KR20140018858A - 알리스포리비르를 포함하는 제약 조성물 - Google Patents
알리스포리비르를 포함하는 제약 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20140018858A KR20140018858A KR1020137018234A KR20137018234A KR20140018858A KR 20140018858 A KR20140018858 A KR 20140018858A KR 1020137018234 A KR1020137018234 A KR 1020137018234A KR 20137018234 A KR20137018234 A KR 20137018234A KR 20140018858 A KR20140018858 A KR 20140018858A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- composition
- weight
- amount
- alisporivir
- polyethylene glycol
- Prior art date
Links
- OLROWHGDTNFZBH-XEMWPYQTSA-N Alisporivir Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N(CC)C(=O)[C@@H](C)N(C)C1=O OLROWHGDTNFZBH-XEMWPYQTSA-N 0.000 title claims abstract description 52
- 108010058359 alisporivir Proteins 0.000 title claims abstract description 52
- 229950004789 alisporivir Drugs 0.000 title claims abstract description 50
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 46
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 205
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 155
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 82
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 71
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 61
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 claims description 34
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 claims description 18
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 claims description 17
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 17
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 15
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 13
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 claims description 13
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 claims description 12
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 claims description 12
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 claims description 12
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 11
- 229940057917 medium chain triglycerides Drugs 0.000 claims description 11
- GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N rac-1-monooctanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 11
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 claims description 10
- SHBUUTHKGIVMJT-UHFFFAOYSA-N Hydroxystearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OO SHBUUTHKGIVMJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 9
- 229940072106 hydroxystearate Drugs 0.000 claims description 9
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 claims description 9
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229940087068 glyceryl caprylate Drugs 0.000 claims description 8
- 125000002669 linoleoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 6
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000035622 drinking Effects 0.000 claims description 4
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 claims description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 claims 2
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 abstract description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 132
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 106
- -1 medium chain fatty acid triglycerides Chemical class 0.000 description 97
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 93
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 93
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 65
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 51
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 44
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 40
- 239000000047 product Substances 0.000 description 34
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 33
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 31
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical class OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 22
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 21
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 20
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 19
- 235000013675 iodine Nutrition 0.000 description 19
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 18
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 18
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 17
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 16
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 15
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 13
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 13
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 13
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 13
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 12
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Polymers CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 12
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 12
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 11
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 11
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N n-hexadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 8
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 7
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 7
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 7
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 7
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019482 Palm oil Nutrition 0.000 description 6
- 229920002675 Polyoxyl Polymers 0.000 description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 6
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 6
- 239000002540 palm oil Substances 0.000 description 6
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 6
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 6
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 6
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 6
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 5
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 5
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 5
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 5
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 5
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 5
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 5
- 229920000223 polyglycerol Polymers 0.000 description 5
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 5
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 4
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 4
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 4
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 4
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N Lactic Acid Natural products CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 4
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 4
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 4
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 4
- ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N Tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCCCC)CC(=O)OCCCC ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 4
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)O LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 4
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 description 4
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 4
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 4
- OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N (9Z,12Z)-9,10,12,13-tetratritiooctadeca-9,12-dienoic acid Chemical compound C(CCCCCCC\C(=C(/C\C(=C(/CCCCC)\[3H])\[3H])\[3H])\[3H])(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N 0.000 description 3
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ULQISTXYYBZJSJ-UHFFFAOYSA-N 12-hydroxyoctadecanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)CCCCCCCCCCC(O)=O ULQISTXYYBZJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-bis(2-hydroxyethoxy)propoxy]ethanol;hexadecanoic acid;octadecanoic acid Chemical compound OCCOCC(OCCO)COCCO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 3
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 3
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 3
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 3
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 208000010710 hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 3
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000011872 intimate mixture Substances 0.000 description 3
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 3
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 3
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 3
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 3
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 description 3
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 3
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 3
- 229940093430 polyethylene glycol 1500 Drugs 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 3
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N triethyl 2-acetyloxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound CCOC(=O)CC(C(=O)OCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCC WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N (3s,3ar,6r,6ar)-3,6-dimethoxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan Chemical compound CO[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](OC)CO[C@@H]21 MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 2
- CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 1-dodecoxydodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCC CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ARIWANIATODDMH-AWEZNQCLSA-N 1-lauroyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)CO ARIWANIATODDMH-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 239000000263 2,3-dihydroxypropyl (Z)-octadec-9-enoate Substances 0.000 description 2
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDOUZKKFHVEKRI-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-n-[(prop-2-enoylamino)methyl]propanamide Chemical compound BrCCC(=O)NCNC(=O)C=C CDOUZKKFHVEKRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 3-oleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 0.000 description 2
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N Acetyl tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(C(=O)OCCCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCCCC QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010068682 Cyclophilins Proteins 0.000 description 2
- 102000001493 Cyclophilins Human genes 0.000 description 2
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 2
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 2
- ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N Lauric acid monoglyceride Natural products CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 2
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 2
- BKZCZANSHGDPSH-KTKRTIGZSA-N [3-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-hydroxypropyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)COCC(O)CO BKZCZANSHGDPSH-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 2
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 2
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- LDVVMCZRFWMZSG-UHFFFAOYSA-N captan Chemical compound C1C=CCC2C(=O)N(SC(Cl)(Cl)Cl)C(=O)C21 LDVVMCZRFWMZSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 2
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N decan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCO MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 229940116333 ethyl lactate Drugs 0.000 description 2
- MMKRHZKQPFCLLS-UHFFFAOYSA-N ethyl myristate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMKRHZKQPFCLLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000002194 fatty esters Chemical class 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 150000002433 hydrophilic molecules Chemical class 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940075495 isopropyl palmitate Drugs 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 2
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000000199 molecular distillation Methods 0.000 description 2
- RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N monoelaidin Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 229940068065 phytosterols Drugs 0.000 description 2
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 2
- 229920001521 polyalkylene glycol ether Polymers 0.000 description 2
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 description 2
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 2
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 2
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 2
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 2
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 2
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 description 2
- ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCO ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010497 wheat germ oil Substances 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N (22E)-(24xi)-24-methylcholesta-5,22-dien-3beta-ol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)C=CC(C)C(C)C)C1(C)CC2 OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFJCNSLCJOQHKM-CLFAGFIQSA-N (z)-1-[(z)-octadec-9-enoxy]octadec-9-ene Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC FFJCNSLCJOQHKM-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- OVYMWJFNQQOJBU-UHFFFAOYSA-N 1-octanoyloxypropan-2-yl octanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(C)OC(=O)CCCCCCC OVYMWJFNQQOJBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- ULQISTXYYBZJSJ-UHFFFAOYSA-M 12-hydroxyoctadecanoate Polymers CCCCCCC(O)CCCCCCCCCCC([O-])=O ULQISTXYYBZJSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940114072 12-hydroxystearic acid Drugs 0.000 description 1
- JVKUCNQGESRUCL-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxyethyl 12-hydroxyoctadecanoate Chemical compound CCCCCCC(O)CCCCCCCCCCC(=O)OCCO JVKUCNQGESRUCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 2-[(1s)-1-[4-amino-3-(3-fluoro-4-propan-2-yloxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(F)C(OC(C)C)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1[C@@H](C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2O1 IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- PPPFYBPQAPISCT-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl acetate Chemical compound CC(O)COC(C)=O PPPFYBPQAPISCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 7-Dehydrostigmasterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CC(CC)C(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144730 Amygdalus persica Species 0.000 description 1
- QRKXMVXLNUWPJZ-UHFFFAOYSA-N C(C)OCCOCCO.C(C)C(C(C(C(=O)O)(CC)CC)(O)C(=O)O)C(=O)O Chemical compound C(C)OCCOCCO.C(C)C(C(C(C(=O)O)(CC)CC)(O)C(=O)O)C(=O)O QRKXMVXLNUWPJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OMPIYDSYGYKWSG-UHFFFAOYSA-N Citronensaeure-alpha-aethylester Natural products CCOC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O OMPIYDSYGYKWSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NENBAISIHCWPKP-UHFFFAOYSA-N Clofenamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 NENBAISIHCWPKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000640882 Condea Species 0.000 description 1
- 108010072220 Cyclophilin A Proteins 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001159 Fisher's combined probability test Methods 0.000 description 1
- BTEISVKTSQLKST-UHFFFAOYSA-N Haliclonasterol Natural products CC(C=CC(C)C(C)(C)C)C1CCC2C3=CC=C4CC(O)CCC4(C)C3CCC12C BTEISVKTSQLKST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102100022745 Laminin subunit alpha-2 Human genes 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102100034539 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase A Human genes 0.000 description 1
- 229920002507 Poloxamer 124 Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 1
- MLHOXUWWKVQEJB-UHFFFAOYSA-N Propyleneglycol diacetate Chemical class CC(=O)OC(C)COC(C)=O MLHOXUWWKVQEJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006040 Prunus persica var persica Nutrition 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 229920001304 Solutol HS 15 Polymers 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 240000006394 Sorghum bicolor Species 0.000 description 1
- WPMWEFXCIYCJSA-UHFFFAOYSA-N Tetraethylene glycol monododecyl ether Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCO WPMWEFXCIYCJSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N Trioleoylglycerol Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZYXFRGVBOPPNZ-UHFFFAOYSA-N UNPD88870 Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)=CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 HZYXFRGVBOPPNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N [(2R)-2-[(2R,3R,4S)-4-hydroxy-3-octadecanoyloxyoxolan-2-yl]-2-octadecanoyloxyethyl] octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N 0.000 description 1
- KGUHOFWIXKIURA-VQXBOQCVSA-N [(2r,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]methyl dodecanoate Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCC)O[C@@H]1O[C@@]1(CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 KGUHOFWIXKIURA-VQXBOQCVSA-N 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-ADUHFSDSSA-N [2,5,7,8-tetramethyl-2-[(4R,8R)-4,8,12-trimethyltridecyl]-3,4-dihydrochromen-6-yl] acetate Chemical group CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-ADUHFSDSSA-N 0.000 description 1
- NPTLAYTZMHJJDP-KTKRTIGZSA-N [3-[3-[3-[3-[3-[3-[3-[3-[3-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-hydroxypropoxy]-2-hydroxypropoxy]-2-hydroxypropoxy]-2-hydroxypropoxy]-2-hydroxypropoxy]-2-hydroxypropoxy]-2-hydroxypropoxy]-2-hydroxypropoxy]-2-hydroxypropyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)COCC(O)COCC(O)COCC(O)COCC(O)COCC(O)COCC(O)COCC(O)COCC(O)COCC(O)CO NPTLAYTZMHJJDP-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- JABXMSSGPHGCII-UHFFFAOYSA-N acetic acid;propane-1,2-diol Chemical class CC(O)=O.CC(O)CO JABXMSSGPHGCII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 1
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N beta-Sitostanol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003876 biosurfactant Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 201000006815 congenital muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- NXMUXTAGFPJGTQ-UHFFFAOYSA-N decanoic acid;octanoic acid Chemical class CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCC(O)=O NXMUXTAGFPJGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099371 diacetylated monoglycerides Drugs 0.000 description 1
- UYAAVKFHBMJOJZ-UHFFFAOYSA-N diimidazo[1,3-b:1',3'-e]pyrazine-5,10-dione Chemical compound O=C1C2=CN=CN2C(=O)C2=CN=CN12 UYAAVKFHBMJOJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940057975 ethyl citrate Drugs 0.000 description 1
- FMMOOAYVCKXGMF-MURFETPASA-N ethyl linoleate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC FMMOOAYVCKXGMF-MURFETPASA-N 0.000 description 1
- 229940031016 ethyl linoleate Drugs 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000012847 fine chemical Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000019869 fractionated palm oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000015203 fruit juice Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N glycerol monolinoleate Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 235000019866 hydrogenated palm kernel oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 229940074928 isopropyl myristate Drugs 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- FMMOOAYVCKXGMF-UHFFFAOYSA-N linoleic acid ethyl ester Natural products CCCCCC=CCC=CCCCCCCCC(=O)OCC FMMOOAYVCKXGMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 description 1
- KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N linolenic acid Natural products CC=CCCC=CCC=CCCCCCCCC(O)=O KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000012092 media component Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical class [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N nonanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(O)=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 125000001117 oleyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BARWIPMJPCRCTP-CLFAGFIQSA-N oleyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC BARWIPMJPCRCTP-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- 238000002103 osmometry Methods 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229940093448 poloxamer 124 Drugs 0.000 description 1
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 229940116423 propylene glycol diacetate Drugs 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 108700004121 sarkosyl Proteins 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M sodium lauroyl sarcosinate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC(=O)N(C)CC([O-])=O KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940045885 sodium lauroyl sarcosinate Drugs 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-N sodium;dodecyl sulfate;hydron Chemical compound [H+].[Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229950004959 sorbitan oleate Drugs 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 235000011078 sorbitan tristearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001589 sorbitan tristearate Substances 0.000 description 1
- 229960004129 sorbitan tristearate Drugs 0.000 description 1
- 229940033331 soy sterol Drugs 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 1
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940032091 stigmasterol Drugs 0.000 description 1
- HCXVJBMSMIARIN-PHZDYDNGSA-N stigmasterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)/C=C/[C@@H](CC)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 HCXVJBMSMIARIN-PHZDYDNGSA-N 0.000 description 1
- 235000016831 stigmasterol Nutrition 0.000 description 1
- BFDNMXAIBMJLBB-UHFFFAOYSA-N stigmasterol Natural products CCC(C=CC(C)C1CCCC2C3CC=C4CC(O)CCC4(C)C3CCC12C)C(C)C BFDNMXAIBMJLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003900 succinic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940032085 sucrose monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N γ-tocopherol Chemical class OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
- A61K38/13—Cyclosporins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Virology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Zoology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
본 발명은 알리스포리비르를 포함하는 지질-기재 제약 조성물을 제공한다.
Description
본 발명은 시클로필린 결합 비면역억제성 시클로스포린의 경구 투여를 위한 지질-기재 조성물, 구체적으로 지질-/계면활성제-기재 조성물, 특히 활성제로서 알리스포리비르(alisporivir)를 갖는 조성물에 관한 것이다.
PCT/EP 2004/009804, WO 2005/021028 또는 WO 2006/071619에 시클로필린과 결합하고, 또한 C형 간염 바이러스 (HCV)에 대하여 억제 효과를 갖는 것으로 밝혀진 비면역억제성 시클로스포린이 개시되어 있다. 알리스포리비르 (데비오(Debio)-025)는 시클로필린 (Cyp) 억제제이며, 항-HCV제로서의 그의 작용 기구는 HCV 복제에 직접적으로 관여하는 숙주 단백질, 특히 시클로필린 A의 억제를 통해서이다.
시클로스포린은 수중에서 난용성이고, 따라서 상업적으로 허용되는 제제로 제제화하기가 어렵다. 지질-/계면활성제-기재 제제로서, 친수성 상, 친유성 상 및 난수용성 약물, 예컨대 시클로스포린 A로 이루어진 마이크로에멀젼 예비농축물이, 예를 들어 UK 특허 출원 2 222 770 A (DE-A-39 30 928의 대응 특허)에 개시되어 있다.
편리한 사용을 허용하고 인간에게서 적절한 노출을 달성하는 충분한 고농도로 시클로스포린을 함유할 수 있는 투여 형태의 제공은 시클로스포린의 제제화에서 부가의 어려움을 부여한다. 게다가, 과포화 제제는 보통 그의 예측할 수 없는 안정성 때문에 바람직하지 않다.
본 발명의 개요
놀랍게도, 조성물의 약 15 내지 약 20 중량%의 높은 약물 부하를 갖는, 알리스포리비르의 열역학적으로 안정하고 과포화되지 않는 제제를 개발하기 위해서는, 제제에 따라, 조성물의 2 중량% 내지 15 중량%에서 달라지는 수분 함량이 필요하다는 것이 확인되었다.
본 발명에 따라서, 특별히 안정한 예비농축물이 발견되었다. 구체적으로, 조성물의 약 15 내지 약 20 중량%의 높은 약물 부하를 갖는, 난수용성 약물, 예컨대 알리스포리비르가 함유된 지질-/계면활성제-기재 제약 조성물이 조성물의 약 2 중량% 내지 약 15 중량%의 수분 함량을 사용하여 수득된다. 당업계의 교시내용과 달리, 필수 성분으로서 물을 포함하는 이러한 조성물이 실제로 제조될 수 있다.
본 발명은 알리스포리비르, 친유성 성분, 계면활성제, 친수성 성분 및 물을 포함하는 운반 매체를 포함하는 지질-/계면활성제-기재 제약 조성물을 제공한다.
알리스포리비르는 무정형 또는 결정질 형태일 수 있고, 그의 임의의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르도 포함할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 바람직하게는 경구 투여를 위한 것이지만, 협측, 폐, 국소, 직장 또는 질 투여에도 적합할 수 있다.
본 발명의 추가의 측면에서, 예비농축물, 예컨대 지질-/계면활성제-기재 제제는 알리스포리비르, 친유성 성분, 계면활성제, 친수성 성분 및 물을 포함한다.
예비농축물, 예컨대 지질-/계면활성제-기재 제제 형태의 제약 조성물은 본원에서 한정된 활성제를 함유하고, 수성 매체, 예를 들어 물, 또는 위액으로 희석되면 콜로이드 구조를 생성할 수 있다. 콜로이드 구조는 바람직하게는 에멀젼 크기 범위 또는 마이크로에멀젼 크기 범위의 액적이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에 투여하기 위한 알리스포리비르를 포함하는 제약 조성물을 제공하고, 여기서 제약 조성물은 예비농축물, 예컨대 지질-/계면활성제-기재 제제의 형태이다. 추가의 측면에서, 본 발명은 활성제로서 알리스포리비르를 포함하고, 친유성 성분, 계면활성제, 친수성 성분 및 물을 포함하는 운반 매체를 포함하는 에멀젼 또는 마이크로에멀젼을 제공한다.
마이크로에멀젼 또는 에멀젼의 콜로이드 구조는, 본 발명의 조성물 성분들이, 예를 들어 단시간, 예를 들어 10초 동안의 단순 진탕 수작업에 의해 수성 매체와 접촉하게 되면 자발적으로 또는 실질적으로 자발적으로 형성된다. 본 발명의 조성물은, 예를 들어 적어도 15분간 또는 최대 4시간까지, 또는 24시간까지, 또는 그 보다 장시간 동안 역학적으로 안정하다.
도 1, 2 및 3은 실시예에 따라 알리스포리비르를 포함하는 다양한 제제의 평형 용해도에 대한 물의 영향을 도해하는 그래프이다.
도 4는 실시예 A1에 따른 제제에서의 DEB025 에탄올 용매화물의 평형 용해도에 대한 물, 에탄올 및 글리세롤, 및 이들의 상호작용의 영향을 도시한다.
도 4는 실시예 A1에 따른 제제에서의 DEB025 에탄올 용매화물의 평형 용해도에 대한 물, 에탄올 및 글리세롤, 및 이들의 상호작용의 영향을 도시한다.
발명의 상세한 설명
친유성 성분은 1종 이상의 친유성 물질을 포함한다. 친수성 성분은 1종 이상의 친수성 물질을 포함한다. 계면활성제는 1종 이상의 계면활성제를 포함한다.
본 발명의 조성물은 산화방지제, 항미생물제, 효소 억제제, 안정화제, 보존제, 향미제, 감미제 및 추가의 성분, 예컨대 문헌 [Fiedler, H. P. "Lexikon der Hilfsstoffe fuer Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete", Editio Cantor, D-7960 Aulendorf, 5th revised and expanded edition (2002)]에 개시된 것들을 비롯하여 다양한 첨가제를 포함할 수 있다. 이들 첨가제는 편리하게 운반 매체에 용해될 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
1) 조성물의 약 15 중량% 내지 약 20 중량%의 양의 알리스포리비르,
2) 친유성 성분,
3) 계면활성제,
4) 친수성 성분, 및
5) 조성물의 약 2 중량% 내지 약 15 중량%, 바람직하게는 조성물의 약 4 중량% 내지 약 10 중량%의 양의 물
을 포함하는, 경구 투여용 제약 조성물을, 바람직하게는 예비농축물, 예컨대 지질-/계면활성제-기재 제제의 형태로 제공한다.
친유성 성분은 글리세릴 모노-C6-C14-지방산 에스테르, C6-C18 지방산의 모노- 및 디-글리세리드의 혼합물, 글리세릴 디-C6-C18-지방산 에스테르, 중쇄 지방산 트리글리세리드, 글리세릴 모노-C16-C18-지방산 에스테르, 혼합 모노-, 디-, 트리-글리세리드, 아세틸화 모노글리세리드 (C18), 프로필렌 글리콜 모노지방산 에스테르, 프로필렌 글리콜 모노- 및 디-지방산 에스테르, 프로필렌 글리콜 디에스테르, 프로필렌 글리콜 모노아세테이트 및 프로필렌 글리콜 디아세테이트, 트랜스에스테르화된, 에톡실화 식물성 오일, 소르비탄 지방산 에스테르, 지방산과 1급 알콜의 에스테르화 화합물, 글리세롤 트리아세테이트 또는 (1,2,3)-트리아세틴, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 트리부틸시트레이트 또는 아세틸 트리부틸 시트레이트, 폴리글리세롤 지방산 에스테르, PEG-지방 알콜 에테르, 지방 알콜 및 지방산, 토코페롤 및 그의 유도체 (예를 들어, 아세테이트), 제약상 허용되는 오일, 알킬렌 폴리올 에테르 또는 에스테르, 탄화수소, 에틸렌 글리콜 에스테르, 펜타에리트리톨 지방산 에스테르 및 폴리알킬렌 글리콜 에테르로 이루어진 군으로부터 선택된다.
계면활성제는 천연 또는 수소화된 피마자 오일과 에틸렌 옥시드의 반응 생성물, 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 및 블록 공중합체 또는 폴록사머, 포화 C10 내지 C22의 폴리옥시에틸렌 모노 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 나트륨 알킬 술페이트 및 술포네이트, 및 나트륨 알킬 아릴 술포네이트, 수용성 토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 숙신산 에스테르 (TPGS), 폴리글리세롤 지방산 에스테르, 알킬렌 폴리올 에테르 또는 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 글리세릴 지방산 에스테르, 스테롤 및 그의 유도체, 트랜스에스테르화된, 폴리옥시에틸화 카프릴산-카프르산 글리세리드, 당 지방산 에스테르, PEG 스테롤 에테르, 디옥틸나트륨술포숙시네이트, 인지질, 지방산 염, 지방산 술페이트 및 술포네이트, 아실화 아미노산의 염, 중쇄 또는 장쇄 알킬, 예를 들어 C6-C18, 암모늄 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
친수성 성분은 폴리에틸렌 글리콜 글리세릴 C6-C10 지방산 에스테르, N-알킬피롤리돈, 벤질 알콜, 트리에틸 시트레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 에탄올, 트랜스큐톨 (C2H5-[O-(CH2)2]2-OH), 글리코푸롤 (테트라히드로퍼푸릴 알콜 폴리에틸렌 글리콜 에테르라고도 함), 1,2-프로필렌 글리콜, 디메틸이소소르비드 (알라솔브(Arlasolve)), 트리에틸렌글리콜, 에틸아세테이트, 글리세롤, 소르비톨 및 에틸 락테이트로 이루어진 군으로부터 선택된다.
친수성 성분은 또한 약물 물질을 위한 용매일 수도 있지만, 필수 사항은 아니다. 양친매성을 갖는 친수성 성분은, 이들이 보통 계면활성제로서 간주되지는 않지만, 표면 장력을 계면활성제에 의해 달성되는 수준 미만으로 추가로 감소시키는 그의 능력 때문에 보조-계면활성제로서 기능할 수 있다. 전형적으로, 알리스포리비르를 위한 보조-계면활성제이기도 한 친수성 성분에는, 예를 들어 에탄올, 글리세롤 또는 소르비톨, 바람직하게는 에탄올 또는 글리세롤이 포함된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 상기에 한정된 제약 조성물을 제공하고, 여기서 물의 양은 조성물의 약 4 내지 약 5 중량%이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 알리스포리비르를 조성물의 약 19 중량% 내지 약 20 중량%의 양으로 포함하고, 물의 양이 조성물의 약 4 중량% 내지 약 5 중량%인 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 조성물의 약 19 중량% 내지 약 20 중량%의 양의 알리스포리비르, 조성물의 약 2 중량% 내지 약 15 중량%, 바람직하게는 약 2 중량% 내지 약 5 중량%의 양의 물, 및 약 5% 내지 약 25%의 양의 친수성 성분을 포함하는 제약 조성물을 제공하고, 바람직하게는 적합한 친수성 성분에는, 예를 들어 에탄올 및/또는 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
1) 조성물의 약 15 중량% 내지 약 20 중량%의 양의 알리스포리비르,
2) 친유성 성분,
3) 계면활성제,
4) 폴리에틸렌 글리콜, 및
5) 조성물의 약 2 중량% 내지 약 10 중량%의 양의 물
을 포함하는, 경구 투여용 제약 조성물을, 바람직하게는 예비농축물, 예컨대 지질-/계면활성제-기재 제제의 형태로 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
1) 조성물의 약 15 중량% 내지 약 20 중량%의 양의 알리스포리비르,
2) 친유성 성분,
3) 계면활성제,
4) 친수성 성분 및 폴리에틸렌 글리콜, 및
5) 조성물의 약 2 중량% 내지 약 10 중량%의 양의 물
을 포함하는, 경구 투여용 제약 조성물을, 바람직하게는 예비농축물, 예컨대 지질-/계면활성제-기재 제제의 형태로 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
1) 조성물의 약 19 중량% 내지 약 20 중량%의 양의 알리스포리비르,
2) 친유성 성분,
3) 계면활성제,
4) 에탄올, 및
5) 조성물의 약 4 중량% 내지 약 5 중량%의 양의 물
을 포함하는, 경구 투여용 제약 조성물을, 바람직하게는 예비농축물, 예컨대 지질-/계면활성제-기재 제제의 형태로 제공한다.
본 발명의 조성물은 친수성 성분 또는 상을 포함한다.
적합한 친수성 화합물 또는 성분에는 하기가 포함된다.
1) 폴리에틸렌 글리콜 글리세릴 C 6 - C 10 지방산 에스테르
지방산 에스테르에는 모노 및/또는 디 및/또는 트리 지방산 에스테르가 포함될 수 있다. 이는, 예를 들어 C8-C10의 쇄 길이를 갖는 포화 및 불포화 지방산 둘다를 임의로 포함한다. 폴리에틸렌 글리콜은, 예를 들어 5 내지 10개의 [CH2-CH2-O] 단위, 예를 들어 7개의 단위를 가질 수 있다. 특히 적합한 지방산 에스테르는, 예를 들어 헨켈 카게아아(Henkel KGaA)로부터, 예를 들어 세티올(Cetiol)® HE라는 상표명으로 시판되는 폴리에틸렌 글리콜 (7) 글리세릴 모노코코에이트 (세티올® HE는 1.05의 D. (20°), 5 미만의 산가, 약 95의 비누화가, 약 180의 히드록실가 및 5 미만의 아이오딘가를 가짐 (문헌 [H. Fiedler, loc . cit ., vol 1, page 410])) 또는 리페스트롤(Lipestrol) E-810이다.
2) N- 알킬피롤리돈
특히 적합한 것은, 예를 들어 ISP(International Specialty Products)로부터, 예를 들어 파마솔브(Pharmasolve)™라는 상표명으로 시판되는, 예를 들어 N-메틸-2-피롤리돈이다. N-메틸피롤리돈은 다음과 같은 추가의 특징적인 데이터를 나타낸다: 분자량 99.1, D.25 1.027-1.028, 순도 (GC에 의한 면적%로서) (메틸 이성질체를 포함) 최소 99.85% (문헌 [H. Fiedler, loc . cit ., vol 2, page 1303], 제조사 정보).
3) 벤질 알콜
이들은, 예를 들어 머크(Merck)로부터 시판되거나, 벤질 클로라이드를 탄산칼륨 또는 탄산나트륨과 함께 증류시킴으로써 수득될 수 있다. 벤질 알콜은 다음과 같은 추가의 특징적인 데이터를 나타낸다: 분자량 108.14, D. 1.043-1.049, nD 1.538-1.541 (문헌 [H. Fiedler, loc . cit ., vol 1, page 301]; [Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd edition loc . cit ., page 41]).
4) 트리에틸 시트레이트
이들은 시트르산과 에탄올의 에스테르화에 의해 수득될 수 있다. 트리에틸 시트레이트는, 예를 들어 모르플렉스 인코포레이티드(Morflex Inc.)로부터, 예를 들어 시트로플렉스(Citroflex)® 2라는 상표명으로, 또는 제약 등급으로는 TEC-PG/N이라는 제품명으로 시판되고 있다. 특히 적합한 것은 276.3의 분자량, 1.135-1.139의 비중, 1.439-1.441의 굴절률, 35.2 mPa s의 점도 (25°), 99.0-100.5%의 분석함량 (무수물 기준), 0.25%의 최대 수분 함량을 갖는 트리에틸 시트레이트이다 (문헌 [Fiedler, H. P., loc . cit ., vol 1, page 446]; ["Handbook of Pharmaceutical Excipients", loc . cit ., page 573]).
5) 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 400 (PEG400), 폴리에틸렌 글리콜 300 (PEG300))
6) 에탄올
다른 적합한 친수성 화합물에는 트랜스큐톨 (C2H5-[O-(CH2)2]2-OH), 글리코푸롤 (테트라히드로퍼푸릴 알콜 폴리에틸렌 글리콜 에테르라고도 함), 1,2-프로필렌 글리콜, 디메틸이소소르비드 (알라솔브), 트리에틸렌글리콜, 에틸아세테이트 및 에틸락테이트가 포함된다.
친수성 성분은 본 발명의 조성물의 5 내지 60 중량%, 예를 들어 10 내지 50%; 바람직하게는 10 내지 40 중량%, 보다 바람직하게는 약 10 내지 약 30 중량%, 가장 바람직하게는 약 20 중량%를 차지할 수 있다.
친수성 성분은 1종의 성분 또는 2종 이상의 친수성 성분의 혼합물을 포함할 수 있다. 친수성 주성분 대 친수성 보조성분의 비율은 전형적으로 약 0.5:1 내지 약 2:1이다.
본 발명의 조성물은 친유성 성분 또는 상을 포함한다. 친유성 성분은 바람직하게는 10 미만, 예를 들어 8 이하의 낮은 HLB 값을 특징으로 한다.
적합한 친유성 성분에는 하기가 포함된다.
1) 글리세릴 모노- C 6 - C 14 -지방산 에스테르
이들은 글리세롤을 식물성 오일로 에스테르화하고, 이어서 분자 증류함으로써 수득될 수 있다. 본 발명의 조성물에 사용하기에 적합한 모노글리세리드에는 대칭성 (즉, β-모노글리세리드) 및 비대칭성 모노글리세리드 (α-모노글리세리드) 둘다가 포함된다. 이들은 또한, 균일한 글리세리드 (여기서, 지방산 구성성분은 주로 단일 지방산으로 조성됨) 및 혼합 글리세리드 (즉, 여기서, 지방산 구성성분은 다양한 지방산으로 조성됨) 둘다를 포함한다. 지방산 구성성분은, 예를 들어 C8-C14의 쇄 길이를 갖는 포화 및 불포화 지방산 둘다를 포함할 수 있다. 특히 적합한 것은, 예를 들어 새솔(Sasol)로부터, 예를 들어 각각 임비토르(Imwitor)® 308 또는 임비토르® 312라는 상표명으로 시판되는 카프릴산 또는 라우르산 모노글리세리드이다. 예를 들어, 임비토르® 308은 모노글리세리드 80% 이상을 포함하며, 다음과 같은 추가의 특징적인 데이터를 나타낸다: 유리 글리세롤 최대 6%, 산가 최대 3, 비누화가 245-265, 아이오딘가 최대 1, 수분 함량 최대 1%. 전형적으로, 이것은 유리 글리세롤 1%, 모노글리세리드 90%, 디글리세리드 7%, 트리글리세리드 1%를 포함한다 (문헌 [H. Fiedler, loc . cit ., volume 1, page 906]). 추가의 예는 아비텍 코포레이션(Abitec Corporation) 제조의 캡멀(Capmul) MCM C8이다.
2) C 6 - C 18 지방산의 모노- 및 디- 글리세리드의 혼합물
이들은 대칭성 (즉, β-모노글리세리드 및 α,α1-디글리세리드) 뿐만 아니라, 비대칭성 모노- 및 디-글리세리드 (즉, α-모노글리세리드 및 α,β-디글리세리드), 및 이들의 아세틸화 유도체를 포함할 수 있다. 이들은 또한, 균일한 글리세리드 (여기서, 지방산 구성성분은 주로 단일 지방산으로 조성됨) 뿐만 아니라, 혼합 글리세리드 (즉, 여기서, 지방산 구성성분은 다양한 지방산으로 조성됨), 및 이들의 락트산 또는 시트르산과의 유도체를 포함한다. 지방산 구성성분은, 예를 들어 C8-C10의 쇄 길이를 갖는 포화 및 불포화 지방산 둘다를 포함할 수 있다. 특히 적합한 것은, 예를 들어 새솔(Sasol)로부터, 예를 들어 임비토르® 742 또는 임비토르 928이라는 상표명으로 시판되는 혼합 카프릴산 및 카프르산 모노- 및 디-글리세리드이다. 예를 들어, 임비토르® 742는 모노글리세리드 45% 이상을 포함하며, 다음과 같은 추가의 특징적인 데이터를 나타낸다: 유리 글리세롤 최대 2%, 산가 최대 2, 비누화가 250-280, 아이오딘가 최대 1, 수분 함량 최대 2% (문헌 [H. Fiedler, loc . cit ., vol 1, page 906]). 다른 적합한 혼합물은, 예를 들어 아비텍 코포레이션으로부터, 예를 들어 캡멀® MCM이라는 상표명으로 시판되고 공지되어 있는, 글리세롤에서의 카프릴산/카프르산의 모노/디글리세리드를 포함한다. 캡멀® MCM은 다음과 같은 추가의 특징적인 데이터를 나타낸다: 산가 최대 2.5, 알파-모노 (올레에이트로서) 최소 80%, 유리 글리세롤 최대 2.5%, 아이오딘가 최대 1, 쇄 길이 분포: 카프로산 (C6) 최대 3%, 카프릴산 (C8) 최소 75%, 카프르산 (C10) 최소 10%, 라우르산 (C12) 최대 1.5%, 수분 함량 (칼 피셔(Karl Fisher)법) 최대 0.5% (제조사 정보). 락트산 또는 시트르산에 의해서 추가로 유도체화된 모노-/디-글리세리드의 적합한 예는 새솔에 의해 임비토르 375, 377 또는 380이라는 상표명으로 판매되는 것이다. 또한, 지방산 구성성분은, 예를 들어 C16-C18의 쇄 길이를 갖는 포화 및 불포화 지방산 둘다를 포함할 수 있다. 적합한 예는 다음과 같은 추가의 특징적인 데이터를 나타내는 테진(Tegin)® O (글리세릴 올레에이트)이다: 모노글리세리드 함량 55-65%, 퍼옥시드가 최대 10, 수분 함량 최대 1%, 산가 최대 2, 아이오딘가 70-76, 비누화가 158-175, 유리 글리세롤 최대 2% (제조사 정보).
3) 글리세릴 디- C 6 - C 18 -지방산 에스테르
이들은 대칭성 (즉, α,α1-디글리세리드) 및 비대칭성 디글리세리드 (즉, α,β-디글리세리드) 및 이들의 아세틸화 유도체를 포함할 수 있다. 이들은 또한, 균일한 글리세리드 (여기서, 지방산 구성성분은 주로 단일 지방산으로 조성됨) 뿐만 아니라, 혼합 글리세리드 (즉, 여기서, 지방산 구성성분은 다양한 지방산으로 조성됨), 및 이들의 아세틸화 유도체를 포함한다. 지방산 구성성분은 C6-C18, 예를 들어 C6-C16, 예를 들어 C8-C10, 예를 들어 C8의 쇄 길이를 갖는 포화 및 불포화 지방산 둘다를 포함할 수 있다. 특히 적합한 것은, 예를 들어 타이요 카가쿠 컴파니, 리미티드(Taiyo Kagaku Co., Ltd.)로부터, 예를 들어 선팻(Sunfat)® GDC-S라는 상표명으로 시판되는 카프릴산 디글리세리드이다. 선팻® GDC-S는 약 0.3의 산가, 약 78.8%의 디글리세리드 함량, 및 약 8.9의 모노에스테르 함량을 갖는다.
4) 중쇄 지방산 트리글리세리드
이들은 6 내지 12개, 예를 들어 8 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 포화 지방산의 트리글리세리드를 포함할 수 있다. 적합한 중쇄 지방산 트리글리세리드는 아코메드(Acomed)®, 마이리톨(Myritol)®, 캡텍스(Captex)®, 네오비(Neobee)® M 5F, 미글리올(Miglyol)® 810, 미글리올® 812, 미글리올® 818, 마졸(Mazol)®, 세프솔(Sefsol)® 860, 세프솔® 870이라는 상표명으로 시판되는 공지된 것들이며; 미글리올® 812가 가장 바람직하다. 미글리올® 812는 카프릴산-카프르산 트리글리세리드를 포함하며, 약 520 달톤의 분자량을 갖는 분별된 야자 오일이다. 지방산 조성 = C6 최대 약 3%, C8 약 50 내지 65%, C10 약 30 내지 45%, C12 최대 5%; 산가 약 0.1; 비누화가 약 330 내지 345; 아이오딘가 최대 1. 미글리올® 812는 콘디아(Condea)로부터 입수가능하다. 네오비® M 5F는 야자 오일로부터 입수가능한 분별된 카프릴산-카프르산 트리글리세리드이며; 산가는 최대 0.2, 비누화가는 약 335 내지 360, 아이오딘가는 최대 0.5, 수분 함량은 최대 0.15%, D.20은 0.930-0.960, nD 20은 1.448-1.451이다 (제조사 정보). 네오비® M 5F는 스테판 유럽(Stepan Europe)으로부터 입수가능하다. 추가의 예는 추가로 숙신산과의 에스테르를 함유하는 미글리올 829이다.
5) 글리세릴 모노- C 16 - C 18 -지방산 에스테르
이들은 글리세롤을 식물성 오일로 에스테르화한 다음에 분자 증류함으로써 수득될 수 있다. 본 발명의 조성물에 사용하기에 적합한 모노글리세리드에는 대칭성 (즉, β-모노글리세리드) 및 비대칭성 모노글리세리드 (α-모노글리세리드) 둘다가 포함된다. 이들은 또한, 균일한 글리세리드 (여기서, 지방산 구성성분은 주로 단일 지방산으로 조성됨) 및 혼합 글리세리드 (즉, 여기서, 지방산 구성성분은 다양한 지방산으로 조성됨) 둘다를 포함한다. 지방산 구성성분은, 예를 들어 C16-C18의 쇄 길이를 갖는 포화 및 불포화 지방산 둘다를 포함할 수 있다. 적합한 예는 이스트맨(Eastman)에 의한 GMO르픽(GMOrphic), 다니스코 인그레디언츠(Danisco Ingredients)에 의한 라일로(Rylo) MG20 증류 모노글리세리드, 또는 헨켈에 의한 모노멀스(Monomuls) 90-Ｏ18을 포함한다. 예를 들어, GMO르픽®-80 (글리세릴 모노올레에이트)은 다음과 같은 추가의 특징적인 데이터를 나타낸다: 모노글리세리드 함량 최소 94%, C18:1 함량 최소 75%, 퍼옥시드가 최대 2.5, C18:2 + C18:3 최대 15%, C16:0 + C18:0 + C20:0 최대 10%, 수분 함량 최대 2%, 산가 최대 3, 아이오딘가 65-75, 비누화가 155-165, 유리 글리세린 최대 1%, 히드록실가 300-330 (제조사 정보).
6) 혼합 모노-, 디-, 트리- 글리세리드
이들은 가테포세(Gattefosse)로부터 메이신(Maisine)®이라는 상표명으로 시판되는 혼합된 모노-, 디-, 트리-글리세리드를 포함할 수 있다. 이들은 옥수수 오일 및 글리세롤의 트랜스에스테르화 생성물이다. 이러한 생성물은 미량의 팔미트산 및 스테아르산 모노-, 디- 및 트리-글리세리드와 함께, 주로 리놀레산 및 올레산 모노-, 디- 및 트리-글리세리드로 구성된다 (옥수수 오일 자체는 리놀레산 약 56 중량%, 올레산 30%, 팔미트산 약 10% 및 스테아르산 약 3%의 구성성분으로 구성됨). 물리적 특징은 다음과 같다: 유리 글리세롤 최대 10%, 모노글리세리드 약 40%, 디글리세리드 약 40%, 트리글리세리드 약 10%, 유리 올레산 함량 약 1%. 추가의 물리적 특징은 다음과 같다: 산가 최대 2, 아이오딘가 85-105, 비누화가 150-175, 무기산 함량 = 0. 메이신®의 지방산 함량은 전형적으로 다음과 같다: 팔미트산 약 11%, 스테아르산 약 2.5%, 올레산 약 29%, 리놀레산 약 56%, 기타 약 1.5% (문헌 [H. Fiedler, loc . cit ., volume 2, page 1079]; 제조사 정보).
혼합 모노-, 디-, 트리-글리세리드는 바람직하게는 C8 내지 C10 또는 C12 -20 지방산 모노-, 디- 및 트리-글리세리드의 혼합물, 특히 혼합 C16 -18 지방산 모노-, 디- 및 트리글리세리드를 포함한다. 혼합 모노-, 디- 및 트리-글리세리드의 지방산 성분은 포화 및 불포화 지방산 잔기 둘다를 포함할 수 있다. 그러나, 바람직하게는 이들은 주로 불포화 지방산 잔기; 특히 C18 불포화 지방산 잔기로 구성된다. 적합하게는, 혼합 모노-, 디-, 트리-글리세리드는 60 중량% 이상, 바람직하게는 75 중량% 이상, 보다 바람직하게는 85 중량% 이상의 C18 불포화 지방산 (예를 들어, 리놀렌산, 리놀레산 및 올레산) 모노-, 디- 및 트리-글리세리드를 포함한다. 적합하게는, 혼합 모노-, 디-, 트리-글리세리드는 20 중량% 미만, 예를 들어 약 15 중량% 또는 10 중량% 이하의 포화 지방산 (예를 들어, 팔미트산 및 스테아르산) 모노-, 디- 및 트리-글리세리드를 포함한다. 혼합 모노-, 디-, 트리-글리세리드는 바람직하게는 주로 모노- 및 디-글리세리드로 구성되며; 예를 들어, 모노- 및 디-글리세리드는 친유성 상 또는 성분의 총중량을 기준으로 하여 50% 이상, 보다 바람직하게는 70% 이상을 차지한다. 보다 바람직하게는, 모노- 및 디-글리세리드는 친유성 성분의 적어도 75 중량% (예를 들어, 약 80 중량% 또는 85 중량%)를 차지한다. 바람직하게는, 모노글리세리드는 친유성 성분의 총중량을 기준으로 하여, 혼합 모노-, 디-, 트리-글리세리드의 약 25 내지 약 50%를 차지한다. 보다 바람직하게는, 모노글리세리드가 약 30 내지 약 40% (예를 들어, 35 내지 40%)로 존재한다. 바람직하게는, 디글리세리드는 친유성 성분의 총중량을 기준으로 하여, 혼합 모노-, 디-, 트리-글리세리드의 약 30 내지 약 60%를 차지한다. 보다 바람직하게는, 디글리세리드가 약 40 내지 약 55% (예를 들어, 48 내지 50%)로 존재한다. 트리글리세리드는 적합하게는 친유성 성분의 총중량을 기준으로 하여, 혼합 모노-, 디-, 트리-글리세리드의 5% 이상 내지 약 25% 미만을 차지한다. 보다 바람직하게는, 트리글리세리드가 약 7.5 내지 약 15% (예를 들어, 약 9 내지 12%)로 존재한다. 혼합 모노-, 디-, 트리-글리세리드는 개개의 모노-, 디- 또는 트리-글리세리드를 적절한 상대 비율로 혼합함으로써 제조될 수 있다. 그러나, 편리하게는 이들은 식물성 오일, 예를 들어 아몬드 오일, 낙화생 오일, 올리브 오일, 복숭아 오일, 팜 오일, 또는 바람직하게는 옥수수 오일, 해바라기 오일 또는 홍화 오일, 및 가장 바람직하게는 옥수수 오일과 글리세롤의 트랜스에스테르화 생성물을 포함한다. 이러한 트랜스에스테르화 생성물은 일반적으로 GB 2 257 359 또는 WO 94/09211에 개시된 바와 같이 수득된다. 바람직하게는, 연질 젤라틴 캡슐을 제조하고자 하는 경우에는 글리세롤 일부를 우선 제거하여 "실질적으로 글리세롤이 부재하는 배치(batch)"를 제공한다. 옥수수 오일과 글리세롤의 정제된 트랜스에스테르화 생성물은 이하에서 "정제 오일"이라 하며, 영국 특허 명세서 GB 2,257,359 또는 국제 특허 공보 WO 94/09211에 개시된 방법에 따라 제조되는, 특히 적합한 혼합 모노-, 디- 및 트리-글리세리드를 제공한다.
7) 아세틸화 모노글리세리드 ( C18 )
이들은, 예를 들어 마이바셋(Myvacet) 9-45를 포함할 수 있다.
8) 프로필렌 글리콜 모노지방산 에스테르
지방산 구성성분은, 예를 들어 C8-C12의 쇄 길이를 갖는 포화 및 불포화 지방산 둘다를 포함할 수 있다. 특히 적합한 것은, 예를 들어 니코 케미칼즈 컴파니, 리미티드(Nikko Chemicals Co., Ltd.) 또는 가테포세로부터, 예를 들어 세프솔® 218, 카프리올(Capryol)® 90 또는 라우로글리콜(Lauroglycol)® 90이라는 상표명으로, 또는 아비텍 코포레이션으로부터 캡멀 PG-8이라는 상표명으로 시판되는 카프릴산 및 라우르산의 프로필렌 글리콜 모노 에스테르이다. 예를 들어, 라우로글리콜® 90은 다음과 같은 추가의 특징적인 데이터를 나타내고: 산가 최대 8, 비누화가 200-220, 아이오딘가 최대 5, 유리 프로필렌 글리콜 함량 최대 5%, 모노에스테르 함량 최소 90% (문헌 [H. Fiedler, loc . cit ., vol 2, page 1025], 제조사 정보); 세프솔® 218은 다음과 같은 추가의 특징적인 데이터를 나타낸다: 산가 최대 5, 히드록시가 220-280.
9) 프로필렌 글리콜 모노- 및 디-지방산 에스테르
이들은 라로글리콜(Laroglycol) FCC 및 카프리올 PGMC를 포함할 수 있다.
10) 프로필렌 글리콜 디에스테르
프로필렌 글리콜 디-지방산 에스테르, 예컨대 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트 (예를 들어 새솔로부터 미글리올® 840이라는 상표명으로 시팜됨; 문헌 [H. Fiedler, loc . cit ., volume 2, page 1130]), 또는 아비텍 코포레이션 제조의 캅텍스 200.
11) 프로필렌 글리콜 모노아세테이트 및 프로필렌 글리콜 디아세테이트
12) 트랜스에스테르화된 , 에톡실화 식물성 오일
이들은 다양한 천연 식물성 오일 (예를 들어, 옥수수 오일(corn oil, maize oil), 피마자 오일, 커넬 오일(kernel oil), 아몬드 오일, 낙화생 오일, 올리브 오일, 대두 오일, 해바라기 오일, 홍화 오일 및 팜 오일, 또는 이들의 혼합물)을 적절한 촉매의 존재하에, 200 내지 800의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜과 반응시킴으로써 수득되는 것과 같은 트랜스에스테르화된, 에톡실화 식물성 오일을 포함할 수 있다. 이러한 방법은 미국 특허 명세서 US 3,288,824에 개시되어 있다. 트랜스에스테르화된, 에톡실화 옥수수 오일이 특히 바람직하다.
트랜스에스테르화된, 에톡실화 식물성 오일은 공지되어 있으며, 라브라필 (Labrafil)®이라는 상표명으로 시판되고 있다 (문헌 [H. Fiedler, loc . cit ., vol 2, page 994]). 그 예로는 라브라필® M 2125 CS (옥수수 오일로부터 수득되며, 약 2 미만의 산가, 155 내지 175의 비누화가, 3 내지 4의 HLB 값 및 90 내지 110의 아이오딘가를 가짐), 및 라브라필® M 1944 CS (커넬 오일로부터 수득되며, 약 2의 산가, 145 내지 175의 비누화가 및 60 내지 90의 아이오딘가를 가짐)가 있다. 라브라필® M 2130 CS (C12 -18 글리세리드와 폴리에틸렌 글리콜의 트랜스에스테르화 생성물이며, 약 35 내지 40℃의 융점, 약 2 미만의 산가, 185 내지 200의 비누화가 및 약 3 미만의 아이오딘가를 가짐)가 또한 사용될 수도 있다. 바람직한 트랜스에스테르화된, 에톡실화 식물성 오일은, 예를 들어 프랑스 쌩-프리스떼 세덱스에 소재하는 가테포세로부터 입수가능한 라브라필® M 2125 CS이다.
13) 소르비탄 지방산 에스테르
이러한 에스테르에는, 예를 들어 소르비탄 모노 C12 -18 지방산 에스테르가 포함될 수 있거나, 소르비탄 트리 C12 -18 지방산 에스테르가, 예를 들어 유니퀘마(Uniqema)로부터 스판(Span)®이라는 상표로 시판되고 있다. 상기 부류의 특히 바람직한 제품은, 예를 들어 스판® 20 (소르비탄 모노라우레이트) 또는 스판® 80 (소르비탄 모노올레에이트)이다 (문헌 [Fiedler, loc . cit ., 2, p. 1571]; [Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc . cit ., page 511]).
14) 지방산과 1급 알콜의 에스테르화 화합물
이들은 8 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 지방산과 2 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 1급 알콜의 에스테르화 화합물, 예를 들어 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 에틸 리놀리에이트, 에틸 올레에이트, 에틸미리스테이트 등을 포함할 수 있으며, 리놀레산과 에탄올의 에스테르화 화합물이 특히 바람직하고, 또한 이소프로필미리스테이트 및 이소프로필팔미테이트도 바람직하다.
15) 글리세롤 트리아세테이트 또는 (1,2,3)- 트리아세틴
이들은 글리세린을 아세트산 무수물로 에스테르화함으로써 수득될 수 있다. 글리세롤 트리아세테이트는, 예를 들어 유니케마 인터내쇼날(Unichema International)로부터 프리아세틴(Priacetin)® 1580으로, 또는 이스트맨으로부터 이스트맨™ 트리아세틴으로, 또는 쿼타울드 케미칼즈 리미티드(Courtaulds Chemicals Ltd.)로부터 시판되고 있다. 글리세롤 트리아세테이트는 다음과 같은 추가의 특징적인 데이터를 나타낸다: 분자량 218.03, D.20.3 1.159-1.163, nD 20 1.430-1.434, 수분 함량 최대 0.2%, 점도 (25°) 17.4 mPa s, 산가 최대 0.1, 비누화가 약 766-774, 트리아세틴 함량 최소 97% (문헌 [H. Fiedler, loc . cit ., vol 2, page 1720]; [Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc . cit ., page 534], 제조사 정보).
16) 아세틸 트리에틸 시트레이트
이들은 각각 시트르산과 에탄올의 에스테르화에 이어서, 아세트산 무수물과의 아세틸화에 의해서 수득될 수 있다. 아세틸 트리에틸 시트레이트는, 예를 들어 모르플렉스 인코포레이티드로부터, 예를 들어 시트로플렉스® A-2라는 상표명으로 시판되고 있다.
17) 트리부틸시트레이트 또는 아세틸 트리부틸 시트레이트
18) 폴리글리세롤 지방산 에스테르
이들은, 예를 들어 2 내지 10개, 예를 들어 6개의 글리세롤 단위를 갖는다. 지방산 구성성분은, 예를 들어 C8-C18의 쇄 길이를 갖는 포화 및 불포화 지방산 둘다를 포함할 수 있다. 특히 적합한 것은, 예를 들어 133-155의 비누화가 및 196-244의 비누화가를 갖는 가테포세 제조의 플루롤 올레이크(Plurol Oleique) CC497이다. 추가의 적합한 폴리글리세롤 지방산 에스테르에는 공지되어 있으며, 예를 들어 니코 케미칼즈 컴파니, 리미티드로부터 시판되는 디글리세릴 모노올레에이트 (DGMO) 및 헥사글린-5-O가 포함된다.
19) PEG -지방 알콜 에테르
이들은 브리즈(Brij) 30™ 폴리옥시에틸렌(4) 라우릴 에테르를 포함할 수 있다.
20) 지방 알콜 및 지방산
지방산은 올리브 오일과 같은 다양한 동물성 및 식물성 지방 또는 오일을 가수분해시키고, 이어서 액체 산을 분리함으로써 수득될 수 있다. 지방산/알콜 구성성분은, 예를 들어 C6-C20의 쇄 길이를 갖는 포화 및 일불포화 또는 이불포화 지방산/알콜 둘다를 포함할 수 있다. 특히 적합한 것은, 예를 들어 올레산, 올레일 알콜, 리놀레산, 카프르산, 카프릴산, 카프로산, 테트라데칸올, 도데칸올, 또는 데칸올이다. 올레일 알콜은, 예를 들어 헨켈 카게아아로부터 HD-유탄올(HD-Eutanol)® V라는 상표로 시판되고 있다. 올레일 알콜은 다음과 같은 추가의 특징적인 데이터를 나타낸다: 산가 최대 0.1, 히드록시가 약 210, 아이오딘가 약 95, 비누화가 최대 1, D.20 약 0.849, nD 20 1.462, 분자량 268, 점도 (20°) 약 35 mPa s (제조사 정보). 올레산은 다음과 같은 추가의 특징적인 데이터를 나타낸다: 분자량 282.47, D.20 0.895, nD 20 1.45823, 산가 195-202, 아이오딘가 85-95, 점도 (25°) 26 mPa s (문헌 [H. Fiedler, loc . cit ., volume 2, page 1236]; ["Handbook of Pharmaceutical Excipients", 2nd Edition, Editors A. Wade and P. J. Weller (1994), Joint publication of Amercian Pharmaceutical Assoc., Washington, USA and The Pharmaceutical Press, London, England, page 325]).
21) 토코페롤 및 그의 유도체 (예를 들어, 아세테이트)
이들은 코비옥스(Coviox) T-70, 코페롤(Copherol) 1250, 코페롤 F-1300, 코비톨(Covitol) 1360 및 코비톨 1100을 포함할 수 있다.
22) 제약상 허용되는 오일
별법으로, 친유성 성분은, 예를 들어 바람직하게는 식물성 오일과 같은 불포화 성분을 갖는 제약상 허용되는 오일을 포함한다.
23) 알킬렌 폴리올 에테르 또는 에스테르
이들은 C3 -5 알킬렌 트리올, 특히 글리세롤, 에테르 또는 에스테르를 포함할 수 있다. 적합한 C3 -5 알킬렌 트리올 에테르 또는 에스테르에는 혼합 에테르 또는 에스테르, 즉 다른 에테르 또는 에스테르 성분을 포함하는 성분, 예를 들어 C3 -5 알킬렌 트리올 에스테르와 다른 모노-, 디- 또는 폴리-올의 트랜스에스테르화 생성물이 포함된다. 특히 적합한 알킬렌 폴리올 에테르 또는 에스테르는 혼합 C3 -5 알킬렌 트리올/폴리-(C2 -4 알킬렌) 글리콜 지방산 에스테르, 특히 혼합 글리세롤/폴리에틸렌- 또는 폴리프로필렌-글리콜 지방산 에스테르이다.
특히 적합한 알킬렌 폴리올 에테르 또는 에스테르에는 글리세리드, 예를 들어 트리글리세리드와 폴리-(C2 -4 알킬렌) 글리콜, 예를 들어 폴리-에틸렌 글리콜 및, 임의로 글리세롤의 트랜스에스테르화에 의해 수득가능한 생성물이 포함된다. 이러한 트랜스에스테르화 생성물은 일반적으로 폴리-(C2 -4 알킬렌) 글리콜, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 및, 임의로 글리세롤의 존재하에 글리세리드, 예를 들어 트리글리세리드의 가알콜분해에 의해 (즉, 글리세리드로부터 폴리-알킬렌 글리콜/글리세롤 성분으로의 트랜스에스테르화가 일어나도록, 즉 폴리-알킬렌 글리콜 분해/글리세롤 분해를 통해) 수득된다.
일반적으로, 이러한 반응은 언급된 성분들 (글리세리드, 폴리알킬렌 글리콜 및, 임의로 글리세롤)을 비활성 분위기하에 승온에서 연속적으로 교반하면서 반응시킴으로써 수행된다.
바람직한 글리세리드는 천연 및 수소화된 오일, 특히 식물성 오일을 포함하는 지방산 트리글리세리드, 예를 들어 (C10 -22 지방산) 트리글리세리드이다. 적합한 식물성 오일에는, 예를 들어 올리브 오일, 아몬드 오일, 땅콩 오일, 야자 오일, 팜 오일, 대두 오일 및 맥아 오일, 및 특히 (C12 -18 지방산) 에스테르 잔기가 풍부한 천연 또는 수소화된 오일이 포함된다. 바람직한 폴리알킬렌 글리콜 물질은 폴리에틸렌 글리콜, 특히 약 500 내지 약 4,000, 예를 들어 약 1,000 내지 약 2,000의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜이다.
적합한 알킬렌 폴리올 에테르 또는 에스테르는 C3 -5 알킬렌 트리올 에스테르, 예를 들어 다양한 상대적 양의 모노-, 디- 및 트리-에스테르, 및 폴리 (C2 -4 알킬렌) 글리콜 모노- 및 디-에스테르와 함께, 미량의 유리 C3 -5 알킬렌 트리올 및 유리 폴리-(C2 -5 알킬렌) 글리콜의 혼합물을 포함한다. 상기에 상술한 바와 같이, 바람직한 알킬렌 트리올 모이어티는 글리세릴이며; 바람직한 폴리알킬렌 글리콜 모이어티는 특히 약 500 내지 약 4,000의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜을 포함하며; 바람직한 지방산 모이어티는 C10 -22 지방산 에스테르 잔기, 특히 포화 C10 -22 지방산 에스테르 잔기일 것이다.
특히 적합한 알킬렌 폴리올 에테르 또는 에스테르는 천연 또는 수소화된 식물성 오일 및 폴리에틸렌 글리콜 및, 임의로 글리세롤의 트랜스에스테르화 생성물; 또는 글리세릴 모노-, 디- 및 트리-C10 -22 지방산 에스테르 및 폴리에틸렌 글리콜 모노- 및 디-C10 -22 지방 에스테르를 (임의로, 예를 들어, 미량의 유리 글리세롤 및 유리 폴리에틸렌 글리콜과 함께) 포함하거나 이들로 이루어진 조성물을 포함한다.
상기의 한정과 관련하여 바람직한 식물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜 모이어티 및 지방산 모이어티는 전술한 바와 같다.
본 발명에서 사용하기 위한 상기에 기재된 특히 적합한 알킬렌 폴리올 에테르 또는 에스테르에는, 예를 들어 가테포세로부터 젤루시르(Gelucire)®라는 상표명으로 시판되는 것들, 특히 하기 제품이 포함된다.
a) 약 33-37℃의 융점 및 약 230-255의 비누화가를 갖는 젤루시르® 33/01;
b) 약 37.5-41.5℃의 융점 및 약 225-245의 비누화가를 갖는 젤루시르® 39/01;
c) 약 42-46℃의 융점 및 약 220-240의 비누화가를 갖는 젤루시르® 43/01.
상기 제품 (a) 내지 (c)는 모두 최대 3의 산가를 갖는다. 본 발명의 조성물은 이러한 에테르 또는 에스테르의 혼합물을 포함할 수 있다.
24) 탄화수소
이들은, 예를 들어 니코 케미칼즈 컴파니, 리미티드로부터 입수가능한, 예를 들어 스쿠알렌을 포함할 수 있다.
25) 에틸렌 글리콜 에스테르
이들은, 예를 들어 가테포세로부터 입수가능한 몬타일(Monthyle)® (에틸렌 글리콜 모노스테아레이트)을 포함할 수 있다.
26) 펜타에리트리톨 지방산 에스테르 및 폴리알킬렌 글리콜 에테르
이들은, 예를 들어 펜타에리트라이트-디올레에이트, -디스테아레이트, -모노라우레이트, -폴리글리콜 에테르, 및 -모노스테아레이트, 및 펜타에리트라이트-지방산 에스테르를 포함할 수 있다 (본원에 참고로 포함되는 문헌 [Fiedler, loc . cit., 2, p. 1288-1290]).
친유성 성분 중 일부, 예를 들어 (1-3, 5-6, 8-9, 12-13, 19)는 계면활성제-유사 거동을 나타내며, 또한 보조-계면활성제라고도 할 수 있다.
친유성 성분은 바람직하게는 본 발명의 조성물의 5 내지 85 중량%, 예를 들어 10 내지 85%; 바람직하게는 15 내지 60 중량%, 보다 바람직하게는 약 15 내지 약 40 중량%를 차지한다.
본 발명의 조성물은 바람직하게는 계면 장력을 감소시키는 1종 이상의 계면활성제를 함유함으로써, 열역학적 안정성을 제공한다.
계면활성제는 그의 제조에 관여한 미반응 출발물 또는 부산물을 함유하는 복합 혼합물일 수 있고, 예를 들어 폴리옥시에틸화에 의해 제조된 계면활성제는 또 다른 부산물, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜을 함유할 수 있다. 복합 혼합물 또는 각각의 계면활성제는 바람직하게는 8 내지 17, 특히 10 내지 17의 친수성-친유성 비율 (HLB) 값을 갖는다. HLB 값은 바람직하게는 평균 HLB 값이다.
적합한 계면활성제에는 하기가 포함된다.
1) 천연 또는 수소화된 피마자 오일과 에틸렌 옥시드의 반응 생성물
천연 또는 수소화된 피마자 오일은 약 1:35 내지 약 1:60의 몰비로 에틸렌 옥시드와 반응할 수 있고, 이때 임의적으로 생성물로부터 폴리에틸렌-글리콜 성분이 제거된다. 이러한 다양한 계면활성제는 시판되고 있다. 특히 적합한 계면활성제에는 크레모포어(Cremophor)®라는 상표명으로 입수가능한 폴리에틸렌글리콜-수소화 피마자 오일이 포함된다; 약 50 내지 60의 비누화가, 약 1 미만의 산가, 약 2% 미만의 수분 함량 (피셔법), 약 1.453-1.457의 nD 60, 및 약 14-16의 HLB를 갖는 크레모포어® RH 40; 및 약 40-50의 비누화가, 약 1 미만의 산가, 약 1 미만의 아이오딘가, 약 4.5-5.5%의 수분 함량 (피셔법), 약 1.453-1.457의 nD 60, 및 약 15 내지 17의 HLB를 갖는 크레모포어® RH 60.
상기 부류의 특히 바람직한 제품은 크레모포어® RH 40이다. 상기 부류의 다른 유용한 제품은 니콜(Nikkol)® (예를 들어, 니콜® HCO-40 및 HCO-60), 마페그(Mapeg)® (예를 들어, 마페그® CO-40h), 인크로카스(Incrocas)® (예를 들어, 인크로카스® 40), 타가트(Tagat)® (예를 들어, 폴리옥시에틸렌-글리세롤-지방산 에스테르, 예를 들어 타가트® RH 40) 및 시물졸(Simulsol) OL-50 (약 55 내지 65의 비누화가, 최대 2의 산가, 25 내지 35의 아이오딘가, 최대 8%의 수분 함량 및 약 13의 HLB를 갖는, 세픽(Seppic)으로부터 입수가능한 PEG-40 피마자 오일)이라는 상표명으로 입수가능하다. 이들 계면활성제는 또한 문헌 [Fiedler loc . cit .]에 개시되어 있다.
상기 부류의 다른 적합한 계면활성제에는 폴리에틸렌글리콜 피마자 오일, 예컨대 약 1630의 분자량 (스팀 삼투압측정법), 약 65 내지 70의 비누화가, 약 2의 산가, 약 28 내지 32의 아이오딘가, 및 약 1.471의 nD 25를 갖는 크레모포어® EL이라는 상표명으로 입수가능한 것이 포함된다.
2) 폴리옥시에틸렌 - 소르비탄 -지방산 에스테르
이들은 하기 제품을 비롯하여, 유니퀘마로부터 트윈(Tween)® (문헌 [Fiedler, loc . cit . p. 1754 ff])이라는 상표명으로 시판되는 공지되어 있는 유형의 모노- 및 트리-라우릴, 팔미틸, 스테아릴 및 올레일 에스테르를 포함할 수 있다.
트윈® 20 [폴리옥시에틸렌(20)소르비탄모노라우레이트],
트윈® 21 [폴리옥시에틸렌(4)소르비탄모노라우레이트],
트윈® 40 [폴리옥시에틸렌(20)소르비탄모노팔미테이트],
트윈® 60 [폴리옥시에틸렌(20)소르비탄모노스테아레이트],
트윈® 65 [폴리옥시에틸렌(20)소르비탄트리스테아레이트],
트윈® 80 [폴리옥시에틸렌(20)소르비탄모노올레에이트],
트윈® 81 [폴리옥시에틸렌(5)소르비탄모노올레에이트], 및
트윈® 85 [폴리옥시에틸렌(20)소르비탄트리올레에이트].
상기 부류의 특히 바람직한 제품은 트윈® 20 및 트윈® 80이다.
3) 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르
이들은 공지되어 있으며, 유니퀘마로부터 마이르즈(Myrj)® (문헌 [Fiedler, loc. cit ., 2, p. 1166])라는 상표명으로 시판되는 유형의 폴리옥시에틸렌 스테아르산 에스테르를 포함할 수 있다. 상기 부류의 특히 바람직한 제품은 약 1.1의 D25, 약 40 내지 44℃의 융점, 약 16.9의 HLB 값, 약 0 내지 1의 산가 및 약 25 내지 35의 비누화가를 갖는 마이르즈® 52이다.
4) 폴리옥시에틸렌 - 폴리옥시프로필렌 공중합체 및 블록 공중합체 또는 폴록 사머
이들은 공지되어 있으며, 플루로닉(Pluronic)® 및 엠칼릭스(Emkalyx)® (문헌 [Fiedler, loc . cit ., 2, p. 1329])라는 상표명으로 시판되는 유형을 포함할 수 있다. 상기 부류의 특히 바람직한 제품은 약 52℃의 융점 및 약 6800 내지 8975의 분자량을 갖는 바스프(BASF) 제조의 플루로닉® F68 (폴록사머 188)이다. 상기 부류의 추가의 바람직한 제품은 유니퀘마 제조의 신페로닉(Synperonic)® PE L44 (폴록사머 124)이다.
5) 포화 C 10 내지 C 22 의 폴리옥시에틸렌 모노 에스테르
이들은, 예를 들어 약 600-900, 예를 들어 660 달톤의 분자량을 갖는 PEG의 C18 치환된, 예를 들어 히드록시 지방산; 예를 들어 12 히드록시 스테아르산 PEG 에스테르, 예를 들어 독일 루트비히스하펜에 소재하는 바스프 제조의 솔루톨(Solutol)® HS 15를 포함할 수 있다. 바스프 기술 리플렛에 따르면 MEF 151E (1986)는 약 70 중량%의 폴리에톡실화 12-히드록시스테아레이트 및 약 30 중량%의 비에스테르화 폴리에틸렌 글리콜 성분을 포함한다. 솔루톨 HS 15는 90 내지 110의 수소화가, 53 내지 63의 비누화가, 최대 1의 산가, 및 0.5 중량%의 최대 수분 함량을 갖는다.
6) 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르
이들은 C12 내지 C18 알콜의 폴리옥시에틸렌 글리콜 에테르, 예를 들어 공지되어 있으며, 예를 들어 유니퀘마로부터 브리즈®라는 상표로 시판되는 폴리옥실 2-, 10- 또는 20-세틸 에테르 또는 폴리옥실 23-라우릴 에테르, 또는 폴리옥실 20-올레일 에테르, 또는 폴리옥실 2-, 10-, 20- 또는 100-스테아릴 에테르를 포함할 수 있다. 상기 부류의 특히 바람직한 제품은, 예를 들어 브리즈® 35 (폴리옥실 23 라우릴 에테르) 또는 브리즈® 98 (폴리옥실 20 올레일 에테르)이다 (문헌 [Fiedler, loc . cit ., 1, pp. 259]; [Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit ., page 367]). 유사하게 적합한 제품은 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌-알킬 에테르, 예를 들어 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌-C12 내지 C18 알콜의 에테르, 예를 들어 공지되어 있으며, 예를 들어 니코 케미칼즈 컴파니, 리미티드로부터 니콜 PBC® 34라는 상표로 시판되는 폴리옥시에틸렌-20-폴리옥시프로필렌-4-세틸에테르를 포함한다 (문헌 [Fiedler, loc . cit ., vol. 2, pp. 1210]). 폴리옥시프로필렌 지방산 에테르, 예를 들어 아코논(Acconon)® E도 또한 적합하다.
7) 나트륨 알킬 술페이트 및 술포네이트 , 및 나트륨 알킬 아릴 술포네이트
이들은 나트륨 도데실 술페이트로도 공지되어 있으며, 예를 들어 헨켈 카게아아로부터 텍사폰(Texapon) K12®라는 상표명으로 시판되는 나트륨 라우릴 술페이트를 포함할 수 있다.
8) 수용성 토코페닐 폴리에틸렌 글리콜 숙신산 에스테르 ( TPGS )
이들은, 예를 들어 미국 텍사스주 킹스포트에 소재하는 이스트맨 화인 케미칼즈(Eastman Fine Chemicals)로부터 또는 코그니스(Cognis)로부터 입수가능한 약 1000의 중합가를 갖는 것들을 포함할 수 있다.
9) 폴리글리세롤 지방산 에스테르
이들은, 예를 들어 10 내지 20개, 예를 들어 10개의 글리세롤 단위를 갖는 것들을 포함할 수 있다. 지방산 구성성분은, 예를 들어 C8-C18의 쇄 길이를 갖는 포화 및 불포화 지방산 둘다를 포함할 수 있다. 특히 적합한 것은, 예를 들어 공지되어 있으며, 예를 들어 니코 케미칼즈 컴파니, 리미티드로부터 각각 데카글린 (Decaglyn)® 1-L 또는 데카글린® 1-M 또는 데카글린® 1-O라는 상표로 시판되는 데카글리세릴모노라우레이트 또는 데카글리세릴모노미리스테이트이다 (문헌 [Fiedler, loc . cit ., vol. 2, pp. 1359]).
10) 알킬렌 폴리올 에테르 또는 에스테르
이들은 C3 -5 알킬렌 트리올, 특히 글리세롤, 에테르 또는 에스테르를 포함할 수 있다. 적합한 C3 -5 알킬렌 트리올 에테르 또는 에스테르에는 혼합 에테르 또는 에스테르, 즉 다른 에테르 또는 에스테르 성분을 포함하는 성분, 예를 들어 C3 -5 알킬렌 트리올 에스테르와 다른 모노-, 디- 또는 폴리-올의 트랜스에스테르화 생성물이 포함된다. 특히 적합한 알킬렌 폴리올 에테르 또는 에스테르는 혼합 C3 -5 알킬렌 트리올/폴리-(C2 -4 알킬렌) 글리콜 지방산 에스테르, 특히 혼합 글리세롤/폴리에틸렌- 또는 폴리프로필렌-글리콜 지방산 에스테르이다.
특히 적합한 알킬렌 폴리올 에테르 또는 에스테르에는 글리세리드, 예를 들어 트리글리세리드와 폴리-(C2 -4 알킬렌) 글리콜, 예를 들어 폴리-에틸렌 글리콜 및, 임의로 글리세롤의 트랜스에스테르화에 의해 수득가능한 생성물이 포함된다.
이러한 트랜스에스테르화 생성물은 일반적으로 폴리-(C2 -4 알킬렌) 글리콜, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 및, 임의로 글리세롤의 존재하에 글리세리드, 예를 들어 트리글리세리드의 가알콜분해에 의해 (즉, 글리세리드로부터 폴리-알킬렌 글리콜/글리세롤 성분으로의 트랜스에스테르화가 일어나도록, 즉 폴리-알킬렌 글리콜 분해/글리세롤 분해를 통해) 수득된다. 일반적으로, 이러한 반응은 언급된 성분들 (글리세리드, 폴리알킬렌 글리콜 및, 임의로 글리세롤)을 비활성 분위기하에 승온에서 연속적으로 교반하면서 반응시킴으로써 수행된다.
바람직한 글리세리드는 천연 및 수소화된 오일, 특히 식물성 오일을 포함하는 지방산 트리글리세리드, 예를 들어 (C10 -22 지방산) 트리글리세리드이다. 적합한 식물성 오일에는, 예를 들어 올리브 오일, 아몬드 오일, 땅콩 오일, 야자 오일, 팜 오일, 대두 오일 및 맥아 오일, 및 특히 (C12 -18 지방산) 에스테르 잔기가 풍부한 천연 또는 수소화된 오일이 포함된다.
바람직한 폴리알킬렌 글리콜 물질은 폴리에틸렌 글리콜, 특히 약 500 내지 약 4,000, 예를 들어 약 1,000 내지 약 2,000의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜이다.
적합한 알킬렌 폴리올 에테르 또는 에스테르는 C3 -5 알킬렌 트리올 에스테르, 예를 들어 다양한 상대적 양의 모노-, 디- 및 트리-에스테르, 및 폴리 (C2 -4 알킬렌) 글리콜 모노- 및 디-에스테르와 함께, 미량의 유리 C3 -5 알킬렌 트리올 및 유리 폴리-(C2 -5 알킬렌) 글리콜의 혼합물을 포함한다. 상기에 상술한 바와 같이, 바람직한 알킬렌 트리올 모이어티는 글리세릴이며; 바람직한 폴리알킬렌 글리콜 모이어티는 특히 약 500 내지 약 4,000의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜을 포함하며; 바람직한 지방산 모이어티는 C10 -22 지방산 에스테르 잔기, 특히 포화 C10 -22 지방산 에스테르 잔기일 것이다.
특히 적합한 알킬렌 폴리올 에테르 또는 에스테르는 천연 또는 수소화된 식물성 오일 및 폴리에틸렌 글리콜 및, 임의로 글리세롤의 트랜스에스테르화 생성물; 또는 글리세릴 모노-, 디- 및 트리-C10 -22 지방산 에스테르 및 폴리에틸렌 글리콜 모노- 및 디-C10 -22 지방 에스테르를 (임의로, 예를 들어, 미량의 유리 글리세롤 및 유리 폴리에틸렌 글리콜과 함께) 포함하거나 이들로 이루어진 조성물을 포함한다.
상기의 한정과 관련하여 바람직한 식물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜 모이어티 및 지방산 모이어티는 전술한 바와 같다.
본 발명에서 사용하기 위한 상기에 기재된 특히 적합한 알킬렌 폴리올 에테르 또는 에스테르에는, 예를 들어 가테포세로부터 젤루시르®라는 상표명으로 시판되는 것들, 특히 하기 제품이 포함된다.
a) 약 42.5-47.5℃의 융점 및 약 79-93의 비누화가를 갖는 젤루시르® 44/14;
b) 약 46-51℃의 융점 및 약 67-81의 비누화가를 갖는 젤루시르® 50/13.
상기 제품 (a) 내지 (b)는 모두 최대 2의 산가를 갖는다.
최대 2의 아이오딘가를 갖는 알킬렌 폴리올 에테르 또는 에스테르가 일반적으로 바람직하다. 본 발명의 조성물은 이러한 에테르 또는 에스테르의 혼합물을 포함할 수 있다.
젤루시르® 제품은 양친매성을 갖는 비활성 반고체 왁스질 물질이다. 이들은 그들의 융점 및 그들의 HLB 값에 의해 확인된다. 대부분의 젤루시르® 등급은 천연 수소화 식물성 오일을 폴리에틸렌 글리콜로 폴리글리콜 분해시킴으로써 수득가능한 포화 폴리글리콜 분해된 글리세리드이다. 이들은 모노-, 디- 및 트리-글리세리드 및 폴리에틸렌 글리콜의 모노- 및 디-지방산 에스테르의 혼합물로 구성된다. 특히 적합한 것은 44℃의 공칭 융점 및 14의 HLB를 갖는 젤루시르® 44/14이다. 이것은 수소화된 팜핵유 및/또는 수소화된 팜 오일을 폴리에틸렌 글리콜 1500과 반응시킴으로써 수득된다. 이것은 대략 20%의 모노-, 디- 및 트리글리세리드, 72%의 폴리에틸렌 글리콜 1500의 모노- 및 디-지방산 에스테르, 및 8%의 유리 폴리에틸렌 글리콜 1500으로 이루어진다. 젤루시르® 44/14에 대한 지방산 분포는 다음과 같다: 4-10 C8, 3-9 C10, 40-50 C12, 14-24 C14, 4-14 C16, 5-15 C18. 젤루시르® 44/14는 다음과 같은 추가의 특징적인 데이터를 나타낸다: 최대 2의 산가, 최대 2의 아이오딘가, 79-93의 비누화가, 36-56의 히드록실가, 최대 6의 퍼옥시드가, 최대 80의 알칼리성 불순물, 최대 0.50의 수분 함량, 최대 3의 유리 글리세롤 함량, 3.0-8.0의 모노글리세리드 함량 (문헌 [H. Fiedler, loc . cit ., vol 1, page 773]; 제조사 정보).
11) 폴리에틸렌 글리콜 글리세릴 지방산 에스테르
지방산 에스테르는 모노 및/또는 디 및/또는 트리 지방산 에스테르를 포함할 수 있다. 지방산 구성성분은, 예를 들어 C12-C18의 쇄 길이를 갖는 포화 및 불포화 지방산 둘다를 포함할 수 있다. 폴리에틸렌 글리콜은, 예를 들어 10 내지 40개의 [CH2-CH2-O] 단위, 예를 들어 15 또는 30개의 단위를 가질 수 있다. 특히 적합한 것은, 예를 들어 니코 케미칼즈 컴파니, 리미티드로부터, 예를 들어 TGMS®-15라는 상표명으로 시판되는 폴리에틸렌 글리콜 (15) 글리세릴 모노스테아레이트이다. 다른 적합한 글리세릴 지방산 에스테르에는, 예를 들어 골드슈미트(Goldschmidt)로부터, 예를 들어 타가트® O (문헌 [H. Fiedler, loc . cit ., vol. 2, p. 1502-1503])라는 상표명으로 시판되는 폴리에틸렌 글리콜 (30) 글리세릴 모노올레에이트, 및 타가트 O2 (폴리에틸렌 글리콜 (20) 글리세롤 모노올레에이트) 및 타가트 L (폴리에틸렌 글리콜 (30) 글리세롤 모노라우레이트) 및 타가트 L2 (폴리에틸렌 글리콜 (20) 글리세롤 모노라우레이트) (이들은 모두, 예를 들어 골드슈미트 제조임)가 포함된다 (문헌 [H. Fiedler, loc . cit ., vol. 2, p. 1650]). 추가의 적합한 폴리에틸렌 글리콜 글리세릴 지방산 에스테르는 타가트 TO이다.
12) 스테롤 및 그의 유도체
이들은 콜레스테롤 및 그의 유도체, 특히 피토스테롤, 예를 들어 시토스테롤, 캄페스테롤 또는 스티그마스테롤을 포함하는 생성물, 및 그의 에틸렌 옥시드 부가물, 예를 들어 대두 스테롤 및 그의 유도체, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 스테롤, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 피토스테롤 또는 폴리에틸렌 글리콜 대두 스테롤을 포함할 수 있다. 폴리에틸렌 글리콜은, 예를 들어 10 내지 40개의 [CH2-CH2-O] 단위, 예를 들어 25 또는 30개의 단위를 가질 수 있다. 특히 적합한 것은, 예를 들어 니코 케미칼즈 컴파니, 리미티드로부터, 예를 들어 니콜 BPS®-30이라는 상표명으로 시판되는 폴리에틸렌 글리콜 (30) 피토스테롤이다. 예를 들어, 헨켈로부터, 예를 들어 제네롤(Generol)® 122 E 25라는 상표명으로 시판되는 폴리에틸렌 글리콜 (25) 대두 스테롤이 추가로 적합하다 (문헌 [H. Fiedler, loc . cit ., vol. 1, p. 779]).
13) 트랜스에스테르화된 , 폴리옥시에틸화 카프릴산 - 카프르산 글리세리드
이들은, 예를 들어 가테포세로부터 라브라졸(Labrasol)®이라는 상표명으로 시판되는 것들을 포함할 수 있다. 라브라졸®은 최대 1의 산가, 90-110의 비누화가, 및 최대 1의 아이오딘가를 갖는다 (문헌 [H. Fiedler, loc . cit ., vol 2, page 995]).
14) 당 지방산 에스테르
이들은 C12-C18 지방산의 당 에스테르, 예를 들어 수크로스 모노라우레이트, 예를 들어 일본 도쿄에 소재하는 미츠비시-카세이 후드 코포레이션(Mitsubishi-Kasei Food Corp.)으로부터 시판되는, 예를 들어 료토(Ryoto) L-1695®를 포함할 수 있다.
15) PEG 스테롤 에테르
이들은, 예를 들어 5 내지 35개의 [CH2-CH2-O] 단위, 예를 들어 20 내지 30개의 단위를 갖는 것들, 예를 들어 아머콜(Amerchol)로부터 시판되는, 예를 들어 솔루란 (Solulan)® C24를 포함할 수 있다.
16) 디옥틸나트륨술포숙시네이트
이들은, 예를 들어 아메리칸 시아나미드 컴파니(American Cyanamid Co.)로부터 에어로졸(Aerosol) OT® (문헌 [Fiedler, loc . cit ., 1, p. 164])라는 상표로 시판되거나 디-[2-에틸헥실]-숙시네이트 (문헌 [Fiedler, loc . cit ., volume 1, p. 574])이다.
17) 인지질
이들은 특히 레시틴을 포함할 수 있다 (문헌 [Fiedler, loc . cit ., volume 2, p. 910, 1030]). 적합한 레시틴에는 특히 대두 레시틴이 포함된다.
18) 지방산 염, 지방산 술페이트 및 술포네이트
이들은 공지되어 있으며, 예를 들어 플루카(Fluka)로부터 시판되는, 예를 들어 C6-C18 지방산 염, -지방산 술페이트 및 술포네이트를 포함할 수 있다.
19) 아실화 아미노산의 염
이들은 C6-C18 아실화 아미노산의 염, 예를 들어 플루카로부터 시판되는, 예를 들어 나트륨 라우로일 사르코시네이트를 포함할 수 있다.
20) 중쇄 또는 장쇄 알킬 , 예를 들어 C 6 - C 18 , 암모늄 염
이들은 C6-C18 아실화 아미노산, 예를 들어 에. 머크 아게(E. Merck AG)로부터 시판되는, 예를 들어 세틸 트리메틸 암모늄 브로마이드를 포함할 수 있다.
계면활성제는 본 발명의 조성물의 5 내지 90 중량%; 바람직하게는 10 내지 85 중량%, 보다 바람직하게는 15 내지 60 중량%를 차지할 수 있다.
일부 계면활성제가 친수성 성분으로도 작용할 수 있고 일부 친수성 성분이 계면활성제로도 작용할 수 있다는 것을 알 것이다.
본 발명의 조성물의 특정 실시양태는 첨가제, 예를 들어 산화방지제, 항미생물제, 효소 억제제, 안정화제, 보존제, 향미제, 감미제 및 다른 성분, 예컨대 문헌 [Fiedler, H. P., loc . cit.]에 개시된 것들을 포함한다.
이들 첨가제 또는 성분은 조성물의 총중량의 약 0.05 내지 5 중량%를 차지할 수 있다. 항미생물제, 효소 억제제, 안정화제 또는 보존제는 전형적으로 조성물의 총중량을 기준으로, 약 0.05 내지 1 중량%까지 제공된다. 감미제 또는 향미제는 전형적으로 조성물의 총중량을 기준으로, 약 2.5 또는 5 중량%까지 제공된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 알리스포리비르, 및 (1) 친유성 성분, (2) 계면활성제, (3) 친수성 성분 및 (4) 물을 포함하는 운반 매체를 친밀 혼합물로 만드는 것을 포함하는, 알리스포리비르를 함유하는 분산성, 바람직하게는 자발적 분산성 제약 조성물의 제조 방법을 제공한다.
운반 매체는 활성제를 운반 매체와의 친밀 혼합물로 만들기 전에 별도로 제조할 수 있다. 별법으로, 운반 매체 성분 중 2종 이상을 활성제와 함께 혼합할 수 있다.
자발적 분산성 또는 분산성 제약 조성물은 바람직하게는 본원에서 한정된 예비농축물, 예컨대 지질-/계면활성제-기재 제제이다.
자발적 분산성 또는 분산성 제약 조성물은 바람직하게는, 수성 매체, 예컨대 물에 의해 1:1 내지 1:300, 예를 들어 1:1 내지 1:70, 특히 1:10 내지 1:70, 보다 특히는 예를 들어 1:10의 희석도로 희석되거나, 또는 경구 투여/적용 후에 환자의 위액으로 희석되면, 자발적으로 또는 실질적으로 자발적으로 o/w (수중유) 마이크로-/에멀젼을 형성한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
(i) 알리스포리비르, 및 (1) 친유성 성분, (2) 계면활성제, (3) 친수성 성분 및 (4) 물을 포함하는 운반체를 친밀 혼합물로 만들어, 자발적 분산성 또는 분산성 제약 조성물을 형성하는 것
을 포함하는, 알리스포리비르를 함유하는 제약 조성물의 제조 방법을 제공한다.
상기 방법은
(ii) 자발적 분산성 또는 분산성 제약 조성물을 수성 매체로 희석하여 마이크로-/에멀젼을 형성하는 단계
를 임의로 더 포함할 수 있다.
상기에 언급한 바와 같이, 활성제, 특히 알리스포리비르는 조성물의 약 30 중량% 이하, 예를 들어 약 20 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 활성제는 바람직하게는 조성물의 약 15 내지 약 25 중량%의 양으로, 보다 바람직하게는 조성물의 약 15 중량% 내지 약 20 중량%의 양으로 존재한다.
친수성 성분은 본 발명의 조성물의 약 5 중량% 내지 약 45 중량%, 예를 들어 약 5% 내지 약 40%; 바람직하게는 약 5 중량% 내지 약 30 중량%, 보다 바람직하게는 약 10 중량% 내지 약 25 중량%를 차지할 수 있다.
본 발명의 조성물은 바람직하게는 친수성 성분을 약 5 중량% 내지 약 45 중량% 함유한다. 따라서, 특히 적합한 조성물은 친수성 성분, 예를 들어 에탄올, 폴리에틸렌글리콜 400, 또는 트리에틸시트레이트 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 또는 프로필렌 글리콜을 약 5 중량% 내지 약 45 중량% 함유한다.
친유성 성분은 바람직하게는 본 발명의 조성물의 약 5 중량% 내지 약 45 중량%, 예를 들어 약 10% 내지 약 35%; 바람직하게는 약 15 중량% 내지 약 20 중량%를 차지한다.
본 발명의 조성물은 바람직하게는 친유성 성분을 약 5 중량% 내지 약 45 중량% 함유한다. 따라서, 특히 적합한 조성물은 친유성 성분으로서, 예를 들어 중쇄 트리글리세리드, 옥수수 오일 모노-디-트리글리세리드, 소르비탄 모노올레에이트, 리놀레오일 마크로골글리세리드 또는 올레산을 약 5 중량% 내지 약 45 중량% 함유한다.
계면활성제는 본 발명의 조성물의 약 5 중량% 내지 약 70 중량%; 바람직하게는 약 20 중량% 내지 약 45 중량%, 보다 바람직하게는 약 20 중량% 내지 약 40 중량%를 차지할 수 있다.
본 발명의 조성물은 바람직하게는 계면활성제를 약 5 중량% 내지 약 70 중량% 함유한다. 따라서, 특히 적합한 조성물은 계면활성제를 약 5 중량% 내지 약 45 중량% 함유한다. 적합한 계면활성제에는, 예를 들어 마크로골글리세롤 히드록시스테아레이트, 카프릴로카프로일 마크로골-8 글리세리드, 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트 또는 글리세릴 카프릴레이트가 포함된다.
물은 본 발명의 조성물의 약 2 중량% 내지 약 15 중량%, 바람직하게는 약 3 중량% 내지 약 10 중량%, 보다 바람직하게는 약 4 중량% 내지 약 5 중량%, 예를 들어 약 5 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
활성제(들), 친유성 성분(들), 계면활성제(들), 친수성 성분(들), 및 물의 상대 비율은 바람직하게는 표준 3원 플롯 그래프에서 "에멀젼" 범위에 있는 콜로이드성 시스템을 초래할 수 있다. 따라서, 조성물은 높은 안정성을 가질 것이고, 수성 매체에 첨가시 에멀젼이 될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
1) 조성물의 약 15 중량% 내지 약 20 중량%의 양의 알리스포리비르;
2) 약 5 내지 약 45 중량%, 바람직하게는 약 15 중량% 내지 약 20 중량%의 양의, 중쇄 트리글리세리드, 옥수수 오일 모노-디-트리글리세리드, 소르비탄 모노올레에이트, 리놀레오일 마크로골글리세리드 및 올레산으로 이루어진 군으로부터 선택된 친유성 성분;
3) 계면활성제;
4) 친수성 성분;
5) 조성물의 약 2 중량% 내지 약 10 중량%의 양의 물
을 포함하는, 경구 투여용 제약 조성물을, 바람직하게는 지질-/계면활성제-기재 제제의 형태로 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
1) 조성물의 약 15 중량% 내지 약 20 중량%의 양의 알리스포리비르;
2) 약 5 중량% 내지 약 45 중량%, 바람직하게는 약 15 중량% 내지 약 20 중량%의 양의 중쇄 트리글리세리드, 옥수수 오일 모노-디-트리글리세리드, 소르비탄 모노올레에이트, 리놀레오일 마크로골글리세리드 및 올레산으로 이루어진 군으로부터 선택된 친유성 성분;
3) 약 5 중량% 내지 약 45 중량%의 양의, 마크로골글리세롤 히드록시스테아레이트, 카프릴로카프로일 마크로골-8 글리세리드, 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트 및 글리세릴 카프릴레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 계면활성제;
4) 친수성 성분;
5) 조성물의 약 2 중량% 내지 약 10 중량%의 양의 물
을 포함하는, 경구 투여용 제약 조성물을, 바람직하게는 지질-/계면활성제-기재 제제의 형태로 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
1) 조성물의 약 15 중량% 내지 약 20 중량%의 양의 알리스포리비르;
2) 약 5 중량% 내지 약 45 중량%, 바람직하게는 약 15 중량% 내지 약 20 중량%의 양의, 중쇄 트리글리세리드, 옥수수 오일 모노-디-트리글리세리드, 소르비탄 모노올레에이트, 리놀레오일 마크로골글리세리드 및 올레산으로 이루어진 군으로부터 선택된 친유성 성분;
3) 약 5 중량% 내지 약 45 중량%의 양의 마크로골글리세롤 히드록시스테아레이트, 카프릴로카프로일 마크로골-8 글리세리드, 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트 및 글리세릴 카프릴레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 계면활성제;
4) 약 5 중량% 내지 약 45 중량%, 약 5 중량% 내지 약 30 중량%, 보다 바람직하게는 약 10 중량% 내지 약 25 중량%의 양의, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 트리에틸시트레이트, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 및 프로필렌 글리콜로 이루어진 군으로부터 선택된 친수성 성분;
5) 조성물의 약 2 중량% 내지 약 10 중량%의 양의 물
을 포함하는, 경구 투여용 제약 조성물을, 바람직하게는 지질-/계면활성제-기재 제제의 형태로 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
1) 조성물의 약 15 중량% 내지 약 20 중량%의 양의 알리스포리비르;
2) 약 5 중량% 내지 약 45 중량%, 바람직하게는 약 15 중량% 내지 약 20 중량%의 양의, 중쇄 트리글리세리드, 옥수수 오일 모노-디-트리글리세리드, 소르비탄 모노올레에이트, 리놀레오일 마크로골글리세리드 및 올레산으로 이루어진 군으로부터 선택된 친유성 성분;
3) 약 5 중량% 내지 약 45 중량%의 양의, 마크로골글리세롤 히드록시스테아레이트, 카프릴로카프로일 마크로골-8 글리세리드, 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트 및 글리세릴 카프릴레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 계면활성제;
4) 약 5 중량% 내지 약 45 중량%, 약 5 중량% 내지 약 30 중량%, 보다 바람직하게는 약 10 중량% 내지 약 25 중량%의 양의, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 트리에틸시트레이트, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 및 프로필렌 글리콜로 이루어진 군으로부터 선택된 친수성 성분;
5) 조성물의 약 3 중량% 내지 약 6 중량%, 바람직하게는 조성물의 약 4 중량% 내지 약 5 중량%의 양의 물
을 포함하고, 임의로 에탄올 이외의 보조-계면활성제, 바람직하게는 글리세롤을 조성물의 약 5 중량% 이하, 바람직하게는 조성물의 약 1.5 중량% 내지 약 4 중량%의 양의 포함하는, 경구 투여용 제약 조성물을, 바람직하게는 지질-/계면활성제-기재 제제의 형태로 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
1) 조성물의 약 15 중량% 내지 약 20 중량%의 양의 알리스포리비르;
2) 중쇄 트리글리세리드, 옥수수 오일 모노-디-트리글리세리드, 소르비탄 모노올레에이트, 리놀레오일 마크로골글리세리드 및 올레산으로 이루어진 군으로부터 선택된 친유성 성분;
3) 마크로골글리세롤 히드록시스테아레이트, 카프릴로카프로일 마크로골-8 글리세리드, 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트 및 글리세릴 카프릴레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 계면활성제;
4) 에탄올 및 폴리에틸렌글리콜로 이루어진 군으로부터 선택된 친수성 성분;
5) 조성물의 약 2 중량% 내지 약 10 중량%의 양의 물
을 포함하는, 경구 투여용 제약 조성물을, 바람직하게는 지질-/계면활성제-기재 제제의 형태로 제공한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은
1) 조성물의 약 19 중량% 내지 약 20 중량%의 양의 알리스포리비르;
2) 약 5 중량% 내지 약 45 중량%, 바람직하게는 약 15 중량%의 양의, 중쇄 트리글리세리드 및 소르비탄 모노올레에이트로 이루어진 군으로부터 선택된 친유성 성분;
3) 약 5 내지 약 45 중량%, 바람직하게는 약 40 중량%의 양의, 카프릴로카프로일 마크로골-8 글리세리드 및 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 계면활성제;
4) 약 10 중량% 내지 약 25 중량%, 바람직하게는 약 20 중량%의 양의, 에탄올 및 폴리에틸렌글리콜로 이루어진 군으로부터 선택된 친수성 성분;
5) 조성물의 약 2 중량% 내지 약 10 중량%의 양의 물
을 포함하는, 경구 투여용 제약 조성물을, 바람직하게는 지질-/계면활성제-기재 제제의 형태로 제공한다.
활성 성분은 조성물의 약 15 중량% 내지 약 30 중량%의 양으로; 예를 들어, 약 15 중량% 내지 약 20 중량%, 19 중량% 내지 약 20 중량%, 예를 들어 15 중량%, 16 중량%, 17 중량%, 18 중량%, 19 중량%, 또는 20 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 조성물의 약 5 중량% 내지 약 15 중량%의 양, 예를 들어 약 5 중량% 내지 약 10 중량%, 예를 들어 약 5 중량%, 약 6 중량%, 약 7 중량%, 약 8 중량%, 약 9 중량%, 또는 약 10 중량%의 양의 알리스포리비르를 포함하는, 경구 투여용 제약 조성물을, 바람직하게는 지질-/계면활성제-기재 제제의 형태로 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 조성물의 약 5 중량% 내지 약 15 중량%의 양의 알리스포리비르; 및 약 5 내지 약 45 중량%, 약 5 중량% 내지 약 30 중량%, 보다 바람직하게는 약 10 중량% 내지 약 25 중량%의 양의, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 트리에틸시트레이트, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 및 프로필렌 글리콜로 이루어진 군으로부터 선택된 친수성 성분을 포함하는, 경구 투여용 제약 조성물을, 바람직하게는 지질-/계면활성제-기재 제제의 형태로 제공하고; 여기서 알리스포리비르가 10%의 양으로 존재하고 친수성 성분이 에탄올 또는 프로필렌 글리콜일 경우에, 조성물은 41%의 폴리에틸렌글리콜-수소화 피마자 오일을 함유하지 않는다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
1) 조성물의 약 5 중량% 내지 약 15 중량%의 양의 알리스포리비르;
2) 약 5 내지 약 45 중량%, 바람직하게는 약 15 중량% 내지 약 20 중량%의 양의, 중쇄 트리글리세리드, 옥수수 오일 모노-디-트리글리세리드, 소르비탄 모노올레에이트, 리놀레오일 마크로골글리세리드 및 올레산으로 이루어진 군으로부터 선택된 친유성 성분;
3) 약 5 내지 약 45 중량%의 양의, 마크로골글리세롤 히드록시스테아레이트, 카프릴로카프로일 마크로골-8 글리세리드, 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트 및 글리세릴 카프릴레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 계면활성제;
4) 약 5 내지 약 45 중량%, 약 5 중량% 내지 약 30 중량%, 보다 바람직하게는 약 10 중량% 내지 약 25 중량%의 양의, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 트리에틸시트레이트, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 및 프로필렌 글리콜로 이루어진 군으로부터 선택된 친수성 성분
을 포함하는, 경구 투여용 제약 조성물을, 바람직하게는 지질-/계면활성제-기재 제제의 형태로 제공한다.
상기에 한정된 본 발명의 조성물이 마이크로에멀젼 예비농축물일 경우에, 이것은 물 또는 수성 용매 매체와 배합되어 마이크로-/에멀젼을 형성할 수 있다. 에멀젼 또는 마이크로에멀젼은, 예를 들어 경구를 통해 삼킬 수 있는 캡슐 또는 음용액의 형태로, 장내, 예를 들어 경구 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물이 예비농축물, 예컨대 지질-/계면활성제-기재 제제일 경우에, 예비농축 제제의 단위 투여량이 바람직하게는 경구 투여가능한 캡슐 외피를 충전하는 데에 사용된다. 캡슐 외피는, 예를 들어 젤라틴으로 제조된 연질 또는 경질 캡슐 외피일 수 있다. 각각의 단위 투여량은 활성제 약 0.1 내지 약 200 mg, 예를 들어 활성제 약 0.1 mg, 약 0.25 mg, 약 0.5 mg, 약 1 mg, 약 2 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 25 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 150 mg 또는 약 200 mg을 적합하게 함유할 것이다. 이러한 단위 투여 형태는 특정 치료 목적, 치료 단계 등에 따라, 1일 1 내지 5회 투여하기에 적합하다.
상기에 한정된 조성물은 음용액 형태일 수 있으며, 물 또는 임의의 다른 수성 시스템, 예를 들어 과일 쥬스, 우유 등을 포함하여, 예를 들어 약 1:10 내지 약 1:100의 희석으로 음용하기에 적합한, 예를 들어 콜로이드성 시스템을 제공할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 경구 투여되면, 예를 들어 표준 생체이용성 시험에서 얻어지는 일관성 및 높은 수준의 생체이용성의 측면에서 특히 유리한 특성을 나타낼 수 있다. 이러한 시험은 크로마토그래피법, 예를 들어 HPLC를 사용하여, 동물, 예를 들어 래트 또는 개 또는 건강한 지원자에 대하여 수행된다.
본 발명의 조성물, 예를 들어 하기 실시예의 조성물은 표준 안정성 시험에 의해 나타나는 바와 같이, 예를 들어 1, 2 또는 3년까지, 또한 그 보다 장기간의 사용 기간 안정성을 갖는 우수한 안정성 특징을 보일 수 있다. 본 발명의 조성물의 한 그룹은 물에 첨가시 수성 에멀젼을 제공할 수 있는 높은 안정성을 가질 수 있다.
본 발명의 조성물은 경구 투여되면, 예를 들어 표준 생체이용성 시험에서 얻어지는 일관성 및 높은 수준의 생체이용성의 측면에서 특히 유리한 특성을 나타낸다.
예를 들어 혈중 수준으로서 측정하였을 때, 약물동력학 파라미터, 예를 들어 약물 물질 흡수는 또한 놀랍게도 더욱 예측가능해지고, 일정치 않은 흡수의 투여 문제점이 제거되거나 감소할 수 있다. 추가로, 제약 조성물은 위장관에 존재하는 생물계면활성제 또는 장력작용성(tenside) 물질, 예를 들어 담즙염과 함께 효과적이다. 즉, 본 발명의 제약 조성물은 이러한 천연 장력작용제를 포함하는 수성 시스템에서 완전히 분산가능하므로, 안정한 에멀젼 또는 마이크로에멀젼 시스템 및/또는 입자성 시스템을 본래의 환경에서 제공할 수 있다. 제약 조성물의 기능은 경구 투여시에 어떠한 특정 시점에서도 또는 어떠한 개체가 주어지더라도 담즙염의 상대적 존재 또는 부재와 실질적으로 무관하고/거나 그에 의해 손상되지 않는다. 본 발명의 조성물은 또한 환자들 간에, 또한 단일 환자에서 용량 반응성의 변동성을 감소시킬 수 있다.
특정 환자에게 투여되는 활성제의 최적의 투여량은 신중하게 검토해야 한다. 방사면역측정법, 단일클론 항체 분석법, 또는 다른 적절한 통상의 수단에 의해 활성제의 혈청 수준을 모니터링하는 것이 권장될 수 있다. 알리스포리비르의 투여량은 일반적으로 75 kg의 성인에 대하여, 1일 약 100 내지 약 1600 mg, 예를 들어 1일 약 200 mg 내지 약 1200 mg, 바람직하게는 약 400 mg 내지 약 1200 mg의 범위일 것이고, 최적의 투여량은 1일 대략 약 800 내지 약 1200 mg이다.
본원에서 한정된 제약 조성물은 바람직하게는, 예를 들어 상기 조성물을 경구 투여가능한 캡슐 외피로 충전함으로써 단위 투여 형태로 컴파운딩된다. 캡슐 외피는 연질 또는 경질 젤라틴 또는 HPMC (히드록시프로필메틸 셀룰로스)-기재 캡슐 외피 또는 베지캡(Vegicap)일 수 있다. 제약 조성물이 단위 투여 형태로 존재할 경우에, 각각의 단위 투여량은 활성제 약 50 내지 약 400 mg; 예를 들어 약 50 mg, 약 100 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 약 400 mg을 적합하게 함유할 것이다. 이러한 단위 투여 형태는 특정 치료 목적, 치료 단계 등에 따라, 1일 1회 이상 투여하기에 적합하다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 바람직하게는 C형 간염 바이러스 감염 환자의 치료에 의약으로서 사용하기 위한, 상기에 한정된 경구 투여용 제약 조성물을, 바람직하게는 지질-/계면활성제-기재 제제의 형태로 제공하고, 여기서 알리스포리비르는 약 400 내지 약 600 mg의 양으로 1일 2회 투여되어야 한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 바람직하게는 C형 간염 바이러스 감염 환자의 치료에 의약으로서 사용하기 위한, 상기에 한정된 경구 투여용 제약 조성물을, 바람직하게는 지질-/계면활성제-기재 제제의 형태로 제공하고, 여기서 (i) 알리스포리비르는 초기에는 약 600 mg의 양으로 1일 2회 투여되고; (ii) 이어서 제2기 동안에는 600 mg 또는 약 800 mg의 양으로 알리스포리비르가 1일 1회 투여된다.
본원에서 사용된 용어 "약"은, 명세서에서 달리 나타내지 않는 한, + 또는 - 10%의 범위를 의미하기 위해 사용된다.
본원에서 사용된 용어 "중량 기준"은, 명세서에서 달리 나타내지 않는 한, 조성물의 중량 기준, 예를 들어 조성물의 중량 기준 백분율을 의미하기 위해 사용된다. 혼합물, 예컨대 친수성 성분, 친유성 성분 또는 계면활성제의 혼합물의 경우에, 본원에서 사용된 용어 "중량 기준"은, 명세서에서 달리 나타내지 않는 한, 조성물의 중량을 기준으로 한 혼합물의 각각의 성분의 중량의 합계를 의미하기 위해 사용된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 제약 조성물을 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 알리스포리비르로 치료가능한 장애를 앓고 있는 대상체의 치료 방법을 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 알리스포리비르로 치료가능한 장애를 앓고 있는 대상체의 치료를 위한 제약 조성물의 제조에 있어서의 알리스포리비르의 용도를 제공한다.
본 발명의 모든 제약 조성물의 유용성은 표준 임상 시험에서, 예를 들어 활성제의 등가 혈중 수준을 제공하는 활성제 투여량의 공지된 징후로; 예를 들어 75 kg의 포유동물, 예를 들어 성인 및 표준 동물 모델에 대하여 활성제를 1일 100 mg 내지 1200 mg 범위의 투여량으로 사용하여 관찰할 수 있다. 조성물에 의해 제공되는 활성제의 생체이용성 증가를 표준 동물 시험 및 임상 시험에서, 예를 들어 상기에 기재된 바와 같이 관찰할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 환자의 C형 간염 바이러스 감염 또는 HCV 유도성 장애, 다발성 경화증, 근이영양증, 울리히(Ullrich) 선천성 근이영양증 및 허혈증의 치료 및 예방에 특히 유용하다.
하기의 비제한적 실시예는 본 발명의 추가의 측면을 예시하고, 본 발명의 바람직한 실시양태이다.
실시예 1
본 실시예 (및 실시예 2-3)는 높은 약물 부하를 갖는 알리스포리비르 (DEB025) (19 중량% 이상)의 지질-기재 제제의 제조 수단을 설명하고, 또한 물의 첨가를 통해 DEB025 에탄올 용매화물의 평형 용해도를 상기 제제의 목표 약물 부하 이상으로 증가시키기 위한 수단을 예시한다.
표 1 (제제 A1 내지 A3) 및 표 2 (제제 A 내지 C)에 나타낸 DEB025 제제의 원액을 다음과 같이 제조하였다. 고체 또는 반고체 부형제를 50℃ 수조에서 가열하고 조제 단계 전에 잘 교반하였다. 각각의 부형제의 양을 유리병에 칭량 첨가한 후에, 에탄올을 첨가하였다. 균질 용액이 수득될 때까지 부형제를 실온에서 교반하였다. 그 후에, 적절량의 DEB025 무정형 형태를, 제조 비히클을 함유하는 유리병에 첨가하고, 약물 물질이 완전히 용해될 때까지 (약물 입자가 보이지 않는 투명한 연황색 용액) 자석 막대를 이용하여 실온에서 교반하였다. 그 후에, 원액을 소형 유리 바이알에 분취하고 (2 g), 이어서 소량의 DEB025 에탄올 용매화물 (60 내지 120 mg)을 첨가하였다. 에탄올을 포함하지 않는 제제를 위해서는, 무정형 형태의 DEB025를 바이알에 첨가하였다. 바이알을 25℃에 두고, DEB025 에탄올 용매화물 또는 DEB025 무정형 형태 (에탄올-무함유 조성물)로서 확인되는 고체 약물이 과량 수득될 때까지 (24시간 이상) 자석 막대를 이용하여 교반하였다. 추가량의 DEB025 에탄올 용매화물 또는 DEB025 무정형 형태 (60 내지 120 mg)를, 평형화되면 투명 용액으로 보이는 바이알에 첨가하였다. 상기 바이알을 과량의 약물이 관찰될 때까지 재평형화하였다. 최종적으로, 상기 현탁물로부터의 상청액을 여과하고 HPLC를 사용하여 DEB025에 대하여 분석하였다.
<표 1> - DEB025 비타민 E TPGS-기재 제제의 조성 및 실온 (21 ± 2℃)에서의 DEB025 / DEB025 에탄올 용매화물의 상응하는 평형 용해도
<표 2> - DEB025 비타민 E TPGS-기재 제제의 조성 및 25℃에서 측정된 DEB025 에탄올 용매화물의 평형 용해도
물을 도 1에 표시된 농도로 표 2에 나열된 원액의 2 g 분취물에 첨가함으로써 DEB025 에탄올 용매화물의 평형 용해도에 대한 물의 영향을 평가하였다. 그 후에, 소량의 DEB025 에탄올 용매화물 (약 10 mg)을 바이알에 첨가하고, DEB025 에탄올 용매화물의 평형 용해도를 상기에 기재된 바와 같이 25℃에서 측정하였다.
실시예 2
DEB025 (무정형 형태)를 표 3에 나열된 조성으로 제제화하고 (제제 D1, D 및 E), DEB025 에탄올 용매화물의 평형 용해도를 물의 함수로서 25℃에서 측정하였다 (도 2). 제제화 및 용해도 측정은 실시예 1에 기재된 바와 같이 실시하였다.
<표 3> - DEB025 크레모포어 RH40-기재 제제의 조성 및 25℃에서 측정된 DEB025 에탄올 용매화물의 평형 용해도
실시예 3
DEB025 (무정형 형태)를 표 4에 나열된 조성으로 제제화하고 (제제 F 내지 H), DEB025 에탄올 용매화물의 평형 용해도를 물의 함수로서 25℃에서 측정하였다 (도 3). 제제화 및 용해도 측정은 실시예 1에 기재된 바와 같이 실시하였다.
<표 4> - PEG400을 함유하는 DEB025 제제의 조성 및 25℃에서 측정된 DEB025 에탄올 용매화물의 평형 용해도
실시예 4
본 실시예 (및 실시예 5)는 200 mg 연질-젤라틴 캡슐로 캡슐화하기 위한 DEB025 제제를 예시한다. 충전 용액 제제는 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 최종 캡슐을 모의하는 충전 용액에서의 DEB025 에탄올 용매화물의 평형 용해도를 표 5에 나열된 최종 농도 (중량%)에서 물 및 글리세롤 (연질-젤라틴 캡슐의 제조에 사용되는 일반적인 가소제)의 존재하에 20℃에서 측정하였다.
<표 5> - 200 mg DEB025 연질-젤라틴 제제의 조성 및 20℃에서 측정된 DEB025 에탄올 용매화물의 평형 용해도
실시예 5
본 실시예는 200 mg 연질-젤라틴 캡슐로 캡슐화하기 위한, PEG400을 함유하는 DEB025 (19 중량%)의 약물 고부하 제제를 예시한다. 충전 용액 제제는 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 최종 캡슐을 모의하는 충전 용액에서의 DEB025 에탄올 용매화물의 평형 용해도를 실시예 4에 기재된 바와 같이 20℃에서 측정하였다.
<표 6> - PEG400을 함유하는 200 mg DEB025 연질-젤라틴 제제의 조성 및 20℃에서 측정된 DEB025 에탄올 용매화물의 평형 용해도
실시예 6
본 실시예는 연질 젤라틴 캡슐로 캡슐화하거나 병에 충전하기 위한, 에탄올 함량이 감소한 (5% 이하) DEB025 제제를 예시한다 (표 6 내지 8). 충전 용액 제제는 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 제제에서의 DEB025 에탄올 용매화물 또는 무정형 DEB025 (에탄올-무함유 제제)의 평형 용해도를 실시예 1에 기재된 바와 같이 21 ± 2℃에서 측정하였다.
<표 6> - 에탄올 함량 (5%)이 감소한 DEB025 제제의 조성 및 실온 (21 ± 2℃)에서의 포화 용해도
<표 7> - 에탄올 함량이 감소한 (5% 이하) DEB025 제제의 조성 및 실온 (21 ± 2℃)에서의 포화 용해도
<표 8> - 에탄올 함량이 감소한 (5% 이하) DEB025 제제의 조성 및 실온 (21 ± 2℃)에서의 포화 용해도
실시예 7
본 실시예는 용액으로서 (제제 O), 연질 젤라틴 캡슐로 캡슐화하기 위한 중간체로서 (제제 P), 연질 젤라틴 캡슐의 최종 조성물로서 (제제 Q) 의도된, 약 20%의 DEB025를 포함하는 제제를 나타낸다.
20% DEB025 제제 (제제 O) 10 g을 위한 충전물 제조 방법은 하기와 같이 실시하였다.
- 데비오 025 2 g을 에탄올 2 g에 용해시켜, 이것을 완전히 용해될 때까지 초음파조에 두었다.
- 마크로골 글리세롤카프릴로카프레이트 (라브라졸®) 2.5 g을 첨가하였다.
- 트리글리세리드 중쇄 (라브라팩(Labrafac)® WL1349) 0.5 g을 첨가하였다.
- 소르비탄 올레에이트 (몬테인(Montane)® 80) 1.5 g을 첨가하였다.
- 사전에 가열한 알파 토코페롤 PEG 숙시네이트 (TPGS) 1.5 g을 첨가하였다.
- 이것을 대략 30초간 수작업으로 또는 볼텍스(vortex)로 혼합하였다.
<표 9> - 액체 용액으로서, 캡슐화 전의 공정 중간체로서, 또한 캡슐화 후의 DEB025 제제의 조성
제제 O의 경우에, 200 mg을 물 200 mL로 희석시킨 후에, 액적 크기는 2시간 동안 안정하였다 (t0: 308 nm PI 0.08, t2h: 291 nm PI 0.06) (제타사이저(Zetasizer) 3000 장치).
실시예 8
본 실시예는 액체 용액으로서의 10% 및 30% DEB025 제제를 예시한다 (제제 R 및 S).
<표 10> - 10% 및 30% DEB025 액체 용액으로서의 DEB025 제제의 조성
실시예 9
본 실시예는 20℃에서의 제제 A1 (실시예 1에 나열된 조성)의 DEB025 에탄올 용매화물의 평형 용해도에 대한 물, 글리세롤 및 에탄올, 및 이들의 가능한 상호작용의 영향을 예시한다.
3개의 변수 (물, 글리세롤 및 에탄올)로 이루어진 23 완전 요인 실험 배치법 (DoE)을 수행하며, 각각 2개의 수준 (고수준 및 저수준)에서 시험하고, 중간점으로서 4개를 사용하여, 총 12회 실행하였다. 표 9는 DoE에서 시험하는 각각의 파라미터 수준을 나열하고, 도 4는 평균 용해도에 대한 영향의 상응하는 파레토 차트(Pareto chart)를 도시한다.
<표 11> - DoE에서 시험하는 파라미터 수준
Claims (15)
- 경구 투여용 제약 조성물로서, 조성물의 약 15 중량% 내지 약 20 중량%의 양의 알리스포리비르(alisporivir) 및 조성물의 약 2 중량% 내지 약 15 중량%의 양의 물을 포함하는 경구 투여용 제약 조성물.
- 제1항에 있어서, 친유성 성분, 계면활성제 및 친수성 성분을 포함하며, 여기서 물이 조성물의 약 4 중량% 내지 약 15 중량%의 양으로 존재하는 것인 제약 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 물이 조성물의 약 4 중량% 내지 약 5 중량%의 양으로 존재하는 것인 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 알리스포리비르가 조성물의 약 19 중량% 내지 약 20 중량%의 양으로 존재하는 것인 조성물.
- 제1항에 있어서,
1) 조성물의 약 15 중량% 내지 약 20 중량%의 양의 알리스포리비르,
2) 친유성 성분,
3) 계면활성제,
4) 폴리에틸렌 글리콜, 및
5) 조성물의 약 2 중량% 내지 약 15 중량%의 양의 물
을 포함하는, 경구 투여용 예비농축물 형태의 제약 조성물. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
1) 조성물의 약 19 중량% 내지 약 20 중량%의 양의 알리스포리비르,
2) 친유성 성분,
3) 계면활성제,
4) 에탄올, 및
5) 조성물의 약 4 중량% 내지 약 5 중량%의 양의 물
을 포함하는, 경구 투여용 예비농축물 형태의 제약 조성물. - 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 친수성 성분이 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 트리에틸시트레이트, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 및 프로필렌 글리콜로 이루어진 군으로부터, 바람직하게는 에탄올, 폴리에틸렌글리콜 및 프로필렌 글리콜로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 조성물.
- 제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 친유성 성분이 중쇄 트리글리세리드, 옥수수 오일 모노-디-트리글리세리드, 소르비탄 모노올레에이트, 리놀레오일 마크로골글리세리드 및 올레산으로 이루어진 군으로부터, 바람직하게는 중쇄 트리글리세리드 및 소르비탄 모노올레에이트로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 조성물.
- 제2항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 계면활성제가 마크로골글리세롤 히드록시스테아레이트, 카프릴로카프로일 마크로골-8 글리세리드, 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트 및 글리세릴 카프릴레이트로 이루어진 군으로부터, 바람직하게는 마크로골글리세롤 히드록시스테아레이트, 카프릴로카프로일 마크로골-8 글리세리드 및 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 조성물.
- 1) 조성물의 약 5 중량% 내지 약 15 중량%의 양의 알리스포리비르;
2) 중쇄 트리글리세리드, 옥수수 오일 모노-디-트리글리세리드, 소르비탄 모노올레에이트, 리놀레오일 마크로골글리세리드 및 올레산으로 이루어진 군으로부터 선택된 친유성 성분;
3) 마크로골글리세롤 히드록시스테아레이트, 카프릴로카프로일 마크로골-8 글리세리드, 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트 및 글리세릴 카프릴레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 계면활성제;
4) 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 트리에틸시트레이트, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 및 프로필렌 글리콜로 이루어진 군으로부터 선택된 친수성 성분
을 포함하는 경구 투여용 제약 조성물. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 단위 투여 형태의 조성물.
- 제11항에 있어서, 알리스포리비르 약 50 내지 약 400 mg, 바람직하게는 알리스포리비르 약 100 또는 약 200 mg을 함유하는 조성물.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 포함하는 캡슐.
- 제13항에 있어서, 연질 젤라틴 캡슐, 경질 젤라틴 캡슐 또는 HPMC-기재 캡슐 또는 베지캡(Vegicap)인 캡슐.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 음용액인 조성물.
Applications Claiming Priority (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US42249910P | 2010-12-13 | 2010-12-13 | |
| US61/422,499 | 2010-12-13 | ||
| IBPCT/IB2011/000319 | 2011-02-18 | ||
| IB2011000319 | 2011-02-18 | ||
| IB2011000653 | 2011-03-25 | ||
| IBPCT/IB2011/000653 | 2011-03-25 | ||
| PCT/EP2011/072463 WO2012080176A2 (en) | 2010-12-13 | 2011-12-12 | Pharmaceutical compositions |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20140018858A true KR20140018858A (ko) | 2014-02-13 |
| KR101928589B1 KR101928589B1 (ko) | 2018-12-12 |
Family
ID=45346477
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020137018234A KR101928589B1 (ko) | 2010-12-13 | 2011-12-12 | 알리스포리비르를 포함하는 제약 조성물 |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20140005123A1 (ko) |
| EP (1) | EP2651396B1 (ko) |
| JP (2) | JP6259288B2 (ko) |
| KR (1) | KR101928589B1 (ko) |
| CN (2) | CN105125489B (ko) |
| AR (1) | AR084235A1 (ko) |
| AU (3) | AU2011344331A1 (ko) |
| BR (1) | BR112013014606A2 (ko) |
| CA (1) | CA2819167C (ko) |
| CL (1) | CL2013001684A1 (ko) |
| CO (1) | CO6761388A2 (ko) |
| CY (1) | CY1119468T1 (ko) |
| DK (1) | DK2651396T3 (ko) |
| EC (1) | ECSP13012679A (ko) |
| ES (1) | ES2643135T3 (ko) |
| HR (1) | HRP20171485T1 (ko) |
| HU (1) | HUE036784T2 (ko) |
| IL (1) | IL226554A (ko) |
| JO (1) | JO3337B1 (ko) |
| LT (1) | LT2651396T (ko) |
| MA (1) | MA34709B1 (ko) |
| MX (1) | MX351667B (ko) |
| MY (1) | MY165088A (ko) |
| NZ (1) | NZ610950A (ko) |
| PE (1) | PE20140104A1 (ko) |
| PL (1) | PL2651396T3 (ko) |
| PT (1) | PT2651396T (ko) |
| RU (1) | RU2639482C2 (ko) |
| SG (2) | SG10201509833YA (ko) |
| SI (1) | SI2651396T1 (ko) |
| TW (1) | TWI599368B (ko) |
| WO (1) | WO2012080176A2 (ko) |
| ZA (1) | ZA201303721B (ko) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2821712C (en) | 2010-12-13 | 2019-02-12 | Array Biopharma Inc. | Substituted n-(1h-indazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxamide compounds as type iii receptor tyrosine kinase inhibitors |
| JO3337B1 (ar) | 2010-12-13 | 2019-03-13 | Debiopharm Sa | تركيبات صيدلية تشمل أليسبوريفير |
| WO2015008223A1 (en) | 2013-07-17 | 2015-01-22 | Novartis Ag | Treatment of hepatitis c virus infection with alisporivir and ribavirin |
| WO2015136455A1 (en) | 2014-03-13 | 2015-09-17 | Novartis Ag | New treatments of hepatitis c virus infection |
| AR114930A1 (es) * | 2017-09-12 | 2020-11-11 | Novartis Ag | Composición farmacéutica |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1274354A (fr) | 1956-03-10 | 1961-10-27 | Agents tensio-actifs obtenus à partir de triglycérides et polyéthylène glycol | |
| KR0148748B1 (ko) | 1988-09-16 | 1998-08-17 | 장 크라메르, 한스 루돌프 하우스 | 사이클로스포린을 함유하는 약학조성물 |
| GB9113872D0 (en) | 1991-06-27 | 1991-08-14 | Sandoz Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
| FR2697040B1 (fr) | 1992-10-21 | 1994-12-30 | Ind Entreprise | Elément de protection contre le bruit et son utilisation. |
| GB9405304D0 (en) | 1994-03-16 | 1994-04-27 | Scherer Ltd R P | Delivery systems for hydrophobic drugs |
| SE504582C2 (sv) | 1995-07-06 | 1997-03-10 | Gs Dev Ab | Cyklosporinkomposition baserad på en L2-fas |
| ID25908A (id) | 1998-03-06 | 2000-11-09 | Novartis Ag | Prakonsentrat-prakonsentrat emulsi yang mengandung siklosporin atau makrolida |
| WO1999056727A2 (en) * | 1998-05-07 | 1999-11-11 | Elan Corporation, Plc | Solvent/cosolvent free microemulsion and emulsion preconcentrate drug delivery systems |
| DE69928938T2 (de) * | 1998-07-01 | 2006-08-17 | Debiopharm S.A. | Neues cyclosporin mit verbesserter wirkung |
| GB9903547D0 (en) * | 1999-02-16 | 1999-04-07 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0001928D0 (en) * | 2000-01-27 | 2000-03-22 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US6979672B2 (en) | 2002-12-20 | 2005-12-27 | Polichem, S.A. | Cyclosporin-based pharmaceutical compositions |
| GB0320638D0 (en) | 2003-09-03 | 2003-10-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
| RS51614B (en) * | 2004-10-01 | 2011-08-31 | Debiopharm S.A. | USE OF [D-MEAL] 3- [ETVAL] 4-CYCLOSPORINE FOR THE TREATMENT OF HEPATITIS C INFECTIONS |
| AU2005322242B2 (en) | 2004-12-23 | 2010-02-11 | Novartis Ag | Compositions for HCV treatment |
| GB0504950D0 (en) | 2005-03-10 | 2005-04-20 | Novartis Ag | Organic compositions |
| CA2741829A1 (en) | 2008-11-06 | 2010-05-14 | Debio Recherche Pharmaceutique S.A. | Cycloundecadepsipeptide compounds and use of said compounds as a medicament |
| JO3337B1 (ar) | 2010-12-13 | 2019-03-13 | Debiopharm Sa | تركيبات صيدلية تشمل أليسبوريفير |
-
2011
- 2011-12-11 JO JOP/2011/0373A patent/JO3337B1/ar active
- 2011-12-12 SG SG10201509833YA patent/SG10201509833YA/en unknown
- 2011-12-12 AU AU2011344331A patent/AU2011344331A1/en not_active Abandoned
- 2011-12-12 US US13/992,948 patent/US20140005123A1/en not_active Abandoned
- 2011-12-12 KR KR1020137018234A patent/KR101928589B1/ko active IP Right Grant
- 2011-12-12 MX MX2013006525A patent/MX351667B/es active IP Right Grant
- 2011-12-12 NZ NZ610950A patent/NZ610950A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-12-12 HU HUE11794739A patent/HUE036784T2/hu unknown
- 2011-12-12 CN CN201510548088.5A patent/CN105125489B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2011-12-12 DK DK11794739.0T patent/DK2651396T3/en active
- 2011-12-12 SG SG2013040712A patent/SG190894A1/en unknown
- 2011-12-12 LT LTEP11794739.0T patent/LT2651396T/lt unknown
- 2011-12-12 CN CN2011800598202A patent/CN103282022A/zh active Pending
- 2011-12-12 CA CA2819167A patent/CA2819167C/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-12-12 PE PE2013001400A patent/PE20140104A1/es active IP Right Grant
- 2011-12-12 MY MYPI2013001865A patent/MY165088A/en unknown
- 2011-12-12 WO PCT/EP2011/072463 patent/WO2012080176A2/en active Application Filing
- 2011-12-12 RU RU2013132543A patent/RU2639482C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2011-12-12 PL PL11794739T patent/PL2651396T3/pl unknown
- 2011-12-12 BR BR112013014606A patent/BR112013014606A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2011-12-12 EP EP11794739.0A patent/EP2651396B1/en active Active
- 2011-12-12 SI SI201131314T patent/SI2651396T1/sl unknown
- 2011-12-12 AR ARP110104622A patent/AR084235A1/es unknown
- 2011-12-12 JP JP2013543687A patent/JP6259288B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2011-12-12 TW TW100145812A patent/TWI599368B/zh not_active IP Right Cessation
- 2011-12-12 ES ES11794739.0T patent/ES2643135T3/es active Active
- 2011-12-12 PT PT117947390T patent/PT2651396T/pt unknown
-
2013
- 2013-05-22 ZA ZA2013/03721A patent/ZA201303721B/en unknown
- 2013-05-23 IL IL226554A patent/IL226554A/en active IP Right Grant
- 2013-06-05 MA MA35960A patent/MA34709B1/fr unknown
- 2013-06-12 CL CL2013001684A patent/CL2013001684A1/es unknown
- 2013-06-13 EC ECSP13012679 patent/ECSP13012679A/es unknown
- 2013-06-14 CO CO13142692A patent/CO6761388A2/es unknown
-
2016
- 2016-02-19 AU AU2016201053A patent/AU2016201053B2/en not_active Ceased
- 2016-05-12 US US15/153,035 patent/US10188696B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2017
- 2017-08-24 JP JP2017161652A patent/JP2018027949A/ja active Pending
- 2017-10-04 HR HRP20171485TT patent/HRP20171485T1/hr unknown
- 2017-10-09 AU AU2017245296A patent/AU2017245296A1/en not_active Abandoned
- 2017-10-12 CY CY20171101068T patent/CY1119468T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2620331C2 (ru) | Фармацевтические композиции, включающие производное камптотецина | |
| US10188696B2 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| KR20070117578A (ko) | 칸나비노이드 수용체 결합 화합물의 마이크로에멀젼 | |
| RU2397759C2 (ru) | Микроэмульсионные композиции, включающие антагонисты вещества р | |
| KR20070018003A (ko) | 특정 물질 ｐ 길항제를 포함하는 마이크로에멀젼 제제 | |
| MXPA06008856A (en) | Microemulsion formulations comprising particular substance p antagonists |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant |