CN105125489A - 包含阿拉泊韦的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供包含阿拉泊韦(alisporivir)的基于脂质的药物组合物。

Description

包含阿拉泊韦的药物组合物
本申请为2011年12月12日提交的、发明名称为“包含阿拉泊韦的药物组合物”的PCT申请PCT/EP2011/072463的分案申请，所述PCT申请进入中国国家阶段的日期为2013年6月13日，申请号为201180059820.2。
本发明涉及基于脂质的组合物，特别是用于口服的结合亲环蛋白的非免疫抑制性环孢素的基于脂质/表面活性剂的组合物，尤其是具有阿拉泊韦(alisporivir)作为活性剂的组合物。
PCT/EP2004/009804、WO2005/021028或WO2006/071619公开了结合亲环蛋白的非免疫抑制性环孢素且也已发现其对于丙肝病毒(HCV)具有抑制作用。阿拉泊韦(Debio-025)为亲环蛋白(Cyp)抑制剂且其作为抗HCV剂的作用方式是经由抑制直接参与HCV复制的宿主蛋白、特别是亲环蛋白A。
环孢素微溶于水中，且因此难以配制成为商业上可接受的制剂。微乳液预浓缩物，例如由亲水相、亲脂相及水溶性差的药物(诸如环孢素A)组成的基于脂质/表面活性剂的制剂已描述于例如英国专利申请第2222770A号(DE-A-3930928的等同申请)中。
提供可含有足够高浓度的环孢素以方便使用且在人类中实现适当暴露的剂型是配制环孢素的另一难题。此外，过饱和制剂因其不可预知的稳定性通常是不理想的。
发明内容
意外地发现，根据制剂，需要以组合物的重量计自2％至15％的水含量以生成具有以组合物的重量计约15％至约20％的高药物载量的阿拉泊韦的热力学稳定的、非过饱和制剂。
根据本发明，已发现特别稳定的预浓缩物。特别是，使用以组合物的重量计约2％至约15％的水含量得到具有以组合物的重量计约15％至约20％的高药物载量的含有水溶性差的药物(诸如阿拉泊韦)的基于脂质/表面活性剂的药物组合物。与本领域的教导相反，实践中，可以制备包含水作为主要组份的此类组合物。
本发明提供基于脂质/表面活性剂的药物组合物，其包含阿拉泊韦、包含亲脂组份、表面活性剂、亲水组份及水的载体基质。
阿拉泊韦可呈无定形或结晶形式且可包括任何其药学上可接受的盐或酯。
本发明的药物组合物优选用于口服，但可适用于口腔、肺、局部、直肠或阴道施用。
在本发明的另一方面，公开了包含阿拉泊韦、亲脂组份、表面活性剂、亲水组份及水的预浓缩物，诸如基于脂质/表面活性剂的制剂。
呈预浓缩物(诸如基于脂质/表面活性剂的制剂)形式的药物组合物如本文中所定义含有活性剂，且当以水性基质(例如水或胃液)稀释时能够产生胶体结构。胶体结构优选为液滴，其中液滴在乳液尺寸范围中或在微乳液尺寸范围中。
在另一方面，本发明提供了用于施用给有需要的个体的包含阿拉泊韦的药物组合物，其中该药物组合物呈预浓缩物(诸如基于脂质/表面活性剂的制剂)形式。在另一方面，本发明提供乳液或微乳液，其包含阿拉泊韦作为活性剂、包含亲脂组份、表面活性剂、亲水组份及水的载体基质。
当例如通过用手简单震荡较短时间(例如10秒)使本发明组合物的组份接触水性基质时，微乳液或乳液的胶体结构自发地或实质上自发地形成。本发明组合物在动力学上稳定，例如持续至少15分钟或长达4小时，或甚至长达24小时或更长时间。
附图简要说明
图1、2及3是说明水对根据实施例的包含阿拉泊韦的各种制剂的平衡溶解度的影响的图。
图4显示水、乙醇及甘油及其相互作用对DEB025乙醇溶剂化物在根据实施例A1的制剂的平衡溶解度的影响。
发明详细说明
亲脂组份包含一或多种亲脂性物质。亲水组份包含一或多种亲水性物质。表面活性剂包含一或多种表面活性剂。
本发明组合物可包括多种添加剂，包括抗氧化剂、抗微生物剂、酶抑制剂、稳定剂、防腐剂、调味剂、甜味剂及其他诸如在Fiedler,H.P.“LexikonderHilfsstoffefürPharmazie,KosmetikundangrenzendeGebiete”，EditioCantor,D-7960Aulendorf，第5次修订及增订版(2002)中所述的组份。这些添加剂将方便地溶解在载体基质中。
在另一方面，本发明提供了优选呈预浓缩物(诸如用于口服的基于脂质/表面活性剂的制剂)形式的药物组合物，其包含：
1)以组合物的重量计约15％至约20％的量的阿拉泊韦，
2)亲脂组份，
3)表面活性剂，
4)亲水组份，及
5)以组合物的重量计约2％至约15％、优选以组合物的重量计约4％至约10％的量的水。
亲脂组份选自：甘油基单C6-C14脂肪酸酯、C6-C18脂肪酸的单甘油酯与二甘油酯的混合物、甘油基二C6-C18脂肪酸酯、三甘油中链脂肪酸酯、甘油基单C16-C18脂肪酸酯、混合单/二/三-甘油酯、乙酰化单甘油酯(C18)、丙二醇单脂肪酸酯、丙二醇单及二脂肪酸酯、丙二醇二酯、丙二醇单乙酸酯及丙二醇二乙酸酯、酯基转移的乙氧基化植物油、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、脂肪酸与伯醇的酯化化合物、三乙酸甘油酯或(1,2,3)-三乙酸甘油酯、乙酰柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯或乙酰柠檬酸三丁酯、聚甘油脂肪酸酯、PEG脂肪醇醚、脂肪醇及脂肪酸、生育酚及其衍生物(例如乙酸酯)、药学上可接受的油、亚烷基多元醇醚或酯、烃类、乙二醇酯、季戊四醇脂肪酸酯及聚亚烷基二醇醚。
表面活性剂选自：天然或氢化蓖麻油与环氧乙烷的反应产物、聚氧乙烯-脱水山梨糖醇-脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物及嵌段共聚物或泊洛沙姆(poloxamer)、饱和C10至C22的聚氧乙烯单酯、聚氧乙烯烷基醚、烷基硫酸钠及烷基磺酸钠及烷基芳基磺酸钠、水溶性生育酚聚乙二醇丁二酸酯(TPGS)、聚甘油脂肪酸酯、亚烷基多元醇醚或酯、聚乙二醇甘油基脂肪酸酯、固醇及其衍生物、酯基转移的聚氧乙基化辛酸-癸酸甘油酯、糖脂肪酸酯、PEG固醇醚、磺基丁二酸二辛基钠、磷脂、脂肪酸盐、脂肪酸硫酸盐及脂肪酸磺酸盐、酰化氨基酸的盐、中链或长链烷基(例如C6-C18)铵盐。
亲水组份选自：聚乙二醇甘油基C6-C10脂肪酸酯、N-烷基吡咯啶酮、苯甲醇、柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、乙醇、二乙二醇单乙醚(C2H5-[O-(CH2)2]2-OH)、四氢呋喃聚乙二醇醚(也称为四氢糠醇聚乙二醇醚)、1,2-丙二醇、异山梨醇二甲醚(Arlasolve)、三乙二醇、乙酸乙酯、甘油、山梨糖醇及乳酸乙酯。
亲水组份也可为但并不必须为原料药的溶剂。由于其能将表面活性剂所达到的表面张力水平进一步降低，具有两亲性质的亲水组份可作为共表面活性剂，尽管其通常不被视为表面活性剂。通常，也作为阿拉泊韦的共表面活性剂的亲水组份包括例如乙醇、甘油或山梨糖醇，优选乙醇或甘油。
在另一方面，本发明提供如上文所定义的药物组合物，且其中水的量为以组合物的重量计约4％至约5％。
在另一方面，本发明提供药物组合物，其包含以组合物的重量计约19％至约20％的量的阿拉泊韦及以组合物的重量计约4％至约5％的量的水。
在另一方面，本发明提供药物组合物，其包含以组合物的重量计约19％至约20％的量的阿拉泊韦、以组合物的重量计约2％至约15％、优选约2％至约5％的量的水及约5％至约25％的量的亲水组份，优选合适的亲水组份包括例如乙醇及/或聚乙二醇。
在另一方面，本发明提供用于口服的优选呈预浓缩物(诸如基于脂质/表面活性剂的制剂)形式的药物组合物，其包含：
1)以组合物的重量计约15％至约20％的量的阿拉泊韦，
2)亲脂组份，
3)表面活性剂，
4)聚乙二醇，及
5)以组合物的重量计约2％至约10％的量的水。
在另一方面，本发明提供用于口服的优选呈预浓缩物(诸如基于脂质/表面活性剂的制剂)形式的药物组合物，其包含：
1)以组合物的重量计约15％至约20％的量的阿拉泊韦，
2)亲脂组份，
3)表面活性剂，
4)亲水组份及聚乙二醇，及
5)以组合物的重量计约2％至约10％的量的水。
在另一方面，本发明提供用于口服的优选呈预浓缩物(诸如基于脂质/表面活性剂的制剂)形式的药物组合物，其包含：
1)以组合物的重量计约19％至约20％的量的阿拉泊韦，
2)亲脂组份，
3)表面活性剂，
4)乙醇，及
5)以组合物的重量计约4％至约5％的量的水。
本发明组合物包括亲水组份或亲水相。
合适的亲水化合物或组份包括：
1)聚乙二醇甘油基C 6 -C 10 脂肪酸酯
脂肪酸酯可包括单及/或二及/或三脂肪酸酯。其任选地包括具有例如C8-C10的链长的饱和及不饱和脂肪酸。聚乙二醇可具有例如5至10个[CH2-CH2-O]单元，例如7个单元。尤其合适的脂肪酸酯是聚乙二醇(7)单椰子油甘油酯，其可例如自HenkelKGaA以商品名HE购得。HE具有1,05的D.(20°)、小于5的酸值、约95的皂化值、约180的羟值及小于5的碘值(H.Fiedler，在上述引文中，第1卷，第410页)或LipestrolE-810。
2)N-烷基吡咯啶酮
尤其合适的是例如N-甲基-2-吡咯啶酮，例如可自例如InternationalSpecialtyProducts(ISP)以商品名PharmasolveTM购得。N-甲基吡咯啶酮显示出以下其他特征数据：分子量99,1、D.251,027至1,028、纯度(如由GC确定的面积％)(包括甲基异构体)最小99.85％(H.Fiedler，在上述引文中，第2卷，第1303页，制造商信息)。
3)苯甲醇
此可自例如Merck购得或可通过将氯甲苯与碳酸钾或碳酸钠蒸馏得到。苯甲醇显示出以下其他特征数据：分子量108,14、D.1,043至1,049、nD1,538至1,541。(H.Fiedler，在上述引文中，第1卷，第301页；HandbookofPharmaceuticalExcipients，第3版，在上述引文中，第41页)。
4)柠檬酸三乙酯
其可通过柠檬酸与乙醇的酯化反应得到。柠檬酸三乙酯为可自例如MorflexInc.例如以商品名2或以药物级以商品名TEC-PG/N购得。尤其合适的为具有276,3的分子量、1,135至1,139的比重、1,439至1,441的折射率、35,2mPas的黏度(25°)、分析(以无水计)99,0％至100,5％、最多含0,25％水的柠檬酸三乙酯(Fiedler,H.P.，在上述引文中，第1卷，第446页；“HandbookofPharmaceuticalExcipients”，在上述引文中，第573页)。
5)聚乙二醇，例如，聚乙二醇400(PEG400)、聚乙二醇300(PEG300)。
6)乙醇
其他合适的亲水化合物包括二乙二醇单乙醚(C2H5-[O-(CH2)2]2-OH)、四氢呋喃聚乙二醇醚(也称为四氢糠醇聚乙二醇醚)、1,2-丙二醇、异山梨醇二甲醚(Arlasolve)、三乙二醇、乙酸乙酯及乳酸乙酯。
亲水组份可构成以本发明组合物的重量计5％至60％、例如10％至50％；优选10重量％至40重量％，更优选约10重量％至约30重量％，最优选约20重量％。
亲水组份可包含一种组份或两种或两种以上亲水组份的混合物。主要亲水组份与亲水辅助组份的比率通常为约0.5:1至约2:1。
本发明组合物包括亲脂组份或亲脂相。亲脂组份优选具有小于10、例如至多8的低HLB值。
合适的亲脂组份包括：
1)甘油基单C 6 -C 14 脂肪酸酯
其可通过使甘油与植物油酯化随后分子蒸馏得到。适用于本发明组合物的单甘油酯包括对称(也即β-单甘油酯)以及不对称单甘油酯(α-单甘油酯)。其也包括均一甘油酯(其中脂肪酸成份主要由单一脂肪酸构成)以及混合甘油酯(也即其中脂肪酸成份由多种脂肪酸构成)。脂肪酸成份可包括具有例如C8-C14的链长的饱和及不饱和脂肪酸。尤其合适的是可自例如sasol分别以商品名308或312购得的单甘油辛酸酯或单甘油月桂酸酯。例如，308包含至少80％单甘油酯且显示出以下其他特征数据：游离甘油最多6％、酸值最大3、皂化值245至265、碘值最大1、水含量最多1％。其通常包含1％游离甘油、90％单甘油酯、7％二甘油酯、1％三甘油酯(H.Fiedler，在上述引文中，第1卷，第906页)。另一实例为来自AbitecCorporation的CapmulMCMC8。
2)C 6 -C 18 脂肪酸的单甘油酯与二甘油酯的混合物
其可包括对称(也即β-单甘油酯及α,α1-二甘油酯)以及不对称单及二甘油酯(也即α-单甘油酯及α,β-二甘油酯)及其乙酰化衍生物。其也包括均一甘油酯(其中脂肪酸成份主要由单一脂肪酸构成)以及混合甘油酯(也即其中脂肪酸成份由多种脂肪酸构成)及其与乳酸或柠檬酸的任何衍生物。脂肪酸成份可包括具有例如C8-C10的链长的饱和及不饱和脂肪酸。尤其合适的为混合单及二甘油辛酸酯及单及二甘油癸酸酯，可自例如Sasol例如以商品名742或928购得。举例而言，742包含至少45％单甘油酯且显示出以下其他特征数据：游离甘油最多6％、酸值最大2、皂化值250至280、碘值最大1、水最多2％(H.Fiedler，在上述引文中，第1卷，第906页)。其他合适的混合物包含辛酸/癸酸于甘油中的单/二甘油酯，如已知且可自例如AbitecCorporation以例如商品名MCM购得。MCM显示出以下其他特征数据：酸值最大2.5、α-单(如油酸酯)最少80％、游离甘油最多2.5％、碘值最大1、链长分布：己酸(C6)最多3％、辛酸(C8)最少75％、癸酸(C10)最少10％、月桂酸(C12)最多1.5％、水分(由KarlFisher测定)最多0.5％(制造商信息)。与乳酸或柠檬酸有其他衍生作用的单/二甘油酯的合适实例为由sasol以商品名Imwitor375、377或380市售的产品。此外，脂肪酸成份可包括具有例如C16-C18的链长的饱和及不饱和脂肪酸。合适实例为O(油酸甘油酯)，其显示出以下其他特征：单甘油酯含量55％至65％、过氧化值最大10、水含量最高1％、酸值最大2、碘值70至76、皂化值158至175、游离甘油最多2％(制造商信息)。
3)甘油基二C 6 -C 18 脂肪酸酯
其可包括对称(也即α,α1-二甘油酯)及不对称二甘油酯(也即α,β-二甘油酯)及其乙酰化衍生物。其也包括均一甘油酯(其中脂肪酸成份主要由单一脂肪酸构成)以及混合甘油酯(也即其中脂肪酸成份由多种脂肪酸构成)及其任何乙酰化衍生物。脂肪酸成份可包括具有C6-C18(例如C6-C16、例如C8-C10、例如C8)的链长的饱和及不饱和脂肪酸。尤其合适的为二甘油辛酸酯，其可例如自TaiyoKagakuCo.,Ltd以商品名GDC-S购得。GDC-S具有约0.3的酸值、约78.8％的二甘油酯含量及约8.9％的单酯含量。
4)中链脂肪酸三甘油酯
其可包括具有6至12个、例如8至10个碳原子的饱和脂肪酸的三甘油酯。合适的中链脂肪酸三甘油酯是已知的且可以以下商品名购得： 5F、 最优选的是是包含辛酸-癸酸三甘油酯且具有约520道尔顿的分子量的分馏椰子油。脂肪酸组成＝C6最多约3％、C8约50％至65％、C10约30％至45％、C12最多5％；酸值约0.1；皂化值约330至345；碘值最大1。812可自Condea购得。M5F是可自椰子油获得的分馏辛酸-癸酸三甘油酯；酸值最大0.2；皂化值约335至360；碘值最大0.5、水含量最多0,15％、D.200,930至0,960、nD 201,448至1,451(制造商信息)。M5F可自StepanEurope购得。另一实例是含有与丁二酸的其他酯的Miglyol829。
5)甘油基单C 16 -C 18 脂肪酸酯
其可通过使甘油与植物油酯化随后分子蒸馏得到。适用于本发明组合物的单甘油酯包括对称(也即β-单甘油酯)以及不对称单甘油酯(α-单甘油酯)。其也包括均一甘油酯(其中脂肪酸成份主要由单一脂肪酸构成)以及混合甘油酯(也即其中脂肪酸成份由多种脂肪酸构成)。脂肪酸成份可包括具有例如C16-C18的链长的饱和及不饱和脂肪酸。合适的实例包括Eastman的GMOrphic、DaniscoIngredients的RyloMG20蒸馏单甘油酯或Henkel的Monomuls90-O18。举例而言，(单油酸甘油酯)显示出以下其他特征数据：单甘油酯含量最少94％、C18:1含量最少75％、过氧化值最大2.5、C18:2+C18:3最多15％、C16:0+C18:0+C20:0最多10％、水最多2％、酸值最大3、碘值65至75、皂化值155至165、游离甘油最多1％、羟基数目300至330(制造商信息)。
6)混合单、二、三甘油酯
其可包括可自Gattefossé以商品名购得的混合单、二、三甘油酯。其为玉米油与甘油的酯基转移产物。这些产品主要由单、二及三甘油亚油酸酯及单、二及三甘油油酸酯与少量单、二及三甘油棕榈酸酯及单、二及三甘油硬脂酸酯一起构成(玉米油自身由约56重量％亚油酸、30％油酸、约10％棕榈酸及约3％硬脂酸成份构成)。物理特征为：游离甘油最多10％、单甘油酯约40％、二甘油酯约40％、三甘油酯约10％、游离油酸含量约1％。其他物理特征为：酸值最大2、碘值85至105、皂化值150至175、无机酸含量＝0。的脂肪酸含量通常为：棕榈酸约11％、硬脂酸约2.5％、油酸约29％、亚油酸约56％、其他约1.5％(H.Fiedler，在上述引文中，第2卷，第1079页；制造商信息)。
混合单、二、三甘油酯优选包含单、二及三甘油C8至C10或C12-20脂肪酸酯(尤其是混合单、二及三甘油C16-18脂肪酸酯)的混合物。混合单、二及三甘油酯的脂肪酸组份可包含饱和及不饱和脂肪酸残基。然而，其优选主要由不饱和脂肪酸残基构成；特别是C18不饱和脂肪酸残基。混合单、二、三甘油酯宜包含至少60％、优选至少75％、更优选至少85重量％的单、二及三甘油C18不饱和脂肪酸(例如亚麻酸、亚油酸及油酸)酯。混合单、二、三甘油酯宜包含少于20％、例如约15％或10重量％或更少的单、二及三甘油饱和脂肪酸(例如棕榈酸及硬脂酸)酯。混合单、二、三甘油酯优选主要由单及二甘油酯构成；例如单及二甘油酯构成以亲脂相或组份的总重量计至少50％、更优选至少70％。更优选，单及二甘油酯构成以亲脂组份的重量计至少75％(例如约80％或85％)。单甘油酯优选构成以混合单、二、三甘油酯的亲脂组份的总重量计约25％至约50％。更优选存在约30％至约40％(例如35％至40％)单甘油酯。二甘油酯优选构成以混合单、二、三甘油酯的亲脂组份的总重量计约30％至约60％。更优选存在约40％至约55％(例如48％至50％)二甘油酯。三甘油酯宜构成以混合单、二、三甘油酯的亲脂组份的总重量计至少5％但少于约25％。更优选存在约7.5％至约15％(例如约9％至12％)三甘油酯。可通过以适当相对比例混合各单、二或三甘油酯制备混合的单、二、三甘油酯。然而，其宜包含植物油(例如杏仁油、花生油、橄榄油、桃子油、棕榈油或优选玉米油、葵花子油或红花子油，且最优选玉米油)与甘油的酯基转移产物。通常，如GB2257359或WO94/09211中所述得到这些酯基转移产物。当欲制造软明胶胶囊时，优选首先移除一些甘油以得到“基本上无甘油的批次”。玉米油与甘油的经纯化酯基转移产物提供尤其合适的混合单、二及三甘油酯，其在下文中被称为“精制油(refinedoil)”且根据英国专利说明书GB2,257,359或国际专利公开WO94/09211中所述的程序制备。
7)乙酰化单甘油酯(C18)
其可包括例如Myvacet9-45。
8)丙二醇单脂肪酸酯
脂肪酸成份可包括具有例如C8-C12的链长的饱和及不饱和脂肪酸。尤其合适的是辛酸及月桂酸的丙二醇单酯，可例如自例如NikkoChemicalsCo.,Ltd.或Gattefossé以商品名218、90或90或自AbitecCorporation以CapmulPG-8购得。举例而言，显示出以下其他特征数据：酸值最大8、皂化值200至220、碘值最大5、游离丙二醇含量最多5％、单酯含量最少90％(H.Fiedler，在上述引文中，第2卷，第1025页，制造商信息)；218显示出以下其他特征数据：酸值最大5、羟值220至280。
9)丙二醇单及二脂肪酸酯
其可包括LaroglycolFCC及CapryolPGMC。
10)丙二醇二酯
丙二醇二脂肪酸酯(诸如丙二醇二辛酸酯)(其可自例如sasol以商品名840购得；H.Fiedler，在上述引文中，第2卷，第1130页)或自AbitecCorporation以Captex200购得。
11)丙二醇单乙酸酯及丙二醇二乙酸酯
12)酯基转移的乙氧基化植物油
其可包括酯基转移的乙氧基化植物油，诸如通过使各种天然植物油(例如玉米油(cornoil)、玉米油(maizeoil)、蓖麻油、核油、杏仁油、花生油、橄榄油、大豆油、葵花子油、红花子油及棕榈油或其混合物)在适当催化剂存在下与具有200至800的平均分子量的聚乙二醇反应获得的产物。这些步骤在美国专利说明书US3,288,824中描述。酯基转移的乙氧基化玉米油尤其优选。
酯基转移的乙氧基化植物油是已知的且可以商品名购得(H.Fiedler，在上述引文中，第2卷，第994页)。实例为M2125CS(自玉米油获得且具有小于约2的酸值、155至175的皂化值、3至4的HLB值及90至110的碘值)及M1944CS(自核油获得且具有约2的酸值、145至175的皂化值及60至90的碘值)。也可使用M2130CS(其为C12-18甘油酯与聚乙二醇的酯基转移产物且其具有约35℃至40℃的熔点、小于约2的酸值、185至200的皂化值及小于约3的碘值)。优选酯基转移的乙氧基化植物油为M2125CS，其可例如自Gattefossé,Saint-PriestCedex,France得到。
13)脱水山梨糖醇脂肪酸酯
此类酯可包括例如脱水山梨糖醇单C12-18脂肪酸酯或脱水山梨糖醇三C12-18脂肪酸酯，可自例如uniqema以商品名购得。此类的尤其优选的产品为例如20(脱水山梨糖醇单月桂酸酯)或80(脱水山梨糖醇单油酸酯)(Fiedler，在上述引文中，2，第1571页；HandbookofPharmaceuticalExcipients，在上述引文中，第511页)。
14)脂肪酸与伯醇的酯化化合物
其可包括具有8至20个碳原子的脂肪酸与具有2至3个碳原子的伯醇的酯化化合物，例如十四烷酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、亚油酸乙酯、油酸乙酯、十四烷酸乙酯等，以亚油酸与乙醇的酯化化合物尤其优选，十四烷酸异丙酯及棕榈酸异丙酯也尤其优选。
15)三乙酸甘油酯或(1,2,3)-三乙酸甘油酯
其可通过甘油与乙酸酐的酯化反应得到。三乙酸甘油酯可自UnichemaInternational以例如1580或自Eastman或自CourtauldsChemicalsLtd.以EastmanTMTriacetin购得。三乙酸甘油酯显示出以下其他特征数据：分子量218,03、D.20,31,159至1,163、nD 201,430至1,434、水含量最多0.2％、黏度(25°)17.4mPas、酸值最大0.1、皂化值约766至774、三乙酸甘油酯含量最少97％(H.Fiedler，在上述引文中，第2卷，第1720页；HandbookofPharmaceuticalExcipients，在上述引文中，第534页，制造商信息)。
16)乙酰柠檬酸三乙酯
此可通过柠檬酸与乙醇的酯化反应随后分别与乙酸酐乙酰化得到。乙酰柠檬酸三乙酯可例如自例如MorflexInc.以商品名A-2购得。
17)柠檬酸三丁酯或乙酰柠檬酸三丁酯
18)聚甘油脂肪酸酯
其具有例如2至10个、例如6个甘油单元。脂肪酸成份可包括具有例如C8-C18的链长的饱和及不饱和脂肪酸。尤其合适的为例如来自Gattefossé的PlurolOleiqueCC497，其具有133至155的皂化值及196至244的皂化值。其他合适的聚甘油脂肪酸酯包括单油酸二甘油酯(DGMO)及Hexaglyn-5-O，如已知且可购自例如NikkoChemicalsCo.,Ltd。
19)PEG-脂肪醇醚
其可包括Brij30TM聚氧乙烯(4)十二烷基醚。
20)脂肪醇及脂肪酸
可通过水解各种动物及植物脂肪或油(诸如橄榄油)随后分离液体酸得到脂肪酸。脂肪酸/醇成份可包括具有例如C6-C20的链长的饱和及单或二不饱和脂肪酸/醇。尤其合适的是例如油酸、油醇、亚油酸、癸酸、辛酸、己酸、十四烷醇、十二烷醇或癸醇。油醇可自例如HenkelKGaA以商品名HD-V购得。油醇显示出以下其他特征数据：酸值最大0.1、羟值约210、碘值约95、皂化值最大1、D.20约0,849、nD 201,462、分子量268、黏度(20°)约35mPas(制造商信息)。油酸显示出以下其他特征数据：分子量282,47、D.200,895、nD 201,45823、酸值195至202、碘值85至95、黏度(25°)26mPas(H.Fiedler，在上述引文中，第2卷，第1236页；“HandbookofPharmaceuticalExcipients”，第2版，编者A.Wade及P.J.Weller(1994),AmericanPharmaceuticalAssoc.,Washington,USA及ThePharmaceuticalPress,London,England的联合出版物，第325页)。
21)生育酚及其衍生物(例如乙酸酯)
其可包括CovioxT-70、Copherol1250、CopherolF-1300、Covitol1360及Covitol1100。
22)药学上可接受的油
或者，亲脂组份包含例如药学上可接受的油，优选具有不饱和组份，诸如植物油。
23)亚烷基多元醇醚或酯
其可包括C3-5亚烷基三醇(特别是甘油)醚或酯。合适的C3-5亚烷基三醇醚或酯包括混合醚或酯，也即包括其他醚或酯成份的组份，例如C3-5亚烷基三醇酯与其他单、二或多元醇的酯基转移产物。尤其合适的亚烷基多元醇醚或酯为混合C3-5亚烷基三醇/聚(C2-4亚烷基)二醇脂肪酸酯，尤其是混合甘油/聚乙二醇脂肪酸酯或聚丙二醇脂肪酸酯。
尤其合适的亚烷基多元醇醚或酯包括可通过甘油酯(例如三甘油酯)与聚(C2-4亚烷基)二醇(例如聚乙二醇及任选地甘油)的酯基转移反应得到的产物。通常通过在聚(C2-4亚烷基)二醇(例如聚乙二醇及任选地甘油)存在下醇解甘油酯(例如三甘油酯)(也即实现自甘油酯至聚烷二醇/甘油组份的酯基转移，也即经由聚亚烷基糖酵解/甘油解)得到此类酯基转移产物。
一般而言，该反应通过在升高的温度下在惰性氛围下伴随连续搅动使指定组份(甘油酯、聚亚烷二醇及任选地甘油)反应而实现。
优选的甘油酯为脂肪酸三甘油酯，例如(C10-22脂肪酸)三甘油酯，包括天然及氢化油，特别是植物油。合适的植物油包括例如橄榄、杏仁、花生、椰子、棕榈、大豆及小麦胚芽油及特别是富含(C12-18脂肪酸)酯残基的天然或氢化油。优选聚亚烷二醇物质是聚乙二醇，特别是具有约500至约4,000、例如约1,000至约2,000的分子量的聚乙二醇。
合适的亚烷基多元醇醚或酯包括可变相对量的C3-5亚烷基三醇酯(例如单、二及三酯)及聚(C2-4亚烷基)二醇单及二酯以及少量游离C3-5亚烷基三醇及游离聚(C2-5亚烷基)二醇的混合物。如上文所述，优选的亚烷基三醇部分为甘油基；优选的聚亚烷二醇部分包括特别是具有约500至约4,000的分子量的聚乙二醇；且优选脂肪酸部分将为C10-22脂肪酸酯残基、特别是饱和C10-22脂肪酸酯残基。
尤其合适的亚烷基多元醇醚或酯包括天然或氢化植物油与聚乙二醇及任选地甘油的酯基转移产物；或包含甘油基单、二及三C10-22脂肪酸酯及聚乙二醇单及二C10-22脂肪酯(任选地以及例如少量游离甘油及游离聚乙二醇)或由其组成的组合物。
上述定义涉及的优选植物油、聚乙二醇或聚乙二醇部分及脂肪酸部分如在上文中所述。
如上所述尤其适用于本发明的亚烷基多元醇醚或酯包括可自例如Gattefossé以商品名购得的产品，特别是以下产品：
a)33/01，其具有约33℃至37℃的熔点(m.p.)及约230至255的皂化值；
b)39/01，熔点＝约37.5℃至41.5℃，皂化值＝约225至245；
c)43/01，熔点＝约42℃至46℃，皂化值＝约220至240；
以上产品(a)至(c)均具有最大为3的酸值。本发明组合物可包括这些醚或酯的混合物。
24)烃类
其可包括例如可自例如NikkoChemicalsCo.,Ltd得到的角鲨烯。
25)乙二醇酯
其可包括可自例如Gattefossé得到的(乙二醇单硬脂酸酯)。
26)季戊四醇脂肪酸酯及聚亚烷二醇醚
其可包括例如季戊四醇-二油酸酯、季戊四醇-二硬脂酸酯、季戊四醇-单月桂酸酯、季戊四醇-聚乙二醇醚及季戊四醇-单硬脂酸酯以及季戊四醇-脂肪酸酯(Fiedler，在上述引文中，2，第1288至1290页，以引用的方式并入本文中)。
某些亲脂组份，例如(1-3、5-6、8-9、12-13、19)，显示如同表面活性剂一般的行为且也可被称为共表面活性剂。
亲脂组份优选构成以本发明组合物的重量计5％至85％、例如10％至85％；优选15重量％至60重量％，更优选约15重量％至约40重量％。
本发明组合物优选含有一或多种表面活性剂以降低界面张力，从而提供热力学稳定性。
表面活性剂可为含有与其制备有关的副产物或未反应的起始产物的复杂混合物，例如通过聚氧乙基化制得的表面活性剂可含有另一副产物，例如聚乙二醇。复杂混合物或各表面活性剂优选具有8至17、尤其是10至17的亲水-亲脂平衡(HLB)值。HLB值优选为平均HLB值。
合适的表面活性剂包括：
1)天然或氢化蓖麻油与环氧乙烷的反应产物
天然或氢化蓖麻油可以约1:35至约1:60的摩尔比与环氧乙烷反应，并任选地自产物移除聚乙二醇组份。可购得各种此类表面活性剂。尤其合适的表面活性剂包括可以商品名获得的聚乙二醇-氢化蓖麻油；RH40，其具有约50至60的皂化值、小于约1的酸值、少于约2％的水含量(Fischer)、约1.453至1.457的nD 60及约14至16的HLB；及RH60，其具有约40至50的皂化值、小于约1的酸值、小于约1的碘值、约4.5％至5.5％的水含量(Fischer)、约1.453至1.457的nD 60及约15至17的HLB。
此类的尤其优选的产品为RH40。此类的其他适用产品可以以下商品名获得：(例如HCO-40及HCO-60)、(例如CO-40h)、(例如40)、(例如聚氧乙烯-甘油-脂肪酸酯，例如RH40)及SimulsolOL-50(PEG-40蓖麻油，其具有约55至65的皂化值、最大2的酸值、25至35的碘值、最多8％的水含量及约13的HLB，可自Seppic获得)。这些表面活性剂在Fiedler(在上述引文中)中进一步描述。
此类的其他合适的表面活性剂包括聚乙二醇蓖麻油，诸如可以商品名EL获得的产品，其具有约1630的分子量(通过蒸汽渗透压测定法)、约65至70的皂化值、约2的酸值、约28至32的碘值及约1.471的nD 25。
2)聚氧乙烯-脱水山梨糖醇-脂肪酸酯
其可包括已知且可自Uniqema以商品名购得的类型的单及三月桂基、棕榈基、硬脂酰基及油基酯(Fiedler，在上述引文中，第1754页及以下)，包括以下产品：
20[聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯]，
21[聚氧乙烯(4)脱水山梨糖醇单月桂酸酯]，
40[聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单棕榈酸酯]，
60[聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单硬脂酸酯]，
65[聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇三硬脂酸酯]，
80[聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯]，
81[聚氧乙烯(5)脱水山梨糖醇单油酸酯]，及
85[聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇三油酸酯]。
此类的尤其优选产品为20及80。
3)聚氧乙烯脂肪酸酯
其可包括已知的且可自Uniqema以商品名购得的类型的聚氧乙烯硬脂酸酯(Fiedler，在上述引文中，2，第1166页。此类的尤其优选产品为52，其具有约1.1的D25、约40℃至44℃的熔点、约16.9的HLB值、约0至1的酸值及约25至35的皂化值。
4)聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物及嵌段共聚物或泊洛沙姆
其可包括已知的且可以商品名及购得的类型(Fiedler，在上述引文中，2，第1329页)。此类的尤其优选的产品为来自BASF的F68(泊洛沙姆188)，其具有约52℃的熔点及约6800至8975的分子量。此类的另一优选产品为来自Uniqema的PEL44(泊洛沙姆124)。
5)饱和C 10 至C 22 的聚氧乙烯单酯
其可包括C18取代的例如羟基脂肪酸；例如12羟基硬脂酸PEG酯，例如具有约例如600道尔顿至900道尔顿、例如660道尔顿分子量的PEG的酯，例如来自BASF,Ludwigshafen,Germany的HS15。根据BASF技术说明书，MEF151E(1986)包含约70重量％聚乙氧基化硬脂酸12-羟基酯及约30重量％未酯化的聚乙二醇组份。SolutolHS15具有90至110的氢化值、53至63的皂化值、最大1的酸值及最多0.5重量％的水含量。
6)聚氧乙烯烷基醚
其可包括C12至C18醇的聚氧乙二醇醚，例如聚烃氧2-、10-或20-十六基醚或聚烃氧23-月桂基醚或聚烃氧20-油基醚或聚烃氧2-、10-、20-或100-硬脂酰基醚，如已知的且可自Uniqema例如以商品名购得的醚。此类的尤其优选的产品为例如35(聚羟氧23月桂基醚)或98(聚羟氧20油基醚)(Fiedler，在上述引文中，1，第259页；HandbookofPharmaceuticalExcipients，在上述引文中，第367页)。类似地，合适的产品包括聚氧乙烯-聚氧丙烯-烷基醚，例如C12至C18醇的聚氧乙烯-聚氧丙烯-醚，例如聚氧乙烯-20-聚氧丙烯-4-十六基醚，其为已知的且可自例如NikkoChemicalsCo.,Ltd.以商品名Nikkol34购得(Fiedler，在上述引文中，第2卷，第1210页)。聚氧丙烯脂肪酸醚(例如E)也合适。
7)烷基硫酸钠及烷基磺酸钠及烷基芳基磺酸钠
其可包括月桂基硫酸钠，其也被称为十二烷基硫酸钠且可例如自HenkelKGaA以商品名Texapon购得。
8)水溶性生育酚聚乙二醇丁二酸酯(TPGS)
其可包括具有约1000的聚合数的酯，例如可自EastmanFineChemicalsKingsport,Texas,USA获得或可自Cognis获得。
9)聚甘油脂肪酸酯
其可包括具有例如10至20个、例如10个甘油单元的聚甘油脂肪酸酯。脂肪酸成份可包括具有例如C8-C18的链长的饱和及不饱和脂肪酸。尤其合适的为例如单月桂酸十甘油酯或单肉豆蔻酸十甘油酯，如已知的且可自例如NikkoChemicalsC.,Ltd分别以商品名1-L或1-M或Decaglyn1-O购得(Fiedler，在上述引文中，第2卷，第1359页)。
10)亚烷基多元醇醚或酯
其可包括C3-5亚烷基三醇(特别是甘油)醚或酯。合适C3-5亚烷基三醇醚或酯包括混合醚或酯，也即包括其他醚或酯成份的组份，例如C3-5亚烷基三醇酯与其他单、二或多元醇的酯基转移产物。尤其合适的亚烷基多元醇醚或酯为混合C3-5亚烷基三醇/聚(C2-4亚烷基)二醇脂肪酸酯，尤其是混合甘油/聚乙二醇脂肪酸酯或聚丙二醇脂肪酸酯。
尤其合适的亚烷基多元醇醚或酯包括可通过甘油酯(例如三甘油酯)与聚(C2-4亚烷基)二醇(例如聚乙二醇及任选地甘油)的酯基转移反应得到的产物。
通常通过在聚(C2-4亚烷基)二醇(例如聚乙二醇及任选地甘油)存在下醇解甘油酯(例如三甘油酯)(也即实现自甘油酯至聚烷二醇/甘油组份的酯基转移，也即经由聚亚烷基糖酵解/甘油解)得到这类酯基转移产物。一般而言，该反应通过在升高的温度下在惰性氛围下伴随连续搅动使指定组份(甘油酯、聚亚烷二醇及任选地甘油)反应而实现。
优选甘油酯为脂肪酸三甘油酯，例如(C10-22脂肪酸)三甘油酯，包括天然及氢化油、特别是植物油。合适的植物油包括例如橄榄、杏仁、花生、椰子、棕榈、大豆及小麦胚芽油及特别是富含(C12-18脂肪酸)酯残基的天然或氢化油。
优选聚亚烷二醇物质为聚乙二醇，特别是具有约500至约4,000、例如约1,000至约2,000的分子量的聚乙二醇。
合适亚烷基多元醇醚或酯包括可变相对量的C3-5亚烷基三醇酯(例如单、二及三酯)及聚(C2-4亚烷基)二醇单及二酯以及少量游离C3-5亚烷基三醇及游离聚(C2-5亚烷基)二醇的混合物。如在上文所述，优选亚烷基三醇部分为甘油基；优选聚亚烷二醇部分包括特别是具有约500至约4,000的分子量的聚乙二醇；且优选脂肪酸部分将为C10-22脂肪酸酯残基、特别是饱和C10-22脂肪酸酯残基。
尤其合适的亚烷基多元醇醚或酯包括天然或氢化植物油与聚乙二醇及任选地甘油的酯基转移产物；或包含甘油基单、二及三C10-22脂肪酸酯及聚乙二醇单及二C10-22脂肪酯(任选地以及例如少量游离甘油及游离聚乙二醇)或由其组成的组合物。
上述定义涉及的优选植物油、聚乙二醇或聚乙二醇部分及脂肪酸部分如在上文中所述。
如上所述尤其适用于本发明的亚烷基多元醇醚或酯包括可自例如Gattefossé以商品名购得的产品，特别是以下产品：
a)44/14，熔点＝约42.5℃至47.5℃、皂化值＝约79至93；
b)50/13，熔点＝约46℃至51℃、皂化值＝约67至81；
以上产品(a)至(b)均具有最大为2的酸值。
具有最大为2的碘值的亚烷基多元醇醚或酯通常是优选的。本发明组合物可包括这些醚或酯的混合物。
产品是具有两亲性质的惰性半固体蜡状物质。其由其熔点及其HLB值鉴别。大多数等级是可通过天然氢化植物油与聚乙二醇的聚糖酵解反应得到的饱和聚乙醇化甘油酯。其由单、二及三甘油酯与聚乙二醇的单及二脂肪酸酯的混合物构成。尤其合适的是44/14，其具有44℃的标称熔点及14的HLB。其是通过使氢化棕榈仁油及/或氢化棕榈油与聚乙二醇1500反应得到。其由约20％单、二及三甘油酯、72％聚乙二醇1500的单及二脂肪酸酯及8％游离聚乙二醇1500组成。44/14的脂肪酸分布如下：4至10个C8、3至9个C10、40至50个C12、14至24个C14、4至14个C16、5至15个C18。44/14显示出以下其他特征数据：最大为2的酸值、最大为2的碘值、79至93的皂化值、36至56的羟值、最大为6的过氧化值、最多80的碱性杂质、最多0.50的水含量、最多3的游离甘油含量、3.0至8.0的单甘油酯含量。(H.Fiedler，在上述引文中，第1卷，第773页；制造商信息)。
11)聚乙二醇甘油基脂肪酸酯
脂肪酸酯可包括单及/或二及/或三脂肪酸酯。脂肪酸成份可包括具有例如C12-C18的链长的饱和及不饱和脂肪酸。聚乙二醇可具有例如10至40个[CH2-CH2-O]单元，例如15或30个单元。尤其合适的为聚乙二醇(15)单硬脂酸甘油酯，其可例如自NikkoChemicalsCo.,Ltd.例如以商品名购得。其他合适的甘油基脂肪酸酯包括聚乙二醇(30)单油酸甘油酯，其可例如自Goldschmidt例如以商品名O(H.Fiedler，在上述引文中，第2卷，第1502至1503页)及均例如自Goldschmidt以TagatO2(聚乙二醇(20)单油酸甘油酯)以及TagatL(聚乙二醇(30)单月桂酸甘油酯)及TagatL2(聚乙二醇(20)单月桂酸甘油酯)购得(H.Fiedler，在上述引文中，第2卷，第1650页)。另一合适的聚乙二醇甘油基脂肪酸酯为TagatTO。
12)固醇及其衍生物
其可包括胆固醇及其衍生物、特别是植物固醇，例如包含谷固醇、菜油固醇或豆固醇及其环氧乙烷加成物的产物(例如大豆固醇及其衍生物)，例如聚乙二醇固醇(例如聚乙二醇植物固醇或聚乙二醇大豆固醇)。聚乙二醇可具有例如10至40个[CH2-CH2-O]单元，例如25或30个单元。尤其合适的为聚乙二醇(30)植物固醇，其可例如自NikkoChemicalsCo.,Ltd例如以商品名Nikkol购得。另一合适的为聚乙二醇(25)大豆固醇，其可例如自Henkel例如以商品名122E25购得(H.Fiedler，在上述引文中，第1卷，第779页)。
13)酯基转移的聚氧乙基化辛酸-癸酸甘油酯
其可包括可自例如Gattefossé以商品名购得的酯。具有最大为1的酸值、90至110的皂化值及最大为1的碘值(H.Fiedler，在上述引文中，第2卷，第995页)。
14)糖脂肪酸酯
其可包括C12-C18脂肪酸的酯，例如蔗糖单月桂酸酯，例如RyotoL-其可自例如Mitsubishi-KaseiFoodCorp.,Tokyo,Japan购得。
15)PEG固醇醚
其可包括具有例如5至35个[CH2-CH2-O]单元、例如20至30个单元的醚，例如C24，其可自例如Amerchol购得。
16)磺基丁二酸二辛基钠
此可自例如AmericanCyanamidCo.以商标名Aerosol购得(Fiedler，在上述引文中，1，第164页)，或是二[2-乙基己基]-丁二酸盐(Fiedler，在上述引文中，第1卷，第574页)。
17)磷脂
其可包括特别是卵磷脂(Fiedler，在上述引文中，第2卷，第910、1030页)。合适的卵磷脂包括特别是大豆卵磷脂。
18)脂肪酸盐、脂肪酸硫酸盐及脂肪酸磺酸盐
其可包括例如C6-C18脂肪酸盐、C6-C18脂肪酸硫酸盐及C6-C18脂肪酸磺酸盐，如已知的且可自例如Fluka购得。
19)酰化氨基酸的盐
其可包括C6-C18酰化氨基酸的盐，例如十二烷基肌氨酸钠，其可自例如Fluka购得。
20)中链或长链烷基(例如C 6 -C 18 )铵盐
其可包括C6-C18酰化氨基酸，例如十六烷基三甲基溴化铵，其可自例如E.MerckAG购得。
表面活性剂可构成以本发明组合物的重量计5％至90％；优选10重量％至85重量％，更优选15重量％至60重量％。
应了解，一些表面活性剂也可充当亲水组份且一些亲水组份也可充当表面活性剂。
本发明组合物的某些实施例包括添加剂，例如抗氧化剂、抗微生物剂、酶抑制剂、稳定剂、防腐剂、调味剂、甜味剂及其他诸如在Fiedler,H.P.(在上述引文中)中所述的组份。
这些添加剂或成份可构成约0.05重量％至5重量％的组合物的总重量。抗微生物剂、酶抑制剂、稳定剂或防腐剂通常提供以组合物的总重量计多至约0.05重量％至1重量％。甜味剂或调味剂通常提供以组合物的总重量计多至约2.5重量％或5重量％。
在另一方面，本发明提供制备可分散、优选可自发地分散的含有阿拉泊韦的药物组合物的方法，该方法包含使阿拉泊韦与包含(1)亲脂组份、(2)表面活性剂、(3)亲水组份及(4)水的载体基质充分混合。
可在使活性剂与载体基质充分混合之前单独制备载体基质。或者，可将两种或两种以上的载体基质组份与活性剂混合。
如本文中所定义，可自发地分散或可分散的药物组合物优选为预浓缩物，诸如基于脂质/表面活性剂的制剂。
当以水性基质(诸如水)以1:1至1:300、例如1:1至1:70、尤其1:10至1:70、更尤其例如1:10稀释或在口服/施用之后在患者的胃液中稀释时，可自发地分散或可分散的药物组合物优选自发地或基本上自发地形成o/w(水包油)微乳液/乳液。
在另一方面，本发明提供制备含有阿拉泊韦的药物组合物的方法，该方法包含：
(i)使阿拉泊韦与包含(1)亲脂组份、(2)表面活性剂、(3)亲水组份及(4)水的载体充分混合，形成可自发地分散或可分散的药物组合物；
以上方法可任选地进一步包含以下步骤：
(ii)在水性基质中稀释可自发地分散或可分散的药物组合物，形成微乳液/乳液。
如上所述，活性剂(特别是阿拉泊韦)可以以组合物的重量计多至约30重量％(例如约20重量％)的量存在。活性剂优选以以组合物的重量计约15％至约25％的量、更优选以以组合物的重量计约15％至约20％的量存在。
亲水组份可构成以本发明组合物的重量计约5％至约45％、例如约5％至约40％；优选约5重量％至约30重量％，更优选约10％重量％至约25重量％。
本发明组合物优选含有以重量计约5％至约45％亲水组份。因此，尤其合适的组合物含有约5重量％至约45重量％的亲水组份，例如乙醇、聚乙二醇400或柠檬酸三乙酯、二乙二醇单乙醚或丙二醇。
亲脂组份优选构成以本发明组合物的重量计约5％至约45％，例如约10％至约35％；优选约15重量％至约20重量％。
本发明的组合物优选含有以重量计约5％至约45％亲脂组份。因此，尤其合适的组合物含有约5重量％至约45重量％的例如中链三甘油酯、玉米油单/二/三甘油酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、聚乙二醇甘油亚油酰基酯或油酸作为亲脂组份。
表面活性剂可构成以本发明组合物的重量计约5％至约70％；优选约20重量％至约45重量％，更优选约20重量％至约40重量％。
本发明的组合物优选含有以重量计约5％至约70％表面活性剂。因此，尤其合适的组合物含有以重量计约5％至约45％表面活性剂。合适的表面活性剂包括例如羟基硬脂酸聚乙二醇甘油酯、辛酰基己酰基聚乙二醇-8甘油酯、维生素E聚乙二醇丁二酸酯或辛酸甘油酯。
水可以以本发明组合物的重量计约2％至约15％的量存在，优选约3重量％至约10重量％，更优选约4重量％至约5重量％，例如约5重量％。
活性剂、亲脂组份、表面活性剂、亲水组份及水的相对比例优选可产生在标准三相图(threewayplotgraph)上位于“乳液”区内的胶体系统。组合物将因此具有高稳定性且能够在添加至水性基质中时变为乳液。
在另一方面，本发明提供用于口服的优选呈基于脂质/表面活性剂的制剂形式的药物组合物，其包含：
1)以组合物的重量计约15％至约20％的量的阿拉泊韦；
2)亲脂组份，其中亲脂组份的量为约5重量％至约45重量％、优选约15重量％至约20重量％，且其中亲脂组份选自：中链三甘油酯、玉米油单/二/三甘油酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、聚乙二醇甘油亚油酰基酯及油酸；
3)表面活性剂；
4)亲水组份；
5)以组合物的重量计约2％至约10％的量的水。
在另一方面，本发明提供用于口服的优选呈基于脂质/表面活性剂的制剂形式的药物组合物，其包含：
1)以组合物的重量计约15％至约20％的量的阿拉泊韦；
2)亲脂组份，其中亲脂组份的量为约5重量％至约45重量％、优选约15％重量％至约20重量％，且其中亲脂组份选自：中链三甘油酯、玉米油单/二/三甘油酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、聚乙二醇甘油亚油酰基酯及油酸；
3)表面活性剂，其中表面活性剂的量为约5重量％至约45重量％，且其中表面活性剂选自：羟基硬脂酸聚乙二醇甘油酯、辛酰基己酰基聚乙二醇-8甘油酯、维生素E聚乙二醇丁二酸酯及辛酸甘油酯；
4)亲水组份；
5)以组合物的重量计约2％至约10％的量的水。
在另一方面，本发明提供用于口服的优选呈基于脂质/表面活性剂的制剂形式的药物组合物，其包含：
1)以组合物的重量计约15％至约20％的量的阿拉泊韦；
2)亲脂组份，其中亲脂组份的量为约5重量％至约45重量％、优选约15％重量％至约20重量％，且其中亲脂组份选自：中链三甘油酯、玉米油单/二/三甘油酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、聚乙二醇甘油亚油酰基酯及油酸；
3)表面活性剂，其中表面活性剂的量为约5重量％至约45重量％，且其中表面活性剂选自：羟基硬脂酸聚乙二醇甘油酯、辛酰基己酰基聚乙二醇-8甘油酯、维生素E聚乙二醇丁二酸酯及辛酸甘油酯；
4)亲水组份，其中亲水组份的量为约5重量％至约45重量％、约5％重量％至约30重量％、更佳约10重量％至约25重量％，且其中亲水组份选自：乙醇、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、二乙二醇单乙醚及丙二醇；
5)以组合物的重量计约2％至约10％的量的水。
在另一方面，本发明提供用于口服的优选呈基于脂质/表面活性剂的制剂形式的药物组合物，其包含：
1)以组合物的重量计约15％至约20％的量的阿拉泊韦；
2)亲脂组份，其中亲脂组份的量为约5重量％至约45重量％、优选约15％重量％至约20重量％，且其中亲脂组份选自：中链三甘油酯、玉米油单/二/三甘油酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、聚乙二醇甘油亚油酰基酯及油酸；
3)表面活性剂，其中表面活性剂的量为约5重量％至约45重量％，且其中表面活性剂选自：羟基硬脂酸聚乙二醇甘油酯、辛酰基己酰基聚乙二醇-8甘油酯、维生素E聚乙二醇丁二酸酯及辛酸甘油酯；
4)亲水组份，其中亲水组份的量为约5重量％至约45重量％、约5％重量％至约30重量％、更优选约10重量％至约25重量％，且其中亲水组份选自：乙醇、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、二乙二醇单乙醚及丙二醇；
5)以组合物的重量计约3％至约6％、优选以组合物的重量计约4％至约5％的量的水；
任选地，包含除乙醇以外的共表面活性剂，优选以组合物的重量计约多至5％的量的甘油，优选以组合物的重量计约1.5％至约4％。
在另一方面，本发明提供用于口服的优选呈基于脂质/表面活性剂的制剂形式的药物组合物，其包含：
1)以组合物的重量计约15％至约20％的量的阿拉泊韦；
2)亲脂组份，其中亲脂组份选自：中链三甘油酯、玉米油单/二/三甘油酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、聚乙二醇甘油亚油酰基酯及油酸；
3)表面活性剂，其中表面活性剂选自：羟基硬脂酸聚乙二醇甘油酯、辛酰基己酰基聚乙二醇-8甘油酯、维生素E聚乙二醇丁二酸酯及辛酸甘油酯；
4)亲水组份，其中亲水组份选自：乙醇及聚乙二醇；
5)以组合物的重量计约2％至约10％的量的水。
在优选实施方案中，本发明提供用于口服的优选呈基于脂质/表面活性剂的制剂形式的药物组合物，其包含：
1)以组合物的重量计约19％至约20％的量的阿拉泊韦；
2)亲脂组份，其中亲脂组份选自：中链三甘油酯及脱水山梨糖醇单油酸酯，其量为约5重量％至约45重量％、优选约15重量％；
3)表面活性剂，其中表面活性剂选自：辛酰基己酰基聚乙二醇-8甘油酯及维生素E聚乙二醇丁二酸酯，且其量为以重量计约5％至约45％、优选约40％；
4)亲水组份，其中亲水组份选自：乙醇及聚乙二醇，其量为约10重量％至约25重量％、优选约20重量％；
5)以组合物的重量计约2％至约10％的量的水。
活性成份可以以组合物的重量计约15％至约30％的量存在；例如，为以重量计约15％至约20％、19％至约20％、例如15％、16％、17％、18％、19％或20％的量存在。
在另一方面，本发明提供用于口服的优选呈基于脂质/表面活性剂的制剂形式的药物组合物，其包含以组合物的重量计约5％至约15％的量的阿拉泊韦，例如以重量计约5％至约10％、例如约5％、约6％、约7％、约8％、约9％或约10％的量。
在另一方面，本发明提供用于口服的优选呈基于脂质/表面活性剂的制剂形式的药物组合物，其包含以组合物的重量计约5％至约15％的量的阿拉泊韦；及亲水组份，其中亲水组份的量为约5重量％至约45重量％、约5重量％至约30重量％、更优选约10重量％至约25重量％，且其中亲水组份选自：乙醇、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、二乙二醇单乙醚及丙二醇；且其中当阿拉泊韦的量为10％且亲水组份为乙醇或丙二醇时，组合物不含有41％聚乙二醇-氢化蓖麻油。
在另一方面，本发明提供用于口服的优选呈基于脂质/表面活性剂的制剂形式的药物组合物，其包含：
1)以组合物的重量计约5％至约15％的量的阿拉泊韦；
2)亲脂组份，其中亲脂组份的量为约5重量％至约45重量％的量、优选约15重量％至约20重量％，且其中亲脂组份选自：中链三甘油酯、玉米油单/二/三甘油酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、聚乙二醇甘油亚油酰基酯及油酸；
3)表面活性剂，其中表面活性剂的量为约5重量％至约45重量％，且其中表面活性剂选自：羟基硬脂酸聚乙二醇甘油酯、辛酰基己酰基聚乙二醇-8甘油酯、维生素E聚乙二醇丁二酸酯及辛酸甘油酯；
4)亲水组份，其中亲水组份的量为约5重量％至约45重量％、约5重量％至约30重量％、更优选约10重量％至约25重量％，且其中亲水组份选自：乙醇、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、二乙二醇单乙醚及丙二醇。
当如上文所定义的本发明的组合物为微乳液预浓缩物时，其可与水或水性溶剂基质混合形成微乳液/乳液。可经肠、例如经口服(例如以可口服及吞咽的胶囊或可饮用溶液形式)施用乳液或微乳液。
当本发明的组合物为预浓缩物(诸如基于脂质/表面活性剂的制剂)时，优选用单位剂量的预浓缩物制剂来填充可口服施用的胶囊壳。胶囊壳可为例如由明胶制成的软或硬胶囊壳。各单位剂量将适当地含有约0.1mg至约200mg活性剂，例如约0.1mg、约0.25mg、约0.5mg、约1mg、约2mg、约10mg、约15mg、约25mg、约50mg、约75mg、约100mg、约150mg或约200mg的活性剂。这些单位剂型适于每日基于具体治疗目的、治疗阶段等因素施用1至5次。
如上文所定义的组合物可呈饮用溶液形式且可包括水或任何其他水性系统(例如果汁、乳及其类似物)以提供例如以约1:10至约1:100稀释的适于饮用的胶体系统。
当口服时，本发明的药物组合物可显示出尤其有利的性质；例如在均一度及在标准生物可利用度试验中所得的高生物可利用度水平方面。使用层析方法(例如HPLC)在动物(例如大鼠或狗或健康志愿者)中进行这类试验。
如由标准稳定性试验所示，本发明组合物(例如在下文实施例中的组合物)可展示良好的稳定性特征，例如具有多至一、二或三年及甚至更长的保质期稳定性。一组本发明组合物可具有高稳定性，其能够在添加至水中时提供水性乳液。
当口服时，本发明组合物显示出尤其有利的性质；例如在均一度及在标准生物可利用度试验中所得的高生物可利用度水平方面。
药物动力学参数(例如原料药吸收及例如作为血液含量所测量的)也意外地变得更可预测且施用中不稳定吸收带来的问题可得到消除或减少。另外，在存在于胃肠道中的生物表面活性剂或表面活性剂物质(例如胆汁盐)的情况下，药物组合物有效。也即，本发明的药物组合物可充分地分散于包含此类天然表面活性剂的水性系统中，且因此能够原位提供稳定的乳液或微乳液系统及/或颗粒系统。当口服时，药物组合物的功能保持基本上与在任何特定时间或对于任何既定个体相对存在或不存在胆汁盐无关及/或不因其而受损害。本发明组合物也可减小患者间及患者内剂量反应的差异性。
向特定患者使用的活性剂的最佳剂量必须经仔细考虑。宜通过放射免疫分析、单克隆抗体分析或其他合适的常规方法监测活性剂的血清含量。对于75公斤的成人，阿拉泊韦的剂量通常将在每日约100mg至约1600mg的范围，例如每日约200mg至约1200mg，优选约400mg至约1200mg，最佳剂量为每日大致约800mg至约1200mg。
如本文中所定义的药物组合物优选被配制为单位剂型，例如通过将其填充至可经口施用的胶囊壳中。胶囊壳可为软或硬明胶或HPMC基(羟丙基甲基纤维素)胶囊壳。在药物组合物为单位剂型时，各单位剂量将宜含有约50mg与约400mg之间的活性剂；例如约50mg、约100mg、约200mg、约300mg、约400mg。这些单位剂型适于每日根据具体治疗目的、治疗阶段等因素而施用一次或一次以上。
在另一方面，本发明提供如上文所定义的用于口服的优选呈基于脂质/表面活性剂的制剂形式的药物组合物，其被用作优选用于治疗感染丙肝病毒的患者的药物，且其中将以每日两次约400mg至约600mg的量施用阿拉泊韦。
在另一方面，本发明提供如上文所定义的用于口服的优选呈基于脂质/表面活性剂的制剂形式的药物组合物，其被用作优选用于治疗感染丙肝病毒的患者的药物，且其中(i)在初始阶段以每日两次约600mg的量施用阿拉泊韦；(ii)随后在第二阶段以每日一次600mg或约800mg的量施用阿拉泊韦。
除非本文另有规定，否则如本文中所用的术语“约”用来指+10％或-10％的范围。
除非本文另有规定，否则如本文中所用的术语“以重量计”用来指以组合物的重量计，例如组合物的重量百分比。除非本文另有规定，否则如本文中所用，在混合物(诸如亲水组份、亲脂组份或表面活性剂的混合物)的情况下术语“以重量计”用来指混合物的各组份以组合物的重量计的总重量。
在另一方面，本发明提供治疗患有可用阿拉泊韦治疗的病症的个体的方法，其包含向需要该治疗的个体施用治疗有效量的本发明的药物组合物。
在另一方面，本发明提供阿拉泊韦在制备用于治疗患有可用阿拉泊韦治疗的病症的个体的药物组合物中的用途。
可在标准临床试验中及在标准动物模型中观察到本发明的所有药物组合物在例如产生相等活性剂血液水平的活性剂剂量的已知适应症中的功效；例如对于75公斤哺乳动物(例如成人)使用每日100mg至1200mg活性剂范围内的剂量。可在标准动物试验中及在临床试验中(例如如上所述)观察到由组合物提供的增加的活性剂的生物可利用度。
本发明的药物组合物尤其适用于治疗及预防患者的丙肝病毒感染或HCV诱发的病症、多发性硬化、肌肉萎缩症、渥里克氏先天性肌肉萎缩症(Ullrichcongenitalmusculardystrophy)及局部缺血。
以下非限制性实施例进一步说明本发明的各方面且为本发明的优选实施方案。
实施例1
此实施例(及实施例2至3)描述制备高药物载量阿拉泊韦(DEB025)(≥19重量％)的基于脂质的制剂的手段，且说明经由添加水来使DEB025乙醇溶剂化物的平衡溶解度提高超过该制剂的目标药物载量的手段。
如下制备表1(制剂A1至A3)及表2(制剂A至C)中所示的DEB025制剂的储备溶液。在50℃下在水浴中加热固体或半固体赋形剂且在分配步骤前充分搅拌。在玻璃瓶中称取一定量的各赋形剂，随后添加乙醇。在室温下搅拌赋形剂直至得到均质溶液。随后，向含有制备好的运载体的玻璃瓶中添加足量DEB025无定形形式且在室温下用磁棒搅拌直至原料药完全溶解(无可见药物颗粒的澄清淡黄色溶液)。接着将储备溶液等分试样至小玻璃瓶中(2g)，随后添加少量DEB025乙醇溶剂化物(60mg至120mg)。对于不包含乙醇的制剂，向小瓶中添加无定形形式的DEB025。将小瓶置于25℃下且用磁棒搅拌直至得到鉴别为DEB025乙醇溶剂化物或DEB025无定形形式(对于不含乙醇的组合物)的过量固体药物(至少24h)。向平衡后呈现澄清溶液的小瓶中添加额外量的DEB025乙醇溶剂化物或DEB025无定形形式(60mg至120mg)。使这些小瓶再平衡直至观测到过量药物。最终，过滤来自这些悬浮液的上清液且使用HPLC分析DEB025。
表1-DEB025基于维生素ETPGS的制剂的组成及在室温(21℃±2℃)下DEB025/DEB025乙醇溶剂化物的相应平衡溶解度。
1平均±标准偏差(n＝2)
表2-DEB025基于维生素ETPGS的制剂的组成及在25℃下测量的DEB025乙醇溶剂化物的平衡溶解度
1平均±标准偏差(n＝2)
通过将如图1中指定的浓度的水添加至2g表2中所列出的储备溶液的等分试样中来评估水对DEB025乙醇溶剂化物的平衡溶解度的影响。随后添加少量DEB025乙醇溶剂化物(约10mg)至小瓶中，且如上所述在25℃下测量DEB025乙醇溶剂化物的平衡溶解度。
实施例2
将DEB025(无定形形式)与表3中所列的组合物(制剂D1、D及E)配制，且在25℃下测量DEB025乙醇溶剂化物的平衡溶解度，作为水的函数(图2)。如实施例1中所述进行配制及溶解度测量。
表3-DEB025基于CremophorRH40的制剂的组成及在25℃下测量的DEB025乙醇溶剂化物的平衡溶解度
实施例3
将DEB025(无定形形式)与表4中所列的组合物(制剂F至H)配制，且在25℃下测量DEB025乙醇溶剂化物的平衡溶解度，作为水的函数(图3)。如实施例1中所述进行配制及溶解度测量。
表4-含有PEG400的DEB025制剂的组成及在25℃下测量的DEB025乙醇溶剂化物的平衡溶解度
1平均±标准偏差(n＝3)
实施例4
此实施例(及实施例5)说明意欲囊封于200mg软明胶胶囊中的DEB025的制剂。如实施例1中所述制备填充溶液制剂。在表5中所列的最终浓度(重量％)的水及甘油(用于制造软明胶胶囊的常见增塑剂)存在下在20℃下测量模拟最终胶囊的DEB025乙醇溶剂化物于填充溶液中的平衡溶解度。
表5-200mgDEB025软明胶制剂的组成及在20℃下测量的DEB025乙醇溶剂化物的平衡溶解度
1平均±标准偏差(n＝3至6)
实施例5
此实施例说明意欲囊封于200mg软明胶胶囊中的含有PEG400的DEB025(19重量％)的高药物载量制剂。如实施例1中所述制备填充溶液制剂。如实施例4中所述在20℃下测量模拟最终胶囊的DEB025乙醇溶剂化物于填充溶液中的平衡溶解度。表6-200mg含有PEG400的DEB025软明胶制剂的组成及在20℃下测量的DEB025乙醇溶剂化物的平衡溶解度
1平均±标准偏差(n＝3)；2n＝2
实施例6
此实施例说明意欲囊封于软明胶胶囊中或填充至瓶中的具有减少乙醇含量(≤5％)的DEB025的制剂(表6至8)。如实施例1中所述制备填充溶液制剂。如实施例1中所述在21℃±2℃下测量DEB025乙醇溶剂化物或无定形DEB025(对于不含乙醇的制剂)在制剂中的平衡溶解度。
表6-具有减少乙醇含量(5％)的DEB025制剂的组成及在室温(21℃±2℃)下的饱和溶解度
1平均±标准偏差(n＝2)；
表7-具有减少乙醇含量(≤5％)的DEB025制剂的组成及在室温(21℃±2℃)下的饱和溶解度
1平均±标准偏差(n＝2)
表8-具有减少乙醇含量(≤5％)的DEB025制剂的组成及在室温(21℃±2℃)下的饱和溶解度
1平均±标准偏差(n＝2)
实施例7
此实施例提供包含约20％DEB025的制剂，且其意欲作为溶液(制剂O)、作为用于囊封于软明胶胶囊中的中间体(制剂P)、作为于软明胶胶囊中的最终组合物(制剂Q)。
已如下进行10g20％制剂DEB025(制剂O)的填充的制造方法：
-溶解2gDebio025于2g乙醇中，将其置于超音波浴中直至完全溶解。
-添加2.5g聚乙二醇癸酸甘油辛酰基酯
-添加0.5g中链三甘油酯(WL1349)。
-添加1.5g脱水山梨糖醇油酸酯(80)。
-添加1.5g预先加热的α生育酚PEG丁二酸酯(TPGS)。
-用手或用漩涡将其混合约30秒。
表9–作为液体溶液、囊封前及囊封后的加工中间体的DEB025制剂的组成
对于制剂O，在200mL水中稀释200mg之后，其液滴大小稳定持续2小时(t0308nmPI0.08,t2h:291nmPI0.06)。仪器：Zetasizer3000。
实施例8
此实施例说明描述为液体溶液的10％及30％DEB025的制剂(制剂R及S)。
表10-呈10％及30％DEB025液体溶液形式的DEB025制剂的组成
实施例9
此实施例说明在20℃下水、甘油及乙醇及其可能的相互作用对DEB025乙醇溶剂化物于制剂A1(实施例1中所列的组合物)中的平衡溶解度的影响。
进行由3个变量(水、甘油及乙醇)组成的23完全因子实验设计(DoE)，各自在2个水平(高及低)下测试，4个点用作中心点，总共12轮操作。表9列出在DoE中测试的各参数的水平且图4展示对平均溶解度的影响的相应Pareto图。
表11-在DoE中测试的参数水平

Claims (15)

1.一种用于口服的药物组合物，其包含以该组合物的重量计约15％至约20％的量的阿拉泊韦，以及以该组合物的重量计约2％至约15％的量的水。
2.如权利要求1的药物组合物，其包含亲脂组份、表面活性剂及亲水组份，且其中该水的量以该组合物的重量计为约4％至约15％。
3.如权利要求1或2的组合物，其中该水的量以该组合物的重量计为约4％至约5％。
4.如权利要求1至3中任一项的组合物，其中阿拉泊韦的量以该组合物的重量计为约19％至约20％。
5.如权利要求1的用于口服的药物组合物，其呈预浓缩物形式，其包含：
1)以该组合物的重量计约15％至约20％的量的阿拉泊韦，
2)亲脂组份，
3)表面活性剂，
4)聚乙二醇，及
5)以该组合物的重量计约2％至约15％的量的水。
6.如权利要求1至4中任一项的用于口服的药物组合物，其呈预浓缩物形式，其包含：
1)以该组合物的重量计约19％至约20％的量的阿拉泊韦，
2)亲脂组份，
3)表面活性剂，
4)乙醇，及
5)以该组合物的重量计约4％至约5％的量的水。
7.如权利要求2至6中任一项的组合物，其中该亲水组份选自：乙醇、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、二乙二醇单乙醚及丙二醇，优选选自：乙醇、聚乙二醇及丙二醇。
8.如权利要求2至7中任一项的组合物，其中该亲脂组份选自：中链三甘油酯、玉米油单/二/三甘油酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、聚乙二醇甘油亚油酰基酯及油酸，优选选自：中链三甘油酯及脱水山梨糖醇单油酸酯。
9.如权利要求2至8中任一项的组合物，其中该表面活性剂选自：羟基硬脂酸聚乙二醇甘油酯、辛酰基己酰基聚乙二醇-8甘油酯、维生素E聚乙二醇丁二酸酯及辛酸甘油酯，优选选自：羟基硬脂酸聚乙二醇甘油酯、辛酰基己酰基聚乙二醇-8甘油酯及维生素E聚乙二醇丁二酸酯。
10.一种用于口服的药物组合物，其包含：
1)以该组合物的重量计约5％至约15％的量的阿拉泊韦；
2)亲脂组份，其选自：中链三甘油酯、玉米油单/二/三甘油酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、聚乙二醇甘油亚油酰基酯及油酸；
3)表面活性剂，其选自：羟基硬脂酸聚乙二醇甘油酯、辛酰基己酰基聚乙二醇-8甘油酯、维生素E聚乙二醇丁二酸酯及辛酸甘油酯；
4)亲水组份，其选自：乙醇、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、二乙二醇单乙醚及丙二醇。
11.如权利要求1至10中任一项的组合物，其呈单位剂型。
12.如权利要求11的组合物，其含有约50mg至约400mg阿拉泊韦，优选约100mg或约200mg阿拉泊韦。
13.一种胶囊，其包含如权利要求1至12中任一项的组合物。
14.如权利要求13的胶囊，其中该胶囊为软明胶胶囊、硬明胶胶囊或基于HPMC的胶囊或Vegicap。
15.如权利要求1至10中任一项的组合物，其为可饮用溶液。
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