JP2015504846A

JP2015504846A - イコチニブ、イコチニブ塩酸塩、及びそれらの中間体の製造方法

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Publication number: JP2015504846A
Application number: JP2014537485A
Authority: JP
Inventors: シャオジンフー，; ウェイロン，; フェイワン，; ツォンチュアンリー，
Original assignee: ベータファーマシューティカルズカンパニーリミテッド
Priority date: 2012-12-28
Filing date: 2012-12-28
Publication date: 2015-02-16
Anticipated expiration: 2032-12-28
Also published as: KR101672223B1; JP5955396B2; KR20140112007A

Abstract

本発明は医薬の技術分野に関し、詳細にはイコチニブ、イコチニブ塩酸塩、及びそれらの中間体の製造方法を提供する。これらの方法は、オキシ塩化リンの使用を回避し、従って汚染物質の排出を大幅に低減し、大きな経済面及び環境面での利益を有する。

Description

本発明は医薬の技術分野、特にイコチニブ（Icotinib）中間体、イコチニブ及びイコチニブ塩酸塩の製造方法に関する。

チロシンキナーゼ受容体はシグナル変換に関与する膜貫通タンパク質である。チロシンキナーゼ受容体は、カスケードで細胞の増殖、変異、血管形成、アポトーシス及び他の重要な特徴を制御する増殖因子シグナルを、細胞の表面から細胞内へと伝える。かかるチロシンキナーゼ受容体の一つのクラスである上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）チロシンキナーゼは、脳、肺、肝臓、膀胱、胸部、頭頸部、食道、消化管、乳房、卵巣、子宮頸部、若しくは甲状腺の腫瘍又は癌を含む、多くのヒト腫瘍又は癌において過剰発現する。

ＥＧＦＲは多くの種類の腫瘍細胞において発現する。ＥＧＦＲは、上皮成長因子（ＥＧＦ）又はトランスフォーミング増殖因子−α（ＴＧＦ−α）を含むそのリガンドと結合した後、細胞質ドメイン中のチロシンキナーゼを活性化し、ＥＧＦＲヒドロキシル末端のチロシンのリン酸転移反応を起こす。次に、ＥＧＦＲは、異なるシグナル伝達経路を介して複数の遺伝子転写を制御し、それにより細胞の増殖、分化、及びアポトーシスを調節する。ＥＧＦＲは、腫瘍の転移、血管増殖、及び化学療法薬剤耐性に密接に関与する。

様々な分子生物学上及び細胞生物学上並びに臨床上の研究が、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤が、癌細胞の増殖、転移及びその他の応答に関係するＥＧＦＲシグナル伝達をブロックすることを示し又は証明し、従って臨床上の抗癌治療効果を実現している。

類似の化学構造を有する２種の経口ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤は、２００３年に米国ＦＤＡにより進行性非小細胞肺癌の治療に対して認可されたゲフィチニブ（Gefitinib）（アストラゼネカのイレッサ）、及び２００４年に米国ＦＤＡにより進行性非小細胞肺癌及び膵臓癌の治療に対して認可されたエルロチニブ（Erlotinib）塩酸塩（ロッシュ及びＯＳＩのタルセバ）である。

ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）は、新世代の標的抗癌剤の世界中で流行している研究分野である。米国特許第７０７８４０９号（Ｂ２）及び中国特許第１３０５６８号（Ｃ）はイコチニブの製造方法を開示し、国際公開第２０１０／００３３１３号はイコチニブ塩酸塩の製造方法を開示する。しかし、米国特許第７０７８４０９号（Ｂ２）及び中国特許第１３０５６８号（Ｃ）に開示される方法は、非常に毒性の高い試薬、すなわち（ＣＯＣｌ）_２又はオキシ塩化リンなどの塩素化剤の使用を必要とする。これらの非常に毒性の高い塩素化剤、特にリンを含む塩素化剤は、後段の反応において除去することが困難であるか又は高コストとなる。従って、現行の合成方法は非常に高コストであるばかりでなく、重大な環境汚染問題を引き起こし、製造者及び利用者の健康に対する重大な脅威をもたらす。国際公開第２０１０／００３３１３号に開示される製造方法は、これもまた高コストであり、分離又は回収が困難である金属触媒を使用する。更に、かかる金属及びホスフィン配位子を如何なる形であっても直接排出することは、重大な環境汚染を引き起こすこととなるであろう。

本発明によって設計された中間化合物は、イコチニブ又はイコチニブ塩酸塩の製造に用いられる。これらの製造方法は、高毒性試薬の使用を回避し、穏和な反応条件で進行し、よって当該技術分野において現在知られている合成方法よりも、より簡易、より経済的、より低毒性及びより安全である。

本発明は、現行の技術の問題点を克服し、イコチニブの中間体、すなわち化合物Ａ、化合物Ｂ、及び化合物Ｃの製造方法、並びにこれらの中間体を用いるイコチニブ及びイコチニブ塩酸塩の製造方法を提供する。これらの新規な方法は、より環境にやさしく、より経済的であり、相対的に温和な反応条件で進行することができ、環境汚染を低減することができる。

本出願における説明の利便性のために、化合物１は１，８−ビス−（パラ−トルエンスルホナート）−３，６−ジオキソ−オクタンを指し、化合物２は３，４−ベンゾ−１２−クラウン−４−ベンゾニトリルを指し、化合物Ａは６−ニトロ−３，４−ベンゾ−１２−クラウン−４−ベンゾニトリルを指し、化合物Ｂは６−アミノ−３，４−ベンゾ−１２−クラウン−４−ベンゾニトリルを指し、化合物Ｃは
を指し、化合物Ｃ１は
を指し、イコチニブは４−［（３−エチニルフェニル）アミノ］−キナゾリン及び［６，７−ｂ］−１２−クラウン−４を指し、イコチニブ塩酸塩は４−［（３−エチニルフェニル）アミノ］−キナゾリン及び［６，７−ｂ］−１２−クラウン−４塩酸塩を指す。これらの物質については、化合物Ａは化合物Ｂを製造するために用いることができ、化合物Ｂは化合物Ｃを製造するために用いることができ、化合物Ｃはイコチニブ又はイコチニブ塩酸塩を製造するために用いることができ、化合物Ａ、Ｂ、及びＣは全てイコチニブ及びイコチニブ塩酸塩を製造するために用いることができる。化合物１、２、Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＣ１、イコチニブ及びイコチニブ塩酸塩の化学構造をそれぞれ以下に示す。

本発明は、第一に、式Ａ、Ｂ、又はＣ
（式中、それぞれのＲ_１及びＲ_２が独立にメチル、エチル、プロピル、若しくはイソプロピルであるか、又は
Ｒ_１及びＲ_２が、Ｒ_１及びＲ_２が結合するＮ原子と共に３〜７員環を形成する）
の化合物を提供する。Ｒ_１及びＲ_２のそれぞれが、独立にメチル又はエチルであることが好ましい。

本発明は、更に、化合物Ｃについて幾つかの好ましい技術的解決法を提供する。

Ｒ_１及びＲ_２がメチルであることが好ましい。

Ｒ_１及びＲ_２がエチルであることが好ましい。

Ｒ_１及びＲ_２が、Ｒ_１及びＲ_２が結合するＮ原子と共に３、４又は５員環を形成することが好ましい。

Ｒ_１及びＲ_２が、Ｒ_１及びＲ_２が結合するＮ原子と共に５、６又は７員環を形成することが好ましい。

本発明は、更に、化合物Ｃが化合物Ｂから製造され、
の工程を含む、式Ｃの化合物の製造方法を提供する。

本発明は、更に、式Ｃの化合物の製造方法について、幾つかの好ましい技術的解決法を提供する。

該方法は、
（式中、Ｒ_３及びＲ_４のそれぞれが、独立にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、又はベンジルであるか、あるいは
Ｒ_３及びＲ_４が３〜７員環を形成する）
の工程を含むことが好ましい。

Ｒ_３及びＲ_４のそれぞれが、独立にメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、又はベンジルであることが好ましい。

Ｒ_３及びＲ_４がメチルであることが好ましい。

Ｒ_３及びＲ_４がエチルであることが好ましい。

化合物Ｂと
とが、ジオキサン又はトルエン中、還流状態下で反応することが好ましい。

化合物Ｂと
とのモル比が１：１．５〜１：２．８であることが好ましい。

化合物Ｂと
とのモル比が１：２．０〜１：２．５であることが好ましい。

１１〜３０ｍｍｏｌの化合物Ｂと２５〜６７ｍｍｏｌの
とが、１４０〜１８０ｍＬのジオキサン中、還流状態下で１０〜１５時間反応することが好ましい。
がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタール、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタールであることが好ましい。

本発明は、更に、式Ｂの化合物が式Ａの化合物から製造され、
の工程を含む、式Ｂの化合物の製造方法を提供する。

本発明は、更に、式Ｂの化合物の製造方法について、幾つかの好ましい技術的解決法を提供する。

化合物Ａが、接触水素化反応又は金属が関与する還元反応を介して、プロトン供与体、金属水素化物、ヒドラジン、又はアルカリ金属アミド溶液と反応し、金属がＭｇ、Ａｌ、Ｚｎ、Ｆｅ、Ｓｎ、Ｐｂ、又はＣｕであり、プロトン供与体が酢酸、ギ酸、及び／又はトリフルオロ酢酸であり、接触水素化反応において適用される触媒がパラジウム／カーボン又はラネーニッケルであり、金属水素化物が水素化ナトリウム又は水素化カリウムであり、アルカリ金属がナトリウム又はカリウムであることが好ましい。

化合物Ａ、鉄粉、及び酢酸のメタノール溶液が完全に混合され、反応が完了するまで加熱されて還流することが好ましい。

８５ｍｍｏｌ〜０．２ｍｏｌの化合物Ａ、０．４５〜０．７１ｍｏｌの鉄粉、及び９００〜１２００ｍＬの酢酸のメタノール溶液が完全に混合され、その後、反応が完了するまで加熱されて還流されることが好ましい。酢酸のメタノール溶液については、酢酸の質量パーセントは３〜７％である。

本発明は、また、化合物Ｃとｍ−アミノフェニルアセチレンとが有機酸中で反応する、イコチニブの製造方法を提供する。

本発明は、更に、イコチニブの製造方法について、幾つかの好ましい技術的解決法を提供する。

化合物Ｃとｍ−アミノフェニルアセチレンとのモル比が１：１〜１：２であることが好ましい。

化合物Ｃとｍ−アミノフェニルアセチレンとのモル比が１：１〜１：１．５であることが好ましい。

有機酸が酢酸、ギ酸、及び／又はトリフルオロ酢酸であることが好ましい。

化合物Ｃ、ｍ−アミノフェニルアセチレン、及び有機酸が完全に混合され、その後７０〜１５０℃で反応することが好ましい。

反応温度が９０〜１２０℃であり、有機酸が酢酸であることが好ましい。

Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（６−シアノ−３，４−ベンゾ−１２−クラウン−４）ホルムアミジン、ｍ−アミノフェニルアセチレン及び酢酸が完全に混合され、その後７０〜１５０℃で反応することが好ましい。

９〜２５ｍｍｏｌのＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（６−シアノ−３，４−ベンゾ−１２−クラウン−４）ホルムアミジン、１５〜２１ｍｍｏｌのｍ−アミノフェニルアセチレン、及び１５０〜３２０ｍＬの酢酸が完全に混合され、その後９０〜１２０℃で反応することが好ましい。

１２〜２０ｍｍｏｌのＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（６−シアノ−３，４−ベンゾ−１２−クラウン−４）ホルムアミジン、１７〜２０ｍｍｏｌのｍ−アミノフェニルアセチレン、及び２００〜２６０ｍＬの酢酸が完全に混合され、その後９５〜１０５℃で反応することが好ましい。

本発明は、新規なイコチニブ塩酸塩の製造方法を提供する。イコチニブは、化合物Ｃから本発明に記載される方法を用いて製造することができる。その後、得られたイコチニブが低級アルコールに溶解され、撹拌下に塩化水素（ガス又は液体）が添加される。反応完了後に反応混合物がろ過される。

本発明は、更に、イコチニブ塩酸塩の製造方法について、幾つかの好ましい技術的解決法を提供する。

低級アルコールがメタノール、エタノール、及び／又はイソプロパノールであることが好ましい。

イコチニブの量が１．３〜２．６ｍｍｏｌ、低級アルコールがメタノール、その容積が３０〜６０ｍＬであることが好ましい。

イコチニブの量が１．８ｍｍｏｌ、低級アルコールがメタノール、その容積が４０ｍＬであることが好ましい。

本出願において用いられる「プロトン供与体」との用語は、酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸などの、プロトンを提供できる溶媒を指す。

本出願において用いられる「低級アルコール」との用語は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、又はエチレングリコールなどの、Ｃ_１〜Ｃ_４の直鎖状又は分岐鎖状の単位又はポリオールを指す。

本出願において用いられる「Ｒ_１及びＲ_２が、それらが結合するＮ原子と共に」との用語は、Ｒ_１及びＲ_２が（それらに結合する窒素原子と）一緒になって３〜７員環を形成し得ることを意味する。

本出願において用いられる「Ｒ_３及びＲ_４が３〜７員環を形成する」との用語は、Ｒ_３及びＲ_４が（Ｒ_３に結合する酸素原子、炭素原子、及びＲ_４に結合する酸素原子と）一緒になって３〜７員環を形成し得ることを意味する。

本出願において用いられる「化合物」との用語は、化合物又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物を指す。

本発明によって提供される新規な方法は、米国特許第７０７８４０９号（Ｂ２）、中国特許第１３０５６８号（Ｃ）及び国際公開第２０１０／００３３１３号に開示される方法の代替とすることができる。現在、ＴＫＩ型の医薬の生産は大規模である。我々の新規な方法は、毒性の高い物質を用いず、汚染物質の排出及び環境汚染を大幅に低減し、その結果、顕著な経済的利益をもたらす。

本発明を、以下の実施例によって更に例証するが、本発明はこれらに限定されず、実施例は製造方法を説明することのみを目的とするものである。

本発明の実施例において、当業者が本発明を十分に理解するのを助けるために実施形態を説明するのみであり、本発明を限定するものではない。本発明における実施形態の技法又は方法は、別段明示しない限り、本分野における一般的な技法又は方法である。

一般合成スキーム
本発明により提供される化合物Ａは、これには限定されないが、次の合成スキーム
によって調製することができる。

本発明によって提供される化合物Ｂは、これには限定されないが、次の合成スキーム
によって調製することができる。

本発明によって提供される化合物Ｃは、これには限定されないが、次の合成スキーム
（式中、
それぞれのＲ_１及びＲ_２が独立にメチル、エチル、プロピル、若しくはイソプロピルであるか、又は
Ｒ_１及びＲ_２が、Ｒ_１及びＲ_２が結合するＮ原子と共に３〜７員環を形成し、
Ｒ_３及びＲ_４のそれぞれが独立にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、及びベンジルから選択されるか、又は
Ｒ_３及びＲ_４が共に３〜７員環を形成する）
によって調製することができる。

本発明によって提供される化合物Ｃは、イコチニブの直接合成：
（式中、
それぞれのＲ_１及びＲ_２が独立にメチル、エチル、プロピル、及びイソプロピルから選択されるか、又は
Ｒ_１及びＲ_２が、Ｒ_１及びＲ_２が結合するＮ原子と共に３〜７員環を形成する）
に用いることができる。

イコチニブ塩酸塩は、イコチニブと塩酸又は塩化水素ガスとの反応によって製造することができる。

実施例１化合物Ａの合成
１．化合物２の合成
１０Ｌの三ツ口反応フラスコ中に３，４−ジヒドロキシフェニルニトリル（７９．５ｇ）、炭酸カリウム（２７２ｇ）、及びアセトニトリル（６Ｌ）を加えた。この反応混合物を撹拌して溶解させ、加熱して還流させた。その後、還流条件下で、化合物１のアセトニトリル溶液（化合物１を２００ｇ、アセトニトリルを２Ｌ）を滴下によって添加した。ＨＰＬＣでの監視による反応の完了後に、反応混合物を室温まで冷却し、ろ過を行って溶媒を除去した。得られた固形分を酢酸エチルに溶解し、ろ過した。ろ液を濃縮し、残りを石油エーテルに溶解し蒸発させた。残留物を精製して化合物２を得た（１８．９ｇ）。
¹HNMR (CDCl₃-δppm): 7.30〜7.33 (m, 1H); 7.25 (s, 1H); 6.97-6.99 (d, 1H); 4.19〜4.23 (m, 4H); 3.83〜3.91 (m, 4H); 3.77 (s, 4H).
MS: (M+H) ⁺250

２．化合物Ａの合成
化合物２（４１．６ｇ）を酢酸（５８０ｍＬ）に溶解し、３０℃に加温し、溶液に発煙硝酸（８３ｍＬ）を滴下により添加した。その後、濃硫酸（４２ｍＬ）を滴下により添加した。反応混合物を室温まで冷却し、一晩反応させた。ＴＬＣでの監視による反応の完了後、反応溶液を氷水中に散布すると沈殿が現れ、ろ過し、固形分を冷水（５００ｍＬ×２）で洗浄し、減圧下、３５℃で乾燥し、化合物Ａの粗生成物（４６ｇ）を得て、その後これをイソプロパノールから再結晶化して精製し、化合物Ａ（３３ｇ）を得た。
¹HNMR (CDCl₃-δppm): 7.90 (s, 1H); 7.36 (s, 1H); 4.33〜4.369 (m, 4H); 3.87〜3.89 (m, 4H); 3.737 (s, 4H).

実施例２化合物Ｂの合成
化合物Ａ（３２ｇ）、鉄粉（３０．５ｇ）、５％酢酸メタノール溶液（１０７０ｍＬ）を２Ｌの反応フラスコに加え、加熱して還流させた。ＴＬＣでの監視による反応の完了後、反応混合物を冷却し濃縮した。濃縮した反応溶液を酢酸エチルに溶解し、ろ過し、無水硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）で乾燥し、溶媒を除去して化合物Ｂ（２３ｇ）を得た。
¹HNMR (d₆-DMSO-δppm): 7.07 (s, 1H); 6.36 (s, 1H); 5.73 (s, 2H); 3.95〜4.22 (m, 4H); 3.77〜3.78(m, 2H); 3.34〜3.62 (m, 6H).

実施例３化合物Ｃ１の合成
化合物Ｂ（５ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（５ｇ）、及びジオキサン（１６０ｍＬ）を５００ｍＬの三ツ口フラスコに加え、加熱して還流させ、ＴＬＣで反応を監視した。反応混合物を１２時間反応させた。反応完了後、反応溶液を室温まで冷却し、蒸発させて化合物Ｃ１（５．８ｇ）を得た。
¹HNMR (CDCl₃-δppm): 7.56 (s, 1H); 7.15 (s, 1H); 6.51 (s, 1H); 4.12〜4.18 (m, 4H); 3.89〜3.91 (m, 2H); 3.78〜3.80 (m, 6H); 3.07 (s, 6H)

実施例４イコチニブの合成
化合物Ｃ１（５ｇ）、ｍ−アミノフェニルアセチレン（２．２ｇ）、及び酢酸（２３０ｍＬ）を５００ｍＬの反応フラスコに加え、１００℃に加熱し、反応をＴＬＣにより監視した。反応完了後、反応混合物を蒸発させ、メタノールを添加し、その後混合物を衝撃分散させ、ろ過し、メタノールで洗浄してイコチニブ（５ｇ）を得た。
¹HNMR (d₆-DMSO-δppm): 11.98 (s, 1H); 9.50 (s, 1H); 8.53 (s, 1H); 8.14 (s, 1H); 8.04〜8.05 (m, 1H); 7.90〜7.92 (m, 1H); 7.38〜7.42 (m, 1H); 7.31 (s, 1H); 7.20〜7.22 (m, 1H); 4.29〜4.30 (m, 4H); 4.21 (s, 1H); 3.74〜3.81 (m, 4H); 3.64 (s, 4H); 1.91 (s, 3H);

実施例５イコチニブ塩酸塩の合成
イコチニブ（７００ｍｇ）及びメタノール（４０ｍＬ）を１００ｍＬの反応フラスコに加え、撹拌下で塩化水素ガス又は濃塩酸を添加した。反応完了後、反応混合物をろ過し、イコチニブ塩酸塩の粗生成物を得て、その後これをイソプロパノールから再結晶化して精製し、イコチニブ塩酸塩（７６０ｍｇ）を得た。
¹HNMR (d₆-DMSO-δppm): 11.37 (s, 1H); 8.87 (s, 1H); 8.63 (s, 1H); 7.90 (s, 1H); 7.78〜7.80 (d, 1H); 7.48〜7.52 (m, 1H); 7.40〜7.41 (m, 2H); 4.36〜4.38 (d, 4H); 4.30 (s, 1H); 3.75〜3.81 (d, 4H); 3.61 (s, 4H);

実施例６化合物Ｂの合成
化合物Ａ（２５ｇ）、鉄粉（２５ｇ）、及び３％酢酸メタノール溶液（９００ｍＬ）を用い、その他の一連の操作及び条件は実施例２において記載したものと同様にして、化合物Ｂ（１６．６ｇ）を得た。

実施例７化合物Ｂの合成
化合物Ａ（４０ｇ）、鉄粉（４０ｇ）、及び７％酢酸メタノール溶液（１２００ｍＬ）を用い、その他の一連の操作及び条件は実施例２において記載したものと同様にして、化合物Ｂ（２８．４ｇ）を得た。

実施例８化合物Ｂの合成
化合物Ａ（２５ｇ）、Ｐｄ／Ｃ（５ｇ）、及び３％酢酸メタノール溶液（９００ｍＬ）を２Ｌの反応フラスコに加え、水素ガスを加え、ＴＬＣによって反応を監視した。反応完了後、反応混合物をろ過し、溶媒を除去して化合物Ｂ（１７ｇ）を得た。

実施例９化合物Ｂの合成
化合物Ａ（４０ｇ）、マグネシウムリボン（１７ｇ）、及び５％酢酸メタノール溶液（１２００ｍＬ）を用い、その他の一連の操作及び条件は実施例２において記載したものと同様にして、化合物Ｂ（２５．２ｇ）を得た。

実施例１０化合物Ｂの合成
化合物Ａ（２５ｇ）、亜鉛粉末（３２．５ｇ）、及び５％酢酸メタノール溶液（９００ｍＬ）を用い、その他の一連の操作及び条件は実施例２において記載したものと同様にして、化合物Ｂ（１７．１ｇ）を得た。

実施例１１化合物Ｂの合成
化合物Ａ（２５ｇ）、鉄粉（２８ｇ）、及び５％トリフルオロ酢酸メタノール溶液（７００ｍＬ）を用い、その他の一連の操作及び条件は実施例２において記載したものと同様にして、化合物Ｂ（１６ｇ）を得た。

実施例１２化合物Ｃ１の合成
化合物Ｂ（３ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３ｇ）、ジオキサン（１４０ｍＬ）を用い、還流時間を１０〜１１時間とし、その他の一連の操作及び条件は実施例３において記載したものと同様にして、化合物Ｃ１（３．２ｇ）を得た。

実施例１３化合物Ｃ１の合成
化合物Ｂ（８ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（８ｇ）、ジオキサン（１８０ｍＬ）を用い、還流時間を１２〜１３時間とし、その他の一連の操作及び条件は実施例３において記載したものと同様にして、化合物Ｃ１（８．７ｇ）を得た。

実施例１４化合物Ｃ１の合成
化合物Ｂ（３ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３ｇ）、トルエン（１４０ｍＬ）を用い、還流時間を１３〜１５時間とし、その他の一連の操作及び条件は実施例３において記載したものと同様にして、化合物Ｃ１（２．９ｇ）を得た。

実施例１５化合物Ｃ１の合成
反応時間を１０時間とし、その他の一連の操作及び条件は実施例１４において記載したものと同様にして、化合物Ｃ１（２．６ｇ）を得た。

実施例１６化合物Ｃ１の合成
化合物Ｂ（３ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタール（３．７ｇ）、ジオキサン（１４０ｍＬ）を５００ｍＬの三ツ口フラスコに加え、加熱して還流させ、ＴＬＣで反応を監視した。反応時間は約１１〜１２時間である。反応完了後、反応混合物を室温まで冷却し、蒸発させて化合物Ｃ１（２．５ｇ）を得た。

実施例１７化合物Ｃ１の合成
化合物Ｂ（３ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジ−ｔ−ブチルアセタール（５．１ｇ）をジオキサン（１４０ｍＬ）に溶解し、加熱して還流させ、ＴＬＣで反応を監視した。反応時間を１１〜１２時間とした。反応完了後、反応混合物を室温まで冷却し、蒸発させて化合物Ｃ１（２．６ｇ）を得た。

実施例１８化合物Ｃ１の合成
化合物Ｂ（３ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジイソプロピルアセタール（４．４ｇ）をジオキサン（１４０ｍＬ）に溶解し、加熱して還流させ、ＴＬＣで反応を監視した。反応時間を１１〜１２時間とした。反応完了後反応混合物を室温まで冷却し、蒸発させて化合物Ｃ１（２．４ｇ）を得た。

実施例１９イコチニブの合成
化合物Ｃ１（３ｇ）、ｍ−アミノフェニルアセチレン（１．３ｇ）、及び酢酸（１３０ｍＬ）を２５０ｍＬの反応フラスコに加え、７０〜８０℃に加熱し、反応をＴＬＣにより監視した。反応完了後、反応混合物を蒸発させ、メタノールを添加し、その後混合物を衝撃分散させ、ろ過し、メタノールで洗浄してイコチニブ（２．８ｇ）を得た。

実施例２０イコチニブの合成
化合物Ｃ１（８ｇ）、ｍ−アミノフェニルアセチレン（３．５ｇ）を酢酸（３８０ｍＬ）に溶解し、１００〜１２０℃に加熱し、反応をＴＬＣにより監視した。反応完了後、反応混合物を蒸発させ、エタノールを添加し、その後混合物を衝撃分散させ、ろ過し、エタノールで洗浄してイコチニブ（７．２ｇ）を得た。

実施例２１イコチニブの合成
反応温度を１２０〜１５０℃とし、その他の一連の操作及び条件は実施例４に記載したものと同様にして、イコチニブ（２．２ｇ）を得た。

実施例２２イコチニブの合成
化合物Ｃ１（３ｇ）、ｍ−アミノフェニルアセチレン（１．８ｇ）、及び酢酸（１３０ｍＬ）を２５０ｍＬの反応フラスコに加え、９０〜１００℃に加熱し、反応をＴＬＣにより監視した。反応完了後、反応混合物を蒸発させ、イソプロパノールを添加し、その後混合物を衝撃分散させ、ろ過し、イソプロパノールで洗浄してイコチニブ（２．９ｇ）を得た。

実施例２３イコチニブの合成
化合物Ｃ１（３ｇ）、ｍ−アミノフェニルアセチレン（１．３ｇ）をギ酸（１３０ｍＬ）に溶解し、８０〜９０℃に加熱し、反応をＴＬＣにより検出した。反応完了後、反応混合物を蒸発させ、メタノールを添加し、その後混合物を衝撃分散させ、ろ過し、メタノールで洗浄してイコチニブ（２．７ｇ）を得た。

実施例２４イコチニブの合成
化合物Ｃ１（３ｇ）、ｍ−アミノフェニルアセチレン（１．３ｇ）をトリフルオロ酢酸（１３０ｍＬ）に溶解し、７０〜８０℃に加熱し、反応をＴＬＣにより監視した。反応完了後、反応混合物を蒸発させ、メタノールを添加し、その後混合物を衝撃分散させ、ろ過し、メタノールで洗浄してイコチニブ（２．７ｇ）を得た。

実施例２５イコチニブ塩酸塩の合成
イコチニブ（５００ｍｇ）を１００ｍＬの反応フラスコに加え、３０ｍＬのエタノールに溶解した。撹拌下で塩化水素ガスを添加した。完了後、反応混合物をろ過して粗生成物を得た。粗生成物を更にイソプロピルアルコールから再結晶して精製し、イコチニブ塩酸塩（５１５ｍｇ）を得た。

実施例２６イコチニブ塩酸塩の合成
イコチニブ（５００ｍｇ）を１００ｍＬの反応フラスコに加え、４０ｍＬのＴＨＦに溶解した。撹拌下で塩化水素ガスを添加した。完了後、反応混合物をろ過して粗生成物を得た。粗生成物を更にイソプロピルアルコールから再結晶化して精製し、イコチニブ塩酸塩（５００ｍｇ）を得た。

実施例２７イコチニブ塩酸塩の合成
イコチニブ（５００ｍｇ）を１００ｍＬの反応フラスコに加え、５０ｍＬのイソプロピルアルコールに溶解した。撹拌下で塩化水素ガスを添加した。完了後、反応混合物をろ過して粗生成物を得た。粗生成物を更にイソプロピルアルコールから再結晶化して精製し、イコチニブ塩酸塩（５００ｍｇ）を得た。

実施例２８イコチニブ塩酸塩の合成
イコチニブ（１０００ｍｇ）を１００ｍＬの反応フラスコに加え、６０ｍＬのメタノールに溶解した。撹拌下で濃塩酸を、ｐＨが２．０に調整されるまで滴下により添加した。完了後、反応混合物をろ過して粗生成物を得た。粗生成物を更にイソプロピルアルコールから再結晶して精製し、イコチニブ塩酸塩（１０００ｍｇ）を得た。

次の、表１中の代表的な化合物を、上述したものと類似の方法によって合成した。

Claims

式Ａ、Ｂ、又はＣ
（式中、
Ｒ_１及びＲ_２のそれぞれが独立にメチル、エチル、プロピル、又はイソプロピルであるか、あるいは
Ｒ_１及びＲ_２が、それらが結合するＮ原子と共に３〜７員環を形成する）
の化合物。
Ｒ_１及びＲ_２のそれぞれが独立にメチル又はエチルである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ_１及びＲ_２が何れもメチルである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ_１及びＲ_２が何れもエチルである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ_１及びＲ_２が、それらが結合するＮ原子と共に３、４、又は５員環を形成する、請求項１に記載の化合物。
Ｒ_１及びＲ_２が、それらが結合するＮ原子と共に５、６、又は７員環を形成する、請求項１に記載の化合物。
化合物Ｃが化合物Ｂから製造され、
の工程を含む、請求項１〜６の何れか一項に記載の化合物の製造方法。
（式中、
Ｒ_３及びＲ_４のそれぞれが独立にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ノルマル−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、又はベンジルであるか、あるいは
Ｒ_３及びＲ_４が共に３〜７員環を形成する）
の工程を含む、請求項７に記載の方法。
Ｒ_３及びＲ_４のそれぞれが独立にメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、又はベンジルである、請求項８に記載の方法。
Ｒ_３及びＲ_４が何れもメチルである、請求項８に記載の方法。
Ｒ_３及びＲ_４が何れもエチルである、請求項８に記載の方法。
化合物Ｂと
とが、ジオキサン又はトルエン中、還流下で反応する、請求項８に記載の方法。
化合物Ｂと
とのモル比が１：１．５〜１：２．８である、請求項１２に記載の方法。
化合物Ｂと
とのモル比が１：２．０〜１：２．５である、請求項１２に記載の方法。
１１〜３０ｍｍｏｌの化合物Ｂと２５〜６７ｍｍｏｌの
とが、１４０〜１８０ｍＬのジオキサン中、還流下で１０〜１５時間反応する、請求項１２に記載の方法。
がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタール、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタールである、請求項１２に記載の方法。
化合物Ｂが化合物Ａから製造され、
の工程を含む、請求項１〜６の何れか一項に記載の化合物の製造方法。
化合物Ａが、接触水素化反応又は金属が関与する還元反応を介して、プロトン供与体、金属水素化物、ヒドラジン又はアルカリアンモニア溶液と反応し、
金属がＭｇ、Ａｌ、Ｚｎ、Ｆｅ、Ｓｎ、Ｐｂ又はＣｕであり、
プロトン供与体が酢酸、ギ酸及び／又はトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）であり、
接触水素化反応において適用される触媒がＰｄ／Ｃ又はラネーニッケルであり、
金属水素化物が水素化ナトリウム又は水素化カリウムであり、
アルカリ金属がナトリウム又はカリウムである、請求項１７に記載の方法。
化合物Ａ、鉄粉、及び酢酸のメタノール溶液が完全に混合され、反応が完了するまで加熱されて還流する、請求項１８に記載の方法。
８５ｍｍｏｌ〜０．２ｍｏｌの化合物Ａ、０．４５〜０．７１ｍｏｌの鉄粉、及び９００〜１２００ｍＬの酢酸のメタノール溶液が完全に混合され、反応が完了するまで加熱されて還流され、酢酸のメタノール溶液における酢酸の質量パーセントが３〜７％である、請求項１８に記載の方法。
化合物Ｃとｍ−アミノフェニルアセチレンとの間の反応が有機酸中で起こる、請求項１〜６の何れか一項に記載の化合物からのイコチニブの製造方法。
化合物Ｃとｍ−アミノフェニルアセチレンとのモル比が１：１〜１：２である、請求項２１に記載の方法。
化合物Ｃとｍ−アミノフェニルアセチレンとのモル比が１：１〜１：１．５である、請求項２１に記載の方法。
有機酸が酢酸、ギ酸、及び／又はトリフルオロ酢酸である、請求項２１に記載の方法。
化合物Ｃ、ｍ−アミノフェニルアセチレン、及び有機酸が完全に混合され、７０〜１５０℃で反応する、請求項２１に記載の方法。
反応温度が９０〜１２０℃であり、有機酸が酢酸である、請求項２１に記載の方法。
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（６−シアノ−３，４−ベンゾ−１２−クラウン−４）ホルムアミジン、ｍ−アミノフェニルアセチレン、及び酢酸が完全に混合され、７０〜１５０℃で反応する、請求項２１に記載の方法。
９〜２５ｍｍｏｌのＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（６−シアノ−３，４−ベンゾ−１２−クラウン−４）ホルムアミジン、１５〜２１ｍｍｏｌのｍ−アミノフェニルアセチレン、及び１５０〜３２０ｍＬの酢酸が完全に混合され、９０〜１２０℃で反応する、請求項２１に記載の方法。
１２〜２０ｍｍｏｌのＮ−ジメチル−Ｎ’−（６−シアノ−３，４−ベンゾ−１２−クラウン−４）ホルムアミジン、１７〜２０ｍｍｏｌのｍ−アミノフェニルアセチレン、及び２００〜２６０ｍＬの酢酸が完全に混合され、９５〜１０５℃で反応する、請求項２１に記載の方法。
化合物Ｃが原料物質であり、
請求項２１〜２９の何れか一項に記載の方法を用いてイコチニブを製造することと、
イコチニブを低級アルコールに溶解することと、
撹拌しつつ、塩化水素ガス又は塩酸を添加することと、その後
反応が完了した後にイコチニブをろ過することと、
を含む、請求項１〜６の何れか一項に記載の化合物からのイコチニブ塩酸塩の製造方法。
低級アルコールがメタノール、エタノール、及び／又はイソプロパノールである、請求項３０に記載の方法。
イコチニブの量が１．３〜２．６ｍｍｏｌ、低級アルコールがメタノール、その容積が３０〜６０ｍＬである、請求項３０に記載の方法。
イコチニブの量が１．８ｍｍｏｌ、低級アルコールがメタノール、その容積が４０ｍＬである、請求項３０に記載の方法。