CN104080773A - 氮杂环化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式(I)的新型经取代的氮杂环化合物，它们的制造及用于治疗过度增生性疾病如癌症、炎性或变性疾病的用途。

Description

氮杂环化合物
发明领域
本发明涉及一系列新颖的经取代的氮杂环化合物，这些化合物可用于治疗哺乳动物的过度增生性疾病如癌症，以及炎性或变性疾病。本发明还包括此类化合物在治疗哺乳动物，尤其人类的过度增生性、炎性或变性疾病中的用途，以及包含此类化合物的药物组合物。
相关技术概述
Wnt蛋白包含一大类的在物种之间高度保守的富含半胱氨酸的分泌配体。目前，三种不同途径据信通过Wnt信号激活：规范的Wnt/β-联蛋白级联、不规范的平面细胞(planarcell)极性途径和Wnt/Ca2+途径。这三种途径中，对规范途径的了解最充分，并具有最高的癌症相关的发病率。因此，该项目的重点在于规范Wnt/β-联蛋白信号。
在规范途径中，β-联蛋白是Wnt信号的关键中介体。在不存在Wnt配体的情况下，蛋白质复合体，其含有Axin、腺瘤性结肠息肉(APC)、糖原合酶激酶3β(GSK3β)和酪蛋白激酶1(CK1)在磷酸化β-联蛋白中起作用，并由此使其能够经泛素化而遭到破坏以及被蛋白酶体降解。在Wnt结合到由七跨膜区的Frizzled(Fz)族成员、蛇形受体和低密度脂蛋白受体相关蛋白质5/6(LRP5/6)组成的受体复合体后，Disheveled(Dsh)和Axin被添补到质膜。随后，Axin-APC-GSK3β复合体被抑制，未磷酸化的β-联蛋白在细胞质中积聚并随后易位到细胞核中，在那里其与DNA-结合T细胞因子/淋巴增强因子(TCF/LEF)族的成员结合调节靶基因表达。已有描述规范Wnt/β-联蛋白信号的许多不同的靶基因(例如c-Myc、Cyclin D1、VEGF、survivin)，其涉及细胞生长、迁移和存活(Logan&Nusse,Annu RevCell DevBiol.2004；20:781-810)。
该Wnt/β-联蛋白信号级联经常在不同肿瘤类型中被过度激活，并且该途径的几种蛋白充当致癌基因或肿瘤抑制基因(Giles等人,Biochim Biophys Acta.2003Jun5；1653(1):1-24，van Es等人,Curr Opin Genet Dev.2003Feb；13(1):28-33)。
最明显地，肿瘤抑制子APC在所有结肠癌的接近60％中突变。此外，许多结肠癌表达不能被磷酸化并因此稳定化的突变β-联蛋白。此外，已经在肝细胞癌、肺癌和结肠癌中检测到肿瘤抑制基因轴蛋白的功能丧失型突变。
由此，干扰Wnt/β-联蛋白信号是一种可以设想的治疗癌症的策略(在Dihlmann&vonKnebel Doeberitz,Int.J.Cancer:113,515–524(2005)，Luu等人,Curr Cancer Drug Targets.2004Dec；4(8):653-71中进行了回顾)。
WO2010/041054公开了一系列作用于Wnt途径的化学化合物。
但是，作为针对这一途径的治疗尚未商业化，仍然存在显著未满足的医疗需要，因此必须识别和开发更有前景的Wnt通路抑制剂。
发明描述
本发明的目的是提供可用于治疗哺乳动物的炎性或过度增生性疾病如癌症的新颖的Wnt途径抑制剂，所述化合物在其活性与其溶解性、代谢清除和生物利用度特性方面具有优异的药理特性。
因此，本发明提供新颖的经取代的氮杂环化合物或其立体异构体或互变异构体，或药学上可接受的盐，其为Wnt途径抑制剂，并可用作药物，尤其在上文和下文中提及的疾病的治疗中。
该化合物由式(I)限定：
其中：
R1是H、LA、Hal、OH、CN、NO2、NH2、O(LA)、NH(LA)、N(LA)2，
R2'、R2”独立地为H、Hal、OH、CN、LA、O(LA)，
R3是H、LA、Hal、OH、SH、S(LA)、CN、NO2、NH2、O(LA)、(LA)OCO(LA)、(LA)COO(LA)、NH(LA)、NHCOO(LA)、N(LA)2、(LA)NH2、(LA)NH(LA)、SO2NH2、SO2(LA)或L-Cyc2，
R4是H、LA、(LA)OH、(LA)NH(R2)、O(LA)、Cyc3，
R5是H、LA，
R4、R5与它们连接于其上的原子一起可以形成4、5、6或7员杂环，具有1或2个杂原子，其任选被R6取代，
R6是H、LA、Hal、OH、CN、NO2、NH2、O(LA)、NH(LA)、N(LA)2，
W是-NR5COR4或-CON(R4)(R5)，
X是N或CH，
Y是O或CH2，
Z是NH、N(LA)、S、CH2、CH(LA)、C(LA)2，
Cyc1是单核或双核的、脂族或芳族的4、5、6、7、8、9或10员的碳环或杂环，具有0、1、2、3或4个N、O和/或S原子，其可以被一个或多个氧代(oxo)基团取代，其中一个N原子可以被N+-O-基团替代，
Cyc2是单核或双核的、脂族或芳族的4、5、6、7、8、9或10员碳环或杂环，具有0、1、2、3或4个N、O和/或S原子，其可以被氧代基团、S(LA)、SO2(LA)、N3、NHCOH、NHCO(LA)、NHCOO(LA)、NHSO2(LA)、COO(LA)、CONH2、(LA)CONH2、CONH(LA)、L-Cyc3或A单取代，或独立地被LA、Hal、OH、CN、NO2、NH2、O(LA)、NH(LA)、N(LA)2、CO(LA)单取代、二取代、三取代或四取代，并且其中一个N原子可以被N+-O-基团替代，
Cyc3是单环的，脂族或芳族的碳环或杂环，具有0、1、2或3个N、N+-O-、O和/或S原子和5或6个骨架原子，其可以被LA、Hal、OH、CN、NO2,NH2,O(LA)、S(LA)、NH(LA)、N(LA)2单取代或二取代，并且其中一个N原子可以被N+-O-基团替代，
L是键，或无支链的烷基或烯基连接基，具有1、2或3个碳原子，其中一个CH2基团可以被羰基替代，
LA是无支链的或支链的烷基、烯基或炔基，具有1、2、3、4或5个碳原子，其中一个、两个或三个H原子可以被Hal替代，
A是无支链的或支链的烷基或烯基链，具有最多25个非氢原子，其中1、2、3、4、5或6个CH2基团，可以被O、S、NH、CO、N(LA)、SO2替代，并且1-7个H原子可以被Hal替代，并且一个CH3基团可以被OH、NH2或Cyc1替代，
Hal是F、Cl、Br或I。
通常，出现超过一次的所有残基可以相同或不同，即，彼此独立。在上下文中，该残基和参数具有对式(I)所示的含义，除非另行明确说明。
因此，本发明特别涉及式(I)的化合物，其中至少一种所述残基具有下文所示的优选含义之一。
Hal表示氟、氯、溴或碘，特别是氟、氯或溴。
“A”表示烷基或烯基链，例如甲基，此外为乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，此外还可以是戊基，1-、2-或3-甲基丁基，1,1-、1,2-或2,2-二甲基丙基或1-乙基丙基。
“A”进一步表示如上定义的烷基或烯基链，其中1、2、3、4、5或6个CH2基团可以被O、S、NH、CO、N(LA)、SO2替代，并且1-7个H原子可以被Hal替代，并且其中一个CH3基团可以被Cyc1替代，如三氟甲基、五氟乙基、1,1-二氟甲基、1,1,1-三氟乙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基、N,N'-二甲基氨基烷基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、5-氨基戊基、3-氨基甲基环丁基或6-[5-(2-氧代-六氢-噻吩并[3,4-d]咪唑-6-基)-戊酰基氨基]-己酰基。
“LA”表示无支链的或支链的、直链的烷基、烯基或炔基，具有1、2、3、4或5个碳原子，其中1、2或3个H原子可以被Hal替代，例如甲基、乙基、三氟甲基、二氟甲基、1,1,1-三氟乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、仲戊基、异戊基或新戊基。
“Cyc1”和“Cyc2”表示例如环丁基、环戊基、环己基、吖丁啶-1-、2-或3-基、噁唑烷-2-、3-、4-或5-基、异噁唑烷-2-、3-、4-或5-基、2,3-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、2,5-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、四氢-2-或-3-呋喃基、四氢-1-、-2-或-4-咪唑基、2,3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基、四氢-1-、-3-或-4-吡唑基、1,4-二氢-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基、1,2,3,4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基、1-、2-、3-、1-、5-或6-哌啶基、2-、3-或4-吗啉基、四氢-2-、-3-或-4-吡喃基、1,4-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环己烷-2-、-4-或-5-基、六氢-1-、-3-或-4-哒嗪基、六氢-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基、1-、2-或3-哌嗪基、1,2,3,4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基、苯基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2-或3-吡咯烷基、1-、2,4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基、吡嗪-2-或3-基、哒嗪-3-或4-基、1,2,3-三唑-1-、-4-或-5-基、1,2,4-三唑-1-、-3-或5-基、1-或5-四唑基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基、2-、3-、4-或5-异吲哚基、2-、6-或8-嘌呤基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、3-、4-、5-、6-或7-苯并异噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基、4-、5-、6-或7-苯并-2,1,3-噁二唑基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、喹噁啉-2-、3-、4-或5-基、4-、5-或6-酞嗪基、2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并-1,4-噁嗪基、1,3-苯并二噁二氧五环-2-、4-或5-基、茚满-1-、2-、4-或5-基、2-氧代-1,2-二氢-噻唑并[5,4-b]吡啶-5、6或7-基、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2、3、4或6-基、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2、3、4、5或7-基。
“Cyc3”表示例如环戊基、环己基、噁唑烷-2-、3-、4-或5-基、异噁唑烷-2-、3-、4-或5-基、2,3-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、2,5-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、四氢-2-或-3-呋喃基、四氢-1-、-2-或-4-咪唑基、2,3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基、四氢-1-、-3-或-4-吡唑基、1,4-二氢-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基、1,2,3,4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基、1-、2-、3-、1-、5-或6-哌啶基、2-、3-或4-吗啉基、四氢-2-、-3-或-4-吡喃基、1,4-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环己烷-2-、-4-或-5-基、六氢-1-、-3-或-4-哒嗪基、六氢-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基、1-、2-或3-哌嗪基、1,2,3,4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基、苯基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2-或3-吡咯烷基、1-、2,4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基、吡嗪-2-或3-基、哒嗪-3-或4-基、1,2,3-三唑-1-、-4-或-5-基、1,2,4-三唑-1-、-3-或5-基、1-或5-四唑基。
在优选的实施方案中，本发明的化合物符合式(I)的子式1至22，其中
在子式1中
Z是H、NCH3、CH2，
在子式2中
W是-NR5COR4，
在子式3中
W是-CON(R4)(R5),
在子式4中
Y是O，
在子式5中
Z是H、NCH3、CH2，
R4、R5是甲基，
在子式6中
W是-NR5COR4，
R4、R5与它们连接于其上的原子一起形成哌啶-2-酮或吡咯烷-2-酮，
R6是H，
在子式7中
W是-CON(R4)(R5)，
R4是甲基，
R5是H，
在子式8中
X是N，
在子式9中
W是-NR5COR4，
R4是甲基、羟甲基、叔丁氧基、新戊基，
R5是H、甲基、乙基、异丙基、氟甲基，
在子式10中
W是-NR5COR4，
R4、R5是甲基，
在子式11中
X是N，
R1是H，
在子式12中
Cyc1是茚满基、吲哚基、异喹啉基、苯并异噁唑基，
在子式13中
Cyc1是苯基，其独立地被F、Br、CN、O(LA)、LA单取代、二取代或三取代，
在子式14中
Cyc1是苯基，其在4-位置处被L-Cyc2取代，
在子式15中
Cyc1是苯基，其在4-位置处被L-Cyc2取代，并在1-和/或2-位置处被F取代，
在子式16中
X是N，
Y是O，
Z是H、NCH3、CH2，
在子式17中
X是N，
Y是O，
Z是NCH3、CH2，
R1是H，
在子式18中
W是-NR5COR4，
X是N，
Y是O，
Z是NCH3、CH2，
R1是H，
Cyc1是苯基，其独立地被F、Br、CN、O(LA)、LA单取代、二取代或三取代，
在子式19中
W是-NR5COR4，
X是N，
Y是O，
Z是NCH3、CH2，
R1是H，
Cyc1是苯基，其在4-位置处被L-Cyc2取代并任选在1-和/或2-位置处被F取代，
在子式20中
W是-NR5COR4，
X是N，
Y是O，
Z是NCH3、CH2，
R1是H，
Cyc1是苯基，其在4-位置处被L-Cyc2取代并任选在1-和/或2-位置处被F取代，
在子式21中
X是N，
Y是O，
Z是NCH3、CH2、S，
R4是甲基，
R5是甲基、乙基、异丙基，
R1是H，
Cyc1是苯基，其在4-位置处被L-Cyc2取代并任选在1-和/或2-位置处被F取代，
Cyc2是吡啶-2、3或4-基或吡嗪-2-基，其各个是未取代的或被HO(LA)、LA、NH2、CN取代，
在子式22中
W是-NR5COR4，
X是N，
Y是O，
Z是NCH3、CH2、S，
R4、R5与它们连接于其上的原子一起形成哌啶-2-酮，
R1是H，
Cyc1是苯基，其在4-位置处被L-Cyc2取代并任选在1-和/或2-位置处被F取代，
Cyc2是吡啶-2、3或4-基或吡嗪-2-基，其各个是未取代的或被HO(LA)、LA、NH2、CN取代，并且剩余残基具有如对式(I)所示的含义。
式(I)的化合物可以具有一个或多个手性中心。它们因此以各种对映体形式存在，并且为外消旋或光学活性形式。本发明因此还涉及这些化合物的光学活性形式、对映体、外消旋物、非对映体，统称：立体异构体。
由于本发明的化合物的外消旋物或立体异构体的药物活性可能不同，合意的是使用对映体。在这些情况下，可以通过本领域技术人员已知的化学或物理方法将最终产物或甚至中间体分离为对映体化合物，或甚至以合成时的原样使用。
在外消旋胺的情况下，非对映体通过与光学活性拆分剂的反应由混合物形成。合适的拆分剂的实例是光学活性酸，如R和S形式的酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸、适宜地N-保护的氨基酸(例如N-苯甲酰基脯氨酸或N-苯磺酰基脯氨酸)或各种光学活性的樟脑磺酸。同样有利的是借助于光学活性拆分剂(例如二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸、三乙酸纤维素或碳水化合物的其它衍生物或固定在硅胶上的手性衍生化甲基丙烯酸酯聚合物)的色谱法对映体拆分。适于此目的的洗脱剂是水性或醇类溶剂混合物，例如己烷/异丙醇/乙腈，例如以82:15:3的比例。
用于拆分含有酯基团的外消旋物(例如乙酰基酯)的一种优异方法是使用酶，特别是酯酶。
公知的是，原子可以具有不同于通常天然存在的原子的原子质量或质量数的原子质量或质量数。容易购得并可通过公知方法并入本发明的化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别例如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。向本发明的化合物中并入较重的同位素，尤其是氘(2H)具有治疗优势，归因于这种同位素标记的化合物的更高代谢稳定性。更高的代谢稳定性直接转化为提高的体内半衰期或更低的剂量。因此，这些同位素包括在如本发明的化学化合物中所用的原子H、C、N等等的定义中。
本发明的化合物可以为前药化合物的形式。“前药化合物”指的是一种衍生物，其在活体中在生理条件下例如通过氧化、还原、水解等等(其各自是酶促进行的，或在没有酶参与的情况下进行)转化为本发明的生物活性化合物。前药的实例是其中本发明的化合物中的氨基被酰化、烷基化或磷酸化(例如花生酰基氨基、丙氨酰基氨基、新戊酰氧基甲基氨基)或其中羟基被酰化、烷基化、磷酸化或转化为硼酸酯(例如乙酰氧基、棕榈酰氧基、新戊酰氧基、琥珀酰氧基、富马酰氧基、丙氨酰氧基)或其中羧基被酯化或酰胺化或其中巯基与载体分子例如肽(其选择性将药物输送至靶和/或输送至细胞的胞质溶胶)形成二硫键的化合物。这些化合物可以根据公知方法由本发明的化合物制得。前药的其它实例是其中本发明的化合物中的羧酸根例如转化为烷基、芳基、胆碱、氨基、酰氧基甲基酯、亚麻酰基酯的化合物。
当可以发生本发明的化合物或其前药的互变异构现象，例如酮-烯醇互变异构时，单独要求保护单个形式，例如酮或烯醇形式，或以任意比例混合物形式一起要求保护。这同样适用于立体异构体，例如对映体、顺/反异构体、构象异构体等等。
如果需要的话，异构体可以通过本领域公知的方法分离，例如通过液相色谱法。这同样适用于对映体，例如通过使用手性固定相。此外，对映体可以通过以下方法分离：将其转化为非对映异构体，即与对映体纯辅助化合物耦合，随后分离所得非对映异构体并切分辅助残基。或者，本发明的化合物的任何对映异构体可以使用光学纯原材料获自立体选择性合成。
本发明的化合物可以是药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、或药学上可接受的盐的药学上可接受的溶剂合物的形式。
术语“药学上可接受的盐”指的是由药学上可接受的碱或酸制备的盐，包括无机碱或酸和有机碱或酸。在其中本发明的化合物含有一个或多个酸性或碱性基团的情况下，本发明还包含它们相应的药学上可接受的盐。由此，含有酸性基团的本发明的化合物可以以盐形式存在，并可以例如作为碱金属盐、碱土金属盐或作为铵盐根据本发明使用。此类盐的更准确的实例包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或与氨或有机胺如乙胺、乙醇胺、三乙醇胺或氨基酸的盐。含有一个或多个碱性基团(即该基团可以质子化)的本发明的化合物可以以盐形式存在，并可以以它们与无机或有机酸的加成盐形式根据本发明使用。合适的酸的实例包括盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘二磺酸、草酸、乙酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、苯基丙酸、葡糖酸、抗坏血酸、异烟酸、柠檬酸、己二酸和本领域技术人员已知的其它酸。如果本发明的化合物在分子中同时含有酸性和碱性基团，除了提到的盐形式外，本发明还包括内盐或甜菜碱(两性离子)。各自的盐可以通过本领域技术人员已知的习用方法获得，例如通过令其与有机或无机的酸或碱在溶剂或分散剂中接触，或通过与其它盐的阴离子交换或阳离子交换。本发明还包括本发明的化合物的所有盐类，这些盐类因低生理相容性而不直接适用于药物，但是其可以例如用作化学反应或用于制备药学上可接受的盐的中间体。
术语“药学上可接受的溶剂合物”指的是与含有化学计量或非化学计量量的溶剂的药学上可接受的溶剂的加成形式。某些化合物倾向于在结晶固态中捕集固定摩尔比的溶剂分子，由此形成溶剂合物。如果该溶剂是水，形成的溶剂合物是水合物，例如单水合物或二水合物。如果该溶剂是醇，形成的溶剂合物是醇化物，例如甲醇化物或乙醇化物。如果该溶剂是醚，形成的溶剂合物是醚化物，例如二乙醚化物。
因此，下列项目也是本发明的：
a)该化合物的所有立体异构体或互变异构体，包括其所有比例的混合物，
b)该化合物的前药，或这些前药的立体异构体或互变异构体，
c)该化合物和(a)与(b)中提及的项目的药学上可接受的盐，
d)该化合物和(a)、(b)与(c)中提及的项目的药学上可接受的溶剂合物。
应当理解的是，上下文中所有提及化合物指的是包括这些项目，特别是该化合物的药学上可接受的溶剂合物或其药学上可接受的盐的药学上可接受的溶剂合物。
此外，本发明涉及包含作为活性成分的本发明的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述各个的药学上可接受的盐，包括其所有比例的混合物，以及药学上可接受的载体的药物组合物。
“药物组合物”指的是一种或多种活性成分，以及一种或多种构成载体的惰性成分，以及任何直接或间接地来自于成分的任意两种或多种的组合、复合或聚集，或来自一种或多种该成分的离解、或来自一种或多种该成分的其它类型反应的产品。因此，本发明的药物组合物包括通过混合本发明的化合物与药学上可接受的载体制成的任何组合物。
本发明的药物组合物可以附加地包含一种或多种其它化合物作为活性成分，如一种或多种附加的本发明的化合物，或其它Wnt途径抑制剂。
药物组合物包括适于口服、直肠、局部、肠胃外(包括皮下、肌肉内和静脉内)、眼部(眼科)、肺部(鼻腔或口腔吸入)或鼻内给药的组合物，尽管在任何给定情况下最合适的路线取决于待治疗的病症的性质与严重程度以及该活性成分的性质。它们可以方便地以单位剂量形式呈现，并通过药学领域公知的任何方法制备。
在一个实施方案中，所述化合物和药物组合物用于治疗癌症如脑、肺、结肠、表皮、鳞状细胞、膀胱、胃、胰腺、乳房、头和颈、肾(renal)、肾(kidney)、肝、卵巢、前列腺、子宫、食管、睾丸、妇科、甲状腺的癌症、黑素瘤，以及恶性血液病，如急性髓细胞白血病、多发性骨髓瘤、慢性髓细胞源性白血病、骨髓细胞白血病、卡波西肉瘤或任何其它类型的固体或液体肿瘤。优选地，待治疗的癌症选自结肠癌、肺癌、乳腺癌和血液肿瘤类型。
此外，所述化合物和药物组合物用于治疗炎性疾病如多发性硬化症、类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮,炎性肠道疾病，或变性疾病如骨关节炎和阿尔茨海默病。
本发明还涉及用于抑制哺乳动物的异常细胞生长的化合物或药物组合物，其包含与一定量的另一抗癌治疗剂组合的一定量的本发明的化合物，其中该化合物的量以及其它抗癌治疗剂的量共同有效抑制异常细胞生长。许多抗癌治疗剂是本领域目前已知的。在一个实施方案中，该抗癌治疗剂是化学治疗剂，选自有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢物、嵌入抗生素、细胞周期抑制剂、拓扑异构酶抑制剂，或生物学应答调节剂，如抗激素、血管生成抑制剂、整联蛋白拮抗剂如西仑吉肽，和抗雄激素物质。在另一实施方案中，该抗癌治疗剂是抗体，选自贝伐珠单抗、CD40-特异性抗体、chTNT-1/B、地舒单抗、扎木单抗、IGF1R-特异性抗体、林妥珠单抗、依决洛单抗、WX G250、利妥昔单抗、替西木单抗、曲妥珠单抗和西妥昔单抗。在又一实施方案中，该抗癌治疗剂是蛋白激酶的抑制剂，如Akt、Axl、AuroraA、Aurora B、c-Met、dyrk2、epha2、fgfr3、igf1r、IKK2、JNK3、Vegfr1、Vegfr2、Vegfr3(也称为Flt-4)、KDR、MEK、MET、Plk1、RSK1、Src、TrkA、Zap70、cKit、bRaf、EGFR、Jak2、PI3K、NPM-Alk、c-Abl、BTK、FAK、PDGFR、p70S6K、TAK1、LimK、Flt-3、PDK1和Erk。
本发明进一步涉及抑制哺乳动物的异常细胞生长或治疗过度增生性病症的方法，包括与放射治疗结合向哺乳动物施用一定量的本发明的化合物或药物组合物，其中该化合物或药物组合物的量与该放射治疗结合可以有效抑制异常细胞生长或治疗哺乳动物的过度增生性病症。施加放射治疗的技术在本领域是已知的，这些技术可用于本文中描述的组合疗法。可以如本文中所述确定在该组合疗法中施用本发明的化合物或药物组合物。据信，本发明的化合物可以令异常细胞对以杀灭此类细胞和/或抑制此类细胞生长为目的的辐射治疗更为敏感。
因此，本发明进一步涉及敏化哺乳动物的异常细胞以便用辐射治疗的方法，该方法包括向哺乳动物施用一定量的本发明的化合物或药物组合物，该量可以有效地使异常细胞对辐射治疗敏化。该方法中的化合物的量可以根据本文中描述的探知此类化合物有效量的手段来确定。
在实际使用中，本发明的化合物可以根据常规药物配混技术作为与药物载体紧密混合的活性成分合并。该载体可以采取广泛的形式，取决于给药所需的制剂形式，例如口服或胃肠外(包括静脉内)。在制备用于口服剂型的组合物时，可以使用任何常用的药物介质，例如水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等等。在口服液体制剂的情况下。可以使用任何常用的药物介质，例如混悬剂、酏剂和溶液；或者载体如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等等。在口服固体制剂的情况下，该组合物可以采取诸如粉末、硬或软胶囊和片剂的形式，优选固体口服制剂比液体制剂更优选。
由于它们易于给药，片剂和胶囊代表最有利的口服单位剂型，在这种情况下显然使用固体药物载体。如果需要的话，片剂可以通过标准水性或非水技术涂布。此类组合物和制剂应含有至少0.1％的活性化合物。这些组合物中活性化合物的百分比当然多种多样，并可以方便地为该单位重量的大约2％至大约60％。此类治疗可用组合物中活性化合物的量使得将获得有效的剂量。该活性化合物还可以以例如液滴或喷雾的形式鼻内给药。
该片剂、烷基、胶囊等等还可以含有粘合剂如西黄蓍胶、阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂如磷酸二钙；崩解剂如玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸；润滑剂如硬脂酸镁；以及甜味剂如蔗糖、乳糖或糖精。当单位剂型为胶囊时，除了上述类型的材料之外，其可以含有液体载体如脂肪油。
各种其它材料可以作为包衣存在，或改变该剂型单元的物理形式。例如，可以用虫胶、糖或二者涂布片剂。糖浆或酏剂除活性成分之外可以含有蔗糖作为甜味剂，甲基对羟基苯甲酸酯和丙基对羟基苯甲酸酯作为防腐剂、染料和调味剂如樱桃或橙调味剂。
本发明的化合物还可以胃肠外给药。可以在适当地混有表面活性剂如羟丙基纤维素的水中制备这些活性化合物的溶液或混悬剂。还可以在甘油、液体聚乙二醇及其在油中的混合物中来制备分散液。在平常的储存与使用条件下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物生长。
适于注射用的药物剂型包括无菌水溶液或分散液和用于临时制备无菌注射液或分散液的无菌粉末。在所有情况下，该剂型必须是无菌的，并且必须是易于注射程度的流体。其必须在制造和储存条件下稳定，并必须防止微生物如细菌和真菌的污染作用。该载体可以是溶剂或分散介质，含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、其合适的混合物，以及植物油。
任何合适的给药途径可用于向哺乳动物尤其是人类提供有效剂量的本发明的化合物。例如，可以使用口服、直肠、局部、胃肠外、眼、肺、鼻腔给药。剂型包括片剂、锭剂、分散液、混悬剂、溶液、胶囊、乳膏剂、软膏、气雾剂等等。优选本发明的化合物是口服给药的。
所用活性成分有效剂量可以根据使用的特定化合物、给药方式、治疗的疾病和治疗的疾病的严重程度而改变。此类剂量可以由本领域技术人员容易地探明。
当治疗为此提出本发明的化合物的炎性、变性或过度增生性疾病时，当以每千克体重大约0.01毫克至大约100毫克的每日剂量(优选以单日剂量给出)施用本发明的化合物时通常获得令人满意的结果。对于大多数大型哺乳动物，总日剂量为大约0.1毫克至大约1000毫克，优选大约0.2毫克至大约50毫克。在70千克成年人类的情况下，总日剂量通常为大约0.2毫克至大约200毫克。该剂量方案可以调节以提供最佳的治疗响应。
本发明还涉及套装(试剂盒)，由以下物质的独立包装组成：
a)有效量的本发明的化合物或其立体异构体或互变异构体，或前述各个的药学上可接受的盐，包括其所有比例的混合物，和
b)有效量的其它药物活性成分。
该套装包含合适的容器，如盒子、单个的瓶、袋或安瓶。
例如，该套装可以包含独立的安瓶，各个含有溶解或冻干形式的有效量的本发明的化合物和有效量的其它药物活性成分。
试验部分
在本申请中可能出现的某些缩写如下：
缩写
符号
ATP 三磷酸腺苷
b 宽峰
d 双重峰
DMF 二甲基甲酰胺
h 小时
HBBS 汉克平衡盐溶液
HPLC 高压液相色谱法
LC/MS 液相色谱法/质谱法联用
m 多重峰
m/z 质荷比
min 分钟
MS 质谱法
N 当量(浓度单位)
NMR 核磁共振
q 四重峰(或四重态)
Rf 保留因子
RT 室温
Rt. 保留时间
s 单重峰
Tert 叔
THF 四氢呋喃
UV 紫外
VIS 可见
本发明的化合物可以根据下列图示和实施例的方法，使用适当的材料来制备，并且通过下列具体实施例进一步例示。
此外，通过采用本文中所述的方法，结合本领域的普通技术，可以容易地制备本文中要求保护的附加的本发明的化合物。但是实施例中显示的化合物并不应当解释为构成视为本发明的唯一属类。该实施例进一步显示了制备本发明的化合物的细节。本领域技术人员将容易的理解下列制备方法的条件与工艺的已知变化可用于制备这些化合物。
本发明的化合物通常以其药学上可接受的盐形式(如上文所述那些)分离。可以通过用合适的碱，如碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠和氢氧化钾水溶液中和并将释放的胺游离碱萃取到有机溶剂中接着蒸发以便生成对应于分离的盐的胺游离碱。以这种方式分离的胺游离碱可以通过溶解在有机溶剂中，接着添加适当的酸并随后蒸发、沉淀或结晶来进一步转化为另一种药学上可接受的盐。
将参照下列实施例中描述的具体实施方案例说明而非限制本发明。除非图示中另行说明，变量具有与上文所述相同的含义。
除非另行规定，所有原材料获自商业供应商，并且在不进行进一步纯化的情况下使用。除非另行规定，所有温度以℃表示，所有反应在室温下进行。化合物通过二氧化硅色谱法或制备HPLC纯化。
本发明还涉及制造式(I)的化合物的方法，其中式(V)的化合物
与式(IV)的化合物反应
以获得式(III)的化合物
其随后进一步与式(II)的化合物反应
以获得式(I)的化合物。
LG1和LG2是通常用于亲核取代的离去基团，优选Hal，如Cl或Br。
实施例
HPLC法(极性)
溶剂A：水+0.05％甲酸
溶剂B：乙腈+0.04％甲酸
流量：2.4毫升/分钟，波长：220纳米
梯度：0.0分钟4％B
2.8分钟100％B
3.3分钟100％B
3.4分钟4％B
柱：Chromolith Speed ROD RP-18e50-4.6毫米(Merck KGaA)
下面给出的工作实施例意在描述本发明的特定实施方案，而非意在以任何方式限制说明书或权利要求书的范围。
化学合成
在该部分中，对多种符合式(I)的实施例化合物及其合成中间体提供试验细节。
N-(2-{[6-(4-氟-苯氧基)-吡嗪-2-基]-甲基-氨基}-乙基)-N-甲基-乙酰胺(4)
a.将2,6-二氯吡嗪(98％，1.00克，6.58毫摩尔)和4-氟苯酚(98％，0.83克，7.26毫摩尔)溶解在二氧杂环己烷(2毫升)中。在室温下分小份向该溶液中添加氢化钠(60％在石蜡油中，0.29，7.25毫摩尔)并在室温下在惰性气氛(N2)下持续搅拌18小时。由于反应尚未完成，混合物在100℃下搅拌30分钟。在冷却后加入水并用乙酸乙酯萃取含水层。有机层用水洗涤两次，在硫酸钠上干燥，过滤并在减压下蒸发溶剂。残余物通过色谱法(庚烷/乙酸乙酯)提纯以获得无色固体，其表征为化合物2(1.38克，6.14毫摩尔，93％)。
b.将化合物2(600毫克，2.67毫摩尔)和N,N'-二甲基乙二胺(1.20毫升，11.1毫摩尔)溶解在二甲基亚砜(10毫升)中，在室温下加入氟化铯(1.30克，8.56毫摩尔)并在120℃下持续搅拌12小时。在冷却后，在减压下蒸发溶剂，残余物直接通过色谱法(二氯甲烷/甲醇)提纯以获得识别为化合物3的无色固体(668毫克，2.42毫摩尔，91％)。
c.将化合物3(100毫克，0.36毫摩尔)溶解在二氯甲烷(2毫升)中，在室温下逐滴加入三乙胺(0.05毫升，0.36毫摩尔)，接着在室温下逐滴加入乙酸酐(0.04毫升，0.42毫摩尔)。混合物在室温下搅拌15小时。加入水并用乙酸乙酯萃取含水层。有机层用水洗涤两次，在硫酸钠上干燥，过滤并在减压下蒸发溶剂。残余物通过色谱法(二氯甲烷/甲醇)提纯以获得无色固体，其表征为化合物4(113毫克，0.35毫摩尔，98％)。
N-[2-({6-[4-(6-羟甲基-吡啶-3-基)-苯氧基]-吡嗪-2-基}-甲基-氨基)-乙基]-N-甲基-乙酰胺(8)
d.将2,6-二氯吡嗪(98％，5.00克，32.9毫摩尔)和4-羟基苯基硼酸(98％，5.00克，36.2毫摩尔)溶解在二甲基亚砜(70毫升)中。在室温下分小份向该溶液中添加氢化钠(60％在石蜡油中，1.58，39.5毫摩尔)并在100℃下在惰性气氛(N2)下持续搅拌3小时。在冷却后，加入水并用乙酸乙酯萃取含水层。用稀HCl略微酸化该水层并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水和饱和NaCl溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并在减压下蒸发溶剂。深色残余物从乙腈中结晶，获得无色固体，其识别为化合物5(6.05克，24.2毫摩尔，73％)。
e.将化合物5(4.30克，17.3毫摩尔)和N,N'-二甲基乙二胺(4.70毫升，43.3毫摩尔)溶解在二甲基亚砜(10毫升)中，在室温下添加氟化铯(6.60克，43.3毫摩尔)并在120℃下持续搅拌15小时。在冷却后，在减压下蒸发溶剂，残余物通过结晶(二氯甲烷/甲醇)提纯以获得无色固体，鉴定为化合物6(4,18毫克，13.8毫摩尔，80％).
f.将化合物6(1.40克，4.63毫摩尔)溶解在二甲基亚砜(6毫升)中，在室温下逐滴加入三乙胺(0.65毫升，4.63毫摩尔)并接着在室温下逐滴加入乙酸酐(0.53毫升，5.55毫摩尔)。混合物在室温下搅拌15小时，溶剂在减压下蒸发至干燥。残余物重新溶解在乙酸乙酯中并用水洗涤。含水层用稀HCl酸化至pH6并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层在硫酸钠上干燥，过滤并在减压下蒸发溶剂。残余物通过色谱法(二氯甲烷/甲醇)提纯以获得无色固体，其表征为化合物7(980毫克，2.85毫摩尔，61％)，无需进一步提纯即可使用该化合物。
g.将化合物7(252毫克，0.73毫摩尔)和5-溴-2-羟甲基吡啶(138毫克，0.73毫摩尔)悬浮在二氧杂环己烷/水(4毫升，3:1)中并用氩气吹扫。在氩气气氛下在室温下向该悬浮液中加入碳酸钾(203毫克，1.47毫摩尔)和二氯[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加成物(88.6毫克，0.11毫摩尔)。该混合物在120℃下搅拌15小时。将再次冷却的混合物过滤并向滤液中加入乙酸乙酯。有机层用碳酸氢钠溶液、水和饱和NaCl溶液洗涤。将其过滤并在减压下蒸发溶剂至干燥。残余物通过色谱法(二氯甲烷/甲醇)提纯以获得无色固体，其表征为化合物8(153毫克，0.38毫摩尔，61％)。
其它以类似方式反应的具有硼酸/酯官能的酚类是：
N-甲基-N-[2-(6-{4-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-苯氧基}-吡嗪-2-基氨基)-乙基]-乙酰胺(12)
h.将化合物5(3.89克，15.5毫摩尔)和(2-氨基-乙基)甲基-氨基甲酸叔丁酯(3.25克，18.7毫摩尔)溶解在二甲基亚砜(50毫升)中，在室温下添加氟化铯(2.83克，18.7毫摩尔)并在120℃下持续搅拌4天。在冷却后，在减压下蒸发溶剂，残余物重新溶解在乙酸乙酯中并用水和饱和NaCl溶液洗涤。其在硫酸钠上干燥，过滤并在减压下蒸发至干燥。粗固体通过色谱法(二氯甲烷/甲醇)提纯以获得无色固体，识别为化合物9(3.72克，8.62毫摩尔，56％)。
i.将化合物9(3.72克，8.62毫摩尔)溶解在2-丙醇(50毫升)中。在室温下向该溶液中逐滴添加在2丙醇中的6NHCl溶液(25毫升)，并在室温下持续搅拌48小时。将该溶剂蒸发至干燥，残余物从2-丙醇/二乙醚中结晶以获得无色固体形式的盐酸盐10(2.99克，9.20毫摩尔，96％)。
j.将化合物10(2.99克，9.20毫摩尔)溶解在乙腈/二甲基甲酰胺(75毫升，2:1)中，在室温下加入三乙胺(3.97毫升，28.7毫摩尔)并随后在室温逐滴加入乙酸酐(0.95毫升，10.0毫摩尔)。该混合物在室温搅拌2小时，并在减压蒸发溶剂至干燥。残余物直接通过色谱法(二氯甲烷/甲醇)提纯以获得浅黄色固体，其表征为化合物11(1.90克，5.76毫摩尔，63％)。
k.将化合物11(80.0毫克，0.24毫摩尔)和1-(6-溴-吡啶-2-基)-4-甲基-哌嗪(68.3毫克，0.27毫摩尔)悬浮在二氧杂环己烷/水(10毫升，7:3)中并用氩气吹扫。在室温下在氩气气氛下向该悬浮液中添加碳酸钾(67.0毫克，0.49毫摩尔)和二氯[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加成物(9.90毫克，0.012毫摩尔)。混合物在120℃下在微波中搅拌120分钟。该溶剂在减压下除去，残余物重新溶解在乙酸乙酯中，过滤，并将过滤残余物用乙酸乙酯洗涤。在减压下蒸发溶剂至干燥。残余物直接通过制备HPLC(AgilentTechnologies,1200系列，乙腈/水，梯度)提纯以获得无色固体，其表征为甲酸盐12(65.0毫克，0.12毫摩尔，50％)。
N-乙基-N-(2-{6-[4-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯氧基]-吡嗪-2-基磺酰基}-乙基)-乙酰胺(17)
l.将2,6-二氯吡嗪(3.86克，25.9毫摩尔)和4-(5-甲基-吡啶-2-基)-酚(4.00克，21.6毫摩尔)溶解在二氧杂环己烷(80毫升)中。在室温下向该溶液中分小份添加氢化钠(60％在石蜡油中，1.04，25.9毫摩尔)并在120℃下在惰性气氛(N2)下持续搅拌15小时。在冷却后，加入水和乙酸乙酯，含水层用氢氧化钠溶液(1N)略微碱化至pH8，并用有机溶剂混合物萃取该含水层，接着用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用水和饱和NaCl溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并在减压下蒸发溶剂。残余物通过色谱法(乙酸乙酯/环己烷)提纯以获得无色固体，其表征为化合物13(4.50克，15.1毫摩尔，70％)。
m.将化合物13(1.50克，5.04毫摩尔)和2-巯基乙醇(0.43克，5.54毫摩尔)溶解在乙腈(8毫升)中并在60℃下搅拌14小时，和在80℃下再搅拌4小时。在冷却后，在减压下蒸发溶剂，残余物重新溶解在乙酸乙酯中并用水和饱和NaCl溶液洗涤。其在硫酸钠上干燥，过滤并在减压下蒸发至干燥。粗固体通过色谱法(乙酸乙酯/环己烷)提纯以获得无色固体，识别为化合物14(1.32克，3.89毫摩尔，77％)。
n.将化合物14(1.13克，3.33毫摩尔)溶解在乙腈(20毫升)中，在室温下添加三乙胺(0.69毫升，4.99毫摩尔)并接着在室温下逐滴加入甲磺酰氯(0.39毫升，4.99毫摩尔)。该混合物在室温下搅拌15小时。在室温下添加额外的0.39毫升(4.99毫摩尔)甲磺酰氯并在室温下持续搅拌2小时。在减压下蒸发溶剂至干燥。残余物重新溶解在乙酸乙酯中，加入水并将有机层分离。该含水层用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用水和饱和NaCl溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并在减压下蒸发溶剂。残余物(15，90％纯度，1.50克，3.23毫摩尔，97％)无需进一步提纯即可使用。
o.将化合物15(90％纯度，400毫克，0.86毫摩尔)溶解在乙腈(5毫升)中，在室温下逐滴加入乙胺(THF中的2M溶液，1.73毫升，3.45毫摩尔)，混合物在90℃下搅拌15小时。在减压下蒸发溶剂至干燥。残余物重新溶解在乙酸乙酯中，加入水并分离有机层。含水层用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用水和饱和NaCl溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并在减压下蒸发溶剂。粗固体通过色谱法(二氯甲烷/甲醇)提纯以获得无色固体，识别为化合物16(160毫克，0.44毫摩尔，51％)。
p.将化合物16(40.3毫克，0.11毫摩尔)溶解在二氯甲烷(2毫升)中并在室温下加入三乙胺(20微升，0.14毫摩尔)并接着在室温下加入乙酸酐(11微升，0.12毫摩尔)。混合物在室温下搅拌15小时，并在减压下蒸发溶剂至干燥。残余物直接通过色谱法(二氯甲烷/甲醇)提纯以获得无色固体，其表征为化合物17(33.0克，0.08毫摩尔，73％)。
N-甲基-N-(2-{6-[4-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯氧基]-吡嗪-2-基氨基}-乙基)-乙酰胺(19)
q.将化合物13(100毫克，0.34毫摩尔)和1-(2-氨基乙基)-2-哌啶酮18(143毫克，1.01毫摩尔)溶解在二甲基亚砜(5毫升)中，在室温下添加氟化铯(153毫克，1.01毫摩尔)并在120℃下持续搅拌15小时。在冷却后，在减压下蒸发溶剂，残余物重新溶解在乙酸乙酯中并用水和饱和NaCl溶液洗涤。其在硫酸钠上干燥，过滤并在减压下蒸发至干燥。粗固体通过色谱法(二氯甲烷/甲醇)提纯以获得无色固体，识别为化合物19(52.2毫克，0.13毫摩尔，38％)。
除了18之外，下列胺也发生反应：
当
当R＝OMe
当R＝F
这些化合物也可以如前所述那样以改善的总产率合成，首先令二氯吡嗪与酚反应，在第二步骤中与上述胺反应。
1-(3-{6-[4-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-苯氧基]-吡嗪-2-基}-丙基)-哌啶-2-酮(25)
r.将2-哌啶酮20(0.50克，5.04毫摩尔)溶解在四氢呋喃(5毫升)中并在室温下在惰性气氛中分小份加入NaH(60％在矿物油中，242毫克，6.05毫摩尔)。向该悬浮液中加入额外的40毫升四氢呋喃和10毫升二甲基甲酰胺，接着经10分钟在室温下逐滴加入溴丙炔21(80％，1.38克，7.57毫摩尔)在THF中的溶液(10毫升)。混合物在室温下搅拌12小时。残余物重新溶解在乙酸乙酯中，加入水并分离有机层。含水层用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用水和饱和NaCl溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并在减压下蒸发溶剂。粗的黄色油(22，80％纯度，0.62克，3.62毫摩尔，72％)无需进一步提纯即可使用。
s.将化合物22(80％纯度，616毫克，3.59毫摩尔)溶解在乙腈(5毫升)中并连续添加三乙胺(0.55毫升，3.99毫摩尔)、碘化铜(I)(38.0毫克，0.20毫摩尔)和化合物5(500毫克，2.00毫摩尔)，容器用氩气吹扫。向该悬浮液中在室温下在氩气气氛下添加双-(三苯基膦基)钯(II)-氯化物。该混合物在50℃下搅拌3小时，并在70℃下再搅拌4小时。该溶剂在减压下除去，残余物重新溶解在乙酸乙酯中，过滤，用水和饱和氯化钠洗涤。有机层在硫酸钠上干燥，过滤并在减压下蒸发溶剂至干燥。残余物通过色谱法(二氯甲烷/甲醇)提纯以获得微黄色固体，其表征为23(400毫克，1.14毫摩尔，57％)。
t.将硼酸23(323毫克，0.91毫摩尔)溶解在四氢呋喃(10毫升)中，加入Pd/C(5％，0.40克，54％水)并在室温和1个大气压下在氢气氛下搅拌15小时。加入额外的0.40克Pd/C(5％，54％水)并在氢气气氛下再持续搅拌18小时。将混合物过滤，残余物用四氢呋喃洗涤，将溶剂在减压下蒸发至干燥。残余物通过色谱法(二氯甲烷/甲醇)提纯以获得无色固体，其表征为化合物24(180毫克，0.51毫摩尔，56％)。
u.将硼酸24(67.5毫克，0.19毫摩尔)和4-(5-溴-吡啶-2-基)-吗啉(50.8毫克，0.21毫摩尔)悬浮在乙腈/水(10毫升，7:3)中并用氩气吹扫。在室温下在氩气气氛下向该悬浮液中加入碳酸钾(52.5毫克，0.38毫摩尔)和二氯[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加成物(7.80毫克，0.01毫摩尔)。混合物在微波中在120℃下搅拌20分钟。该溶剂在减压下除去，残余物重新悬浮在乙酸乙酯中，过滤并将过滤残余物用乙酸乙酯洗涤。滤液在减压下蒸发至干燥。残余物直接通过制备HPLC(Agilent Technologies,1200系列，乙腈/水，梯度)提纯以获得无色固体，其表征为25(62.3毫克，0.13毫摩尔，69％)。
根据r.中描述的条件，下列内酰胺反应为其N-烷基化的炔烃，并如(s.)、(t.)和(u.)中所述转化为相应的最终产物。
3-{[6-(4-氟-苯氧基)-吡嗪-2-基]-甲基-氨基}-N-甲基-丙酰胺(29)
v.将化合物2(150毫克，0.67毫摩尔)和N-甲基-3-(甲基氨基)丙酰胺28(240毫克，2.06毫摩尔)溶解在二甲基亚砜(5毫升)中，在室温下添加氟化铯(314毫克，2.06毫摩尔)，并在120℃下持续搅拌15小时。在冷却后，在减压下蒸发溶剂并将残余物重新溶解在乙酸乙酯中，用水和饱和NaCl溶液洗涤。其在硫酸钠上干燥，过滤并在减压下蒸发至干燥。粗固体通过色谱法(二氯甲烷/甲醇)提纯以获得无色固体，识别为化合物29(96.0毫克，0.31毫摩尔，47％)。
取代化合物2，还可以在该反应中使用化合物5，获得硼酸，当改变28时，其随后可以在如(g.)、(k.)或(u.)所述的Suzuki条件下反应为最终的化合物298-301。
N-{3-[5-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-丙基}-N-甲基-乙酰胺(31)
w.将4-氟苯酚(98％，2.37克，21.1毫摩尔)溶解在DMF(50毫升)中，在室温下分小份添加NaH(60％在石蜡油中，0.89克，22.2毫摩尔)并在室温下搅拌1小时。在室温下向该悬浮液中加入3-溴-5-碘吡啶(3.00克，10.6毫摩尔)并在90℃下持续搅拌2小时。在冷却后，该溶剂在减压下除去。残余物重新溶解在乙酸乙酯中，用稀释的氢氧化钠溶液、水和饱和NaCl溶液洗涤。其在硫酸钠上干燥，过滤并在减压下蒸发溶剂。含有溴-和碘-中间体的1:1混合物的残余物无需进一步提纯即可使用。
根据方法(s.)和(t.)，经2步骤以52％的产率获得化合物31。作为替代方案，如(a.)、(s.)和(t.)中所述用3,5-二溴吡啶-N-氧化物反应取代吡啶以获得化合物31。N-氧化物在(t.)中所述条件下还原为吡啶需要延长的37小时反应时间。
生物活性
1.Wnt途径活性的细胞检测方法
使用荧光素酶报告子细胞基试验测试化合物的Wnt途径抑制活性。使用HEK293荧光素酶报告细胞系，其含有雌激素受体散乱(ER-DSH)构建体和T细胞因子依赖性基因启动子荧光素酶构建体。
浓度为30μM至低至1nM的化合物在细胞上培育24小时，其通过加入雌激素(1μM)诱导为TCF依赖性转录。荧光素酶活性使用ONEGLO荧光素酶检测系统(Promega)和ENVISION酶标仪(Perkin Elmer)测定。
为了分析，获得的数据相对于未处理的载体对照物进行标准化，并使用Assay Explorer软件(Accelrys)对数据进行拟合以测定IC50值。
进行额外的测试以证实该化合物对Wnt途径的特异性：在HEK293细胞中测试化合物，该细胞含有TCF依赖性基因启动子，由此使用ATP定量读数细胞存活率的抑制。本发明的化合物在该试验中无活性，指向Wnt途径特异性活性。
为了评估化合物对Wnt途径的抑制性潜能，如下表1所示，测定IC50值，其中采用以下分类法：
表1
化合物编号1-3、5、6、9-11、13-16、18、20-24和26-28指定为合成中间体，并因此从表1中省略。同样省略的还有化合物编号42、68、297。

Claims (16)

1.式(I)的化合物
或其立体异构体或互变异构体，或前述各个的药学上可接受的盐，包括其所有比例的混合物，其中
R1是H、LA、Hal、OH、CN、NO2、NH2、O(LA)、NH(LA)、N(LA)2，
R2'、R2”独立地为H、Hal、OH、CN、LA、O(LA)，
R3是H、LA、Hal、OH、SH、S(LA)、CN、NO2、NH2、O(LA)、(LA)OCO(LA)、(LA)COO(LA)、NH(LA)、NHCOO(LA)、N(LA)2、(LA)NH2、(LA)NH(LA)、SO2NH2、SO2(LA)或L-Cyc2，
R4是H、LA、(LA)OH、(LA)NH(R2)、O(LA)、Cyc3，
R5是H、LA，
R4、R5与它们连接于其上的原子一起可以形成4、5、6或7员杂环，具有1或2个杂原子，其任选被R6取代，
R6是H、LA、Hal、OH、CN、NO2、NH2、O(LA)、NH(LA)、N(LA)2，
W是-NR5COR4或-CON(R4)(R5)，
X是N或CH，
Y是O或CH2，
Z是NH、N(LA)、S、CH2、CH(LA)、C(LA)2，
Cyc1是单核或双核的、脂族或芳族的、4、5、6、7、8、9或10员的碳环或杂环，具有0、1、2、3或4个N、O和/或S原子，其可以被一个或两个氧代基团取代，其中一个N原子可以被N+-O-基团替代，
Cyc2是单核或双核的、脂族或芳族的、4、5、6、7、8、9或10员碳环或杂环，具有0、1、2、3或4个N、O和/或S原子，其可以被氧代基团、S(LA)、SO2(LA)、N3、NHCOH、NHCO(LA)、NHCOO(LA)、NHSO2(LA)、COO(LA)、CONH2、(LA)CONH2、CONH(LA)、L-Cyc3或A单取代，或独立地被LA、Hal、OH、CN、NO2、NH2、O(LA)、NH(LA)、N(LA)2、CO(LA)单取代、二取代、三取代或四取代，并且其中一个N原子可以被N+-O-基团替代，
Cyc3是单环的，脂族或芳族的碳环或杂环，具有0、1、2或3个N、N+-O-、O和/或S原子和5或6个骨架原子，其可以被LA、Hal、OH、CN、NO2,NH2,O(LA)、S(LA)、NH(LA)、N(LA)2单取代或二取代，并且其中一个N原子可以被N+-O-基团替代，
L是键，或无支链的烷基或烯基连接基，具有1、2或3个碳原子，其中一个CH2基团可以被羰基替代，
LA是无支链的或支链的烷基、烯基或炔基，具有1、2、3、4或5个碳原子，其中一个、两个或三个H原子可以被Hal替代，
A是无支链的或支链的烷基或烯基链，具有最多25个非氢原子，其中1、2、3、4、5或6个CH2基团可以被O、S、NH、CO、N(LA)、SO2替代，并且1-7个H原子可以被Hal替代，并且一个CH3基团可以被OH、NH2或Cyc1替代，
Hal是F、Cl、Br或I。
2.根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述各个的药学上可接受的盐，包括其所有比例的混合物，其中未更详细指定的残基具有对式(I)所述的含义，但是其中
在子式1中
Z是H、NCH3、CH2，
在子式2中
W是-NR5COR4，
在子式3中
W是-CON(R4)(R5),
在子式4中
Y是O，
在子式5中
Z是H、NCH3、CH2，
R4、R5是甲基，
在子式6中
W是-NR5COR4，
R4、R5与它们连接于其上的原子一起形成哌啶-2-酮或吡咯烷-2-酮，
R6是H，
在子式7中
W是-CON(R4)(R5)，
R4是甲基，
R5是H，
在子式8中
X是N，
在子式9中
W是-NR5COR4，
R4是甲基、羟甲基、叔丁氧基、新戊基，
R5是H、甲基、乙基、异丙基、氟甲基，
在子式10中
W是-NR5COR4，
R4、R5是甲基，
在子式11中
X是N，
R1是H，
在子式12中
Cyc1是茚满基、吲哚基、异喹啉基、苯并异噁唑基，
在子式13中
Cyc1是苯基，其独立地被F、Br、CN、O(LA)、LA单取代、二取代或三取代，
在子式14中
Cyc1是苯基，其在4-位置处被L-Cyc2取代，
在子式15中
Cyc1是苯基，其在4-位置处被L-Cyc2取代，并在1-和/或2-位置处被F取代，
在子式16中
X是N，
Y是O，
Z是H、NCH3、CH2，
在子式17中
X是N，
Y是O，
Z是NCH3、CH2，
R1是H，
在子式18中
W是-NR5COR4，
X是N，
Y是O，
Z是NCH3、CH2，
R1是H，
Cyc1是苯基，其独立地被F、Br、CN、O(LA)、LA单取代、二取代或三取代，
在子式19中
W是-NR5COR4，
X是N，
Y是O，
Z是NCH3、CH2，
R1是H，
Cyc1是苯基，其在4-位置处被L-Cyc2取代并任选在1-和/或2-位置处被F取代，
在子式20中
W是-NR5COR4，
X是N，
Y是O，
Z是NCH3、CH2，
R1是H，
Cyc1是苯基，其在4-位置处被L-Cyc2取代和，
任选在1-和/或2-位置处被F取代，
在子式21中
X是N，
Y是O，
Z是NCH3、CH2、S，
R4是甲基，
R5是甲基、乙基、异丙基，
R1是H，
Cyc1是苯基，其在4-位置处被L-Cyc2取代和，
任选在1-和/或2-位置处被F取代，
Cyc2是吡啶-2、3或4-基或吡嗪-2-基，其各个是未取代的或被HO(LA)、LA、NH2、CN取代，
在子式22中
W是-NR5COR4，
X是N，
Y是O，
Z是NCH3、CH2、S，
R4、R5与它们连接于其上的原子一起形成哌啶-2-酮，
R1是H，
Cyc1是苯基，其在4-位置处被L-Cyc2取代和，
任选在1-和/或2-位置处被F取代，
Cyc2是吡啶-2、3或4-基或吡嗪-2-基，其各个是未取代的或被HO(LA)、LA、NH2、CN取代的。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中该化合物选自：
1-(2-{6-[4-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯氧基]-吡嗪-2-基氨基}-乙基)-哌啶-2-酮，
1-[2-(甲基-{6-[4-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯氧基]-吡嗪-2-基}-氨基)-乙基]-哌啶-2-酮，
5-(2-氧代-六氢-噻吩并[3,4-d]咪唑-6-基)-戊酸[6-(4-{5-[4-(6-{[2-(乙酰基-甲基-氨基)-乙基]-甲基-氨基}-吡嗪-2-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-基)-6-氧代-己基]-酰胺，
6-[5-(2-氧代-六氢-噻吩并[3,4-d]咪唑-6-基)-戊酰基氨基]-己酸{5-[4-(6-{[2-(乙酰基-甲基-氨基)-乙基]-甲基-氨基}-吡嗪-2-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基甲基}-甲基-酰胺，
N-[2-({6-[2-氟-4-(5-氟-吡啶-2-基)-苯氧基]-吡嗪-2-基}-甲基-氨基)-乙基]-N-甲基-乙酰胺，
N-[2-({6-[2-氟-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯氧基]-吡嗪-2-基}-甲基-氨基)-乙基]-N-甲基-乙酰胺，
N-[2-({6-[2-氟-4-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-苯氧基]-吡嗪-2-基}-甲基-氨基)-乙基]-N-甲基-乙酰胺，
N-[2-({6-[4-(2-氨基-嘧啶-4-基)-苯氧基]-吡嗪-2-基}-甲基-氨基)-乙基]-N-甲基-乙酰胺，
N-[2-({6-[4-(2-氰基-吡啶-4-基)-苯氧基]-吡嗪-2-基}-甲基-氨基)-乙基]-N-甲基-乙酰胺，
N-[2-({6-[4-(2-氟-吡啶-4-基)-苯氧基]-吡嗪-2-基}-甲基-氨基)-乙基]-N-甲基-乙酰胺，
N-[2-({6-[4-(3-氰基-吡啶-4-基)-2-氟-苯氧基]-吡嗪-2-基}-甲基-氨基)-乙基]-N-甲基-乙酰胺，
N-[2-({6-[4-(3-氰基-吡啶-4-基)-苯氧基]-吡嗪-2-基}-甲基-氨基)-乙基]-N-甲基-乙酰胺，
N-[2-({6-[4-(5-氨基-吡嗪-2-基)-苯氧基]-吡嗪-2-基}-甲基-氨基)-乙基]-N-甲基-乙酰胺，
N-[2-({6-[4-(5-叠氮基-吡啶-2-基)-苯氧基]-吡嗪-2-基}-甲基-氨基)-乙基]-N-甲基-乙酰胺，
N-[2-({6-[4-(5-氟-吡啶-2-基)-苯氧基]-吡嗪-2-基}-甲基-氨基)-乙基]-N-甲基-乙酰胺，
N-[2-({6-[4-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-苯氧基]-吡嗪-2-基}-甲基-氨基)-乙基]-N-甲基-乙酰胺，
N-[2-({6-[4-(6-乙酰基氨基-吡啶-2-基)-苯氧基]-吡嗪-2-基}-甲基-氨基)-乙基]-N-甲基-乙酰胺，
N-[2-({6-[4-(6-乙酰基氨基-吡啶-3-基)-2-氟-苯氧基]-吡嗪-2-基}-甲基-氨基)-乙基]-N-甲基-乙酰胺，
N-[2-({6-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯氧基]-吡嗪-2-基}-甲基-氨基)-乙基]-N-甲基-乙酰胺，
N-[2-({6-[4-(6-氰基-吡啶-3-基)-苯氧基]-吡嗪-2-基}-甲基-氨基)-乙基]-N-甲基-乙酰胺，
N-[2-({6-[4-(6-羟甲基-吡啶-3-基)-苯氧基]-吡嗪-2-基}-甲基-氨基)-乙基]-N-甲基-乙酰胺，
N-[2-({6-[4-(6-甲烷磺酰基-吡啶-2-基)-苯氧基]-吡嗪-2-基}-甲基-氨基)-乙基]-N-甲基-乙酰胺，
N-{5-[4-(6-{[2-(乙酰基-甲基-氨基)-乙基]-甲基-氨基}-吡嗪-2-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基}-乙酰胺，
N-乙基-N-(2-{6-[4-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯氧基]-吡嗪-2-基硫烷基}-乙基)-乙酰胺，
N-异丙基-N-(2-{6-[4-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯氧基]-吡嗪-2-基硫烷基}-乙基)-乙酰胺，
N-甲基-3-(甲基-{6-[4-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯氧基]-吡嗪-2-基}-氨基)-丙酰胺，
N-甲基-N-(2-{6-[4-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯氧基]-吡嗪-2-基硫烷基}-乙基)-乙酰胺，
N-甲基-N-(2-{甲基-[6-(4-吡啶-2-基-苯氧基)-吡嗪-2-基]-氨基}-乙基)-乙酰胺，
N-甲基-N-(2-{甲基-[6-(4-吡啶-4-基-苯氧基)-吡嗪-2-基]-氨基}-乙基)-乙酰胺，
N-甲基-N-(2-{甲基-[6-(4-噻唑-2-基-苯氧基)-吡嗪-2-基]-氨基}-乙基)-乙酰胺，
N-甲基-N-[2-(甲基-{6-[4-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-苯氧基]-吡嗪-2-基}-氨基)-乙基]-乙酰胺，
N-甲基-N-[2-(甲基-{6-[4-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯氧基]-吡嗪-2-基}-氨基)-乙基]-乙酰胺，
N-甲基-N-[2-(甲基-{6-[4-(5-硝基-吡啶-2-基)-苯氧基]-吡嗪-2-基}-氨基)-乙基]-乙酰胺，
N-甲基-N-[2-(甲基-{6-[4-(6-甲基氨基甲基-吡啶-3-基)-苯氧基]-吡嗪-2-基}-氨基)-乙基]-乙酰胺，
N-甲基-N-[2-(甲基-{6-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-苯氧基]-吡嗪-2-基}-氨基)-乙基]-乙酰胺，
N-甲基-N-[2-(甲基-{6-[4-(6-甲基-吡啶-3-基)-苯氧基]-吡嗪-2-基}-氨基)-乙基]-乙酰胺，
N-甲基-N-[2-(甲基-{6-[4-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-苯氧基]-吡嗪-2-基}-氨基)-乙基]-乙酰胺，
N-甲基-N-[2-(甲基-{6-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯氧基]-吡嗪-2-基}-氨基)-乙基]-乙酰胺，
N-甲基-N-{2-[甲基-(6-{4-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-苯氧基}-吡嗪-2-基)-氨基]-乙基}-乙酰胺，
或其立体异构体或互变异构体，或前述各个的药学上可接受的盐，包括其所有比例的混合物。
4.药物组合物，其包含根据权利要求1至3中一项或多项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述各个的药学上可接受的盐，包括其所有比例的混合物作为活性成分，以及药学上可接受的载体。
5.根据权利要求1至3一项或多项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述各个的药学上可接受的盐，包括其所有比例的混合物，其用于治疗过度增生性、炎性或变性疾病。
6.根据权利要求5使用的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述各个的药学上可接受的盐，包括其所有比例的混合物，其中所述过度增生性疾病是癌症。
7.根据权利要求6使用的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述各个的药学上可接受的盐，包括其所有比例的混合物，其中所述癌症选自脑、肺、结肠、表皮、鳞状细胞、膀胱、胃、胰腺、乳房、头和颈、肾(renal)、肾(kidney)、肝、卵巢、前列腺、子宫、食管、睾丸、妇科、甲状腺的癌症、黑素瘤、急性髓细胞白血病、多发性骨髓瘤、慢性髓细胞源性白血病、骨髓细胞白血病、卡波西肉瘤。
8.根据权利要求5使用的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述各个的药学上可接受的盐，包括其所有比例的混合物，其中所述炎性疾病选自多发性硬化、类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮或炎性肠道疾病。
9.根据权利要求5使用的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述各个的药学上可接受的盐，包括其所有比例的混合物，其中所述变性疾病选自骨关节炎或阿尔茨海默病。
10.根据权利要求1至3一项或多项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述各个的药学上可接受的盐，包括其所有比例的混合物，用于制备用于治疗过度增生性、炎性或变性疾病的药物的用途。
11.根据权利要求10所述的用途，其中所述疾病是癌症。
12.根据权利要求11所述的用途，其中所述癌症选自脑、肺、结肠、表皮、鳞状细胞、膀胱、胃、胰腺、乳房、头和颈、肾、肾、肝、卵巢、前列腺、子宫、食管、睾丸、妇科、甲状腺的癌症、黑素瘤、急性骨髓性白血病、多发性骨髓瘤、慢性骨髓性白血病、髓样细胞白血病、卡波西肉瘤。
13.治疗过度增生性、炎性或变性疾病的方法，包括向对象施用根据权利要求1至3一项或多项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述各个的药学上可接受的盐，包括其所有比例的混合物。
14.权利要求13的方法，其中所述癌症选自脑、肺、结肠、表皮、鳞状细胞、膀胱、胃、胰腺、乳房、头和颈、肾、肾、肝、卵巢、前列腺、子宫、食管、睾丸、妇科、甲状腺的癌症、黑素瘤、急性髓细胞白血病、多发性骨髓瘤、慢性髓细胞源性白血病、骨髓细胞白血病、卡波西肉瘤。
15.套装(试剂盒)，由以下物质的单独包装组成：
a)有效量的根据权利要求1至3一项或多项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述各个的药学上可接受的盐，包括其所有比例的混合物，和
b)有效量的其它药物活性成分。
16.制造式(I)的化合物的方法，其中式(V)的化合物
与式(IV)的化合物反应
以获得式(III)的化合物
其随后进一步与式(II)的化合物反应
以获得式(I)的化合物，其中
LG1、LG2独立地为Hal。
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