MX2014009133A - Compuestos azaheterociclicos. - Google Patents

Compuestos azaheterociclicos.

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MX2014009133A
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MX
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pyrazin
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ethyl
pyridin
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MX2014009133A
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Kai Schiemann
Frank Stieber
Christina Esdar
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Merck Patent Gmbh
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Abstract

La invención proporciona compuestos azaheterocíclicos sustituidos novedosos, de acuerdo con la Fórmula (I), su fabricación y uso para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas tales como el cáncer, enfermedades inflamatorias o degenerativas.

Description

COMPUESTOS AZAHETEROCICLICOS CAMPO DE LA INVENCION La invención se refiere a una serie de compuestos azaheterocíclicos , sustituidos, novedosos que son útiles en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas tal como el cáncer, así como también enfermedades inflamatorias o degenerativas, en mamíferos. También está comprendido por la presente invención el uso de estos compuestos en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas , inflamatorias o degenerativas en mamíferos, especialmente en humanos, y composiciones farmacéuticas que contienen esto compuestos .
ANTECEDENTES DE LA INVENCION Las proteínas Wnt comprenden una gran familia de ligandos secretados ricos en cisteína que son sumamente conservados entre especies. Actualmente, se cree que tres diferentes vías son activadas por la señalización de Wnt: La cascada de Wnt/^-catenina canónica, la vía de polaridad celular planar no canónica y la vía de Wnt/Ca2+. De estas tres, la vía canónica se entiende mejor y tiene la incidencia más alta de relevancia para el cáncer. Por lo tanto, este proyecto se enfoca en la señalización de Wnt/P-catenina canónica. En la vía canónica, la ß-catenina es el mediador clave de la señalización de Wnt. En ausencia de ligandos de Wnt, un complejo de proteínas, que contiene Axina, poliposis REF: 249010 adenomatosa familiar (APC) , glicógeno sintasa cinasa 3ß (GSK3 ) y caseína cinasa 1 (CK1) , funciona en la fosforilación de ß-catenina y de ese modo la señalización del mismo para la destrucción por medio de la ubiquitinación y la degradación por el proteasoma. Después de la unión de Wnt a un complejo receptor compuesto de miembros de la familia Frizzled (Fz) de siete receptores de serpentina transmembrana y proteínas relacionadas con receptores de lipoproteínas de baja densidad 5/6 (LRP5/6) , Disheveled (Dsn) y Axina son reclutados a la membrana plasmática. Subsecuentemente, el complejo de Axin -APC-GSK3ß es inhibido, la ß-catenina no fosforilada se acumula en el citoplasma y luego se transfiere a una nueva posición en el núcleo donde regula la expresión de genes objetivo en combinación con miembros de la familia del factor de células T que se une al ADN/factor potenciador linfoide (TCF/LEF) . Muchos genes objetivo diferentes de la señalización de Wnt/-catenina canónica han sido descritos (por ejemplo c-Myc, Ciclina DI, VEGF, survivina) los cuales están involucrados en el crecimiento, migración y supervivencia de células (Logan & Nusse, Annu Rev Cell Dev Biol. 2004; 20:781-810). La cascada de señalización de Wnt/ß-catenina es sobre-activada frecuentemente en diferentes tipos de tumor y varias proteínas de la vía actúan como oncogenes o supresores de tumores (Giles y colaboradores., Biochim Biophys Acta. 5 de Junio de 2003 ; 1653 (1) : 1-24 , van Es y colaboradores, Curr Opin Genet Dev. Febrero de 2003 ; 13 (1) : 28-33) . Mas destacadamente, el supresor de tumores APC es mutado en casi 60% de todos los canceres de colon. Además muchos canceres de colon expresan la ß-catenina mutada la cual no puede ser fosforilada y por lo tanto se estabiliza. Adicionalmente , la pérdida de mutaciones de funciones del supresor de tumores axina ha sido detectada en canceres hepatocelulares , pulmonares y colónicos. De esta manera, la interferencia con la señalización de Wnt/-catenina es una estrategia concebible para el tratamiento del cáncer (revisado en Dihlmann & von Knebel Doeberitz, Int. J. Cáncer: 113, 515-524 (2005), Luu y colaboradores, Curr Cáncer Drug Targets. Diciembre de 2004 ; 4 (8) : 653-71) .
El documento WO 2010/041054 da a conocer una serie de compuestos químicos los cuales actúan sobre la vía de Wnt. Sin embargo, como todavía se tiene que comercializar un método terapéutico dirigido a esta vía, aún existe una necesidad médica significativa insatisfecha, de modo que se tienen que identificar y desarrollar inhibidores de la vía de Wnt aún más prometedores.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION El objetivo de la presente invención es proporcionar inhibidores novedosos de la vía de Wnt que sean útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias o hiperproliferativas , tal como el cáncer en mamíferos, con propiedades farmacológicas superiores tanto con respecto a sus actividades así como también a su solubilidad, aclaramiento metabólico y características de biodisponibilidad .
Como resultado, esta invención proporciona compuestos azaheterocíclicos , sustituidos, novedosos o sus estereoisómeros o tautómeros, o sales farmacéuticamente aceptables, que son inhibidores de la vía de Wnt y son útiles como medicamentos, especialmente en el tratamiento de las enfermedades mencionadas anterior y posteriormente.
Los compuestos son definidos por la Fórmula (I) : en donde: R1 es H, LA, Hal, OH, CN, N02, NH2, 0(LA), NH(LA), N(LA)2, R2', R2" son independientemente H, Hal, OH, CN, LA, O (LA) , R3 es H, LA, Hal, OH, SH, S (LA) , CN, N02 , NH2 , O (LA), (LA)OCO(LA), (LA)COO(LA), NH(LA), NHCOO(LA), N(LA)2, (LA) NH2 , (LA) NH (LA) , S02NH2 , S02 (LA) o L-Cyc2, R4 es H, LA, (LA) OH, (LA) NH (R2) , 0(LA), Cyc\ R5 es H, LA, R4, R5 junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un heterociclo de 4, 5, o l miembros, que tiene 1 o 2 heteroátomos , el cual es sustituido opcionalmente por R6, R6 es H, LA, Hal, OH, CN, N02 , NH2 , O(LA), NH(LA), N(LA)2, W es -NR5COR4 o -CON(R4) (R5) , X es N o CH, Y es 0 o CH2, Z es NH, N (LA) , S, CH2, CH (LA) , C(LA)2, Cyc1 es un homo- o heterociclo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 miembros, alifático o aromático, mono- o binuclear, que tiene 0, 1, 2, 3 o 4 átomos de N, O y/o S, el cual puede ser sustituido por uno o dos grupos oxo, y en el cual un átomo de N puede ser reemplazado por un grupo N+-0", Cyc2 es un homo- o heterociclo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 miembros, alifático o aromático, mono- o binuclear, que tiene 0, 1, 2, 3 o 4 átomos de N, O y/o S, el cual puede ser mono-sustituido por un grupo oxo, S (LA) , S02 (LA) , N3, NHCOH, NHCO(LA), NHCOO(LA), NHS02 (LA) , COO(LA), C0NH2 , (LA)C0NH2/ CONH(LA), L-Cyc3 o A, o mono-, di-, tri- o tetra-sustituido independientemente por LA, Hal, OH, CN, N02, NH2, O(LA), NH (LA) , N(LA)2, CO(LA), y en el cual un átomo de N puede ser reemplazado por un grupo N+-0", Cyc3 es un homo- o heterociclo monocíclico, alifático o aromático que tiene 0, 1, 2 o 3 átomos de N, N+-0~, O y/o S y 5 o 6 átomos del esqueleto, el cual puede ser mono- o di-sustituido por LA, Hal, OH, CN, N02, NH2, O(LA), S(LA), NH(LA), N(LA)2, y en el cual un átomo de N puede ser reemplazado por un grupo N+-0~, L es un enlace, o un conector de alquilo o alquenilo no ramificado, que tiene 1, 2 o 3 átomos de carbono, en el cual un grupo CH2 puede ser reemplazado por un grupo carbonilo, LA es alquilo, alquenilo o alquinilo ramificado o no ramificado, que tiene 1, 2, 3, 4 o 5 átomos de carbono, en donde uno, dos o tres átomos de H pueden ser reemplazados por Hal, A es una cadena de alquilo o alquenilo ramificada o no ramificada que tiene hasta 25 átomos que no son de hidrógeno, en donde 1, 2, 3, 4, 5 o 6 grupos CH2 pueden ser reemplazados por 0, S, NH, C0, N(LA), S02 y 1-7 átomos de H pueden ser reemplazados por Hal, y un grupo CH3 puede ser reemplazado por OH, NH2 o Cyc1, Hal es F, Cl, Br o I .
En general todos los residuos los cuales ocurren más de una vez pueden ser idénticos o diferentes, es decir son independientes entre sí. Anterior y posteriormente, los residuos y parámetros tienen los significados indicados para la Fórmula (I) , a menos que se indique expresamente de otra manera. Por consiguiente, la invención se refiere, en particular a los compuestos de la Fórmula (I) en la cual por lo menos uno de los residuos tiene uno de los significados preferidos que se indican posteriormente.
Hal indica flúor, cloro, bromo o yodo, en particular flúor, cloro o bromo.
"A" indica una cadena de alquilo o alquenilo, por ejemplo, metilo, adicionalmente etilo, propilo, iso-propilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o tere-butilo, también adicionalmente pentilo, 1-, 2- o 3-metil-butilo, 1,1-, 1,2- o 2 , 2 -dimetilpropilo o 1-etilpropilo .
"A" indica adicionalmente una cadena de alquilo o alquenilo como se definiera anteriormente, en la cual 1, 2, 3, 4, 5 o 6 grupos CH2 pueden ser reemplazados por O, S, NH, CO, N (LA) , S02 y 1-7 átomos de H pueden ser reemplazados por Hal, y en la cual un grupo CH3 puede ser reemplazado por Cyc1, tal como, por ejemplo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 1 , 1-difluorometilo, 1 , 1 , 1-trifluoroetilo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi o terc-butoxi, N, N' -dimetilaminoalquilo, 2-aminoetilo, 3 -aminopropilo, -aminobutilo, 5-aminopentilo, 3-aminometilciclobutilo o 6- [5- (2-Oxo-hexahidro-tieno [3 , 4-d] imidazol-6-il) -pentanoilamino] -hexanoilo.
"LA" indica alquilo, alquenilo o alquinilo lineal, ramificado o no ramificado, que tiene 1, 2, 3, 4 o 5 átomos de C, en donde 1, 2 o 3 átomos de H pueden ser reemplazados por Hal, por ejemplo metilo, etilo, trifluorometilo, difluorometilo, 1 , 1 , 1-trifluoroetilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, sec-pentilo, iso-pentilo o neopentilo.
"Cyc1" y "Cyc2" indican, por ejemplo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, azetidin-1-, 2- o 3-ilo, oxazolidin-2 - , 3-, 4- o 5-ilo, isoxazolidin-2 - , 3-, 4- o 5-ilo, 2,3-dihidro-2-, -3-, -4- o -5-furilo, 2 , 5-dihidro-2- , -3-, -4- o -5-furilo, tetrahidro-2- o -3-furilo, tetrahidro-i-, -2- o -4-imidazolilo, 2 , 3 -dihidro-1- , -2-, -3-, -4- o -5-pirazolilo, tetrahidro- 1- , -3- o -4-pirazolilo, 1 , 4 -dihidro- 1- , -2-, -3- o -4-piridilo, 1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-l- , -2-, -3-, -4-, -5- o -6-piridilo, 1-, 2-, 3-, 1-, 5- o 6-piperidinilo, 2- , 3- o 4-morfolinilo, tetrahidro-2 - , -3- o -4-piranilo, 1 , 4 -dioxanilo, 1 , 3 -dioxan-2 - , -4- o -5-ilo, hexahidro-1- , -3-o -4-piridazinilo, hexahidro-1-, -2-, -4- o -5-pirimidinilo, 1-, 2- o 3-piperazinilo, 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-1- , -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- o -8-quinolilo, fenilo, 2- o 3-furilo, 2-o 3-tienilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2- o 3 -pirrolidinilo, l- 2 4~ ° 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 3-o 4-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, pirazin-2- o 3-ilo, piridazin-3- o 4-ilo, 1 , 2 , 3 -triazol-1- , -4- o -5-ilo, 1, 2 , 4-triazol-l- , -3- o 5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo, 1-, 2-, 3- , 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indazolilo, 2-, 3-, 4- o 5-isoindolilo, 2-, 6- o 8-purinilo, 1-, 2-, 4- o 5-bencimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzisotiazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benz-2 , 1 , 3-oxadiazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-isoquinolinilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-quinolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-quinazolinilo, quin-oxalin-2 - , 3-, 4- o 5-ilo, 4-, 5-, o 6-ftalazinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- o 8-2H-benzo-l; 4-oxazinilo, 1, 3-benzodioxol-2- , 4- o 5-ilo, indan-1-, 2-, 4- o 5-ilo, 2-oxo-l, 2-dihidro-tiazolo [5 , 4-b] piridin-5 , 6 o 7-ilo, 7H-pirrolo [2, 3-d] irimidin-2 , 3, 4 o 6-ilo, lH-pirrolo [2 , 3 -c]piridin-2, 3, 4, 5 o 7-ilo.
"Cyc3" indica, por ejemplo, ciclopentilo, ciclohexilo, oxazolidin-2 - , 3-, 4- o 5-ilo, isoxazolidin-2 - , 3-, 4- o 5-ilo, 2, 3-dihidro-2- , -3-, -4- o -5-furilo, 2,5-dihidro-2-, -3-, -4- o -5-furilo, tetrahidro-2 - o -3-furilo, tetrahidro-1- , -2- o -4-imidazolilo, 2 , 3 -dihidro-1- , -2-, -3-, -4- o -5-pirazolilo, tetrahidro-1-, -3- o -4-pirazolilo, 1, 4-dihidro-l- , -2-, -3- o -4-piridilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- o -6-piridilo, 1-, 2-, 3-, 1- , 5- o 6-piperidinilo, 2-, 3- o 4-morfolinilo, tetrahidro- 2- , -3- o -4-piranilo, 1 , 4 -dioxanilo, 1 , 3 -dioxan-2- , -4- o -5-ilo, hexahidro-1- , -3- o -4-piridazinilo, hexahidro-1- , -2-, -4- o -5-pirimidinilo, 1-, 2- o 3 -piperazinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- o - 8 -quinolilo, fenilo, 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2- o 3-pirrolidinilo, 1-, 2, 4- o 5- imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, pirazin-2- o 3-ilo, piridazin-3- o 4-ilo, 1, 2, 3-triazol-l- , -4- o -5-ilo, 1 , 2 , 4 -triazol- 1- , -3- o 5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo .
En una modalidad preferida, los compuestos de la invención están de acuerdo con las Subfórmulas 1 a 22 de la Fórmula (I) , en donde en la Subfórmula 1 Z es H, NCH3, CH2, en la Subfórmula 2 W es -NR5COR4, en la Subfórmula 3 W es -C0N(R4) (R5) , en la Subfórmula 4 Y es O, en la Subfórmula 5 Z es H, NCH3, CH2, R4, R5 son metilo, en la Subfórmula 6 W es -NR5COR4, R4, R5 junto con los átomos a los que están unidos, forman piperidin-2 -ona o pirrolidin-2-ona, R6 es H, en la Subfórmula 7 W es -CON(R4) (R5) , R4 es metilo, R5 es H, en la Subfórmula 8 X es N, en la Subfórmula 9 W es -NR5COR4, R4 es metilo, hidroximetilo, terc-butiloxi , neopentilo, R5 es H, metilo, etilo, isopropilo, fluorometilo, en la Subfórmula 10 W es -NR5COR4, R4, R5 son metilo, en la Subfórmula 11 X es N, R1 es H, en la Subfórmula 12 Cyc1 es indanilo, indolilo, isoquinolinilo, benzoisoxazolilo, en la Subfórmula 13 Cyc1 es fenilo, el cual es mono-, di- o tri-sustituido independientemente por F, Br, CN, 0(LA), LA, en la Subfórmula 14 Cyc1 es fenilo, el cual es sustituido en la posición 4 por L-Cyc2, en la Subfórmula 15 Cyc1 es fenilo, el cual es sustituido en la posición 4 por L-Cyc2 y en la posición 1 y/o 2 por F, en la Subfórmula 16 X es N, Y es 0, Z es H, NCH3, CH2, en la Subfórmula 17 x es N, Y es 0, Z es NCH3, CH2, R1 es H, en la Subfórmula 18 W es -NR5COR4, X es N, Y es 0, Z es NCH3, CH2, R1 es H, Cyc1 es fenilo, el cual es mono-, di- o tri-sustituido independientemente por F, Br, CN, 0(LA), LA, en la Subfórmula 19 W es -NR5C0R4, X es N, Y es O, Z es NCH3, CH2, R1 es H, Cyc1 es fenilo, el cual es sustituido en la posición 4 por L-Cyc2 y opcionalmente , en la posición 1 y/o 2 por F, en la Subfórmula 20 W es -NR5COR\ X es N, Y es O, Z es NCH3, CH2, R1 es H, Cyc1 es fenilo, el cual es sustituido en la posición 4 por L-Cyc2 y, opcionalmente, en la posición 1 y/o 2 por F, en la Subfórmula 21 X es N, Y es 0, Z es NCH3, CH2, S, R4 es metilo, rS es metilo, etilo, isopropilo, R1 es H, Cyc1 es fenilo, el cual es sustituido en la posición 4 por L-Cyc2 y, opcionalmente, en la posición 1 y/o 2 por F, Cyc2 es piridin-2, 3 o 4-ilo, o pirazin-2-ilo, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido por HO(LA), LA, NH2, CN, en la Subfórmula 22 W es -NR5COR4, X es N, Y es O, Z es NCH3, CH2, S, R4, R5 junto con los átomos a los que están unidos, forman piperidin-2-ana R1 es H, Cyc1 es fenilo, el cual es sustituido en la posición 4 por L-Cyc2 y, opcionalmente, en la posición 1 y/o 2 por F, Cyc2 es piridin-2, 3 o 4-ilo, o pirazin-2-ilo, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido por HO(LA), LA, ½, CN, y los residuos restantes tienen el significado indicado por la Fórmula (I) .
Los compuestos de la Fórmula (I) pueden tener uno o más centros de quiralidad. Por consiguiente, pueden aparecer en varias formas enantioméricas y pueden estar en una forma racémica u ópticamente activa. Por lo tanto, la invención también se refiere a formas ópticamente activas, enantiómeros , racematos, diastereómeros , colectivamente: estereoisómeros, de esos compuestos. Puesto que la actividad farmacéutica de los racematos o estereoisómeros de los compuestos de acuerdo con la invención puede diferir, puede ser deseable utilizar los enantiómeros.
En ese caso, el producto final o incluso los productos intermedios se pueden separar en compuestos enantioméricos mediante medidas químicas o físicas que son conocidas para la persona experta en el campo o incluso se pueden emplear como 5 tales en la síntesis. En el caso de las aminas racémicas, los diastereómeros se forman de la mezcla mediante la reacción con un agente de resolución ópticamente activo. Los ejemplos de agentes de resolución adecuados son ácidos ópticamente activos, tales como las formas R y S de ácido tartárico, 10 ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico, aminoácidos N- protegidos adecuadamente (por ejemplo N-benzoilprolina o N- bencensulfonilprolina) o los diversos ácidos alcanforsulfónicos ópticamente activos. También es ventajosa 15 la resolución cromatográfica de enantiómeros con la ayuda de un agente de resolución ópticamente activo (por ejemplo dinitrobenzoilfenilglicina, triacetato de celulosa u otros derivados de carbohidratos o de polímeros de metacrilato quiralmente derivatizados que están inmovilizados en gel de 20 sílice) . Los eluyentes adecuados para este propósito son mezclas de solventes acuosos o alcohólicos, tales como, por ejemplo, hexano/isopropanol/acetonitrilo, por ejemplo en la relación de 82:15:3. Un método elegante para la resolución de racematos que contienen grupos éster (por ejemplo ésteres yt- acetílicos) es el uso de enzimas, en particular esterasas.
Es bien sabido que los átomos pueden tener masas atómicas o números atómicos los cuales difieren de las masas atómicas o números atómicos de los átomos los cuales aparecen usualmente de manera natural. Los ejemplos de isótopos los cuales están disponibles comercialmente con facilidad y los cuales se pueden incorporar en un compuesto de la presente invención por medio de métodos bien conocidos incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, por ejemplo 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 17o, 31P, 32P, 35S, 8F y 36C1, respectivamente. La incorporación de isótopos más pesados, especialmente deuterio (2H) en un compuesto de la invención tiene ventajas terapéuticas debido a la estabilidad metabólica más alta de este compuesto etiquetado con isótopos. La estabilidad metabólica más alta se traduce directamente en una vida media in vivo incrementada o dosificaciones más bajas. Por lo tanto, esos isótopos se incluyen en la definición de los átomos de H, C, N, etcétera, utilizados en los compuestos químicos de esta invención .
Los compuestos de la presente invención pueden estar en la forma de un compuesto de profármaco. Un "compuesto de profármaco" significa un derivado que se convierte en un compuesto biológicamente activo de acuerdo con la presente invención bajo condiciones físicas en el cuerpo vivo, por ejemplo, mediante la oxidación, reducción, hidrólisis o similares cada una de las cuales se lleva a cabo de manera enzimática, o sin la intervención de enzimas. Los ejemplos de profármacos son compuestos, en donde el grupo amino en un compuesto de la presente invención es acilado, alquilado o fosforilado, por ejemplo, eicosanoilamino, alanilamino, pivaloiloximetilamino o en donde el grupo hidroxilo es acilado, alquilado, fosforilado o convertido en el borato, por ejemplo acetiloxi, palmitoiloxi , pivaloiloxi, succiniloxi, fumariloxi, alaniloxi o en donde el grupo carboxilo es esterificado o amidado, o en donde un grupo sulfhidrilo forma un enlace de disulfuro con una molécula portadora, por ejemplo un péptido, que suministra el fármaco selectivamente a un objetivo y/o al citosol de una célula. Esos compuestos se pueden producir a partir de compuestos de la presente invención de acuerdo con métodos bien conocidos. Otros ejemplos de profármacos son compuestos en donde el carboxilato en un compuesto de la presente invención se convierte por ejemplo en un alquil-, aril-, colina-, amino, aciloximetiléster, linolenoil-éster .
Donde puede ocurrir el tautomerismo, por ejemplo, tautomerismo de ceto-enol, de los compuestos de la presente invención o sus profármacos, las formas individuales, por ejemplo, la forma ceto o la forma enol, se reclaman por separado y conjuntamente como mezclas en cualquier relación. Lo mismo tiene aplicación para los estereoisómeros , por ejemplo, enantiómeros , isómeros cis/trans, confórmeros y similares. Si se desea, los isómeros se pueden separar por medio de métodos bien conocidos en el campo, por ejemplo por medio de la cromatografía líquida. Lo mismo tiene aplicación para las enantiómeros, por ejemplo, mediante el uso de fases estacionarias quirales. Adicionalmente , los enantiómeros se pueden aislar al convertirlos en diastereómeros, es decir, acoplamiento con un compuesto auxiliar enantioméricamente puro, separación subsecuente de los diastereómeros resultantes y escisión del residuo auxiliar. Alternativamente, cualquier enantiómero de un compuesto de la presente invención se puede obtener a partir de la síntesis estereoselectiva utilizado materiales de partida ópticamente puros.
Los compuestos de la presente invención pueden estar en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato farmacéuticamente aceptable o un solvato farmacéuticamente aceptable de una sal farmacéuticamente aceptable. El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de bases o ácidos farmacéuticamente aceptables, que incluyen bases o ácidos inorgánicos y bases o ácidos orgánicos. En casos donde los compuestos de la presente invención contienen uno o más grupos ácidos o básicos, la invención también comprende sus sales farmacéuticamente aceptables correspondientes. De esta manera, los compuestos de la presente invención los cuales contienen grupos ácidos pueden estar presentes en forma de sal, y se pueden utilizar de acuerdo con la invención, por ejemplo, como sales de metales alcalinos, sales de metales alcalinotérreos o como sales de amonio. Los ejemplos más precisos de estas sales incluyen sales de sodio, sales de potasio, sales de calcio, sales de magnesio o sales con amoníaco o aminas orgánicas tales como, por ejemplo, etilamina, etanolamina, trietanolamina o aminoácidos. Los compuestos de la presente invención los cuales contienen uno o más grupos básicos, es decir grupos los cuales pueden ser protonados, pueden estar presentes en forma de sal, y se pueden utilizar de acuerdo con la invención en la forma de sus sales de adición con ácidos orgánicos o inorgánicos. Los ejemplos de ácidos adecuados incluyen cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácidos naftalendisulfónicos , ácido oxálico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido salicílico, ácido benzoico, ácido fórmico, ácido propiónico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido málico, ácido sulfámico, ácido fenilpropiónico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido isonicotínico, ácido cítrico, ácido adípico, y otros ácidos conocidos para la persona experta en el campo. Si los compuestos de la presente invención contienen simultáneamente grupos ácidos y básicos en la molécula, la invención también incluye, además de las formas de sal mencionadas, sales interiores o betaínas (zwitteriones) . Las sales respectivas se pueden obtener por medio de métodos usuales los cuales son conocidos para una persona experta en el campo, por ejemplo al poner en contacto éstos con un ácido o base orgánico o inorgánico en un solvente o dispersante, o mediante el intercambio aniónico o intercambio catiónico con otras sales. La presente invención también incluye todas las sales de los compuestos de la presente invención los cuales, debido a la baja compatibilidad fisiológica, no son adecuados directamente para el uso en productos farmacéuticos pero los cuales se pueden utilizar, por ejemplo, como productos intermedios para reacciones químicas o para la preparación de sales farmacéuticamente aceptables.
El término "solvatos farmacéuticamente aceptables" significa formas de adición con solventes farmacéuticamente aceptables que contienen cantidades ya sea estequiométricas o no estequiométricas de solvente. Algunos compuestos tienen tendencia a atrapar una relación molar fija de moléculas de solvente en el estado sólido cristalino formando de esta manera un solvato. Si el solvente es agua, el solvato formado es un hidrato, por ejemplo un mono- o dihidrato. Si el solvente es alcohol, el solvato formado es un alcoholato, por ejemplo, un metanolato o etanolato. Si el solvente es un éter, el solvato formado es un eterato, por ejemplo, eterato de dietilo.
Por lo tanto, los siguientes artículos también están de acuerdo con la invención: a) todos los estereoisomeros o tautomeros de los compuestos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones, b) profármacos de los compuestos o estereoisómeros o tautomeros de esos profármacos, c) sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos y de los artículos mencionados conforme a (a) y (b) , d) solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos y de los artículos mencionados conforme a (a) , (b) y (c) .
Se debe entender que todas las referencias a los compuestos anteriores y posteriores tienen la intención de incluir esos artículos, en particular solvatos armacéu icamente aceptables de los compuestos, o solvatos farmacéuticamente aceptables de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Adicionalmente, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención, o sus estereoisómeros o tautomeros, o sales farmacéuticamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones, como ingrediente activo, junto con un portador farmacéuticamente aceptable.
Una "composición farmacéutica" significa uno o más ingredientes activos, y uno o más ingredientes inertes que constituyen el portador, así como también cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación, formación de complejos o agregación de cualquier par o más de los ingredientes, o de la disociación de uno o más de los ingredientes, o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los ingredientes. Por consiguiente las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden cualquier composición hecha al mezclar un compuesto de la presente invención y un portador farmacéuticamente aceptable.
Una composición farmacéutica de la presente invención puede comprender adicionalmente uno o más de otros compuestos como ingredientes activos, tal como uno o más compuestos adicionales de la presente invención, u otros inhibidores de la vía de Wnt . Las composiciones farmacéuticas incluyen composiciones que son adecuadas para la administración oral, rectal, tópica, parenteral (inclusive subcutánea, intramuscular e intravenosa) , ocular (oftálmica) , pulmonar (inhalación nasal o bucal) o nasal, aunque la ruta más adecuada en cualquier caso determinado dependerá del carácter y la gravedad de las condiciones que son tratadas y del carácter del ingrediente activo. Se pueden presentar convenientemente en una forma de dosificación unitaria y se pueden preparar por medio de cualquiera de los métodos bien conocidos en el campo de la farmacia.
En una modalidad, los compuestos y la composición farmacéutica son para el tratamiento del cáncer tal como cáncer de cerebro, pulmón, colon, epidermoide, de células escamosas, de vejiga, gástrico, pancreático, de mama, de cabeza y cuello, renal, de riñon, de hígado, de ovario, de próstata, uterino, esofágico, testicular, ginecológico, de tiroides, melanoma, así como también malignidades hematológicas tales como leucemia mielógena aguda, mieloma múltiple, leucemia mielógena crónica, leucemia de células mieloides, sarcoma de aposi o cualquier otro tipo de tumores sólidos o líquidos. Preferiblemente, el cáncer a ser tratado se selecciona de tipos de tumor de colon, pulmón, mama y hematológico . Además, los compuestos y la composición farmacéutica son para el tratamiento de enfermedades inflamatorias tales como esclerosis múltiple, artritis reumatoide, lupus sistémico, enfermedades inflamatorias de intestino o enfermedades degenerativas tales como osteoartritis y enfermedad de Alzheimer.
Esta invención también se refiere a un compuesto o composición farmacéutica para inhibir el crecimiento anormal de células en un mamífero el cual comprende una cantidad de un compuesto de la presente invención, en combinación con una cantidad de otro agente terapéutico anticanceroso, en donde las cantidades juntas del compuesto y del otro agente anticanceroso son efectivas en la inhibición del crecimiento anormal de células. Muchos agentes terapéuticos anticancerosos son conocidos actualmente en el campo. En una modalidad, el agente terapéutico anticanceroso es un agente quimioterapéutico seleccionado del grupo que consiste de inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, anti-metabolitos, antibióticos intercalados, inhibidores del ciclo celular, inhibidores de topoisomerasa o modificadores de respuestas biológicas, tales como anti-hormonas, inhibidores de angiogénesis , antagonistas de integrina, tales como cilengitida y anti-andrógenos . En otra modalidad, el agente terapéutico anti -canceroso es un anticuerpo seleccionado del grupo que consiste de bevacizumab, anticuerpos específicos para CD40, chTNT-l/B, denosumab, zanolimumab, anticuerpos específicos de IGF1R, lintuzumab, edrecolomab, WX G250, rituximab, ticilimumab, trastuzumab y cetuximab. En todavía otra modalidad, el agente terapéutico anti-canceroso es un inhibidor de una proteína cinasa, tal como Akt, Axl, Aurora A, Aurora B, c-Met, dyrk2, epha2, fgfr3, igflr, IKK2, JNK3 , Vegfrl, Vegfr2, Vegfr3 (también conocido Flt-4) , KDR, MEK, MET, Plkl, RSK1, Src, TrkA, Zap70, cKit, bRaf, EGFR, Jak2, PI3K, NPM-Alk, c-Abl, BTK, FAK, PDGFR, p70S6K, TAK1 , LimK, Flt-3, PDK1 y Erk.
Esta invención se refiere además a un método para inhibir el crecimiento anormal de células en un mamífero o para tratar un trastorno hiperproliferativo que comprende administrar al mamífero una cantidad de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica, en combinación con terapia de radiación, en donde las cantidades del compuesto o composición farmacéutica, en combinación con la terapia de radiación son efectivas en la inhibición del crecimiento anormal de células o el tratamiento del trastorno hiperproliferativo en el mamífero .
Las técnicas para administrar terapia de radiación son conocidas en el campo y esas técnicas se pueden utilizar en la terapia de combinación descrita en este documento. La administración de un compuesto de la invención, o una composición farmacéutica, en esta terapia de combinación se puede determinar como se describe en este documento. Se cree que los compuestos de la presente invención pueden hacer que las células anormales sean más sensibles al tratamiento con radiación con el fin de aniquilar y/o inhibir el crecimiento de estas células.
Por consiguiente, esta invención se refiere además a un método para sensibilizar las células anormales en un mamífero para el tratamiento con radiación el cual comprende administrar al mamífero una cantidad de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica, cantidad la cual es efectiva en la sensibilización de las células anormales al tratamiento con radiación. La cantidad del compuesto en este método se puede determinar de acuerdo con los medios para determinar cantidades efectivas de estos compuestos descritos en este documento .
En el uso práctico, los compuestos de la presente invención se pueden combinar como el ingrediente activo en una mezcla íntima con un portador farmacéutico de acuerdo con técnicas de combinación farmacéuticas, convencionales. El portador puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración, por ejemplo, oral o parenteral (inclusive intravenosa) . En la preparación de las composiciones para la forma de dosificación oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos usuales, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservadores, agentes colorantes y similares. En el caso de las preparaciones líquidas orales, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos usuales, tales como, por ejemplo, suspensiones, elixires y soluciones; o portadores tales como almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes granulantes, lubricantes, sustancias aglutinantes, agentes desintegrantes y similares. En el caso de las preparaciones sólidas para la administración oral, la composición puede tomar formas tales como, por ejemplo, polvos, cápsulas y tabletas duras y suaves, en donde las preparaciones orales sólidas se prefieren sobre las preparaciones líquidas.
Debido a su facilidad de administración, las tabletas y las cápsulas representan la forma unitaria de dosificación oral más ventajosa caso en el cual se emplean obviamente portadores farmacéuticos sólidos. Si se desea, las tabletas pueden ser revestidas por medio de técnicas acuosas o no acuosas estándar. Estas composiciones y preparaciones deberán contener por lo menos 0.1 por ciento de compuesto activo. El porcentaje de compuesto activo en esas composiciones se puede variar, naturalmente, y puede estar convenientemente entre aproximadamente 2 por ciento y aproximadamente 60 por ciento del peso de la unidad. La cantidad de compuesto activo en estas composiciones terapéuticamente útiles es tal que se obtendrá una dosificación efectiva. Los compuestos activos también se pueden administrar por la ruta intranasal como, por ejemplo, gotas o atomización de líquidos.
La tabletas, pildoras, cápsulas y similares también pueden contener una sustancia aglutinante tal como goma de tragacanto, goma arábiga, almidón de maíz o gelatina; excipientes tal como fosfato dicálcico; un agente desintegrante tal como almidón de maíz, almidón de papa, ácido algínico; un lubricante tal como estearato de magnesio; y un agente edulcorante tal como sacarosa, lactosa o sacarina. Cuando una forma de dosificación unitaria es una cápsula, puede contener, además de los materiales del tipo anterior, un portador líquido tal como aceite graso.
Otros diversos materiales pueden estar presentes como recubrimientos o para modificar la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo, las tabletas pueden ser revestidas con goma laca, azúcar o ambas. Un jarabe o elixir puede contener, además del ingrediente activo, sacarosa como agente edulcorante, metil y propilparabenos como conservadores, un tinte y un saborizante tal como sabor de cereza o naranja.
Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar por la ruta parenteral . Las soluciones o suspensiones para esos compuestos activos se pueden preparar en agua mezclada adecuadamente con un surfactante tal como hidroxipropilcelulosa . También se pueden preparar dispersiones en glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas de los mismos en aceites. Bajo condiciones ordinarias de almacenamiento y uso, esas preparaciones contienen un conservador para impedir el crecimiento de microorganismos .
Las formas farmacéuticas que son adecuadas para el uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables, estériles. En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser fluida al grado que exista una idoneidad para ser inyectada con facilidad. Debe ser estable bajo las condiciones de fabricación y almacenamiento y se debe conservar contra la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos . El portador puede ser un solvente o un medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido) , mezclas adecuadas de los mismos y aceites vegetales.
Cualquier ruta de administración adecuada se puede emplear para proveer a un mamífero, especialmente un humano, con una dosis efectiva de un compuesto de la presente invención. Por ejemplo, se puede emplear la administración oral, rectal, tópica, parenteral, ocular, pulmonar, nasal y similares .
Las formas de dosificación incluyen tabletas, trociscos, dispersiones, suspensiones, soluciones, cápsulas, cremas, ungüentos, aerosoles y similares. Preferiblemente, los compuestos de la presente invención se administran por la ruta oral.
La dosificación efectiva de ingrediente activo que se empleó puede variar dependiendo del compuesto particular empleado, el modo de administración, la condición que es tratada y la gravedad de la condición que es tratada. Esta dosificación puede ser determinada fácilmente por una persona experta en el campo.
Cuando se tratan enfermedades inflamatorias, degenerativas o hiperproliferativas para las cuales son indicados los compuestos de la presente invención, generalmente se obtienen resultados satisfactorios cuando los compuestos de la presente invención se administran en una dosificación diaria de aproximadamente 0.01 miligramo a aproximadamente 100 miligramos por kilogramo de peso corporal, administrados preferiblemente como una dosis diaria individual. Para los mamíferos más grandes, la dosificación diaria total es de aproximadamente 0.1 miligramo a aproximadamente 1000 miligramos, preferiblemente de aproximadamente 0.2 miligramos a aproximadamente 50 miligramos. En el caso de un humano adulto de 70 kg, la dosis diaria total será generalmente de aproximadamente 0.2 miligramos a aproximadamente 200 miligramos. Este régimen de dosificación se puede ajustar para proporcionar la respuesta terapéutica óptima.
La invención también se refiere a un conjunto (equipo) , que consiste de empaques separados de a) una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la invención o sus estereoisómeros o tautómeros, o sales farmacéuticamente aceptables de cada uno de los anteriores, inclusive mezclas de los mismos en todas las relaciones, y b) una cantidad efectiva de un ingrediente activo de medicamento adicional. El conjunto comprende recipientes adecuados, tales como cajas, botellas individuales, bolsas o ampolletas .
A manera de ejemplo, el conjunto puede comprender ampolletas separadas, cada una que contiene una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la invención, y una cantidad efectiva de un ingrediente activo de medicamento adicional en forma disuelta o liofilizada.
Sección Experimental Algunas abreviaciones que pueden aparecer en esta solicitud son de la siguiente manera: Abreviaciones Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos de los siguientes Esquemas de Reacción y Ejemplos, utilizando materiales apropiados y son ejemplificados adicionalmente por los siguientes ejemplos específicos.
Por otra parte, mediante la utilización de los procedimientos descritos en este documento, en conjunción con habilidades ordinarias en el campo, los compuestos adicionales de la presente invención reclamados en este documento se pueden preparar fácilmente. Sin embargo, no se debe interpretar que los compuestos ilustrados en los ejemplos forman el único género que se considera como la invención. Los ejemplos ilustran adicionalmente detalles para la preparación de los compuestos de la presente invención. Aquellas personas expertas en el campo entenderán fácilmente que se pueden utilizar variaciones conocidas de las , . condiciones y procesos de los siguientes procedimientos preparativos para hacer esos compuestos.
Los presentes compuestos se aislan generalmente en la forma de sus sales farmacéuticamente aceptables, tales como aquellas descritas anteriormente. Las bases libres de amina que corresponden a las sales aisladas se pueden generar mediante la neutralización con una base adecuada, tal como carbonato ácido de sodio acuoso, carbonato de sodio, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio, y la extracción de la base libre de amina liberada en un solvente orgánico, seguido por la evaporación. La base libre de amina, aislada de esta manera, se puede convertir además en otra sal farmacéuticamente aceptable mediante la disolución en un solvente orgánico, seguido por la adición del ácido apropiado y la evaporación, precipitación o cristalización subsecuente.
La invención se describirá, pero no está limitada a, por referencia a las modalidades específicas que se describen en los siguientes ejemplos. A menos que se indique de otra manera en los esquemas de reacción, las variables tienen el mismo significado que aquel descrito anteriormente. A menos que se especifique de otra manera, todos los materiales de partida se obtienen de proveedores comerciales y se utilizan sin purificaciones adicionales. A menos que se especifique de otra manera, todas las temperaturas se expresan en °C y todas las reacciones se conducen a temperatura ambiente. Los compuestos se purificaron ya sea mediante la cromatografía en sílice o HPLC preparativa .
La presente invención se refiere también a un proceso para la fabricación de los compuesto de la Fórmula (I) , en donde un compuesto de la Fórmula reaccionar con un compuesto de la Fórmula (I ira producir un compuesto de la Fórmula el cual luego se hace reaccionar adicionalmente con un compuesto de la Fórmula (II) W ? para producir un compuesto de la Fórmula (I) .
LG1 y LG2 son grupos salientes utilizados típicamente en sustituciones nucleófilas, preferiblemente Hal, tal como Cl o Br.
Ejemplos Método de HPLC (polar) Solvente A: agua + ácido fórmico al 0.05% Solvente B: acetonitrilo + ácido fórmico al 0.04% Flujo: 2.4 ml/min, longitud de onda: 220nm Gradiente: 0.0 min 4% de B 2.8 min 100% de B 3.3 min 100% de B 3.4 min 4% de B Columna: Chromolith Speed ROD RP-18e 50-4.6 mm (Merck KGaA) Los ejemplos de trabajo presentados posteriormente se proponen para ilustrar modalidades particulares de la invención y de ninguna manera se proponen para limitar el alcance de la especificación o las reivindicaciones .
Síntesis Química En esta sección, se proporcionan detalles experimentales para una variedad de compuestos ejemplares de acuerdo con la Fórmula (I) , y productos intermedios de síntesis de los mismos.
N- (2-{ [6- (4 -Fluoro- fenoxi) -pirazin-2 - il] -metil-amino} -etil) -N-metil-acetamida (4) 4 a. La 2, 6 -dicloropirazina (98%, 1.00 g, 6.58 mmol) y el 4 -Fluorofenol (98%, 0.83 g, 7.26 mmol) se disolvieron en dioxano (2 mL) , a esta solución se agregó hidruro de sodio (60% en aceite de parafina, 0.29, 7.25 mmol) a temperatura ambiente en pequeñas porciones y la agitación continuó bajo una atmósfera inerte (N2) durante 18 horas a temperatura ambiente. Puesto que la reacción no se completó, la mezcla se agitó a 100°C durante 30 minutos. Después del enfriamiento se agregó agua y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó dos veces con agua, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por medio de la cromatografía (heptano/acetato de etilo) para producir un sólido incoloro, el cual se caracterizó como el compuesto 2 (1.38 g, 6.14 mmol, 93%) . b. El compuesto 2 (600 mg, 2.67 mmol) y ?,?'-dimetiletilendiamina (1.20 mL, 11.1 mmol) se disolvieron en sulfóxido de dimetilo (10 mL) , se agregó fluoruro de cesio (1.30 g, 8.56 mmol) a temperatura ambiente y la agitación continuó a 120°C durante 12 horas. Después del enfriamiento, el solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó directamente por medio de la cromatografía (diclorometano/metanol) para producir un sólido incoloro que se identificó como el compuesto 3 (668 mg, 2.42 mmol , 91%) . c. El compuesto 3 (100 mg, 0.36 mmol) se disolvió en diclorometano (2 mL) , trietilamina (0.05 mL, 0.36 mmol) a temperatura ambiente seguido por anhídrido acético (0.04 mL, 0.42 mmol) gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. Se agregó agua y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó dos veces con agua, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por medio de la cromatografía (diclorometano/metanol) para producir un sólido incoloro, el cual se caracterizó como el compuesto 4 (113 mg, 0.35 mmol, 98%) .
N- [2- ({6- [4- (6-Hidroximetil-piridin-3-il) -fenoxi] - pirazin-2-il}-metil-amino) -etil] -N-metil-acetamida (8) d. La 2 , 6-dicloropirazina (98%, 5.00 g, 32.9 mmol) y el Acido 4 -hidroxifenil-borónico (98%, 5.00 g, 36.2 mmol) se disolvieron en sulfóxido de dimetilo (70 mL) . A esta solución se agregó hidruro de sodio (60% en aceite de parafina, 1.58, 39.5 mmol) a temperatura ambiente en porciones pequeñas y la agitación continuó bajo una atmósfera inerte (N2) durante 3 horas a 100 °C. Después del enfriamiento se agregó agua y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa acuosa se acidificó ligeramente con HCl diluido y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y una solución de NaCl saturada, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo oscuro se cristalizó a partir de acetonitrilo dando por resultado un sólido incoloro, el cual se caracterizó como el compuesto 5 (6.05 g, 24.2 mmol, 73%) . e. El compuesto 5 (4.30 g, 7.3 mmol) y ?,?'-dimetiletilendiamina (4.70 mL, 43.3 mmol) se disolvieron en sulfóxido de dimetilo (10 mL) , se agregó fluoruro de cesio (6.60 g, 43.3 mmol) a temperatura ambiente y la agitación continuó a 120°C durante 15 horas. Después del enfriamiento, el solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó por medio de la cristalización (diclorometano/metanol ) para producir un sólido incoloro que se identificó como el compuesto 6 (4.18 mg, 13.8 mmol, 80%) . f. El compuesto 6 (1.40 g, 4.63 mmol) se disolvió en sulfóxido de dimetilo (6 mL) , trietilamina (0.65 mL, 4.63 mmol) a temperatura ambiente seguido por anhídrido acético (0.53 mL, 5.55 mmol) gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente y el solvente se evaporó bajo presión reducida hasta sequedad. El residuo se disolvió de nuevo en acetato de etilo y se lavó con agua. La capa acuosa se acidificó con HCl diluido a pH 6 y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por medio de la cromatografía (diclorometano/metanol ) para producir un sólido incoloro, el cual se caracterizó como el compuesto 7 (980 mg, 2.85 mmol, 61%) se obtuvo y se utilizó sin purificación adicional. g. El compuesto 7 (252 mg, 0.73 mmol) y la 5-Bromo-2hidroximetilpiridina (138 mg, 0.73 mmol) se suspendieron en dioxano/agua (4 mL, 3:1) y se irrigaron con argón. A esta suspensión se agregó carbonato de potasio (203 mg, 1.47 mmol) y un aducto de diclorometano de Dicloro [1, 1' -bis ( di feni lfosf ino) ferroceno] paladio ( I I ) (88.6 mg, 0.11 mmol) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de Argón. La mezcla se agitó durante 15 horas a 120°C. La mezcla enfriada de nuevo se filtró y se agregó acetato de etilo al producto filtrado. La capa orgánica se lavó con una solución de carbonato ácido de sodio, agua y solución saturada de NaCl . Se filtró y el solvente se evaporó bajo presión reducida hasta sequedad. El residuo se purificó por medio de la cromatografía (diclorometano/metanol) para producir un sólido incoloro, el cual se caracterizó como el compuesto 8 (153 mg, 0.38 mmol, 61%) .
Otros fenoles con funcionalidad de ácidos/ésteres borónicos que reaccionaron de manera similar son: N-Metil-N- [2- (6-{4- [6- (4-metil-piperazin-l-il) - piridin-2 -il] - fenoxi} -pirazin-2 - ilamino) -etil] -acetamida (12) h. El compuesto 5 (3.89 g, 15.5 mmol) y el Ester ter-butílico del ácido (2 -amino-etil ) metil-carbámico (3.25 g, 18.7 mmol) se disolvieron en sulfóxido de dimetilo (50 mL) , se agregó fluoruro de cesio (2.83 g, 18.7 mmol) a temperatura ambiente y la agitación continuó a 120°C durante 4 días. Después de enfriamiento, el solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se disolvió de nuevo en acetato de etilo y se lavó con agua y una solución saturada de NaCl . Se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó hasta sequedad bajo presión reducida. El sólido crudo se purificó por medio de la cromatografía (diclorometano/metanol) para producir un sólido incoloro que se identificó como el compuesto 9 (3.72 g, 8.62 mmol, 56%). i. El compuesto 9 (3.72 g, 8.62 mmol) se disolvió en 2-propanol (50 mL) . A esta solución se agregó una solución de HC1 6N en 2-propanol (25 mL) gota a gota a temperatura ambiente y la agitación continuó durante 48 horas a temperatura ambiente . El solvente se evaporó hasta sequedad y el residuo se cristalizó a partir de 2 -propanol/éter dietílico para dar por resultado la sal de clorhidrato 10 como un sólido incoloro (2.99 g, 9.20 mmol, 96%) . j . El compuesto 10 (2.99 g, 9.20 mmol) se disolvió en acetonitrilo/dimetil-formamida (75 mL, 2:1), se agregó trietilamina (3.97 mL, 28.7 mmol) a temperatura ambiente seguido por anhídrido acético (0.95 mL, 10.0 mmol) gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y el solvente se evaporó bajo presión reducida hasta sequedad. El residuo se purificó directamente por medio de la cromatografía (diclorometano/metanol ) para producir un sólido de color amarillo claro, el cual se caracterizó como el compuesto 11 (1.90 g, 5.76 mmol , 63%). k. El compuesto 11 (80.0 mg, 0.24 mmol) y 1- (6-Bromo-piridin-2-il) -4 -metil -piperazina (68.3 mg, 0.27 mmol) se suspendieron en dioxano/agua (10 mL, 7:3) y se irrigaron con argón. A esta suspensión se agregó carbonato de potasio (67.0 mg, 0.49 mmol) y un aducto de diclorometano de Dicloro [1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno] aladio ( II ) (9.90 mg, 0.012 mmol) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de Argón. La mezcla se agitó durante 120 minutos a 120°C en un horno de microondas. El solvente se retiró bajo presión reducida, el residuo se disolvió de nuevo en acetato de etilo, se filtró y el residuo filtrado se lavó con acetato de etilo. El solvente se evaporó bajo presión reducida hasta sequedad. El residuo se purificó directamente por medio de la HPLC preparativa (Agilent Technologies, 1200 series, acetonitrilo/agua, gradiente) , para producir un sólido incoloro, el cual se caracterizó como la sal de ácido fórmico 12 (65.0 mg, 0.12 mmol, 50%) .
N-Etil-N- (2-{6- [4- (5-metil-piridin-2-il) -fenoxi] - pirazin-2-ilsulfanil}-etil) -acetamida (17) i. La 2 , 6 - di cloropi raz ina (3.86 g, 25.9 mmol) y el 4 - ( 5 -tnet il -piridin- 2 - i 1 ) - fenol (4.00 g, 21.6 mmol) se disolvieron en dioxano (80 mL) . A esta solución se agregó hidruro de sodio (60% en aceite de parafina, 1.04, 25.9 mmol) a temperatura ambiente en pequeñas porciones y la agitación continuó bajo una atmósfera inerte (N2) durante 15 horas a 120°C. Después del enfriamiento se agregó agua y acetato de etilo, la capa acuosa se basificó ligeramente con una solución de hidróxido de sodio (1N) a pH 8 y la capa acuosa se extrajo con una mezcla de solvente orgánico, seguido por acetato de etilo dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y una solución saturada de NaCl, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por medio de la cromatografía (acetato de etilo/ciclohexano) para producir un sólido incoloro, el cual se caracterizó como el compuesto 13 (4.50 g, 15.1 mmol , 70%) . m. El compuesto 13 (1.50 g, 5.04 mmol) y 2-mercaptoet anol (0.43 g, 5.54 mmol) se disolvieron en acetonitrilo (8 mL) y se agitaron a 60°C durante 14 horas y 4 horas adicionales a 80°C. Después del enfriamiento, el solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se disolvió de nuevo en acetato de etilo y se lavó con agua y una solución saturada de NaCl . Se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó hasta sequedad bajo presión reducida. El sólido crudo se purificó por medio de la cromatografía (acetato de etilo/ciclohexano) para producir un sólido incoloro el cual se identificó como el compuesto 14 (1.32 g, 3.89 mmol, 77%) . n. El compuesto 14 (1.13 g, 3.33 mmol) se disolvió en acetonitrilo (20 mL) , se agregó trietilamina (0.69 mL , 4.99 mmol) a temperatura ambiente seguido por cloruro de metanosulfonilo (0.39 mL, 4.99 mmol) gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. 0.39 mL adicionales (4.99 mmol) de cloruro de metanosulfonilo se agregaron a temperatura ambiente y la agitación continuó durante 2 horas a temperatura ambiente. El solvente se evaporó bajo presión reducida hasta sequedad. El residuo se disolvió de nuevo en acetato de etilo, se agregó agua y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y una solución saturada de NaCl , se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo (15, pureza del 90%, 1.50 g, 3.23 mmol, 97%) se utilizó sin purificación adicional . o. El compuesto 15 (pureza del 90%, 400 mg, 0.86 mmol) se disolvió en acetonitrilo (5 mL) , etilamina (solución 2M en THF, 1.73 mL , 3.45 mmol) se agregó gota a gota a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 15 horas a 90°C. El solvente se evaporó bajo presión reducida hasta sequedad. El residuo se disolvió de nuevo en acetato de etilo, se agregó agua y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y una solución saturada de NaCl se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El sólido crudo se purificó por medio de la cromatografía (diclorometano/metanol ) para producir un sólido incoloro el cual se identificó como el compuesto 16 (160 mg, 0.44 mmol, 51%) . p. El compuesto 16 (40.3 mg, 0.11 mmol) se disolvió en diclorometano (2 mL) y trietilamina (20 \ih , 0.14 mmol) se agregó a temperatura ambiente seguido por anhídrido acético (11 µ?, , 0.12 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente y el solvente se evaporó bajo presión reducida hasta sequedad. El residuo se purificó directamente por medio de la cromatografía (diclorometano/metanol) para producir un sólido incoloro, el cual se caracterizó como el compuesto 17 (33.0 g, 0.08 mmol , 73%) .
N-Metil-N- (2-{6- [4- ( 5 -me t i 1 - pi ri din - 2 - i 1 ) -fenoxi] -pirazin-2 - ilamino}-etil) -acetamida (19) q. El compuesto 13 (100 mg, 0.34 mmol) y la l-(2-aminoetil) -2-piperidinona 18 (143 mg, 1.01 mmol) se disolvieron en sulfóxido de dimetilo (5 mL) , el fluoruro de cesio (153 mg , 1.01 mmol) se agregó a temperatura ambiente y la agitación continuó a 120°C durante 15 horas. Después del enfriamiento, el solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se disolvió de nuevo en acetato de etilo y se lavó con agua y una solución saturada de NaCl . Se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó hasta sequedad bajo presión reducida. El sólido crudo se purificó por medio de la cromatografía (diclorometano/metanol ) para producir un sólido incoloro el cual se identificó como el compuesto 19 (52.2 mg, 0.13 mmol, 38%) .
Además del compuesto 18, las siguientes ami hicieron reaccionar también: Estos compuestos también se pueden sintetizar como se resumiera anteriormente, haciendo reaccionar primero la dicloropirazina con el fenol y en el segundo paso con las aminas mostradas anteriormente con un rendimiento global mejorado . 1- (3 - {6 - [4- (6-Morfolin-4-il-piridin-3-il) -fenoxi] -pirazin-2-il}propil) -piperidin-2 -ona (25) r. La 2-piperidinona 20 (0.50 g, 5.04 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (5 mL) y se agregó NaH (60% en aceite mineral, 242 mg, 6.05 mmol) en una pequeña porción a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte. A esta suspensión se agregaron 40 mL adicionales de tetrahidrofurano y 10 mL de dimetil-formamida, seguido gota a gota por una solución de bromuro de propargilo 21 (80%, 1.38 g, 7.57 mmol) en THF (10 mL) durante un período de 10 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. El residuo se disolvió de nuevo en acetato de etilo, se agregó agua y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y una solución saturada de NaCl , se secó sobre sulfato de sodio, se filtraron y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El aceite crudo de color amarillo (22, pureza del 80%, 0.62 g, 3.62 mmol, 72%) se utilizó sin purificación adicional. s. El compuesto 22 (pureza del 80%, 616 mg , 3.59 mmol) se disolvió en acetonitrilo (5 mL) y consecuentemente se agregó trietilamina (0.55 mL, 3.99 mmol) , yoduro de cobre (I) (38.0 mg , 0.20 mmol) y el compuesto 5 (500 mg , 2.00 mmol) y el recipiente se irrigó con argón. A esta suspensión se agregó cloruro de bi s - ( t r i f eni 1 f os f ino ) aladio ( 11 ) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de Argón. La mezcla se agitó durante 3 horas a 50°C y 4 horas adicionales a 70°C. El solvente se retiró bajo presión reducida, el residuo se disolvió de nuevo en acetato de etilo, se filtró, se lavó con agua y cloruro de sodio saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el solvente se evaporó bajo presión reducida hasta sequedad. El residuo se purificó por medio de la cromatografía (diclorometano/metanol ) para producir un sólido amarillento, el cual se caracterizó como el compuesto 23 (400 mg, 1.14 mmol, 57%) . t. El ácido borónico 23 (323 mg, 0.91 mmol) se disolvió en te t rahidrofurano (10 mL), Pd/C (5%, 0.40 g, 54% de agua) y se agitó sobre una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente y 1 atmósfera durante 15 horas. 0.40 g adicionales de Pd/C (5%, 54% de agua) se agregaron y la agitación bajo una atmósfera de hidrógeno durante 18 horas adicionales continuó. La mezcla se filtró, el residuo se lavó con tet rahidrofurano y el solvente se evaporó hasta sequedad bajo presión reducida. El residuo se purificó por medio de la cromatografía ( di c lorometano/met anol ) para producir un sólido incoloro, el cual se caracterizó como el compuesto 24 (180 mg, 0.51 mmol, 56%) . u. El ácido borónico 24 (67.5 mg, 0.19 mmol) y la 4 - ( 5 -bromo-pir idin- 2 - i 1 ) -morf ol ina (50.8 mg, 0.21 mmol) se suspendieron en acetonitrilo/agua (10 mL , 7:3) y se irrigaron con argón. A esta suspensión se agregó carbonato de potasio (52.5 mg , 0.38 mmol) y un aducto de diclorometano de Dicloro- [1,1'-bis ( di f eni 1 f os f ino ) f erroceno ] pal adió ( 11 ) (7.80 mg , 0.01 mmol) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón. La mezcla se agitó durante 20 minutos a 120°C en un horno de microondas. El solvente se retiró bajo presión reducida, el residuo se suspendió de nuevo en acetato de etilo, se filtró y el residuo filtrado se lavó con acetato de etilo. El producto filtrado se evaporó bajo presión reducida hasta sequedad. El residuo se purificó directamente por medio de la HPLC preparativa (Agilent Technologies, 1200 series, acetoni tri lo/agua , gradiente), para producir un sólido incoloro, el cual se caracterizó como el compuesto 25 (62.3 mg , 0.13 mmol, 69%) .
De acuerdo con las condiciones descritas en el ejemplo r. las siguientes lactamas se hicieron reaccionar a sus alquinos N-alquilados y se transfirieron a los productos finales correspondientes como se describe en los ejemplos (s.), (t. ) y (u. ) . 3-{ [6- (4 -Fluoro- fenoxi) -pirazin-2-il] -metil-amino} -N-metil-propionamida (29) v. El compuesto 2 (150 mg , 0.67 mmol) y la N-metil-3 - (metilamino) propanamida) 28 (240 mg, 2.06 mmol) se disolvieron en sulfóxido de dimetilo (5 mL), el fluoruro de cesio (314 mg , 2.06 mmol) se agregó a temperatura ambiente y la agitación continuó a 120 °C durante 15 horas. Después del enfriamiento, el solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se disolvió de nuevo en acetato de etilo y se lavó con agua y una solución saturada de NaCl . Se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó hasta sequedad bajo presión reducida. El sólido crudo se purificó por medio de la cromatografía ( di c lorometano/me tanol ) para producir un sólido incoloro el cual se identificó como el compuesto 29 (96.0 mg, 0.31 mmol, 47%) .
En lugar del compuesto 2 también el compuesto 5 se puede utilizar en esta reacción, dando por resultado un ácido borónico, el cual luego se puede hacer reaccionar bajo condiciones de Suzuki como se describe en los ejemplos (g.) , (k.) o (u.) a los compuestos finales 298-301 cuando el compuesto también se cambió.
N-{3- [5- ( 4 - Fluoro - f enoxi ) -pir idin- 3 - i 1 ] -propil}-N-me ti 1 - acet amida (31) w. El 4-f luorof enol (98%, 2.37 g, 21.1 mmol) se disolvió en DMF (50 mL) , se agregó NaH (60% en aceite de parafina, 0.89 g, 22.2 mmol) a temperatura ambiente en pequeñas porciones y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. A esta suspensión se agregó 3 -Bromo-5 -yodopi ridina (3.00 g, 10.6 mmol) a temperatura ambiente y la agitación continuó durante 2 horas a 90°C. Después del enfriamiento, el solvente se retiró bajo presión reducida. El residuo se disolvió de nuevo en acetato de etilo, se lavó con una solución diluida de hidróxido de sodio, agua y una solución saturada de NaCl . Se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo que contenía una mezcla 1:1 del producto intermedio de bromo y yodo se utilizó sin purificación adicional.
De acuerdo con los procedimientos (s.) y (t.) el compuesto 31 se obtuvo en un rendimiento del 52% en 2 pasos. Como una alternativa, en lugar de la piridina, el 3 - 5 -dibromopiridin-N-óxido se hizo reaccionar como se describe en los ejemplos (a.), (s.) y (t.) para obtener el compuesto 31. La reducción del N-óxido a la piridina bajo la condición descrita en el ejemplo (t.) requirió un tiempo de reacción extendido de 37 horas.
Actividad Biológica 1. Ensayo Celular para la Actividad de la Vía de Wnt Los compuestos se sometieron a prueba por sus actividades inhibitorias de la vía de Wnt utilizando un ensayo basado en células reporteras de luciferasa. Se utilizó una línea de células reporteras de luciferasa HEK293 la cual contenía una construcción de Receptor de Estrógeno-Dishevelled (ER-DSH) y una construcción de luciferasa promotor de genes dependientes del Factor de Células T (TCF) . Los compuestos, en concentraciones de 30 µ? a 1 nM , se incubaron durante 24 horas en las células, las cuales se indujeron para la transcripción dependiente de TCF mediante la adición de estrógeno (1 µ? ) . Las actividades de luciferasa se determinaron utilizando el Sistema de Ensayo de Luciferasa ONE GLO (Promega) y el lector de microplacas ENVISION (Perkin Elmer) . Para el análisis, los datos obtenidos se normalizaron contra el control de vehículo no tratado y se ajustaron para la determinación de los valores IC50 utilizando el software Assay Explorer (Accelrys) .
Se condujo una prueba adicional para confirmar la especificidad de los compuestos en la vía de Wnt: Los compuestos se sometieron a prueba en células HEK293, que contenían el promotor de gen dependiente de TCF, para la inhibición de viabilidades celulares utilizando una lectura de cuantificación de ATP. Los compuestos de la presente invención fueron inactivos en esta prueba, apuntando a la actividad específica de la vía de Wnt.
Para evaluar el potencial inhibitorio de los compuestos de la vía de Wnt, se determinaron los valores IC50/ como se muestra en la Tabla 1 posterior, por lo cual se utilizó la siguiente clasificación: IC50 < 0.2 µ? A' 0.2 µ? < IC50 < 1 |iM B i µ < IC50 < 10 µ? C" 10 µ? < IC50 D Tabla 1 5 15 20 25 5 25 5 20 25 5 10 15 25 5 5 25 5 15 20 25 5 15 20 25 5 10 15 20 25 25 5 15 20 25 5 15 20 25 25 5 15 20 25 5 15 25 5 15 20 25 5 15 25 5 15 20 25 5 15 20 25 5 15 20 5 15 20 25 10 20 25 5 15 20 25 5 15 20 25 25 15 20 25 5 15 20 25 25 5 20 25 5 20 5 25 Los números de compuesto 1-3, 5, 6, 9-11, 13-16, 18, 20-24 y 26-28 se asignaron a productos intermedios de síntesis y, por lo tanto, se omitieron de la Tabla 1. También se omitieron los números de compuesto 42, 68, 297.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (16)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un compuesto de la fórmula (I) o sus estereoisómeros o tautómeros, o sales farmacéuticamente aceptables de cada uno de los anteriores, inclusive mezclas de los mismos en todas las relaciones, caracterizado porque R1 es H, LA, Hal, OH, CN, N02, NH2, O (LA), NH(LA), N(LA)2, R2', R2" son independientemente H, Hal, OH, CN, LA, O (LA) , R3 es H, LA, Hal, OH, SH, S(LA), CN, N02, NH2 , O(LA), (LA)OCO(LA), (LA)COO(LA), NH(LA), NHCOO(LA), N(LA)2, (LA) NH2 , (LA) NH (LA) , S02NH2, S02(LA) o L-Cyc2, R4 es H, LA, (LA) OH, (LA) NH (R2) , O(LA), Cyc3, R5 es H, LA, R4, R5 junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un heterociclo de 4 , 5, 6 o 7 miembros, que tiene 1 o 2 heteroátomos , el cual es sustituido opcionalmente por Rs, R6 es H, LA, Hal, OH, CN, N02, NH2, O(LA), NH (LA) , N(LA)2, es -NR5COR4 o -CON (R4) (R5) , X es N o CH, Y es O o CH2, Z es NH, (LA) , S, CH2, CH (LA) , C(LA)2, Cyc1 es un homo- o heterociclo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 miembros, alifático o aromático, mono- o binuclear, que tiene 0, 1, 2, 3 o 4 átomos de N, 0 y/o S, el cual puede ser sustituido por uno o dos grupos oxo, y en el cual un átomo de N puede ser reemplazado por un grupo N+-0~, Cyc2 es un homo- o heterociclo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 miembros, alif tico o aromático, mono- o binuclear, que tiene 0, 1, 2, 3 o 4 átomos de N, O y/o S, el cual puede ser mono-sustituido por un grupo oxo, S(LA), S02 (LA) , N3, NHCOH, NHCO(LA), NHCOO(LA), NHS02(LA), COO(LA), CONH2 , (LA)CONH2, CONH(LA), L-Cyc3 o A, o mono-, di-, tri- o tetra-sustituido independientemente por LA, Hal, OH, CN, N02, NH2, O(LA), NH (LA) , N(LA)2, CO(LA), y en el cual un átomo de N puede ser reemplazado por un grupo N+-0~, Cyc3 es un homo- o heterociclo monocíclico, alifático o aromático que tiene 0, 1, 2 o 3 átomos de N, N+-0", 0 y/o S y 5 o 6 átomos del esqueleto, el cual puede ser mono- o di-sustituido por LA, Hal, OH, CN, N02, NH2, O(LA), S (LA) , NH (LA) , N(LA)2, y en el cual un átomo de N puede ser reemplazado por un grupo N+-0", L es un enlace, o un conector de alquilo o alquenilo no ramificado, que tiene 1, 2 o 3 átomos de carbono, en el cual un grupo CH2 puede ser reemplazado por un grupo carbonilo, LA es alquilo, alquenilo o alquinilo no ramificado o ramificado, que tiene 1, 2, 3, 4 o 5 átomos de carbono, en donde uno, dos o tres átomos de H pueden ser reemplazados por Hal, A es una cadena de alquilo o alquenilo ramificada o no ramificada que tiene hasta 25 átomos que no son de hidrógeno, en donde 1, 2, 3, 4, 5 o 6 grupos CH2 pueden ser reemplazados por 0, S, NH, C0, N (LA) , S02 y 1-7 átomos de H pueden ser reemplazados por Hal, y un grupo CH3 puede ser reemplazado por OH, NH2 o Cyc1, Hal es F, Cl , Br o I .
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o sus estereoisómeros o tautómeros, o sales farmacéuticamente aceptables de cada uno de los anteriores, inclusive mezclas de los mismos en todas las relaciones, caracterizado porque los residuos no designados con mayor detalle tienen el significado indicado para la fórmula (I) , pero en el cual en la subfórmula 1 Z es H, NCH3, CH2 , en la subfórmula 2 W es -NR5COR4, en la subfórmula 3 W es -C0N(R4) (R5) , en la subfórmula 4 Y es O, en la subfórmula 5 Z es H, NCH3, CH2, R4, R5 son metilo, en la subfórmula 6 W es -NR5COR\ R4, R5 junto con los átomos a los que están unidos, forman piperidin-2-ona o pirrolidin-2-ona, R6 es H, en la subfórmula 7 W es -C0N(R4) (R5) , R4 es metilo, R5 es H, en la subfórmula 8 X es N, en la subfórmula 9 W es -NR5COR4, R4 es metilo, hidroximetilo, terc-butiloxi, neopentilo, R5 es H, metilo, etilo, isopropilo, fluorometilo, en la subfórmula 10 W es -NR5COR4, R4, R5 son metilo, en la subfórmula 11 X es N, R1 es H, en la subfórmula 12 Cyc1 es indanilo, indolilo, isoquinolinilo, benzoisoxazolilo, en la subfórmula 13 Cyc1 es fenilo, el cual es mono-, di- o tri-sustituido independientemente por F, Br, CN, O(LA), LA, en la subfórmula 14 Cyc1 es fenilo, el cual es sustituido en la posición 4 por L-Cyc2, en la subfórmula 15 Cyc1 es fenilo, el cual es sustituido en la posición 4 por L- Cyc2 y en la posición 1 y/o 2 por F, en la subfórmula 16 X es N, Y es O, Z es H, NCH3, CH2, en la subfórmula 17 X es N, Y es 0, Z es NCH3, CH2, R1 es H, en la subfórmula 18 W es -NR5COR4, X es N, Y es 0, Z es NCH3, CH2, R1 es H, Cyc1 es fenilo, el cual es mono-, di- o tri-sustituido independientemente por F, Br, CN, O(LA), LA, en la subfórmula 19 W es -NR5COR4, X es N, Y es O, Z es NCH3, CH2, R1 es H, Cyc1 es fenilo, el cual es sustituido en la posición 4 por L-Cyc2 y opcionalmente, en la posición 1 y/o 2 por F, en la subfórmula 20 W es -NR5COR4, X es N, Y es O, Z es NCH3, CH2, R1 es H, Cyc1 es fenilo, el cual es sustituido en la posición 4 por L-Cyc2 y, opcionalmente, en la posición 1 y/o 2 por F, en la subfórmula 21 X es N, Y es O, Z es NCH3, CH2, S, R4 es metilo, R5 es metilo, etilo, isopropilo, R1 es H, Cyc1 es fenilo, el cual es sustituido en la posición 4 por L-Cyc2 y, opcionalmente, en la posición 1 y/o 2 por F, Cyc2 es piridin-2, 3 o 4-ilo, o pirazin-2-ilo, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido por HO(LA), LA, NH2, CN, en la subfórmula 22 W es -NR5COR4, X es N, Y es 0, Z es NCH3, CH2, S, R4, R5 junto con los átomos a los que están unidos, forman piperidin-2 -ona R1 es H, Cyc1 es fenilo, el cual es sustituido en la posición 4 por L-Cyc2 y, opcionalmente, en la posición 1 y/o 2 por F, Cyc2 es piridin-2, 3 o 4-ilo, o pirazin-2-ilo, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido por HO(LA), LA, NH2, CN.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste en: 1- (2-{6- [4- (5-metil-piridin-2-il) -fenoxi] -pirazin-2-ilamino} -etil) -piperidin-2-ona, 1- [2- (metil-{6- [4- (5-metil-piridin-2-il) -fenoxi] -pirazin-2-il } -amino) -etil] -piperidin-2 -ona, [6- (4-{5- [4- (6-{ [2- (acetil-metil-amino) -etil] -metil-amino} -pirazin-2-iloxi) -fenil] -piridin-2-il} -piperazin-l-il) -6-oxo-hexil] -amida del ácido 5- (2 -oxo-hexahidro-tieno [3 , 4 -d] imidazol-6-il) -pentanoico, {5- [4- (6- { [2- (acetil-metil-amino) -etil] -metil-amino} -pirazin- 2-iloxi) -fenil] -piridin-2-ilmetil} -metil-amida del ácido 6- [5- (2 -oxo-hexahidro-tieno [3 , 4-d] imidazol-6-il) -pentanoilamino] -hexanoico, N- [2- ( {6- [2-fluoro-4- (5- fluoro-piridin-2- il ) -fenoxi] -pirazin-2 -il } -metil-amino) -etil] -N-metil-acetamida, N- [2- ({6- [2-fluoro-4- (5-metil-piridin-2-il) -fenoxi] -pirazin-2-il} -metil-amino) -etil] -N-metil-acetamida, N- [2 - ( { 6 - [2-fluoro-4- (6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -fenoxi] -pirazin-2-il} -metil-amino) -etil] -N-metil-acetamida, N- [2- ( {6- [4- (2-amino-pirimidin-4-il) -fenoxi] -pirazin-2-il} -metil-amino) -etil] -N-metil-acetamida, N- [2- ({6- [4- (2-ciano-piridin-4-il) -fenoxi] -pirazin-2-il} -metil-amino) -etil] -N-metil-acetamida, N- [2- ({6- [4- (2-fluoro-piridin-4 -i1) -fenoxi] -pirazin-2 - il } -metil-amino) -etil] -N-metil-acetamida, N- [2- ({6- [4- (3-ciano-piridin-4-il) -2-fluoro-fenoxi] -pirazin-2-il} -metil-amino) -etil] -N-metil-acetamida, N-[2-({6-[4- (3-ciano-piridin-4-il) -fenoxi] -pirazin-2-il} - metil-amino) -etil] -N-metil-acetamida, N- [2- ( {6- [4- (5-amino-pirazin-2-il) -fenoxi] -pirazin-2-il} -metil-amino) -etil] -N-metil-acetamida, N- [2- ({ß- [4- (5-azido-piridin-2-il) -fenoxi] -pirazin-2-il} -metil-amino) -etil] -N-metil-acetamida, N- [2- ({6- [4- (5-fluoro-piridin-2-il) -fenoxi] -pirazin-2 - il } -metil-amino) -etil] -N-metil-acetamida, N- [2- ({6- [4- (5-metoxi-piridin-2-il) -fenoxi] -pirazin-2-il} -metil-amino) -etil] -N-metil-acetamida, N- [2 - ( { 6- [4 - (6-acetilamino-piridin-2-il) -fenoxi] -pirazin-2-il} -metil-amino) -etil] -N-metil-acetamida, N- [2- ( {6- [4- (6-acetilamino-piridin-3-il) -2-fluoro-fenoxi] -pirazin-2 - il } -metil-amino) -etil] -N-metil-acetamida, N- [2- ( {6- [4- (6-amino-piridin-2-il) -fenoxi] -pirazin-2 - il } -metil-amino) -etil] -N-metil-acetamida, N- [2- ({6 - [4- (6-ciano-piridin-3-il) -fenoxi] -pirazin-2-il} -metil-amino) -etil] -N-metil-acetamida, N- [2- ( {6- [4- (6-hidroximetil-piridin-3-il) -fenoxi] pirazin-2-il } -metil-amino) -etil] -N-metil-acetamida, N-[2-({6-[4- (6-metanosulfonil-piridin-2-il) -fenoxi] -pirazin-2-il} -metil-amino) -etil] -N-metil-acetamida, N-{5- [4- (6-{ [2- (acetil-metil-amino) -etil] -metil-amino} -pirazin-2-iloxi) -fenil] -piridin-2-il } -acetamida, N-etil-N- (2-{6- [4- (5-metil-piridin-2-il) -fenoxi] -pirazin-2-ilsulfañil } -etil) -acetamida, N-isopropil-N- (2- {6- [4- (5-metil-piridin-2-il) -fenoxi] -pirazin-2 -ilsulfañil } -etil) -acetamida, N-metil-3- (metil-{6- [4- (5-metil-piridin-2-il) -fenoxi] -pirazin-2-il} -amino) -propionamida, N-metil-N- (2- {6- [4- (5-metil-piridin-2-il) -fenoxi] -pirazin-2-ilsulfanil} -etil) -acetamida, N-metil-N- (2-{metil- [6- (4-piridin-2-il-fenoxi) -pirazin-2-il] amino} -etil) -acetamida, N-metil-N- (2-{metil- [6- (4-piridin-4-il-fenoxi) -pirazin-2-il] -amino} -etil) -acetamida, N-metil-N- (2- {metil- [6- (4-tiazol-2-il-fenoxi) -pirazin-2-il] -amino} -etil) -acetamida, N-Metil-N- [2- (metil-{6- [4- (lH-pirrolo [2 , 3-c] piridin-5-il) -fenoxi] -pirazin-2-il} -amino) -etil] -acetamida, N-metil-N- [2- (metil- {6- [4- (5-metil-piridin-2-il) fenoxi] -pirazin-2-il} -amino) -etil] -acetamida, N-metil-N- [2- (metil- {6- [4- (5-nitro-piridin-2 -il ) -fenoxi] -pirazin-2-il} -amino) -etil] acetamida, N-metil-N- [2- (metil- {6- [4- (6-metilaminometil-piridin-3-il) -fenoxi] -pirazin-2-il } -amino) -etil] -acetamida, N-metil-N- [2- (metil-{6- [4- (6-metil-piridin-2-il) -fenoxi] -pirazin-2 - il } -amino) -etil] acetamida, N-metil-N- [2- (metil-{6- [4- (6-metil-piridin-3-il) -fenoxi] -pirazin-2-il} -amino) -etil] -acetamida, N-metil-N- [2- (metil-{6- [4- (6-morfolin-4-il-piridin-3-il) - fenoxi] -pirazin-2-il} -amino) -etil] -acetamida, N-metil-N- [2- (metil-{6- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -fenoxi] -pirazin-2-il} -amino) -etil] -acetamida, N-metil-N- {2- [metil- (6-{4- [6- (4-metil-piperazin-l-il) -piridin-2 -il] -fenoxi} -pirazin-2-il) -amino] -etil} -acetamida, o sus estereoisómeros o tautómeros, o sales farmacéuticamente aceptables de cada uno de los anteriores, inclusive mezclas de los mismos en todas las relaciones.
4. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 3, o sus estereoisómeros o tautómeros, o sales farmacéuticamente aceptables de cada uno de los anteriores, inclusive mezclas de los mismos en todas las relaciones, como ingrediente activo, junto con un portador farmacéuticamente aceptable.
5. Un compuesto de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 3, o sus estereoisómeros o tautómeros, o sales farmacéuticamente aceptables de cada uno de los anteriores, inclusive mezclas de los mismos en todas las relaciones, caracterizado porque es para el uso en el tratamiento de una enfermedad hiperproliferativa, inflamatoria o degenerativa.
6. El compuesto para usarse de conformidad con la reivindicación 5, o sus estereoisómeros o tautómeros, o sales farmacéuticamente aceptables de cada uno de los anteriores, inclusive mezclas de los mismos en todas las relaciones, caracterizado porque la enfermedad hiperproliferativa es cáncer .
7. El compuesto para usarse de conformidad con la reivindicación 6, o sus estereoisómeros o tautómeros, o sales farmacéuticamente aceptables de cada uno de los anteriores, inclusive mezclas de los mismos en todas las relaciones, en donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste de cáncer de cerebro, pulmón, colon, epidermoide, de células escamosas, de vejiga, gástrico, pancreático, de mama, de cabeza y cuello, renal, de riñon, de hígado, de ovario, de próstata, uterino, esofágico, testicular, ginecológico, de tiroides, melanoma, leucemia mielógena aguda, mieloma múltiple, leucemia mielógena crónica, leucemia de células mieloides, sarcoma de Kaposi .
8. El compuesto para usarse de conformidad con la reivindicación 5, o sus estereoisómeros o tautómeros, o sales farmacéuticamente aceptables de cada uno de los anteriores, inclusive mezclas de los mismos en todas las relaciones, en donde la enfermedad inflamatoria se selecciona de esclerosis múltiple, artritis reumatoide, lupus sistémico o enfermedad inflamatoria del intestino.
9. El compuesto para usarse de conformidad con la reivindicación 5, o sus estereoisómeros o tautómeros, o sales farmacéuticamente aceptables de cada uno de los anteriores, inclusive mezclas de los mismos en todas las relaciones, en donde la enfermedad degenerativa se selecciona de osteoartritis o enfermedad de Alzheimer.
10. El uso de un compuesto de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 3, o sus estereoisómeros o tautómeros, o sales farmacéuticamente aceptables de cada uno de los anteriores, inclusive mezclas de los mismos en todas las relaciones, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad hiperproliferativa, inflamatoria o degenerativa.
11. El uso de conformidad con la reivindicación 10, en donde la enfermedad es cáncer.
12. El uso de conformidad con la reivindicación 11, en donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste de cáncer de cerebro, pulmón, colon, epidermoide, de células escamosas, de vejiga, gástrico, pancreático, de mama, de cabeza y cuello, renal, de riñon, de hígado, de ovario, de próstata, uterino, esofágico, testicular, ginecológico, de tiroides, melanoma, leucemia mielógena aguda, mieloma múltiple, leucemia mielógena crónica, leucemia de células mieloides, sarcoma de Kaposi.
13. Un método para tratar una enfermedad hiperproliferativa, inflamatoria o degenerativa, caracterizado porque comprende administrar a un sujeto un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o sus estereoisómeros o tautómeros, o sales farmacéuticamente aceptables de cada uno de los anteriores, inclusive mezclas de los mismos en todas las relaciones .
14. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el cáncer se selecciona del grupo que consiste de cáncer de cerebro, pulmón, colon, epidermoide, de células escamosas, de vejiga, gástrico, pancreático, de mama, de cabeza y cuello, renal, de riñon, de hígado, de ovario, de próstata, uterino, esofágico, testicular, ginecológico, de tiroides, melanoma, leucemia mielógena aguda, mieloma múltiple, leucemia mielógena crónica, leucemia de células mieloides, sarcoma de Kaposi.
15. Un conjunto (kit) , caracterizado porque consiste de empaques separados de a) una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 3 o sus estereoisómeros o tautómeros, o sales farmacéuticamente aceptables de cada uno de los anteriores, inclusive mezclas de los mismos en todas las relaciones, y b) una cantidad efectiva de un ingrediente activo de medicamento adicional.
16. Un proceso para la fabricación de los compuestos de la fórmula (I) , caracterizado porque un compuesto de la fórmula (V) se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (IV) para producir un compuesto de la fórmula (III) el cual luego se hace reaccionar adicionalmente con un compuesto de la fórmula (II) para producir un compuesto de la fórmula (I) , en donde LG1 y LG2 son independientemente Hal .
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