JP2016510784A

JP2016510784A - カテプシンｃの置換２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボン酸（シアノ−メチル）−アミド阻害剤

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Publication number: JP2016510784A
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Abstract

本発明は、式（１）の２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボン酸（シアノ−メチル）−アミドおよびカテプシンＣの阻害剤としての該化合物の使用、該化合物を含有する医薬組成物、ならびに該化合物をジペプチジルペプチダーゼＩ活性と関連がある疾患、例えば呼吸器疾患の治療および／または予防のための作用物質として使用する方法に関する。（1）

Description

本発明は、式１の２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボン酸（シアノ−メチル）−アミド

1
およびカテプシンＣの阻害剤としての該化合物の使用、該化合物を含有する医薬組成物、ならびに該化合物を、ジペプチジルペプチダーゼＩ活性と関連がある疾患、例えば呼吸器疾患の治療および／または予防のための作用物質として使用する方法に関する。

・国際公開第２００４１１０９８８号は、一連の疾患の治療のためのジペプチジル−ペプチダーゼＩ（ＤＰＰＩ：Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ−ａｍｉｎｏｐｅｐｔｉｄａｓｅＩ）阻害剤としてのペプチジルニトリル阻害剤を開示している。

・国際公開第２００９０７４８２９号および国際公開第２０１０１４２９８５号は、喘息、ＣＯＰＤまたはアレルギー性鼻炎の治療のためのジペプチジル−ペプチダーゼＩ（ＤＰＰＩ）阻害剤としてのペプチジルニトリル阻害剤も開示している。

ジペプチジル−アミノペプチダーゼＩ（ＤＰＰＩまたはカテプシンＣ；ＥＣ３．４．１４１）は、タンパク性基質のアミノ末端からジペプチドを除去することができるリソソームシステインプロテアーゼである。ＤＰＰＩは、ＧｕｔｍａｎおよびＦｒｕｔｏｎによって、１９４８年に初めて発見された（J. Biol. Chem 174: 851-858, 1948）。ヒト酵素のｃＤＮＡについては、１９９５年に記述されている（Paris et al.; FEBS Lett 369: 326-330, 1995）。ＤＰＰＩタンパク質は、処理されて、重鎖、軽鎖、および活性酵素と会合したままであるプロペプチドからなる、成熟したタンパク質分解活性を有する酵素となる（Wolters et al.; J. Biol. Chem. 273: 15514-15520, 1998）。これに対し、他のシステインカテプシン（例えば、Ｂ、Ｈ、Ｋ、ＬおよびＳ）は単量体であり、ＤＰＰＩは、それぞれ３つの異なるポリペプチド鎖から構成される４つの同一サブユニットを持つ２００−ｋＤ四量体である。ＤＰＰＩは、多くの組織において構成的に発現され、肺、腎臓、肝臓および脾臓において最高レベルである（Kominami et al.; Biol. Chem. Hoppe Seyler 373: 367-373, 1992）。造血（ｈｅｍａｔｏｐｏｅｔｉｃ）細胞からのセリンプロテアーゼの活性化におけるその役割と合致して、ＤＰＰＩは、好中球、細胞傷害性リンパ球、ナチュラルキラー細胞、肺胞マクロファージおよびマスト細胞においても比較的高度に発現される。ＤＰＰＩ欠損マウスからの最近のデータは、ＤＰＰＩが、リソソームのタンパク質分解における重要な酵素であることに加えて、細胞傷害性Ｔリンパ球およびナチュラルキラー細胞（グランザイムＡおよびＢ；Pham et al.; Proc. Nat. Acad. Sci 96: 8627-8632, 1999）、マスト細胞（キマーゼおよびトリプターゼ；Wolter et al.; J Biol. Chem. 276: 18551-18556, 2001）、ならびに好中球（カテプシンＧ、エラスターゼおよびプロテイナーゼ３；Adkison et al.; J Clin. Invest. 109: 363.371, 2002）における顆粒セリンプロテアーゼの活性化における鍵酵素としても機能することを示唆している。活性化されると、これらのプロテアーゼは、種々の細胞外マトリックス成分を分解することができ、これが組織損傷および慢性炎症につながり得る。

故に、カテプシンＣの阻害剤は、潜在的に、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ：ｃｈｒｏｎｉｃｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｐｕｌｍｏｎａｒｙｄｉｓｅａｓｅ）、肺気腫、喘息、多発性硬化症および嚢胞性線維症等の好中球優位の炎症性疾患の治療のための有用な治療薬となり得る（Guay et al.; Curr. Topics Med. Chem. 10: 708-716, 2010; Laine and Busch-Petersen; Expert Opin. Ther. Patents 20: 497-506, 2010）。関節リウマチも、ＤＰＰＩが役割を果たすと思われるもう１つの慢性炎症性疾患である。好中球は、関節の炎症部位に動員され、関節リウマチに関連する軟骨破壊を司ると考えられているプロテアーゼ、カテプシンＧ、エラスターゼおよびプロテイナーゼ３を放出する。実際に、ＤＰＰＩ欠損マウスは、ＩＩ型コラーゲンに対するモノクローナル抗体の受動伝達によって誘発された急性関節炎から保護されていた（Adkison et al.; J Clin. Invest. 109: 363.371, 2002）。

ある特定の炎症促進性セリンプロテアーゼを活性化させる際にＤＰＰＩが果たす役割を踏まえて、その活性を阻害し、それにより、下流のセリンプロテアーゼ活性を阻害する化合物を調製することが望ましいように思われる。驚くべきことに、本発明の二環式化合物は、強力なカテプシンＣ活性、他のカテプシン、例えばカテプシンＫに対する高選択性、および概して望ましい薬物速度論的特性を保有することが見出されている。

式１の化合物またはその塩。

1
（式中、
Ｘは、ＳおよびＯの中から選択され、好ましくはＳであり、
Ｙは、ＮまたはＣＨの中から選択され、好ましくはＣＨであり、
Ｒ¹は、Ｈ、Ｃ_1-6−アルキル−、ハロゲン、ＨＯ−、Ｃ_1-6−アルキル−Ｏ−、Ｈ₂Ｎ−、Ｃ_1-6−アルキル−ＨＮ−、（Ｃ_1-6−アルキル）₂Ｎ−およびＣ_1-6−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＨＮ−の中から独立に選択されるか、
または、２つのＲ¹は、一緒になって、Ｃ_1-4−アルキレンであり、
Ｒ²は、
・Ｒ^2.1、
・Ｒ^2.1から独立に選択される１、２または３つの残基で置換されていてもよく、１つのＲ^2.3で置換されていてもよい、アリール−、
・Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）₂、ＯおよびＮの中から独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ_5-10−ヘテロアリール−であって、該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ^2.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１、２または３つのＲ^2.2で互いに独立に置換されていてもよく、該環の炭素原子が、１つのＲ^2.3で置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１つのＲ^2.4で置換されていてもよい、Ｃ_5-10−ヘテロアリール−、

・Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）₂、ＯおよびＮの中から独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ_5-10−ヘテロシクリル−であって、該環が、完全または部分飽和であり、該環の炭素原子が、１、２または３または４つのＲ^2.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１、２または３つのＲ^2.2で互いに独立に置換されていてもよく、該環の炭素原子が、１つのＲ^2.3または１つのＲ^2.5で置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１つのＲ^2.4で置換されていてもよい、Ｃ_5-10−ヘテロシクリル−
の中から選択されるか、あるいは
・Ｒ²およびＲ⁴は、ヘテロあリール環の２個の隣接する炭素原子と一緒になって、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）₂、ＯまたはＮの中から独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５または６員のアリールまたはヘテロアリールであって、該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ^2.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１、２または３つのＲ^2.2で互いに独立に置換されていてもよい、５または６員のアリールまたはヘテロアリール
であり、

Ｒ^2.1は、Ｈ、ハロゲン、ＮＣ−、Ｏ＝、ＨＯ−、Ｈ−Ａ−、Ｈ−Ａ−Ｃ_1-6−アルキレン−、Ｒ^2.1.1−Ａ−、Ｃ_1-6−アルキル−Ａ−、Ｃ_3-8−シクロアルキル−Ａ−、Ｃ_1-6−ハロアルキル−Ａ−、Ｒ^2.1.1−Ｃ_1-6−アルキレン−Ａ−、Ｃ_1-6−アルキル−Ａ−Ｃ_1-6−アルキレン−、Ｃ_3-8−シクロアルキル−Ａ−Ｃ_1-6−アルキレン−、Ｃ_1-6−ハロアルキル−Ａ−Ｃ_1-6−アルキレン−、Ｒ^2.1.1−Ｃ_1-6−アルキレン−Ａ−Ｃ_1-6−アルキレン−、Ｒ^2.1.1−Ａ−Ｃ_1-6−アルキレン−、ＨＯ−Ｃ_1-6−アルキレン−Ａ−、ＨＯ−Ｃ_1-6−アルキレン−Ａ−Ｃ_1-6−アルキレン−、Ｃ_1-6−アルキル−Ｏ−Ｃ_1-6−アルキレン−Ａ−およびＣ_1-6−アルキル−Ｏ−Ｃ_1-6−アルキレン−Ａ−Ｃ_1-6−アルキレン−の中から独立に選択され、
Ｒ^2.1.1は、
・１、２または３つのＲ^2.1.1.1で互いに独立に置換されていてもよいアリール−、
・Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）₂、ＯおよびＮの中から独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ_5-10−ヘテロアリール−であって、該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ^2.1.1.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１、２または３つのＲ^2.1.1.2で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ_5-10−ヘテロアリール−、
・Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）₂、ＯおよびＮの中から独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ_5-10−ヘテロシクリル−であって、該環が、完全または部分飽和であり、該環の炭素原子が、１、２または３または４つのＲ^2.1.1.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１、２または３つのＲ^2.1.1.2で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ_5-10−ヘテロシクリル−
の中から独立に選択され、

Ｒ^2.1.1.1は、ハロゲン、ＨＯ−、Ｏ＝、Ｃ_1-6−アルキル−、Ｃ_1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ_1-6−ハロアルキル−、Ｃ_1-6−ハロアルキル−Ｏ−およびＣ_3-8−シクロアルキル−の中から独立に選択され、
Ｒ^2.1.1.2は、Ｏ＝、Ｃ_1-6−アルキル−、Ｃ_1-6−ハロアルキル−；Ｃ_3-8−シクロアルキル−、Ｃ_1-6−アルキル−Ｏ−Ｃ_1-6−アルキル−、Ｈ（Ｏ）Ｃ−、Ｃ_1-6−アルキル−（Ｏ）Ｃ−、テトラヒドロフラニルメチル−およびテトラヒドロピラニルメチル−の中から独立に選択され、
Ｒ^2.2は、Ｈ−Ａ−Ｃ_1-6−アルキレン−、Ｃ_3-8−シクロアルキル−、Ｃ_1-6−アルキル−Ａ−Ｃ_1-6−アルキレン−、Ｃ_3-8−シクロアルキル−Ａ−Ｃ_1-6−アルキレン−、Ｃ_1-6−ハロアルキル−Ａ−Ｃ_1-6−アルキレン−、Ｒ^2.1.1−Ａ−Ｃ_1-6−アルキレン−、Ｃ_1-6−アルキル−Ｓ（Ｏ）₂−およびＣ_1-6−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^2.1.1−Ａ−の中から独立に選択され、

Ｒ^2.3およびＲ⁴は、一緒になって、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ^2.3.1）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^2.3.1）−、−Ｎ（Ｒ^2.3.1）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ^2.3.1）−、−Ｎ（Ｒ^2.3.1）Ｓ（Ｏ）₂−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−、Ｒ^2.3、Ｒ^2.3、−Ｃ（Ｒ^2.3.2）＝Ｃ（Ｒ^2.3.2）−、−Ｃ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ−、−Ｃ（Ｒ^2.3.2）₂−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ^2.3.2）₂−、−Ｃ（Ｒ^2.3.2）₂Ｎ（Ｒ^2.3.1）−、−Ｎ（Ｒ^2.3.1）Ｃ（Ｒ^2.3.2）₂−および−Ｃ_1-4−アルキレン−の中から選択され、
Ｒ^2.3.1は、Ｈ、Ｃ_1-6−アルキル−、Ｃ_1-6−ハロアルキル−；Ｃ_3-8−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ_1-4−アルキレン−、（Ｃ_1-4−アルキル）−Ｏ−Ｃ_1-4−アルキレン−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ_1-4−アルキレン−、（Ｃ_1-4−アルキル）ＨＮ−Ｃ_1-4−アルキレン−および、（Ｃ_1-4−アルキル）₂Ｎ−Ｃ_1-4−アルキレン−の中から独立に選択され、
Ｒ^2.3.2は、Ｈ、Ｃ_1-6−アルキル−、Ｃ_1-6−ハロアルキル−；Ｃ_3-8−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ_1-4−アルキレン−、（Ｃ_1-4−アルキル）−Ｏ−Ｃ_1-4−アルキレン−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ_1-4−アルキレン−、（Ｃ_1-4−アルキル）ＨＮ−Ｃ_1-4−アルキレン−および（Ｃ_1-4−アルキル）₂Ｎ−Ｃ_1-4−アルキレン−の中から独立に選択され、

Ｒ^2.4およびＲ⁴は、一緒になって、−Ｎ（Ｒ^2.4.1）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^2.4.1）−、−Ｎ（Ｒ^2.4.1）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ^2.4.1）−、−Ｎ（Ｒ^2.4.1）Ｓ（Ｏ）₂−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−、−Ｃ（Ｒ^2.4.2）＝Ｃ（Ｒ^2.4.2）−、−Ｃ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ−、−Ｃ（Ｒ^2.4.2）₂Ｎ（Ｒ^2.4.1）−、−Ｎ（Ｒ^2.4.1）Ｃ（Ｒ^2.4.2）₂−、−Ｃ_1-4−アルキレン−の中から選択され、
Ｒ^2.4.1は、Ｈ、Ｃ_1-6−アルキル−、Ｃ_1-6−ハロアルキル−；Ｃ_3-8−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ_1-4−アルキレン−、（Ｃ_1-4−アルキル）−Ｏ−Ｃ_1-4−アルキレン−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ_1-4−アルキレン−、（Ｃ_1-4−アルキル）ＨＮ−Ｃ_1-4−アルキレン−および（Ｃ_1-4−アルキル）₂Ｎ−Ｃ_1-4−アルキレン−の中から独立に選択され、
Ｒ^2.4.2は、Ｈ、Ｃ_1-6−アルキル−、Ｃ_1-6−ハロアルキル−；Ｃ_3-8−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ_1-4−アルキレン−、（Ｃ_1-4−アルキル）−Ｏ−Ｃ_1-4−アルキレン−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ_1-4−アルキレン−、（Ｃ_1-4−アルキル）ＨＮ−Ｃ_1-4−アルキレン−および（Ｃ_1-4−アルキル）₂Ｎ−Ｃ_1-4−アルキレン−の中から独立に選択され、
Ｒ^2.5およびＲ⁴は、一緒になって、−Ｃ（Ｒ^2.5.1）＝、＝Ｃ（Ｒ^2.5.1）−および−Ｎ＝の中から選択され、

Ｒ^2.5.1は、Ｈ、Ｃ_1-6−アルキル−、Ｃ_1-6−ハロアルキル−；Ｃ_3-8−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ_1-4−アルキレン−、（Ｃ_1-4−アルキル）−Ｏ−Ｃ_1-4−アルキレン−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ_1-4−アルキレン−、（Ｃ_1-4−アルキル）ＨＮ−Ｃ_1-4−アルキレン−、（Ｃ_1-4−アルキル）₂Ｎ−Ｃ_1-4−アルキレン−の中から独立に選択され、
Ｒ³は、ＨまたはＦであり、
Ｒ⁴は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、フェニル−Ｈ₂Ｃ−Ｏ−、ＨＯ−、Ｃ_1-6−アルキル−、Ｃ_1-6−ハロアルキル−、Ｃ_3-8−シクロアルキル−、Ｃ_1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ_1-6−ハロアルキル−Ｏ−、Ｃ_1-6−アルキル−ＨＮ−、（Ｃ_1-6−アルキル）₂−ＨＮ−、Ｃ_1-6−アルキル−ＨＮ−Ｃ_1-4−アルキレン−、（Ｃ_1-6−アルキル）₂−ＨＮ−Ｃ_1-4−アルキレン−；好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、フェニル−Ｈ₂Ｃ−Ｏ−、ＨＯ−、Ｃ_1-6−アルキル−、Ｃ_1-6−ハロアルキル−、Ｃ_3-8−シクロアルキル−、Ｃ_1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ_1-6−ハロアルキル−Ｏ−、Ｃ_1-6−アルキル−ＨＮ−、（Ｃ_1-6−アルキル）₂−ＨＮ−、Ｃ_1-6−アルキル−ＨＮ−Ｃ_1-4−アルキレン−および（Ｃ_1-6−アルキル）₂−ＨＮ−Ｃ_1-4−アルキレン−の中から独立に選択され、
Ａは、結合であるか、または、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ⁵）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁵）−、−Ｎ（Ｒ⁵）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ⁵）−、−Ｎ（Ｒ⁵）Ｓ（Ｏ）₂−、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ⁵）−Ｎ（Ｒ⁵）−、−Ｎ（Ｒ⁵）（ＮＲ⁵＝）Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（＝ＮＲ⁵）₂−Ｎ（Ｒ⁵）−、−Ｎ（Ｒ⁵）（ＮＲ⁵＝）₂Ｓ−、−Ｃ（Ｒ⁵）＝Ｃ（Ｒ⁵）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−、−Ｓ（＝ＮＲ⁵）−、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ⁵）−、−Ｓ（＝ＮＲ⁵）₂−、−（Ｒ⁵）（Ｏ）Ｓ＝Ｎ−、−（Ｒ⁵Ｎ＝）（Ｏ）Ｓ−および−Ｎ＝（Ｏ）（Ｒ⁵）Ｓ−の中から独立に選択され、
Ｒ⁵は、Ｈ、Ｃ_1-6−アルキル−およびＮＣ−の中から独立に選択される）

好ましい実施形態
好ましいのは、Ｒ¹がＲ^1.aであり、Ｒ^1.aが、Ｈ、Ｃ_1-4−アルキル−、ＦおよびＨＯ−の中から独立に選択される、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ¹がＲ^1.bであり、Ｒ^1.bがＨである、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ¹がＲ^1.cであり、２つのＲ^1.cが、一緒になって、−ＣＨ₂−である、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ²がＲ^2.aであり、Ｒ^2.aがＲ^2.1である、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ²がＲ^2.bであり、Ｒ^2.bがＲ^2.1.aである、上記の式１の化合物である。

好ましいのは、Ｒ²がＲ^2.cであり、Ｒ^2.cが、Ｒ^2.1から独立に選択される１、２または３つの残基で置換されていてもよく、１つのＲ^2.3で置換されていてもよい、アリール−である、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ²がＲ^2.dであり、Ｒ^2.dが、Ｒ^2.1から独立に選択される１、２または３つの残基で置換されていてもよく、１つのＲ^2.3で置換されていてもよい、フェニルである、上記の式１の化合物である。

好ましいのは、Ｒ²がＲ^2.eであり、Ｒ^2.eが、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）₂、ＯおよびＮの中から独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ₅または₆−ヘテロアリール−であって、該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ^2.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１、２または３つのＲ^2.2で互いに独立に置換されていてもよく、該環の炭素原子が、１つのＲ^2.3で置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１つのＲ^2.4で置換されていてもよい、Ｃ₅または₆−ヘテロアリール−である、上記の式１の化合物である。

好ましいのは、Ｒ²がＲ^2.fであり、Ｒ^2.fが、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）₂、ＯおよびＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する二環式Ｃ_7-10−ヘテロアリール−であって、該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ^2.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１、２または３つのＲ^2.2で互いに独立に置換されていてもよく、該環の炭素原子が、１つのＲ^2.3で置換されていてもよく、該環の窒素原子は、１つのＲ^2.4で置換されていてもよい、二環式Ｃ_7-10−ヘテロアリール−である、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ²がＲ^2.gであり、Ｒ^2.gが、

から選択され、
該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ^2.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の考えられる利用可能な窒素原子が、Ｒ^2.2で互いに独立に置換されていてもよく、該環の炭素原子が、１つのＲ^2.3で置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１つのＲ^2.4で置換されていてもよい、上記の式１の化合物である。

好ましいのは、Ｒ²がＲ^2.hであり、Ｒ^2.hが、ピラゾール、チオフェンおよびフランであって、該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ^2.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の考えられる利用可能な窒素原子が、Ｒ^2.2で互いに独立に置換されていてもよく、該環の炭素原子が、１つのＲ^2.3で置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１つのＲ^2.4で置換されていてもよい、ピラゾール、チオフェンおよびフランから選択される、上記の式１の化合物である。

好ましいのは、Ｒ²がＲ^2.iであり、Ｒ^2.iが、Ｓ、ＯおよびＮの中から独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子をそれぞれ含有するＣ₆−ヘテロシクリル−およびＣ_7-10−ヘテロシクリル−であって、該環が、完全または部分飽和であり、該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ^2.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１、２または３つのＲ^2.2で互いに独立に置換されていてもよく、該環の炭素原子が、１つのＲ^2.3または１つのＲ^2.5で置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１つのＲ^2.4で置換されていてもよい、Ｃ₆−ヘテロシクリル−およびＣ_7-10−ヘテロシクリル−から選択される、上記の式１の化合物である。

好ましいのは、Ｒ²がＲ^2.jであり、Ｒ^2.jが、

の中から選択され、
該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ^2.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の考えられる利用可能な窒素原子が、Ｒ^2.2で互いに独立に置換されていてもよく、該環の炭素原子が、１つのＲ^2.3または１つのＲ^2.5で置換されていてもよく、該環の窒素原子は、１つのＲ^2.4で置換されていてもよい、上記の式１の化合物である。

好ましいのは、Ｒ²がＲ^2.kであり、Ｒ^2.kが、

の中から選択され、
該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ^2.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の考えられる利用可能な窒素原子が、Ｒ^2.2で互いに独立に置換されていてもよく、該環の炭素原子が、１つのＲ^2.3または１つのＲ^2.5で置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１つのＲ^2.4で置換されていてもよい、上記の式１の化合物である。

好ましいのは、Ｒ²がＲ^2.lであり、Ｒ^2.lが、

の中から選択され、
該環の炭素原子が、１、２、３または４つのＲ^2.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の考えられる利用可能な窒素原子が、Ｒ^2.2で互いに独立に置換されていてもよく、該環の炭素原子が、１つのＲ^2.3または１つのＲ^2.5で置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１つのＲ^2.4で置換されていてもよい、上記の式１の化合物である。

好ましいのは、Ｒ²がＲ^2.mであり、Ｒ^2.mが、Ｒ⁴および前記ヘテロアリール環の２個の隣接する炭素原子と一緒になって、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）₂、ＯおよびＮの中から独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５または６員のアリールまたはヘテロアリール、好ましくは、ピラゾールおよびナフテン（ｎａｐｈｔｅｎｅ）であって、該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ^2.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の考えられる利用可能な窒素原子が、１、２または３つのＲ^2.2で互いに独立に置換されていてもよい、５または６員のアリールまたはヘテロアリールである、上記の式１の化合物である。

好ましいのは、Ｒ²がＲ^2.nであり、Ｒ^2.nが、アリール−、ピラゾール、チオフェン、およびフランであって、該環の炭素原子が、１、２、３または４つのＲ^2.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の考えられる利用可能な窒素原子が、Ｒ^2.2で互いに独立に置換されていてもよく、該環の炭素原子が、１つのＲ^2.3で置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１つのＲ^2.4で置換されていてもよい、アリール−、ピラゾール、チオフェンおよびフランからであるか、あるいはＲ^2.nが、

好ましいのは、Ｒ²がＲ^2.oであり、Ｒ^2.oが、アリール−、ピラゾール、チオフェンおよびフランであって、該環の炭素原子が、１、２、３または４つのＲ^2.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の考えられる利用可能な窒素原子が、Ｒ^2.2で互いに独立に置換されていてもよく、該環の炭素原子が、１つのＲ^2.3で置換されていてもよく、該環の窒素原子は、１つのＲ^2.4で置換されていてもよい、アリール−、ピラゾール、チオフェンおよびフランの中から選択される、上記の式１の化合物である。

好ましいのは、Ｒ²がＲ^2.pであり、Ｒ^2.pが、

好ましいのは、Ｒ^2.1がＲ^2.1.aであり、Ｒ^2.1.aが、Ｈ、ハロゲン、ＮＣ−、Ｏ＝、ＨＯ−、Ｈ−Ａ−、Ｈ−Ａ−Ｃ_1-4−アルキレン−、Ｒ^2.1.1−Ａ−、Ｃ_1-4−アルキル−Ａ−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ａ−、Ｃ_1-4−ハロアルキル−Ａ−、Ｒ^2.1.1−Ｃ_1-4−アルキレン−Ａ−、Ｃ_1-4−アルキル−Ａ−Ｃ_1-4−アルキレン−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ａ−Ｃ_1-4−アルキレン−、Ｃ_1-4−ハロアルキル−Ａ−Ｃ_1-4−アルキレン−、Ｒ^2.1.1−Ｃ_1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ_1-4−アルキレン−、Ｒ^2.1.1−Ａ−Ｃ_1-4−アルキレン−、ＨＯ−Ｃ_1-4−アルキレン−Ａ−、ＨＯ−Ｃ_1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ_1-4−アルキレン−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ_1-4−アルキレン−Ａ−およびＣ_1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ_1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ_1-4−アルキレン−の中から選択される、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ^2.1.1がＲ^2.1.1.aであり、Ｒ^2.1.1.aが、
・Ｒ^2.1.1.1から独立に選択される１、２または３つの残基で互いに独立に置換されていてもよいアリール−、
・Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）₂、ＯおよびＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ_5-10−ヘテロアリール−であって、該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ^2.1.1.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１、２または３つのＲ^2.1.1.2で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ_5-10−ヘテロアリール−、
・Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）₂、ＯおよびＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ_5-10−ヘテロシクリル−であって、該環が、完全または部分飽和であり、該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ^2.1.1.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１、２または３つのＲ^2.1.1.2で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ_5-10−ヘテロシクリル−
の中から選択され、

Ｒ^2.1.1.1が、ハロゲン、ＨＯ−、Ｏ＝、Ｃ_1-4−アルキル−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ_1-4−ハロアルキル−、Ｃ_1-4−ハロアルキル−Ｏ−およびＣ_3-6−シクロアルキル−の中から独立に選択され、
Ｒ^2.1.1.2が、Ｏ＝、Ｃ_1-4−アルキル−、Ｃ_1-4−ハロアルキル−；Ｃ_3-6−シクロアルキル−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ_1-4−アルキル−、Ｈ（Ｏ）Ｃ−、Ｃ_1-4−アルキル−（Ｏ）Ｃ−、テトラヒドロフラニルメチル−およびテトラヒドロピラニルメチルの中から独立に選択される、上記の式１の化合物である。

好ましいのは、Ｒ^2.1.1がＲ^2.1.1.bであり、Ｒ^2.1.1.bが、フェニルであるか、または、

の中から選択され、
該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ^2.1.1.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の考えられる利用可能な窒素原子が、Ｒ^2.1.1.2で互いに独立に置換されていてもよく、
Ｒ^2.1.1.1が、ハロゲン、ＨＯ−、Ｏ＝、Ｃ_1-4−アルキル−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ_1-4−ハロアルキル−、Ｃ_1-4−ハロアルキル−Ｏ−およびＣ_3-6−シクロアルキル−の中から独立に選択され、
Ｒ^2.1.1.2が、Ｏ＝、Ｃ_1-4−アルキル−、Ｃ_1-4−ハロアルキル−；Ｃ_3-6−シクロアルキル−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ_1-4−アルキル−、Ｈ（Ｏ）Ｃ−、Ｃ_1-4−アルキル−（Ｏ）Ｃ−、テトラヒドロフラニルメチル−およびテトラヒドロピラニルメチルの中から独立に選択される、上記の式１の化合物である。

好ましいのは、Ｒ^2.1.1がＲ^2.1.1.cであり、Ｒ^2.1.1.cが、フェニルであるか、または、

の中から選択され、
該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ^2.1.1.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の考えられる利用可能な窒素原子が、Ｒ^2.1.1.2で互いに独立に置換されていてもよく、
Ｒ^2.1.1.1が、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、ＭｅＯ−およびシクロプロピル−の中から独立に選択され、
Ｒ^2.1.1.2が、Ｍｅ、テトラヒドロフラニルメチル−およびテトラヒドロピラニルメチルの中から独立に選択される、上記の式１の化合物である。

好ましいのは、Ｒ^2.1.2がＲ^2.1.2.aであり、Ｒ^2.1.2.aが、Ｈ、ＮＣ−、Ｃ_1-4−アルキル−、Ｃ_1-4−ハロアルキル−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ_1-4−アルキレン−および（Ｃ_1-4−アルキル）−Ｏ−Ｃ_1-4−アルキレン−の中から選択される、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ^2.1.2がＲ^2.1.2.bであり、Ｒ^2.1.2.bが、Ｈ、Ｃ_1-4−アルキル−およびＣ_3-6−シクロアルキル−の中から選択される、上記の式１の化合物である。

好ましいのは、Ｒ^2.2がＲ^2.2.aであり、Ｒ^2.2.aが、Ｈ−Ａ−Ｃ_1-4−アルキレン−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−、Ｃ_1-4−アルキル−Ａ−Ｃ_1-4−アルキレン−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ａ−Ｃ_1-4−アルキレン−、Ｃ_1-4−ハロアルキル−Ａ−Ｃ_1-4−アルキレン−、Ｒ^2.1.1−Ａ−Ｃ_1-4−アルキレン−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（Ｏ）₂−およびＣ_1-4−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^2.1.1−Ａ−の中から独立に選択される、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ^2.2がＲ^2.2.bであり、Ｒ^2.2.bが、Ｒ⁴と一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−、−Ｃ（Ｒ^2.1.2）＝Ｃ（Ｒ^2.1.2）−および−Ｃ_1-4−アルキレン−の中から選択される、上記の式１の化合物である。

好ましいのは、Ｒ^2.3が、Ｒ⁴と一緒になって、基Ｒ^2.3.aであり、Ｒ^2.3.aが、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ^2.3.1）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^2.3.1）−、−Ｎ（Ｒ^2.3.1）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ^2.3.1）−、−Ｎ（Ｒ^2.3.1）Ｓ（Ｏ）₂−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−、−Ｃ（Ｒ^2.3.2）＝Ｃ（Ｒ^2.3.2）−、−Ｃ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ−、−Ｃ（Ｒ^2.3.2）₂−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ^2.3.2）₂−、−Ｃ（Ｒ^2.3.2）₂Ｎ（Ｒ^2.3.1）−、−Ｎ（Ｒ^2.3.1）Ｃ（Ｒ^2.3.2）₂−および−Ｃ_1-4−アルキレン−の中から選択され、
Ｒ^2.3.1が、Ｈ、Ｃ_1-4−アルキル−、Ｃ_1-4−ハロアルキル−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ_1-4−アルキレン−、（Ｃ_1-4−アルキル）−Ｏ−Ｃ_1-4−アルキレン−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ_1-4−アルキレン−、（Ｃ_1-4−アルキル）ＨＮ−Ｃ_1-4−アルキレン−および（Ｃ_1-4−アルキル）₂Ｎ−Ｃ_1-4−アルキレン−の中から独立に選択され、
Ｒ^2.3.2が、Ｈ、Ｃ_1-4−アルキル−、Ｃ_1-4−ハロアルキル−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ_1-4−アルキレン−、（Ｃ_1-4−アルキル）−Ｏ−Ｃ_1-4−アルキレン−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ_1-4−アルキレン−、（Ｃ_1-4−アルキル）ＨＮ−Ｃ_1-4−アルキレン−および（Ｃ_1-4−アルキル）₂Ｎ−Ｃ_1-4−アルキレン−の中から独立に選択される、上記の式１の化合物である。

好ましいのは、Ｒ^2.4が、Ｒ⁴と一緒になって、基Ｒ^2.4.aであり、Ｒ^2.4.aが、−Ｎ（Ｒ^2.4.1）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^2.4.1）−、−Ｎ（Ｒ^2.4.1）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ^2.4.1）−、−Ｎ（Ｒ^2.4.1）Ｓ（Ｏ）₂−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−、−Ｃ（Ｒ^2.4.2）＝Ｃ（Ｒ^2.4.2）−、−Ｃ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ−、−Ｃ（Ｒ^2.4.2）₂Ｎ（Ｒ^2.4.1）−、−Ｎ（Ｒ^2.4.1）Ｃ（Ｒ^2.4.2）₂−および−Ｃ_1-4−アルキレン−の中から選択され、
Ｒ^2.4.1が、Ｈ、Ｃ_1-4−アルキル−、Ｃ_1-4−ハロアルキル−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ_1-4−アルキレン−、（Ｃ_1-4−アルキル）−Ｏ−Ｃ_1-4−アルキレン−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ_1-4−アルキレン−、（Ｃ_1-4−アルキル）ＨＮ−Ｃ_1-4−アルキレン−および（Ｃ_1-4−アルキル）₂Ｎ−Ｃ_1-4−アルキレン−の中から独立に選択され、
Ｒ^2.4.2が、Ｈ、Ｃ_1-4−アルキル−、Ｃ_1-4−ハロアルキル−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ_1-4−アルキレン−、（Ｃ_1-4−アルキル）−Ｏ−Ｃ_1-4−アルキレン−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ_1-4−アルキレン−、（Ｃ_1-4−アルキル）ＨＮ−Ｃ_1-4−アルキレン−および（Ｃ_1-4−アルキル）₂Ｎ−Ｃ_1-4−アルキレン−の中から独立に選択される、上記の式１の化合物である。

好ましいのは、Ｒ^2.5が、Ｒ⁴と一緒になって、基Ｒ^2.5.aであり、Ｒ^2.5.aが、−Ｃ（Ｒ^2.5.1）＝、＝Ｃ（Ｒ^2.5.1）−および−Ｎ＝の中から選択され、
Ｒ^2.5.1が、Ｈ、Ｃ_1-4−アルキル−、Ｃ_1-4−ハロアルキル−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ_1-4−アルキレン−、（Ｃ_1-4−アルキル）−Ｏ−Ｃ_1-4−アルキレン−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ_1-4−アルキレン−、（Ｃ_1-4−アルキル）ＨＮ−Ｃ_1-4−アルキレン−および（Ｃ_1-4−アルキル）₂Ｎ−Ｃ_1-4−アルキレン−の中から独立に選択される、上記の式１の化合物である。

好ましいのは、Ｒ²が、
表１Ｒ²−Ｒ²、Ｒ^2.1、Ｒ^2.1.1、Ｒ^2.2、Ｒ^2.3、Ｒ^2.4およびＲ^2.5（存在するならば）についての本発明の実施形態：

から選択される、上記の式１の化合物である。

表１Ｒ²−本発明の実施形態をよりよく理解するため、例（例番号）２１を、基Ｒ²として読み取ってもよく、式中、
Ｒ²はＲ^2.eであり、Ｒ^2.eは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）₂、ＯおよびＮの中から独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ_5または6−ヘテロアリール−であって、該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ^2.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１、２または３つのＲ^2.2で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ_5または6−ヘテロアリール−であり、

Ｒ^2.1はＲ^2.1.aであり、Ｒ^2.1.aは、Ｈ、ハロゲン、ＮＣ−、Ｏ＝、ＨＯ−、Ｈ−Ａ−、Ｈ−Ａ−Ｃ_1-4−アルキレン−、Ｒ^2.1.1−Ａ−、Ｃ_1-4−アルキル−Ａ−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ａ−、Ｃ_1-4−ハロアルキル−Ａ−、Ｒ^2.1.1−Ｃ_1-4−アルキレン−Ａ−、Ｃ_1-4−アルキル−Ａ−Ｃ_1-4−アルキレン−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ａ−Ｃ_1-4−アルキレン−、Ｃ_1-4−ハロアルキル−Ａ−Ｃ_1-4−アルキレン−、Ｒ^2.1.1−Ｃ_1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ_1-4−アルキレン−、Ｒ^2.1.1−Ａ−Ｃ_1-4−アルキレン−、ＨＯ−Ｃ_1-4−アルキレン−Ａ−、ＨＯ−Ｃ_1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ_1-4−アルキレン−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ_1-4−アルキレン−Ａ−およびＣ_1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ_1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ_1-4−アルキレン−の中から選択され、
Ｒ^2.1.1はＲ^2.1.1.cであり、Ｒ^2.1.1.cは、フェニルであるか、または、

の中から選択され、
該環の炭素原子は、１、２または３つのＲ^2.1.1.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の考えられる利用可能な窒素原子は、Ｒ^2.1.1.2で互いに独立に置換されていてもよく、
Ｒ^2.1.1.1は、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、ＭｅＯ−およびシクロプロピル−の中から独立に選択され、
Ｒ^2.1.1.2は、Ｍｅ、テトラヒドロフラニルメチル−およびテトラヒドロピラニルメチルの中から独立に選択され、
Ｒ^2.2はＲ^2.2.aであり、Ｒ^2.2.aは、Ｈ−Ａ−Ｃ_1-4−アルキレン−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−、Ｃ_1-4−アルキル−Ａ−Ｃ_1-4−アルキレン−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ａ−Ｃ_1-4−アルキレン−、Ｃ_1-4−ハロアルキル−Ａ−Ｃ_1-4−アルキレン−、Ｒ^2.1.1−Ａ−Ｃ_1-4−アルキレン−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（Ｏ）₂−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｃ（Ｏ）−およびＲ^2.1.1−Ａ−の中から独立に選択される。

好ましいのは、Ｒ³がＲ^3.aであり、Ｒ^3.aがＨである、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ³がＲ^3.bであり、Ｒ^3.bがＦである、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ⁴がＲ^4.aであり、Ｒ^4.aが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、フェニル−Ｈ₂Ｃ−Ｏ−、ＨＯ−、Ｃ_1-4−アルキル−、Ｃ_1-4−ハロアルキル−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−およびＣ_1-4−ハロアルキル−Ｏ−から選択される、上記の式１の化合物である。

好ましいのは、Ｒ⁴がＲ^4.bであり、Ｒ^4.bがＨまたはＦである、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ⁴がＲ^4.cであり、Ｒ^4.cがＦであり、好ましくはオルト位にある、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、ＡがＡ^aであり、Ａ^aが、結合であるか、または−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁵）−、−Ｎ（Ｒ⁵）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ⁵）−、−Ｎ（Ｒ⁵）Ｓ（Ｏ）₂−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−、−（Ｒ⁵）（Ｏ）Ｓ＝Ｎ−、−（Ｒ⁵Ｎ＝）（Ｏ）Ｓ−および−Ｎ＝（Ｏ）（Ｒ⁵）Ｓ−の中から独立に選択され、Ｒ⁵がＲ^5.aであり、Ｒ^5.aが、Ｈ、Ｃ_1-4−アルキル−、ＮＣ−の中から独立に選択される、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、ＡがＡ^bであり、Ａ^bが結合である、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、ＸがＸ^aであり、Ｘ^aが、ＳまたはＯ、好ましくはＳであり；ＹがＹ^aであり、Ｙ^aがＣＨである、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、ＸがＸ^bであり、Ｘ^bがＳであり；ＹがＹ^bであり、Ｙ^bがＮである、上記の式１の化合物である。

好ましいのは、Ｒ²がＲ^2.qであり、Ｒ^2.qが、式（ｂ１）〜（ｇ１）

の中から選択され、
該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ^2.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１、２または３つのＲ^2.2で互いに独立に置換されていてもよく、
Ｒ^2.1がＲ^2.1.aであり、Ｒ^2.1.aが、Ｈ、ハロゲン、ＮＣ−、Ｏ＝、ＨＯ−、Ｈ−Ａ−、Ｈ−Ａ−Ｃ_1-4−アルキレン−、Ｒ^2.1.1−Ａ−、Ｃ_1-4−アルキル−Ａ−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ａ−、Ｃ_1-4−ハロアルキル−Ａ−、Ｒ^2.1.1−Ｃ_1-4−アルキレン−Ａ−、Ｃ_1-4−アルキル−Ａ−Ｃ_1-4−アルキレン−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ａ−Ｃ_1-4−アルキレン−、Ｃ_1-4−ハロアルキル−Ａ−Ｃ_1-4−アルキレン−、Ｒ^2.1.1−Ｃ_1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ_1-4−アルキレン−、Ｒ^2.1.1−Ａ−Ｃ_1-4−アルキレン−、ＨＯ−Ｃ_1-4−アルキレン−Ａ−、ＨＯ−Ｃ_1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ_1-4−アルキレン−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ_1-4−アルキレン−Ａ−およびＣ_1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ_1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ_1-4−アルキレン−の中から選択され、

Ｒ^2.1.1がＲ^2.1.1.aであり、Ｒ^2.1.1.aが、
・Ｒ^2.1.1.1から独立に選択される１、２または３つの残基で互いに独立に置換されていてもよい、アリール−、
・Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）₂、ＯおよびＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ_5-10−ヘテロアリール−であって、該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ^2.1.1.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１、２または３つのＲ^2.1.1.2で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ_5-10−ヘテロアリール−、
・Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）₂、ＯおよびＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ_5-10−ヘテロシクリル−であって、該環が、完全または部分飽和であり、該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ^2.1.1.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１、２または３つのＲ^2.1.1.2で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ_5-10−ヘテロシクリル−
の中から選択され、

Ｒ^2.1.1.1が、ハロゲン、ＨＯ−、Ｏ＝、Ｃ_1-4−アルキル−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ_1-4−ハロアルキル−およびＣ_1-4−ハロアルキル−Ｏ−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−の中から独立に選択され、
Ｒ^2.1.1.2が、Ｏ＝、Ｃ_1-4−アルキル−、Ｃ_1-4−ハロアルキル−；Ｃ_3-6−シクロアルキル−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ_1-4−アルキル−、Ｈ（Ｏ）Ｃ−、Ｃ_1-4−アルキル−（Ｏ）Ｃ−、テトラヒドロフラニルメチル−およびテトラヒドロピラニルメチルの中から独立に選択され、

Ｒ^2.2がＲ^2.2.aであり、Ｒ^2.2.aが、Ｈ−Ａ−Ｃ_1-4−アルキレン−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−、Ｃ_1-4−アルキル−Ａ−Ｃ_1-4−アルキレン−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ａ−Ｃ_1-4−アルキレン−、Ｃ_1-4−ハロアルキル−Ａ−Ｃ_1-4−アルキレン−、Ｒ^2.1.1−Ａ−Ｃ_1-4−アルキレン−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（Ｏ）₂−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｃ（Ｏ）−およびＲ^2.1.1−Ａ−の中から独立に選択される、上記の式１の化合物である。

特に好ましいのは、Ｒ²が選択されたＲ^2.rであり、Ｒ^2.rが、式（ｂ１）〜（ｇ１）の中から選択され、
該環の炭素原子が、１または２つのＦ、−ＣＮ、−ＳＯ₂Ｍｅ、＝Ｏ、−ＣＯＭｅおよび−ＳＯ２−ピラジニル−Ｍｅで互いに独立に置換されていてもよく、該環の窒素原子が、Ｍｅ、Ｅｔおよび−ＣＨ₂−テトラヒドロピラニルで互いに独立に置換されていてもよい、上記の式１の化合物である。

好ましいのは、Ｒ³がＨである、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ³がＦである、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ⁴がＲ^4.dであり、Ｒ^4.dが、Ｈ、Ｆ、ＣｌおよびＢｒの中から選択される、上記の式１の化合物である。
特に好ましいのは、Ｒ⁴がＲ^4.eであり、Ｒ^4.dが、ＨまたはＢｒ、好ましくはＨである、上記の式１の化合物である。
特に好ましいのは、Ｒ⁴がＲ^4.eであり、Ｒ^4.dが、ＨまたはＦである、上記の式１の化合物である。

好ましいのは、
Ｒ²およびＲ⁴が、ヘテロアリール環の２個の隣接する炭素原子と一緒になって、５または６員のアリール、好ましくはフェニル環であり、
該５または６員のアリールは、
ハロゲン、−ＣＮ、
・Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）₂、ＯおよびＮの中から独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ_5-10−ヘテロアリール−であって、該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ^2.1.1.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１、２または３つのＲ^2.1.1.2で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ_5-10−ヘテロアリール−、ならびに
・Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）₂、ＯおよびＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ_5-10−ヘテロシクリル−であって、該環が、完全または部分飽和であり、該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ^2.1.1.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１、２または３つのＲ^2.1.1.2で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ_5-10−ヘテロシクリル−
の中から選択される１または２つ、好ましくは１つの残基によって置換されていてもよく、
Ｒ^2.1.1.1が、ハロゲン、ＨＯ−、Ｏ＝、Ｃ_1-4−アルキル−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ_1-4−ハロアルキル−、Ｃ_1-4−ハロアルキル−Ｏ−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−の中から独立に選択され、
Ｒ^2.1.1.2が、Ｏ＝、Ｃ_1-4−アルキル−、Ｃ_1-4−ハロアルキル−；Ｃ_3-6−シクロアルキル−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ_1-4−アルキル−、Ｈ（Ｏ）Ｃ−、Ｃ_1-4−アルキル−（Ｏ）Ｃ−、テトラヒドロフラニルメチル−およびテトラヒドロピラニルメチルの中から独立に選択される、
上記の式１の化合物である。

特に好ましいのは、
Ｒ²およびＲ⁴が、ヘテロアリール環の２個の隣接する炭素原子と一緒になって、５または６員のアリール、好ましくはフェニル環であって、
該５または６員のアリールが、Ｂｒ、Ｆ、−ＣＮ、フェニルおよび式（ａ１）の基の中から選択される１または２つ、好ましくは１つの残基によって置換されていてもよい、
上記の式１の化合物である。

(a1)

好ましいのは、
Ｒ¹がＨであり、
Ｒ²が、Ｒ^2.qまたはＲ．^2rであり、Ｒ³が、ＨまたはＦであり、
Ｒ⁴が、Ｒ^4.dまたはＲ^4.eである、
式１の化合物またはその塩である。

好ましいのは、
Ｒ¹がＨであり、
Ｒ³が、ＨまたはＦであり、
Ｒ²およびＲ⁴が、ヘテロアリール環の２個の隣接する炭素原子と一緒になって、５または６員のアリール、好ましくはフェニル環であり、
該５または６員のアリールが、
ハロゲン、−ＣＮ、
・Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）₂、ＯおよびＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ_5-10−ヘテロアリール−であって、該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ^2.1.1.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１、２または３つのＲ^2.1.1.2で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ_5-10−ヘテロアリール−、ならびに
・Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）₂、ＯおよびＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ_5-10−ヘテロシクリル−であって、該環が、完全または部分飽和であり、該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ^2.1.1.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１、２または３つのＲ^2.1.1.2で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ_5-10−ヘテロシクリル−
の中から選択される１または２つ、好ましくは１つの残基によって置換されていてもよく、
Ｒ^2.1.1.1が、ハロゲン、ＨＯ−、Ｏ＝、Ｃ_1-4−アルキル−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ_1-4−ハロアルキル−、Ｃ_1-4−ハロアルキル−Ｏ−およびＣ_3-6−シクロアルキル−の中から独立に選択され、
Ｒ^2.1.1.2が、Ｏ＝、Ｃ_1-4−アルキル−、Ｃ_1-4−ハロアルキル−；Ｃ_3-6−シクロアルキル−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ_1-4−アルキル−、Ｈ（Ｏ）Ｃ−、Ｃ_1-4−アルキル−（Ｏ）Ｃ−、テトラヒドロフラニルメチル−およびテトラヒドロピラニルメチルの中から独立に選択される、
式１の化合物またはその塩である。

好ましいのは、
Ｒ¹がＨであり、
Ｒ³が、ＨまたはＦであり、
Ｒ²およびＲ⁴が、ヘテロアリール環の２個の隣接する炭素原子と一緒になって、５または６員のアリール、好ましくはフェニル環であり、
該５または６員のアリールが、Ｂｒ、Ｆ、−ＣＮ、フェニルおよび式（ａ１）の基の中から選択される１または２つ、好ましくは１つの残基によって置換されていてもよい、
式１の化合物またはその塩である。

(a1)

好ましいのは、
Ｘが、ＳおよびＯの中から選択され、
Ｙが、ＮおよびＣＨの中から選択され、
Ｒ¹が、Ｈ、Ｃ_1-4−アルキル−、ハロゲン、ＨＯ−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−、Ｈ₂Ｎ−、Ｃ_1-6−アルキル−ＨＮ−、（Ｃ_1-6−アルキル）₂Ｎ−およびＣ_1-6−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＨＮ−の中から独立に選択されるか、
または、２つのＲ¹が、一緒になって、Ｃ_1-4−アルキレンであり、
Ｒ²が、表１Ｒ²−本発明の実施形態の例、好ましくは例（例番号）７〜５１から選択され、好ましくは、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８または１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９または４０、４１、４２、４３、４４、４５、４５、４６、４７、４８、４９、５０および５１の中から選択される基の１つであり、
Ｒ³が、ＨまたはＦであり、
Ｒ⁴が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、フェニル−Ｈ₂Ｃ−Ｏ−、ＨＯ−、Ｃ_1-6−アルキル−、Ｃ_1-6−ハロアルキル−、Ｃ_3-8−シクロアルキル−、Ｃ_1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ_1-6−ハロアルキル−Ｏ−、Ｃ_1-6−アルキル−ＨＮ−、（Ｃ_1-6−アルキル）₂−ＨＮ−、Ｃ_1-6−アルキル−ＨＮ−Ｃ_1-4−アルキレン−および（Ｃ_1-6−アルキル）₂−ＨＮ−Ｃ_1-4−アルキレン−の中から独立に選択され、
Ａが、結合であるか、または、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ⁵）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁵）−、−Ｎ（Ｒ⁵）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ⁵）−、−Ｎ（Ｒ⁵）Ｓ（Ｏ）₂−、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ⁵）−Ｎ（Ｒ⁵）−、−Ｎ（Ｒ⁵）（ＮＲ⁵＝）Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（＝ＮＲ⁵）₂−Ｎ（Ｒ⁵）−、−Ｎ（Ｒ⁵）（ＮＲ⁵＝）₂Ｓ−、−Ｃ（Ｒ⁵）＝Ｃ（Ｒ⁵）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）₂−、−Ｓ（＝ＮＲ⁵）−、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ⁵）−、−Ｓ（＝ＮＲ⁵）₂−、−（Ｒ⁵）（Ｏ）Ｓ＝Ｎ−、−（Ｒ⁵Ｎ＝）（Ｏ）Ｓ−および−Ｎ＝（Ｏ）（Ｒ⁵）Ｓ−の中から独立に選択され、
Ｒ⁵が、Ｈ、Ｃ_1-6−アルキル−およびＮＣ−の中から独立に選択される、
式１の化合物またはその塩である。

好ましいのは、
Ｘが、ＳおよびＯの中から選択され、
Ｙが、ＮおよびＣＨの中から選択され、
Ｒ¹がＲ^1.aであり、Ｒ^1.aが、Ｈ、Ｃ_1-4−アルキル−、ＦおよびＨＯ−の中から独立に選択されるか、
または、２つのＲ¹が、一緒になって、Ｃ_1-4−アルキレンであり、
Ｒ²が、表１Ｒ²−本発明の実施形態の例、好ましくは例（例番号）７〜５１から選択され、好ましくは、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８または１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９または４０、４１、４２、４３、４４、４５、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１の中から選択される基の１つであり、
Ｒ³が、ＨまたはＦであり、
Ｒ⁴がＲ^4.aであり、Ｒ^4.aが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、フェニル−Ｈ₂Ｃ−Ｏ−、ＨＯ−、Ｃ_1-4−アルキル−、Ｃ_1-4−ハロアルキル−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−およびＣ_1-4−ハロアルキル−Ｏ−であり、
Ａが、結合であるか、または、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ⁵）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁵）−、−Ｎ（Ｒ⁵）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ⁵）−、−Ｎ（Ｒ⁵）Ｓ（Ｏ）₂−、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ⁵）−Ｎ（Ｒ⁵）−、−Ｎ（Ｒ⁵）（ＮＲ⁵＝）Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（＝ＮＲ⁵）₂−Ｎ（Ｒ⁵）−、−Ｎ（Ｒ⁵）（ＮＲ⁵＝）₂Ｓ−、−Ｃ（Ｒ⁵）＝Ｃ（Ｒ⁵）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）₂−、−Ｓ（＝ＮＲ⁵）−、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ⁵）−、−Ｓ（＝ＮＲ⁵）₂−、−（Ｒ⁵）（Ｏ）Ｓ＝Ｎ−、−（Ｒ⁵Ｎ＝）（Ｏ）Ｓ−および−Ｎ＝（Ｏ）（Ｒ⁵）Ｓ−の中から独立に選択され、
Ｒ⁵が、Ｈ、Ｃ_1-6−アルキル−およびＮＣ−からの中独立に選択される、
式１の化合物またはその塩である。

好ましいのは、
Ｘが、ＳおよびＯの中から選択され、
Ｙが、ＮおよびＣＨの中から選択され、
Ｒ¹がＲ^1.aであり、Ｒ^1.aが、Ｈ、Ｃ_1-4−アルキル−、ＦおよびＨＯ−の中から独立に選択されるか、
または、２つのＲ¹が、一緒になって、Ｃ_1-4−アルキレンであり、
Ｒ²が、表１Ｒ²−本発明の実施形態の例、好ましくは例（例番号）７〜５１から選択され、好ましくは、１３、１４、１５、１６、１７、１８または２５、２６、２７、２８、２９、３０、３４、３５、３６、３７、３８、３９または４３、４４、４５、４６、４７、４８の中から選択される基の１つであり、
Ｒ³が、ＨまたはＦであり、
Ｒ⁴がＲ^4.aであり、Ｒ^4.aが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、フェニル−Ｈ₂Ｃ−Ｏ−、ＨＯ−、Ｃ_1-4−アルキル−、Ｃ_1-4−ハロアルキル−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−およびＣ_1-4−ハロアルキル−Ｏ−であり、
ＡがＡ^aであり、Ａ^aが、結合であるか、または、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁵）−、−Ｎ（Ｒ⁵）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ⁵）−、−Ｎ（Ｒ⁵）Ｓ（Ｏ）₂−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）₂−、−（Ｒ⁵）（Ｏ）Ｓ＝Ｎ−、−（Ｒ⁵Ｎ＝）（Ｏ）Ｓ−および−Ｎ＝（Ｏ）（Ｒ⁵）Ｓ−の中から独立に選択され、
Ｒ⁵がＲ^5.aであり、Ｒ^5.aが、Ｈ、Ｃ_1-4−アルキル−およびＮＣ−の中から独立に選択される、
式１の化合物またはその塩である。

好ましいのは、
Ｘが、ＳおよびＯの中から選択され、
Ｙが、ＮおよびＣＨの中から選択され、
Ｒ¹がＲ^1.bであり、Ｒ^1.bがＨであるか、または２つのＲ¹が、一緒になって、−ＣＨ₂−であり、
Ｒ²が、表１Ｒ²−本発明の実施形態の例、好ましくは例（例番号）７〜５１から選択され、好ましくは、１３、１４、１５、１６、１７、１８または２５、２６、２７、２８、２９、３０、３４、３５、３６、３７、３８、３９または４３、４４、４５、４６、４７、４８の中から選択される基の１つであり、
Ｒ³が、ＨまたはＦであり、
Ｒ⁴がＲ^4.bであり、Ｒ^4.bがＨまたはＦであり、
ＡがＡ^aであり、Ａ^aが、結合であるか、または、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁵）−、−Ｎ（Ｒ⁵）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ⁵）−、−Ｎ（Ｒ⁵）Ｓ（Ｏ）₂−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）₂−、−（Ｒ⁵）（Ｏ）Ｓ＝Ｎ−、−（Ｒ⁵Ｎ＝）（Ｏ）Ｓ−および−Ｎ＝（Ｏ）（Ｒ⁵）Ｓ−の中から独立に選択され、
Ｒ⁵がＲ^5.aであり、Ｒ^5.aが、Ｈ、Ｃ_1-4−アルキル−およびＮＣ−の中から独立に選択される、
式１の化合物またはその塩である。

好ましいのは、
Ｘが、ＳおよびＯの中から選択され、
Ｙが、ＮおよびＣＨの中から選択され、
Ｒ¹がＲ^1.bであり、Ｒ^1.bがＨであるか、または２つのＲ¹が、一緒になって、−ＣＨ₂−であり、
Ｒ²が、
・Ｒ^2.1、
・Ｒ^2.1から独立に選択される１または２つの残基で置換されていてもよく、１つのＲ^2.3で置換されていてもよい、フェニル−
・Ｓ、ＯおよびＮの中から独立に選択される２または３つを含有するＣ₅−ヘテロアリール−であって、該環の炭素原子が、１つのＲ^2.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１つのＲ^2.2で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ₅−ヘテロアリール−、
・１または２個の窒素原子を含有する単環式Ｃ₆−ヘテロシクリルであって、該環が、完全または部分飽和であり、該環の炭素原子が、１つのＲ^2.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１つのＲ^2.2で互いに独立に置換されていてもよい、単環式Ｃ₆−ヘテロシクリル、
・Ｓ（Ｏ）₂、ＯおよびＮの中から独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する二環式Ｃ_9または10−ヘテロシクリル−であって、該環が、完全または部分飽和であり、該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ^2.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１つのＲ^2.2で互いに独立に置換されていてもよい、二環式Ｃ_9または10−ヘテロシクリル−
の中から選択され、

Ｒ^2.1が、ハロゲン、ＮＣ−、Ｏ＝、Ｈ−Ａ−、Ｈ−Ａ−Ｃ_1-4−アルキレン−、Ｒ^2.1.1−Ａ−、Ｃ_1-4−アルキル−Ａ−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ａ−、Ｒ^2.1.1−Ｃ_1-4−アルキレン−Ａ−、Ｃ_1-4−アルキル−Ａ−Ｃ_1-4−アルキレン−、ＨＯ−Ｃ_1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ_1-4−アルキレン−；好ましくはＦ、ＮＣ−、Ｏ＝、Ｈ−Ａ−、Ｈ−Ａ−ＣＨ₂−、Ｒ^2.1.1−Ａ−、Ｈ₃Ｃ−Ａ−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−Ａ−、シクロプロピル−Ａ−、Ｒ^2.1.1−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ａ−、Ｒ^2.1.1−ＣＨ₂−Ａ−、Ｈ₃Ｃ−Ａ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−およびＨＯ−Ｃ₄−アルキレン−Ａ−ＣＨ₂−の中から独立に選択され、
Ｒ^2.1.1が、
・フェニル−、
・ＯおよびＮの中から独立に選択される１または２個のヘテロ原子を含有するＣ_5または6−ヘテロシクリル−であって、該環が、完全または部分飽和であり、該環の窒素原子が、１つのＣ_1-4−アルキル−、好ましくはＨ₃Ｃ−で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ_5または6−ヘテロシクリル−
から独立に選択され、

Ｒ^2.2が、Ｈ−Ａ−Ｃ_1-4−アルキレン−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−、Ｃ_1-4−アルキル−Ａ−Ｃ_1-4−アルキレン−、Ｒ^2.1.1−Ａ−Ｃ_1-4−アルキレン−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｃ（Ｏ）−；好ましくは、Ｈ−Ａ−ＣＨ₂−、Ｈ−Ａ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、シクロプロピル−、Ｈ₃Ｃ−Ａ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、Ｒ^2.1.1−Ａ−ＣＨ₂−およびＨ₃Ｃ−Ｃ（Ｏ）−の中から独立に選択され、
Ｒ^2.3およびＲ⁴が、一緒になって、−Ｎ（Ｒ^2.3.1）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^2.3.2）−および−Ｎ（Ｒ^2.3.1）Ｃ（Ｏ）−の中から選択される基であり、
Ｒ^2.3.1が、ＨおよびＨ₃Ｃ−の中から独立に選択され、
Ｒ³が、ＨまたはＦであり、
Ｒ⁴がＲ^4.bであり、Ｒ^4.bがＨまたはＦであり、
Ａが、結合であるか、または、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁵）−、−Ｎ（Ｒ⁵）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ⁵）−、−Ｎ（Ｒ⁵）Ｓ（Ｏ）₂−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−および−Ｎ＝（Ｏ）（Ｒ⁵）Ｓ−の中から独立に選択され、
Ｒ⁵が、ＨまたはＣ_1-4−アルキル−の中から独立に選択される、
式１の化合物またはその塩である。

好ましいのは、式１’のその鏡像異性的に純粋な形態である、上記の式１の化合物

1'
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、上記で言及した意味を有する）
である。

使用される用語および定義
本明細書において具体的に定義されてない用語は、本開示および文脈を踏まえて当業者によって与えられるであろう意味が与えられるべきである。しかしながら、本明細書において使用される場合、それに反する指定がない限り、下記の用語は、指示されている意味を有し、下記の規約を順守する。
以下で定義される基、ラジカルまたは部分において、炭素原子の数は、多くの場合、基に先行して指定されており、例えば、Ｃ_1-6−アルキルは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基またはラジカルを意味する。
概して、ＨＯ、Ｈ₂Ｎ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）₂、ＮＣ（シアノ）、ＨＯＯＣ、Ｆ₃Ｃ等のような単一の基において、当業者は、基自体の自由原子価から分子とのラジカル結合点が分かる。２つ以上のサブ基を含む複合基については、最後に挙げられているサブ基がラジカル結合点であり、例えば、置換基「アリール−Ｃ_1-4−アルキル−」は、Ｃ_1-4−アルキル−基と結合しているアリール基を意味し、後者は、該置換基が結合しているコアまたは基と結合している。

本発明の化合物が、化学名の形態でおよび式として描写され、何らかの矛盾がある場合には、式を優先するものとする。定義されている通りのコア分子と結び付けられている結合を指示するために、サブ式においてアスタリスクを使用してよい。
下記の用語の多くは、式または基の定義において繰り返し使用され得、各場合において、互いに独立に、上記に記した意味の１つを有する。
用語「置換されている」は、本明細書において使用される場合、指定された原子上の任意の１個または複数の水素が、指示されている群からの選択で置きかえられており、但し、該指定された原子の通常の原子価を超えないこと、および置換が安定化合物をもたらすことを意味する。

本明細書において使用される表現「予防」、「防護」、「防護的治療」または「予防的治療」は、同義に、以上に言及した状態を発生するリスクを、とりわけ、前記状態または対応する既往歴のリスクが上昇している患者において、例えば、糖尿病もしくは肥満等の代謝障害または本明細書において言及されている別の障害を発生するリスクの上昇が低減しているという意味で理解されるべきである。故に、表現「疾患の予防」は、本明細書において使用される場合、疾患の臨床的発症前の、疾患を発生するリスクがある個体の管理およびケアを意味する。予防の目的は、疾患、状態または障害の発生と闘うことであり、症状または合併症の発症を予防するまたは遅延させるための、および関連疾患、状態または障害の発生を予防するまたは遅延させるための、活性化合物の投与を包含する。前記予防的治療の成功は、予防的治療なしの同等の患者集団と比較して低減した、この状態のリスクがある患者集団内における前記状態の発生率によって、統計的に反映される。

表現「治療」または「療法」は、明白な、急性または慢性形態の前記状態の１つまたは複数を既に発生している患者の、具体的な適応症の症状を和らげるための対症治療、あるいは、状態およびその重症度に応じて、状態を反転させるもしくは部分的に反転させるため、または適応症の進行を可能と思われる限り遅延させるための原因治療を包含する、療法的治療を意味する。故に、表現「疾患の治療」は、本明細書において使用される場合、疾患、状態または障害を発生している患者の管理およびケアを意味する。治療の目的は、疾患、状態または障害と闘うことである。治療は、疾患、状態または障害を解消するまたは制御するため、および疾患、状態または障害に関連する症状または合併症を緩和するための、活性化合物の投与を包含する。

具体的に指示がない限り、本明細書および添付の請求項の全体にわたって、所与の化学式または名称は、互変異性体およびすべての立体、光学および幾何異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体等）およびそれらのラセミ体、ならびに別個の鏡像異性体の異なる割合での混合物、ジアステレオマーの混合物、またはそのような異性体および鏡像異性体が存在する場合の前述の形態のいずれかの混合物、ならびに、薬学的に許容されるその塩を包含する塩、および遊離化合物の溶媒和物または化合物の塩の溶媒和物を包含する例えば水和物等のその溶媒和物を包括するものとする。

本明細書において使用される場合、用語「プロドラッグ」は、（ｉ）薬物の不活性形態であって、それを使用可能または活性形態に変換する体内での代謝プロセス後にその効果を発揮する、薬物の不活性形態、または（ｉｉ）それ自体は活性でないが薬理活性代謝物を生じさせる物質（すなわち、不活性前駆体）を指す。

用語「プロドラッグ」または「プロドラッグ誘導体」は、その薬理学的効果を呈する前に少なくともいくらかの生体内変化を受ける、親化合物または活性薬物物質の共有結合誘導体、担体または前駆体を意味する。そのようなプロドラッグは、代謝的に開裂可能なまたは別様に変換可能な基のいずれかを有し、例えば、血液中での加水分解によって、またはチオエーテル基の場合のように酸化を介する活性化によって、インビボで急速に転換されて親化合物を産出する。最も一般的なプロドラッグは、親化合物のエステルおよびアミド類似体を包含する。プロドラッグは、化学安定性の改善、患者の承諾およびコンプライアンスの改善、バイオアベイラビリティの改善、作用持続時間の延長、臓器選択性の改善、製剤化の改善（例えば、水溶性の増大）、ならびに／または副作用（例えば、毒性）の減少を目的として、製剤化される。概して、プロドラッグ自体は、弱い生物学的活性を有するか、または有さず、普通の条件下で安定である。プロドラッグは、親化合物から、A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard (eds.), Gordon & Breach, 1991、特にChapter 5: "Design and Applications of Prodrugs”; Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed.), Elsevier, 1985; Prodrugs: Topical and Ocular Drug Delivery, K.B. Sloan (ed.), Marcel Dekker, 1998; Methods in Enzymology, K. Widder et al. (eds.), Vol. 42, Academic Press, 1985、特にpp. 309-396; Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Ed., M. Wolff (ed.), John Wiley & Sons, 1995,特にVol. 1 and pp. 172-178 and pp. 949-982; Pro-Drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi and V. Stella (eds.), Am. Chem. Soc., 1975; Bioreversible Carriers in Drug Design, E.B. Roche (ed.), Elsevier, 1987において記述されているもの等の、当技術分野において公知の方法を使用して容易に調製することができ、これらのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

用語「薬学的に許容されるプロドラッグ」は、本明細書において使用される場合、妥当な医学的判断の範囲内であり、必要以上の毒性、刺激、アレルギー反応等なしに、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、合理的なベネフィット／リスク比に見合った、それらの用途に有効である、本発明の化合物のプロドラッグ、ならびに、可能であれば、両性イオン形態を意味する。
語句「薬学的に許容される」は、本明細書において、妥当な医学的判断の範囲内であり、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしに、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、合理的なベネフィット／リスク比に見合った、化合物、材料、組成物および／または剤形を指すために用いられている。

本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物がその酸または塩基塩を作製することによって修飾されている、開示化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例は、アミン等の塩基性残基の鉱物または有機酸塩；カルボン酸等の酸性残基のアルカリまたは有機塩等を包含するがこれらに限定されない。例えば、そのような塩は、アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン（２，２’−イミノビス（エタノール））、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、２−アミノエタノール、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、リジン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン（２，２’，２”−ニトリロトリス（エタノール））、トロメタミン、水酸化亜鉛、酢酸、２．２−ジクロロ−酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、２，５−ジヒドロキシ安息香酸、４−アセトアミド−安息香酸、（＋）−ショウノウ酸、（＋）−カンファー−１０−スルホン酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、デカン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、エチレンジアミン四酢酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、Ｄ−グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリシン、グリコール酸、ヘキサン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イソ酪酸、ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、リジン、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ガラクタル酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オクタン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸（エンボン酸）、リン酸、プロピオン酸、（−）−Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびウンデシレン酸由来の塩を包含する。さらなる薬学的に許容される塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛等のような金属からカチオンと形成され得る（Pharmaceutical salts, Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19も参照）。

本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から、従来の化学的方法によって合成され得る。概して、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を、十分な量の適切な塩基または酸と、水中で、あるいはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールもしくはアセトニトリルまたはそれらの混合物のような有機希釈剤中で反応させることによって、調製され得る。

例えば本発明の化合物を精製または単離するために有用な上記で言及したもの以外の酸の塩（例えば、トリフルオロ酢酸塩）も、本発明の一部を構成する。
用語ハロゲンは、概して、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表す。
用語「Ｃ_1-n−アルキル」は、ｎが、２、３、４、５または６の中から選択される整数である場合、単独で、または別のラジカルと組み合わせてのいずれかで、１〜ｎ個のＣ原子を持つ非環式、飽和、分枝鎖状または線形炭化水素ラジカルを表す。例えば、用語Ｃ_1-5−アルキルは、ラジカルＨ₃Ｃ−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ（ＣＨ₃）−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−Ｃ（ＣＨ₃）₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−Ｃ（ＣＨ₃）₂−、Ｈ₃Ｃ−Ｃ（ＣＨ₃）₂−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ（ＣＨ₃）−およびＨ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₃）−を内包する。

用語「Ｃ_1-n−アルキレン」は、ｎが、２、３、４、５または６、好ましくは４または６から選択される整数である場合、単独で、または別のラジカルと組み合わせてのいずれかで、１〜ｎ個の炭素原子を含有する非環式、直鎖または分枝鎖二価アルキルラジカルを表す。例えば、用語Ｃ_1-4−アルキレンは、−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ（ＣＨ₃）−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−Ｃ（ＣＨ₃）₂−、−ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₃）−、−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−、−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−Ｃ（ＣＨ₃）₂−、−Ｃ（ＣＨ₃）₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ（ＣＨ₃）−、−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₃）−、−ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₃）−ＣＨ₂−、−ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃）−、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ₃））₂−および−Ｃ（ＣＨ₃）（ＣＨ₂ＣＨ₃）−を包含する。

用語「Ｃ_3-n−シクロアルキル」は、ｎが、４、５、６、７または８、好ましくは４、５または６から選択される整数である場合、単独で、または別のラジカルと組み合わせてのいずれかで、３〜８個のＣ原子を持つ環式、飽和、非分枝鎖状炭化水素ラジカルを表す。例えば、用語Ｃ_3-8−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルを包含する。
「アルキル」、「アルキレン」または「シクロアルキル」基（飽和または不飽和）に付加される用語「ハロ」によって、１個または複数の水素原子が、フッ素、塩素または臭素、好ましくはフッ素および塩素の中から選択されるハロゲン原子によって置きかえられているようなアルキルまたはシクロアルキル基となり、特に好ましいのは、フッ素である。例は、Ｈ₂ＦＣ−、ＨＦ₂Ｃ−、Ｆ₃Ｃ−を包含する。
用語「アリール」は、本明細書において使用される場合、単独で、または別のラジカルと組み合わせてのいずれかで、芳香族、飽和または不飽和であってよい第二の５または６員の炭素環式基とさらに縮合していてよい６個の炭素原子を含有する、炭素環式芳香族単環式基を表す。アリールは、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチルおよびジヒドロナフチルを包含するがこれらに限定されない。

用語「Ｃ_5-10−ヘテロシクリル」は、５〜１０個の環原子からなるＮ、ＯまたはＳ（Ｏ）_r（式中、ｒ＝０、１または２である）から独立に選択される１個または複数のヘテロ原子であって、いずれも芳香族環の一部でないヘテロ原子を含有する芳香族環系を包含する、飽和または不飽和単環式または多環式環系を意味する。用語「ヘテロシクリル」は、すべての考えられる異性形態を包含することが意図されている。故に、用語「ヘテロシクリル」は、適切な原子価が維持されている限り、各形態は共有（単または二重）結合を介して任意の原子と結合し得ることから、ラジカルとして描写されていない下記の例示的な構造を包含する：

用語「Ｃ_5-10−ヘテロアリール」は、５〜１０個の環原子からなるＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）_r（式中、ｒ＝０、１または２である）から独立に選択される１個または複数のヘテロ原子であって、少なくとも１個が芳香族環の一部であるヘテロ原子を含有する、単環式または多環式環系を意味する。用語「ヘテロアリール」は、すべての考えられる異性形態を包含することが意図されている。故に、用語「ヘテロアリール」は、適切な原子価が維持されている限り、各形態は共有結合を介して任意の原子と結合し得ることから、ラジカルとして描写されていない下記の例示的な構造を包含する：

調製
一般的な合成方法
本発明は、式Ｉの化合物を作製するためのプロセスも提供する。すべての方法において、別段の指定がない限り、以下の式中のＲ¹、Ｒ²およびｎは、本明細書において上述した本発明の式Ｉ中のＲ¹、Ｒ²およびｎの意味を有するものとする。

最適な反応条件および反応時間は、使用される特定の反応物質に応じて変動し得る。別段の指定がない限り、溶媒、温度、圧力、および他の反応条件は、当業者によって容易に選択され得る。具体的な手順は、合成例の項において提供されている。典型的には、反応進行は、所望ならば、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ：ｔｈｉｎｌａｙｅｒｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）またはＬＣ−ＭＳによってモニターすることができ、中間体および生成物は、シリカゲル上でのクロマトグラフィー、ＨＰＬＣによって、および／または再結晶によって精製することができる。次の例は、例証的なものであり、当業者によって認識されている通り、特定の試薬または条件は、必要以上の実験をすることなく、個々の化合物に必要とされる通りに修飾され得る。以下の方法において使用される出発材料および中間体は、市販されているか、または当業者によって市販の材料から簡単に調製されるかのいずれかである。

式Ｖ、ＶＩＩおよびＩＸの化合物は、スキーム１で概説されている方法によって作製され得る：

スキーム１で例証されている通り、式ＩＩの化合物（式中、ＰＧは、保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）を表す）は、アミドの形成のための標準的な文献手順を使用して、アンモニア水溶液と反応させることができる。例えば、Ｎ−メチル−モルホリンまたはＮ−エチル−モルホリン等の塩基およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−Ａｚａｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−１−ｙｌ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｕｒｏｎｉｕｍｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）またはＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ：Ｏ−（Ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−１−ｙｌ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｕｒｏｎｉｕｍｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｏｂｏｒａｔｅ）等の活性化剤の存在下で。反応は、好都合に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の好適な溶媒中で行われる。当技術分野で公知の標準的なペプチドカップリング反応（例えば、M. Bodanszky, 1984, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlagを参照）をこれらの合成において用いてよい。

式ＩＩＩまたは式ＩＸの化合物中等のアミドの、式ＩＶまたはＶＩＩの対応するニトリルへの脱水は、ジクロロメタン（ＤＣＭ：ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）等の好適な溶媒中、（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウムヒドロキシド等の脱水剤の使用によって行われ得る。

式ＶＩの酸を、アミドの形成のための標準的な文献手順を使用して、例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）等の塩基およびＨＡＴＵまたはＴＢＴＵ等の活性化剤の存在下、式ＶまたはＶＩＩＩのアミンと、好適な溶媒中で反応させることにより、式ＶＩＩまたはＩＸの化合物が提供される。当技術分野で公知の標準的なペプチドカップリング反応（例えば、M. Bodanszky, 1984, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlagを参照）をこれらの合成において用いてよい。

官能基の保護および脱保護については、‘Protective Groups in Organic Synthesis’, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Wiley-Interscienceにおいて記述されている。例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルの脱保護のためには、ギ酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはＨＣｌ等の酸を、水、ＤＣＭまたはジオキサン等の好適な溶媒中で使用してよい。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを脱保護するための別の方法は、ヨウ化ナトリウムと組み合わせたトリメチルヨードシランまたはトリメチルクロロシランとの、アセトニトリル、ＤＭＦまたはＤＣＭのような適切な溶媒中での反応である。

スキーム２で例証されている通り、式ＶＩＩまたはＩＸの化合物（式中、Ｌは、Ｉ、ＢｒまたはＣｌである）の（遷移）金属触媒反応により、式ＸまたはＸＩの化合物が提供される。例えば、アセトニトリル等の好適な溶媒中、１，１−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド等の好適な触媒およびＫ₂ＣＯ₃等の好適な塩基の存在下での、ボロン酸または対応するボロン酸エステルとの反応により、式ＸまたはＸＩの化合物が提供される。代替として、ビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウムクロリド等の好適な触媒の存在下、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ：ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ）等の好適な溶媒中、望ましい（ｄｅｓｉｒｅａｂｌｅ）ならば、塩化テトラエチルアンモニウム等の添加物の存在下での、式ＶＩＩまたはＩＸの化合物（式中、Ｌは、Ｉ、ＢｒまたはＣｌである）と、トリブチル（ビニル）スズ試薬との反応により、式ＸまたはＸＩの化合物が提供される。さらに、Ｃｕ（Ｉ）Ｉ等の好適な触媒および炭酸セシウム等の好適な塩基およびＬ−プロリン等の好適なプロモーターの存在下、アミンと反応させてよい式ＶＩＩまたはＩＸの化合物（式中、Ｌは、ＩまたはＢｒである）の反応により、式ＸまたはＸＩの化合物が提供される。

反転方式において、式ＶＩＩまたはＩＸの化合物（Ｌ：Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ）を、対応するボロン酸誘導体ＶＩＩａまたはＩＸａ（式中、Ｒは、独立に、Ｈまたは低級アルキルであってよく、残基Ｒは環を形成することができる）に変換することができる。例えば、ＶＩＩまたはＩＸを、１，１−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド等の好適な触媒、および酢酸カリウム、または炭酸もしくはリン酸ナトリウム、カリウムもしくはセシウム等の好適な塩基の存在下、ジオキサン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはジクロロメタン（ＤＣＭ）等の好適な溶媒中で、ビス−ピナコラト−ジボロンと反応させて、それぞれボロン酸エステルＶＩＩａまたはＩＸａを産出することができる。これらを、適切な芳香族ハロゲン化物と、上記と同様に反応させて、式ＸまたはＸＩの所望のカップリング生成物を産出することができる。
当技術分野において公知の、および以下の例において例証される方法による、式Ｘ、ＸＩおよびＩの化合物のさらなる修飾を使用して、本発明の追加の化合物を調製することができる。

式ＸＩのアミドから式Ｘの対応するニトリルへの脱水は、ＤＣＭ等の好適な溶媒中、（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウムヒドロキシド等の脱水剤の使用により行われ得る。

スキーム３で例証されている通り、式ＩＶの化合物（式中、Ｘは、Ｉ、ＢｒまたはＣｌである）の（遷移）金属触媒反応により、式ＸＩＩの化合物が提供される。例えば、アセトニトリル等の好適な溶媒中、１，１−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド等の好適な触媒およびＫ₂ＣＯ₃等の好適な塩基の存在下での、ボロン酸または対応するボロン酸エステルとの反応により、式ＸＩＩの化合物が提供される。

式ＶＩの酸を、アミドの形成のための標準的な文献手順を使用して、例えば、ＤＩＰＥＡ等の塩基およびＨＡＴＵまたはＴＢＴＵ等の活性化剤の存在下、式ＸＩＩのアミンと、好適な溶媒中で反応させることができる。当技術分野で公知の標準的なペプチドカップリング反応（例えば、M. Bodanszky, 1984, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlagを参照）をこれらの合成において用いてよい。官能基の脱保護については、‘Protective Groups in Organic Synthesis’, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Wiley-Interscienceにおいて記述されている。例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルの脱保護のためには、ギ酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸またはＨＣｌ等の酸を、水、ＤＣＭまたはジオキサン等の好適な溶媒中で使用してよく、粗製のアミドカップリング生成物に対して実施して、式Ｉの化合物を提供することができる。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを脱保護するための別の方法は、ヨウ化ナトリウムと組み合わせたトリメチルヨードシランまたはトリメチルクロロシランとの、アセトニトリル、ＤＭＦまたはＤＣＭのような適切な溶媒中での反応である。

スキーム４で例証されている通り、式ＸＩＩＩのアミノニトリル誘導体を、式ＸＩＶの化合物へのアルキル化を介して式Ｖの置換アミノニトリルに変換し、続いて、アミノ基の脱保護をすることができる。アルキル化ステップ中には、適切な溶媒中、Ｃｌ、Ｂｒまたはスルホネートのような適切な脱離基を持つベンジル化剤ＸＶを使用して、好適な塩基を使用する。とりわけ有用なのは、例えば、Ｎａｉｄｕら、国際公開第２０１１／４６８７３号によって記述されている通りの、塩化ベンジルトリメチルアンモニウムを使用する相間移動条件下、水およびＤＣＭ中での塩基としての水酸化ナトリウムの使用である。保護基を、酸性条件、例えばジオキサン中ＨＣｌ水溶液下で除去する。アミノニトリルＶを、スキーム１において描写されているようにさらに処理する。

スキーム５で例証されている通り、ＸＶ型のヘテロ芳香族アルデヒドは、ＸＶＩ型のホスホノグリシン誘導体の使用によって、式ＸＶＩＩのデヒドロアミノ酸誘導体に変換され得る。これは、例えばテトラメチルグアニジンに限定されない塩基の存在下、ＴＨＦのような非プロトン性溶媒中で実施される。この手順は、Cartier et al, J. Org. Chem, 2002, 67, 6256-6259において類似例のために公開されている。

式ＸＶＩＩの誘導体（式中、Ｌ＝Ｉ、ＢｒまたはＣｌである）と、ボロン酸誘導体との、一般式ＸＶＩＩＩの化合物へのカップリングは、それぞれ化合物ＶＩＩから化合物Ｘへの、または化合物ＩＸから化合物ＸＩへの変換中に、スキーム２において描写されているのと同じ手法で実施される。

例えば、Cartier et al, J. Org. Chem, 2002, 67, 6256-6259において、類似（ａｎａｏｌｏｇｏｕｓ）システムを用いて描写されている通り、式ＸＶＩＩＩのデヒドロアミノ酸誘導体からキラルアミノ酸誘導体ＸＩＸへの変換は、キラル触媒を使用する均質触媒水素化によって実施され得る。とりわけ有用なのは、メタノールまたはエタノールのような溶媒中、例えば室温（ｒｏｏｍｔｅｍｐｅｒｔｕｒｅ）および５０ｐｓｉで所望の（２Ｓ）−アミノ酸誘導体ＸＩＸを送達する、（＋）−１，２−ビス−（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジエチルホスホラノ）−ベンゼン−（シクロオクタジエン）−ロジウム（Ｉ）トリフルオロメタンスルホネートである。触媒の有用量は０．１当量であるが、それより少なくてもよい。

ＸＩＸのようなエステル誘導体から一般式ＸＸの酸への加水分解は、アルカリ媒体中で、しかしながら、エステル官能基に隣接する立体中心をエピマー化しないために、慎重な条件下で実施され得る。適切な条件は、メタノール／水中水酸化リチウム（５０ｍＬの溶媒中約１０ｍｍｏｌおよび室温で９０分間である。酸に不安定なＢｏｃ保護基を開裂しないように、弱酸（例えば、２Ｎ酢酸）でアミノ酸を慎重に遊離させる。

酸誘導体ＸＸから第一級アミドＸＸＩへの変換およびその後の式ＸＸＩの第一級アミドに対するＢｏｃ脱保護は、スキームＩにおいて描写されている通りの化合物ＩＩＩを介する化合物ＩＩから化合物ＶＩＩＩへの変換に類似の方式で進行する。式ＸＸＩのアミンと、保護されたアミノ酸ＶＩとのアミドカップリングは、スキーム１において描写されている通りのアミドＩＸの形成と同様に、一般式（２Ｓ）−ＸＩのアミドにつながる。式（ｆｏｒｍｕａｌ）（２Ｓ）−ＸＩの化合物は、スキーム２において描写されているのと同じ手法で、標的化合物（２Ｓ）−Ｉに変換される。

合成例
下記は、一般的合成スキーム、例、および当技術分野において公知の方法によって作製され得る本発明の代表的化合物である。出発材料および中間体は、市販されており、ＡＢＣＲ、ＡＣＲＯＳ、ＡＣＴＩＶＡＴＥ、ＡＬＤＲＩＣＨ、ＡＬＦＡ、ＡＮＩＳＹＮ、ＡＰＯＬＬＯ、ＣＨＥＭＩＭＰＥＸ、ＣＯＭＢＩ−ＢＬＯＣＫＳ、Ｅ−ＭＥＲＣＫ、ＦＬＵＫＡ、ＧＯＬＤＥＮＢＲＩＤＧＥ、ＭＩＬＥＳＴＯＮＥＳ、ＰＥＰＴＥＣＨ、ＰＨＡＲＭＡＢＲＩＤＧＥ、ＳＰＥＣＢＩＯＣＨＥＭのカタログから購入したものであるか、あるいは、文献に従って、または「出発材料／遊離体の合成」において以下で記述されている通りに合成したものかのいずれかであった。以下の化合物についての液クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ：Ｌｉｑｕｉｄｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ−ｍａｓｓｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）保持時間および観察されたｍ／ｚデータは、下記の方法の１つによって取得される：

LC-MS法V001_004

LC-MS法V001_007

LC-MS法V003_003

LC-MS法V011_S01

LC-MS法V012_S01

LC-MS法X001_004

LC-MS法X012_S01

LC-MS法X018_S01

LC-MS法Z001_002

方法Ａ
例１の合成

ステップ１：中間体Ｉ−１．１の合成
Ｒ１（１０．０ｇ、２８．５５ｍｍｏｌ、Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘから購入したもの）をＤＭＦに溶解し、１当量のＮ−メチルモルホリンを添加する。ＴＢＴＵ（９．２６ｇ、２８．５５ｍｍｏｌ）の添加後、混合物を３０分間撹拌した後、ＮＨ₄Ｃｌ（１．５３ｇ、２８．５５ｍｍｏｌ）およびさらなる３当量のＮ−メチルモルホリンを添加する。室温で１時間後、混合物を酢酸エチルで希釈し、１ＮＨＣｌで２回、水で１回、ＮａＨＣＯ₃水溶液（１０％）で２回、および水で２回洗浄する。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過後、溶媒を真空で蒸発させる。生成物を冷メタノールで結晶化させる。収率６０％ｍ／ｚ３５０／３５２［Ｍ＋Ｈ］＋。保持時間１．２９分、ＬＣ−ＭＳ法Ｖ００３＿００３。

ステップ２：中間体Ｉ−１．２の合成
Ｉ−１．１（１０．７ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ中８．５当量のＴＦＡを、室温で１．５時間撹拌する。溶媒を真空で蒸発させ、残留物を８０ｍＬのジエチルエーテルとすり混ぜ、残留物をジエチルエーテルで洗浄する。収率９４％ｍ／ｚ２４９／２５１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．９２分、ＬＣ−ＭＳ法Ｖ００３＿００３

ステップ３：中間体Ｉ−１．３の合成
Ｒ２（７．９ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈから購入したもの、またはTararov et al, Tetrahedron Asymmetry 13 (2002), 25-28と同様に合成したもの）をＤＣＭに溶解し、１当量のＤＩＰＥＡおよびＨＡＴＵ（１２ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）を添加する。室温で１５分間撹拌した後、トリフルオロアセテート
（ＴＲｉｆｌｕｏｒｏａｃｔｅｔａｔｅ）としてのＩ−１．２（１０．５ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）およびさらなる１．５当量のＤＩＰＥＡを添加し、混合物を室温で２時間撹拌する。混合物を、１ＮＨＣｌで３回、ＮａＨＣＯ₃水溶液（１０％）で２回、および水で１回洗浄する。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で蒸発させる。残留物をＭＰＬＣによって精製する。
収率７８％、ｍ／ｚ＝４７０／４７２［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．３７分、ＬＣ−ＭＳ法Ｖ００３＿００３、ＴＬＣＲｆ＝０．３０（シリカゲルＭｅｒｃｋ６０Ｆ２５４、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９５：５）。

ステップ４：中間体Ｉ−１．４の合成
Ｉ−１．３（１０．４ｇ、２２ｍｍｏｌ）およびＲ３（１１．５４ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶解し、室温で１２時間撹拌する。混合物を、１Ｎ酢酸で２回、ＮａＨＣＯ₃水溶液（１０％）で２回、および水で２回洗浄する。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で蒸発させる。残留物をジエチルエーテルとすり混ぜる
（ＴＲｉｕｒａｔｅｄ）。沈殿物をＭＰＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９８：２）によって精製する。収率８２％。ｍ／ｚ４５４／４５６［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．３８分、ＬＣ−ＭＳ法Ｖ００３＿００３、ＴＬＣＲｆ＝０．２８（シリカゲルＭｅｒｃｋ６０Ｆ２５４、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９８：２）。

中間体Ｉ−１．４．１の合成

中間体Ｉ−１．５．６の合成中に、ブロモチオフェンＩ−１．４はボロン酸エステルＩ−１．４．１に変換され、次いでこれを５−ブロモ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（５−ブロモフタリド）とカップリングさせる。

その目的のために、Ｉ−４．１（１．５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）およびビス−ピナコラト−ジボロン（１．２５７ｇ、４．９５２ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、１０ｍＬのジオキサンに溶解する。［１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−パラジウム（ＩＩ）−ジクロリドＤＣＭ複合体（１：１）（２６９．６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（９７２ｍｇ、９．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応容器を再度アルゴン下に置く。混合物を１００℃で６時間撹拌する。室温に冷却した後、水および酢酸エチルを添加し、有機層を水で洗浄する。有機層を乾燥させ、生成物をＭＰＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル６：４、２４７ｎｍＵＶ検出）によって精製する。生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を凍結乾燥によって除去する。収率１６％。ｍ／ｚ５０２［Ｍ＋Ｈ］＋。

ステップ５：中間体Ｉ−１．５の合成
Ｉ−１．４（２５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびボロン酸Ｒ４（９９．８ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、マイクロ波バイアル内の３ｍＬのジオキサンおよび１ｍＬのメタノールに溶解する。［１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−パラジウム（ＩＩ）−ジクロリドＤＣＭ複合体（１：１）（１３．５ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）および２ＭＮａ₂ＣＯ₃水溶液（０．６１９ｍＬ、１．２３８ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を１２時間還流させ、室温に冷却した後、混合物を水および酢酸エチルで処理し、有機層を水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させる。濾過後、溶液を真空で蒸発させる。収率：３００ｍｇの粗生成物。

表２に示す通りの下記の中間体は、適切な中間体から、同様の方式で合成される：

ステップ６：例１の合成
Ｉ−１．５（３００ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）を８ｍＬのアセトニトリルに溶解し、ヨウ化ナトリウム（２４７．４ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）およびトリメチルクロロシラン（２０９．５μＬ、１．６５ｍｍｏｌ）を添加する。室温で１時間撹拌した後、２０ｍＬのメタノールを添加する。溶媒を真空で蒸発させ、残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製する。生成物を含有する画分を蒸発させ、アセトニトリルで処理し、フリーズドライする。
収率４０％、ｍ／ｚ３９５［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．５５分、ＬＣ−ＭＳ法Ｖ００１＿００４。

方法Ｂ
例２２の合成

ステップ１：中間体Ｉ−２．１の合成
Ｒ５（２．７４４ｇ、１２．４６ｍｍｏｌ）、Ｒ６（４５２０ｍｇ、１４．６５７ｍｍｏｌ）、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム（２７２ｍｇ、１．４６６ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）をまとめる。撹拌しながら、水（１．５ｍＬ）および水酸化ナトリウム溶液（１９ｍｏｌ／Ｌ、１．５ｍＬ）を添加する。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、必要ならば、逆相ＨＰＬＣによって精製する。収率９４％粗生成物。

表３に示す通りの下記の中間体は、適切な中間体（（Ｒ，Ｓ）＝ニトリル基に隣接する炭素における立体異性体の１：１混合物）から、同様の方式で合成される：

ステップ２：中間体Ｉ−２．２の合成
ジオキサン（１００ｍＬ）中のＩ−２．１（６８００ｍｇ、１３．８１５ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ、４２ｍＬ）を添加する。反応混合物を１．５時間撹拌する。溶媒を真空で蒸発させ、アセトニトリル中で結晶化させ、アセトニトリルおよびジエチルエーテルで洗浄する。必要ならば、生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製する。収率３６．５％粗生成物。

表４に示す通りの下記の中間体は、適切な中間体（（Ｒ，Ｓ）＝ニトリル基に隣接する炭素における立体異性体の１：１混合物）から、同様の方式で合成される：

ステップ３：中間体Ｉ−２．３の合成
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＲ２（１３８０ｍｇ、５．５５４ｍｍｏｌ）に、ジイソプロピルエチルアミン（０．８７ｍＬ、５．０５ｍｍｏｌ）、および５℃に冷却した後、ＴＢＴＵ（１．７ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を添加し、１５分間撹拌する。次いで、ＨＣｌ塩としての中間体Ｉ−２．２（１８４０ｍｇ、５．０５ｍｍｏｌ）を別の１．５当量のＤＩＰＥＡと一緒に添加し、混合物を室温で２時間撹拌する。混合物を水および酢酸エチルで処理し、有機層を、１ＮＨＣｌで２回、水で１回、ＮａＨＣＯ₃水溶液（５％）で１回、および水で２回洗浄する。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過後、溶媒を真空で蒸発させる。収率９２％、ｍ／ｚ５５１／５５２／５５３／５５４［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．７４分、ＬＣ−ＭＳ法Ｘ０１２＿Ｓ０１、ＴＬＣＲｆ＝０．２８シリカゲルＭｅｒｃｋ６０Ｆ２５４（シクロヘキサン／酢酸エチル７：３）。

表５に示す通りの下記の中間体は、適切な中間体（（Ｒ，Ｓ）＝ニトリル基に隣接する炭素における立体異性体の１：１混合物）から、同様の方式で合成される：

ステップ４：中間体Ｉ−２．４の合成
Ｉ−２．３（１４６０ｍｇ、２．６４８ｍｍｏｌ）およびＲ７（７５９．５５ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、１３のマイクロ波バイアル内に分割した１５ｍＬのアセトニトリルに溶解する。１，１−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（１７２．６ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）およびＮａ₂ＣＯ₃の２Ｍ水溶液（２．６５ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を再度アルゴン下に置く。８０℃で４時間撹拌した後、合わせた混合物を酢酸エチルで希釈して１５０ｍＬの体積とし、水で３回洗浄する。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過する。濾液を真空で蒸発させ、残留物をＭＰＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９８：２）によって精製する。収率：４５％、ｍ／ｚ６１８／６２０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．６９分、ＬＣ−ＭＳ法Ｘ０１２＿Ｓ０１。

表６に示す通りの下記の中間体は、適切な中間体（（Ｒ，Ｓ）＝ニトリル基に隣接する炭素における立体異性体の１：１混合物）から、同様の方式で合成される：

ステップ５：中間体Ｉ−２．５の合成
Ｉ−２．４（３３０ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのメタノールに溶解し、１００ｍｇのＰｄ／Ｃにより、５０ｐｓｉおよび室温で２４時間水素化する。触媒を濾過除去した後、溶液を真空で蒸発させる。
収率：７９％、ｍ／ｚ５３９［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．２０分、ＬＣ−ＭＳ法Ｖ０１２＿Ｓ０１。

ステップ６：例２２の合成
アセトニトリル（１５ｍＬ）中のＩ−２．５（２２５ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）に、ヨウ化ナトリウム（１８７．８ｍｇ、１．２５３ｍｍｏｌ）およびクロロトリメチルシラン（１５８．３μＬ、１．２５３ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で１時間撹拌し、２０ｍＬのメタノールを添加し、１０分間撹拌し、溶媒を真空で蒸発させる。濾過した後、濾液を３２．２μＬのＴＦＡで処理し、生成物を半分取ＨＰＬＣ−ＭＳによって精製する。生成物を含有する画分を合わせ、フリーズドライする。収率１７％、ｍ／ｚ４３９［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．４１分、ＬＣ−ＭＳ法Ｘ０１２＿Ｓ０１。

方法Ｃ
例５の合成

ステップ１：中間体Ｉ−３．１の合成
Ｒ９（９．３４３ｇ、３１．４３２）を２０ｍＬのＴＨＦに溶解し、−６５℃まで冷却する。テトラメチルグアニジン（３．９５２ｇ、３１．４３２ｍｍｏｌ）を添加し、この温度で１５分間撹拌する。１０ｍＬのＴＨＦに溶解したＲ８（５ｇ、２８．５７５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１２時間撹拌する。水および酢酸エチルの添加後、有機層を水で３回洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させる。濾過した後、溶媒である濾液を真空で蒸発させる。残留物をガソリンエーテルで結晶化させ、濾過によって単離し、ガソリンエーテルで洗浄する。収率８３％、ｍ／ｚ３４６／３４８［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．６３分、ＬＣ−ＭＳ法Ｘ０１２＿Ｓ０１、ＴＬＣＲｆ＝０．３３（シリカゲルＭｅｒｃｋ６０Ｆ２５４、ＤＣＭ／メタノール９８：２）。

ステップ２：中間体Ｉ−３．２の合成
Ｉ−３．１（１．５ｇ、４．３３３ｍｍｏｌ）およびＲ７（１．２４３ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、１５ｍＬのアセトニトリルに溶解する。１，１−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（２８２．４ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）および２ＭＮａ₂ＣＯ₃水溶液（４．３３３ｍＬ、８．６６６ｍｍｏｌ）を添加し、再度アルゴン下に置く。混合物を８５℃で３時間撹拌する。室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルで希釈して、２００ｍＬの体積とする。有機層を、ＮａＨＣＯ₃水溶液（ｓｏｌｕｒｉｏｎ）（５％）で２回および水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で蒸発させる。残留物をＭＰＬＣ（ＤＣＭ／メタノール９９：１、２４０ｎｍＵＶ検出）によって精製する。生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空で蒸発させる。収率６４％ｍ／ｚ４１３［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．１４分、ＬＣ−ＭＳ法Ｖ０１１＿Ｓ０１、ＴＬＣＲｆ＝０．６０（シリカゲルＭｅｒｃｋ６０Ｆ２５４、ＤＣＭ／メタノール９９：１）。

ステップ３：中間体Ｉ−３．３の合成
Ｉ−３．２（１．１１ｇ、２．６９１ｍｍｏｌ）および（＋）−１，２−ビス−（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジエチルホスホラノ）−ベンゼン−（シクロオクタジエン）−ロジウム（Ｉ）トリフルオロメタンスルホネート（１９４．５ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）を、６０ｍＬのメタノールに懸濁し、室温および５０ｐｓｉで１８時間水素化する。触媒を濾過によって除去し、溶媒を真空で蒸発させる。残留物をＭＰＬＣ（ＤＣＭ／メタノール９８：２２５４ｎｍ質量検出）によって精製し、生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空で蒸発させる。
収率９８％超ｍ／ｚ４１５［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．１６分、ＬＣ−ＭＳ法Ｖ０１１＿Ｓ０１、ＴＬＣＲｆ＝０．３３（シリカゲルＭｅｒｃｋ６０Ｆ２５４、ＤＣＭ／メタノール９８：２）。

ステップ４：中間体Ｉ−３．４の合成
Ｉ−３．３（１１５０ｍｇ、２．７７５ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのメタノールに溶解し、１０ｍＬの水中のＬｉＯＨ（１９９．３５ｍｇ、８．３２４ｍｍｏｌ）を添加する。室温で９０分間撹拌（ｓｔｒｉｒｒｉｎｇ）した後、混合物を水で希釈して１５０ｍＬの体積とし、２Ｎ酢酸でｐＨ４に酸性化し、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で３回洗浄する。合わせた有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で蒸発させる。収率８２％ｍ／ｚ４０１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．７０分、ＬＣ−ＭＳ法Ｖ０１１＿Ｓ０１。

ステップ５：中間体Ｉ−３．５の合成
Ｉ−３．４（９１０ｍｇ、２．２７３ｍｍｏｌ）および１当量のＤＩＰＥＡ（０．３９１ｍＬ）を２０ｍＬのＤＭＦに溶解し、ＴＢＴＵ（７３０ｍｇ、２．２７３ｍｍｏｌ）を添加する。室温で２０分後、ＮＨ₄Ｃｌ（６０７．８ｍｇ、１１．３６３ｍｍｏｌ）および５当量のＤＩＰＥＡ（１．９５５ｍＬ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌する。その後、混合物を水で希釈して１００ｍＬとし、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を、Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液（１０％）で２回、水で１回、１ＮＨＣｌで２回、および再度水で４回洗浄する。有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で蒸発させる。残留物をＭＰＬＣ（ＤＣＭ／メタノール９６：４、２５４ｎｍＵＶ検出）によって精製する。生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空で蒸発させる。収率５１％ｍ／ｚ４００［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．９８分、ＬＣ−ＭＳ法Ｖ０１１＿Ｓ０１、ＴＬＣＲｆ＝０．１０（シリカゲルＭｅｒｃｋ６０Ｆ２５４、ＤＣＭ／メタノール９５：５）。
ステップ６：中間体Ｉ−３．６の合成
Ｉ−３．５（４５０ｍｇ、１．１２７ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（６ｍＬ）を、１２ｍＬのＤＣＭに溶解し、室温で９０分間撹拌する。その後、溶媒を真空で蒸発させる。収率９８％超ｍ／ｚ３００［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．６９分、ＬＣ−ＭＳ法Ｖ０１１＿Ｓ０１。

ステップ７：中間体Ｉ−３．７の合成
Ｒ２（２６５．４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＦに溶解し、１当量のＤＩＰＥＡ（１４３．６ｍｇ）で処理する。ＴＢＴＵ（３８８．５ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の添加後、混合物を室温で２０分間撹拌する。Ｉ−３．６（４６５ｍｇ、１．１２５ｍｍｏｌ）および１．５当量のＤＩＰＥＡ（２１５．５ｍｇ）を添加し、室温で１２時間撹拌する。混合物を酢酸エチルで希釈して６０ｍＬの体積とし、１ＮＨＣｌで２回、水で２回、Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液（１０％）で２回、および水で３回洗浄し、有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥させる。濾過後、溶媒を真空で蒸発させる。収率８２％ｍ／ｚ５２３［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．０５分、ＬＣ−ＭＳ法Ｖ０１１＿Ｓ０１。

ステップ８：中間体Ｉ−３．８の合成
Ｉ−３．７（４７０ｍｇ、０．８９９ｍｍｏｌ）に、１０ｍＬのＤＣＭおよびバージェス試薬Ｒ３（５３５ｍｇ、２．２４８ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で１２時間撹拌し、溶媒を真空で蒸発させる。残留物を酢酸エチルに溶解し、１ＮＨＣｌで１回および水で３回抽出し、有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥させる。濾過後、溶媒を真空で蒸発させる。収率９９％。

ステップ９：例５の合成
Ｉ−３．８（２８５ｍｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに溶解する。ヨウ化ナトリウム（２５４ｍｇ、１．６９４ｍｍｏｌ）および塩化トリメチルシリル（０．２１５ｍＬ、１．６９４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１．５時間撹拌する。１０ｍＬのメタノールの添加および室温で追加で２０分間撹拌した後、溶媒を真空で蒸発させ、残留物をアセトニトリルに溶解する。濾過後、生成物を分取ＨＰＬＣ（２５４ｎｍＵＶ検出）によって精製する。生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥する（ｌｙｏｈｉｌｉｚｅｄ）。収率４０％ｍ／ｚ４０５［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．８１分、ＬＣ−ＭＳ法Ｘ０１８＿Ｓ０１。

出発材料／遊離体の合成
１−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−４−−メチル−ピペラジン（Ｒ１１）の合成

Ｒ１０（８００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶解し、Ｎ−メチル−ピペラジン（３１３ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を添加し、１２時間撹拌する。撹拌しながら、２ｍＬの１ＮＨＣｌの添加後、相を分離する。有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過（ｆｉｌｔｒａｔｒｉｏｎ）後、真空で蒸発させる。収率：８４％ｍ／ｚ３１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（Ｒ７）の合成

ステップ１：中間体Ｉ−４．１の合成
アセトニトリル（７５０ｍＬ）中のＲ１２（２５．０ｇ、１１１ｍｍｏｌ）に、ＭｅＩ（１５ｍＬ、２４１ｍｍｏｌ）およびＫ₂ＣＯ₃（６０．０ｇ、４３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で２時間撹拌する。反応混合物を濾過し、濃縮する。水および酢酸エチルを残留物に添加する。有機層を水で２回抽出し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濃縮する。収率５６％、ｍ／ｚ２４０／２４２［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．４８分、ＬＣ−ＭＳ法Ｘ００１＿００４。

ステップ２：中間体Ｉ−４．２の合成
Ｉ−４．１（１５．０ｇ、６３ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（３０ｍＬ、６１８ｍｍｏｌ）を、１２５℃に７２時間加熱する。冷却した反応混合物に、ＤＣＭを添加し、水および１ＭＨＣｌで抽出する。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濃縮する。結晶化した残留物をＤＣＭに溶解し、メタノールを添加し、ＤＣＭを真空で除去する。結晶化した生成物を吸引によって濾過し、冷メタノールで洗浄する。収率６３％、ｍ／ｚ２２６／２２８［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．１６分、ＬＣ−ＭＳ法Ｖ００１＿００３。

ステップ３：中間体Ｒ７の合成
無水ジオキサン（４００ｍＬ）中のＩ−４．２（３２．０ｇ、１４２ｍｍｏｌ）に、Ｒ３（５４．４ｇ、２４１ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（４１．６ｇ、４２４ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をアルゴンでパージし、ジクロロメタン（１１．２ｇ、１４ｍｍｏｌ）との複合体としての［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を添加し、混合物を９０℃に２時間加熱する。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥＡ＝７０：３０）によって精製する。収率７２％、ｍ／ｚ２７４［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．６７分、ＬＣ−ＭＳ法Ｖ０１１＿Ｓ０１。

表７に示す通りの下記の中間体は、適切な中間体から、同様の方式で合成される：

すべての他のボロン酸誘導体Ｒ４およびＲ７は、購入するか、または文献で公知の手順（ｐｒｏｃｅｅｄｕｒｅｓ）によって調製する。

５−クロロメチル−２，３−ジブロモ−４−フルオロ−チオフェン（Ｒ６）の合成

ステップ１：中間体Ｉ−５．１の合成
Ｇｏｌｄｅｎｂｒｉｄｇｅから購入したＲ１３（６４００ｍｇ、２０．１２８ｍｍｏｌ）、および水酸化リチウム（２４１０．３ｍｇ、１００．６４２ｍｍｏｌ）を、１３０ｍＬのＴＨＦに懸濁し、室温で３時間撹拌する。混合物を水で希釈して５００ｍＬとし、１ＮＨＣｌで酸性化し、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を水で３回洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させる。濾過後、溶媒を真空で蒸発させる。収率：９７％。

ステップ２：中間体Ｉ−５．２の合成
Ｉ−５．１（５９５０ｍｇｍｇ、１９．５７７ｍｍｏｌ）を２００ｍＬのＴＨＦに溶解し、１，１’−カルボニルジイミダゾール（３４９１．８ｍｇ、２１．５３４ｍｍｏｌ）を添加する。５０℃で１時間および室温で３０分後、ＮａＢＨ₄（２２２１．７５８ｍｇ、５８．７３ｍｍｏｌ）を添加し、その後、５０ｍＬの水を滴下添加する。室温で２時間撹拌した後、混合物を水で希釈して８００ｍＬとし、酢酸で酸性化する。溶液をジエチルエーテルで２回抽出し、合わせた有機層を、１Ｎ酢酸で２回、水で３回、Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液（１０％）で２回、および水で２回洗浄する。有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で蒸発させる。収率：９２％。

表８に示す通りの下記の中間体は、適切な中間体から、同様の方式で合成される：

ステップ３：合成またはＲ６
Ｉ−５．２（５２００ｍｇ、１７．９３４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．０２２ｍＬ、２１．５２１ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＤＣＭに溶解し、メタンスルホニルクロリド（１．４５８ｍＬ、１８．８３１ｍｍｏｌ）により５℃未満で処理する。室温で１２時間撹拌した後、溶媒を真空で蒸発させ、残留物をジエチルエーテルに溶解し、１ＮＨＣｌで２回および水で３回洗浄する。ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過した後、溶媒を真空で蒸発させる。収率：８２％。

表９に示す通りの下記の中間体は、適切な中間体から、同様の方式で合成される：

（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ．−ブトキシ）カルボニル］−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（Ｒ２）の合成
化合物は、市販されているか、または、Tararov et al, Tetrahedron Asymmetry 13 (2002), 25-28と同様に合成することができる。

ステップ１：中間体Ｉ−６．１の合成
ジエチルエーテル（３００ｍｌ）中の、トルエン中市販溶液から（５０ｍｂａｒ、５５℃で）新たに蒸留したＲ１７（４４．９ｇ、０．４４ｍｏｌ）の溶液を、−１０℃で冷却し、続いて、Ｒ１４（５３ｇ、４４０ｍｍｏｌ）を、温度を０℃未満に保ちながら、滴下添加する。添加完了後、ＭｇＳＯ４＊Ｈ２Ｏ（９１ｇ、６６０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で終夜撹拌する。混合物を濾過し、液相を真空で濃縮し、残留物を減圧下で蒸留（ｄｅｓｔｉｌｌｅｄ）して、Ｒ５Ｃ（４７ｇ、ｍ／ｚ２０６［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．２９分、ＬＣ−ＭＳ法Ｖ００３＿００３）を産出する。生成物をさらに精製することなく使用する。

ステップ２：中間体Ｉ−６．２の合成
ＤＭＦ（１５０ｍｌ）および１２０μｌの水中のＩ−６．１（４７ｇ；２２９ｍｍｏｌ）およびＲ１５（３０ｇ；４５８ｍｍｏｌ）（ジシクロペンタジエンから新たに蒸留したもの）の溶液を、０℃に冷却した後、ＴＦＡ（１８ｍｌ；２３４ｍｍｏｌ）を滴下添加する。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで、１２００ｍｌの水中４０ｇのＮａＨＣＯ３の溶液に添加し、ジエチルエーテルで抽出する。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３水溶液および水で引き続き洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。残留物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝９：１）によってワークアップして、Ｉ−６．２（収率５２％ｍ／ｚ２７２［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．４２分、ＬＣ−ＭＳ法Ｘ００１＿００４）を産出する。

ステップ３：中間体Ｉ−６．３の合成
ステップ３：エタノール（２５０ｍｌ）中のＩ−６．２（２４．８ｇ、９１ｍｍｏｌ）の溶液に、ラネーニッケルを添加し（２．５ｇ）、水素雰囲気下、５０ｐｓｉ、室温で反応させる。触媒を濾過除去し、溶液を真空で濃縮し、残留物をシリカ上でのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）によってワークアップする。有機溶媒の蒸発後、取得された生成物をジエチルエーテルに再溶解し、ジオキサン中のＨＣｌの溶液とすり混ぜ、真空で濃縮し、２００ｍｌのエタノールに再溶解し、真空で濃縮して、Ｉ−６．３：（収率７８％ｍ／ｚ２７４［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．４２分、ＬＣ−ＭＳ法Ｘ００１＿００４）を産出する。

ステップ４：中間体Ｉ−６．４の合成
エタノール（２５０ｍｌ）中のＩ−６．３（２２ｇ、７１ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２．５ｇ）を添加し、水素雰囲気下、１５ｂａｒ、室温で反応させる。触媒を濾過除去し、溶液を真空で濃縮する。残留物をジイソプロピルエーテルで洗浄して、Ｉ−６．４（収率９８％ｍ／ｚ１７０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．４８分、ＬＣ−ＭＳ法Ｖ００１＿００７）を産出する。
ステップ５：中間体Ｉ−６．５の合成
トリエチルアミン（２４．６ｍｌ）、ＴＨＦ（１５０ｍｌ）および水（２ｍｌ）の溶液中のＩ−６．４に、Ｒ１６（１５．９ｇ；７３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で４０時間撹拌し、次いで、真空で濃縮する。酢酸エチルを残留物に添加し、水、１Ｎ酸性酸および水で引き続き抽出した後、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、Ｉ−６．５（収率９５％ｍ／ｚ２７０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．３３分、ＬＣ−ＭＳ法Ｖ００３＿００３）を産出する。

ステップ６：Ｒ２の合成
アセトン（１５２ｍｌ）、水（５０ｍｌ）および水酸化リチウム（３ｇ、１２６ｍｍｏｌ）中のＩ−６．５（１６．９ｇ；６３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で終夜撹拌する。水（１００ｍｌ）を添加し、真空で体積（ｖｏｌｕｍｎ）を低減させた後、０℃に冷却し、続いて、１ＮＨＣｌ水溶液を添加して、２〜３のｐＨに酸性化し、その直後に、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物に、ジクロロメタン（１００ｍｌ）およびシクロヘキサン（１００ｍｌ）を添加し、真空で体積を半分に低減させ、混合物を１５℃の温度にした（ｔｅｍｐｅｒａｔｅｄ）。沈殿物を濾過除去し、シクロヘキサンで洗浄して、Ｒ５（収率６６％、ｍ／ｚ２４２［Ｍ＋Ｈ］＋）を産出した。

（ｒｔ＝保持時間）ニトリル基に隣接する炭素原子における立体化学を割り当てる：立体結合はＳ−異性体を意味し、非立体結合は立体異性体の１：１混合物を意味する。

例の分析データ

薬理学的データ
本発明の他の特色および利点は、本発明の原理を例として例証する、下記のより詳細な例から明らかとなるであろう。

ヒトＤＰＰＩ（カテプシンＣ）の阻害
材料：マイクロタイタープレート（オプティプレート−３８４Ｆ）は、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒから購入した（製品番号６００７２７０）。基質Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＡＭＣは、Ｂｉｏｔｒｅｎｄから（製品番号８０８７５６カスタムペプチド）であった。ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ：ｂｏｖｉｎｅｓｅｒｕｍａｌｂｕｍｉｎ；製品番号Ａ３０５９）およびジチオスレイトール（ＤＴＴ：ｄｉｔｈｉｏｔｈｒｅｉｔｏｌ；製品番号Ｄ０６３２）は、Ｓｉｇｍａからであった。ＴａｇＺｙｍｅ緩衝液はＲｉｅｄｅｌ−ｄｅ−Ｈａｅｎから（製品番号０４２６９）であり、ＮａＣｌはＭｅｒｃｋから（製品番号１．０６４０４．１０００）であり、モルホリノエタンスルホン酸（ＭＥＳ：ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃａｃｉｄ）はＳｅｒｖａから（製品番号２９８３４）であった。ＤＰＰ１阻害剤Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−ＤＭＫはＭＰＢｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ（製品番号０３ＤＫ００６２５）から購入した。組換えヒトＤＰＰＩはＰｒｏｚｙｍｅｘから購入した。すべての他の材料は、市販されている最高グレードのものであった。

下記の緩衝液を使用した：ＭＥＳ緩衝液：２５ｍＭのＭＥＳ、５０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、ｐＨ６．０に調整したもの、０．１％ＢＳＡを含有する；ＴＡＧＺｙｍｅ緩衝液：２０ｍＭのＮａＨ₂ＰＯ₄、１５０ｍＭのＮａＣｌ、ＨＣｌでｐＨ６．０に調整したもの。
アッセイ条件：組換えヒトＤＰＰＩをＴＡＧＺｙｍｅ緩衝液中で希釈して、１Ｕ／ｍｌ（それぞれ３８．１μｇ／ｍｌ）とし、次いで、システアミン水溶液（２ｍＭ）と１：２比で混合することによって活性化し、室温で５分間インキュベートした。
アクアビデスト（４％ＤＭＳＯを含有する、最終ＤＭＳＯ濃度１％）中の５ｕＬの試験化合物（最終濃度０．１ｎＭ〜１００μＭ）を、ＭＥＳ緩衝液中１０μＬのＤＰＰＩ（最終濃度０．０１２５ｎｇ／μＬ）と混合し、１０分間インキュベートした。次いで、ＭＥＳ緩衝液中５μＬの基質（最終濃度５０μＭ）を添加した。次いで、マイクロタイタープレートを室温で３０分間インキュベートした。次いで、ＭＥＳ緩衝液中１０μＬのＧｌｙ−Ｐｈｅ−ＤＭＫ（最終濃度１μＭ）を添加することによって、反応を停止した。ウェル中の蛍光は、ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓスペクトラマックスＭ５蛍光リーダー（Ｅｘ３６０ｎｍ、Ｅｍ４６０ｎｍ）またはＥｎｖｉｓｉｏｎ蛍光リーダー（Ｅｘ３５５ｎｍ、Ｅｍ４６０ｎｍ）を使用して決定した。

各アッセイマイクロタイタープレートは、非阻害酵素活性（１００％対照；高値）のための基準としてのビヒクル対照（ビデスト＋０．０７５％ＢＳＡ中１％ＤＭＳＯ）を加えたウェル、およびバックグラウンド蛍光（０％対照；低値）のための対照としての阻害剤（ビデスト＋１％ＤＭＳＯ＋０．０７５％ＢＳＡ中Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−ＤＭＫ、最終濃度１μＭ）を加えたウェルを含有していた。
データの分析は、下記の式を使用してバックグラウンド蛍光を減算した後、ビヒクル対照の蛍光と比較した、試験化合物の存在下における蛍光のパーセンテージを算出することによって実施した：
（ＲＦＵ（試料）−ＲＦＵ（バックグラウンド））＊１００／（ＲＦＵ（対照）−ＲＦＵ（バックグラウンド））
これらの算出からのデータを使用して、ＤＰＰＩの阻害のためのＩＣ₅₀値をそれぞれ生成した。

ヒトカテプシンＫの阻害
材料：マイクロタイタープレート（オプティプレート−３８４Ｆは、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒから購入した（製品番号６００７２７０）。基質Ｚ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＡＭＣは、Ｂｉｏｍｏｌから（製品番号Ｐ−１４２）であった。Ｌ−システイン（製品番号１６８１４９）は、Ｓｉｇｍａからであった。酢酸ナトリウム（Ｓｏｄｉｕｍａｃｔｅｔａｔｅ）はＭｅｒｃｋから（製品番号６２６８．０２５０）であり、ＥＤＴＡはＦｌｕｋａから（製品番号０３６８０）であった。阻害剤Ｅ−６４は、Ｓｉｇｍａから購入した（製品番号Ｅ３１３２）。組換えヒトカテプシンＫプロ酵素は、Ｂｉｏｍｏｌから購入した（製品番号ＳＥ−３６７）。すべての他の材料は、市販されている最高グレードのものであった。
下記の緩衝液を使用した：活性化緩衝液：３２．５ｍＭの酢酸ナトリウム、ＨＣｌでｐＨ３．５に調整したもの、アッセイ緩衝液：１５０ｍＭの酢酸ナトリウム、４ｍＭのＥＤＴＡ、２０ｍＭのＬ−システイン、ＨＣｌでｐＨ５．５に調整したもの。
アッセイ条件：プロ酵素を活性化するために、５μｌのプロカテプシンＫを１ｕｌの活性化緩衝液と混合し、室温で３０分間インキュベートした。

アクアビデスト（４％ＤＭＳＯを含有する、最終ＤＭＳＯ濃度１％）中の５μＬの試験化合物（最終濃度０．１ｎＭ〜１００μＭ）を、アッセイ緩衝液（最終濃度２ｎｇ／μＬ）中１０ｕＬのカテプシンＫと混合し、１０分間インキュベートした。次いで、アッセイ緩衝液中５μＬの基質（最終濃度１２．５μＭ）を添加した。次いで、プレートを室温で６０分間インキュベートした。次いで、アッセイ緩衝液中１０μＬのＥ６４（最終濃度１μＭ）を添加することによって、反応を停止した。ウェル中の蛍光は、ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓスペクトラマックスＭ５蛍光リーダー（Ｅｘ３６０ｎｍ、Ｅｍ４６０ｎｍ）を使用して決定した。

各アッセイマイクロタイタープレートは、非阻害酵素活性（１００％対照；高値）のための基準としてのビヒクル対照（ビデスト中１％ＤＭＳＯ）を加えたウェル、およびバックグラウンド蛍光（０％対照；低値）のための対照としての阻害剤（ビデスト＋１％ＤＭＳＯ中Ｅ６４、最終濃度１μＭ）を加えたウェルを含有している。データの分析は、バックグラウンド蛍光を減算した後、ビヒクル対照の蛍光と比較した、試験化合物の存在下における蛍光のパーセンテージを算出することによって実施した：
（ＲＦＵ（試料）−ＲＦＵ（バックグラウンド））＊１００／（ＲＦＵ（対照）−ＲＦＵ（バックグラウンド））
これらの算出からのデータを使用して、カテプシンＫの阻害のためのＩＣ₅₀値をそれぞれ生成した。

組合せ
一般式Ｉの化合物を、単独で、または本発明に従う式Ｉの他の活性物質と組み合わせて使用してよい。一般式Ｉの化合物を、他の薬理的活性物質と組み合わせてもよい。これらは、β２−アドレナリン受容体アゴニスト（短時間および長時間作用型）、抗コリン剤（短時間および長時間作用型）、抗炎症ステロイド薬（経口および局所コルチコステロイド）、クロモグリケート、メチルキサンチン、解離性グルココルチコイド模倣薬、ＰＤＥ３阻害剤、ＰＤＥ４−阻害剤、ＰＤＥ７−阻害剤、ＬＴＤ４アンタゴニスト、ＥＧＦＲ−阻害剤、ドーパミンアゴニスト、ＰＡＦアンタゴニスト、リポキシンＡ４誘導体、ＦＰＲＬ１モジュレーター、ＬＴＢ４−受容体（ＢＬＴ１、ＢＬＴ２）アンタゴニスト、ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト、ヒスタミンＨ４受容体アンタゴニスト、デュアルヒスタミンＨ１／Ｈ３−受容体アンタゴニスト、ＰＩ３−キナーゼ阻害剤、非受容体チロシンキナーゼの阻害剤、例えば、ＬＹＮ、ＬＣＫ、ＳＹＫ、ＺＡＰ−７０、ＦＹＮ、ＢＴＫまたはＩＴＫ、ＭＡＰキナーゼの阻害剤、例えば、ｐ３８、ＥＲＫ１、ＥＲＫ２、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ＪＮＫ３またはＳＡＰ、ＮＦ−κＢシグナリング経路の阻害剤、例えば、ＩＫＫ２キナーゼ阻害剤、ｉＮＯＳ阻害剤、ＭＲＰ４阻害剤、ロイコトリエン生合成（ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｅ）阻害剤、例えば、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤、ｃＰＬＡ２阻害剤、ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ阻害剤またはＦＬＡＰ阻害剤、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ：Ｎｏｎ−ｓｔｅｒｏｉｄａｌａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙａｇｅｎｔ）、ＣＲＴＨ２アンタゴニスト、ＤＰ１−受容体モジュレーター、トロンボキサン受容体アンタゴニスト、ＣＣＲ３アンタゴニスト、ＣＣＲ⁴アンタゴニスト、ＣＣＲ１アンタゴニスト、ＣＣＲ５アンタゴニスト、ＣＣＲ６アンタゴニスト、ＣＣＲ７アンタゴニスト、ＣＣＲ８アンタゴニスト、ＣＣＲ９アンタゴニスト、ＣＣＲ３０アンタゴニスト、ＣＸＣＲ³アンタゴニスト、ＣＸＣＲ⁴アンタゴニスト、ＣＸＣＲ²アンタゴニスト、ＣＸＣＲ¹アンタゴニスト、ＣＸＣＲ５アンタゴニスト、ＣＸＣＲ６アンタゴニスト、ＣＸ３ＣＲ³アンタゴニスト、ニューロキニン（ＮＫ１、ＮＫ２）アンタゴニスト、スフィンゴシン１−リン酸受容体モジュレーター、スフィンゴシン１リン酸リアーゼ阻害剤、アデノシン受容体モジュレーター、例えば、Ａ２ａ−アゴニスト、プリン作動性受容体（ｒｅｚｅｐｔｏｒｓ）のモジュレーター、例えば、Ｐ２Ｘ７阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）活性化剤、ブラジキニン（ＢＫ１、ＢＫ２）アンタゴニスト、ＴＡＣＥ阻害剤、ＰＰＡＲガンマモジュレーター、Ｒｈｏ−キナーゼ阻害剤、インターロイキン１−ベータ変換酵素（ＩＣＥ）阻害剤、トール様受容体（ＴＬＲ）モジュレーター、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＶＬＡ−４アンタゴニスト、ＩＣＡＭ−１阻害剤、ＳＨＩＰアゴニスト、ＧＡＢＡａ受容体アンタゴニスト、ＥＮａＣ−阻害剤、プロスタシン−阻害剤、マトリプターゼ−阻害剤、メラノコルチン受容体（ＭＣ１Ｒ、ＭＣ２Ｒ、ＭＣ３Ｒ、ＭＣ４Ｒ、ＭＣ５Ｒ）モジュレーター、ＣＧＲＰアンタゴニスト、エンドセリンアンタゴニスト、ＴＮＦαアンタゴニスト、抗ＴＮＦ抗体、抗ＧＭ−ＣＳＦ抗体、抗ＣＤ４６抗体、抗ＩＬ−１抗体、抗ＩＬ−２抗体、抗ＩＬ−４抗体、抗ＩＬ−５抗体、抗ＩＬ−１３抗体、抗ＩＬ−４／ＩＬ−１３抗体、抗ＴＳＬＰ抗体、抗ＯＸ４０抗体、ムコレギュレーター（ｍｕｃｏｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ）、免疫治療剤、気道の腫脹に対する化合物、咳に対する化合物、ＶＥＧＦ阻害剤、ＮＥ−阻害剤、ＭＭＰ９阻害剤、ＭＭＰ１２阻害剤だけでなく、２つまたは３つの活性物質の組合せも包含する。

好ましいのは、ベータミメティック、抗コリン剤、コルチコステロイド、ＰＤＥ４−阻害剤、ＬＴＤ４−アンタゴニスト、ＥＧＦＲ−阻害剤、ＣＲＴＨ２阻害剤、５−ＬＯ−阻害剤、ヒスタミン受容体アンタゴニストおよびＳＹＫ−阻害剤、ＮＥ−阻害剤、ＭＭＰ９阻害剤、ＭＭＰ１２阻害剤だけでなく、２つまたは３つの活性物質の組合せ、すなわち：
・コルチコステロイド、ＰＤＥ４−阻害剤、ＣＲＴＨ２−阻害剤またはＬＴＤ４−アンタゴニストを加えたベータミメティック、
・ベータミメティック、コルチコステロイド、ＰＤＥ４−阻害剤、ＣＲＴＨ２−阻害剤またはＬＴＤ４−アンタゴニストを加えた抗コリン剤、
・ＰＤＥ４−阻害剤、ＣＲＴＨ２−阻害剤またはＬＴＤ４−アンタゴニストを加えたコルチコステロイド、
・ＣＲＴＨ２−阻害剤またはＬＴＤ４−アンタゴニストを加えたＰＤＥ４−阻害剤
・ＬＴＤ４−アンタゴニストを加えたＣＲＴＨ２−阻害剤
もである。

適応症
本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、医薬品として、特に、ジペプチジルペプチダーゼＩ活性の阻害剤としての活性を有し、故に、以下の治療において使用され得る：
１．呼吸器：気管支、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発性、薬物誘発性（アスピリンおよびＮＳＡＩＤ誘発性を包含する）および粉塵誘発性喘息を包含する、間欠的および持続的両方ならびにすべての重症度の喘息、ならびに気道過敏性の他の原因を包含する気道の閉塞性疾患；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；感染性および好酸球性気管支炎を包含する気管支炎；肺気腫；アルファ１−アンチトリプシン欠乏症、気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏性肺炎；特発性線維化性肺胞炎、特発性間質性肺炎、線維症併発抗腫瘍療法、ならびに慢性感染症（結核およびアスペルギルス症ならびに他の真菌感染症を包含する）を包含する肺線維症；肺移植の合併症；肺血管系の脈管および血栓障害、多発性血管炎（ウェゲナー肉芽腫症）ならびに肺高血圧症；気道の炎症および分泌状態に関連する慢性咳、ならびに医原性咳の治療を包含する鎮咳作用；薬物性鼻炎および血管運動神経性鼻炎を包含する急性および慢性鼻炎；神経性鼻炎（花粉症）を包含する通年性および季節性アレルギー性鼻炎；鼻ポリープ；風邪を包含する急性ウイルス感染症、ならびに、呼吸器合胞体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス（ＳＡＲＳを包含する）およびアデノウイルスによる感染症；
２．皮膚：乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎または他の湿疹性皮膚炎、および遅延型過敏反応；植物性および光線皮膚炎；脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、じんましん、血管性浮腫、血管炎、中毒性紅斑、皮膚好酸球増多症、円形脱毛症、男性型脱毛症、スイート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群、多形性紅斑；感染性および非感染性両方の蜂巣炎；脂肪織炎；皮膚リンパ腫、非黒色腫皮膚がんおよび他の異形成病変；固定薬疹を包含する薬物誘発性障害；
３．目：眼瞼炎；通年性および春季アレルギー性結膜炎を包含する結膜炎；虹彩炎；前部および後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；網膜に影響を及ぼす自己免疫、変性または炎症性障害；交感性眼炎を包含する眼炎；サルコイドーシス；ウイルス、真菌および細菌を包含する感染症；
４．泌尿生殖器：間質性および糸球体腎炎を包含する腎炎；ネフローゼ症候群；急性および慢性（間質性）膀胱炎ならびにハナー潰瘍を包含する膀胱炎；急性および慢性尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎および卵管炎；外陰腟炎；ペイロニー病；勃起不全（男性および女性両方）；
５．同種移植の拒絶反応：例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚もしくは角膜の移植後、または輸血後の、急性および慢性；あるいは慢性移植片対宿主病；
６．関節リウマチ、過敏性腸症候群、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、橋本甲状腺炎、バセドウ病、アジソン病、真性糖尿病、特発性血小板減少性（ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐａｅｎｉｃ）紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、抗リン脂質症候群およびセザリー（Ｓａｚａｒｙ）症候群を包含する、他の自己免疫およびアレルギー性障害；
７．腫瘍学：前立腺、乳房、肺、卵巣、膵臓、腸および結腸、胃、皮膚および脳腫瘍を包含する一般的ながん、ならびに、ホジキンおよび非ホジキンリンパ腫等、骨髄（白血病を包含する）およびリンパ球増殖系に影響を及ぼす悪性腫瘍の治療；転移性疾患および腫瘍再発ならびに腫瘍随伴症候群の予防および治療を包含する；ならびに、
８．感染性疾患：陰部疣贅、尋常性疣贅、足底疣贅、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、単純ヘルペスウイルス、伝染性軟属腫、天然痘、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、水痘帯状ヘルペスウイルス（ＶＺＶ）、ライノウイルス、アデノウイルス、コロナウイルス、インフルエンザ、パラ−インフルエンザ等のウイルス疾患；結核およびトリ型結核菌、ハンセン病等の細菌性疾患；真菌性疾患、クラミジア、カンジダ、アスペルギルス、クリプトコックス髄膜炎、ニューモシスティス・カリニ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓｃａｒｎｉｉ）、クリプトスポリジウム症、ヒストプラスマ症、トキソプラズマ症、トリパノソーマ感染症およびリーシュマニア症等の他の感染性疾患。
９．疼痛：カテプシンＣ欠損マウスからの最近の文献データは、痛覚におけるカテプシンＣの調節性役割を暗示している。したがって、カテプシンＣの阻害剤は、種々の形態の慢性疼痛、例えば、炎症性または神経因性疼痛の臨床状況においても有用となり得る。

上述した疾患および状態の治療のために、治療有効用量は、概して、本発明の化合物の投薬量当たり、体重１ｋｇにつき約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ；好ましくは、投薬量当たり、体重１ｋｇにつき約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇの範囲内となる。例えば、７０ｋｇの人物への投与のためには、投薬量範囲は、本発明の化合物の投薬量当たり、約０．７ｍｇ〜約７０００ｍｇ、好ましくは、投薬量当たり、約７．０ｍｇ〜約１４００ｍｇとなるであろう。最適な投薬レベルおよびパターンを決定するために、ある程度の日常的な用量最適化が必要とされ得る。活性成分は、１日に１〜６回投与され得る。

実際の薬学的有効量または治療投薬量は、当然ながら、患者の年齢および体重、投与ルート、ならびに疾患の重症度等、当業者によって公知の要因によって決まることになる。いずれの事例でも、活性成分は、薬学的有効量を患者の特有の状態に基づいて送達させる投薬量および様式で投与されることになる。

Claims

式１の化合物またはその塩。

1
（式中、
Ｘは、ＳおよびＯの中から選択され、
Ｙは、ＮおよびＣＨの中から選択され、
Ｒ¹は、Ｈ、Ｃ_1-6−アルキル−、ハロゲン、ＨＯ−、Ｃ_1-6−アルキル−Ｏ−、Ｈ₂Ｎ−、Ｃ_1-6−アルキル−ＨＮ−、（Ｃ_1-6−アルキル）₂Ｎ−およびＣ_1-6−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＨＮ−の中から独立に選択されるか、
または、２つのＲ¹は、一緒になって、Ｃ_1-4−アルキレンであり、
Ｒ²は、
・Ｒ^2.1、
・Ｒ^2.1から独立に選択される１、２または３つの残基で置換されていてもよく、１つのＲ^2.3で置換されていてもよい、アリール−、
・Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）₂、ＯおよびＮの中から独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ_5-10−ヘテロアリール−であって、この環の炭素原子が、１、２または３つのＲ^2.1で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１、２または３つのＲ^2.2で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の炭素原子が、１つのＲ^2.3で置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１つのＲ^2.4で置換されていてもよい、Ｃ_5-10−ヘテロアリール−、
・Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）₂、ＯおよびＮの中から独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ_5-10−ヘテロシクリル−であって、この環が、完全または部分飽和であり、前記環の炭素原子が、１、２または３または４つのＲ^2.1で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１、２または３つのＲ^2.2で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の炭素原子が、１つのＲ^2.3または１つのＲ^2.5で置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１つのＲ^2.4で置換されていてもよい、Ｃ_5-10−ヘテロシクリル−
の中から選択されるか、あるいは
・Ｒ²およびＲ⁴は、ヘテロアリール環の２個の隣接する炭素原子と一緒になって、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）₂、ＯおよびＮの中から独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５または６員のアリールまたはヘテロアリールであって、この環の炭素原子が、１、２または３つのＲ^2.1で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１、２または３つのＲ^2.2で互いに独立に置換されていてもよい、５または６員のアリールまたはヘテロアリール
であり、
Ｒ^2.1は、Ｈ、ハロゲン、ＮＣ−、Ｏ＝、ＨＯ−、Ｈ−Ａ−、Ｈ−Ａ−Ｃ_1-6−アルキレン−、Ｒ^2.1.1−Ａ−、Ｃ_1-6−アルキル−Ａ−、Ｃ_3-8−シクロアルキル−Ａ−、Ｃ_1-6−ハロアルキル−Ａ−、Ｒ^2.1.1−Ｃ_1-6−アルキレン−Ａ−、Ｃ_1-6−アルキル−Ａ−Ｃ_1-6−アルキレン−、Ｃ_3-8−シクロアルキル−Ａ−Ｃ_1-6−アルキレン−、Ｃ_1-6−ハロアルキル−Ａ−Ｃ_1-6−アルキレン−、Ｒ^2.1.1−Ｃ_1-6−アルキレン−Ａ−Ｃ_1-6−アルキレン−、Ｒ^2.1.1−Ａ−Ｃ_1-6−アルキレン−、ＨＯ−Ｃ_1-6−アルキレン−Ａ−、ＨＯ−Ｃ_1-6−アルキレン−Ａ−Ｃ_1-6−アルキレン−、Ｃ_1-6−アルキル−Ｏ−Ｃ_1-6−アルキレン−Ａ−およびＣ_1-6−アルキル−Ｏ−Ｃ_1-6−アルキレン−Ａ−Ｃ_1-6−アルキレン−の中から独立に選択され、
Ｒ^2.1.1は、
・１、２または３つのＲ^2.1.1.1で互いに独立に置換されていてもよいアリール−、
・Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）₂、ＯおよびＮの中から独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ_5-10−ヘテロアリール−であって、この環の炭素原子が、１、２または３つのＲ^2.1.1.1で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１、２または３つのＲ^2.1.1.2で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ_5-10−ヘテロアリール−、
・Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）₂、ＯおよびＮの中から独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ_5-10−ヘテロシクリル−であって、この環が、完全または部分飽和であり、前記環の炭素原子が、１、２または３または４つのＲ^2.1.1.1で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１、２または３つのＲ^2.1.1.2で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ_5-10−ヘテロシクリル−
の中から独立に選択され、
Ｒ^2.1.1.1は、ハロゲン、ＨＯ−、Ｏ＝、Ｃ_1-6−アルキル−、Ｃ_1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ_1-6−ハロアルキル−およびＣ_1-6−ハロアルキル−Ｏ−およびＣ_3-8−シクロアルキル−の中から独立に選択され、
Ｒ^2.1.1.2は、Ｏ＝、Ｃ_1-6−アルキル−、Ｃ_1-6−ハロアルキル−；Ｃ_3-8−シクロアルキル−、Ｃ_1-6−アルキル−Ｏ−Ｃ_1-6−アルキル−、Ｈ（Ｏ）Ｃ−、Ｃ_1-6−アルキル−（Ｏ）Ｃ−、テトラヒドロフラニルメチル−およびテトラヒドロピラニルメチル−の中から独立に選択され、
Ｒ^2.2は、Ｈ−Ａ−Ｃ_1-6−アルキレン−、Ｃ_3-8−シクロアルキル−、Ｃ_1-6−アルキル−Ａ−Ｃ_1-6−アルキレン−、Ｃ_3-8−シクロアルキル−Ａ−Ｃ_1-6−アルキレン−、Ｃ_1-6−ハロアルキル−Ａ−Ｃ_1-6−アルキレン−、Ｒ^2.1.1−Ａ−Ｃ_1-6−アルキレン−、Ｃ_1-6−アルキル−Ｓ（Ｏ）₂−、Ｃ_1-6−アルキル−Ｃ（Ｏ）−およびＲ^2.1.1−Ａ−の中から独立に選択され、
Ｒ^2.3およびＲ⁴は、一緒になって、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ^2.3.1）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^2.3.1）−、−Ｎ（Ｒ^2.3.1）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ^2.3.1）−、−Ｎ（Ｒ^2.3.1）Ｓ（Ｏ）₂−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−、Ｒ^2.3、Ｒ^2.3、−Ｃ（Ｒ^2.3.2）＝Ｃ（Ｒ^2.3.2）−、−Ｃ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ−、−Ｃ（Ｒ^2.3.2）₂−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ^2.3.2）₂−、−Ｃ（Ｒ^2.3.2）₂Ｎ（Ｒ^2.3.1）−、−Ｎ（Ｒ^2.3.1）Ｃ（Ｒ^2.3.2）₂−および−Ｃ_1-4−アルキレン−の中から選択され、
Ｒ^2.3.1は、Ｈ、Ｃ_1-6−アルキル−、Ｃ_1-6−ハロアルキル−；Ｃ_3-8−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ_1-4−アルキレン−、（Ｃ_1-4−アルキル）−Ｏ−Ｃ_1-4−アルキレン−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ_1-4−アルキレン−、（Ｃ_1-4−アルキル）ＨＮ−Ｃ_1-4−アルキレン−および（Ｃ_1-4−アルキル）₂Ｎ−Ｃ_1-4−アルキレン−の中から独立に選択され、
Ｒ^2.3.2は、Ｈ、Ｃ_1-6−アルキル−、Ｃ_1-6−ハロアルキル−；Ｃ_3-8−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ_1-4−アルキレン−、（Ｃ_1-4−アルキル）−Ｏ−Ｃ_1-4−アルキレン−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ_1-4−アルキレン−、（Ｃ_1-4−アルキル）ＨＮ−Ｃ_1-4−アルキレン−および（Ｃ_1-4−アルキル）₂Ｎ−Ｃ_1-4−アルキレン−の中から独立に選択され、
Ｒ^2.4およびＲ⁴は、一緒になって、−Ｎ（Ｒ^2.4.1）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^2.4.1）−、−Ｎ（Ｒ^2.4.1）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ^2.4.1）−、−Ｎ（Ｒ^2.4.1）Ｓ（Ｏ）₂−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−、−Ｃ（Ｒ^2.4.2）＝Ｃ（Ｒ^2.4.2）−、−Ｃ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ−、−Ｃ（Ｒ^2.4.2）₂Ｎ（Ｒ^2.4.1）−、−Ｎ（Ｒ^2.4.1）Ｃ（Ｒ^2.4.2）₂−、および−Ｃ_1-4−アルキレン−の中から選択され、
Ｒ^2.4.1は、Ｈ、Ｃ_1-6−アルキル−、Ｃ_1-6−ハロアルキル−；Ｃ_3-8−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ_1-4−アルキレン−、（Ｃ_1-4−アルキル）−Ｏ−Ｃ_1-4−アルキレン−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ_1-4−アルキレン−、（Ｃ_1-4−アルキル）ＨＮ−Ｃ_1-4−アルキレン−および（Ｃ_1-4−アルキル）₂Ｎ−Ｃ_1-4−アルキレン−の中から独立に選択され、
Ｒ^2.4.2は、Ｈ、Ｃ_1-6−アルキル−、Ｃ_1-6−ハロアルキル−；Ｃ_3-8−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ_1-4−アルキレン−、（Ｃ_1-4−アルキル）−Ｏ−Ｃ_1-4−アルキレン−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ_1-4−アルキレン−、（Ｃ_1-4−アルキル）ＨＮ−Ｃ_1-4−アルキレン−および（Ｃ_1-4−アルキル）₂Ｎ−Ｃ_1-4−アルキレン−の中から独立に選択され、
Ｒ^2.5およびＲ⁴は、一緒になって、−Ｃ（Ｒ^2.5.1）＝および＝Ｃ（Ｒ^2.5.1）−、−Ｎ＝の中から選択され、
Ｒ^2.5.1は、Ｈ、Ｃ_1-6−アルキル−、Ｃ_1-6−ハロアルキル−；Ｃ_3-8−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ_1-4−アルキレン−、（Ｃ_1-4−アルキル）−Ｏ−Ｃ_1-4−アルキレン−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ_1-4−アルキレン−、（Ｃ_1-4−アルキル）ＨＮ−Ｃ_1-4−アルキレン−および（Ｃ_1-4−アルキル）₂Ｎ−Ｃ_1-4−アルキレン−の中から独立に選択され、
Ｒ³は、ＨまたはＦであり、
Ｒ⁴は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、フェニル−Ｈ₂Ｃ−Ｏ−、ＨＯ−、Ｃ_1-6−アルキル−、Ｃ_1-6−ハロアルキル−、Ｃ_3-8−シクロアルキル−、Ｃ_1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ_1-6−ハロアルキル−Ｏ−、Ｃ_1-6−アルキル−ＨＮ−、（Ｃ_1-6−アルキル）₂−ＨＮ−、Ｃ_1-6−アルキル−ＨＮ−Ｃ_1-4−アルキレン−および（Ｃ_1-6−アルキル）₂−ＨＮ−Ｃ_1-4−アルキレン−から独立に選択され、
Ａは、結合であるか、または、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ⁵）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁵）−、−Ｎ（Ｒ⁵）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ⁵）−、−Ｎ（Ｒ⁵）Ｓ（Ｏ）₂−、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ⁵）−Ｎ（Ｒ⁵）−、−Ｎ（Ｒ⁵）（ＮＲ⁵＝）Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（＝ＮＲ⁵）₂−Ｎ（Ｒ⁵）−、−Ｎ（Ｒ⁵）（ＮＲ⁵＝）₂Ｓ−、−Ｃ（Ｒ⁵）＝Ｃ（Ｒ⁵）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−、−Ｓ（＝ＮＲ⁵）−、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ⁵）−、−Ｓ（＝ＮＲ⁵）₂−、−（Ｒ⁵）（Ｏ）Ｓ＝Ｎ−、−（Ｒ⁵Ｎ＝）（Ｏ）Ｓ−、および−Ｎ＝（Ｏ）（Ｒ⁵）Ｓ−の中から独立に選択され、
Ｒ⁵は、Ｈ、Ｃ_1-6−アルキル−およびＮＣ−の中から独立に選択される）
Ｒ¹がＲ^1.aであり、Ｒ^1.aが、Ｈ、Ｃ_1-4−アルキル−、ＦおよびＨＯ−の中から独立に選択される、請求項１に記載の式１の化合物。
Ｒ⁴がＲ^4.aであり、Ｒ^4.aが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、フェニル−Ｈ₂Ｃ−Ｏ−、ＨＯ−、Ｃ_1-4−アルキル−、Ｃ_1-4−ハロアルキル−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−およびＣ_1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ_1-4−ハロアルキル−Ｏ−である、請求項１または２に記載の式１の化合物。
Ｒ⁴がＲ^4.bであり、Ｒ^4.bがＨまたはＦである、請求項１から３に記載の式１の化合物。
ＡがＡ^aであり、Ａ^aが、結合であるか、または、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁵）−、−Ｎ（Ｒ⁵）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ⁵）−、−Ｎ（Ｒ⁵）Ｓ（Ｏ）₂−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−、−（Ｒ⁵）（Ｏ）Ｓ＝Ｎ−、−（Ｒ⁵Ｎ＝）（Ｏ）Ｓ−、−Ｎ＝（Ｏ）（Ｒ⁵）Ｓ−の中から独立に選択され、Ｒ⁵がＲ^5.aであり、Ｒ^5.aが、Ｈ、Ｃ_1-4−アルキル−およびＮＣ−の中から独立に選択される、請求項１から４に記載の式１の化合物。
Ｒ²がＲ^2.1であり、
Ｒ^2.1がＲ^2.1.aであり、Ｒ^2.1.aが、Ｈ、ハロゲン、ＮＣ−、Ｏ＝、ＨＯ−、Ｈ−Ａ−、Ｈ−Ａ−Ｃ_1-4−アルキレン−、Ｒ^2.1.1−Ａ−、Ｃ_1-4−アルキル−Ａ−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ａ−、Ｃ_1-4−ハロアルキル−Ａ−、Ｒ^2.1.1−Ｃ_1-4−アルキレン−Ａ−、Ｃ_1-4−アルキル−Ａ−Ｃ_1-4−アルキレン−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ａ−Ｃ_1-4−アルキレン−、Ｃ_1-4−ハロアルキル−Ａ−Ｃ_1-4−アルキレン−、Ｒ^2.1.1−Ｃ_1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ_1-4−アルキレン−、Ｒ^2.1.1−Ａ−Ｃ_1-4−アルキレン−、ＨＯ−Ｃ_1-4−アルキレン−Ａ−、ＨＯ−Ｃ_1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ_1-4−アルキレン−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ_1-4−アルキレン−Ａ−およびＣ_1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ_1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ_1-4−アルキレン−の中から選択され、
Ｒ^2.1.1がＲ^2.1.1.aであり、Ｒ^2.1.1.aが、
・Ｒ^2.1.1.1から独立に選択される１、２または３つの残基で互いに独立に置換されていてもよいアリール−、
・Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）₂、ＯまたはＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ_5-10−ヘテロアリール−であって、この環の炭素原子が、１、２または３つのＲ^2.1.1.1で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１、２または３つのＲ^2.1.1.2で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ_5-10−ヘテロアリール−、
・Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）₂、ＯおよびＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ_5-10−ヘテロシクリル−であって、この環が、完全または部分飽和であり、前記環の炭素原子が、１、２または３つのＲ^2.1.1.1で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１、２または３つのＲ^2.1.1.2で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ_5-10−ヘテロシクリル−
の中から選択され、
Ｒ^2.1.1.1が、ハロゲン、ＨＯ−、Ｏ＝、Ｃ_1-4−アルキル−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ_1-4−ハロアルキル−、Ｃ_1-4−ハロアルキル−Ｏ−およびＣ_3-6−シクロアルキル−の中から独立に選択され、
Ｒ^2.1.1.2が、Ｏ＝、Ｃ_1-4−アルキル−、Ｃ_1-4−ハロアルキル−；Ｃ_3-6−シクロアルキル−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ_1-4−アルキル−、Ｈ（Ｏ）Ｃ−、Ｃ_1-4−アルキル−（Ｏ）Ｃ−、テトラヒドロフラニルメチル−およびテトラヒドロピラニルメチルの中から独立に選択される、請求項１から５に記載の式１の化合物。
Ｒ²がＲ^2.dであり、Ｒ^2.dが、Ｒ^2.1から独立に選択される１、２または３つの残基で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ^2.1がＲ^2.1.aであり、Ｒ^2.1.aが、Ｈ、ハロゲン、ＮＣ−、Ｏ＝、ＨＯ−、Ｈ−Ａ−、Ｈ−Ａ−Ｃ_1-4−アルキレン−、Ｒ^2.1.1−Ａ−、Ｃ_1-4−アルキル−Ａ−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ａ−、Ｃ_1-4−ハロアルキル−Ａ−、Ｒ^2.1.1−Ｃ_1-4−アルキレン−Ａ−、Ｃ_1-4−アルキル−Ａ−Ｃ_1-4−アルキレン−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ａ−Ｃ_1-4−アルキレン−、Ｃ_1-4−ハロアルキル−Ａ−Ｃ_1-4−アルキレン−、Ｒ^2.1.1−Ｃ_1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ_1-4−アルキレン−、Ｒ^2.1.1−Ａ−Ｃ_1-4−アルキレン−、ＨＯ−Ｃ_1-4−アルキレン−Ａ−、ＨＯ−Ｃ_1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ_1-4−アルキレン−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ_1-4−アルキレン−Ａ−およびＣ_1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ_1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ_1-4−アルキレン−の中から選択され、
Ｒ^2.1.1がＲ^2.1.1.aであり、Ｒ^2.1.1.aが、
・Ｒ^2.1.1.1から独立に選択される１、２または３つの残基で互いに独立に置換されていてもよいアリール−、
・Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）₂、ＯおよびＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ_5-10−ヘテロアリール−であって、この環の炭素原子が、１、２または３つのＲ^2.1.1.1で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１、２または３つのＲ^2.1.1.2で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ_5-10−ヘテロアリール−、
・Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）₂、ＯおよびＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ_5-10−ヘテロシクリル−であって、この環が、完全または部分飽和であり、前記環の炭素原子が、１、２または３つのＲ^2.1.1.1で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１、２または３つのＲ^2.1.1.2で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ_5-10−ヘテロシクリル−
の中から選択され、
Ｒ^2.1.1.1が、ハロゲン、ＨＯ−、Ｏ＝、Ｃ_1-4−アルキル−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ_1-4−ハロアルキル−、Ｃ_1-4−ハロアルキル−Ｏ−およびＣ_3-6−シクロアルキル−の中から独立に選択され、
Ｒ^2.1.1.2が、Ｏ＝、Ｃ_1-4−アルキル−、Ｃ_1-4−ハロアルキル−；Ｃ_3-6−シクロアルキル−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ_1-4−アルキル−、Ｈ（Ｏ）Ｃ−、Ｃ_1-4−アルキル−（Ｏ）Ｃ−、テトラヒドロフラニルメチル−およびテトラヒドロピラニルメチルの中から独立に選択される、請求項１から５に記載の式１の化合物。
Ｒ²がＲ^2.qであり、Ｒ^2.qが、式（ｂ１）、（ｃ１）、（ｄ１）、（ｅ１）、（ｆ１）および（ｇ１）、

の中から選択され、
この環の炭素原子が、１、２または３つのＲ^2.1で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１、２または３つのＲ^2.2で互いに独立に置換されていてもよく、
Ｒ^2.1がＲ^2.1.aであり、Ｒ^2.1.aが、Ｈ、ハロゲン、ＮＣ−、Ｏ＝、ＨＯ−、Ｈ−Ａ−、Ｈ−Ａ−Ｃ_1-4−アルキレン−、Ｒ^2.1.1−Ａ−、Ｃ_1-4−アルキル−Ａ−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ａ−、Ｃ_1-4−ハロアルキル−Ａ−、Ｒ^2.1.1−Ｃ_1-4−アルキレン−Ａ−、Ｃ_1-4−アルキル−Ａ−Ｃ_1-4−アルキレン−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ａ−Ｃ_1-4−アルキレン−、Ｃ_1-4−ハロアルキル−Ａ−Ｃ_1-4−アルキレン−、Ｒ^2.1.1−Ｃ_1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ_1-4−アルキレン−、Ｒ^2.1.1−Ａ−Ｃ_1-4−アルキレン−、ＨＯ−Ｃ_1-4−アルキレン−Ａ−、ＨＯ−Ｃ_1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ_1-4−アルキレン−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ_1-4−アルキレン−Ａ−およびＣ_1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ_1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ_1-4−アルキレン−の中から選択され、
Ｒ^2.1.1がＲ^2.1.1.aであり、Ｒ^2.1.1.aが、
・Ｒ^2.1.1.1から独立に選択される１、２または３つの残基で互いに独立に置換されていてもよいアリール−、
・Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）₂、ＯおよびＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ_5-10−ヘテロアリール−であって、この環の炭素原子が、１、２または３つのＲ^2.1.1.1で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１、２または３つのＲ^2.1.1.2で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ_5-10−ヘテロアリール−、
・Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）₂、ＯおよびＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ_5-10−ヘテロシクリル−であって、この環が、完全または部分飽和であり、前記環の炭素原子が、１、２または３つのＲ^2.1.1.1で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１、２または３つのＲ^2.1.1.2で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ_5-10−ヘテロシクリル−
の中から選択され、
Ｒ^2.1.1.1が、ハロゲン、ＨＯ−、Ｏ＝、Ｃ_1-4−アルキル−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ_1-4−ハロアルキル−、Ｃ_1-4−ハロアルキル−Ｏ−およびＣ_3-6−シクロアルキル−の中から独立に選択され、
Ｒ^2.1.1.2が、Ｏ＝、Ｃ_1-4−アルキル−、Ｃ_1-4−ハロアルキル−；Ｃ_3-6−シクロアルキル−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ_1-4−アルキル−、Ｈ（Ｏ）Ｃ−、Ｃ_1-4−アルキル−（Ｏ）Ｃ−、テトラヒドロフラニルメチル−およびテトラヒドロピラニルメチルの中から独立に選択され、
Ｒ^2.2がＲ^2.2.aであり、Ｒ^2.2.aが、Ｈ−Ａ−Ｃ_1-4−アルキレン−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−、Ｃ_1-4−アルキル−Ａ−Ｃ_1-4−アルキレン−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ａ−Ｃ_1-4−アルキレン−、Ｃ_1-4−ハロアルキル−Ａ−Ｃ_1-4−アルキレン−、Ｒ^2.1.1−Ａ−Ｃ_1-4−アルキレン−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（Ｏ）₂−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｃ（Ｏ）−およびＲ^2.1.1−Ａ−の中から独立に選択される、請求項１から５に記載の式１の化合物。
Ｒ²がＲ^2.jであり、Ｒ^2.jが、

の中から選択され、
この環の炭素原子が、１、２または３つのＲ^2.1で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の考えられる利用可能な窒素原子が、Ｒ^2.2で互いに独立に置換されていてもよく、
Ｒ^2.1がＲ^2.1.aであり、Ｒ^2.1.aが、Ｈ、ハロゲン、ＮＣ−、Ｏ＝、ＨＯ−、Ｈ−Ａ−、Ｈ−Ａ−Ｃ_1-4−アルキレン−、Ｒ^2.1.1−Ａ−、Ｃ_1-4−アルキル−Ａ−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ａ−、Ｃ_1-4−ハロアルキル−Ａ−、Ｒ^2.1.1−Ｃ_1-4−アルキレン−Ａ−、Ｃ_1-4−アルキル−Ａ−Ｃ_1-4−アルキレン−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ａ−Ｃ_1-4−アルキレン−、Ｃ_1-4−ハロアルキル−Ａ−Ｃ_1-4−アルキレン−、Ｒ^2.1.1−Ｃ_1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ_1-4−アルキレン−、Ｒ^2.1.1−Ａ−Ｃ_1-4−アルキレン−、ＨＯ−Ｃ_1-4−アルキレン−Ａ−、ＨＯ−Ｃ_1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ_1-4−アルキレン−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ_1-4−アルキレン−Ａ−およびＣ_1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ_1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ_1-4−アルキレン−の中から選択され、
Ｒ^2.1.1がＲ^2.1.1.aであり、Ｒ^2.1.1.aが、
・Ｒ^2.1.1.1から独立に選択される１、２または３つの残基で互いに独立に置換されていてもよいアリール−、
・Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）₂、ＯおよびＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ_5-10−ヘテロアリール−であって、この環の炭素原子が、１、２または３つのＲ^2.1.1.1で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１、２または３つのＲ^2.1.1.2で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ_5-10−ヘテロアリール−、
・Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）₂、ＯおよびＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ_5-10−ヘテロシクリル−であって、この環が、完全または部分飽和であり、前記環の炭素原子が、１、２または３つのＲ^2.1.1.1で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１、２または３つのＲ^2.1.1.2で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ_5-10−ヘテロシクリル−
の中から選択され、
Ｒ^2.1.1.1が、ハロゲン、ＨＯ−、Ｏ＝、Ｃ_1-4−アルキル−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ_1-4−ハロアルキル−、Ｃ_1-4−ハロアルキル−Ｏ−およびＣ_3-6−シクロアルキル−の中から独立に選択され、
Ｒ^2.1.1.2が、Ｏ＝、Ｃ_1-4−アルキル−、Ｃ_1-4−ハロアルキル−；Ｃ_3-6−シクロアルキル−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ_1-4−アルキル−、Ｈ（Ｏ）Ｃ−、Ｃ_1-4−アルキル−（Ｏ）Ｃ−、テトラヒドロフラニルメチル−およびテトラヒドロピラニルメチルの中から独立に選択され、
Ｒ^2.2がＲ^2.2.aであり、Ｒ^2.2.aが、Ｈ−Ａ−Ｃ_1-4−アルキレン−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−、Ｃ_1-4−アルキル−Ａ−Ｃ_1-4−アルキレン−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ａ−Ｃ_1-4−アルキレン−、Ｃ_1-4−ハロアルキル−Ａ−Ｃ_1-4−アルキレン−、Ｒ^2.1.1−Ａ−Ｃ_1-4−アルキレン−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（Ｏ）₂−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｃ（Ｏ）−およびＲ^2.1.1−Ａ−の中から独立に選択される、請求項１から５に記載の式１の化合物。
Ｒ²がＲ^2.mであり、Ｒ^2.mが、Ｒ⁴および前記ヘテロアリール環の２個の隣接する炭素原子と一緒になって、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）₂、ＯおよびＮの中から独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５または６員のアリールまたはヘテロアリールであって、この環の炭素原子が、１、２または３つのＲ^2.1で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の考えられる利用可能な窒素原子が、１、２または３つのＲ^2.2で互いに独立に置換されていてもよい、５または６員のアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ^2.1がＲ^2.1.aであり、Ｒ^2.1.aが、Ｈ、ハロゲン、ＮＣ−、Ｏ＝、ＨＯ−、Ｈ−Ａ−、Ｈ−Ａ−Ｃ_1-4−アルキレン−、Ｒ^2.1.1−Ａ−、Ｃ_1-4−アルキル−Ａ−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ａ−、Ｃ_1-4−ハロアルキル−Ａ−、Ｒ^2.1.1−Ｃ_1-4−アルキレン−Ａ−、Ｃ_1-4−アルキル−Ａ−Ｃ_1-4−アルキレン−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ａ−Ｃ_1-4−アルキレン−、Ｃ_1-4−ハロアルキル−Ａ−Ｃ_1-4−アルキレン−、Ｒ^2.1.1−Ｃ_1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ_1-4−アルキレン−、Ｒ^2.1.1−Ａ−Ｃ_1-4−アルキレン−、ＨＯ−Ｃ_1-4−アルキレン−Ａ−、ＨＯ−Ｃ_1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ_1-4−アルキレン−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ_1-4−アルキレン−Ａ−およびＣ_1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ_1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ_1-4−アルキレン−の中から選択され、
Ｒ^2.1.1がＲ^2.1.1.aであり、Ｒ^2.1.1.aが、
・Ｒ^2.1.1.1から独立に選択される１、２または３つの残基で互いに独立に置換されていてもよいアリール−、
・Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）₂、ＯまたはＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ_5-10−ヘテロアリール−であって、この環の炭素原子が、１、２または３つのＲ^2.1.1.1で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１、２または３つのＲ^2.1.1.2で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ_5-10−ヘテロアリール−、
・Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）₂、ＯおよびＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ_5-10−ヘテロシクリル−であって、この環が、完全または部分飽和であり、前記環の炭素原子が、１、２または３つのＲ^2.1.1.1で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１、２または３つのＲ^2.1.1.2で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ_5-10−ヘテロシクリル−
の中から選択され、
Ｒ^2.1.1.1が、ハロゲン、ＨＯ−、Ｏ＝、Ｃ_1-4−アルキル−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ_1-4−ハロアルキル−、Ｃ_1-4−ハロアルキル−Ｏ−およびＣ_3-6−シクロアルキル−の中から独立に選択され、
Ｒ^2.1.1.2が、Ｏ＝、Ｃ_1-4−アルキル−、Ｃ_1-4−ハロアルキル−；Ｃ_3-6−シクロアルキル−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ_1-4−アルキル−、Ｈ（Ｏ）Ｃ−、Ｃ_1-4−アルキル−（Ｏ）Ｃ−、テトラヒドロフラニルメチル−およびテトラヒドロピラニルメチルの中から独立に選択され、
Ｒ^2.2がＲ^2.2.aであり、Ｒ^2.2.aが、Ｈ−Ａ−Ｃ_1-4−アルキレン−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−、Ｃ_1-4−アルキル−Ａ−Ｃ_1-4−アルキレン−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ａ−Ｃ_1-4−アルキレン−、Ｃ_1-4−ハロアルキル−Ａ−Ｃ_1-4−アルキレン−、Ｒ^2.1.1−Ａ−Ｃ_1-4−アルキレン−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（Ｏ）₂−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｃ（Ｏ）−およびＲ^2.1.1−Ａ−の中から独立に選択される、請求項１から５に記載の式１の化合物。
Ｒ¹がＨであり、
Ｒ³が、ＨまたはＦであり、
Ｒ²およびＲ⁴が、ヘテロアリール環の２個の隣接する炭素原子と一緒になって、５または６員のアリールであり、
前記５または６員のアリールが、ハロゲン、−ＣＮ、
・Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）₂、ＯおよびＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ_5-10−ヘテロアリール−であって、この環の炭素原子が、１、２または３つのＲ^2.1.1.1で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１、２または３つのＲ^2.1.1.2で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ_5-10−ヘテロアリール−、ならびに
・Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）₂、ＯおよびＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ_5-10−ヘテロシクリル−であって、この環が、完全または部分飽和であり、前記環の炭素原子が、１、２または３つのＲ^2.1.1.1で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１、２または３つのＲ^2.1.1.2で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ_5-10−ヘテロシクリル−
の中から選択される１または２つの残基によって置換されていてもよく、
Ｒ^2.1.1.1が、ハロゲン、ＨＯ−、Ｏ＝、Ｃ_1-4−アルキル−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ_1-4−ハロアルキル−、Ｃ_1-4−ハロアルキル−Ｏ−およびＣ_3-6−シクロアルキル−の中から独立に選択され、
Ｒ^2.1.1.2が、Ｏ＝、Ｃ_1-4−アルキル−、Ｃ_1-4−ハロアルキル−；Ｃ_3-6−シクロアルキル−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ_1-4−アルキル−、Ｈ（Ｏ）Ｃ−、Ｃ_1-4−アルキル−（Ｏ）Ｃ−、テトラヒドロフラニルメチル−およびテトラヒドロピラニルメチルの中から独立に選択される、
請求項１から５に記載の式１の化合物、またはその塩。
式１’の化合物。

1'
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、請求項１から１１の１項の意味を有する）
医薬として使用するための、請求項１から１２のいずれか１項に記載の式１の化合物。
喘息およびアレルギー性疾患、胃腸炎症性疾患、好酸球性疾患、慢性閉塞性肺疾患、病原微生物による感染症、関節リウマチならびにアテローム性動脈硬化症の治療用の医薬として使用するための、請求項１から１２のいずれか１項に記載の式１の化合物。
請求項１から１２のいずれか１項に記載の１つまたは複数の式１の化合物または薬学的に活性なその塩を含有することを特徴とする、医薬組成物。
ＤＰＰＩ活性阻害剤が治療的有益性を有する疾患の治療または予防の方法であって、治療的にまたは予防的に有効な量の、請求項１から１２の１項に記載の式１の化合物の、それを必要とする患者への投与を含む方法。
請求項１から１２のいずれか１項に記載の式１の化合物に加えて、ベータミメティック、抗コリン剤、コルチコステロイド、ＰＤＥ４−阻害剤、ＬＴＤ４−アンタゴニスト、ＥＧＦＲ−阻害剤、ＣＲＴＨ２阻害剤、５−ＬＯ−阻害剤、ヒスタミン受容体アンタゴニスト、ＣＣＲ９アンタゴニストおよびＳＹＫ−阻害剤、ＮＥ−阻害剤、ＭＭＰ９阻害剤、ＭＭＰ１２阻害剤だけでなく、２または３つの活性物質の組合せからもなる群の中から選択される薬学的に活性な化合物を含む、医薬組成物。