙酯（實例47)於12 ml CH3CN及5 ml THF中之溶液中添加5 ml NH3(25%於H20中）。室溫下， 當於密封容器中攪拌該混合物7 h的同時，形成沉澱。過 濾並用CH3CN洗滌得到標題化合物：MS: [M-l]=451; HPLC: At/je,= 15.2 ;元素分析：C，H，N，F。 實例50 : 6-[5-(3-三氟曱基-苯基胺甲醯基）·萘_2_基氧基卜 嘧啶-4-甲酸甲基醯胺 向於 7 ml DMF 中之 200 mg (0.435 mMol)6-[5-(3-三氟甲 基-本基胺甲酿基）-秦-2-基氧基]-嘴咬-4-甲酸之鐘鹽、609 μΐ (4.35 mMol)Et3N、24 mg (0.2 mMol)DMAP及 260 μΐ (2 Μ 於 THF 中 ’ 0.52 mMol)MeNH2 中添加 510 μΐ (0.87 mMol) 丙基膦酸酐。室溫下1 h後，用ΗζΟ及EtOAc稀釋混合物， 分離開水相並用EtOAc萃取兩次。用HA及鹽水洗蘇有機 層兩次’乾燥（Na2S〇4)並濃縮。層析（Combi Flash ; 114073.doc -62- < S ) 1325321 CH2Cl2/EtOAc 4··1)得到標題化合物：ms: [M+l]+=467; TLC (EtOAc): Rf=〇.55; HPLC: At/f"=15.7。 實例51 : 6-【5-(3·三氟甲基·苯基胺甲醢基）_萘_2_基氧基卜 嘧啶-4-甲酸異丙基醢胺 向197 mg (0.41 mM〇l)6-[5-(3-三氟甲基-苯基胺甲醯基）· 萘-2-基氧基]-嘧啶_4·甲酸乙酯（實例47)於10 ml THF中之 溶液中添加7 μΐ (0.4 mMol)H20及 0.7 ml (8 mMol)異丙胺。 45°C下於密封容器中攪拌此混合物5天。逆相層析得到標 題化合物：熔點：205-208°C; MS: [M+l]+=495 ;元素分 析：C，H，N，F。 實例52 : 6-(6-羥甲基·嘧啶_4_基氧基）_萘甲酸（3_三氟曱 基-苯基）-醯胺 向於40 ml第三丁醇中之 1.16 g (2.41 mMol)6-[5-(3-三氟 甲基-苯基胺甲醯基）-萘-2-基氧基]-嘧啶-4-曱酸乙酯（實例 4 7)中添加218 mg (5.76 mMol) NaBH4，並在 70°C 下攪拌混 合物1 h。隨後添加額外之1〇9 mg NaBH4，並在8(TC下持 續再攪拌1 h。真空中濃縮反應混合物，並使殘餘物再溶 解於EtOAc及飽和NaHC03中。用EtOAc萃取已分離之水相 兩次。用飽和NaHC03及鹽水洗滌有機層，乾燥（Na2S04) 並於添加Si〇2後進行濃縮。將此粉末置於Si02管柱之頂部 上（CH2Cl2/EtOAc 2:1 —1:1—EtOAc):首先溶離副產物6_ (6-甲基-嘧啶-4-基氧基）-萘-1-甲睃（3-三氟甲基-笨基）_醢胺 {MS: [M+l]+=424; TLC (CH2Cl2/EtOAc 1:1): Rf=〇.33; HPLC: ^^^=15.1};隨後為標題化合物：溶點： 184〇C； MS: [M+l]+=440; TLC (CH2Cl2/EtOAc 1:1)： Rf= 114073.doc • 63-
1325321 0.13; HPLC: AU"=14.3 ;元素分析：c，H，N，F » 實例53 : 6-(6-氣甲基-嘧啶_4-基氧基）-萘-1-甲酸（3_三氟甲 基-苯基）-醢胺 經由注射器將1.0 ml (13.9 mMol)SOCl2添加至610 mg (1.39 mMol)6-(6-羥曱基-嘧啶_4-基氧基）-萘-1-曱酸（3·三氟 甲基-苯基）-醯胺於50 ml Ci^CN及10 ml THF中之溶液中。 室溫下15 min後’將該溶液傾入75 ml飽和NaHC03及75 ml H2〇中，且隨後在真空中部分濃縮。濾出所形成之沉殿物 並用H20洗滌，得到標題化合物：熔點：178-18MS: [M+l]+=458/460 ;元素分析：C, H，N，F。 實例54 : 6-(6-甲基胺基甲基-嘴咬-4-基氧基）·萘甲酸（3_ 三氟甲基-苯基）-醯胺 在一密封管中，於80°C下攪拌150 mg (0.328 mMol)6-(6-氣甲基·嘧啶-4-基氧基）-萘-1·甲酸（3·三氟甲基-苯基）-醯 胺、10 mg (0.067 mMol) Nal及 0.8 ml 甲胺（2 Μ於 THF 中）於 8 ml THF中之混合物2.5 h。真空濃縮反應混合物，並將殘 餘物再溶解於EtOAc及1:1之飽和NaHC03/H20中。用 EtOAc萃取已分離之水相兩次。用1:1之飽和NaHC03/H20 及鹽水洗滌有機層，乾燥（Na2S04)並濃縮。層析（Combi Flash; EtOAc/(THF+2°/〇 Et3N) 19:1 —1:1)得到標題化合物： 熔點：141-143°C; MS: [M+l]+=453 ;元素分析：C，H，N。 實例55 : 6-(6•二甲基胺基甲基-嘧啶-4-基氧基）-萘-1-甲酸 (3-三氟甲基-苯基）-醢胺 在一密封管中，於80°C下攪拌150 mg (0.328 mMol)6-(6- 114073.doc -64- f； s > 1325321 氯曱基-嘧啶-4-基氧基）-萘-1-甲酸（3-三氟甲基-苯基）-醯 胺、134 mg (1.64 mMol)二曱胺鹽酸鹽、10 mg (0_067 mMol) Nal、687 μΐ (4.9 mMol)Et3N及8 ml THF之混合物 4.25 h。如實例54中所述類似之方式處理得到標題化合 物：熔點：180-181°C; MS: [M+l]+=467 ;元素分析：C，H， N，F。 實例56 : {6-[5-(4-氟-3-三氟甲基·苯基胺甲醯基）·萘-2-基 硫基]-嘧啶-4-基}-胺基甲酸第三丁酯 向經冰冷卻之127 mg (0.32 mMol)6-(6-第三丁氧基羰基 胺基-嘧啶-4-基硫基）·萘-1·甲酸（步驟57.2)及86 mg (0.48 mMol)4-氟-3-三氟甲基-苯胺於3 ml DMF中之溶液中添加 446 μΐ (3.2 mMol)Et3N、0.37 ml (0.63 mMol)丙基膦酸酐及 4 mg DMAP。室溫下2 h後，將該混合物傾入H2〇及EtOAc 中’分離開水相並用EtOAc萃取兩次。用H20及鹽水洗滌 有機層兩次’乾燥（Na2S04)並濃縮》自沸騰之CH3CN再結 晶得到標題化合物：MS: [M+l]+=559; TLC (己烷/EtOAc 1:1): Rf=0.47 ;元素分析：C，H，N，F。 起始物質如下製備： 步称56.1 : 6-(6-氣-嘧啶-4-基硫基）-萘-1-甲酸 將 894 mg (6.0 mMol)4,6-二氯-嘧啶及 1〇21 mg (5.0 mMo1)6·巯基-萘-1-甲酸[如·/· Md. C/ze/w· 32 (1989)，2493 中所述製備；藉由層析純化（Combi Flash;己院/EtOAc 7:3 —3:2):熔點：212_213ac]懸浮於μ ml丙酮中。隨後添 加16 ml之1 n NaOH水溶液。室溫下5 min後，將所得溶液 114073.doc -65- < S 5 1325321 傾入200 ml之1 N HC1水溶液中，並用EtOAc萃取3次。用 40及鹽水洗滌有機層，乾燥（NazSO4)並濃縮。管柱層析 (Si02; CH2Cl2/EtOAc 1:2)並自EtOAc/己烷結晶得到標題 化合物：熔點：209°C; MS: [M-l]=317。 步驟56.2 : 6-(6-第三丁氧基羰基胺基-嘧啶-4-基硫基） 萘-1-甲酸 藉由蒸發並用N2排氣使195 mg (0.6 1 mMol)6-(6 -氣_喷 咬-4-基硫基）-萘-1-曱酸及 495 mg (1.52 mMol)Cs2C03 於 5 ml二噁烷中之懸浮液反覆脫氣。隨後相繼添加10 9 mg (0.019 mMol)4,5-雙（二苯基膦基）-9,9-二甲基二苯幷哌喃、 5.6 mg (0.006 mMol)三（二亞苄基丙酮）二鈀（0) CHC13 加合 物及85_8 mg (0.73 mMol)胺基曱酸第三丁酯。ll〇°C下攪拌 4 h後’再添加10.9 mg 4,5-雙（二苯基膦基）-9,9-二曱基二 苯幷哌喃及5.6 mg三（二亞苄基丙酮）二鈀（0) CHC13加合物 並持續攪拌5 h。隨後，將已冷卻之混合物傾入EtOAc及 5¼檸檬酸水溶液中，分離開水層並用EtOAc萃取兩次。用 h2o及鹽水洗滌有機層，乾燥（Na2S〇4)並濃縮。層析 (Combi Flash; CH2Cl2/EtOAc 99:1 —CH2Cl2/(EtOAc+l% HOAc) 4:1)得到標題化合物：溶點：208-209°C; MS: [M-l] = 396。 實例57 : 6-(6-胺基-嘧啶-4-基硫基）-萘-1-甲酸（4·氟·3-三氟 甲基-苯基）-醢胺 向80 mg (0.14 mMol){6-[5-(4-氟-3-三氟曱基-苯基胺曱 醯基）-萘-2-基硫基]-嘧啶-4-基}-胺基甲酸第三丁酯於2 ml •66· 114073.doc 1325321 二噁烷中之溶液中添加於二噁烷中之2 ml 2 M HC1。室溫 下9 h後’用EtOAc及1:1之飽和NaHC03/H20稀釋該溶液。 分離開水相並用EtOAc萃取兩次。用H20及鹽水洗滌有機 層’乾燥（Na2S04)並濃縮。層析（Combi Flash; (：112(：12/^1〇八〇4:141:4)並自£1〇八(：/己烷結晶得到標題化 合物：熔點：221°C; MS: [M+l]+=459; TLC (CH2Cl2/EtOAc 1:2): Rf=0.25 〇 實例58 : 6-(6-胺基-鳴咬-4-基硫基）_萘_i_甲酸（3_三氟甲 基-苯基）-醯胺 向於 30 ml DMF 中之 1.65 g (5.55 mMol)6-(胺基-嘧啶-4-基硫基）-萘-1-甲酸、832 μΐ (6.66 mMol)3 -三氟甲基-苯
胺、7.87 ml (56.5 mMol)Et3N及 291 mg (2.38 mMol)DMAP 中逐滴添加6.8 ml (11.6 mMol)丙基膦酸酐。室溫下1 h 後’將混合物傾入H20及EtOAc中，分離開水相並用EtOAc 萃取兩次。用H20及鹽水洗滌有機層，乾燥（Na2S〇4)並於 添加Si〇2後進行濃縮。將所得粉末置於Si〇2管柱之頂部上 (CH2Cl2/EtOAc 9:1)，並用 CH2Cl2/EtOAc 4:1-^3:7溶離標題 化合物：熔點：205°C; MS: [M+l]+=441; TLC (CH2Cl2/EtOAc 1:1): Rf=0.16; HPLC:At；^=13.0。 起始物質如下製備： 步驟58.1 : 6-(6-胺基-嘧啶-4-基硫基）-萘-1-甲酸 ll〇°C 下擾拌 1.00 g (7.72 mMol)4-胺基-6-氣-嘴咬、1.74 g (8.5 mMol)6-疏基-蔡-1-甲酸、10.8 g K3PO4及35 mg (0.23 mMol) Nal於50 ml NMP中之混合物2.5 h。隨後，將 114073.doc •67· r 5 ) 1325321 混合物傾入230 ml 5¼擰檬酸水溶液中。濾出粗產物並 用ΗζΟ洗滌。在沸騰之異丙醇中攪拌並過濾得到標題化合 物··熔點：264-266〇C; MS: [M+l]+=298。 實例59 : 6-(6-胺基-嘧啶-4_亞磺醢基卜萘^•甲酸（3_三氟甲 基-苯基）-醯胺 實例60 : 6-(6-胺基-鳴咬-4-項酿基）-萘-1-甲酸（3_三氣甲 基-苯基酿胺 實例61 : 6-(6-胺基-0¾咬-4-基硫基）-萘-1-曱酸（3_三氣甲氧 基-苯基）-酿胺 向於3 ml DMF中之95 mg (0.32 mMol)6-(胺基-哺咬_4-基 硫基）-萘-1-甲酸、85 mg (0.48 mMol)3-三氟甲氧基-苯胺、 446 μΐ (3.2 mMol)Et3N及 4 mg (0.03 mMol)DMAP 中添加 0.37 ml (0_63 mMol)丙基膦酸肝。室溫下3 h後，如實例58 所述處理反應混合物得到標題化合物：熔點：197-199°C;MS:[M+l]+=457。 實例62 : 6-(吡啶-4-基-甲基）-萘-1-甲酸（4-氟-3-三氟甲基-苯基）-酿胺 藉由蒸發並用 N2排氣使22.4 mg (0.10 mMol) Pd (02CCH3)2、 52.6 mg (0.20 mMol)三苯膦、151 mg (0.33 mMol)6-(4,4,5,5-四曱基-[1,3,2]二氧硼味-2-基）-萘-1-甲酸（4-氟-3-三1曱基-苯基）-睡胺及229.3 1118(1.08 111]\/1〇1)1^3?〇4於3 1111 曱苯中之混合物反覆脫氣。隨後添加59 mg (0.36 mMol )4-氯甲基-吡啶鹽酸鹽，且當添加額外之18.5 mg (0.082 mMol)Pd(02CCH3)2 及 43.1 mg (0.164 mMol)三苯膦時，在 114073.doc -68- 1325321 80 C下攪拌混合物20 h。litre下3 h後，將反應混合物傾 入ΗζΟ及EtOAc中。分離開水相並用EtOAc萃取兩次。用 HsO及鹽水洗滌有機層，乾燥（Na2S〇4)並濃縮。層析 [Combi Flash; CH2Cl24CH2Cl2/(MeOH+10% NH3 水溶 液）9:1]得到標題化合物：ms: [M+l]+=425; HPLC: ΑΐΛβί = 12.7。
起始物質如下製備： 步称62.1 :三氟·甲磺酸5_(4_氟_3三氟甲基笨基胺甲醯 基萘-2-基醋 將於5〇1111(^2(：12、25 1111二噁烷及2.4 1111(3〇1111^〇1)吡 咬之混合物中之〇·94 g (5.0 mMol)6-羥基-萘-1·曱酸冷卻 至-78 C。隨後’逐滴添加198 ml (12 mMol)三氟-甲磺酸 針於5 ml CH/l2中之溶液，並將該混合物溫熱至室溫。5 h後’添加溶解於5 ml Ch2C12中之 143 g (8 〇 mM〇1)4_ 氟-3-二氟·苯胺’並持續攪拌隔夜。濾出所形成之沉澱物 並棄去’並用EtOAc及1:1之飽和NaHC03/H20稀釋濾液。 分離水相並用EtOAc萃取兩次。用h2〇及鹽水洗滌有機 層，乾燥（NaJO4)並濃縮。管柱層析（Si〇2 ;甲苯/Et〇Ac 199·1—>9.1)並部分濃縮產生晶狀標題化合物：溶點： 172。。； MS: [M-l]=480。 步驟62·2 : M4,4，S，5-四甲基_u，3,2】二氧硼味_2·基）萘小 甲酸（4-氟-3-三氟甲基-笨基）_醢胺 藉由蒸發並用Ν2排氣使1.203 g (2.5 mMol)三氟·甲磺酸 %(4-氟-3·三氟曱基-笨基胺甲醯基）_萘_2基酯、762 mg 114073.doc -69· (3_0 111]\4〇1)4,4,5,5,4’，4’，5’，5'-八甲基-[2,2|]雙[[1，3,2]二氧硼 咮]及736 mg (7.5 mMol)乙酸鉀於12 ml DMF中之混合物反 覆脫氣。隨後’添加1〇〇 mg (0.12 mMol)[l，l，-雙（二苯基膦 基）二茂鐵]二氣纪（Π)的二氣曱燒錯合物，並在下檀拌 該混合物3 h。用EtOAc及HW稀釋混合物，分離開水相並 用EtOAc萃取兩次。用HjO及鹽水洗滌有機層兩次，乾燥 (Na2S〇4)並濃縮。層析（Combi Flash: CH2CI2/己烧 1:1 ;將 粗產物以於CHKh中之溶液添加於經預調節之管柱上並用 。出。“/己烧1:1—快速溶離）以得到標題化合物： MS: [M+l]+=460; TLC (CH2C12): Rf=.30; HPLC: \Ret = 18.3。 實例63 : 6-(2-甲基-喊咬·4·基氧基）_萘_i_甲酸（3_三氟曱 基-苯基）-醯胺 向331 mg (1.0 mm〇i)6_羥基-萘-i-曱酸（3_三氟曱基苯 基）-醯胺於0.375 mL DMF及1_37 mL DMPU(二甲基·伸丙基 脲）中之溶液中添加4-氯-2-甲基-吡啶（180 mg，1.1 mmol)，隨後添加第三丁氧化鉀（336 mg，3 mmol)。於 100°C下攪拌該深色黏性混合物3天。冷卻至室溫後，用乙 酸乙酯稀釋混合物，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並蒸發。 在Kugelrohr裝置中（1〇(rc，真空下）蒸餾出殘餘dmpu及 DMF。於矽膠管柱上藉由急驟層析並用乙酸乙酯溶離來純 化殘餘物。濃縮純樣本得到晶狀標題化合物：MS: [M+l]+=423; TLC (乙酸乙酯）：Rf=0.5; HPLC: Et〜/=3.42。 起始物質如下製備： 114073.doc • 70· 1325321 步驟63.1 : 6-羥基·萘-1-甲酸（3_三氟曱基-苯基）-醢胺 在20分鐘内向經冰冷卻之17.2 g (65 mmol)6-經基-萘-1-曱酸及9.9 g (65 mmol)HOBT於260 mL THF中之溶液中逐 滴添加 14.4 g (70.2 mmol)DCC於 45 mL THF 中之溶液。〇。〇 下攪拌反應混合物15分鐘且隨後於室溫下攪拌1 h。藉由 過濾移除所形成之固體，並用少量冷THF洗滌》蒸發遽液 並用4:6之乙酸乙酯/己烷濕磨殘餘物。濾出經結晶活化酯 並乾燥。將9.15 g此活性醋（30 mmol)溶解於80 mL THF 中，並用3·5 mL(30 mmol)3-三氟甲基-苯胺處理。回流24h 後，再添加0.35 mL(3 mmol)3-三氟曱基-苯胺，並使混合 物再回流24 h。移除溶劑並使殘餘物於矽膠上經受使用4:6 之乙酸乙酯/己烧的急驟層析》蒸發純溶離份並用石油醚 濕磨殘餘物。過滤晶狀標題化合物並乾燥：M S: [M+l]+=332; TLC (乙酸乙酯 / 己烧 4:6): Rf=〇.53; HPLC:EW=3.8。 實例64 : 4-[5-(3-三氟甲基-苯基胺甲醢基）_萘_2_基氧基】_ 吡啶-2-甲酸丁酯 回流下加熱993 mg (3.0 mmol)6-經基-萘-1·曱酸（3-三氟 曱基-苯基）-酿胺、10 mL正 丁醇、1.286 g (7.5 mmol)4-氣-°比咬-2 -甲酸甲酯、0_5 mL(3.6 mmol)三乙胺及1〇 mg 4-二 甲基胺基-吡啶之混合物5天。冷卻後，蒸發混合物，用乙 酸乙酯稀釋並用稀鹽酸洗滌。用硫酸鈉乾燥乙酸乙酯相， 濃縮並藉由於矽膠管柱上用4:6之乙酸乙酯/己烧溶離之急 驟層析純化殘餘物。蒸發純樣本得到晶狀標題化合物：溶 114073.doc •71 - < S ) 1325321
化合物：熔點117-120°C; MS: 乙酯 / 己烷 6:4) : Rf=〇.3; HPLC:
點 128-13(TC; MS: [M+1]+=509; TLC (乙酸乙酯）：Rf=0.27; HPLC:气細=4_57。 實例65 : 4·[5-(3-三氟甲基-苯基胺甲醢基）·萘-2-基氧基】-吡啶-2-甲酸甲基醢胺 回流下加熱4-[5_(3-三氟甲基-苯基胺甲醯基）_萘-2-基氧 基]比啶-2-曱酸丁酯（ιοί mg ’ 〇 2 mmol)及 1.〇 mL 33% 曱 胺於乙醇中之溶液1 h。冷卻混合物，濃縮並藉由於石夕夥 管柱上用6:4之乙酸乙酯/己烷溶離之急驟層析純化殘餘 物。蒸發純樣本得到晶狀標題化合物：溶點：i 75_〖771; MS: [M+l]+=466; HPLC: ew=4 18。 使用與先前實例相同之程序合成下列化合物： 實例66: 4-[5-(3_三氟甲基_苯基胺甲酿基)萘_2基氧基】_ 吡啶-2-甲酸醯胺 獲得固體狀之標題 [M+l]+=452; TLC (乙酸 Ε— = 3.91 » 實例67 . 4-[5-(3-二氟甲基苯基胺甲醯基卜萘-2基氧基]_ 吡啶-2-甲酸（2-二甲基胺基_乙基）_酿胺 獲得固體狀之標題化合物：熔點80-82。(：； MS: [M+1] ―523，TLC (二氣甲烷/乙醇9:1及1%濃氨水）：
Rf=0.3; HPLC: ΕίΛβί=3.46。 實例68 : 6-(2-胺基·吡啶_4·基氧基)萘小甲酸(3三故甲 基-苯基）-酿胺 向 60 mg (0.11 mm〇l){4.[5 •(3-三氟甲基-苯基胺曱醯基）· ll4073.doc
-72. 1325321 蔡-2-基氧基]-啦啶_2_基}_胺基甲酸第三丁酯於1 m]L二噁烷 中之溶液中添加4 N鹽酸於二噁烷（30 pL，0.13 mmol)中之 溶液’並在回流下加熱所得溶液8 h。蒸發二噁烷，並使 殘餘物於乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉溶液之間分溶。用乙酸 乙酿萃取水相2次。用鹽水洗滌已合併之乙酸乙酯相，用 硫酸納乾燥並進行蒸發。藉由於矽膠管柱上用含有1。/〇濃 氨水之95:5之二氯甲烷/乙醇溶離的急驟層析純化殘餘物。 蒸發純樣本得到晶狀標題化合物：熔點222-224°C; MS: [M+l]+=424; TLC (二氣甲烷/乙醇95:5及1〇/〇濃氨水）： Rf=0.3; HPLC: Et/jei=3.46 » 起始物質如下製備： 步称68.1 : {4-[5-(3-三氟甲基-苯基胺甲醢基）_萘-2-基氧 基卜。比啶-2-基}-胺基甲酸第三丁酯 回流下加熱113 mg (0.25 mmol)4-[5-(3-三氟甲基-苯基胺 甲酿基）-萘-2 -基氧基]比咬-2-甲酸、1.5 mL第三丁醇、 〇·〇7 mL(0.3 mmol)疊氮填酸（phosphorazidic acid)二苯 S旨及 〇·〇4 mL(0.03 mmol)三乙胺之混合物4 h。蒸發溶劑，將殘 餘物溶解於乙酸乙酯中，並用飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水洗 務’用硫酸納乾燥並再次濃縮。藉由於石夕膠管柱上用4:6 之乙酸乙酯/己烷溶離之急驟層析純化殘餘物。蒸發純樣 本得到標題化合物：MS: [M+l]+=524; TLC (乙酸乙酯/己 烷 4:6) : Rf=0.35; HPLC: Ehei=4.07。 步驟68.2 : 4-【5-(3-三氟甲基-苯基胺甲醢基）-萘-2-基氧基】-啶-2-甲酸
•73- 1325321 將4-[5-(3-三氟曱基-苯基胺曱醯基）_萘·2_基氧基]_〇比 咬-2-曱酸丁酯（165 mg’ 0.32 mmol)溶解於6 mL乙醇中， 並用0.34 mL 1 N氫氧化鈉溶液處理。回流下加熱懸浮液2 h ’冷卻並蒸發溶劑。用乙酸乙酯濕磨殘餘物並過濾。用 少量Ηβ溶解固體並用2 N鹽酸（pH約為5)酸化。用乙酸乙 酯萃取，隨後用硫酸鈉乾燥乙酸乙酯萃取物，並蒸發溶劑 得到純標題化合物：MS: [M+l]+=453; TLC (乙酸乙酯/己 烷4:6) : Rf=0.35; HPLC:气心尸3.29。 實例69 : {4-[S-(3-三氟甲基-苯基胺曱醯基）·萘·2_基氧基 吡啶-2-基}-胺基甲酸甲酯 室溫下’向42 mg (0.1 mmol)6-(2-胺基-吡啶-4-基氧基）_ 萘-1-曱酸（3-三氟曱基·苯基）_醯胺及16 pL(0.12 mmol)三乙 胺於1 mL THF中之混合物中添加1〇 pL(0.12 mmol)氣甲酸 甲酯。室溫下攪拌1 h後，用乙酸乙酯稀釋混合物。隨後 用飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌此混合物，用硫酸鈉乾燥 並蒸發。藉由於矽膠管柱上用1:1之乙酸乙酯/己烷溶離之 急驟層析純化殘餘物《富集溶離份第二次層析後，獲得固 體狀之純標題化合物：熔點230-232°C; MS: [M+l]+=482; TLC (乙酸乙酯 / 己烷 1:1) : Rf=〇.45; HPLC: Et/^=3.69。 實例70 : 6-[2-(2-胺基-嘧啶-4-基）-乙基】-萘-1-甲酸（3-三氟 甲基-苯基）-酸胺 室溫下，在於5 mL THF中之12 mg氧化鎂及20 mg 10% 碳載鈀存在下，使6-(2-胺基-6·氯-嘧啶-4-基乙炔基）-萘-1-甲酸（3·三氟甲基-苯基）-醯胺（0.069 g，0.148 mmol)氫化。
114073.doc -74- 1325321 4 8 h後，遽出催化劑並蒸發濾液。使用於己烧中之 20%->100%梯度乙酸乙酯作為溶劑於combi_Flash C〇mPani〇nTM(Isco Inc.)裝置上之4 g矽膠管柱上層析殘餘 物。獲得無色固體狀之標題化合物：炼點225-227°C ; MS: [M+l]+=435; TLC (乙酸乙酯）：Rf=〇 25; HPLC:
Et/je<=3.43 ° 起始物質如下製備： 步称70.1 : 6-(2-胺基-6-氣-嘴淀-4-基乙块基）_萘_ι_甲酸（3_ 三氟甲基-苯基）-醯胺 使氮氣穿過130 mg (0.383 mmol)6-乙快基-萘-1-甲酸（3-三氟甲基-苯基）-酿胺及57 mg (0.348 mmol)2-胺基-4,6-二 氯-嘧啶於1.3 mL DMF中之溶液。1〇至15分鐘後，添加姨 化銅（1)(3.5 mg，0.0184 mmol)、二氣化雙_(三苯膦）_鈀 (17.4 mg，0.0248 mmol)及三乙胺（52.2 pL，0.375 mmol), 並於室溫及氮氣氣氛下攪拌混合物16 h。減壓移除DMF， 並使用於己烷中之0% —50%梯度乙酸乙酯作為溶劑於 Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)裝置上之 12 g石夕膠管 柱上層析殘餘物。獲得無色固體狀之標題化合物：熔點 171-175T：; MS: [M+l]+=465，467; TLC (乙酸乙酯/己院 1:1) : Rf=0.31; HPLC: Ehei=4.74。 步驟70.2 : 6-乙炔基-萘-1-甲酸（3-三氟甲基·苯基）-醢胺 室溫下，將6-三甲基矽烷基乙炔基-萘-1-甲酸（3-三氟甲 基-苯基）-醯胺（0.194 g，0.47 mmol)溶解於3.8 mL曱醇中。 添加0.1 g (0.724 mmol)碳酸_後，室溫下授拌該混合物16 •75· 114073.doc 1325321 h。移除溶劑並使殘餘物於10 mL乙酸乙酯與5 mLH2〇之間 分溶。用鹽水洗滌有機相，用硫酸鈉乾燥並蒸發。獲得褐 色樹脂狀之標題化合物：]^:[]\4+1]+=340;11?1^〇· t/iei = 4 · 5 8。 步称70.3 : 6-三甲基梦燒基乙快基-萘甲酸（3•三氣甲基-苯基）_酿胺 氮氣下，於Schlenk裝置牛混合三氟-甲磺酸5_(3_三氧甲 基-苯基胺甲醯基）-萘-2-基酯（0.695 g，i_5 mmol)、碘化銅 (1)(0.015 g，0.079 mmol)及二氯化雙 _(三苯鱗）_把（17.4 mg，0.0248 mmol)，並於室溫下用經小心脫氣之〇 233 mL(1.65 mmol)乙炔基_三甲基矽烷及〇225 mM162 mm(^ 二乙胺於5.6 mL無水DMF中之溶液加以處理。室溫下靜置 該澄清深色溶液16 h ’且隨後減壓下蒸發dMf。使用於己 烧中之0%—20〇/〇梯度乙酸乙酯作為溶劑於c〇mbi_Fiash C〇mpani〇nTM(Isc〇 Inc )裝置上之4〇 g矽膠管柱上層析殘餘 物。獲得茶色固體狀之標題化合物：溶點134_136。〇; MS: [M+l]+=412; TLC (乙酸乙酯/己烷 1:4) : Rf=〇 28; HPLC:
Et/?e，=5.40 ° 步驟70.4 :三氟·甲磺酸5_(3_三氟甲基苯基胺甲醢基）_ 萘-2-基酯 將1.324 mg (4.0 mmol)6-羥基-萘·^甲酸（3_三氟甲基_苯 基）-醯胺溶解於7.2 mL吡啶中，並將該溶液收集至_1〇至_ 15C下。在該溫度下於10分鐘内逐滴添加三氟磺酸酐 (0.824 mL，5 mmol)。隨後在(TC下攪拌混合物1〇分鐘且接 114073.doc •76- S ) 1325321 著在室溫下授拌2 h。將反應混合物傾於25 mL冰水上，有 效攪拌一段時間且隨後用第三丁基·甲基醚萃取β合併有 機相’並用1 N HC1及鹽水洗滌’用硫酸鈉乾燥並濃縮至 約15至20 mL。將所形成之懸浮液冷卻至5。〇以完成結晶。 過遽收集標題化合物並乾燥：溶點177-178°C; MS: [M+l]+=464; TLC (乙酸乙酯 /己烷 3:7)·· Rf=0.34; HPLC: Et/fei=4.90 〇 實例71 : 6-(6-胺基-痛咬-4-基乙炔基）-蔡甲酸（3_三氟甲 基-苯基）-酿胺 在裝備有回流冷凝管、氮氣入口及磁力擾拌器之三頸燒 瓶中置放入12.8 mL二甲氧基-乙烷及2_2 mL H20。使氮氣 在該溶液中起泡5分鐘，且隨後添加33.3 mg (0.184 mmol) 氯化 Ιε、51.1 mg (0,263 mmol)蛾化銅（I)及 191 mg (0.693 mmo 1)二本麟’並將混合物加熱至40°C。隨後添加6 -三甲 基梦烧基乙炔基-萘-1-甲酸（3-三氟曱基·苯基）_醯胺（0.412 g ’ 1 mmol)、4-胺基-6-氣嘧啶（165 mg，1.25 mmol)及碳酸 鉀（629 mg，4·5 mmol)，並在75°C下攪拌混合物15 h。冷 卻後’分離有機層，並用2.5 g石夕膝加以處理。移除溶劑並 使用於己烷中之30%—100°/〇梯度乙酸乙酯作為溶劑於 Combi-Flash Companion™(Isco Inc.)裝置上之 40 g石夕膠管 柱上層析塗覆於石夕膠上之粗產物。獲得茶色固趙狀之標題 化合物：熔點 217-220°C; MS: [M+l]+=433; TLC (乙酸乙 g旨 /己烷 1:4) : Rf=0.19; HPLC: Et；{ei=3.36。 實例72: 6-(6-胺基-0¾咬-4-基氧基）-1 Η-"弓丨鳴-3 -甲酸（3 _ = 114073.doc •77- r: S ) 1325321 氟甲基-苯基）_醢胺（方法A) 在密封管中，用131 μΐ (0.22 mMol)丙基膦酸酐（約50% 於 DMF*)處理 50 mg (0.19 mMol)6-(6-胺基-喷啶-4-基氧 基）-1Η-吲哚-3-甲酸、69.1 μΐ (0.50 mMol)3-胺基三氟甲苯 及 128.9 μΐ (0.93 mMol)Et3N於 1 ml DMF 中之溶液，並在室 溫下攪拌隔夜。藉由逆相prep_HPLc (Waters系統）直接純 化反應混合物得到以其TFA鹽形式之標題化合物：MS: [M+l]+=414; HPLC: Ft^e<=1.78 〇 起始物質如下製備： 步称72,1 : 6-經基-1 Η-吲哚-3-甲酸甲酯 在密封燒瓶中，於室溫下攪拌1〇.〇 g (35·6 mM〇l)6-苯苄 氧基-1H-吲哚-3-甲酸曱酯（根據文獻中之程序合成：M Fedouloff and al. Bioorg. Med. Chem. 9, 2001, 2119- 2128)、2.26 g (35·6 mMol)甲酸銨及 3.78 g Pd/C 10% 於 200 ml EtOH中之的混合物i h。過濾催化劑並用熱MeOH洗 蘇。蒸發濾液得到標題化合物：MS: [M+l]+=192; HPLC: F^e/= 1.13° 步称72.2 : 6-(6-氫-嘴啶-4-基氧基引哚-3-甲酸甲酯 向6.2 g (32_4 mMol)6-羥基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯於50 ml 丙剩中之溶液中添加35.7 ml (35.7 mMol) 1 N NaOH及4.8 g (32.4 mM〇l)4,6-二氣嘧啶。室溫下攪拌反應混合物ih,在 此期間產物沉殺。過濾反應混合物並用冷丙酮/H2〇(丨：丨）隨 後用Et2〇洗蘇固體得到標題化合物，其無需經進一步純化 即可使用：MS: [M+l]+=304; HPLC: ρίΛβί = 1·94。 114073.doc -78- 步驟72.3 : 6-(6-4氣基啶_4·基氧基）-lHH3-甲暖 甲酯 60°C 下攪拌 7.0 g (23.0 mMol)6-(6-氯-嘧啶-4-基氧基）_ 1H-吲哚-3-甲酸曱酯及 3 0 g (46 1 mMol) NaN3 於 75 mi DMF中之混合物2.5 h。用EtOAc稀釋反應混合物，隨後用 HaO及鹽水洗滌。有機層經Na2s〇4乾燥，過濾並蒸發。
Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)管柱層析（Si02;梯度 溶離，己烷/EtOAc 8:2—4:6)得到標題化合物：MS: [M+l]+=311； HPLC: ρίΛβ<=2.07 ° 步驟72·4 : 6-(6-胺基吨啶-4-基氧基）-1Η-弓丨碑_3-甲酸甲輯 室溫下，在密封燒瓶中攪拌3.4 g (11.0 mMol)6-(6-疊氣 基-嘧啶-4-基氧基）_1H-吲哚-3-甲酸甲酯、1.4 g (22.1 mMol)甲酸銨及i.2 g pd/C 10%於65 ml EtOH中之懸浮液i h °使催化劑經矽藻土墊過濾並用Me〇H洗滌。蒸發濾液得 到標題化合物，其無需經進一步純化即可使用：MS: [M+l]+=285; HPLC: \"=1.08。 步称72.5 : 6-(6-胺基-嘧啶-4-基氧基）-1Η-吲哚-3-甲酸 80°C 下攪拌 3.38 g (11·9 mMol)6-(6-胺基-嘧啶-4-基氧 基）_1H-吲哚-3-甲酸甲酯及 5.04 g (118.9 mMol)LiOHH20 於136 ml MeOH/H2〇(5:3)中之懸浮液4 h。將澄清溶液冷卻 至室溫’藉由添加6.7 ml (178.0 mMol)甲酸使其酸化並減 壓濃縮。在Ηβ中稀釋殘餘物並過濾所形成之固體，且用 H20洗滌得到標題化合物：MS: [M+l]+=271; HPLC: Ft/Jez=0.69 〇 114073.doc •19 · 實例73 : 6-(6-胺基-嘧啶-4-基氧基）-1Η-吲哚-3-甲酸（3-甲 氧基·苯基）-醯胺（方法B) 室溫下，攪拌50 mg (0.19 mMol)6-(6-胺基-嘧啶-4-基氧 基）-1Η-吲哚-3-甲酸、68.0 mg (0.56 mMol)3·曱氧基苯胺、 102.0 μΐ (0.93 mMol) NMM及 106 mg (0.22 mMol)HATU於 1 ml DMF中之溶液隔夜。藉由逆相prep-HPLC (Waters系統） 直接純化反應混合物得到以其TFA鹽形式之標題化合物： MS: [M+l]+=376; HPLC: Fhei=1.40。 實例74 : 6-(6-胺基-嘧啶-4-基氧基）·1Η-吲哚-3-甲酸（4-氟-3-三氟甲基-苯基）-醯胺（方法C) 用 134.6 μΐ (1.85 mMol)SOCl2處理 50 mg (0.19 mMol) 6-(6-胺基-嘧啶-4-基氧基）-1H-吲哚-3·曱酸於2 ml二噁烷中 之懸浮液，並於回流下攪拌2 h。減壓蒸發反應混合物， 產生粗酸氣化物。向粗酸氣化物於2 ml NMP中之溶液中添 加 35.6 μΐ (0.278 mMol)4-氟-3_(三氟曱基）苯胺及 306 μΐ (2.78 mMol) ΝΜΜ。室溫下攪拌反應混合物2h，隨後藉由 逆相prep-HPLC (Waters系統）直接純化》凍乾後，獲得以 其TFA鹽形式之標題化合物：MS: [M+l]+=432; HPLC: 1 = 2.83 〇 實例75 :可類似於實例72、實例73或實例74獲得下列化合 il/rt · 物· 114073.doc -80- 1325321
R 方法 HPLC [min] MS [M+l]+ a) A 1.61 380 b) A 1.76 414 c) H A 1.58 380 d) a •、外 A 1.71 468 e) B 1.40 364 f) •、/y B 1.48 360 g) B 1.33 376 h) •Λ C 2.21 490 實例76 : 6-(6-胺基-嘧啶-4-基氧基）-1_甲基-1H-吲哚-3-甲 酸（3-三氟-甲基-苯基）-醢胺 .120°C下，在密封燒瓶中攪拌16 mg (0.038 mMol)6-(6- 114073.doc • 81 · 1325321 氯·嘧啶_4_基氧基）-1·曱基·1Η-吲哚-3-曱酸（3-三氟甲基_笨 基）-醯胺於1 ml ΝΜΡ及1 ml ΝΗ4〇η 25%中之溶液2 h。減 壓下濃縮反應混合物’並藉由㈣肌匕純化殘餘物得到 以其TFA鹽之標題化合物：MS: [M+1]+=428; t^ei= 1.87 〇 起始物質如下製備： 步驟76.1 : 6-苄氧基甲基_1H-吲哚_3甲酸甲酯 向2·33 g (8.28 mMol)6-苄氧基-in-吲哚-3-甲酸甲酯於20 ml DMF中之溶液中添加4 〇5 g (12 42 mM〇1)Cs2C〇3及】〇3 ml (16.57 mMol) Mel ’並在6〇。〇下攪拌混合物3 h。用
AcOEt及出0稀釋反應中間物，並用Ac〇Et萃取水相（3 次）。用鹽水洗滌已合併之有機溶離份，隨後用Na2S〇4乾 燥’過滤並蒸發。經由矽膠CombiHash層析（梯度溶離，己 燒/TBME 8:2至4:6)得到褐色固體狀之標題化合物：MS: [M+l]+=296; HPLC: FtAei=2.58. RF=0_34 (TBME/己烷 1:1) 〇 步驟*76.2 : 6-苄氧基甲基_1H吲哚_3·甲酸 於60°C下攪拌2_06 g (6.98 mMol)6-苄氧基-1-甲基-1Η-吲 嗓-3-甲酸甲 g旨及 2.63 g (62.78 mMol)LiOH.H20於 75 ml MeOH/H2〇(2:1)中之溶液隔夜。將澄清溶液冷卻至室溫並 浪縮。用HA稀釋殘餘物並藉由添加2 μ HC1使其酸化。 過濾收集所形成之白色沉澱物’用Η2〇洗滌並在高真空中 於40 C下乾燥得到米色固體狀之標題化合物：ms: [M+l]+=282; HPLC: Ft〜=2.12。 步称76·3 : 6-羥基甲基_1H_吲哚_3_甲酸
114073.doc -82 · 1325321 室溫下，在密封燒瓶中攪拌1.57 g (5.58 mMol)6-苄氧 基_1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸、528 mg (8.37 mMol)甲酸銨及 594 mg Pd/C 10%於25 ml EtOH中之懸浮液2 h。過濾催化 劑並用熱MeOH洗滌。蒸發濾液得到米色固體狀之標題化 合物：MS: [M+l]+=192; HPLC: Ft細=0.85。 步驟76.4 : 6-(6-氯-嘧啶-4-基氧基）_1•甲基_ιΗ_吲哚-3-曱酸 向800 mg (4.18 mMol)6-羥基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸於 20 ml丙酮中之溶液中添加1〇 mi (1〇 mMol)l N NaOH及935 mg (6_28 mMol)4,6-二氣嘧啶。室溫下攪拌反應混合物2 h，隨後減壓濃縮。用Η20稀釋殘餘物並用CH2C12萃取（2 次）。藉由添加2 N HC1酸化水相（~>pH 3-4)並用AcOEt萃取 所得漿液（3次）。使已合併之有機溶離份經Na2S04乾燥， 過濾並蒸發得到褐色固體狀之標題化合物，其無需經進一 步純化即可用於下一步驟中：MS: [M+l]+=3〇4; HPLC: ·68 〇 步驟76·5 : 6-(6-氯-嘧啶-4-基氧基）·1-甲基-1Η-吲嵘-3-甲 酸（3-三氟-甲基-苯基）_醯胺 用 143.8 μΐ (1.98 mMol)SOCl2處理 60 mg (0.20 mMol) 6-(6-氣-嘧啶-4-基氧基）-i_甲基_ιη-吲哚-3-甲酸於2 ml二 噁烷中之懸浮液，並於回流下攪拌2 h。減壓下蒸發反應 混合物得到粗酸氯化物。向於2 ml NMP中之粗酸氣化物中 添加 36.9 μΐ (0.3 0 mMol)3-(三氟曱基）苯胺及 326.5 μΐ (2.96 mMol) ΝΜΜ。室溫下攪拌反應混合物2 h，隨後藉由注入 H4073.doc • 83 · < s ) 1325321 逆相prep-HPLC (Waters系統）直接加以純化。凍乾後，獲 得標題化合物：MS: [M+l]+=447; HPLC: \β/ = 2.76。 實例77 :可類似於實例76獲得下列化合物：
R HPLC \et [min] MS [M+l]+ a) .、托 1.90 446 b) 3.42 504 (%et)
實例78 : 6-(6-胺基-嘧啶-4-基氧基）-1-乙基-1Η-吲哚-3-甲 酸（3-三氟甲基-苯基）_醢胺
如實例74所述自50 mg (0.17 mMol)6-(6-胺基-嘧啶-4-基 氧基）-1-乙基-1H-吲哚-3-曱酸及31.3 μΐ (0.25 mMol)3-胺基 二亂甲苯製備：[M+l]+=442; HPLC: Ft細=1.93。 起始物質如下製備： 步驟78.1 : 6-苄氧基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯 如實例76,步驟76.1所述自2.0 g (7·11 mMol)6-苄氧基-1 Η-吲哚_3-曱酸甲酯及1.06 ml (14.22 mMol)溴乙烷製備： [M+l]+=3i〇; HPLC: Gt/?e<=3.61 β 114073.doc -84- 1325321 步啸78.2 . 6 -节氧基-1-乙基-1Η-β弓丨味-3 -甲酸 如實例76，步驟76.2所述自1.8§(7.76 111]\4〇1)6-苄氧基-1-乙基-1Η-吲哚-3-甲酸甲酯製備：[M+l]+=296; HPLC: %“=2.27。 步称78.3 : 6-羥基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酸 如實例76，步驟76.3所述自1.64 g (5.55 mMol)6-苄氧基-1_ 乙基-1H-吲哚-3-曱酸製備：[M+l]+=206; HPLC: Fth产 1.05。 步驟78.4 : 6-(6-氱-嘧啶-4-基氧基）-1·乙基-1H-吲哚-3-甲酸 如實例76，步驟76.4所述自1.21g (6.33 mMol)6-羥基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酸及1.89 g (12.66 mMol)4,6-二氯嘧啶 製備：[M+l]+=318; HPLC: =1.85。 步驟78.5 : 6-(6-疊氮基-嘧啶-4-基氧基）-1-乙基-ΙΗ-吲哚-3-甲暖 於60。(：下攪拌1.5 g (4.72 mMol)6-(6-氣-嘧啶-4-基氧基）-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酸及 1.23 g (18.88 mMol) NaN3於 15 ml DMF中之混合物2.5 h。用AcOEt稀釋反應混合物，隨後 用2 M HC1及鹽水洗滌。使有機層經Na2S04乾燥，過濾並 蒸發。Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)管柱層析 (Si02 ;含2% AcOH / EtOAc 8:2 —2:8之己烷）得到標題化合 物：MS: [M+l]+=325; HPLC:气心尸1.97。 步驟78.6 : 6-(6-胺基-嘧啶-4-基氧基）-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酸 如實例72，步驟72.4中所述自1.〇6呂（3.28 1111^〇1)6-(6-疊 < 5 > 114073.doc •85· 1325321 氮基-嘧啶-4·基氧基）-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酸、418.0 mg (6.56 mMol)甲酸銨及 349.2 mg Pd/C 10% 製備： [M+l]+=299; HPLC: Ft/j"=l_00。 實例79 : 6-(6-胺基-嘧啶_4-基氧基）-1-乙基-1H-吲哚-3-甲 酸（4-氟-3-三氟甲基-苯基）·醢胺 如實例78中所述自50 mg (0.17 mMol)6-(6-胺基-嘧啶-4-基氧基）-1_ 乙基-1H-。引。朵-3 -甲酸及 32.3 μΐ (0.25 mMol)4-氟-3_(三氟甲基）苯胺製備：[M+l]+=460; HPLC:
Ft*ei = 2.00 ° 實例80 : 6-(6-胺基-嘧啶-4-基氧基）-1-異丙基-1H-吲哚-3-甲酸（3-三氟甲基-苯基）_醢胺 如實例76中所述自18 mg (0.038 mMol)6-(6-氣-嘧啶-4·基 氧基）-卜異丙基-1H-吲哚-3-曱酸（3-三氟甲基-苯基）-醯胺製 備：[Μ+1]+=456;ΗΡΙΧ:4Λβί=3.14。 起始物質如下製備： 步称80.1 : 6-苯甲氧基_ι_異丙基_1Η_吲哚_3_曱酸甲酯 如實例76 ’步驟76.1中所述自1.〇 g (3.56 mMol)6-苄氧 基-1H-。引哮-3-甲酸甲酯及667 μ1 (7 1〇 mMol)2-溴丙烷製 備：[M+1]+=324;HPLC: 0^=3.72。 步驟80.2 : 6-苄氧基-1·異丙基-1H_吲哚_3•甲酸 如實例76，步驟76_2中所述自ι·〇4 g (3.22 mMol)6-苄氧 其 1 土 -異丙基-1H-吲哚_3·曱酸甲酯製備：[M+1]+=31〇; HPLC: Ft細=2.38。 步驟80.3 . 6-苄氧基-1-異丙基_1H•吲哚·3甲酸（3三氟甲
114073.doc •86· 1325321 基-苯基）-斑胺 用 235.2 μΐ (3.23 mMol)SOCl2處理 100 mg (0.32 mMol)6- 苄氧基-1-異丙基-1H-吲哚-3-甲酸於2 ml二噁烷中之懸浮 液’並在回流下攪拌2 h。減壓下蒸發反應混合物得到粗 酸氣化物。向於2 ml NMP中之粗酸氣化物中添加60.3 μΐ (0.48 mMol)3-(三氟甲基）苯胺及 534.2 μΐ (4·85 mMol) NMM。室溫下攪拌反應混合物2 h，隨後用H20稀釋並用 TBME萃取。相繼用2 M HC1、2 M Na2C03及鹽水洗滌有機 溶離份’隨後用Na2S04乾燥，過濾並蒸發。Combi-Flash
CompanionTM(Isco Inc.)管柱層析（si〇2 ;己烷 /EtOAc 95:5 — 6:4)得到標題化合物：[M+l]+=453; HPLC: Ft〜,=3.25。 步称80.4 : 6-羥基-1-異丙基吲哚-3-曱酸（3-三氟甲基-苯基）-醯胺 如實例76，步驟76.3中所述自44 mg (0.097 mMol)6-苄氧 基-1-異丙基·1Η-吲哚-3-曱酸（3·三氟甲基-笨基）·醯胺製 備：[M+l]+=363; HPLC: Ft〜=2.43。 步驟80.5 : 6-(6-氣·嘧啶·4-基氧基異丙基_1H_吲哚·3_ 甲竣（3·三氟甲基-苯基）_醢胺 如實例76，步驟76.4中所述自34 mg (〇 〇94 mM〇1)6_· 基異丙基-1H-吲哚-3-甲酸（3_三氟甲基苯基）醯胺及 14.0 mg (0.094 mMol)4,6-二氯嘧啶製備：[m+1]+=475; HPLC: FtRef=3.00。 實例81 . 6-(6-乙醢基胺基嘧啶_4基氧基萘甲酸（心哌 t 5 ) 114073.doc -87- 1325321 嗪-1-基甲基-3-三氟甲基苯基）醢胺 將HC1溶液（4.5 mL之4 Μ於二噁烷中）添加至經攪拌之 6-(6-乙醯基胺基-嘧啶·4·基氧基）萘_丨羰基胺基三氟甲 基节基）-ι-ι-哌嗪甲酸甲基乙酯（步驟81 3，52〇 mg，0.727 mmol)於二噁烷（45 mL)中之溶液中。2小時 後，用NaOH水溶液(2 M)中和混合物。過濾已沉澱之產 物，用ΗζΟ洗滌並乾燥。將所獲固體溶解於cH2Ci2_
MeOH(5:l)中’並在減壓下蒸發去除以得到懸浮 液，過濾該懸浮液得到淺褐色固體狀之標題化合物：熔點 194-197°C。 起始物質如下製備： 步驟81.1 : 6-(6-氣嘧啶_4_基氧基^萘^ —羰基氣 將草醯氣（571此，6.66 mmol)於CH2C12(15 mL)中之溶 液添加至經冰冷卻之6-(6-氣·嘧啶_4-基氧基卜萘]-7酸（實 例 25 ’ 步驟 25.1 ; 1 g，3 33 mm〇1)& DMF(1〇 叫）於 CH2C12(30 mL)中之溶液中。冑溫下授摔反應混合物i h。 隨後在減壓下蒸發去除溶劑以得到褐色固體狀之標題化合 物，其無需經進一步純化即可直接使用。 步驟81·2 : 6-(6·氣嘧啶基氧基）-萘-1-羰基胺基（2-三氟 甲基-苄基）-1·哌嗓甲酸H —二甲基乙酯 將6-(6-氯嘧啶·4·基氧基）_萘·羰基氯（步驟81丨，丨15 g，2.89 mmol)於CH2C12(20 mL)中之溶液添加至經攪拌之 4-(4-胺基-2-二氟f基-苄基）_丨·哌嗪甲酸丨，卜二甲基乙酯 (922 mg ’ 2.51 mmol)及二異丙基乙胺（878 a，5 〇3 _〇1) 114073.doc -88- 1325321 於CH2C12(20 mL)中之溶液中》30 min後，將反應混合物傾 入H20及CH2C12中’分離開水相並用ch2C12萃取β用H20 及鹽水洗滌已合併之有機層’乾燥（Na2S〇4)並濃縮。管柱 層析（Si02; CH2Cl2/EtOAc 1:1)得到褐色固體狀之標題化 合物。 步驟81.3 : 6-(6-乙醯基胺基·嘧啶_4_基氧基分萘“-羰基胺 基（2-三氣甲基-节基）-1-1-旅嗓甲酸;|，ι_二甲基乙醋 70°C下，於氬氣氛下加熱6-(6-氣-喊啶-4-基氧基）-萘小 羰基胺基（2-三氟甲基-苄基）-1-哌嗪曱酸1}1_二甲基乙酯（步 驟 81.2 ; 637 mg ’ 0.97 mmol)、乙醯胺（86 mg，1.46 mmol)、（9,9-二甲基-9H-二苯幷〇底喃-4,5 -二基）雙[二笨 膦](34 mg，0.05 8 mmol)、三（二亞苄基丙酮）二鈀（18 mg， 0.019 mmol)、碳酸铯（448 mg ’ 1.36 mmol)於無水二嗔院（5 mL)中之混合物3 h。用H2〇稀釋已冷卻之懸浮液，過遽 (hyflo)並將殘餘物溶解於EtOAc中。減壓蒸發去除溶劑以 得到粗產物’其無需經進一步純化即可用於下一步驟中。 實例82 : 6-(6-胺基-0¾咬-4-基氧基）-蔡-1-曱酸（4_旅嗓_ι_基 甲基-3-三氟甲基苯基）醢胺 50C下加熱6-(6-乙酿基胺基-哺咬-4 -基氧基）·萘_ι_曱酸 (4 -0辰嗓-1-基甲基-3-三氟甲基苯基）醢胺（實例81 ; 260 mg，0.39 mmol)於HC1 (2 mL，4 M)-MeOH(2 mL)中之溶液 16小時。冷卻後，用NaOH(4 mL，2 Μ)中和該溶液，並過 濾所得懸浮液且用ΗζΟ洗滌。隨後於高真空下乾燥固體。 管柱層析（Si02; CH2Cl2/EtOH/NH3 90:9:1)得到無色固體狀 114073.doc • 89· (,S ) 1325321 之標題化合物：溶點：123-128。〇 β 實例83 : 6-(5-(4-哌嗪·l基甲基-3_三氟甲基苯基胺甲醢基） 萘-2-基氧基）嘧啶-4_基）胺基甲酸甲酯 此化合物可以與實例8 1類似之方法利用胺基曱酸甲酯代 替步驟81.3中之乙醯胺獲得。淺褐色固體，熔點138- 148。。。 實例84 : 6-(6-乙醯基胺基-嘧啶_4_基氧基）-萘-1-甲酸（4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基-3-三氟曱基苯基）醯胺 此化合物可以與實例8 1類似之方法利用4(-4-甲基哌 嗪-1-基曱基）-3-三氟甲基苯胺代替步驟81.2中之4-(4-胺 基-2-三氟甲基苄基卜丨·哌嗪甲酸14_二曱基乙酯獲得。淺 褐色粉末，1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2.11 (3 H, s) 2.15 (3H, s) 2.26-2.44 (8 H, m) 3.57 (2 H, s) 7.45 (1 H, dd, J =9.2, 2.4 Hz) 7.61 (1 H, s) 7.64 (1 H, dd, J =8.0, 7.2 Hz) 7.70 (1 H，d，《7=8.6 Hz) 7.78 (1 H，¢//=7.0 Hz) 7.85 (1 H, d, J=2.4 Hz) 7.99 (1 H, d, J^8.8 Hz) 8.07 (1 H, d, ^=8.5 Hz) 8.25 (1 H, s) 8.25 (1 H, dd, 7=5.1, 4.1 Hz) 8.48 (1 H，s) 10.86 (1 H，s) 10.96 (1 H，s) 〇 實例85 : 6-(6-胺基嘧啶-4-基氧基）-萘-i•甲酸（4_(4_甲基哌 嘻基曱基-3-二氣甲基-苯基）-酿胺 此化合物可以與實例82類似之方法利用6_(6_乙醯基胺 基-嘧啶-4_基氧基）-萘-1-甲酸（4-(4-甲基_哌嗪基甲基％ 三氣甲基苯基）酿胺（實例4)代替6-(6_乙醯基胺基·嘧咬| 基氧基）萘-1-甲酸（4-哌嗪-1-基甲基_3·三氟甲基苯基）醯胺 114073.doc -90-
1325321 獲得。無色粉末，4 NMR (400 MHz, DMS0-D6) δ ppm 2.15 (3 H, s) 2.29-2.35 (4 H, m) 2.36-2.43 (4 H, m) 3.57 (2 H, s) 5.79 (1 H, d, J=l.〇 Hz) 6.86 (2 H, s) 7.39 (1 H, dd, J=9.2, 2.5 Hz) 7.62 (1 H, dd, /=8.1, 7.1 Hz) 7.70 (1 H, d, •/=«§.3 Hz) 7.76 (1 H，dd，·7=7.3，1.3 Hz) 7.77 (1 H，d，=2.5
Hz) 7.99 (1 H, dd, J=8.6, 1.2 Hz) 8.06 (1 H, d, 7=8.1 Hz) 8.06 (1 H, d, J=l.〇 Hz) 8.23 (1 H, d, /=8.1 Hz) 8.24 (1 H, s) 10.83 (1 H，s)。 實例86 : 6-(5_(4_(4_甲基哌嗪·1•基曱基_3_三氟甲基苯基胺 甲酿基）·萘-2-基氧基）嘧啶_4-基）胺基甲酸甲酯 此化合物可以與實例8丨類似之方法利用4(_4_甲基哌 唤-1-基曱基）-3-三氟甲基-苯胺代替步驟8ΐ·2中之4-(4-胺 基-2_二氟甲基-苄基）-1-哌嗪甲酸1，1-二曱基乙酯且使用胺 基曱酸曱酿代替步驟81.3中之乙醯胺獲得。無色粉末，ιΗ NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2.15 (3 H, s) 2.24-2.47 (8 H, m) 3.57 (2 H, s) 3.68 (3 H, s) 7.38 (1 H,s) 7.47 (1 H, dd, J =9.2, 2.3 Hz,) 7.66 (1H, dd, 7=8.2, 7.3 Hz) 7.72 (1 H, d, J=8.6 Hz) 7.80 (1 H, d, /=7.0 Hz) 7.88 (1 H, d, J =2.3 Hz) 8.01 (1 Hj d, 7=8.21 Hz) 8.09 (1 H, d, J=8.2 Hz) 8.22- 8.31 (m,2 H) 8.46 (1 H，s) 10.86 (1 H，s) 10.90 (1 H, s)。 實例87 : 6-(6-乙醯基胺基-嘧啶·4_基氧基）萘·j•甲酸（4_(4_ 異丙基哌嗪基甲基·3-三氟甲基苯基）醢胺 此化合物可以與實例81類似之方法利用4(-4-異丙基哌 秦1基甲基三氟甲基-苯胺代替步驟81·2中之4-(4-胺 114073.doc •91· 1325321 基-2-二氟甲基-节基）-ΐ-π底嗪甲酸ι，ι_二 黃色晶狀固體，炫點=210-213。〇。 實例胺基嘧啶·4·基氧基)·萘小甲酸(Μ異丙基_ 哌嗪-1-基甲基-3-三氟甲基苯基）醯胺 此化合物可以與實例82中類似之方法利用6(6•乙酿基胺 基嘧啶-4-基氧基）—萘_丨_甲酸（心(4_異丙基哌嗪基甲基％ 三氟甲基苯基）醯胺（實例87)代替6_(6_乙醯基胺基·嘧啶·4_
基氧基）-萘-1-甲酸（4-旅嗪-卜以基丄三氟甲基苯基）酿胺 獲得。無色粉末，熔點185-189» 實例89 : 6-(5-(4-(4-異丙基哌嗪_;u基甲基_3三氟甲基苯 基胺甲醯基）-萘-2-基氧基）-嘧咬-4-基）胺基甲酸甲酯
甲基乙酯獲得。淡 此化合物可以與實例81類似之方法利用4_(4_異丙基旅 嗪-1-基甲基）-3-三氟甲基苯胺代替步驟812中之4_(4·胺 基-2-三氟曱基-苄基）_1_哌嗪甲酸丨，^二甲基乙酯且使用胺 基甲酸甲醋代替步驟81.3中之乙醯胺獲得。無色粉末，炫 點=175_178°C。 實例90 : 7-(6-乙醯基胺基-嘧啶-4-基氧基）_異喹啉_4_甲酸 [4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基）-3-三氟甲基_苯基】_醯胺 70C下於氬氣氛下加熱7-(6-氣-嘴咬·4_基氧基）_異喧 淋-4-曱酸[4-(4-曱基-略嗪-1-基曱基）-3-三氟甲基-笨基]-醯 胺（步驟 90.1 ; 300 mg，0.032 mmol)、乙醢胺（47.7 mg， 0_81 mmol)、（9,9-二甲基-9H-二苯幷哌喃 _4 5_二基）雙[二 苯膦](18.7 mg，0.032 mmol)、三（二亞苄基丙酮）二鈀（1〇 mg，0.0108 mmol)、碳酸铯（248 mg，0.75 mmol)於無水二 114073.doc •92-
1325321 嗔烧（3 mL)中之混合物3 h。用H20稀釋已冷卻之懸浮液， 過濾（hyflo)並將殘餘物溶解於Et〇Ac中。減壓下蒸發去除 溶劑以得到粗產物，藉由逆相MPLC (Btichi系統）層析該粗 產物’用飽和NaHCCh水溶液中和後得到淺褐色固體狀之 標題化合物：4 NMR (400 MHz, DMS0-D6)，ppm 2.13 (3 H, s) 2.15 (3 H, s) 2.33 (4 H, s) 2.36-2.42 (4 H, m) 3.43 (1 H, ddd, J =13.93, 6.98, 5.05 Hz) 3.57 (2 H, s) 7.67 (1 H, d, 7=0.76 Hz) 7.72 (1 H, d, 7=9.16 Hz) 7.75 (1 H, dd, /=9.09, 2.27 Hz) 7.99 (1 H, dd, J=8.21, 1.52 Hz) 8.08 (1 H, d, 7=2.46 Hz) 8.24 (1 H, d, J =1.71 Hz) 8.33 (1 H, d, J =9.16 Hz) 8.49 (2 H, d, J =0.82 Hz) 8.80 (1 H, s) 9.43 (1 H, s) 10.99 (1 H, s) 11.00 (1 H, s)。 起始物質如下製備： 步驟90.1 : 7-(6-氣-嘧咬-4-基氧基）-異喹琳_4_甲酸【4-(4-甲 基-哌嗪-1-基甲基>-3-三氟甲基-苯基-醢胺 50C下於風耽氣中加熱7-(6-氣-嘴咬-4-基氧基）_異啥 啉-4-甲酸（1.95 g ’ 5.5 mmol)、4-(4-甲基-哌嗪-i_ 基甲 基）-3-二氟甲基-本胺（1.5 g’ 5.49 mmol)及三乙胺（6.42 mL，46.2 mMol)於無水DMF(50 ml)中之混合物。隨後添加 丙基鱗酸奸（5.4 mL’ 8.2 mniol)50%於DMF中之溶液。2 h 後，將反應混合物傾於NaHCCh水溶液上並於〇〇c下搜拌i h。隨後’過遽（hyflo)懸浮液並將固體殘餘物溶解於 CH2Cl2-MeOH(5:1)中。減壓下蒸發去除溶劑以得到粗產 物，用飽和NaHCCh水溶液中和後，藉由逆相MpLC (Biiehi 114073.doc -93-
系統）純化該粗產物得到橙色固體狀之標題化合物。 實例91 : (6-{4-[4-(4-甲基·哌嗪-1-基甲基）_3_三氟甲基_苯 基胺曱醢基]-異喹啉基氧基卜嘧啶_4_基）胺基甲酸甲酯 此化合物可以與實例90類似之方法利用胺基甲酸甲酯代 替乙酿胺獲得。淺褐色固體，lHNMR(400 MHZ，DMSO- D6) 6 ppm 2.15 (3 H, s) 2.29-2.35 (4 H, m) 2.36-2.43 (4 Η, m) 3.57 (2 H, s) 3.69 (3 H, s) 7.43 (1 H, d, 7=1.0 Hz) 7.72 (1 H, d, 7=8.5 Hz) 7.75 (1 H, dd, 7=9.1, 2.4 Hz) 7.99 (1 H, dd，ϋ 1.1 H?) 8.09 (1 H，d，=2.5 Hz) 8.24 (1 h，d， J-2.\ Hz) 8.34 (1 H, d, J=9.2 Hz) 8.45 (1 H, d, J=lHz) 8.80 (1 H, s) 9.43 (1 H, d, J=0.5 Hz) 10.86 (1 H, s) 10.99 (1 H, s) » 實例92 :經由類似路線可獲得以下衍生物
實例93 : 7-(6-胺基-嘧啶-4-基氧基）·異喹啉_4·甲酸【5-第三 丁基_2_(4·異丙基-苯基）-2Η-®Λ嗤-3-基]-敌胺 將7-(6-疊氮基·嘴咬-4-基氧基）_異喹琳_4_曱酸[5 -第三丁 基-2-.(4-異丙基-苯基）-2H-吡唑-3-基]-醯胺（49.0 mg，0.089
Mmol)溶解於MeOH(5 ml)中，並於室溫下使其在大氣壓力 下於阮尼鎳（12 mg)上氫化4 完成後，使反應混合物經 114073.doc -94- 石夕藻土塾過滤並濃縮得到標題化合物^ MS: [m+1]+=522. 熔點 131-133°C。 起始物質如下製備： 步驟93.1 : 7-羥基-異喹啉·4•甲睃 將7-甲氧基-異喹啉_4_甲酸（25 g，123 mM〇l)溶解於 HBr/H〇Ac(33重量％ ; 10 mL)中並添加H2〇(〇.5 mL)。在密 封管中將反應混合物溫熱至13〇〇c。3 ，使其冷卻至環 境溫度。減S下移除所有揮發性物質，無冑進一步純化即 將剩餘粗產物用於下一步驟中。 步驟93.2 ·· 7-(6-氣-嘧啶_4_基氧基）_異喹啉_4_甲酸 將7-羥基-異喹啉·4·曱酸（23 g，123 Mm〇1)溶解於丙酮 (60 mL)中並添加NaOH水溶液（1 Μ，27 mL)，隨後添加 4,6-二氣嘧啶（1.9 g，13·2 mM〇1p於環境溫度下攪拌反應 12 h，並減壓移除丙酮。用hC丨水溶液（1 μ)酸化剩餘水溶 液。藉由過濾分離所得產物之黃色沉澱物，用冷水反覆洗 滌’並在60°C下於高真空中乾燥。 步称93.3 : 7-(6-氣-鳴咬-4-基氧基）-異啥琳-4-叛基鹽酸鹽 將7-(6-氯·嘧啶-4-基氧基）_異喹啉_4_甲酸（1 6 g，5 5 Mmol)懸浮於CH2C12中，並添加草醯氣（0.57 mL，6 6 Mmol)。隨後於回流下攪拌反應2 h，將其冷卻至環境溫度 並於減壓下濃縮。無需進一步純化即將剩餘粗產物用於下 一步驟中。 步驟914 : 7-(6-氯-嘧啶-4-基氧基）-異喹啉·4·甲酸[s_第三 丁基-2-(4-異丙基-苯基）·2Η-«Λ峻_3_基】-酿胺 114073.doc •95- 1325321 室溫下，將7-(6-氣-嘧啶-4·基氧基）-異喹啉-4-羧基鹽駿 鹽（0_5 g’ 1.5 Mmol)溶解於CH2C12(4 mL)中，並逐滴添加 溶解於CH2C12(4 mL)中之5-第三丁基_2-(4-異丙基-苯基）_2_ H-吡唑-3-基胺（例如描述於GB 050043 5.3中；0.4 g，1.5 Mmol)及。比唆（76 pL，1.7 Mmol)的溶液。室溫下搜拌反應 1.5 h ’且隨後減壓濃縮。藉由急驟層析（Si〇2 , Ct^Ch/MeOH，梯度0-8〇/〇 MeOH)純化殘餘粗產物得到黃 色固體狀之標題化合物》 步辟93.5 : 7-(6-疊氣基-喊咬-4-基氧基）-異喧琳_4_甲酸[5-第三丁基-2-(4-異丙基-苯基）-2H-吡唑-3-基]-醯胺 室溫下，將7-(6-氯·嘧啶-4-基氧基）-異喹啉-4-甲酸[5-第 三丁基-2-(4-異丙基-苯基）-2H-吡唑-3-基]-醯胺（128.0 mg，0.24 Mmol)溶解於DMF(5 mL)中，並添加一份 NaN3(31.0 mg，0.47 Mmol) » 70°C下授拌反應混合物 1.5 h 且隨後減壓濃縮。使殘餘粗產物經急驟層析（Si02， CH2Cl2/MeOH，梯度0-5% MeOH)以得到黃色固體狀之標 題化合物。 實例94 : 7-(6-胺基-嘧啶-4-基氧基）·異喹啉-4-甲酸[5-第三 丁基-2-(4-氟-苯基）-2H-吡唑-3-基丨-醢胺 標題化合物係類似於實例93用5 -第三丁基-2-(4-氟-苯 基）-2H-吡唑-3-基胺製襟。MS: [M+l]+=498，熔點124· 126〇C。 實例95 : 7-(6-甲基胺基-嘧啶-4-基氧基）-異喹啉-4-甲酸（4-氟-3_三氟甲基-苯基）-酿胺 114073.doc < 5 ) -96- 1325321 室溫下’用甲胺於EtOH(33重量％)中之溶液處理7_(6_ 氯-嘧啶-4-基氧基）-異喹啉-4-甲酸（4-氟-3-三氟曱基-苯基）_ 醯胺（490 mg，1.0 Mmol)。於環境溫度下攪拌反應混合物 1.5 h。隨後於減壓下使其濃縮’並使剩餘粗產物經急驟層 析（Si02, CH2Cl2/MeOH ’梯度1-8% MeOH)以得到黃色固體 狀之標題化合物。MS: [M+l]+=458，溶點255-257°C。 起始物質如下製備： 步称95.1 : 7-(6_氣-嘴咬-4·基氧基）_異唾琳_心甲酸（4-氟· 三氟甲基-苯基]-醯胺 標題化合物係類似於步驟93.4自7-(6-氣-喊咬_4-基氧 基）-異喹啉-4-羧基氣及4-氟-3-三氟曱基-苯胺製備。 實例96:7-(6-甲基胺基-鳴咬_4-基氧基）-異啥琳_4-甲酸（3-三氟甲基-苯基）-酿胺 標題化合物係類似於實例95自3-三氟甲基-苯胺製備。 MS: [M+l]+=440，熔點 205-208°C。 實例97 :下列化合物可類似於實例93(Q=H)或實例 95(R4=CH3)自6-(6-氣嘧啶-4-基氧基）-萘-1-羰基氣（步驟 81.1)及適當2-胺基吡唑（例如描述於GB 0500435.3中）起始 來加以製備。 MS[M+1]+熔點[°C]名稱 a) 550 130-135 6-(6-甲基胺基-嘧啶-4-基氧基)-萘小 甲酸5·第三丁基-2-(4- 二曱基胺基曱基-苯基)-2H-吡唑-3-基- 醯胺 114073.doc -97-
1325321
f)
h) b) c) e) g) 605 6-(6-甲基胺基-癌咬-4-基氧基)-蔡-1-甲酸{5-第三丁基-2-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基)-2H-n比唑-3-基}-醯胺 578 6-(6-胺基-°¾咬-4-基氧基)-秦-1-曱酸 [5-第二丁基-2-4-(4-嗎淋-4-基甲基)-苯基)-2H-°比唑-3-基]-醯胺 592 125-128 6-(6-曱基胺基-痛唆-4-基氧基)-秦-1-曱酸[5-第三丁基-2-4-(4-嗎啉-4-基甲基)-苯基)-2H-n比唑-3-基]-醯胺 507 105-110 6-(6-甲基胺基-嘲咬-4-基氧基)-秦-1-曱酸[5-第三丁基-2-4-(3-曱基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-醯胺 592 105-110 6-(6-甲基胺基-痛咬-4-基氧基)-秦-1-曱酸[5-第三丁基-2-4-(4-嗎啉-3-基曱基)-苯基)-2H-°比唑-3-基]-醯胺 536 140-145 6-(6-胺基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1 -甲酸 [5_第三丁基-2_(3-二甲基胺基曱基苯基)-2H-吡唑-3-基]-醯胺 550 114-116 6-(6-曱基胺基-0¾咬-4-基氧基)-秦-1- MS[M+1]+ 熔點[°C]名稱 甲酸[5-第三丁基-2-(3-二曱基胺基甲基苯基)-2H-°比唑-3-基]-醯胺 i) 550 290-291 6-(6-胺基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸 114073.doc -98- 1325321 [5-第三丁基-2-(3-二曱基胺甲醯基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-醯胺 j) 564 247_249 6_(6-曱基胺基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1- 曱酸[5-第三丁基-2-(3-二甲基胺甲醯基-苯基)-2H-啦唑-3-基]-醯胺 實例98 :乾燥填充（dry-fi丨丨ed)膠囊 如下製備5000個膠囊，該等膠囊各包含0.25 g作為活性 成份之一 組成 種上述實例中所提及之式I化合物： 活性成份 1250 g 滑石 180 g 小麥澱粉 120 g 硬脂酸鎂 80 g 乳糖 20 g 製備方法：將所提及之物質磨碎並使其經過0.6 mm篩孔 尺寸之篩子。使用膠囊填充機器將0.33 g該混合物之部分 引入明膠膠囊中。 實例99 :軟膠囊 如下製備5000個軟明膠膠囊，該等膠囊各包含0.05 g作 為活性成份之一種上述實例中所提及之式I化合物： 組成 活性成份 250 g PEG 400 1 公升 114073.doc -99· 1325321
Tween 80 1 公升 製備方法：將活性成份磨碎並使其懸浮於PEG 400(具有 約 3 80 至約 420 之 Mr 的聚乙二醇，Fluka(Switzerland))及 Tween®80(聚氧乙烯脫水山梨糖醇單月桂酸酯，Atlas Chem· Ind. Inc·，USA，由 Switzerland 之 Fluka 供應）中，且 於濕磨機中研磨成約1至3 μιη之粒度。隨後使用膠囊填充 機器將0.43 g該混合物之部分引入軟明膠膠囊中。 實例100 : VEGF-R2酪胺酸激酶（KDR)活性之抑制
如上文所述進行抑制測試。某些式I之化合物的ic5Q值提 供如下： 來自以下實例 之化合物 KDR IC50[_ 8 0.046 9 0.029 10 0.037 12a) 0.052 12b) 0.010 12d) 0.073 12f) 0.017 15 0.020 17a) 0.019 17b) 0.054 17c) 0.018 18 0.021
114073.doc •100- 1325321 20 0.024 21 0.019 22 0.096 25 0.036 26a) 0.021
實例ιοί :穿透/滲透性研究 a)皮膚供馥及製備 經冷柬之人類屍體的背部皮膚（高加索人種 (Caucasian)，背部皮膚）係獲自 National Disease Research Iiiterchange(Philadelphia，USA)。使用來自三個不同供體 之皮膚；用Aesculap皮刀將已解凍之皮膚樣本切下〇7 mm 以獲得’’裂層（split-thickness)"皮膚。 b>穿透性分析 在活體外於32。下藉助具有2:1之經磷酸鹽緩衝鹽水/胎牛 血清作為受體流體的靜止Franz型擴散池進行三次重複歷 時48小時來研究透皮作用。以於丙二醇中之i〇/〇溶液（溶液 a)或於9:1丙二醇/油醇中之1%溶液（溶液b)(各3〇〇 μ1)形式 應用該等化合物。取用1〇〇 μΐ樣本5至7次並以如上文所述 之新鮮受體流體置換（Schmook等人，Skin Pharmacol. 1993, 6:116-124)。 c)樣本處理 用暴露皮膚之試樣（於48小時實驗之後期）執行藥物分 析，已用膠帶藉由20次剝離來移除該暴露皮膚之角質層。 將經稱重之皮膚樣本在〇·2 Μ填酸按緩衝液（pH 7.0)中句衆 114073.doc • 101 · 1325321 化。用乙酸乙酯萃取該勻漿並如所述進行處理（Schmook等 人，1993)。 當以溶液b所提供之皮膚濃度值與以溶液a所提供之皮膚 濃度值相比較時，已發現該等作為如實例中所提供之不同 化合物的皮膚穿透性之量度的皮膚濃度增強5至500倍，例 如10至100倍。 所提供且以溶液b應用之化合物的一些特殊值提供於表1 及表2中，且以溶液a、c及d應用之該等值提供於表3中。 當將該等化合物以溶液a)應用時，發現皮膚濃度降低至 少10倍且幾乎無法偵測（可忽略）皮膚穿透性。 表1 : 化合物 皮膚批次 皮膚濃度 l>g/g] 滲透率 [ng/ml/hr] ^ Ο人8人人|<: 2 3 44±17 24 土6 13+3 8±2 3 34 ±3 12±4 叫 。人人人< 3 19士 7 22 ±3 114073.doc 1325321
表2 : 化合物 皮膚批次 皮膚濃度 [pg/g] 滲透率 [ng/ml/hr] ( , 1 35 ±12 182 ±68 Η " 2 72+24 189 ±43 1 10.4 ±2.0 286 ± 90 表3展示使用如上文所述之皮膚模型的式Ip之化合物的 相應特殊值：
當以於丙二醇（=溶液a)或於含有0· 1% DMSO之丙二醇（= 114073.doc -103 - 1325321 溶液C)中之溶液，或以於含有1°/。DMSO之丙二醇（=溶液d) 中之溶液應用時，發現同樣低之皮膚濃度及幾乎不可偵測 (可忽略）之渗透性。 表3
以下述溶液形式之式Ip 化合物之調配物 皮膚批次 皮膚濃度 [pg/g] 滲透率 [ng/ml/hr] 溶液a 4 6.2 ±1.5 <2 溶液c 4 4.4 ±3.1 <2 溶液d 4 4.7 ±2.9 <2
114073.doc 104

Claims (1)

  1. I3M%k〇951337〇6號專利申請索 中文申請專利範圍替換本(98年11月） ~' 1 十、申請專利範圍： |货年π月，修(更)正本 1. 一種局部投藥組合物，其包含VEGF受體抑制劑及穿透 增強劑，其中該VEGF受體抑制劑為下式之化合物
    其中 RAH、_ 基、-(c〇.7)-R3、·（(：〇 7)-^^4115或_(：：(=;〇)_116 ; R2為經取代之（C3‘8)環烷基、經取代之芳基或經取代之雜 環基； R3為Η或未經取代或經取代之（Ci4)烷基； R·4及R5係獨立地選自由下列基團組成之群：Η ;未經取 代或經取代之（C〗·4)烧基；（cN4)烧基-幾基，其中該（(^_4) 烷基部分視情況經取代；及（Cl4)烷氧基_羰基，其中該 (C, .Ο烷基部分視情況經取代； R6為Η ;未經取代或經取代之（Ci 4)烷基；（a 4)烷氧基， 其中該（C!·4)烷基部分為視情況經取代；或未經取代、經 單取代或經雙取代之胺基； A、B及X獨立地選自=c(R7)-或N ; E、G及T獨立地選自=c(R8)•或N ; R7及Rs獨立地選自由Η、鹵基及未經取代或經取代之（Cm) 烧基組成之群； Y為-0·、-S-、·8(〇)-、-S(0)2-、-CH2·或-CH2-CH2-; 114073-981124.doc .i . 為CH或N ’且9為(c»-4)伸烷基或(c2-4)伸烯基，其中 (C!·4)伸烷基或（C2 4)伸烯基可視情況經取代，且其中該 (“）伸炫基或（c2_4)伸埽基鏈之—或多個碳原子可視情 況’工獨立地選自氮、氧及硫之雜4子置換；且以虛線表 不之Q與z之間的鍵為單鍵；其限制條件在於若2為. 則Q並非為未經取代之未支化鏈（Ci4)伸烧基；或 為且Q係如上文所定義，其中以虛線表示之Q與Z之 間的鍵為雙鍵；且 w不存在或為（c13)伸烧基； 或其互變異構體，或為其鹽、溶劑合物之形式，或為其 鹽及浴劑合物之形式，其中該穿透增強劑係選自由下列 各物質組成之群：不飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸酯及不 飽和脂肪酸醇。 2.如凊求項1之局部投藥組合物，其中該vegf受體抑制劑 為式（I)之化合物，其中 R，為鹵基、-(C0.7)-NR4R54-C(=O)-R6 ; R2為經取代之（C3·8)環烷基、經取代之芳基或經取代之雜 環基； R4及Rs獨立地選自由下列各基團組成之群：H、（Cl4)烷 基、（C卜4)烷基-羰基及（C丨_4)烷氡基_羰基； R6為（Cw)烷基、（Cu)烷氧基、（c〗.4)烷基-胺基、二-(Cm) 烷基-胺基-(C,-4)烷基-胺基或二_(C^4)烷基-胺基； A、B及X獨立地選自=c(R7)-或N ; E、G及 T為=C(R8)-; 114073-981124.doc I及獨立地選自Η及鹵基； Υ為-Ο-、-s-或-CH2-，尤其為·〇·; z為N，且Q為（Cl 4)伸烷基或（C2 4)伸烯基，其中該（Cl 4) 伸烷基或（Cm)伸烯基鏈之一或多個，尤其係一個碳原 子可視情況經獨立地選自N、〇及S，尤其係〇之雜原 子置換，N視情況經（c丨4)烧基取代；且式I中以虛線表 不之Q與Z之間的鍵為單鍵；其限制條件在於Q並非為 未經取代之未支化鏈（Cl.4)伸烷基； 或 Z為C，且Q係如上文所定義，其中式〗中以虛線表示之Q 與z之間的鍵為雙鍵；且 W為（C^·3)伸烷基或尤其係不存在。 士明求項1或2之局部投藥組合物，其中該VEGF受體抑 制劑為式（I)之化合物，其中 為N且Q為（C2_4)伸烯基或（Cu)伸烧基，其中（Cu)伸 烷基之一或多個，尤其係一個碳原子經獨立地選自 N 〇及S，尤其係〇之雜原子置換；且式〗中以虛線表 示之Q與Z之間的鍵為單鍵；或 Z為C，且Q係如上文所定義，其十中以虛線表示之〇 與z之間的鍵為雙鍵。 4·如π求項丨或2之局部投藥組合物，其中該受體抑 制劑為式（I)之化合物，其中 A為N ’且b為=CH，或8為N，且八為 X為=CH， 114073-981124.doc Y為ο， Ε、G及 Τ為=CH， Z為c， Q為-CH=CH-CH=， %不存在， R1為-(Cod-NH’且心及！^係如上文所定義， R2為經取代之芳基。 如印求項1或2之局部投藥組合物，其中該VEGF受體抑 制劑為下式之化合物
    或其醫藥學上可接受之鹽。 如吻求項1或2之局部投藥組合物，其係為乳膏。 .請求項1或2之局部投藥組合物，其係用作醫藥品。 8’如咕求項1或2之局部投藥組合物，其係用於製造藥物。 9.如吻求項1或2之局部投藥組合物，其係用於製造用於治 療皮膚疾病之藥物。 月求項9之局部投藥組合物’其中該皮膚疾病係選自 由牛皮癖、異位性皮膚炎及:座瘡組成之群。 如π求項1或2之局部投藥組合物’其中該組合物係與另 -醫藥學活性劑同時或依次投予。 〃 114073-981124.doc 1325321 12. —種醫藥組合物，其包含如請求項1至5中任一項之局部 投藥組合物，及至少一種醫藥賦形劑。 13. 如請求項12之醫藥組合物，其另外包含另一醫藥學活性 劑。 14. 一種套件，其包含 a) 如請求項1至5中任一項所定義之VEGF受體抑制劑， 及 b) 如請求項1所定義之穿透增強劑。
    114073-981124.doc
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