JP2014503520A - 医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
驚くべきことに、アリスポリビルを組成物の約15〜約20重量%の高薬物負荷で含む熱力学的に安定な非過飽和処方を開発するためには、処方によって、組成物の2重量%〜15重量%までで変化する水含量が必要とされることが判明している。
親油性成分は、1つまたは複数の親油性物質を含む。親水性成分は、1つまたは複数の親水性物質を含む。界面活性剤は、1つまたは複数の界面活性物質を含む。
1)組成物の約15重量%〜約20重量%の量のアリスポリビル、
2)親油性成分、
3)界面活性剤、
4)親水性成分、および
5)組成物の約2重量%〜約15重量%、好ましくは組成物の約4重量%〜約10重量%の量の水を含む医薬組成物を、好ましくは、経口投与のための脂質/界面活性剤ベースの処方などのプレコンセントレートの形態で提供する。
1)組成物の約15重量%〜約20重量%の量のアリスポリビル、
2)親油性成分、
3)界面活性剤、
4)ポリエチレングリコール、および
5)組成物の約2重量%〜約10重量%の量の水
を含む医薬組成物を、好ましくは、経口投与のための脂質/界面活性剤ベースの処方などのプレコンセントレートの形態で提供する。
1)組成物の約15重量%〜約20重量%の量のアリスポリビル、
2)親油性成分、
3)界面活性剤、
4)親水性成分およびポリエチレングリコール、および
5)組成物の約2重量%〜約10重量%の量の水
を含む医薬組成物を、好ましくは、経口投与のための脂質/界面活性剤ベースの処方などのプレコンセントレートの形態で提供する。
1)組成物の約19重量%〜約20重量%の量のアリスポリビル、
2)親油性成分、
3)界面活性剤、
4)エタノール、および
5)組成物の約4重量%〜約5重量%の量の水
を含む医薬組成物を、好ましくは、経口投与のための脂質/界面活性剤ベースの処方などのプレコンセントレートの形態で提供する。
1)ポリエチレングリコールグリセリルC6〜C10脂肪酸エステル
脂肪酸エステルはモノおよび/またはジおよび/またはトリ脂肪酸エステルを含んでよい。脂肪酸エステルは任意選択で例えばC8〜C10の鎖長を有する飽和および不飽和脂肪酸の両方を含む。ポリエチレングリコールは、例えば5〜10個の[CH2−CH2−O]ユニット、例えば7ユニットを有してよい。特に適切な脂肪酸エステルは、ポリエチレングリコール(7)グリセリルモノココエートであり、例えばCetiol(登録商標)HEの商品名で、例えばHenkel KGaAにより市販されている。Cetiol(登録商標)HEは、D.(20°) 1.05、酸価5未満、けん化価約95、水酸基価約180、ヨウ素価5未満を有する(H. Fiedler、上記引用文中、vol 1、410頁)か、あるいはLipestrol E−810である。
2)N−アルキルピロリドン
特に適切なのは、例えばN−メチル−2−ピロリドン、例えばPharmasolve(商標)の商品名で、例えばInternational Specialty Products(ISP)により市販されているものなどである。N−メチルピロリドンは、下記の追加的特性データを示す:分子量99.1、D.25 1.027〜1.028、純度(ガスクロマトグラフィ(GC)の面積百分率として)(メチルアイソマーを含めて)最小99.85%(H. Fiedler、上記引用文中、vol 2、1303頁、製造者よりの情報)。
3)ベンジルアルコール
ベンジルアルコールは、例えばMerckにより市販されており、あるいは、塩化ベンジルを炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムとともに蒸留することにより得られてもよい。ベンジルアルコールは、下記の追加的特性データを示す:分子量108.14、D. 1.043〜1.049、nD 1.538〜1.541(H. Fiedler、上記引用文中、vol 1、301頁;Handbook of Pharmaceutical Excipients、第3版、上記引用文中、41頁)。
4)クエン酸トリエチル
クエン酸とエタノールをエステル化して得られる。クエン酸トリエチルは、例えばCitroflex(登録商標)2の商品名で、または医薬グレードとしてTEC−PG/Nの名称で、例えばMorflex Inc.により市販されている。特に適切なのは、分子量276.3、比重1.135〜1.139、屈折率1.439〜1.441、粘度(25°)35.2mPa s、定量値(アッセイ)(無水物ベース)99.0〜100.5%、水分最大0.25%を有するクエン酸トリエチルである(Fiedler,H. P.、上記引用文中、vol 1、446頁;「Handbook of Pharmaceutical Excipients」、上記引用文中、573頁)。
5)ポリエチレングリコール、例えばポリエチレングリコール400(PEG400)、ポリエチレングリコール300(PEG300)など。
6)エタノール
1)グリセリルモノ−C6〜C14脂肪酸エステル
これらはグリセロールの植物油によるエステル化とそれに続いての分子蒸留によって得ることができる。本発明の組成物中での使用に適したモノグリセリドは、対称(すなわち、β−モノグリセリド)および非対称モノグリセリド(α−モノグリセリド)の両方を含む。これらは、(脂肪酸構成成分が主として単一の脂肪酸である)均一グリセリドおよび混合グリセリド(すなわち、脂肪酸構成成分が種々の脂肪酸からなるもの)の両方もまた含む。脂肪酸構成成分は、例えばC8〜C14の鎖長を有する飽和および不飽和脂肪酸の両方を含んでよい。特に適しているのは、カプリル酸またはラウリン酸モノグリセリドであり、例えば、Imwitor(登録商標)308またはImwitor(登録商標)312の商品名で、それぞれ、例えばsasolにより市販されている。例えば、Imwitor(登録商標)308は、少なくとも80%のモノグリセリドを含み、下記の追加的特性データを示す:遊離グリセロール最大6%、酸価最大3、けん化価245〜265、ヨウ素価最大1、水分含量最大1%。典型的には、この商品は、1%の遊離グリセロール、90%のモノグリセリド、7%のジグリセリド、1%のトリグリセリドを含む(H. Fiedler、上記引用文中、vol 1、906頁)。さらなる例は、Abitec CorporationのCapmul MCM C8である。
2)C6〜C18脂肪酸のモノ−およびジ−グリセリドの混合物
これらは、対称(すなわち、β−モノグリセリドおよびα,α1−ジグリセリド)および非対称モノ−およびジ−グリセリド(すなわち、α−モノグリセリドおよびα,β−ジグリセリド)の両方ならびにこれらのアセチル化誘導体を含んでよい。これらは、(脂肪酸構成成分が主として単一の脂肪酸である)均一グリセリドおよび混合グリセリド(すなわち、脂肪酸構成成分が種々の脂肪酸からなるもの)の両方およびこれらの乳酸またはクエン酸とのあらゆる誘導体もまた含む。脂肪酸構成成分は、例えばC8〜C10の鎖長を有する飽和および不飽和脂肪酸の両方を含んでよい。特に適しているのは、例えば、Imwitor(登録商標)742またはImwitor928の商品名で、例えばSasolにより市販されているものなどの、カプリルおよびカプリン酸モノ−およびジ−グリセリドの混合物である。例えば、Imwitor(登録商標)742は、少なくとも45%のモノグリセリドを含み、下記の追加的特性データを示す:遊離グリセロール最大2%、酸価最大2、けん化価250〜280、ヨウ素価最大1、水分最大2%(H. Fiedler、上記引用文中、vol 1、 906頁)。他の適切な混合物は、例えばCapmul(登録商標)MCMの商品名で公知であり、例えばAbitec Corporationにより市販されているものなどの、グリセロール中のカプリル/カプリン酸のモノ/ジグリセリドを含む。Capmul(登録商標)MCMは、下記の追加的特性データを示す:酸価最大2.5、α−モノ(オレエートとして)最小80%、遊離グリセロール最大2.5%、ヨウ素価最大1、鎖長分布:カプロン酸(C6)最大3%、カプリル酸(C8)最小75%、カプリン酸(C10)最小10%、ラウリン酸(C12)最大1.5%、水分(Karl Fisherによる)最大0.5%(製造者よりの情報)。乳酸またはクエン酸による追加の誘導体化を伴うモノ−/ジ−グリセリドの適切な例は、Imwitor 375、377または380のブランド名で、sasolにより市販されているものである。さらに、脂肪酸構成成分は、例えばC16〜C18の鎖長を有する飽和および不飽和脂肪酸の両方を含んでよい。適切な例は、Tegin(登録商標)O(オレイン酸グリセリル)であり、下記の追加的特性データを示す:モノグリセリド含量55〜65%、過酸化物価最大10、水分含量最大1%、酸価最大2、ヨウ素価70〜76、けん化価158〜175、遊離グリセロール最大2%(製造者よりの情報)。
3)グリセリルジ−C6〜C18脂肪酸エステル
これらは、対称(すなわち、α,α1−ジグリセリド)および非対称ジグリセリド(すなわち、α,β−ジグリセリド)ならびにこれらのアセチル化誘導体を含んでよい。これらは、(脂肪酸構成成分が主として単一の脂肪酸である)均一グリセリドおよび混合グリセリド(すなわち、脂肪酸構成成分が種々の脂肪酸からなるもの)の両方ならびにこれらのあらゆるアセチル化誘導体もまた含む。脂肪酸構成成分は、C6〜C18、例えばC6〜C16、例えばC8〜C10、例えばC8の鎖長を有する飽和および不飽和脂肪酸の両方を含んでよい。特に適しているのは、例えばSunfat(登録商標)GDC−Sの商品名で、例えば太陽化学株式会社により市販されているカプリル酸ジグリセリドである。Sunfat(登録商標)GDC−Sは、約0.3の酸価、約78.8%のジグリセリド含量、約8.9のモノエステル含量を有する。
4)中鎖脂肪酸トリグリセリド
これらは、6〜12、例えば8〜10個の炭素原子を有する飽和脂肪酸のトリグリセリドを含んでよい。適切な中鎖脂肪酸トリグリセリドは、Acomed(登録商標)、Myritol(登録商標)、Captex(登録商標)、Neobee(登録商標)M 5 F、Miglyol(登録商標)810、Miglyol(登録商標)812、Miglyol(登録商標)818、Mazol(登録商標)、Sefsol(登録商標)860、Sefsol(登録商標)870の商品名で公知であり、市販されているものであり;Miglyol(登録商標)812が最も好ましい。Miglyol(登録商標)812はカプリル−カプリン酸トリグリセリドを含み、約520ダルトンの分子量を有する分画ヤシ油である。脂肪酸組成=C6最大約3%、C8約50〜65%、C10約30〜45%、C12最大5%;酸価約0.1;けん化価約330〜345;ヨウ素価最大1。Miglyol(登録商標)812は、Condeaにより市販されている。Neobee(登録商標)M 5 Fは、ヤシ油から得られる分画カプリル−カプリン酸トリグリセリドである;酸価最大0.2;けん化価約335〜360;ヨウ素価最大0.5;水分含量最大0.15%、D.20 0.930〜0.960、nD 20 1.448〜1.451(製造者よりの情報)。Neobee(登録商標)M 5 Fは、Stepan Europeより入手可能である。さらなる例は、コハク酸とのエステルを追加的に含むMiglyol 829である。
5)グリセリルモノ−C16〜C18脂肪酸エステル
これらは、グリセロールの植物油によるエステル化とそれに続いての分子蒸留によって得ることができる。本発明の組成物中での使用に適したモノグリセリドは、対称(すなわち、β−モノグリセリド)および非対称モノグリセリド(α−モノグリセリド)の両方を含む。これらは、(脂肪酸構成成分が主として単一の脂肪酸である)均一グリセリドおよび混合グリセリド(すなわち、脂肪酸構成成分が種々の脂肪酸からなるもの)の両方もまた含む。脂肪酸構成成分は、例えばC16〜C18の鎖長を有する飽和および不飽和脂肪酸の両方を含んでよい。適切な例には、EastmanのGMOrphic、Danisco IngredientsのRylo MG20蒸留モノグリセリド、またはHenkelのMonomuls 90−O18が含まれる。例えば、GMOrphic(登録商標)−80(モノオレイン酸グリセリル)は、下記の追加的特性データを示す:モノグリセリド含量最小94%、C18:1含量最小75%、過酸化物価最大2.5、C18:2+C18:3最大15%、C16:0+C18:0+C20:0最大10%、水分最大2%、酸価最大3、ヨウ素価65〜75、けん化価155〜165、遊離グリセリン最大1%、水酸基価300〜330(製造者よりの情報)。
6)混合モノ−、ジ−、トリ−グリセリド
これらは、GattefosseからMaisine(登録商標)の商品名で市販されている混合モノ−、ジ−、トリ−グリセリドを含んでよい。それらはトウモロコシ油とグリセロールのエステル交換生成物である。このような生成物は、主にリノール酸およびオレイン酸モノ−、ジ−およびトリ−グリセリドを少量のパルミチン酸およびステアリン酸モノ−、ジ−およびトリ−グリセリドとともに含む(トウモロコシ油自体は約56重量%のリノール酸、30%のオレイン酸、約10%のパルミチン酸および約3%のステアリン酸の構成成分を含む)。物理的特性は:遊離グリセロール最大10%、モノグリセリド約40%、ジグリセリド約40%、トリグリセリド約10%、遊離オレイン酸含量約1%である。さらなる物理的特性は:酸価最大2、85〜105のヨウ素価、150〜175のけん化価、鉱酸含量=0である。Maisine(登録商標)の脂肪酸含量は、典型的に:パルミチン酸約11%、ステアリン酸約2.5%、オレイン酸約29%、リノール酸約56%、その他約1.5%である(H. Fiedler、上記引用文中、vol 2、1079頁、製造者よりの情報)。
混合モノ−、ジ−、トリ−グリセリドは好ましくは、C8〜C10またはC12〜20脂肪酸モノ−、ジ−、およびトリ−グリセリドの混合物、特に混合C16〜18脂肪酸モノ−、ジ−、およびトリグリセリドを含む。混合モノ−、ジ−、およびトリ−グリセリドの脂肪酸成分は飽和および不飽和脂肪酸残基の両方を含んでよい。しかし好ましくは、それらは主として不飽和脂肪酸残基;特にC18不飽和脂肪酸残基で構成される。適切には、混合モノ−、ジ−、トリ−グリセリドは、少なくとも60重量%、好ましくは少なくとも75重量%、より好ましくは少なくとも85重量%のC18不飽和脂肪酸(例えばリノレン酸、リノール酸およびオレイン酸)モノ−、ジ−およびトリ−グリセリドを含む。適切には、混合モノ−、ジ−、トリ−グリセリドは、20重量%未満、例えば約15重量%または10重量%以下の飽和脂肪酸(例えばパルミチン酸およびステアリン酸)モノ−、ジ−およびトリ−グリセリドを含む。混合モノ−、ジ−、トリ−グリセリドは、好ましくは主としてモノ−およびジ−グリセリドからなる;例えばモノ−およびジ−グリセリドは、親油相または親油性成分の全重量に対して少なくとも50%、より好ましくは少なくとも70%を構成する。より好ましくは、モノ−およびジ−グリセリドは、親油性成分の少なくとも75%(例えば約80重量%または85重量%)を構成する。好ましくは、モノグリセリドは、混合モノ−、ジ−、トリ−グリセリドの親油性成分の全重量に対して約25〜約50%を構成する。より好ましくは、約30〜約40%(例えば35〜40%)のモノグリセリドが存在する。好ましくは、ジグリセリドは、混合モノ−、ジ−、トリ−グリセリドの親油性成分の全重量に対して約30〜約60%を構成する。より好ましくは、約40〜約55%(例えば48〜50%)のジグリセリドが存在する。トリグリセリドは、適切には、混合モノ−、ジ−、トリ−グリセリドの親油性成分の全重量に対して少なくとも5%、しかし約25%未満を構成する。より好ましくは、約7.5〜約15%(例えば約9〜12%)のトリグリセリドが存在する。混合モノ−、ジ−、トリ−グリセリドは好ましくは、個々のモノ−、ジ−、トリ−グリセリドの適切な相対比率での混和物により調製され得る。しかし好都合には、それらは植物油、例えばアーモンド油、落花生油、オリーブ油、モモ油、パーム油、好ましくはトウモロコシ油、ヒマワリ油またはサフラワー油、最も好ましくはトウモロコシ油のグリセロールとのエステル交換生成物を含む。このようなエステル交換生成物は一般に、GB2257359またはWO94/09211に記載のようにして得られる。好ましくは、グリセロールの一部は、軟ゼラチンカプセルを作ろうとするときには、「実質的にグリセロールフリーのバッチ」を生じるよう、先ず除去される。トウモロコシ油とグリセロールのエステル交換反応の精製生成物は、特に適切な混合モノ−、ジ−およびトリ−グリセリドを提供し、これを以下「精製油」と称し、英国特許明細書GB2,257,359または国際特許公開WO94/09211に記載の方法に従って製造される。
7)アセチル化モノグリセリド(C18)
これらは例えば、Myvacet 9−45を含んでよい。
8)プロピレングリコールモノ脂肪酸エステル
脂肪酸構成成分は、例えばC8〜C12の鎖長を有する飽和および不飽和脂肪酸の両方を含んでよい。特に適しているのは、例えばSefsol(登録商標)218、Capryol(登録商標)90またはLauroglycol(登録商標)90の商品名で、例えば日光ケミカルズ株式会社またはGattefosseにより市販されているものまたはAbitec CorporationのCapmul PG−8のような、カプリル酸およびラウリン酸のプロピレングリコールモノエステルである。例えば、Lauroglycol(登録商標)90は、下記の追加的特性データを示す:酸価最大8、けん化価200〜220、ヨウ素価最大5、遊離プロピレングリコール含量最大5%、モノエステル含量最小90%(H. Fiedler、上記引用文中、vol 2、1025頁、製造者よりの情報);Sefsol(登録商標)218は、下記の追加的特性データを示す:酸価最大5、水酸基価220〜280。
9)プロピレングリコールモノ−およびジ−脂肪酸エステル
これらは、Laroglycol FCCおよびCapryol PGMCを含んでよい。
10)プロピレングリコールジエステル
(Miglyol(登録商標)840の商品名で、例えばsasolにより市販されている;H. Fiedler、上記引用文中、volume 2、1130頁)プロピレングリコールジカプリレートまたはAbitec CorporationのCaptex 200などのプロピレングリコールジ脂肪酸エステル。
11)プロピレングリコールモノアセテートおよびプロピレングリコールジアセテート
12)エステル交換エトキシ化植物油
これらは、適切な触媒の存在下で、種々の天然植物油(例えば、トウモロコシ油、メイズ油、ヒマシ油、カーネル油、アーモンド油、落花生油、オリーブ油、ダイズ油、ヒマワリ油、サフラワー油およびパーム油、またはこれらの混合物)を200〜800の平均分子量を有するポリエチレングリコールと反応させて得られるものなどのエステル交換エトキシ化植物油を含んでよい。これらの方法は、米国特許明細書US3,288,824に記載されている。エステル交換エトキシ化トウモロコシ油は特に好ましい。
エステル交換エトキシ化植物油は、Labrafil(登録商標)の商品名で公知であり、市販されている(H. Fiedler、上記引用文中、vol 2、994頁)。例は、Labrafil(登録商標)M 2125 CS(トウモロコシ油から得られ、約2未満の酸価、155〜175のけん化価、3〜4のHLB値、および90〜110のヨウ素価を有する)、およびLabrafil(登録商標)M 1944 CS(カーネル油から得られ、約2の酸価、145〜175のけん化価、および60〜90のヨウ素価を有する)。Labrafil(登録商標)M 2130 CS(C12〜18グリセリドとポリエチレングリコールのエステル交換生成物であり、約35〜40℃の融点、約2未満の酸価、185〜200のけん化価および約3未満のヨウ素価を有する)もまた使用され得る。好ましいエステル交換エトキシ化植物油は、例えば、フランス、Saint−Priest CedexのGattefosseより入手可能なLabrafil(登録商標)M 2125 CSである。
13)ソルビタン脂肪酸エステル
このようなエステルには例えば、Span(登録商標)の商標で、例えばuniqemaにより市販されている、ソルビタンモノC12〜18脂肪酸エステル、またはソルビタントリC12〜18脂肪酸エステル、が含まれ得る。このクラスの特に好ましい製品は、例えばSpan(登録商標)20(ソルビタンモノラウレート)またはSpan(登録商標)80(ソルビタンモノオレエート)である(Fiedler、上記引用文中、2、1571頁;Handbook of Pharmaceutical Excipients、上記引用文中、511頁)。
14)脂肪酸と第一級アルコールのエステル化合物
これらは、8〜20個の炭素原子を有する脂肪酸と2〜3個の炭素原子を有する第一級アルコール、例えばミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、リノール酸エチル、オレイン酸エチル、ミリスチン酸エチルなど、のエステル化合物を含んでよく、リノール酸とエタノールのエステル化合物が特に好ましく、ミリスチン酸イソプロピルおよびパルミチン酸イソプロピルも同様である。
15)グリセロールトリアセテートまたは(1,2,3)−トリアセチン
グリセリンの無水酢酸によるエステル化によって得ることができる。グリセロールトリアセテートは、例えばPriacetin(登録商標)1580としてUnichema Internationalにより、またはEastman(商標)TriacetinとしてEastmanにより、またはCourtaulds Chemicals Ltd.により市販されている。グリセロールトリアセテートは、下記の追加的特性データを示す:分子量218.03、D.20.3 1.159〜1.163、nD 20 1.430〜1.434、水分含量最大0.2%、粘度(25°)17.4mPa s、酸価最大0.1、約766〜774のけん化価、トリアセチン含量最小97%(H. Fiedler、上記引用文中、vol 2、1720頁;Handbook of Pharmaceutical Excipients、上記引用文中、534頁、製造者よりの情報)。
16)クエン酸アセチルトリエチル
これはクエン酸とエタノールのエステル化とそれに続いての無水酢酸によるアセチル化、それぞれにより得ることができる。クエン酸アセチルトリエチルは、例えばCitroflex(登録商標)A−2の商品名で、例えばMorflex Inc.により市販されている。
17)クエン酸トリブチルまたはクエン酸アセチルトリブチル
18)ポリグリセロール脂肪酸エステル
これらは例えば2〜10個、例えば6個のグリセロールユニットを有する。脂肪酸構成成分は、例えばC8〜C18の鎖長を有する飽和および不飽和脂肪酸の両方を含んでよい。特に適しているのは、例えば133〜155のけん化価および196〜244のけん化価を有するGattefosseのPlurol Oleique CC497である。さらに適切なポリグリセロール脂肪酸エステルには、公知であり、例えば日光ケミカルズ株式会社によって市販されているモノオレイン酸ジグリセリル(DGMO)およびHexaglyn−5−Oが含まれる。
19)PEG−脂肪アルコールエーテル
これは、Brij 30(商標)ポリオキシエチレン(4)ラウリルエーテルを含んでよい。
20)脂肪アルコールおよび脂肪酸
脂肪酸は、種々の動物油脂およびオリーブ油などの植物油脂の加水分解とそれに続いての液体酸の分離によって得ることができる。脂肪酸/アルコール構成成分は、例えばC6〜C20の鎖長を有する飽和およびモノ−またはジ−不飽和脂肪酸/アルコールの両方を含んでよい。特に適しているのは、例えば、オレイン酸、オレイルアルコール、リノール酸、カプリン酸、カプリル酸、カプロン酸、テトラデカノール、ドデカノール、またはデカノールである。オレイルアルコールは、HD−Eutanol(登録商標)Vの商標で、例えばHenkel KGaAによって市販されている。オレイルアルコールは、下記の追加的特性データを示す:酸価最大0.1、約210の水酸基価、約95のヨウ素価、けん化価最大1、D.20 約0.849、nD 20 1.462、分子量268、粘度(20°)約35mPa s(製造者よりの情報)。オレイン酸は、下記の追加的特性データを示す:分子量282.47、D.20 0.895、nD 20 1.45823、酸価195〜202、ヨウ素価85〜95、粘度(25°)26mPa s(H. Fiedler、上記引用文中、volume 2、1236頁;「Handbook of Pharmaceutical Excipients」、第2版、編集者A. WadeおよびP. J. Weller(1994)、米国薬剤師会(American Pharmaceutical Assoc.、米国ワシントンとThe Pharmaceutical Press、英国ロンドンの共同出版、325頁)。
21)トコフェロールおよびその誘導体(例えば、アセテート)
これらはCoviox T−70、Copherol 1250、Copherol F−1300、Covitol 1360およびCovitol 1100を含んでよい。
22)薬学的に許容される油
別法として、親油性成分は、例えば薬学的に許容される油を、好ましくは植物油などの不飽和成分と共に含む。
23)アルキレンポリオールエーテルまたはエステル
これらはC3〜5アルキレントリオール、特にグリセロール、エーテルまたはエステルを含んでよい。適切なC3〜5アルキレントリオールエーテルまたはエステルは、混合エーテルまたはエステル、すなわち他のエーテルまたはエステル原料成分を含む成分、例えばC3〜5アルキレントリオールエステルと他のモノ−、ジ−またはポリ−オールとのエステル交換生成物を含む。特に適切なアルキレンポリオールエーテルまたはエステルは、混合C3〜5アルキレントリオール/ポリ−(C2〜4アルキレン)グリコール脂肪酸エステル、特に、混合グリセロール/ポリエチレン−またはポリプロピレン−グリコール脂肪酸エステルである。
特に適切なアルキレンポリオールエーテルまたはエステルには、グリセリド、例えばトリグリセリド、とポリ−(C2〜4アルキレン)グリコール、例えばポリ−エチレングリコール、および任意選択でグリセロールとのエステル交換により得られる生成物が含まれる。そのようなエステル交換生成物は、一般に、ポリ−(C−2〜4アルキレン)グリコール、例えばポリエチレングリコールおよび、任意選択でグリセロールの存在下で(すなわち、グリセリドからポリ−アルキレングリコール/グリセロール成分へのエステル交換を、すなわちポリ−アルキレン解糖/グリセロリシスを介して引き起こすために)、グリセリド、例えばトリグリセリドのアルコーリシスによって得られる。
一般に、そのような反応は、示された成分(グリセリド、ポリアルキレングリコールおよび、任意選択で、グリセロール)を上昇させた温度において不活性雰囲気下で継続的撹拌を行いながら反応させることにより引き起こされる。
好ましいグリセリドは、脂肪酸トリグリセリド、例えば、天然および水添油、特に植物油を含む(C10〜22脂肪酸)トリグリセリドである。適切な植物油には、例えばオリーブ、アーモンド、ピーナッツ、ヤシ、パーム、ダイズおよびコムギ胚芽油、特に、(C12〜18脂肪酸)エステル残基に富んだ天然および水添油が含まれる。好ましいポリアルキレングリコール物質は、ポリエチレングリコール、特に、約500〜約4,000、例えば約1,000〜約2,000の分子量を有するポリエチレングリコールである。
適切なアルキレンポリオールエーテルまたはエステルには、C3〜5アルキレントリオールエステル、例えば可変の相対量でのモノ−、ジ−およびトリ−エステルの混合物ならびに少量の遊離C3〜5アルキレントリオールおよび遊離ポリ−(C2〜5アルキレン)グリコールを含むポリ(C2〜4アルキレン)グリコールモノ−およびジ−エステルが含まれる。上記のように、好ましいアルキレントリオール部分はグリセリルであり;好ましいポリアルキレングリコール部分には、ポリエチレングリコール、特に約500〜約4,000の分子量を有するものが含まれ;好ましい脂肪酸部分は、C10〜22脂肪酸エステル残基、特に飽和C10〜22脂肪酸エステル残基である。
特に適切なアルキレンポリオールエーテルまたはエステルには、天然または水添植物油とポリエチレングリコール、および任意選択でグリセロールのエステル交換生成物;またはグリセリルモノ−、ジ−およびトリ−C10〜22脂肪酸エステルならびにポリエチレングリコールモノ−およびジ−C10〜22脂肪酸エステル(任意選択で、例えば少量の遊離グリセロールおよび遊離ポリエチレングリコールを伴って)を含むかまたはこれらで構成される組成物が含まれる。
上記定義に関連して好ましい植物油、ポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコール部分および脂肪酸部分は、上記の通りである。
上記のように、本発明における使用に特に適したアルキレンポリオールエーテルまたはエステルには、Gelucire(登録商標)の商品名で、例えばGattefosseにより市販されているもの、特に下記の製品が含まれる:
a) Gelucire(登録商標)33/01、融点=約33〜37℃および約230〜255のけん化価を有する;
b) Gelucire(登録商標)39/01、融点=約37.5〜41.5℃、けん化価=約225〜245;
c) Gelucire(登録商標)43/01、融点=約42〜46℃、けん化価=約220〜240;
上記の製品(a)〜(c)は全て、最大3の酸価を有する。本発明の組成物は、そのようなエーテルまたはエステルの混合物を含んでよい。
24)炭化水素
これらは、例えば日光ケミカルズ株式会社より入手可能なスクワレンを含んでよい。
25)エチレングリコールエステル
これらは、例えばGattefosseより入手可能なMonthyle(登録商標)(エチレングリコールモノステアレート)を含んでよい。
26)ペンタエリスリトール脂肪酸エステルおよびポリアルキレングリコールエーテル
これらは、例えばペンタエリスライト−ジオレエート、−ジステアレート、−モノラウレート、−ポリグリコールエーテル、および−モノステアレートならびにペンタエリスライト−脂肪酸エステルを含んでよい(Fiedler、上記引用文中、2、1288〜1290頁、参照により本明細書に組み込まれる)。
1)天然または水添ヒマシ油と酸化エチレンの反応生成物
天然または水添ヒマシ油は、生成物からのポリエチレン−グリコール成分の任意の除去を伴って、約1:35〜約1:60の分子比率で酸化エチレンと反応させてよい。種々のそのような界面活性剤が市販されている。特に適切な界面活性剤には、Cremophor(登録商標)の商品名で入手可能なポリエチレングリコール−水添ヒマシ油;約50〜60のけん化価、約1未満の酸価、約2%未満の水分含量(Fischer)、約1.453〜1.457のnD 60および約14〜16のHLBを有するCremophor(登録商標)RH 40;約40〜50のけん化価、約1未満の酸価、約1未満のヨウ素価、約4.5〜5.5%の水分含量(Fischer)、約1.453〜1.457のnD 60および約15〜17のHLBを有するCremophor(登録商標)RH 60が含まれる。
このクラスの特に好ましい製品は、Cremophor(登録商標)RH 40である。このクラスの他の有用な製品は、Nikkol(登録商標)(例えばNikkol(登録商標)HCO−40およびHCO−60)、Mapeg(登録商標)(例えばMapeg(登録商標)CO−40h)、Incrocas(登録商標)(例えばIncrocas(登録商標)40)、Tagat(登録商標)(例えばポリオキシエチレン−グリセロール−脂肪酸エステル、例えばTagat(登録商標)RH 40)およびSimulsol OL−50(約55〜65のけん化価、および最大2の酸価、25〜35のヨウ素価、最大8%の水分含量、および約13のHLBを有し、Seppicより入手可能なPEG−40ヒマシ油)の商品名で入手可能である。これらの界面活性剤は、Fiedler上記引用文中にさらに記載されている。
このクラスの他の適切な界面活性剤には、約1630の分子量(蒸気浸透圧測定による)、約65〜70のけん化価、約2の酸価、約28〜32のヨウ素価および約1.471のnD 25を有し、Cremophor(登録商標)ELの商品名で入手可能なものなどのポリエチレングリコールヒマシ油が含まれる。
2)ポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪酸エステル
これらは、Tween(登録商標)の商品名で公知であり、下記の製品を含めUniqemaより市販されているタイプのモノ−およびトリ−ラウリル、パルミチル、ステアリルおよびオレイルエステルを含んでよい(Fiedler、上記引用文中、1754頁以下):
Tween(登録商標)20 [ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート]、
Tween(登録商標)21 [ポリオキシエチレン(4)ソルビタンモノラウレート]、
Tween(登録商標)40 [ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノパルミテート]、
Tween(登録商標)60 [ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノステアレート]、
Tween(登録商標)65 [ポリオキシエチレン(20)ソルビタントリステアレート]、
Tween(登録商標)80 [ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート]、
Tween(登録商標)81 [ポリオキシエチレン(5)ソルビタンモノオレエート]、および
Tween(登録商標)85 [ポリオキシエチレン(20)ソルビタントリオレエート]。
このクラスの特に好ましい製品は、Tween(登録商標)20およびTween(登録商標)80である。
3)ポリオキシエチレン脂肪酸エステル
これらは、Myrj(登録商標)の商品名で公知であり、Uniqemaより市販されているタイプのポリオキシエチレンステアリン酸エステルを含んでよい(Fiedler、上記引用文中、2、1166頁)。このクラスの特に好ましい製品は、約1.1のD25、約40〜44℃の融点、約16.9のHLB値、約0〜1の酸価および約25〜35のけん化数を有するMyrj(登録商標)52である。
4)ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーおよびブロックコポリマーまたはポロキサマー
これらは、Pluronic(登録商標)およびEmkalyx(登録商標)の商品名で公知であり、市販されているタイプのものを含んでよい(Fiedler、上記引用文中、2、1329頁)。このクラスの特に好ましい製品は、約52℃の融点および約6800〜8975の分子量を有する、BASFのPluronic(登録商標)F68(ポロキサマー188)である。このクラスのより好ましい製品は、UniqemaのSynperonic(登録商標)PE L44(ポロキサマー124)である。
5)飽和C10〜C22のポリオキシエチレンモノエステル
これらは、C18置換例えばヒドロキシ脂肪酸;例えば12ヒドロキシステアリン酸PEGエステル、例えば600〜900、例えば660ダルトンの分子量のPEGの12ヒドロキシステアリン酸PEGエステル、例えばドイツ、ルートヴィヒスハーフェンのBASFのSolutol(登録商標)HS 15を含んでよい。BASFの技術リーフレットMEF 151E (1986)によれば、約70重量%のポリエトキシ化12−ヒドロキシステアレートおよび約30重量%の非エステル化ポリエチレングリコール成分を含む。Solutol HS 15は、90〜110の水素化価(hydrogenation value)、53〜63のけん化価、最大1の酸価、および0.5重量%の最大水分含量を有する。
6)ポリオキシエチレンアルキルエーテル
これらは、C12〜C18アルコールのポリオキシエチレングリコールエーテル、例えばポリオキシル2−、10−または20−セチルエーテルまたはポリオキシル23−ラウリルエーテル、またはポリオキシル20−オレイルエーテル、またはポリオキシル2−、10−、20−または100−ステアリルエーテル、例えばBrij(登録商標)の商標で公知であり、Uniqemaにより市販されているものなどを含んでよい。このクラスの特に好ましい製品は、例えばBrij(登録商標)35(ポリオキシル23ラウリルエーテル)またはBrij(登録商標)98(ポリオキシル20オレイルエーテル)である(Fiedler、上記引用文中、1、259頁; Handbook of Pharmaceutical Excipients上記引用文中、367頁)。同様に適切な製品には、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−アルキルエーテル、例えばC12〜C18アルコールのポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−エーテル、例えば、Nikkol PBC(登録商標)34の商標で公知であり、例えば日光ケミカルズ株式会社により市販されているポリオキシエチレン−20−ポリオキシプロピ−レン−4−セチルエーテルが含まれる。(Fiedler、上記引用文中、vol. 2、1210頁)ポリオキシプロピレン脂肪酸エーテル、例えばAcconon(登録商標)Eもまた適切である。
7)アルキル硫酸ナトリウムおよびアルキルスルホン酸ナトリウムおよびアルキルアリールスルホン酸ナトリウム
これらは、ドデシル硫酸ナトリウムとしても知られ、例えばTexapon K12(登録商標)の商品名でHenkel KGaAにより市販されているラウリル硫酸ナトリウムを含んでよい。
8)水溶性トコフェリルポリエチレングリコールコハク酸エステル(TPGS)
これらは、例えば米国テキサス州KingsportのEastman Fine Chemicals より入手可能あるいは、Cognisより入手可能な、重合数約1000のものを含んでよい。
9)ポリグリセロール脂肪酸エステル
これらは、例えば10〜20個、例えば10個のグリセロールユニットを有するものを含んでよい。脂肪酸構成成分は、例えばC8〜C18の鎖長を有する飽和および不飽和脂肪酸の両方を含んでよい。特に適しているのは、例えばそれぞれ、Decaglyn(登録商標)1−LまたはDecaglyn(登録商標)1−MまたはDecaglyn 1−Oの商標で公知であり、例えば日光ケミカルズ株式会社により市販されている、デカグリセリルモノラウレートまたはデカグリセリルモノミリステートである(Fiedler、上記引用文中、vol. 2、1359頁)。
10)アルキレンポリオールエーテルまたはエステル
これらはC3〜5アルキレントリオール、特にグリセロール、エーテルまたはエステルを含んでよい。適切な、C3〜5アルキレントリオールエーテルまたはエステルには、混合エーテルまたはエステル、すなわち他のエーテルまたはエステル原料成分を含む成分、例えばC3〜5アルキレントリオールエステルと他のモノ−、ジ−またはポリ−オールとのエステル交換生成物が含まれる。特に適切なアルキレンポリオールエーテルまたはエステルは、混合C3〜5アルキレントリオール/ポリ−(C2〜4アルキレン)グリコール脂肪酸エステル、特に混合グリセロール/ポリエチレン−またはポリプロピレン−グリコール脂肪酸エステルである。
特に適切なアルキレンポリオールエーテルまたはエステルには、グリセリド、例えばトリグリセリド、とポリ−(C2〜4アルキレン)グリコール、例えばポリ−エチレングリコール、および任意選択でグリセロールとのエステル交換により得られる生成物が含まれる。
そのようなエステル交換生成物は一般に、ポリ−(C−2〜4アルキレン)グリコール、例えばポリエチレングリコールおよび、任意選択でグリセロールの存在下で(すなわち、グリセリドからポリ−アルキレングリコール/グリセロール成分へのエステル交換を、すなわちポリ−アルキレン解糖/グリセロリシスを介して引き起こすために)、グリセリド、例えばトリグリセリドのアルコーリシスによって得られる。一般に、そのような反応は、示された成分(グリセリド、ポリアルキレングリコールおよび、任意選択で、グリセロール)を上昇させた温度において不活性環境下で継続的撹拌を行いながら反応させることにより引き起こされる。
好ましいグリセリドは、脂肪酸トリグリセリド、例えば、天然および水添油、特に植物油を含む(C10〜22脂肪酸)トリグリセリドである。適切な植物油には、例えばオリーブ、アーモンド、ピーナッツ、ヤシ、パーム、ダイズおよびコムギ胚芽油、特に、(C12〜18脂肪酸)エステル残基に富んだ天然および水添油が含まれる。
好ましいポリアルキレングリコール物質は、ポリエチレングリコール、特に、約500〜約4,000、例えば約1,000〜約2,000の分子量を有するポリエチレングリコールである。
適切なアルキレンポリオールエーテルまたはエステルには、C3〜5アルキレントリオールエステル、例えば可変の相対量でのモノ−、ジ−およびトリ−エステルの混合物ならびに少量の遊離C3〜5アルキレントリオールおよび遊離ポリ−(C2〜5アルキレン)グリコールを含むポリ(C2〜4アルキレン)グリコールモノ−およびジ−エステルが含まれる。上記のように、好ましいアルキレントリオール部分はグリセリルであり;好ましいポリアルキレングリコール部分には、ポリエチレングリコール、特に約500〜約4,000の分子量を有するものが含まれ;好ましい脂肪酸部分は、C10〜22脂肪酸エステル残基、特に飽和C10〜22脂肪酸エステル残基である。
特に適切なアルキレンポリオールエーテルまたはエステルには、天然または水添植物油とポリエチレングリコール、および任意選択でグリセロールのエステル交換生成物;またはグリセリルモノ−、ジ−およびトリ−C10〜22脂肪酸エステルならびにポリエチレングリコールモノ−およびジ−C10〜22脂肪酸エステル(任意選択で、例えば少量の遊離グリセロールおよび遊離ポリエチレングリコールを伴って)を含むかまたはこれらで構成される組成物が含まれる。
上記定義に関連して好ましい植物油、ポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコール部分および脂肪酸部分は、上記の通りである。
上記のように、本発明における使用に特に適したアルキレンポリオールエーテルまたはエステルには、Gelucire(登録商標)の商品名で、例えばGattefosseにより市販されているもの、特に下記の製品が含まれる:
a) Gelucire(登録商標)44/14、融点=約42.5〜47.5℃、けん化価=約79〜93;
b) Gelucire(登録商標)50/13、融点=約46〜51℃、けん化価=約67〜81;
上記の製品(a)〜(b)は全て、最大2の酸価を有する。
最大2のヨウ素価を有するアルキレンポリオールエーテルまたはエステルは、一般に好ましい。本発明の組成物は、そのようなエーテルまたはエステルの混合物を含んでよい。
Gelucire(登録商標)製品は、両親媒性を有する不活性な半固体ロウ状物質である。これらは、その融点およびHLB値によって同定される。大部分のGelucire(登録商標)グレードは、天然水添植物油とポリエチレングリコールのポリ解糖によって得られる飽和ポリグリコール化グリセリドである。これらは、モノ−、ジ−およびトリ−グリセリドとポリエチレングリコールのモノ−およびジ−脂肪酸エステルの混合物から構成される。特に適しているのは、44℃の公称融点および14のHLBを有する、Gelucire(登録商標)44/14である。これは、水添パーム核および/または水添パーム油をポリエチレングリコール1500と反応させることにより得られる。これは、約20%のモノ−、ジ−およびトリグリセリド、72%のポリエチレングリコール1500のモノ−およびジ−脂肪酸エステルおよび8%の遊離ポリエチレングリコール1500からなる。Gelucire(登録商標)44/14の脂肪酸分布は、下記の通りである:4〜10 C8、3〜9 C10、40〜50 C12、14〜24 C14、4〜14 C16、5〜15 C18。Gelucire(登録商標)44/14は、下記の追加的特性データを示す:最大2の酸価、最大2のヨウ素価、79〜93のけん化価、36〜56の水酸基価、最大6の過酸化物価、最大80のアルカリ不純物、最大0.50の水分含量、遊離グリセロール含量最大3、モノグリセリド含量3.0〜8.0.(H. Fiedler、上記引用文中、vol 1、773頁;製造者よりの情報)。
11)ポリエチレングリコールグリセリル脂肪酸エステル
脂肪酸エステルは、モノおよび/またはジおよび/またはトリ脂肪酸エステルを含んで
よい。脂肪酸構成成分は、例えばC12〜C18の鎖長を有する飽和および不飽和脂肪酸の両方を含んでよい。ポリエチレングリコールは、例えば10〜40個の[CH2−CH2−O]ユニット、例えば15または30個のユニットを有してよい。特に適しているのは、例えばTGMS(登録商標)−15の商品名で、例えば日光ケミカルズ株式会社により市販されているポリエチレングリコール(15)グリセリルモノステアレートである。他の適切なグリセリル脂肪酸エステルには、例えばTagat(登録商標)Oの商品名で、例えばGoldschmidtにより市販されているポリエチレングリコール(30)グリセリルモノオレエート(H. Fiedler、上記引用文中、vol. 2、1502〜1503頁)、および全て例えばGoldschmidtにより市販のTagat O2(ポリエチレングリコール(20)グリセロールモノオレエート)、ならびにTagat L(ポリエチレングリコール(30)グリセロールモノラウレート)およびTagat L2(ポリエチレングリコール(20)グリセロールモノラウレート)が含まれる(H. Fiedler、上記引用文中、vol. 2、1650頁)。さらに適切なポリエチレングリコールグリセリル脂肪酸エステルは、Tagat TOである。
12)ステロールおよびその誘導体
これらは、コレステロールおよびその誘導体、特にフィトステロール、例えばシトステロール、カンペステロールまたはスチグマステロールを含む生成物、およびこれらの酸化エチレン付加物、例えばダイズステロールおよびこれらの誘導体、例えばポリエチレングリコールステロール、例えばポリエチレングリコールフィトステロールまたはポリエチレングリコールダイズステロールを含んでよい。ポリエチレングリコールは、例えば10〜40個の[CH2−CH2−O]ユニット、例えば25または30個のユニットを有してよい。特に適切なのは、例えばNikkol BPS(登録商標)−30の商品名で、例えば日光ケミカルズ株式会社により市販されているポリエチレングリコール(30)フィトステロールである。さらに適切なのは、例えばGenerol(登録商標)122 E 25の商品名で、例えばHenkelにより市販されているポリエチレングリコール(25)ダイズステロールである(H. Fiedler、上記引用文中、vol. 1、779頁)。
13)エステル交換ポリオキシエチル化カプリル−カプリン酸グリセリド
これらは、Labrasol(登録商標)の商品名で、例えばGattefosseにより市販されているものを含んでよい。Labrasol(登録商標)は、最大1の酸価、90〜110のけん化価、および最大1のヨウ素価を有する(H. Fiedler、上記引用文中、vol. 2、995頁)。
14)糖脂肪酸エステル
これらは、C12〜C18脂肪酸、例えばショ糖モノラウレート、例えば日本国東京の三菱化成食品株式会社により市販されている例えばRyoto L−1695(登録商標)を含んでよい。
15)PEGステロールエーテル
これらは、例えば5〜35個の[CH2−CH2−O]ユニット、例えば20〜30ユニットを有するもの、例えばAmercholにより市販されている例えばSolulan(登録商標)C24を含んでよい。
16)スルホコハク酸ジオクチルナトリウム
これは、Aerosol OT(登録商標)の商標で、例えばAmerican Cyanamid Co.より入手可能である(Fiedler、上記引用文中、1、164頁)か、あるいはジ−[2−エチルヘキシル]−スクシネートである(Fiedler、上記引用文中、volume 1、574頁)。
17)リン脂質
これらは、特にレシチンを含んでよい(Fiedler、上記引用文中、volume 2、910、1030頁)。適切なレシチンには、特にダイズレシチンが含まれる。
18)脂肪酸、脂肪酸スルフェートおよび脂肪酸スルホネートの塩
これらは、公知で、例えばFlukaにより市販されているものなどの、例えばC6〜C18、脂肪酸、−脂肪酸スルフェートおよびスルホネートの塩を含んでよい。
19)アシル化アミノ酸の塩
これらは、C6〜C18、アシル化アミノ酸、例えばFlukaにより市販されている例えばラウロイルサルコシンナトリウムを含んでよい。
20)中鎖または長鎖アルキル、例えばC6〜C18アンモニウム塩
これらは、C6〜C18アシル化アミノ酸、例えばE. Merck AGにより市販されている例えばセチルトリメチルアンモニウムブロミドを含んでよい。
(i) 自発分散性または分散性の医薬組成物を形成するために、アリスポリビルと(1)親油性成分、(2)界面活性剤、(3)親水性成分、および(4)水を含む担体とを均質混和物に至らしめること;
上記プロセスは、任意選択でさらに
(ii) マイクロ−/エマルションを形成するために、自発分散性または分散性の医薬組成物を水性媒体中で希釈するステップを含んでよい。
1)組成物の約15重量%〜約20重量%の量のアリスポリビル;
2)親油性成分、ここで親油性成分は約5〜約45重量%、好ましくは約15重量%〜約20重量%の量であり、かつ親油性成分は中鎖トリグリセリド、トウモロコシ油モノ−ジ−トリグリセリド、ソルビタンモノオレエート、リノレオイルマクロゴールグリセリドおよびオレイン酸からなる群から選択される;
3)界面活性剤;
4)親水性成分;
5)組成物の約2重量%〜約10重量%の量の水、
を含む医薬組成物を、好ましくは、経口投与のための脂質/界面活性剤ベースの処方の形態で提供する。
1)組成物の約15重量%〜約20重量%の量のアリスポリビル;
2)親油性成分、ここで親油性成分は約5重量%〜約45重量%、好ましくは約15重量%〜約20重量%の量であり、かつ親油性成分は中鎖トリグリセリド、トウモロコシ油モノ−ジ−トリグリセリド、ソルビタンモノオレエート、リノレオイルマクロゴールグリセリドおよびオレイン酸からなる群から選択される;
3)界面活性剤、ここで界面活性剤は約5重量%〜約45重量%の量であり、かつ界面活性剤はマクロゴールグリセロールヒドロキシステアレート、カプリロカプロイルマクロゴール−8グリセリド、ビタミンEポリエチレングリコールスクシネートおよびカプリル酸グリセリルからなる群から選択される;
4)親水性成分;
5)組成物の約2重量%〜約10重量%の量の水、
を含む医薬組成物を、好ましくは、経口投与のための脂質/界面活性剤ベースの処方の形態で提供する。
1)組成物の約15重量%〜約20重量%の量のアリスポリビル;
2)親油性成分、ここで親油性成分は約5重量%〜約45重量%、好ましくは約15重量%〜約20重量%の量であり、かつ親油性成分は中鎖トリグリセリド、トウモロコシ油モノ−ジ−トリグリセリド、ソルビタンモノオレエート、リノレオイルマクロゴールグリセリドおよびオレイン酸からなる群から選択される;
3)界面活性剤、ここで界面活性剤は約5重量%〜約45重量%の量であり、かつ界面活性剤はマクロゴールグリセロールヒドロキシステアレート、カプリロカプロイルマクロゴール−8グリセリド、ビタミンEポリエチレングリコールスクシネートおよびカプリル酸グリセリルからなる群から選択される;
4)親水性成分、ここで親水性成分は、約5重量%〜約45重量%、約5重量%〜約30重量%、より好ましくは約10重量%〜約25重量%の量であり、かつ親水性成分は、エタノール、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、ジエチレングリコールモノエチルエーテルおよびプロピレングリコールからなる群から選択される;
5)組成物の約2重量%〜約10重量%の量の水、
を含む医薬組成物を、好ましくは、経口投与のための脂質/界面活性剤ベースの処方の形態で提供する。
1)組成物の約15重量%〜約20重量%の量のアリスポリビル;
2)親油性成分、ここで親油性成分は約5重量%〜約45重量%、好ましくは約15重量%〜約20重量%の量であり、かつ親油性成分は中鎖トリグリセリド、トウモロコシ油モノ−ジ−トリグリセリド、ソルビタンモノオレエート、リノレオイルマクロゴールグリセリドおよびオレイン酸からなる群から選択される;
3)界面活性剤、ここで界面活性剤は約5重量%〜約45重量%の量であり、かつ界面活性剤はマクロゴールグリセロールヒドロキシステアレート、カプリロカプロイルマクロゴール−8グリセリド、ビタミンEポリエチレングリコールスクシネートおよびカプリル酸グリセリルからなる群から選択される;
4)親水性成分、ここで親水性成分は、約5重量%〜約45重量%、約5重量%〜約30重量%、より好ましくは約10重量%〜約25重量%の量であり、かつ親水性成分は、エタノール、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、ジエチレングリコールモノエチルエーテルおよびプロピレングリコールからなる群から選択される;
5)組成物の約3重量%〜約6重量%、好ましくは組成物の約4重量%〜約5重量%の量の水;を含み、
任意選択で、エタノール以外の補助界面活性剤、好ましくは組成物の約5重量%まで、好ましくは組成物の約1.5重量%〜約4重量%の量のグリセロールを含む
医薬組成物を、好ましくは、経口投与のための脂質/界面活性剤ベースの処方の形態で提供する。
1)組成物の約15重量%〜約20重量%の量のアリスポリビル;
2)親油性成分、ここで親油性成分は、中鎖トリグリセリド、トウモロコシ油モノ−ジ−トリグリセリド、ソルビタンモノオレエート、リノレオイルマクロゴールグリセリドおよびオレイン酸からなる群から選択される;
3)界面活性剤、ここで界面活性剤は、マクロゴールグリセロールヒドロキシステアレート、カプリロカプロイルマクロゴール−8グリセリド、ビタミンEポリエチレングリコールスクシネートおよびカプリル酸グリセリルからなる群から選択される;
4)親水性成分、ここで親水性成分は、エタノールおよびポリエチレングリコールからなる群から選択される;
5)組成物の約2重量%〜約10重量%の量の水、
を含む医薬組成物を、好ましくは、経口投与のための脂質/界面活性剤ベースの処方の形態で提供する。
1)組成物の約19重量%〜約20重量%の量のアリスポリビル;
2)親油性成分、ここで親油性成分は、中鎖トリグリセリドおよびソルビタンモノオレエートからなる群から選択され、約5重量%〜約45重量%、好ましくは約15重量%の量である;
3)界面活性剤、ここで界面活性剤は、カプリロカプロイルマクロゴール−8グリセリドおよびビタミンEポリエチレングリコールスクシネートからなる群から選択され、約5重量%〜約45重量%、好ましくは約40重量%の量である;
4)親水性成分、ここで親水性成分は、エタノールおよびポリエチレングリコールからなる群から選択され、約10重量%〜約25重量%、好ましくは約20重量%である;
5)組成物の約2重量%〜約10重量%の量の水、
を含む医薬組成物を、好ましくは、経口投与のための脂質/界面活性剤ベースの処方の形態で提供する。
1)組成物の約5重量%〜約15重量%の量のアリスポリビル;
2)親油性成分、ここで親油性成分は約5重量%〜約45重量%、好ましくは約15重量%〜約20重量%の量であり、かつ親油性成分は中鎖トリグリセリド、トウモロコシ油モノ−ジ−トリグリセリド、ソルビタンモノオレエート、リノレオイルマクロゴールグリセリドおよびオレイン酸からなる群から選択される;
3)界面活性剤、ここで界面活性剤は約5重量%〜約45重量%の量であり、かつ界面活性剤はマクロゴールグリセロールヒドロキシステアレート、カプリロカプロイルマクロゴール−8グリセリド、ビタミンEポリエチレングリコールスクシネートおよびカプリル酸グリセリルからなる群から選択される;
4)親水性成分、ここで親水性成分は、約5重量%〜約45重量%、約5重量%〜約30重量%、より好ましくは約10重量%〜約25重量%の量であり、かつ親水性成分は、エタノール、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、ジエチレングリコールモノエチルエーテルおよびプロピレングリコールからなる群から選択される;
を含む医薬組成物を、好ましくは、経口投与のための脂質/界面活性剤ベースの処方の形態で提供する。
表1(処方A1からA3)および表2(処方AからC)に示したDEB025処方の原液を下記のように調製した。固体または半固体の添加剤は、水浴中50℃で加熱し、分配ステップに先立ち、十分に撹拌した。各添加剤を秤量してガラス瓶に入れ、続いてエタノールを加えた。添加剤を、均一な溶液が得られるまで、室温で撹拌した。次いで、適切な量の非結晶形態DEB025を、調製したビヒクルを入れたガラス瓶に加え、室温でマグネティックバーを用いて、原薬が完全に溶解する(眼に見える薬物粒子のない透明な淡黄色溶液)まで撹拌した。次いで原液を小さなガラスバイアル(2g)に等分して入れ、続いて少量のDEB025エタノール溶媒和物を加えた(60〜120mg)。エタノールを含まない処方に対しては、非結晶形態のDEB025をバイアルに加えた。バイアルは25℃に保ち、DEB025エタノール溶媒和物またはDEB025非結晶形態(エタノール−フリー組成物に関して)と識別される過剰な固体薬物が得られるまで(少なくとも24時間)、マグネティックバーを用いて撹拌した。追加量のDEB025エタノール溶媒和物またはDEB025非結晶形態(60〜120mg)を平衡に達して透明な溶液を呈しているバイアルに加えた。これらのバイアルは、過剰の薬物が観察されるまで再平衡にさせた。最終的に、これらサスペンジョンから上清をろ過し、HPLCを用いてDEB025を分析した。
− 2gのDEB025を2gのエタノールに溶解し、完全に溶解するまで超音波浴に入れる。
− 2.5gのマクロゴールグリセロールカプリロカプレート(Labrasol(登録商標))を加える。
− 0.5gの中鎖トリグリセリド(Labrafac(登録商標)WL1349)を加える。
− 1.5gのソルビタンオレエート(Montane(登録商標)80)を加える。
− 予め加熱しておいた1.5gのアルファトコフェロールPEGスクシネート(TPGS)を加える。
− これを手、またはボルテックスミキサーで約30秒間混ぜる。
Claims (15)
- 組成物の約15重量%〜約20重量%の量のアリスポリビル、および組成物の約2重量%〜約15重量%の量の水を含む経口投与のための医薬組成物。
- 親油性成分、界面活性剤、および親水性成分を含み、水が組成物の約4重量%〜約15重量%の量である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 水が組成物の約4重量%〜約5重量%の量である、請求項1または2に記載の組成物。
- アリスポリビルが、組成物の約19重量%〜約20重量%の量である、請求項1から3のいずれかに記載の組成物。
- 1)組成物の約15重量%〜約20重量%の量のアリスポリビル、
2)親油性成分、
3)界面活性剤、
4)ポリエチレングリコール、および
5)組成物の約2重量%〜約15重量%の量の水
を含む経口投与のためのプレコンセントレートの形態の、請求項1に記載の医薬組成物。 - 1)組成物の約19重量%〜約20重量%の量のアリスポリビル、
2)親油性成分、
3)界面活性剤、
4)エタノール、および
5)組成物の約4重量%〜約5重量%の量の水
を含む経口投与のためのプレコンセントレートの形態の、請求項1から4のいずれかに記載の医薬組成物。 - 親水性成分が、エタノール、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、ジエチレングリコールモノエチルエーテルおよびプロピレングリコールからなる群から選択され、好ましくはエタノール、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールからなる群から選択される、請求項2から6のいずれかに記載の組成物。
- 親油性成分が、中鎖トリグリセリド、トウモロコシ油モノ−ジ−トリグリセリド、ソルビタンモノオレエート、リノレオイルマクロゴールグリセリドおよびオレイン酸からなる群から選択され、好ましくは中鎖トリグリセリドおよびソルビタンモノオレエートからなる群から選択される、請求項2から7のいずれかに記載の組成物。
- 界面活性剤が、マクロゴールグリセロールヒドロキシステアレート、カプリロカプロイルマクロゴール−8グリセリド、ビタミンEポリエチレングリコールスクシネートおよびカプリル酸グリセリルからなる群から選択され、好ましくはマクロゴールグリセロールヒドロキシステアレート、カプリロカプロイルマクロゴール−8グリセリドおよびビタミンEポリエチレングリコールスクシネートからなる群から選択される、請求項2から8のいずれかに記載の組成物。
- 1)組成物の約5重量%〜約15重量%の量のアリスポリビル;
2)中鎖トリグリセリド、トウモロコシ油モノ−ジ−トリグリセリド、ソルビタンモノオレエート、リノレオイルマクロゴールグリセリドおよびオレイン酸からなる群から選択される親油性成分;
3)マクロゴールグリセロールヒドロキシステアレート、カプリロカプロイルマクロゴール−8グリセリド、ビタミンEポリエチレングリコールスクシネートおよびカプリル酸グリセリルからなる群から選択される界面活性剤;
4)エタノール、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、ジエチレングリコールモノエチルエーテルおよびプロピレングリコールからなる群から選択される親水性成分;
を含む経口投与のための医薬組成物。 - 単位投与形態である請求項1から10のいずれかに記載の組成物。
- 約50〜約400mgのアリスポリビル、好ましくは約100または約200mgのアリスポリビルを含む、請求項11に記載の組成物。
- 請求項1から12のいずれかに記載の組成物を含む、カプセル。
- 軟ゼラチンカプセル、硬ゼラチンカプセルまたはHPMCベースのカプセルまたはVegicapである、請求項13に記載のカプセル。
- 飲用可能な溶液である、請求項1から10のいずれかに記載の組成物。
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