JP2011527291A - 塩酸イコチニブ、合成物、結晶学的形態、併用薬及びその用途 - Google Patents
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Abstract
Description
上記の医薬組成物はなるべく錠剤やカプセルとする。
調製:400 Lの反応容器で水酸化ナトリウム16 kg(400 mol)を80 Lの水に溶解させ、トリエチレングリコール 18.8 L(140 mol)とTHF32 Lを加える。5 ℃以下に冷却した後、塩化トシル47.84 kg(260 mol)とTHF50 Lの液剤を滴下する。続いて、その反応混合物をこの温度で2時間保管し、氷水240 Lに注ぐ。沈殿物が形成したら、ろ過し、少量の水で洗って乾燥する。白色粉末結晶のBPI-01、58.64 kgが、収率91.4%、mp: 77-80 ℃、HPLC: 97%、TLC(石油エーテル:エチルアセテート=1:1)Rf=0.87で生成された。
調製:3,4-ジヒドロキシ安息香酸エチル3.64 kg(20 mol)、炭酸カリウム12.4 kg(89.6 mol)を含むN,N-ジメチルホルムアミド300 Lを撹拌し、およそ30分間85〜90℃に熱する。1時間半から2時間の間、40 LのN,N-ジメチルホルムアミドに9.17 kg(20 mol)のBPI-01溶液を滴下する。滴下の終了後、化学反応を30分間保持し、TLCによって反応完了を確認する(展開溶媒:石油エーテル:エチルアセテート=1:1、Rf=0.58)。反応容器から反応混合物を取り除き、ろ過し、ろ液を蒸発させてN、N-ジメチルホルムアミドを取り除き、残留物にエチルアセテート240 Lを加えて溶解させる。ろ過および真空蒸発の後、残った液剤が石油エーテル300 Lと共に抽出される。石油エーテルの蒸発後、1:2.5(W/V)の割合で残留した固体がイソプロパノールと共に再結晶化され、白色粉末のBPI-02(1.68 kg)が28%の収率、mp:73-76 ℃, HPLC:96.4%で得られた。
MS:m/z 296.
調製:5 Lの反応用フラスコ内でBPI-02液剤 592 g(2 mol)と酢酸600 mL を0℃に冷却し、濃硫酸 1640 mL(25.4 mol)を少しずつ加える。内部の温度は 10 ℃を超えないようにする。0℃以下に冷却する間、濃硫酸1 Lを滴下する。内部の温度は 5 ℃を超えないようにする。滴下後、0-5 ℃で反応を1〜2時間保持する。反応完了後、プラスチックのバケツの氷水15 L に反応液剤を注ぐ。混合、ろ過、エタノール内での再結晶化の後、薄い黄色〜黄色の結晶粉末のBPI-03(449 g)が65.7%の収率、mp:92-95 ℃、HPLC:98.2%、TLC(石油エタール:エチルアセテート=1:1)で得られた。
調製:3 Lの水素化反応器の中にメタノール2 LとBPI-03(195 g(0.57 mol))を加えた後、塩化アセチル63 mLを少しずつ加える。少し撹拌した後、40%の水分を含むPd/C33gを加える。水素吸蔵が止まるまで、4 ATM水素のもとで反応が起こり、1〜2時間続く。反応完了後、反応混合物を5 Lの反応容器に移す。ろ過、結晶化、ろ過の後、生成物が得られる。母液が真空下で濃縮され、さらに生成物が得られる。白色からピンク色の粉末結晶のBPI-04、168gが収率85%、mp:198-201 ℃、HPLC:99.1%、TLC(石油エーテル:エチルアセテート=1:1)Rf=0.33で生成された。
調製:BPI-04(1105 g(3.175 mol))、ホルムアミド(4810 g(106.9 mol))、ギ酸アンモニウム(540 g(8.55 mol))を10 Lの3ネックボトルに加える。反応混合物を還流下、4時間165℃に温める。室温に冷却し、水3 Lを加え、混合物を10分間撹拌する。ろ過、洗浄、乾燥した後、白色粉末結晶のBPI-05(742 g)が収率80%、mp:248-251 ℃、HPLC:99.78%、TLC(クロロホルム:メタノール=8:1)Rf=0.55で得られた。
調製:BPI-05(337 g(1.13 mol))、クロロホルム7.1 L、POCl3(1.83 L(19.58mol))、132 mlのN,N-ジメチルホルムアミドを10 Lの3ネックボトルに加える。還流温度で反応混合物を撹拌する。溶解後、TLC(展開溶媒:クロロホルム:メタノール=15:1、Rf=0.56)によって反応が完了したことを確認する。完了するまで約8時間かかる。その後、反応液を冷却し、真空下で蒸発乾固させる。残渣をクロロホルム4 Lに溶解し、砕氷水4 kgに加え、30分間撹拌する。分離後、水相を2度クロロホルム2 Lで抽出する。有機相を混合し、氷水4 Lを加え、温度を30℃以下に保ちながら、6 NのNaOHでpHをpH 8-9に調整する。分離後、有機相を飽和塩化ナトリウムで洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を真空蒸発で取り除く。残留固形物をアセトンで洗浄、ろ過する。白色粉末結晶のBPI-06(268 g)が収率77%、mp:164-167℃およびHPLC99%で得られた。
本発明の化合物の製造:エタノール500 mL中のBPI-06の20.8 gの懸濁液に、25 mLのN,N-ジメチルホルムアミドを加え、イソプロパノール200 mL中のナトリウムと8.98 gのm-アセチレン・アニリンの溶液を加える。反応混合物が完全に溶解するまで室温で5分間撹拌し、3時間還流で温める。濃縮、乾燥後、エチルアセテートに溶解し、水洗浄し、無水硫酸で乾燥させ、式Iの白色粉末結晶の化合物27.1 gが得られた。
NMRデータ:1H-NMR(Bruker APX-400、溶剤:DMSO-d6、内部基準TMS):δ ppm:3.58(dd、2H、ポジション12のクラウンのプロトン2個);3.60(dd、2H、ポジション13のクラウンのプロトン2個);3.73(dd、2H、ポジション10のクラウンのプロトン2個);3.80(dd、2H、ポジション15のクラウンのプロトン2個);4.30(s、1H、アルキニルのプロトン);4.34(dd、2H、ポジション16のクラウンのプロトン2個);4.40(dd、2H、ポジション9のクラウンのプロトン2個);7.39(d、1H、ポジション25のベンゼンプロトン);7.46(dd、1H、ポジション26のベンゼンプロトン);7.49(s、1H、ポジション6のキナゾリンプロトン);7.82(d、1H、ポジション27のベンゼンプロトン);7.94(t due dd、1H、ポジション19のキナゾリンプロトン);8.85(s、1H、ポジション23のベンゼンプロトン);8.87(s、1H、ポジション2のキナゾリンのプロトン);11.70(s、1H、塩としての芳香族アミンのプロトン);14-16(bs、1H、塩酸)、図5参照。
質量分析(MS): 計器: ZAB-HS、試験条件:EI,200℃、700ev、MS測定分子重量:m/z 427
最終生成物の元素分析:
250 mLの丸底フラスコで塩酸イコチニブ0.1 gをイソプロパノール200 mLに温めて溶解させる。ろ過後、結晶化するまで冷却する。結晶をろ過し、少量のアセトンで洗浄し、60 ℃以下の真空下で乾燥させる。mp 225-228℃で白色結晶粉末が得られた。
結晶体Iの構造を特性化するために粉末X線回折パターン方式を使用する。図1参照。(TGA計器:DSC204(NETZSCH 社))TGA結果では、塩酸イコチニブ結晶体Iに結晶溶剤は見られなかった。
25 mLの丸底フラスコで塩酸イコチニブ0.5gを50%エタノール15mlに温めて溶解させる。ろ過後、結晶化するまで冷却する。固形物をろ過し、アセトン5 mLで洗浄し、60 ℃以下の真空下で乾燥させる。mp 224-227℃の白色結晶粉末が得られた。
結晶体IIの構造を特性化するために粉末X線回折パターン方式を使用する。図2参照。(TGA計器:DSC204(NETZSCH 社))TGA結果では、塩酸イコチニブ結晶体IIの各分子には、結晶水分子2.11が含まれることがわかった。
25 mLの丸底フラスコで塩酸イコチニブ0.5gを水15 mLに温めて溶解させる。ろ過後、結晶化するまで冷却、固形物をろ過し、アセトン5 mLで洗浄し、60 ℃以下の真空下で乾燥させる。mp 224-227℃の白色結晶粉末が得られた。
結晶体IIIの構造を特性化するために粉末X線回折パターン方式を使用する。図3参照。(TGA計器:DSC204(NETZSCH 社))TGA結果では、塩酸イコチニブ結晶体IIIの各分子には、結晶水分子が1.90含まれることがわかった。
25 mLの丸底フラスコで塩酸イコチニブ0.5gをN,N-ジメチルホルムアミド10 mL中に温めて溶解し、ろ過後、結晶化するまで冷却する。固形物をろ過し、アセトン5 mLで洗浄し、60 ℃以下の真空下で乾燥させる。mp 223-226℃の薄黄色の結晶粉末が得られる。
結晶体IVの構造を特性化するために粉末X線回折パターン方式を使用する。図4参照。(TGA計器:DSC204(NETZSCH 社))TGA結果では、塩酸イコチニブ結晶体IVの各分子には結晶N,N-ジメチルホルムアミド分子が0.158含まれることがわかった。
試験1:ポリアクリアミドゲル電気泳動による塩酸イコチニブ結晶体IのEGFRチロシンキナーゼの抑制と選択性
(1)塩酸イコチニブ結晶体Iは、用量反応に従属する関係でEGFRチロシンキナーゼ活性を抑制する。塩酸イコチニブ結晶体Iの濃度が0.5、2.5、12.5、62.5 nMのとき、EGFRキナーゼ活性の抑制率はそれぞれ20.5、36.6、63、87.6%であった。用量反応曲線から、EGFRキナーゼ活性を抑制する塩酸イコチニブ結晶体IのIC50(活性の50%が抑制されるときの阻害剤の濃度)は、海外製品と同様に5 nMである。
上述の結果、塩酸イコチニブ結晶体Iが敏感で選択的なEGFRキナーゼ阻害剤であることが示される。
方法:試験には、高EGFR発現細胞株、A431(ヒトの扁平上皮癌)を使用する。対数増殖期のA431細胞を12ウェル細胞培養用プレート(5x105細胞/ウェル)に播種し、これを18時間CO25%に37℃でウシ胎仔血清(FCS)10%を含むDMEM細胞培養基(ギブコ社)で増殖させた。PBSバッファーでその細胞を2度洗浄した後、FCSを含まないDMEMを加え、18時間の培養後、ジメチルスルホキシド(DMSO)内の塩酸イコチニブ結晶体Iを最終濃度0、10、50、250、1000 nMで各ウェルに加えた。37℃で2時間半培養させた後、5分間その細胞に刺激を与えるためにEGF100 ng/mlを加え、細胞内の全タンパク質を収集するために、細胞をバナジン酸1 mM(脱リン酸化を抑制)内で抽出し、タンパク質をSDS- PAGE10%によって分解し、ニトロセルロースへ送られた。以下の抗ホスホチロシン抗体(PY99および 4G10、アップステートバイオテック社)とリン酸化タンパクの検出、およびわさびペルオキシダーゼ標識の二次抗体((トランスダクションラボラトリー株式会社)、ECL化学発光(アマシャム社)での視覚化の後、帯が濃度測定によって定量化された。内部制御として様々な濃度の塩酸イコチニブ結晶体Iに露出する細胞にあるEGFRを比較するため、組織膜を抗EGFR抗体で取り除き、培養した。
抑制(%)=(1-試験グループのキナーゼ活性/制御グループのキナーゼ活性)×100%
癌細胞株: A431ヒト扁平上皮癌、A549ヒト非小細胞肺癌、BEL-7402ヒト肝臓癌、BGC-823ヒト胃腺癌、HCT8ヒト結腸癌、H460ヒト肺腺癌、KBヒト扁平上皮癌。
方法:96ウエルプレートのFBS10%を補ったRPMI1640細胞培養基 200 μLに細胞(~2 × 103)を播種した。37℃、CO25%で24時間置いた後、媒体を五重ウェル内にDMSOに溶解させた塩酸イコチニブ結晶体Iを含む媒体と置き換え、連続希釈し、最終イコチニブ濃度0.05-300 μMが得られた。DMSO濃度は最高薬物濃度で0.1%以下であった。細胞は媒体にてDMSO0.1%のみを負の制御として、培養され、96時間の培養後、マイクロプレートリーダー(参照波長450 nm、検出波長570 nm)を使ってMTT [3-(4,5-ジメチルチアゾル-2-yl)-2,5-ジフェニルテトラゾリアム]比色分析を行った。抑制率における薬物濃度対数は線形であり、薬剤の半抑制濃度(IC50)が得られた。
これは、ヒトA431(ヒト扁平上皮癌)異種移植腫瘍の抑制においてのエルロチニブ塩酸塩と塩酸イコチニブ結晶体Iを比較するための予備研究である。
方法:異種移植片の研究について、高EGFR発現ヒトA431(ヒト扁平上皮癌細胞株)細胞株を選択した。
方法:試験4で詳述された方法を使用し、H460ヒト肺腺腫瘍異種移植片に対する塩酸イコチニブ結晶体IとイレッサTM錠剤の抗腫瘍活性を比較するこの研究を行った。
この結果、塩酸イコチニブ結晶体Iの粉末とイレッサTM錠が14日間毎日1回経口投与されたとき、塩酸イコチニブの投薬量の多い、ふつうの、少ないグループ(120、60、30 mg/kg)のH460腫瘍抑制率は、52.0、49.3 および 37.53%で、イレッサTMグループ(120 mg/kg)の腫瘍抑制率は38.29%であった。塩酸イコチニブ結晶体Iの30 mg/kgのグループでは、H460ヒト腫瘍異種移植片に対し、イレッサTMグループ120 mg/kgと同様の阻害活性を示し、一方ではより投与量の多い2つのグループが120 mg/kgのイレッサTM投薬レベルより優れた阻害活性を示した。塩酸イコチニブ結晶体IよりイレッサTMのほうが、有毒性が高く、マウスの体重が減少し、活発でなくなった。
1)錠剤の製造に塩酸イコチニブ 結晶体 I を使用し、25、50、100、150、225、325、425、575、1025 mgの単回投与を行った76名の被験者について第1相臨床的安全性試験を行った結果、25-1025 mgの単回投与は安全であることが示された。
薬剤および試薬:イコチニブ(遊離塩基)および塩酸イコチニブ結晶体I、II、III、IVを細粒子にした。物質含有量(純度)は少なくとも99.0%で、カルボキシルメチルセルロースナトリウムは医療用クラスであった。
実験動物:雄および雌の各150-220 gのウイスター系ラット
調剤調製:各薬剤の適正量の重量を測り、カルボキシルメチルセルロースナトリウムの0.5%まで加える。水の中で最終濃度3.5 mg/mLの懸濁液を準備した。
Claims (30)
- 溶剤または溶剤混合液への4 -[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6,7-ベンゾ-12-クラウン-キナゾリンの硫酸塩の溶解、結晶体を得るための還流、ろ過、冷却、結晶化、ろ過、乾燥から行われる、請求項6〜9に記載の結晶体の製造方法。
- 溶剤が、水、低級アルコール、ケトン、エーテル、エステール、ハロゲン化炭化水素、アルカン、ハロゲン化ベンゼン、脂肪ニトリル、芳香族溶媒である請求項10に記載の方法。
- 溶剤が、イソプロパノール、エチルアセテート、水性エタノール50%、水、N,N-ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、アセトンまたはプロパノールである請求項11に記載の方法。
- 治療有効量の請求項1に記載の化合物、および/または請求項6〜9のいずれかに記載の結晶体、および製薬学的に許容された担体から成る医薬組成物。
- 経口投与に適する請求項13に記載の医薬組成物。
- 錠剤あるいはカプセルの形である請求項13に記載の医薬組成物。
- 錠剤またはカプセルによる単回投薬量が25-1025 mgである求項15に記載の医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物あるいは請求項6〜9のいずれかに記載の結晶体の医薬組成物中の重量パーセントが、1〜99%、好ましくは1〜70%、さらに好ましくは10〜30%である、請求項13に記載の医薬組成物。
- 哺乳動物の過度の非悪性過形成症、膵臓炎、腎臓病、癌、血管新生または脈管形成関連疾患の治療または予防のための薬剤、あるいは哺乳動物の胚細胞移植のための薬剤の製造における、請求項1に記載の化合物または請求項6〜9のいずれかに記載の結晶体の使用。
- 非悪性疾患が、良性皮膚過形成症または良性前立腺肥大症である請求項18に記載の使用。
- 過度の非悪性増殖性疾患、膀胱炎、腎臓病、癌、血管新生、脳管形成関連疾患が、腫瘍の血管新生、リウマチ性関節炎、アテローム性動脈硬化症などの慢性炎症性疾患、乾癬、強皮症などの皮膚病、糖尿病誘発性の皮膚疾患、糖尿病性網膜症、早期網膜症、加齢によるシミ、血管腫、神経膠腫、カポジ内腫、卵巣癌、乳癌、肺癌、膵臓癌、リンパ腫、前立腺、結腸、皮膚腫瘍、およびそれらの合併症である請求項18に記載の使用。
- 治療有効量の請求項1に記載の化合物、および/または請求項6〜9のいずれかに記載の結晶体、および/または請求項13〜17のいずれかに記載の医薬組成物を、疾患を有する患者に投与することを含む、哺乳動物組織の過剰増殖を伴う疾患の治療方法。
- さらにマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、血管内皮成長因子受容体キナーゼ阻害剤、HER2阻害剤、血管内皮成長因子受容体抗体医薬、またはエンドスタチン剤を患者に投与することを含む、請求項21に記載の治療方法。
- さらに分裂抑制剤、アルキル化剤、代謝拮抗薬、抗腫瘍抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、酵素阻害剤、生物反応修飾物質、抗ホルモン剤から選択される抗癌剤を患者に投与することを含む、請求項21に記載の治療方法。
- 治療有効量の請求項1に記載の化合物、および/または請求項6〜9のいずれかに記載の結晶体、および/または請求項13〜17のいずれかに記載の医薬組成物を疾患患者に投与することを含む、チロシンキナーゼ機能不全関連疾患の治療方法。
- チロシンキナーゼ機能不全関連疾患が、脳、肺、肝臓、膀胱、乳房、頭頸部、食道、消化管、乳腺癌、卵巣、頸部、甲状腺の腫瘍、それらの合併症から選択される請求項24に記載の治療方法。
- 疾患が、脳腫瘍、肺癌、腎臓癌、骨髄癌、肝臓癌、膀胱癌、乳房癌、頭頸部癌、食道癌、胃癌、結腸癌、乳腺癌、卵巣癌、黒色腫、皮膚癌、副腎癌、子宮頸癌、リンパ腫、甲状腺癌、およびそれらの合併症から選択される請求項21〜25に記載の治療方法。
- 請求項1に記載の化合物、および/または請求項6〜9のいずれかに記載の結晶体の投与量が50-2,100 mg/日であり、投与回数が1日に1〜3回である、請求項21〜26に記載の治療方法。
- 投薬量が75-1,200 mg/日であり、投薬回数が1日に1〜3回である、請求項27に記載の治療方法。
- 投薬量が75-1,200 mg/日であり、投薬回数が1日に2〜3回である請求項28に記載の治療方法。
- 投薬量が、100-1,200 mg/日であり、投薬回数が1日に2〜3回である、請求項29に記載の治療方法。
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