CN101687801B - 用作癌症治疗的萘甲酸酰胺的醚 - Google Patents

用作癌症治疗的萘甲酸酰胺的醚 Download PDF

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Abstract

本发明涉及萘甲酸和异喹啉甲酸酰胺以及相关的式(I)化合物以及它们作为药物的用途。

Description

用作癌症治疗的萘甲酸酰胺的醚
发明简述
本发明涉及萘甲酸和异喹啉甲酸酰胺及相关化合物以及它们作为药物的用途。更具体而言，本发明涉及用于治疗蛋白激酶依赖性疾病的可以被描述为萘甲酸和异喹啉甲酸酰胺的化合物及相关化合物，它们在制备用于治疗所述疾病的药物组合物中的用途，在治疗所述疾病中的使用方法，可用于治疗所述疾病的包含萘甲酸和异喹啉甲酸酰胺及相关化合物的药物制剂，用于治疗所述疾病的萘甲酸和异喹啉甲酸酰胺及相关化合物，包含这些萘甲酸和异喹啉甲酸酰胺及相关化合物的药物制剂，制备萘甲酸和异喹啉甲酸酰胺及相关化合物的方法，萘甲酸和异喹啉甲酸酰胺及相关化合物的上述用途和使用方法，和/或用于治疗动物体或人体的这些萘甲酸和异喹啉甲酸酰胺及相关化合物。本发明涉及下述其它主题。
发明背景
蛋白激酶(PK)是催化细胞蛋白质中的特定丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基的磷酸化的酶。底物蛋白质的这些翻译后修饰可用作调节细胞增殖、细胞活化和/或细胞分化的分子开关。已经在许多疾病状态(包括良性和恶性增殖性紊乱)中观察到PK活性异常或过度。通过使用PK抑制剂，常常能够在体外调节细胞活性，并且在许多情况下能够在体内治疗疾病、例如增殖性紊乱。
由于存在许多蛋白激酶抑制剂和大量增殖性和其它PK相关性疾病，因此始终需要提供可用作PK抑制剂和因而可用于治疗这些蛋白酪氨酸激酶(PTK)相关性疾病的新化合物类别。所需要的是具有药用益处的PK抑制性化合物的新类别。
费城染色体是慢性髓性白血病(CML)的标志，它携带含有BCR基因的N-端外显子和ABL基因的主要C-端部分(外显子2-11)的杂合基因。该基因编码了一种210kD蛋白质p210Bcr-Abl，该蛋白质的Abl序列含有在野生型c-Abl中受严格调控、但是在Bcr-Abl融合蛋白中被组成性激活的Abl酪氨酸激酶结构域。这种失控的酪氨酸激酶与导致细胞转化和细胞失控增殖的多种细胞信号通路相互作用(Lugo等人，《科学》(Science)247，1079[1990])。
也已经鉴定出Bcr-Abl蛋白的突变形式。已经公布了关于Bcr-Abl的突变形式的详细综述(Cowan-Jones等人，《药物化学短评》(Mini Reviews inMedicinal Chemistry)，2004，4285-299)。
发明概述
目前研究人员已发现，可以被描述为属于萘甲酸和异喹啉甲酸酰胺类的多种化合物及相关化合物能够抑制多种蛋白酪氨酸激酶。下文详细描述的式I化合物尤其对蛋白激酶、例如蛋白酪氨酸激酶显示出抑制作用。作为受本公开内容的化合物所抑制的激酶的实例，可以提及的有c-Abl和Bcr-Abl，特别是可以提及Bcr-Abl的抑制。本发明的化合物还抑制Bcr-Abl激酶的突变形式。其它受抑制的激酶包括KDR、LCK和Ret。所公开的化合物适于抑制一种或多种这些激酶和/或其它受体蛋白酪氨酸激酶和/或非受体酪氨酸激酶(例如Raf)和/或抑制这些酶的突变体。鉴于化合物的这些活性，可将它们用于治疗与尤其是这类激酶(尤其是上述激酶)的活性异常或过度相关的疾病。
本发明的化合物的目标激酶的一个类别是Bcr-Abl突变体。尤其可以提及的有突变体Glu255→赖氨酸、Glu255→缬氨酸或Thr315→异亮氨酸，更尤其是Thr315→异亮氨酸突变体。
其它Bcr-Abl突变体包括Met244→Val、Phe317→Leu、Leu248→Val、Met343→Thr、Gly250→Ala、Met351→Thr、Gly250→Glu、Glu355→Gly、Gln252→His、Phe358→Ala、Gln252→Arg、Phe359→Val、Tyr253→His、Val379→Ile、Tyr253→Phe、Phe382→Leu、Glu255→Lys、Leu387→Met、Glu255→Val、His396→Pro、Phe311→Ile、His396→Arg、Phe311→Leu、Ser417→Tyr、Thr315→Ile、Glu459→Lys和Phe486→Ser。
发明详述
本发明涉及式I化合物
其中
V、W、X和Y各自独立地选自N或C-R3；
R1和R2各自独立地选自H、NH2、NH杂芳基、NHCONH2、NHCONH(C1-7烷基)、NHCON(C1-7烷基)2、NHCOR5、NHCOOR5；并且R1和R2不同时为H；
R3是氢、卤素或C1-7烷基；
R4是被取代的苯基或包括一个或多个氮原子的被取代的杂芳基，被取代的苯基或被取代的杂芳基被三氟甲基和至少一个另外的不同取代基取代，所述另外的不同取代基不是氟、氯或甲基；
R5在每次出现时独立地选自C1-7烷基、C3-7环烷基、C2-7链烯基、C2-7炔基、C3-5杂环烷基、芳基、杂芳基；
或其可药用盐，
条件是，式I化合物不是：
6-(6-乙酰氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸[4-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺，
6-(6-乙酰氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸[4-(1-甲基-哌啶-4-叉基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺，
6-(6-乙酰氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸[4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺，
6-(6-乙酰氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸[4-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺，
6-(6-乙酰氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸[4-(9-甲基-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺，
6-(6-乙酰氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸[4-(4-环丙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺，
6-(6-乙酰氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸[4-(1，1-二氧化-4-硫吗啉基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺，
6-(6-乙酰氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸[4-[[(+/-)-3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷基]甲基]-3-(三氟甲基)苯基]-酰胺，
6-(6-乙酰氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸[3-(4-甲基-1-哌嗪基)-5-(三氟甲基)苯基]-酰胺，
6-(6-乙酰氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸[3-(4-苯基甲基-1-哌嗪基)-5-(三氟甲基)苯基]-酰胺，
1-[4-[[[6-(6-乙酰氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-基]羰基-]-氨基]-2-(三氟甲基)苯基]-3-哌啶基]-氨基甲酸，1，1-二甲基乙基酯，
6-(6-乙酰氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸[4-[(3S)-3-氨基-1-哌啶基]-3-三氟甲基-苯基]-酰胺，
6-(6-乙酰氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸[4-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3-三氟甲基-苯基]-酰胺，
6-[6-(环丙基羰基)氨基-嘧啶-4-基氧基]-萘-1-甲酸[4-(1，1-二氧化-4-硫吗啉基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺，
6-[6-(环丙基羰基)氨基-嘧啶-4-基氧基]-萘-1-甲酸[4-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3-三氟甲基-苯基]-酰胺，
6-[[6-[(环丙基羰基)氨基]-4-嘧啶基]氧基]-N-[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]-1-萘甲酰胺，
6-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺，
6-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(4-吗啉-4-基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺，
6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-异喹啉-1-甲酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺，
6-(2-乙酰氨基-嘧啶-4-基氧基)-异喹啉-1-甲酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺，
(4-{1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基氨甲酰基]-异喹啉-6-基氧基}-嘧啶-2-基)-氨基甲酸甲基酯，
7-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-异喹啉-4-甲酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺。
本发明特别涉及如下定义的式I化合物，其中
V、W、X和Y各自独立地选自N或C-R3；
R1和R2各自独立地选自H、NH2、NHCOC1-7烷基、NHCOC3-7环烷基、NHCO芳基、NHCOOC1-7烷基、NHCOO芳基，并且R1和R2不同时为H；
R3是氢、卤素或C1-7烷基；
R4是被取代的苯基或包括一个或多个氮原子的被取代的杂芳基，被取代的苯基或被取代的杂芳基被三氟甲基和至少一个另外的不同取代基取代，所述另外的不同取代基不是氟、氯或甲基；
条件是，式I化合物不是：
6-(6-乙酰氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸[4-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺，
6-(6-乙酰氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸[4-(1-甲基-哌啶-4-叉基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺，
6-(6-乙酰氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸[4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺，
6-(6-乙酰氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸[4-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺，
6-(6-乙酰氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸[4-(9-甲基-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺，
6-(6-乙酰氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸[4-(4-环丙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺，
6-(6-乙酰氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸[4-(1，1-二氧化-4-硫吗啉基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺，
6-(6-乙酰氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸[4-[[(+/-)-3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷基]甲基]-3-(三氟甲基)苯基]-酰胺，
6-(6-乙酰氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸[3-(4-甲基-1-哌嗪基)-5-(三氟甲基)苯基]-酰胺，
6-(6-乙酰氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸[3-(4-苯基甲基-1-哌嗪基)-5-(三氟甲基)苯基]-酰胺，
1-[4-[[[6-(6-乙酰氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-基]羰基-]-氨基]-2-(三氟甲基)苯基]-3-哌啶基]-氨基甲酸，1，1-二甲基乙基酯，
6-(6-乙酰氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸[4-[(3S)-3-氨基-1-哌啶基]-3-三氟甲基-苯基]-酰胺，
6-(6-乙酰氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸[4-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3-三氟甲基-苯基]-酰胺，
6-[6-(环丙基羰基)氨基-嘧啶-4-基氧基]-萘-1-甲酸[4-(1，1-二氧化-4-硫吗啉基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺，
6-[6-(环丙基羰基)氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸[4-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3-三氟甲基-苯基]-酰胺，
6-[[6-[(环丙基羰基)氨基]-4-嘧啶基]氧基]-N-[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]-1-萘甲酰胺，
6-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺，
6-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(4-吗啉-4-基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺，
6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-异喹啉-1-甲酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺，
6-(2-乙酰氨基-嘧啶-4-基氧基)-异喹啉-1-甲酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺，
(4-{1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基氨甲酰基]-异喹啉-6-基氧基}-嘧啶-2-基)-氨基甲酸甲基酯，
7-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-异喹啉-4-甲酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺。
更具体而言，本发明涉及如下定义的式I化合物，其中
X、W和V是N或CH，
Y是N，
R1和R2各自独立地选自H、NH2、NHCOC1-7烷基、NHCOC3-7环烷基，并且R1和R2不同时为H；
R4是苯基，被三氟甲基和至少一个另外的不同取代基取代，所述另外的不同取代基不是氟、氯或甲基，并且所述另外的至少一个取代基选自烷基、氰基、卤素、卤代烷基、芳基、含有一个或多个N、O或S原子的5-或6-元杂芳基，例如吡啶基、吲唑基、咪唑基如C1-7烷基-咪唑基、吗啉基、噻唑基、哌嗪基如哌嗪基、4-C1-7烷基-哌嗪基、C1-7烷基-哌嗪基-C1-7烷基或者4-9-C1-7烷基-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基-C1-7烷基，或其可药用盐，
条件是，式I化合物不是：
6-(6-乙酰氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸[4-(9-甲基-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺，
6-(6-乙酰氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸[4-(4-环丙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺，
6-(6-乙酰氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸[3-(4-甲基-1-哌嗪基)-5-(三氟甲基)苯基]-酰胺，
6-(6-乙酰氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸[3-(4-苯基甲基-1-哌嗪基)-5-(三氟甲基)苯基]-酰胺，
6-[[6-[(环丙基羰基)氨基]-4-嘧啶基]氧基]-N-[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]-1-萘甲酰胺，
6-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺，
6-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(4-吗啉-4-基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺，
6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-异喹啉-1-甲酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺，
6-(2-乙酰氨基-嘧啶-4-基氧基)-异喹啉-1-甲酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺，
(4-{1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基氨甲酰基]-异喹啉-6-基氧基}-嘧啶-2-基)-氨基甲酸甲基酯，
7-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-异喹啉-4-甲酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺。
在一个实施方案中，本发明涉及如下定义的式I化合物，其中
X、W和V是N或CH，
Y是N，
R1和R2各自独立地选自H、NH2、NHCOC1-7烷基、NHCOC3-7环烷基，并且R1和R2不同时为H；
R4是苯基，被三氟甲基并同时被选自4-C1-7烷基-哌嗪基、C1-7烷基-哌嗪基-C1-7烷基、哌嗪基、C1-7烷基-咪唑基、4-9-C1-7烷基-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基-C1-7烷基的取代基取代，
或其可药用盐，
条件是，式I化合物不是：
6-(6-乙酰氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸[4-(9-甲基-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺，
6-(6-乙酰氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸[4-(4-环丙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺，
6-(6-乙酰氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸[3-(4-甲基-1-哌嗪基)-5-(三氟甲基)苯基]-酰胺，
6-(6-乙酰氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸[3-(4-苯基甲基-1-哌嗪基)-5-(三氟甲基)苯基]-酰胺，
6-[[6-[(环丙基羰基)氨基]-4-嘧啶基]氧基]-N-[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]-1-萘甲酰胺，
6-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺，
6-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(4-吗啉-4-基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺，
6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-异喹啉-1-甲酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺，
6-(2-乙酰氨基-嘧啶-4-基氧基)-异喹啉-1-甲酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺，
(4-{1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基氨甲酰基]-异喹啉-6-基氧基}-嘧啶-2-基)-氨基甲酸甲基酯，
7-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-异喹啉-4-甲酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺。
在另一个实施方案中，提供了本发明的式I化合物，其中Y和X均为N且R2为H。
本发明的另一个实施方案包括其中Y是N且X是CH的式I化合物。
其它实施方案包括如下定义的式I化合物，其中：R4是二取代的苯基，特别是3，5-二取代的苯基，尤其是当Y是N且X是CH时或当Y和X均是N时。
其它实施方案包括如下定义的式I化合物，其中：W和V均同时是C-R3，R3如上文所定义，特别是当R3是H时。
本发明的另一个实施方案包括如下定义的式I化合物，其中：R4是被三氟甲基和单-或双-C1-7烷基-咪唑基所二取代的苯基。
特别优选下列化合物：
6-(2-乙酰氨基-吡啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸[3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基苯基)]酰胺，
6-(2-(环丙基羰基)氨基-吡啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸[3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基苯基)]酰胺，
6-[[2-(2，2-二甲基丙基羰基)氨基-吡啶-4-基]氧基]-萘-1-甲酸[3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基苯基)]酰胺，
6-[[2-(2-羟基-2-甲基丙基羰基)氨基-吡啶-4-基]氧基]-萘-1-甲酸[3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基苯基)]酰胺，
6-[[2-[[(二乙基氨基)羰基]氨基]-吡啶-4-基]氧基]-萘-1-甲酸[3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基苯基)]酰胺，
6-[[2-[(2-吡啶基)氨基]-4-吡啶基]氧基]-萘-1-甲酸[3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基苯基)]酰胺，
6-[2-(环丙基羰基)氨基-吡啶-4-基氧基]-萘-1-甲酸[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-三氟甲基-苯基]酰胺，
6-(2-乙酰氨基-吡啶-4-基氧基]-萘-1-甲酸[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-三氟甲基-苯基]酰胺，
6-[4-[[[5-[[2-[(环丙基羰基)氨基]-4-吡啶基]氧基]-1-萘基]羰基]氨基]-2-(三氟甲基)苯基]-1-哌嗪甲酸，苯基甲基酯，
6-[[2-(环丙烷羰基-氨基)-吡啶-4-基]氧基]-萘-1-甲酸(3-哌嗪-1-基-5-三氟甲基-苯基)酰胺，
6-[[2-(环丙烷羰基-氨基)-吡啶-4-基]氧基]-萘-1-甲酸[4-(9-甲基-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺，
6-[[2-(环丙基羰基)氨基-吡啶-4-基]氧基]-萘-1-甲酸[3-(1-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基苯基)]酰胺，
6-[[2-(环丙基羰基)氨基-吡啶-4-基]氧基]-萘-1-甲酸[3-(1，2-二甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基苯基)]酰胺，
6-[[2-(环丙基羰基)氨基-吡啶-4-基]氧基]-萘-1-甲酸[3-[1-(苯基甲基)-2-二甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基苯基)]酰胺，
6-[[2-(环丙基羰基)氨基-吡啶-4-基]氧基]-萘-1-甲酸[3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基苯基)]酰胺，
6-[[6-(氨基)-4-嘧啶基]氧基]-N-[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]-1-萘甲酰胺，
6-[[2-(环丙基羰基)氨基-吡啶-4-基]氧基]-异喹啉-1-甲酸[3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基苯基)]酰胺，
6-[[2-(环丙基羰基)氨基-吡啶-4-基]氧基]-异喹啉-1-甲酸[3-(1-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基苯基)]酰胺，
6-(6-乙酰氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-酰胺，
6-[6-(环丙烷羰基-氨基)-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-酰胺，
6-(6-乙酰氨基-嘧啶-4-基氧基)-异喹啉-1-甲酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺，
6-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺，
7-(6-乙酰氨基-嘧啶-4-基氧基)-异喹啉-4-甲酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺，
6-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-酰胺，
6-[(6-氨基-吡啶-4-基)氧基]-萘-1-甲酸[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-酰胺，
6-[2-(环丙烷羰基-氨基)-吡啶-4-基氧基]-萘-1-甲酸[4-(9-甲基-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺，
6-[2-(环丙烷羰基-氨基)-吡啶-4-基氧基]-萘-1-甲酸[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-酰胺，
7-(6-乙酰氨基-嘧啶-4-基氧基)-异喹啉-4-甲酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺，
6-[2-(环丙烷羰基-氨基)-吡啶-4-基氧基]-萘-1-甲酸(3-哌嗪-1-基-5-三氟甲基-苯基)-酰胺，
6-[[N-[2-(4-甲基-2-噻唑基)氨基]-吡啶-4-基]氧基]-萘-1-甲酸[3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基苯基)]酰胺，
6-[[2-[(1H-咪唑-2-基)羰基]氨基-4-吡啶基]氧基]-萘-1-甲酸[3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基苯基)]酰胺，
6-[[2-[(2S)-2-吡咯烷羰基]氨基-吡啶-4-基]氧基]-萘-1-甲酸[3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基苯基)]酰胺，
6-[2-[(2S)-[1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-2-吡咯烷羰基]氨基-吡啶-4-基氧基]-萘-1-甲酸[3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基苯基)]酰胺，或其可药用盐。
通过参考下列说明、包括下列术语的定义和最后的实施例可以更充分地理解本发明。为了简短起见，本说明书中引用的出版物的公开内容以引用的方式被引入。如本文所用的术语“包括”、“包含”和“含有”在本文中以开放式的非限制性含义进行使用。
本文给出的任意式意欲代表具有结构式以及某些变形或形式所绘制的结构的化合物。具体而言，本文给出的任意式的化合物可以具有不对称中心，因此以不同的对映异构形式存在。如果式I化合物中存在至少一个不对称碳原子，则该化合物可以以具有旋光活性的形式或以旋光异构体混合物的形式如外消旋混合物的形式存在。所有旋光异构体及其混合物、包括外消旋混合物都是本发明的一部分。因此，本文给出的任意给定式意欲代表外消旋体、一种或多种对映异构形式、一种或多种非对映异构形式、一种或多种阻转异构形式及其混合物。此外，某些结构可以作为几何异构体(即顺反异构体)、互变异构体或阻转异构体存在。
本文给出的任意式还表示该类化合物的水合物、溶剂合物和多晶型物及其混合物。
本文给出的任意式还意欲表示化合物的未标记形式和同位素标记的形式。同位素标记的化合物具有本文所给的结构式所绘制的结构，不同之处在于一个或多个原子被具有所选原子量或质量数的原子代替。可掺入本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别例如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、125I。本发明的各种同位素标记的化合物包括其中掺入有放射性同位素如3H、13C和14C的化合物。这类同位素标记的化合物可用于代谢研究(优选使用14C)、反应动力学研究(例如使用2H或3H)、检测或成像技术[例如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)、包括药物或物质组织分布分析或用于患者的放射性治疗。具体而言，18F或标记的化合物可以特别优选用于PET或SPECT研究。此外，用较重同位素如氘(即2H)进行替代可以提供来自更高代谢稳定性的某些治疗益处，例如体内半衰期增加或剂量需求减少。本发明的同位素标记的化合物及其前药通常可以通过进行下述流程中或实施例和制备中公开的操作、用可容易获得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂来制得。
定义
除非另有说明，上下文中使用的通用术语在本公开内容的上下文中优选具有如下含义：
“烷基”指直链或支链烷基，优选代表直链或支链C1-12烷基。优选C1-7烷基。
C1-7烷基优选是具有1且包括1至7且包括7个碳原子、优选具有从且包括1、2、3或4个碳原子的烷基，并且是直链或支链的；C1-7烷基优选为丁基(例如正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基)、丙基(例如正丙基或异丙基)、乙基、甲基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基，特别优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基和异丁基。
低级烷基优选为甲基。
烷基可以是未取代的或取代的，即，任选被一个或多个独立地选自例如卤素、氧和/或氮的杂原子取代。示例的取代基包括但不限于羟基、烷氧基、卤素和氨基。取代的烷基的实例有三氟甲基。
当复数形式用于化合物、盐等时，这也用于表示单个化合物、盐等。
环烷基优选为C3-10-环烷基，尤其是C3-7环烷基，例如环丙基、二甲基环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。环烷基优选为环丙基。
杂环烷基优选为C3-10杂环烷基，尤其是氧杂环丁烷、四氢呋喃、吡咯烷或哌啶。
芳基还包括杂芳基，是芳香性基团。芳基优选为碳环，通过位于基团的芳香环碳原子上的键与分子连接(或者任选地通过连接基团如-O-或-CH2-连接)。芳基优选具有不超过16个碳原子的环状系统，优选为单环、双环或三环，可以是完全或部分被取代的，例如被至少两个取代基取代。芳基优选选自苯基、萘基、茚基、薁基和蒽基，优选在每种情况中是未取代的或者被如下基团取代：低级烷基且尤其是甲基、乙基或正丙基、卤素(尤其是氟、氯、溴或碘)、卤代-低级烷基(尤其是三氟甲基)、羟基、低级烷氧基(尤其是甲氧基)、卤代-低级烷氧基(尤其是2，2，2-三氟乙氧基)、氨基-低级烷氧基(尤其是2-氨基-乙氧基)、低级烷基(尤其是甲基或乙基)氨甲酰基、N-(羟基-低级烷基)-氨甲酰基(尤其是N-(2-羟基乙基)-氨甲酰基)，和/或氨磺酰基取代的芳基，尤其是相应的被取代或未取代的苯基。此处还可以提及杂环基团，如下文所定义。
杂芳基优选是含有一个或多个N、O或S原子的5-或6-元环，例如吡啶基、吲唑基、咪唑基、吗啉基、噻唑基。
卤素(卤代)尤其是氟、氯、溴或碘，尤其是氟、氯或溴，最尤其是氯或氟。
盐尤其是式I化合物的可药用盐，尤其是如果它们形成了成盐基团的话。
成盐基团为具有碱性或酸性性质的基团或原子团。具有至少一个碱性基团或至少一个碱性原子团(例如氨基、未形成肽键的仲氨基或吡啶基)的化合物可以形成酸加成盐，例如与无机酸如盐酸、硫酸或磷酸或者与适宜的有机羧酸或磺酸形成酸加成盐，所述有机羧酸或磺酸例如有脂肪族单-或二元羧酸(例如三氟乙酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、羟基马来酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸或草酸)、氨基酸(例如精氨酸或赖氨酸)、芳香族羧酸(例如苯甲酸、2-苯氧基-苯甲酸、2-乙酰氧基-苯甲酸、水杨酸、4-氨基水杨酸)、芳香族-脂肪族羧酸(例如扁桃酸或肉桂酸)、杂芳族羧酸(例如烟酸或异烟酸)、脂肪族磺酸(例如甲磺酸、乙磺酸或2-羟基乙磺酸)或芳香族磺酸(例如苯磺酸、对甲苯磺酸或萘-2-磺酸)。当存在多个碱性基团时，可以形成单-或多-酸加成盐。
具有酸性基团(羧基或酚羟基)的化合物可以形成金属盐或铵盐，例如碱金属或碱土金属盐(例如钠盐、钾盐、镁盐或钙盐)，或与氨或适宜的有机胺如叔单胺(例如三乙胺或三-(2-羟基乙基)-胺)或杂环碱(例如N-乙基-哌啶或N，N′-二甲基哌嗪)形成的铵盐。也能够形成盐的混合物。
同时具有酸性和碱性基团的化合物可以形成内盐。
对于分离或纯化目的以及对进一步用作中间体的化合物而言，也能够使用不可药用的盐，例如苦味酸盐。但是，只有可药用的无毒盐可以用于治疗目的，因此那些盐是优选的。
优选用有机或无机酸由带有碱性氮原子的式I化合物形成这类盐、例如作为酸加成盐形成，尤其是可药用盐。适宜的无机酸例如有氢卤酸(例如盐酸)、硫酸或磷酸。适宜的有机酸例如有羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸，例如乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、乙醇酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、氨基酸(例如谷氨酸或天冬氨酸)、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、环己烷甲酸、金刚烷甲酸、苯甲酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、苯二甲酸、苯乙酸、扁桃酸、肉桂酸、甲磺酸或乙磺酸、2-羟基乙磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1，5-萘-二磺酸、2-、3-或4-甲基苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、十二烷磺酸、N-环己基氨基磺酸、N-甲基-、N-乙基-或N-丙基-氨基磺酸，或其它有机质子酸，例如抗坏血酸。
由于游离形式的新化合物与其盐形式的那些、包括可用作中间体的那些盐、例如在新化合物的纯化或鉴定中用作中间体的那些盐之间存在紧密联系，上下文中对游离化合物的任意称谓在适当和便利时意欲被理解为还指相应的盐。
如上下文所述，式I化合物具有有价值的药理特性。
生物学
KDR抑制可以如下证明：此试验采用KDR-受体酪氨酸激酶进行。详细操作如下：将30μL在20mM Tris·HCl pH7.5，聚(Glu，Tyr)4∶1(8μg/mL)，MnCl2(1mM)和MgCl2(10mM)(西格玛公司(Sigma)，Buchs，瑞士)中的激酶溶液(根据比活性的KDR的激酶结构区(Parast等人，《生物化学》(Biochemistry)37(47)，16788-801(1998))，目的是为了在无抑制剂的样本中达到4000-6000次/分(cpm)的活性)、8μM[33P]-ATP(0.2μCi/批)、1％二甲基亚砜以及0至50μM待测化合物一起于室温孵育10分钟。然后添加10μL0.25M乙二胺四乙酸(EDTA)pH7终止反应。使用多道分液器(LABSYSTEMS，USA)将20μL的等分式样应用于被加入Millipor微量滴定过滤器歧管中的PVDF(聚二氟乙烯)Immobilon P膜(密理博公司(Millipore)，USA)上，与真空装置相连。完全除去液体后，将膜在0.5％磷酸(H3PO4)的浴中连续洗四次，每次在振摇下温育10分钟，然后安装到HewlettPackard TopCount Manifold中，加入10μl
Figure G2008800204980D00161
(β-闪烁计数液；美国帕卡德公司(Packard))后测量放射性。通过对每种化合物在三个浓度下(通常为0.01、0.1和1μM)的抑制的百分比进行线性回归分析来确定IC50值。此例中式I化合物具有0.001μM至20μM的IC50值范围，尤其是，优选的化合物的范围为1nM至500nM。
本发明的化合物作为c-Abl、Bcr-Abl和酪氨酸激酶活性的抑制剂的功效可以如下证明：
对抗野生型和突变型Abl蛋白酪氨酸激酶的活性的试验：
此试验是体外酶分析，如下作为滤膜结合分析进行：如Bhat等人，《生物化学杂志》(J.Biol.Chem.)1997；272：16170-16175中所述，在杆状病毒/Sf9系统中克隆和表达Abl的His-标记的激酶结构域。在钴金属螯合柱上、然后通过阴离子交换柱通过两步操作纯化37kD的蛋白质(Abl激酶)，产率为1-2mg/L的Sf9细胞。进行考马斯蓝染色后通过SDS-PAGE进行判断，Abl激酶的纯度＞90％。
根据每种激酶的优化分析条件，选择具体的分析设置。使用384孔板在液体处理自动控制系统上制备分析物并孵育。向含有50nL化合物或对照溶液的分析板上添加4.5μL由肽底物和ATP在分析缓冲液中组成的溶液A。添加4.5μL由各自的激酶在分析缓冲液中组成的溶液B启动反应。将反应物于30℃孵育1小时，最终反应体积为9.05μL。在通用的分析缓冲液(50mM HEPES pH7.5，1mM DTT，0.02％吐温20，0.02％BSA)的基础上，根据所选的激酶添加下列成分：
c-Abl：16nM His-cAbl、5μM肽底物(FITC-Ahx-EAIYAAPFAKKK-CONH2)、10mM MgCl2、10μM ATP
c-Abl-T315I：2.4nM His-cAbl-T315I、5μM肽底物(FITC-Ahx-EAIYAAPFAKKK-CONH2)、10mM MgCl2、10μM ATP
孵育后，添加16μL终止溶液(100mM HEPES、5％DMSO、0.1％包被试剂、10mM EDTA、0.015％苄泽35)终止激酶反应。然后，将分析板转移到Caliper LabChip3000读数器上，在微流体芯片中分离并定量未磷酸化的底物和磷酸化的产物。由这些数据计算出激酶反应的转换量和化合物的作用。
采用此试验系统，对于抑制野生型Abl催化的磷酸化而言，代表性化合物的IC50值＜5nM(例如实施例1、5、7、8、10、11、19的化合物)。本发明的化合物还抑制T3151突变型Abl催化的磷酸化，代表性化合物的IC50值范围为47-49nM(实施例6)、36-57nM(实施例15)和65-68nM(实施例25)。
对抗Bcr-Abl的活性的试验：
32D cl3细胞来自美国典型培养物保藏中心(ATCC CRL11346)，Ba/F3细胞来自德意志微生物和细胞培养物保藏中心(DSMZ，Braunschweig，DSMZ号ACC 300)Palacios等人，《自然》(Nature)，1984；309：126和Palacios等人，《细胞》(Cell)，1985：41：72。
Ba/F3.p210细胞和鼠造血32D cl3细胞(32D p210细胞)通过用含有p210BCR-ABL(B2A2)cDNA的pGD载体转染IL-3-依赖性鼠造血Ba/F3细胞和32D细胞系而获得(参见Daley，G.Q.，Baltimore，D.“通过慢性髓性白血病特异性p210 BCR-ABL蛋白质转化白细胞介素3-依赖性造血细胞系”(Transformation of an interleukin 3-dependent hematopoietic cell line bythe chronic myeloid leukemia-specific p210 BCR-ABL protein)，PNAS 1988；85：9312-9316；Sattler M，Salgia R，Okuda K，Uemura N，Durstin MA，PisickE等人，“原癌基因产物p120CBL和衔接蛋白CRKL以及向磷脂酰肌醇-3′激酶途径的c-CRK连接c-ABL、p190BCR-ABL和p210BCR-ABL”(Theproto-oncogene product p120CBL and the adaptor proteins CRKL and c-CRKlink c-ABL，p190BCR-ABL and p210BCR-ABL to the phosphatidylinositol-3′kinase pathway)，《致癌基因》(Oncogene)1996；12：839-46；和Okuda K，GolubTR，Gilliland DG，Griffin JD，“p210BCR-ABL、p190BCR-ABL和TEL/ABL激活造血细胞系中的类似信号转导途径”(p210BCR-ABL，p190BCR-ABL，and TEL/ABL activate similar signal transduction pathways in hematopoieticcell lines)，《致癌基因》(Oncogene)1996；13：1147-52)
这些细胞表达了具有组成性激活Abl激酶的融合Bcr-Abl蛋白，并且增殖非依赖性生长因子。将细胞在RPMI 1640(AMIMED)、10％胎牛血清(FCS)、2mM谷氨酰胺(Gibco)(“完全培养基”)中扩增，通过将在冷冻介质(95％FCS、5％DMSO(SIGMA))中的2×106个细胞/瓶的等分式样冷冻制得工作储备液。解冻后，在最多10至12传代期间将细胞用于实验。将来自阿普斯德特生物技术公司(Upstate Biotechnology)的抗体抗-Abl SH3结构域(目录号06-466)用于ELISA。为了检测Bcr-Abl磷酸化，使用来自酶德公司(ZYMED)的用碱性磷酸酶标记的抗磷酸酪氨酸抗体Ab PY20(PY10(AP))(目录号03-7722)。作为对照和参比化合物，使用了甲磺酸盐(单甲磺酸盐)形式的(N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪子基-甲基)-苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基-胺(STI571)(伊马替尼；GleevecTM或
Figure G2008800204980D00181
诺瓦提斯药物公司(Novartis Pharmaceuticals))。在DMSO中制备10mM储备溶液，于-20℃储存。对于细胞分析，将此储备溶液在完全培养基中分两步稀释(1∶100和1∶10)，得到10μM的起始浓度，然后在完全培养基中进行三倍连续稀释。采用此操作未遇到溶解性问题。类似地处理受试化合物。对于分析，将32D-Bcr-Abl细胞以200’000个/50μL/孔接种于96-孔圆底组织培养板上。将受试化合物的三倍连续稀释液以50μL/孔加入细胞中，一式三份。受试化合物的最终浓度范围为例如5μM降至0.01μM。将未经处理的细胞作为对照。将化合物与细胞一起于37℃和5％CO2下孵育90分钟，然后在1300rpm(Beckman GPR离心机)下对组织培养板进行离心，通过小心吸取移出上清液，注意不要移出任任何沉淀的细胞。添加150μl溶解缓冲液(50mM Tris/HCl，pH 7.4，150mM氯化钠、5mM EDTA、1mMEGTA、1％NP-40(非离子洗涤剂，罗氏诊断有限公司(Roche DiagnosticsGmbH)，德国曼海姆)、2mM正矾酸钠、1mM苯甲基磺酰氟、50μg/mL抑肽酶和80μg/mL亮抑酶肽)使细胞沉淀物溶解，立即用于ELISA或在-20℃下冷冻储存直到使用。将抗-abl SH3结构域抗体以每孔200ng/50μL PBS的浓度在黑色ELISA板(Packard HTRF-96黑色板；6005207)上于4℃包涂过夜。用200μL/孔的含有0.05％吐温20(PBST)和0.5％TopBlock(Juro，目录号TB 232010)的PBS洗涤3次，将残余的蛋白质结合位点用200μl/孔PBST、3％TopBlock于室温封闭4小时，然后与50μL未经处理的或用受试化合物处理的细胞的溶解物(每孔20μg总蛋白质)一起于4℃孵育3-4小时。洗涤三次后，以50μL/孔加入在封闭缓冲液中稀释至0.5μg/mL的PY20(AP)(酶德公司)并孵育过夜(4℃)。对于所有孵育步骤，将板用板密封剂(Costar，目录号3095)覆盖。最后，将板用洗涤缓冲液再洗涤三次，用去离子水洗涤一次，然后添加90μL/孔的具有Emerald II的AP底物CPDStarRTU。现在将用Packard Top SealTM(A密封剂，目录号6005185)密封的板在黑暗环境中于室温孵育45分钟，用Packard Top Count微量板闪烁计数器(Top Count)测量每秒计数(cps)以对发光进行定量。对于最终优化版的ELISA，将50μL在96-孔组织孵育板中生长、处理和溶解的溶解物直接从这些板上转移到ELISA板上，该ELISA板预先包涂了50ng/孔来自阿普斯德特公司(Upstate)的兔多克隆抗-Abl-SH3结构域AB06-466。抗磷酸酪氨酸AB PY20(AP)的浓度可降低到0.2μg/mL。洗涤、封闭和与发光底物一起孵育如上文所述。如下进行量化：计算用未经处理的32D-bcr/abl细胞的溶解物获得的ELISA读数(CPS)与分析背景(所有组分，但不包含细胞溶解物)的读数的差值，将其作为100％反映这些细胞中存在的组成性磷酸化Bcr-Abl蛋白。Bcr-Abl激酶活性中化合物的活性被表达为Bcr-Abl磷酸化的减少百分数。通过图解内插法或外推法由剂量响应曲线确定IC50值。此处，本发明的化合物优选显示出在1nM到10μM、更优选在1nM到1000nM范围的IC50值。例如，实施例2、10和12的化合物显示出分别在21-179nM、101-370nM和39-157nM范围的IC50值。
对于细胞试验，将化合物溶解于DMSO中，用完全培养基稀释，得到10μM的起始浓度，然后在完全培养基中制备3倍连续稀释液。将表达‘wt’-Bcr-Abl或Bcr-Abl突变体(例如T-315-I)的32D或Ba/F3细胞以200′000个细胞接种于50μL完全培养基中，在96-孔圆底组织培养板上每孔接种。将受试化合物的3倍连续稀释液以50μL/孔加入细胞中，一式三份。将经未处理的细胞用作对照。将化合物与细胞一起于37℃、5％CO2下孵育90分钟，然后在1300rpm(Beckman GPR离心机)下对组织培养板进行离心，通过小心吸取移出上清液，注意不要移出任何沉淀的细胞。通过添加150μL溶解缓冲液(50mM Tris/HCl，pH 7.4，150mM氯化钠、5mMEDTA、1mM EGTA、1％NP-40、2mM正矾酸钠、1mM PMSF、50μg/mL抑蛋白酶肽和80μg/mL亮抑酶肽)使细胞沉淀物溶解，立即用于ELISA或在-20℃下冷冻储存直到使用。
将来自阿普斯德特公司(Upstate)的兔多克隆抗-Abl SH3结构域Ab06-466以每孔50ng/50μL PBS的浓度在黑色ELISA板(Packard HTRF-96黑色板；6005207)上于4℃包涂过夜。用200μL/孔的含有0.05％吐温20(PBST)和0.5％TopBlock(Juro)的PBS洗涤3次，将残余的蛋白质结合位点用200μl/孔PBST、3％TopBlock于室温封闭4小时，然后与50μL未经处理的或用化合物处理的细胞的溶解物(每孔20μg总蛋白质)一起于4℃孵育3-4小时。洗涤三次后，以50μL/孔加入在封闭缓冲液中稀释至0.2μg/mL的用碱性磷酸酶标记的抗磷酸酪氨酸Ab PY20(AP)(酶德公司)并孵育过夜(4℃)。对于所有孵育步骤，将板用板密封剂(Costar)覆盖。最后，将板用洗涤缓冲液再洗涤三次，用去离子水洗涤一次，然后添加90μL/孔的具有Emerald II的AP底物CPDStar RTU。现在将用Packard Top SealTM(A密封剂)密封的板于室温在黑暗环境中孵育45分钟，用Packard TopCount微量板闪烁计数器(Top Count)测量每秒计数(cps)以对发光进行定量。
计算用未经处理的32D-Bcr/abl细胞的溶解物获得的ELISA读数(CPS)与分析背景(所有组分，但不包含细胞溶解物)的读数的差值，将其作为100％反映这些细胞中存在的组成性磷酸化Bcr-Abl蛋白。Bcr-Abl激酶活性中化合物的活性被表达为Bcr-Abl磷酸化的减少百分数。通过图解外推法由剂量响应曲线确定IC50(IC90)值。
对于在Ba/F3转染细胞、特别是T3151中抑制自磷酸化和抑制Bcr-Abl突变体的IL-3依赖性增殖，优选地，本发明的化合物在此显示出在3000nM以下的IC50值。
基于上文所述的抑制研究，本发明的式I化合物显示出治疗功效，尤其是对抗蛋白激酶依赖性疾病、尤其是增殖性疾病的治疗功效。
根据本发明，式I化合物是有用的，它们抑制所提及的蛋白激酶活性、特别是上下文提及的酪氨酸蛋白激酶，因此可用于治疗蛋白激酶依赖性疾病。蛋白激酶依赖性疾病尤其是增殖性疾病，优选是良性或尤其是恶性肿瘤(例如肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳癌、胃癌、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、阴道癌或甲状腺癌、肉瘤、成胶质细胞瘤以及各种颈和头肿瘤以及白血病)。它们能够使肿瘤消退和阻止肿瘤转移灶的形成和转移灶(还有微转移灶)生长。此外，它们可用于表皮过度增殖(例如银屑病)、前列腺增生以及用于治疗瘤形成、特别是上皮特征的瘤形成、例如乳癌。还能够将式I化合物用于治疗其中牵涉多种或者尤其是单独酪氨酸蛋白激酶的免疫系统疾病；此外，式I化合物也可用于治疗其中牵涉通过至少一种酪氨酸蛋白激酶、尤其是选自特别提及的那些的酪氨酸蛋白激酶进行的信号传递的中枢或外周神经系统疾病。
在慢性髓性白血病(CML)中，在造血干细胞(HSC)中的相互平衡的染色体易位产生BCR-ABL杂合基因。BCR-ABL杂合基因编码致癌的Bcr-Abl融合蛋白。ABL编码受到严格调控的蛋白酪氨酸激酶(该激酶在调节细胞增殖、粘着和凋亡中发挥重要作用)，而BCL-ABL融合基因作为组成性激活激酶进行编码，其转化HSC以产生这样的表型：其呈现出失控的克隆增殖、降低的与骨髓基质粘着的能力以及对致突变刺激的凋亡响应的降低，这使得其能够逐渐地聚集更多的恶性转化。所产生的粒细胞不能发育为成熟的淋巴细胞，并被释放到循环中，导致成熟细胞缺乏和对传染的易感性增加。已有研究者对Bcr-Abl的ATP-竞争性抑制剂进行了描述，这种抑制剂阻止激酶激活促有丝分裂的和抗凋亡的途径(例如P-3激酶和STAT5)，导致BCR-ABL表型细胞死亡，从而提供了对抗CML的有效治疗。本发明的萘甲酸和异喹啉甲酸酰胺衍生物、特别是式I化合物可用作Bcr-Abl、包括其突变体的抑制剂，因此尤其适合用于治疗与其过表达有关的疾病、例如白血病、例如CML或ALL。
也有实验证明了式I化合物的体内抗肿瘤活性。对体内抗肿瘤活性进行了试验，例如采用了乳癌细胞系如人雌激素依赖性乳癌MCF-7(ATCC：HTB22)或ZR-75-1(ATCC：CRL1500)或与雌激素无关的乳癌MDA-MB468(ATCC：HTB132)或MDA-MB231(ATCC：HTB26)；结肠癌细胞系，例如结肠癌Colo205(ATCC：CCL222)；成胶质细胞瘤细胞系，例如成胶质细胞瘤U-87MG(ATCC：HTB14)或U-373MG(ATCC：HTB17)；肺癌细胞系，例如“小细胞肺癌”NCI-H69(ATCC：HTB119)或NCI-H209(ATCC：HTB172)或肺癌NCI-H596(ATCC：HTB178)；皮肤肿瘤细胞系，例如黑素瘤Hs294T(ATCC：HTB140)或A375(ATCC：CRL1619)；泌尿生殖系统的肿瘤细胞系，例如卵巢癌NIH-Ovcar3(ATCC：HTB161)和前列腺癌DU145(ATCC：HTB81)或PC-3(ATCC：CRL1435)或膀胱癌T24(ATCC：HTB4)；上皮癌，例如上皮癌KB31；或(尤其是对白血病而言)K562细胞(美国典型培养物保藏中心，Mannassas，VA)或人CFU-G细胞(CFU-G表示粒细胞集落生成单位，它代表早期的但是定向的粒细胞生成前体细胞，此前体细胞在血流或骨髓中循环)，其各自被移植入雌性或雄性Balb/c裸鼠中。其它细胞系包括白血病细胞系，例如K-562、SUPB15、MEG01、Ku812F、MOLM-13、BaF3、CEM/0、JURKAT/0或U87MG。
将各肿瘤细胞(100mL磷酸盐缓冲生理盐水中含有至少2x106个细胞)皮下注射入携带者小鼠(例如每个细胞系4-8只小鼠)后获得肿瘤。开始治疗前，使所得肿瘤连续穿过至少三次后续移植。在异氟烷(Forene)麻醉(Abbott，瑞士)下采用13号套针将肿瘤碎块(各约25mg)皮下注射入动物左腹进行移植。此外，给移植了雌激素依赖性肿瘤的小鼠供应雌激素小丸(1.0cm适于医用目的的管，Dow Chemicals，用5mg雌二醇，Sigma)。在肿瘤平均大小一达到100mm3就立即常规地开始治疗(即处于低的或中间的肿瘤负荷)。通过测量垂直直径每周一次、两次或三次(取决于细胞系的肿瘤生长)以及在最后治疗后24小时测定肿瘤生长。就肿瘤而言，按照公式为L×D×p/6(参见Evans，B.D.，Smith，I.E.，Shorthouse，A.J.和Millar，J.J.，《英国癌症杂志》(Brit.J.Cancer)，1982：45：466-468)确定肿瘤体积。抗肿瘤活性表达为T/C％(经处理动物的肿瘤体积平均增加除以对照动物的肿瘤体积平均增加乘以100)。肿瘤消退(％)表示与开始治疗时的平均肿瘤体积相比的最小平均肿瘤体积。处死肿瘤直径达到1.5-2cm3以上的各动物。通过在用白血病细胞系接种肿瘤的动物中检查外周白细胞计数和脾脏及胸腺重量对白血病负荷进行评估。
施用式I化合物或其盐的示例性(虽然不是限制性的)方案是每日施用，优选1至3个日剂量达较长时间，可以一直到疾病被治愈或者如果只需达到姑息治疗的话可以施用达需要的时间；或者，能够治疗例如5天和/或在第1、4和9天施用并且停止治疗一段时间后进行最后的重复治疗。或者，能够一天治疗数次(例如2至5次)或通过连续施用(例如输注)、例如在上一句中指示的时间点施用来进行治疗。通常，施用为口服或胃肠道外的，优选为口服。受试化合物优选用水或0.9％无菌盐水稀释。
除非另有说明，所有人肿瘤细胞系均来自美国典型培养物保藏中心(ATCC，Rockville，MD.，USA)，并且若无另外提及的话在建议的含有相应添加剂的培养基(ATTC培养条件)中培养。c-sis-和v-sis-转化的BALB/c3T3细胞来自C.Stiles(Dana Farber Cancer Institute，波士顿，MA，USA)。它们在“Dulbecco改良的Eagle培养基”(DMEM)中培养，DMEM补充有10％小牛血清和浓度为0.2mg/mL的潮霉素B或浓度为0.5mg/ml的G418。BALB/cAMuLVA.6R.1细胞(ATCC)在补充有10％FCS的DMEM中保持。
式I化合物的药理活性可以例如在基本如下所述的临床研究或测试方法中得以证明。
适宜的临床研究是例如在患有上述肿瘤疾病之一的患者中进行的开放标记非随机剂量递增研究。对增殖性疾病的有益作用可直接通过这些研究的结果或通过本身为本领域技术人员所熟知的研究设计中的变化来确定。治疗功效可以通过这类研究得以确定，例如就肿瘤而言在18或24周后通过每6周对肿瘤进行放射学评估，就白血病而言例如通过确定异常白细胞计数和通过对单核细胞染色和/或通过确定最小残留疾病(MRD)(例如通过FACS-LPC MRD或PCR)。或者，可以使用安慰剂对照的双盲研究来证明本文提及的根据本发明有用的式I化合物的益处。
式I化合物可单独或与一种或多种其它治疗剂联合施用，可能的联合治疗采取固定组合的形式或者本发明的化合物与一种或多种其它治疗剂交错或相互独立地施用，或者联合地施用固定组合和一种或多种其它治疗剂。此外或另外地，可以与化学疗法、放射疗法、免疫疗法、手术介入或这些疗法的组合联合地施用式I化合物尤其用于肿瘤治疗、例如白血病治疗。长期治疗同样是可能的，因为它是其它治疗策略(如上文所述)的辅助治疗。其它可能的治疗是在肿瘤消退后维持患者状态的疗法，甚至是化学预防治疗，例如对具有患病风险的患者而言。
可能用于组合的治疗剂尤其是一种或多种细胞抑制性或细胞毒性化合物，例如化疗剂或选自如下的多种化合物：伊达比星、阿糖胞苷、干扰素、羟基脲、白消安或者多胺生物合成抑制剂、蛋白激酶抑制剂(尤其是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶如蛋白激酶C抑制剂或者酪氨酸蛋白激酶如表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂)、细胞因子、负生长调节剂(例如TGF-β或IFN-β)、芳香酶抑制剂、经典的细胞抑制剂以及SH2结构域与磷酸化蛋白质相互作用的抑制剂。组合剂的具体实例有(N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪子基-甲基)-苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺(伊马替尼
Figure G2008800204980D00241
GleevecTM；诺瓦提斯药物公司)。与式I化合物的组合剂的其它具体实例有：
-尼洛替尼或4-甲基-N-[3-(4-甲基咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯甲酰胺，
-达沙替尼或N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺一水合物，
-具有下式的波舒替尼：
-具有下式的INNO-406：
Figure G2008800204980D00252
本发明的化合物不仅用于(预防性和优选治疗性地)管理人，还用于治疗其它温血动物，例如商业上有用的动物，例如啮齿类动物如小鼠、兔或大鼠或豚鼠。这类化合物还可作为上文所述的试验系统中的参比标准以允许与其它化合物进行对照。
通常，本发明还涉及式I化合物在体外或体内抑制酪氨酸激酶活性中的用途。
对于优选的式I化合物的基团，可以合理地使用来自上文提到的一般性定义的取代基的定义，例如用以用更具体的定义或尤其是表征为优选的定义替换更一般性的定义。
本发明尤其涉及式I化合物或其可能的互变异构体或者该类化合物的可药用盐在制备用于治疗对蛋白激酶活性的抑制有响应的疾病的药物组合物中的用途，其中所述疾病是瘤形成疾病。更具体而言，本发明涉及式I化合物或其可能的互变异构体或者该类化合物的可药用盐在制备用于治疗白血病的药物组合物中的用途，其中所述白血病对Abl、Abl-Bcr、包括其突变形式的酪氨酸激酶活性的抑制有响应。
此外，本发明提供了治疗对蛋白激酶活性的抑制有响应的疾病的方法，该方法包括以有效对抗上述疾病的量给需要该治疗的温血动物施用式I化合物或其可药用盐，其中基团和符号具有上文所定义的含义。
对于下文提到的优选的式I化合物的基团，可以合理地使用来自上文提到的一般性定义的取代基的定义，例如用以用更具体的定义或尤其是表征为优选的定义替换一个或多个直至所有更一般性的定义。
式I化合物类似于对其它化合物而言原则上是本领域已知的、但是当应用于生产本发明的化合物时是新的方法来制备，尤其是按照下文在“实施例”所述的方法或通过类似方法制备。
例如，式I化合物可以如下制备：
a)对于制备式I化合物和其它部分如式I化合物中所定义，使式II的羟基化合物
Figure G2008800204980D00261
其中，V、W和R4具有式I中给出的含义，
与式III的卤素化合物反应，
Figure G2008800204980D00262
其中，R2、X和Y如式I化合物中所定义，Hal是卤素、尤其是氯或溴，且Ra是氢或卤素、尤其是氯或溴，如果Ra是卤素，则用氢在贵金属催化剂的存在下还原为氢；
或者
b)使式IV的碳酸或其反应活性衍生物
其中，X、Y、R1、R2、W和V如式I中所定义，
与式V的氨基化合物反应，
其中W和R4如式I化合物中所定义；
以及如果需要的话，将式I化合物转化为不同的式I化合物，将可获得的式I化合物的盐转化为游离化合物或不同的盐，将可获得的游离式I化合物转化为其盐，和/或将式I化合物的可获得的异构体混合物分离为单独异构体。
a)中的反应优选在适当溶剂和碱的存在下、例如在N-甲基吡咯烷中在碱金属磷酸盐如磷酸钾的存在下、例如在0℃至相应反应混合物的回流温度的温度下进行。
如果Ra是氢，则随后发生卤素Ra还原为氢的反应，例如通过氢化在贵金属催化剂如钯或铂(优选在载体如炭上)的存在下、在适当溶剂如水、四氢呋喃或其混合物和叔氮碱如三低级烷基胺如三乙胺中、例如在0℃至相应反应混合物的回流温度的温度下发生。
如果式IV碳酸的反应活性衍生物为低级烷基酯(用CO-O-低级烷基代替羧基)，则b)中的酰胺键形成例如通过路易斯酸介导的N-酰化如下发生：首先将路易斯酸(尤其是三低级烷基铝，例如三甲基氯)加入式V的胺中，例如在适当溶剂如甲苯中、例如在0℃至30℃的温度下进行该操作，然后加入式IV的低级烷基酯，如果需要的话在其它溶剂如四氢呋喃中，并加热(例如至30℃-120℃的温度)；或者，如果反应活性衍生物是碳酰卤(在式IV中具有CO-Hal代替羧基，其中Hal为卤素、优选氯或溴；可通过例如使式IV的游离碳酸与草酰氯在适当溶剂如二氯甲烷中、例如在0℃-50℃的温度下反应来获得)，则在适当溶剂如二氯甲烷中、例如在0℃-50℃的温度下进行；或者通过采用常规的缩合试剂如HBTU、HAT等原位形成式IV碳酸的反应活性衍生物。
例如，其中R1为卤素(尤其是氯)的式I化合物(或相应的前体、例如式III或IV的前体)可转化为：
(i)其中R1是低级烷基氨基的相应化合物，该转化通过与低级烷基胺反应、例如在适当溶剂如四氢呋喃中、例如在升高温度、例如30℃-80℃下反应来进行；
(ii)其中R1为氨基的相应化合物，该转化如下进行：首先与碱金属叠氮化物如叠氮化钠在适当溶剂如二甲基甲酰胺中反应、例如在升高温度、例如30℃-75℃下反应，然后还原为氨基，例如在贵金属催化剂如披钯碳的存在下、在适当溶剂中、例如在0℃-50℃的温度下进行氢化来还原为氨基；
(iii)其中R1为低级烷氧羰基氨基的相应化合物，该转化如下进行：使可以如(ii)中所述获得的具有氨基的相应化合物在氯甲酸低级烷基酯等的存在下、在适当溶剂如二氯甲烷中、在叔氮碱如吡啶的存在下、在例如0℃至反应混合物的回流温度的温度下反应；
(iv)其中R1为低级烷基磺酰基氨基(低级烷基-S(＝O)2-)的相应化合物，该转化如下进行：使可以如(ii)中所述获得的氨基在相应的反应活性低级烷基磺酸衍生物如酸酐的存在下、在适当溶剂如二氯甲烷和叔氮碱如吡啶的存在下、例如在0℃至50℃的温度下反应；
(v)其中R1为N-低级烷基氨基羰基氨基的相应化合物，该转化如下进行：使可以如(ii)中所述获得的氨基与相应的异氰酸低级烷基酯在适当溶剂如四氢呋喃的存在下、优选在升高温度、例如50℃至反应混合物的回流温度、例如在100℃下反应；
(vi)其中R1为低级烷酰基氨基的相应化合物，该转化如下进行：与相应的低级烷酰胺在碳酸铯、催化剂如三(双苯亚甲基丙酮)二钯和(9，9-二甲基-9H-呫吨-4，5-二基)双(二苯膦)和适当溶剂如二噁烷的存在下、例如在0℃至80℃的温度下反应。
其中R1为羟基的式I化合物可以转化为其中R1为卤素如氯的相应化合物，例如通过与无机酰卤如其中Hal为卤素、尤其是氯的PO(Hal)3在适当溶剂如乙腈中、在相应的四-(低级烷基)卤化铵和叔氮碱如N，N-二甲基苯胺的存在下、在升高温度如30℃-80℃下反应。然后，相应的卤素化合物可进一步如前面段落中所述进行转化。
制备式I化合物所用的原料是已知的，能够根据已知方法制得或者可自商业途径获得。具体而言，在制备式I化合物中用作原料的苯胺可以按照WO03/099771、WO05/051366或本发明实施例中所述的方法或通过与之类似的方法制得，可自商业途径获得或者可通过已知方法制得。也可以从WO2006/059234以及从参考实施例推导出原料和适当的制备方法，WO2006/059234、尤其是有关该材料和制备方法的内容引入本文作为参考。
式III和/或V化合物可以通过如实施例中所述的方法或与之类似的方法制得。
通用工艺条件
下述内容通用地应用于上下文提到的所有工艺，优选上文或下文具体提到的反应条件：
在上下文提到的任意反应中，当适当或需要时，可以使用保护基团(即使没有特别地指出)以保护不意欲参与指定反应的官能团，它们可以在适当或需要的阶段被引入或/除去。因此，无论本说明书在何处述及未特别提及保护和/或去保护的反应时，包括使用保护基团的反应应当被包括在内作为可能的。
除非上下文另有说明，在本公开内容的范围内，仅将不构成式IA的特定预期终产物的容易除去的基团称为“保护基团”。此类保护基团对官能团的保护、保护基团自身以及适合脱去保护基团的反应例如在标准参考著作中有记载，例如J.F.W.McOmie，《有机化学中的保护基团》(ProtectiveGroups in Organic Chemistry)，普莱姆(Plenum)出版社，伦敦和纽约，1973；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，《有机合成中的保护基团》(ProtectiveGroups in Organic Synthesis)，第三版，Wiley，纽约1999；《肽》(ThePeptides)，第三卷(编者：E.Gross和J.Meienhofer)，学术出版社，伦敦和纽约1981；《有机化学方法》(Methoden der organischen Chemie)，HoubenWeyl，第4版，15/I卷，Georg Thieme Verlag，斯图加特1974；H.-D.Jakubke和H.Jeschkeit，《氨基酸、肽、蛋白质》(Aminos`uren，Peptide，Proteine)，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach和Basel 1982；和Jochen Lehmann，《碳水化合物化学：单糖及衍生物》(Chemie derKohlenhydrate；Monosaccharide und Derivate)，Georg Thieme Verlag，斯图加特1974。
保护基团的一个特性是它们可以容易地除去(即不发生不希望的继发发硬)，例如通过溶剂解、还原、光解或在生理条件下被容易地除去。
所有上述方法步骤均可以在本身已知的反应条件下进行，优选具体提及的那些反应条件，不存在或者通常存在溶剂或稀释剂，优选对所用试剂而言是惰性的并且溶解它们的溶剂或稀释剂；不存在或存在催化剂、缩合或中和剂，例如离子交换剂，如阳离子交换剂，例如H+型阳离子交换剂，这取决于反应和/或反应物的性质；在降低的、正常的或升高的温度下，例如约-100℃至约190℃的温度，优选约-80℃至约150℃的温度，例如-80℃至-60℃、室温、-20℃至40℃或回流温度；在大气压下或者在密封的容器中，如果适当的话在压力下，和/或在惰性气氛中，例如在氩或氮气氛下。
可以从中选择适合于任意特定反应的那些溶剂的溶剂包括具体提及的那些，或者例如水；酯，如低级链烷酸低级烷基酯，例如乙酸乙酯；醚，如脂族醚，例如乙醚，或环状醚，例如四氢呋喃或二噁烷；液体芳族烃，如苯或甲苯；醇，如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇；腈，如乙腈；卤代烃，如二氯甲烷或氯仿；酰胺，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；碱，如杂环含氮碱，例如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮；羧酸酐，如低级链烷酸酐，例如乙酸酐；环状、直链或支链烃，如环己烷、己烷或异戊烷；或者这些溶剂的混合物，例如水溶液，方法描述中另有说明者除外。这类溶剂混合物还可以用在后处理如色谱法或分配中。
本发明还涉及下述形式的方法：其中，在方法的任意阶段可作为中间体得到的化合物被用作原料并进行剩余的方法步骤；或者其中，原料在反应条件下生成或者以衍生物的形式、例如以被保护的形式或以盐的形式被使用，或者可通过本发明的方法得到的化合物在方法条件下生成并原位进一步加工。在本发明的方法中，优选使用产生被描述为优选项的式IA化合物的那些原料。本发明还涉及新的中间体和/或原料。特别优选与在实施例中提到的那些相同或类似的反应条件和新的中间体。
药物制剂、方法和用途
本发明还涉及包含式I化合物作为活性成分并且可尤其用于治疗上述疾病的药物组合物。
本发明的药理学上可接受的化合物可以用于例如制备药物组合物，该药物组合物包含与显著量的一种或多种无机或有机、固体或液体的可药用载体一起或混合的药物有效量的式I化合物或其可药用盐作为活性成分。
本发明还涉及适于施用于温血动物、尤其是人(或施用于来自温血动物、尤其是人的细胞或细胞系，例如淋巴细胞)来治疗或在本发明更广的方面阻止或预防对抑制酪氨酸蛋白激酶活性有响应的疾病、尤其是上文对式I化合物的用途而言作为优选项提及的疾病之一的药物组合物，该药物组合物包含对所述抑制有效的量的新的式I化合物或其可药用盐以及至少一种可药用载体。
尤其优选用于经肠内施用(例如经鼻、颊、直肠或尤其是口服施用)和胃肠道外施用(例如静脉内、肌内或皮下施用)施用于温血动物、尤其是人的组合物。此组合物包含单独的或优选与可药用载体一起的活性成分。活性成分的剂量取决于待治疗的疾病以及种属、年龄、体重和个体状况、个体药物动力学数据和施用方式。
本发明尤其涉及包含式I化合物或可药用盐或其水合物或溶剂合物以及至少一种可药用载体的药物组合物。
本发明还涉及在预防或尤其是治疗性管理人体或动物体的方法中使用的药物组合物，涉及该药物组合物的制备方法(尤其是用于治疗肿瘤的组合物的形式)，以及涉及治疗肿瘤疾病、尤其是上文所述的那些的方法。
本发明还涉及式I化合物在制备药物制剂中的方法和用途，所述药物制剂包含作为活性组分(活性成分)的式I化合物。
药物组合物包含约1％至约95％的活性成分，在优选的实施方案中，单剂量施用形式包含约20％至约90％的活性成分，在优选的实施方案中，非单剂量类型的形式包含约5％至约20％的活性成分。单位剂型有例如包衣片和未包衣片、安瓿剂、管形瓶剂、栓剂或胶囊剂。其它剂型有例如软膏剂、乳膏剂、糊剂、泡沫剂、酊剂、喷雾剂等。实例有含有约0.05g至约1.0g活性成分的胶囊剂。
本发明的药物组合物以本身已知的方式制备，例如通过常规的混合、制粒、包衣、溶解或冷冻干燥方法制备。
优选使用活性成分的溶液以及还有混悬液和分散液，尤其是等张水性溶液、分散液或混悬液，其例如就包含单独或与载体一起的活性成分的冷冻干燥组合物而言可以在临用前制成。药物组合物可以是灭菌的和/或可以包含赋形剂如防腐剂、稳定剂、润湿剂和/或乳化剂、助溶剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂，可以以本身已知的方式制备，例如通过常规的溶解或冷冻干燥方法制备。所述溶液或混悬液可包含增粘剂或助溶剂，例如羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。
用于口服施用的药物组合物可如下获得：将活性成分与固体载体合并，如果希望的话将所得混合物制粒，以及将混合物加工成片剂、锭剂芯或胶囊剂，如果希望或需要的话在加入适当赋形剂后将混合物加工成片剂、锭剂芯或胶囊剂。还能够将它们掺入允许活性成分扩散或以测定量释放的塑性载体中。
适宜的载体尤其有填充剂，例如糖如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇、纤维素制品和/或磷酸钙如磷酸三钙或磷酸氢钙；和粘合剂，例如使用例如玉米、小麦、米或马铃薯淀粉制成的淀粉糊、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮，和/或如果希望的话，崩解剂，例如上述淀粉和/或羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、海藻酸或其盐如海藻酸钠。赋形剂尤其是流动调节剂和润滑剂，例如硅酸、滑石粉、硬脂酸或其盐(例如硬脂酸镁或硬脂酸钙)和/或聚乙二醇。锭剂芯被提供有适宜的包衣、任选肠溶包衣，此处尤其使用浓糖溶液，浓糖溶液可包含阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛，或者在适宜有机溶剂中的包衣溶液，或者对于肠溶包衣的制备而言尤其使用适宜纤维素制品如酞酸乙基纤维素或酞酸羟丙基甲基纤维素的溶液。胶囊剂为由明胶制成的干填充胶囊和由明胶及增塑剂(例如甘油或山梨糖)制成的软密封胶囊。干填充胶囊可包含颗粒形式的活性成分，例如含有填充剂如乳糖、粘合剂如淀粉和/或助流剂如滑石粉或硬脂酸镁以及如果希望的话还含有稳定剂的颗粒形式的活性成分。在软胶囊中，活性成分优选溶于或混悬于适宜的油性赋形剂如脂肪油、石蜡油或液体聚乙二醇中，还能够添加稳定剂和/或抗菌剂。可以向片剂或锭剂包衣或胶囊外壳中添加染料或色素，例如用于识别目的或显示活性成分的不同剂量。
片芯可以如下被提供有适宜的包衣、任选肠溶包衣：使用尤其是浓糖溶液，浓糖溶液可包含阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛，或者在适宜有机溶剂或溶剂混合物中的包衣溶液，或者对于肠溶包衣的制备而言尤其使用适宜纤维素制品的溶液。
用于口服施用的药物组合物还包括由明胶组成的硬胶囊和由明胶和增塑剂组成的软密封胶囊。硬胶囊可含有颗粒形式的活性成分，例如与填充剂、粘合剂和/或助流剂以及任选的稳定剂混合。在软胶囊中，活性成分优选溶于或混悬于适宜的液体赋形剂中，其中还可添加稳定剂和清洁剂。
同样，本发明还涉及治疗上述病理状态之一、尤其是对酪氨酸激酶的抑制有响应的疾病、尤其是相应的瘤形成疾病的过程或方法。式I化合物可以原样或者尤其是以药物组合物的形式预防性或治疗性地施用于需要该治疗的温血动物、例如人，优选以有效对抗所述疾病的量施用。对于体重约70kg的个体，本发明化合物的每日施用剂量为约0.05g至约5g，优选约0.25g至约1.5g。
本发明还提供了治疗蛋白激酶依赖性疾病的方法，该方法包括给温血动物、例如人施用一种或多种细胞抑制性或细胞毒性化合物如伊马替尼达沙替尼、波舒替尼、尼洛替尼、INNO-406以及本发明的化合物，无论是同时或在单独时间施用。术语“同时”指快速连续发生或先后紧接着发生。
本发明还尤其涉及式I化合物或其可药用盐、尤其是上述优选的式I化合物或其可药用盐原样或以含有至少一种可药用载体的药物制剂形式在治疗性以及还有预防性管理上述一种或多种疾病、优选对抑制蛋白激酶有响应的疾病、尤其是瘤形成疾病、更尤其是对抑制Abl酪氨酸激酶有响应的白血病中的用途。
上文描述了在每种情况下将使用的药物制剂(药物)的优选剂量、组成和制备。
下列实施例用于解释说明本发明，而不限制本发明的范围。
使用可自商业途径获得的溶剂和化学品进行合成。温度以摄氏度进行测定。除非另有说明，反应在室温下在惰性气体氛围如氩气和氮气中进行。在Thermo Finnigan Spectra SYSTEM仪器上进行HPLC分析，使用UV6000检测器在216nm处检测，100×4.6mm Chromolith Performance柱，RP-18e，线性溶剂梯度：历经8分钟从2％B至100％B，然后2分钟100％B，流速2.0mL/min，溶剂：A＝0.1％甲酸水溶液，B＝甲酸在乙腈中的0.1％溶液；保留时间tR以分钟给出。用Fisons Instruments VG PlatformII获得电喷雾质谱。熔点用Leitz Kofler热台装置测定，未经校正。
实施例1：6-[[2-(乙酰氨基)-吡啶-4-基]氧基]-萘-1-甲酸[3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基苯基)]酰胺
Figure G2008800204980D00341
在氩气氛围下，将6-(2-氯吡啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸[3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基苯基)]酰胺(0.962g，1.84mmol)、乙酰胺(0.162g，2.76mmol)、Cs2CO3(0.848g，2.60mmol)、1，1′-(9，9-二甲基-9H-呫吨-4，5-二基)双[1，1-二苯膦(0.116g，0.20mmol；xantphos；Aldrich)和Pd2(dba)3(0.060g，0.066mmol)在二噁烷中(20mL)的混合物于90℃搅拌过夜。将冷却的混合物用水(500mL)处理，用乙酸乙酯萃取。洗涤所合并的萃取液(盐水)，干燥(Na2SO4)，减压蒸发溶剂，得到粗产物，将粗产物在乙醇中结晶，得到驼色固态的标题化合物，熔点：265-270℃。
原料的制备如下：
步骤1.1：6-(2-氯-吡啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸[3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基苯基)]酰胺
将6-羟基-N-[3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-1-萘甲酰胺(411mg，1.0mmol)、2-氯-4-硝基吡啶(174mg，1.1mmol)和碳酸钾(276mg，2mmol)在二甲基亚砜(5mL)中的搅拌混合物于55℃加热1小时。将混合物倒入水中，过滤出粗产物，用水洗涤。将粗产物溶于乙酸乙酯中，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，减压蒸发溶剂，得到标题化合物。
步骤1.2：6-羟基-N-[3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-1-萘甲酰胺
将氟化四丁铵在四氢呋喃中的溶液(3.5mL，1M)加入6[[(1，1-二甲基乙基)二苯基甲硅烷基]氧基]-N-[3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-1-萘甲酰胺(1.91g，2.94mmol)在四氢呋喃中(50mL)中的搅拌溶液中，将混合物于室温搅拌60分钟。减压蒸发溶剂，残余物通过柱色谱法(SiO2，乙酸乙酯)纯化，得到膏状固态的标题化合物，熔点：169-172℃。
步骤1.3：6-[[(1，1-二甲基乙基)二苯基甲硅烷基]氧基]-N-[3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-1-萘甲酰胺
在氩气氛围下，将3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺(0.99g，4.1mmol)在干燥甲苯(40mL)中的搅拌溶液用AlMe3溶液(5mL 2M甲苯溶液；10mmol)于40℃处理。45分钟后，加入6-[[(1，1-二甲基乙基)二苯基甲硅烷基]氧基]-1-萘甲酸甲酯(1.64g，3.72mmol)在干燥甲苯(15mL)中的溶液，将搅拌的混合物于100℃加热90分钟。然后将冷却的混合物加入NH4Cl的饱和水溶液中，搅拌30分钟。分离出有机相，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，减压蒸发溶剂，得到残余物，将其通过柱色谱法(SiO2，己烷/乙酸乙酯1∶1)纯化，得到驼色固态的标题化合物。
步骤1.4：6-[[(1，1-二甲基乙基)二苯基甲硅烷基]氧基]-1-萘甲酸甲酯
将6-羟基-1-萘甲酸甲酯(1.01g，5mmol)、三乙胺(1.55mL，6mmol)和N，N-二甲基-4-吡啶胺(0.30g，2.5mmol)在CH2Cl2(25mL)中的混合物用氯代(1，1-二甲基乙基)二苯基甲硅烷(1.55mL，6mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液处理，于室温搅拌过夜。用NaHCO3的饱和水溶液洗涤混合物，干燥(Na2SO4)，减压蒸发溶剂，得到残余物，将其通过柱色谱法(SiO2，己烷/CH2Cl21∶1)纯化，得到油状标题化合物。
类似地制得下述化合物：
实施例2：6-[[2-(环丙基羰基)氨基-吡啶-4-基]氧基]-萘-1-甲酸[3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基苯基)]酰胺：用环丙烷甲酰胺代替乙酰胺，得到驼色固态的标题化合物，熔点：242-244℃。
Figure G2008800204980D00361
实施例3：6-[[2-(2，2-二甲基丙基羰基)氨基-吡啶-4-基]氧基]-萘-1-甲酸[3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基苯基)]酰胺：用2，2-二甲基丙酰胺代替乙酰胺，得到驼色固态无定形标题化合物，熔点：＞120℃。
实施例4：6-[[2-(2-羟基-2-甲基丙基羰基)氨基-吡啶-4-基]氧基]-萘-1-甲酸[3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基苯基)]酰胺：用2-羟基-2-甲基丙酰胺代替乙酰胺，得到驼色固态的标题化合物，熔点：248-251℃。
Figure G2008800204980D00371
实施例5：6-[[2-[[(二乙基氨基)羰基]氨基-吡啶-4-基]氧基]-萘-1-甲酸[3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基苯基)]酰胺：用N，N-二甲基脲代替乙酰胺，得到驼色固态无定形标题化合物，熔点：＞138℃。
实施例6：6-[[2-[(2-吡啶基)氨基-4-吡啶基]氧基]-萘-1-甲酸[3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基苯基)]酰胺：用2-氨基吡啶代替乙酰胺，得到驼色固态的标题化合物，熔点：204-206℃。
Figure G2008800204980D00373
实施例7：6-[[2-(乙酰氨基)-吡啶-4-基]氧基]-萘-1-甲酸[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-三氟甲基-苯基]酰胺：用4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-(三氟甲基)苯胺代替3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)-苯胺，得到驼色固态的标题化合物，熔点：112-114℃。
Figure G2008800204980D00381
实施例8：6-[[2-(环丙基羰基)氨基-吡啶-4-基]氧基]-萘-1-甲酸[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-三氟甲基-苯基]酰胺
Figure G2008800204980D00382
在氩气氛围下，于18℃将4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-(三氟甲基)苯胺(0.131g，0.48mmol)在干燥甲苯(5mL)中的搅拌溶液用AlMe3溶液(0.6mL，2M甲苯溶液，1.1mmol)处理。30分钟后，加入3-[[2-[(环丙基羰基)氨基]-4-吡啶基]氧基]-1-萘甲酸甲酯(0.174g，0.48mmol)在甲苯(5mL)中的溶液，将混合物于85-95℃加热2小时。然后将冷却的混合物加入NH4Cl的饱和水溶液中，搅拌30分钟，用乙酸乙酯萃取。洗涤所合并的萃取液(盐水)，干燥(Na2SO4)，减压蒸发溶剂，得到残余物，将其通过柱色谱法(SiO2，二氯甲烷/甲醇/氨水NH3(d0.88)95∶4.5∶0.5)纯化，得到无色固态的标题化合物，熔点：218-220℃。
步骤8.1：3-[[(2-[(环丙基羰基)氨基]-4-吡啶基]氧基]-1-萘甲酸甲酯
将3-[[2-氯-4-吡啶基]氧基]-1-萘甲酸甲酯(0.188g，0.60mmol)、环丙烷甲酰胺(0.077g，0.90mmol)、Cs2CO3(0.274g，0.84mmol)、1，1′-(9，9-二甲基-9H-呫吨-4，5-二基)双[1，1-二苯膦(0.035g，0.06mmol；xantphos；Aldrich)和Pd2(dba)3(0.018g，0.020mmol)在二噁烷(6mL)中的混合物于90℃在氩气氛围下搅拌16小时。将冷却的混合物用NH4Cl饱和水溶液(50mL)处理，用乙酸乙酯萃取。洗涤所合并的萃取液(盐水)，干燥(Na2SO4)，减压蒸发溶剂，得到粗产物，将其通过柱色谱法(SiO2，乙酸乙酯/己烷1∶1)纯化，得到粘稠油状的标题化合物。
步骤8.2：3-[[2-氯-4-吡啶基]氧基]-1-萘甲酸甲酯
将6-羟基-1-萘甲酸甲酯(0.202g，1.0mmol)、2-氯-4-硝基吡啶(0.174mg，1.1mmol)和碳酸钾(0.276g，2mmol)在二甲基亚砜(5mL)中的搅拌混合物于70℃加热1小时。将混合物倒入水中，过滤出粗产物，用水洗涤。将粗产物溶于乙酸乙酯中，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，减压蒸发溶剂，得到残余物，将残余物在乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到驼色结晶状固体标题化合物，熔点：103-104℃。
实施例9：采用实施例8中所述的方法、但是用4-(3-氨基-5-三氟甲基苯基)-1-哌嗪甲酸苯基甲基酯代替4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-(三氟甲基)苯胺制备6-[4-[[[5-[[2-[(环丙基羰基)氨基]-4-吡啶基]氧基]-1-萘基]羰基]氨基]-2-(三氟甲基)苯基]-1-哌嗪甲酸苯基甲基酯，得到驼色固态的标题化合物，熔点：227-229℃。
实施例10：6-[[2-(环丙烷羰基-氨基)-吡啶-4-基]氧基]-萘-1-甲酸(3-哌嗪-1-基-5-三氟甲基-苯基)酰胺
将6-[4-[[[5-[[2-[(环丙基羰基)氨基]-4-吡啶基]氧基]-1-萘基]羰基]氨基]-2-(三氟甲基)苯基]-1-哌嗪甲酸苯基甲基酯(实施例9，227mg)在乙醇与四氢呋喃的2∶1混合物(15mL)中溶液在Pd/C(45mg 10％；Engelhard 4505)的存在下于室温氢化。8.5小时后，当氢摄取完成后，滤去催化剂(hyflo)，减压蒸发溶剂，得到残余物，将其通过柱色谱法(SiO2；CH2Cl2/MeOH/NH3(d 0.88)90∶9∶1)纯化，在乙醇中重结晶，得到无色固体标题化合物，熔点：244-247℃。
Figure G2008800204980D00401
实施例11：采用实施例8中描述的方法、但是用4-(9-甲基-3，9-二氮杂-二环[3.3.1]壬烷-3-基甲基)-3-(三氟甲基)苯胺代替4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-(三氟甲基)苯胺制备6-][[2-(环丙基羰基-氨基)-吡啶-4-基]氧基]-萘-1-甲酸[4-(9-甲基-3，9-二氮杂-二环[3.3.1]壬烷-3-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺，得到浅黄色固态无定形标题化合物，熔点：＞138℃。
Figure G2008800204980D00402
实施例12：采用实施例8中所述的方法、但是用3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-5-(三氟甲基)-苯胺代替4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-(三氟甲基)苯胺制备6-[[2-(环丙基羰基)氨基-吡啶-4-基]氧基]-萘-1-甲酸[3-(1-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基苯基)]酰胺，得到浅黄色固体无定形标题化合物。
Figure G2008800204980D00411
实施例13：采用实施例8中所述的方法、但是用3-(1，2-二甲基-1H-咪唑-5-基)-5-(三氟甲基)-苯胺代替4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-(三氟甲基)苯胺制备6-[[2-(环丙基羰基)氨基-吡啶-4-基]氧基]-萘-1-甲酸[3-(1，2-二甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基苯基)]酰胺，得到浅黄色固体标题化合物，熔点：229-231℃。
Figure G2008800204980D00412
实施例14：采用实施例8中所述的方法、但是用3-[1-(苯基甲基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基]-苯胺代替4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-(三氟甲基)苯胺制备6-[[2-(环丙基羰基)氨基-吡啶-4-基]氧基]-萘-1-甲酸[3-[1-(苯基甲基)-2-二甲基-1H-咪唑-1-基]-5-(三氟甲基苯基)]酰胺，得到浅黄色固体无定形标题化合物，熔点：＞128℃。
Figure G2008800204980D00413
实施例15：6-[[2-(环丙基羰基)氨基-吡啶-4-基]氧基]-萘-1-甲酸[3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基苯基)]酰胺
Figure G2008800204980D00421
将6-[[2-(环丙基羰基)氨基-吡啶-4-基]氧基]-萘-1-甲酸[3-[1-(苯基甲基)-2-二甲基-1H-咪唑-1-基]-5-(三氟甲基苯基)]酰胺(实施例14；232mg)在乙醇(5mL)中的溶液在氢氧化钯/炭(40mg；Pearlman氏催化剂)的存在下于室温进行氢化。12天后，滤去催化剂(hyflo)，减压蒸发溶剂，得到残余物，将其通过柱色谱法(SiO2；CH2Cl2/MeOH/NH3(d 0.88)95∶4.5∶0.5)纯化，得到驼色固态的标题化合物，熔点：269-272℃。
实施例16：6-[[6-(氨基)-4-嘧啶基]氧基]-N-[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]-1-萘甲酰胺
Figure G2008800204980D00422
将含有在N，N-二甲基甲酰胺中的～50％丙基膦酸酐的溶液(Fluka；700μL，～1.1mmol)加入6-[(6-氨基-4-嘧啶基)氧基]-1-萘甲酸(200mg，0.71mmol)、4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]苯胺(194mg，0.71mmol)和三乙胺(812μL，6mmol)在10mL N，N-二甲基甲酰胺中的搅拌混合物中。于50℃搅拌24小时后，用饱和碳酸氢钠水溶液处理混合物，用乙酸乙酯萃取。将所合并的萃取液干燥(Na2SO4)，减压蒸发溶剂，得到残余物，将其通过柱色谱法(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH3(d 0.88)90∶9∶1)纯化，用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到淡黄色固态的标题化合物，熔点：127-130℃。
实施例17：6-[[2-(环丙基羰基)氨基-吡啶-4-基]氧基]-异喹啉-1-甲酸[3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基苯基)]酰胺
向6-[2-(环丙烷羰基-氨基)-吡啶-4-基氧基]-异喹啉-1-甲酸(50mg，0.143mmol)在二甲基甲酰胺(1mL)中的于20℃搅拌的溶液中加入3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯胺(35mg，0.143mmol)、1-羟基苯并三唑(23mg，0.172mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺(30mg，0.157mmol)和二异丙胺(62uL，0.357mmol)。18小时后，将反应混合物溶于乙酸乙酯中，用碳酸氢钠的饱和水溶液和盐水洗涤。将所合并的有机相干燥(Na2SO4)，减压浓缩，通过柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到无定形固态的标题化合物。MH+：572.9/571.1；HPLC tR：4.73分钟。
步骤17.1：6-[2-(环丙烷羰基-氨基)-吡啶-4-基氧基]-异喹啉-1-甲酸
将环丙烷甲酸(4-硝基-吡啶-2-基)-酰胺(200mg，0.965mmol)、6-羟基-异喹啉-1-甲酸(183mg，0.965mmol)和碳酸钾(267mg，1.93mmol)在二甲基亚砜(10mL)中于90℃搅拌24小时。冷却至20℃后，将二甲基亚砜在减压下部分蒸发，加入水，用三氟乙酸小心酸化该溶液，将所得溶液用MPLC反相色谱法(Merck
Figure G2008800204980D00431
RP-18，乙腈/水0.1％三氟乙酸)纯化，得到固态标题化合物。M-H-：348.1；HPLC tR：3.29分钟。
步骤17.2：环丙烷甲酸(4-硝基-吡啶-2-基)-酰胺
在氩气氛围下，将2-氯-4-硝基-吡啶(476mg，3mmol)、环丙烷甲酸酰胺(306mg，3.6mmol)和磷酸三钾(892mg，4.2mmol)在二甲氧基乙烷中混合。添加(2′-双环己基膦基-联苯-2-基)-二甲基胺(118mg，0.3mmol)和Pd2(dba)3(275mg，0.3mmol)，将混合物于90℃搅拌3小时。另外添加0.5当量的环丙烷甲酸酰胺(128mg，1.5mmol)，将混合物再搅拌1小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入乙酸乙酯中，用碳酸氢钠的饱和溶液和盐水洗涤。将所合并的有机相干燥(Na2SO4)，减压浓缩，通过柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到棕色固态的标题化合物。M-H-＝206.1，HPLC tR：4.62分钟。
实施例18：采用实施例17中所述的方法、但是用3-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-5-三氟甲基-苯基胺代替3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基苯基胺制备6-[[2-(环丙基羰基)氨基-吡啶-4-基]氧基]-异喹啉-1-甲酸[3-(1-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基苯基)]酰胺，得到固态的标题化合物。MH+：573.3/571.0；HPLCtR：4.59分钟。
步骤18.1：3-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-5-三氟甲基-苯基胺
将3-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-5-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(900mg，2.64mmol)用HCl的4N二噁烷溶液于室温处理1小时。然后将反应混合物溶于乙酸乙酯中，用碳酸氢钠的饱和水溶液和盐水洗涤。干燥(Na2SO4)合并的有机相，减压浓缩，通过柱色谱法(乙酸乙酯/氨水0.1％)纯化残余物，得到固态的标题化合物。MH+：242.2/240.3；HPLC tR：3.21分钟。
步骤18.2：3-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-5-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
向3-溴-5-(三氟甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯(1.7g)在二噁烷(39mL)中的溶液中加入双(频那醇)二硼(bis(pinacolato)diboron，980mg，3.8mmol)、乙酸钾(1.13g，11.6mmol)和Pd(dppf)Cl2×CH2Cl2(315mg，0.386mmol)。将反应混合物与80℃搅拌2小时。冷却到20℃后，将反应混合物溶解于乙酸乙酯中，用盐水洗涤。干燥(Na2SO4)合并的有机相，减压浓缩。将残余物溶于己烷中，用硅藻土过滤，将滤液减压浓缩。将获得的黄色油状残余物溶于二甲氧基乙烷(38mL)中，向此溶液中加入5-溴-1-甲基-1H-咪唑(367mg，2.28mmol)、碳酸钾(5.13mL 2M溶液)、二氯-双(三苯膦)钯(II)(267mg，0.38mmol)。在氩气氛围下将混合物于80℃搅拌4小时。冷却至20℃后，将反应混合物溶于乙酸乙酯中，用碳酸氢钠的饱和溶液和盐水洗涤。干燥(Na2SO4)合并的有机相，减压浓缩，通过柱色谱法(甲醇/二氯甲烷)纯化残余物，得到油状标题化合物。MH+＝342.2/340.2，HPLC tR：4.25分钟。
实施例19：6-[[6-(乙酰氨基)-嘧啶-4-基]氧基]-萘-1-甲酸[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-酰胺
在氩气氛围下和在110℃下，将无水磷酸三钾(848mg，4.0mmol)加入6-羟基-N-[3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-1-萘甲酰胺(411mg，1.0mmol)在甲苯(40mL)中的搅拌溶液中。添加N-(6-氯-4-嘧啶基)-乙酰胺(252mg，1.5mmol)，将混合物于110℃另外搅拌50小时。减压蒸发溶剂，用NH4Cl的饱和水溶液洗涤残余物，然后干燥。将粗产物通过在甲醇中重结晶进行纯化，得到驼色固态的标题化合物，熔点：291-293℃。
Figure G2008800204980D00451
实施例20：采用实施例19中所述的方法、但是用N-(6-氯-4-嘧啶基)-环丙基甲酰胺代替N-(6-氯-4-嘧啶基)-乙酰胺制备6-[[6-(环丙基羰基)氨基-嘧啶-4-基]氧基]-萘-1-甲酸[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]酰胺，得到驼色固态的标题化合物，熔点：216-220℃。
Figure G2008800204980D00452
实施例21：采用实施例19中所述的方法、但是用6-氯-4-嘧啶胺代替N-(6-氯-4-嘧啶基)-乙酰胺制备6-[[6-氨基-嘧啶-4-基]氧基]-萘-1-甲酸[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]酰胺，得到驼色无定形固态的标题化合物，熔点：＞148℃。
Figure G2008800204980D00461
实施例22：采用实施例19中所述的方法、但是用4-硝基-N-2-噻唑基-2-吡啶胺代替N-(6-氯-4-嘧啶基)-乙酰胺制备6-[[N-[2-(4-甲基-2-噻唑基)氨基]-吡啶-4-基]氧基]-萘-1-甲酸[3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基苯基)]酰胺，得到驼色固态的标题化合物，熔点：277-282℃。
步骤22.1：4-硝基-N-2-噻唑基-2-吡啶胺
将2-氯-硝基吡啶(80mg，0.5mmol)、2-氨基噻唑(62mg，0.6mmol)、Na2CO3(74mg，0.7mmol)、1，1′-(9，9-二甲基-9H-呫吨-4，5-二基)双[1，1-二苯膦(17mg，0.03mmol；xantphos；Aldrich)和Pd2(dba)3(9mg，0.01mmol)在二噁烷(3mL)中的混合物于90℃和在氩气氛围下搅拌90分钟。将冷却的混合物用水(500mL)处理，用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取液洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)，减压蒸发溶剂，得到粗产物，将其通过柱色谱法(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH3(d0.88)95∶4.5∶0.5)纯化，用乙醇-二乙醚重结晶，得到橙色结晶状固态的标题化合物，熔点：230-233℃。
实施例23：6-[(6-氨基-吡啶-4-基)氧基]-萘-1-甲酸[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-酰胺
Figure G2008800204980D00471
将盐酸(5mL 4.0M)加入6-[[2-(乙酰氨基)-吡啶-4-基]氧基]-萘-1-甲酸[3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基苯基)]酰胺(218mg，0.4mmol；实施例1)在乙醇(20mL)中的溶液中，将混合物于100℃搅拌5小时。将冷却的混合物用氢氧化钠水溶液(20mL，1M)处理，用乙酸乙酯萃取。洗涤所合并的萃取液(盐水)，干燥(Na2SO4)，减压蒸发溶剂，得到粗产物，将粗产物在乙酸乙酯中结晶，得到驼色固态的标题化合物，熔点：236-239℃。
实施例24：6-[[2-[(1H-咪唑-2-基)羰基]氨基-4-吡啶基]氧基]-萘-1-甲酸[3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基苯基)]酰胺
Figure G2008800204980D00472
将1-[双(二甲基氨基)亚甲基-1H-1，2，3-三唑[4，5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐(209mg，0.55mmol；HATU)、咪唑-2-甲酸(58mg，0.50mmol)和乙基二异丙基胺(0.256mL，1.5mmol)在二甲基甲酰胺(2.5mL)中的混合物于室温搅拌20分钟。然后向混合物中添加6-[(6-氨基-嘧啶-4-基)氧基]-萘-1-甲酸[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-酰胺(125mg，0.25mmol)，将混合物于60℃搅拌21小时。将冷却的混合物用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，过滤分离出粗产物，通过柱色谱法(SiO2；CH2Cl2/EtOH9∶1)纯化，得到驼色固态的标题化合物，熔点：248-252℃。
实施例25：6-[[2-[(2S)-2-吡咯烷羰基]氨基-吡啶-4-基]氧基]-萘-1-甲酸[3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基苯基)]酰胺
于0℃将三氟乙酸(0.5mL)加入(S)-2-[4-[5-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基氨甲酰基]-萘-2-基氧基]-吡啶-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-甲酸1，1-二甲基乙基酯(33mg，0.047mmol)在二氯甲烷(1mL)中的搅拌溶液中。2小时后，用碳酸氢钠的饱和水溶液(50mL)洗涤反应混合物，用乙酸乙酯萃取。干燥(Na2SO4)合并的萃取液，减压蒸发溶剂，得到粗产物，将粗产物重新溶入乙酸乙酯，进一步用水洗涤直到沉淀出标题化合物，为白色固体。MH+＝600.1，HPLC tR；3.84分钟。
Figure G2008800204980D00481
步骤25.1：按照实施例1中所述的方法用2-(氨基羰基)-1-吡咯烷甲酸1，1-二甲基乙基酯代替乙酰胺制备6-[2-[(2S)-[1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰 基]-2-吡咯烷羰基]氨基-吡啶-4-基氧基]-萘-1-甲酸[3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基苯基)]酰胺，得到驼色固态的标题化合物。MH+＝701.2，HPLC tR；4.91分钟。

Claims (9)

1.式I化合物或其可药用盐，
其中
Y是N且X是CH；
W和V均是CH，
R1和R2各自独立地选自H、NH2、NHCOC1-7烷基、NHCOC3-7环烷基，并且R1和R2不同时为H；
R4是苯基，被三氟甲基并同时被选自4-C1-7烷基-哌嗪基、C1-7烷基-哌嗪基-C1-7烷基、哌嗪基、C1-7烷基-咪唑基的取代基取代，或者R4是苯基，被三氟甲基并同时被双-C1-7烷基-咪唑基取代。
2.根据权利要求1的式I化合物或其可药用盐，其中R4是被三氟甲基和单-或双-C1-7烷基-咪唑基所二取代的苯基。
3.根据权利要求1的式I化合物或其可药用盐，其中所述化合物选自：
6-(2-乙酰氨基-吡啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸[3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基苯基)]酰胺，
6-(2-(环丙基羰基)氨基-吡啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸[3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基苯基)]酰胺，
6-[[2-(2，2-二甲基丙基羰基)氨基-吡啶-4-基]氧基]-萘-1-甲酸[3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基苯基)]酰胺，
6-[2-(环丙基羰基)氨基-吡啶-4-基氧基]-萘-1-甲酸[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-三氟甲基-苯基]酰胺，
6-(2-乙酰氨基-吡啶-4-基氧基]-萘-1-甲酸[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-三氟甲基-苯基]酰胺，
6-[[2-(环丙烷羰基-氨基)-吡啶-4-基]氧基]-萘-1-甲酸(3-哌嗪-1-基-5-三氟甲基-苯基)酰胺，
6-[[2-(环丙基羰基)氨基-吡啶-4-基]氧基]-萘-1-甲酸[3-(1-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基苯基)]酰胺，
6-[[2-(环丙基羰基)氨基-吡啶-4-基]氧基]-萘-1-甲酸[3-(1，2-二甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基苯基)]酰胺，
6-[[2-(环丙基羰基)氨基-吡啶-4-基]氧基]-萘-1-甲酸[3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基苯基)]酰胺，
6-[(6-氨基-吡啶-4-基)氧基]-萘-1-甲酸[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-酰胺。
4.权利要求3的化合物或其可药用盐，所述化合物为6-(2-(环丙基羰基)氨基-吡啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸[3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基苯基)]酰胺，该化合物具有下列结构：
Figure FSB00000761531600021
5.权利要求1至4任一项的化合物或其可药用盐在制备用于治疗酪氨酸激酶依赖性疾病的药物中的用途。
6.根据权利要求5的用途，其中所述的酪氨酸激酶依赖性疾病是依赖于下述酪氨酸蛋白激酶中任意一种或多种的增殖性疾病：Abl、Bcr-Abl和/或Bcr/Abl突变体。
7.根据权利要求5或6的用途，其中所述的疾病是白血病。
8.根据权利要求6的用途，其中Bcr-Abl突变体是Thr315→异亮氨酸、Tyr253→His或Glu255→Val。
9.药物制剂，包含权利要求1至4任一项的式I化合物或其可药用盐以及至少一种可药用的载体材料。
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