KR20070117578A - 칸나비노이드 수용체 결합 화합물의 마이크로에멀젼 - Google Patents

칸나비노이드 수용체 결합 화합물의 마이크로에멀젼 Download PDF

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Abstract

본 발명은 활성 약물 물질이 칸나비노이드 수용체 결합 화합물, 특히 상응하는 나프탈렌 유도체이고, 예를 들어 만성 통증의 치료 또는 예방에 유용한, 신규한 자발 분산성 제약 조성물, 예를 들어 마이크로에멀젼 예비농축물에 관한 것이다.
칸나비노이드 수용체, 만성 통증, 나프탈렌 유도체, 자발 분산성 제약 조성물, 마이크로에멀젼, 예비농축물

Description

칸나비노이드 수용체 결합 화합물의 마이크로에멀젼 {MICROEMULSIONS OF CANNABINOID RECEPTOR BINDING COMPOUNDS}
본 발명은 활성 약물 물질이 칸나비노이드 수용체 결합 화합물, 특히 상응하는 나프탈렌 유도체인 신규한 제약 조성물에 관한 것이며, 이는 예를 들어 만성 통증, 특히 염증성 만성 통증, 예를 들어 만성 염증성 통증, 염증성 질환, 예를 들어 염증성 기도 질환, 예를 들어 COPD 또는 천식, 비염, 염증성 창자병, 방광염, 예를 들어 간질성 방광염, 췌장염, 포도막염, 통각과민, 알레르기 반응, 통증 및/또는 염증 및/또는, 예를 들어 화상, 염좌, 골절 등과 관련된 외상으로 인한 부종, 또는 예를 들어 수술후 상태와 관련된 수술 후 부종, 다양한 기원의 염증성 통증, 예를 들어 골관절 통증, 예를 들어 골관절염, 류마티스성 관절염, 류마티스 질환, 건초염, 통풍, 암 통증, 근육막 통증, 예를 들어 근육 손상 또는 섬유근육통, 신경병증성 통증, 예를 들어 만성 신경병증성 통증, 예를 들어 당뇨병성 신경병증, 대상포진후 신경통 또는 환상지 통증, 수술중 통증, 예를 들어 일반 외과 또는 부인과 수술과 관련된 수술중 통증, 예를 들어 앙기나 또는 월경과 관련된 통증, 염증성 피부 장애, 예를 들어 건선 또는 습진, 위장관 또는 자궁 연축, 녹내장, 불규칙 안압, 크론병, 궤양 대장염, 및 예를 들어 다발성 경화증에서의 근육 경련 또는 떨림을 치료하거나 예방하는데 유용하다.
칸나비노이드 수용체 결합 나프탈렌 유도체는, 예를 들어 WO-2002/42248에 설명된 일군의 화합물들이며, 상기 특허문헌의 내용은 본원에 의해 참고문헌으로서 인용되고 있다.
WO-2002/42248에 개시된 것과 같은 칸나비노이드 수용체 결합 나프탈렌 유도체는 일반적으로 투여, 특히 생약 조성물의 투여에 관한 매우 특별한 곤란함, 예를 들어 특히 약물 생체이용률 및 대상체간 및 대상체내, 예를 들어 환자간 및 환자내 투여량 반응의 변이성의 문제점을 가지며, 이로 인해 비통상적인 투여 형태의 개발이 요구된다.
이제 놀랍게도, 특히 관심있는 생체이용률 특성 및 대상체간 및 대상체내 생체이용률 파라미터의 감소된 변이성을 갖는 칸나비노이드 수용체 결합 나프탈렌 유도체의 안정한 제약 조성물이 얻어질 수 있다는 것이 발견되었다. 이러한 신규한 조성물은 이전에 발생했던 곤란함들을 극복하거나 실질적으로 감소시킬 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 조성물은 생체이용률을 동시에 향상시키면서 효과적으로 투여하는 것 뿐 아니라, 개별적 대상체들에 대해, 그리고 개별적 대상체들 사이에서 흡수율/생체이용률 수준의 변이성을 감소시키는 것을 가능케 할 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물은 내성 있는 투여량 수준의 그러한 칸나비노이드 수용체 결합 나프탈렌 유도체를 이용한 효과적인 치료법을 가능케 할 수 있으며, 각각의 개별적인 대상체에 대해 하루 투여량 조건을 보다 표준화시키고 최적화시킬 수 있다. 그러한 표준화 및 최적화에 의해, 바람직하지 않은 잠재적인 부작용들이 감소될 수 있고, 치료에 드는 전체 비용이 감소될 수 있다.
본원에서 사용되는 특정 용어들은 하기 의미를 갖는다:
"활성제"는 WO-2002/42248에 개시된 것과 같은 칸나비노이드 수용체 결합 나프탈렌 유도체인 활성 약물 물질을 의미한다.
본 발명의 조성물에 관해서 "생체이용가능"하다는 것은 사용 환경에서 상기 조성물 중 활성제의 최대 농도가 동등량의 비분산 약물을 포함하는 대조군보다 1.5배 이상이라는 것을 의미한다.
문맥 중에서 다르게 사용되지 않는 한, 단어 "포함하다" 또는 "포함" 또는 "포함하는"과 같은 변화형들은 본원에서, 서술된 실체 또는 단계 또는 일군의 실체들 또는 단계들을 포함하지만, 임의의 다른 실체 또는 단계 또는 일군의 실체들 또는 단계들을 배제하는 것은 아니라는 것을 내포하는 것으로 이해될 것이다.
"마이크로에멀젼"은 반투명하거나, 유백색이거나, 약간 불투명하거나, 실질적으로 비-불투명하거나, 또는 비-불투명한 콜로이드상 분산액을 의미하며, 이는 예를 들어, 본 발명의 조성물 형태, 예를 들어 마이크로에멀젼 예비농축물의 형태로 되어 있는 그의 성분들이, 예를 들어 짧은 시간 동안, 예를 들어 10초 동안 손으로 단순 진탕함으로써 수성 매질, 예를 들어 물과 접촉되는 경우, 또는 예를 들어, 경구 투여 후 대상체, 예를 들어 환자의, 예를 들어 위액과 접촉되는 경우 자발적으로 또는 실질적으로 자발적으로 형성된다. 마이크로에멀젼은 전형적으로, 평균 직경이 약 200 nm(2,000 Å) 미만, 일반적으로는 약 150 nm(1,500 Å) 미만, 전형적으로는 약 100 nm(1,000 Å) 미만이고, 일반적으로는 약 10 nm(100 Å) 초과인(표준 광 산란 기법, 예를 들어 맬번(Malvern) ZETASIZER® 3000 입자 특성화 기 기를 사용하여 측정함) 분산된 액적 또는 액체 나노입자들을 콜로이드성 구조로서 포함한다. 평균 직경이 약 200 nm(2,000 Å) 초과인 결정질 또는 무정형 고체 약물 입자 또한 존재할 수 있다. 존재하는 입자의 비율은 온도 의존적일 수 있다. 마이크로에멀젼은, 예를 들어 15분 이상, 또는 4시간 이하, 또는 24시간 이하, 또는 24시간 초과의 시간 동안 열역학적으로 안정하다. 마이크로에멀젼은 조질 에멀젼에 비해, 자발적 형성, 열역학적 안정성, 투명하고 기품 있는 외관, 증가된 약물 적재량, 생물학적 막에 대한 향상된 투과력, 증가된 생체이용률, 및 보다 낮은 대상체간 대상체간 및 대상체내 약물 약력학 변이성으로 인해, 제조하기가 보다 용이하다. 마이크로에멀젼의 추가적인 특성들은 특허 GB-2,222,770; 문헌 [Rosof, Progress in Surface and Membrane Science, 12, 405 et seq., Academic Press (1975)]; [Friberg, Dispersion Science and Technology, 6 (3), 317 et seq. (1985)] 및 [Muller et al., Pharm. Ind., 50 (3), 370 et seq. (1988)]에서 발견될 수 있다.
"마이크로에멀젼 예비농축물"은, 예를 들어 1:1 내지 1:300, 바람직하게는 1:1 내지 1:70, 예를 들어 1:5 내지 1:70, 특히 1:5 내지 1:15, 예를 들어 1:10의 조성물:물 비(중량/중량)로 희석되었을 때, 수성 매질, 예를 들어 물 중에서, 또는, 예를 들어 경구 투여 후 대상체, 예를 들어 환자의 위액 중에서 마이크로에멀젼을 자발적으로 또는 실질적으로 자발적으로 형성하는 조성물을 의미한다.
"수 난용성"이라는 것은 20℃에서의 물에서의 용해도가 1% 미만, 예를 들어 0.1% 미만, 예를 들어 0.01%(중량/부피) 미만이라는 것, 즉 문헌 [Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, ed. A. R. Gennaro, Mack Publishing Company, US, 1995, vol. 1, page 195]에 설명되어 있는 바와 같은 "불량한 수용성 내지 매우 미약한 수용성"이라는 것을 의미한다.
"자발 분산성 제약 조성물"은 본원에서 정의된 활성제를 함유하고, 예를 들어 1:1 내지 1:300, 바람직하게는 1:1 내지 1:70, 예를 들어 1:5 내지 1:70, 특히 1:5 내지 1:15, 예를 들어 1:10의 조성물:물 비(중량/중량)로 수성 매질, 예를 들어 물 중에 희석되거나, 대상체, 예를 들어 환자의 위액 중에 희석되는 경우에 자발적으로 또는 실질적으로 자발적으로 콜로이드성 구조, 예를 들어 마이크로에멀젼을 형성할 수 있는 조성물, 바람직하게는 마이크로에멀젼 예비농축물을 의미한다. 콜로이드성 구조는 고체 또는 바람직하게는 액체 입자, 예를 들어 액적 및 나노입자일 수 있다.
제1 측면에서, 본 발명은 칸나비노이드 수용체 결합 나프탈렌 유도체를 포함하는 자발 분산성 제약 조성물에 관한 것이다. 이러한 자발 분산성 제약 조성물은 본원에서 "본 발명의 조성물"로도 지칭된다. 본 발명의 조성물은 바람직하게는 경구 투여에 적합하다. 본 발명의 조성물 중 활성제는 본원에서 정의된 바와 같이 수 난용성이다.
제2 측면에서, 본 발명은 칸나비노이드 수용체 결합 나프탈렌 유도체를 활성제로서 포함하고, 친유성 성분, 계면활성제, 및 임의적으로 친수성 성분을 포함하는 담체 매질을 포함하는 자발 분산성 제약 조성물에 관한 것이다. 그러한 조성물은 바람직하게는 경구 투여에 적합하다.
제3 측면에서, 본 발명은 칸나비노이드 수용체 결합 나프탈렌 유도체를 포함하는 마이크로에멀젼 예비농축물에 관한 것이다. 이러한 마이크로에멀젼 예비농축물은 바람직하게는, 수성 매질, 예를 들어 물, 또는 위액 중에 희석되었을 때 수중유(oil-in-water)(o/w) 마이크로에멀젼을 형성한다. 그러한 마이크로에멀젼 예비농축물은 바람직하게는 경구 투여에 적합하다.
제4 측면에서, 본 발명은 칸나비노이드 수용체 결합 나프탈렌 유도체를 활성제로서 포함하고, 친유성 성분, 계면활성제, 및 임의적으로 친수성 성분을 포함하는 담체 매질을 포함하는 마이크로에멀젼 예비농축물에 관한 것이다. 그러한 마이크로에멀젼 예비농축물은 바람직하게는 경구 투여에 적합하다. 바람직하게는, 친유성 성분, 임의적인 친수성 성분 및 계면활성제의 상대 비율은 표준 3원 플롯 그래프 상에서 "마이크로에멀젼 영역" 내에 있다. 이러한 상평형 도는, 예를 들어 GB-2,222,770 또는 WO-1996/13273에 설명된 바와 같은 통상적인 방식으로 생성될 수 있다.
제5 측면에서, 본 발명은 칸나비노이드 수용체 결합 나프탈렌 유도체를 포함하는 마이크로에멀젼에 관한 것이다. 이러한 마이크로에멀젼은 바람직하게는 o/w 마이크로에멀젼이다. 본 발명의 바람직한 실시태양에서, 그러한 마이크로에멀젼은 경구 투여에 적합하다.
제6 측면에서, 본 발명은 칸나비노이드 수용체 결합 나프탈렌 유도체를 활성제로서 포함하고, 친유성 성분, 계면 활성제, 물 및 임의적으로 친수성 성분을 포함하는 마이크로에멀젼에 관한 것이다. 본 발명의 바람직한 실시태양에서, 그러한 마이크로에멀젼은 경구 투여에 적합하다.
WO-2002/42248에 설명되어 있는 바람직한 활성제는, 적절하다면 유리 염기 형태 또는 제약학적으로 허용되는 산 부가 염 형태의 하기 화학식 I의 화합물을 포함한다.
Figure 112007065138789-PCT00001
상기 식 중,
X는 -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)2N(H)-, -P(=O)(OCH3)-, -P(=O)(OH)-, -N(H)-, -N(CH3)-, -N(H)C(=O)N(H)-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -N(H)C(=O)-, -CH(OH)-, -CH=N-, -CH=CH-, -CH2N(H)- 또는 -C(=NH)-이고;
R1은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R2는 수소, OR4 또는 N(R5)R6이고;
R4는 C1-C8알킬 또는 C2-C8알케닐이고;
R5 및 R6은 독립적으로 수소, C1-C8알킬 또는 C(=O)C1-C8알킬이고;
R3은 수소, 시아노, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, C(=O)R7, OR8 또는 N(R9)R10이고;
R7은 OH, C1-C4알콕시, NH2, N(H)CH2C(=O)OH 또는 아릴이고;
R8은 수소, C1-C8알킬, C(=O)C1-C4알킬 또는 C(=O)-아릴이고;
R9 및 R10은 독립적으로 수소, C1-C8알킬 또는 C2-C4알케닐이며;
다만, X가 -C(=O)-이고, R2 및 R3이 수소이거나, R2가 H이고, R3이 4-메톡시인 경우, R1은 1-나프틸도 아니고, 4-메톡시-1-나프틸도 아니다.
WO-2002/42248에 설명되어 있는 특히 바람직한 활성제는 나프탈렌-1-일-(4-펜틸옥시나프탈렌-1-일)-메탄온, 즉 하기 화학식 A의 화합물이며, 이는 본원에서 "화합물 A"로 지칭된다.
Figure 112007065138789-PCT00002
바람직하거나 특히 바람직한 활성제는 WO-2002/42248에 설명된 바와 같이 제조될 수 있다. 상기 문헌에서 언급된 바와 같이, 본 활성제는 수화물 형태로 존재하고/하거나, 다른 용매, 예를 들어 고체 형태로 화합물을 결정화하는데 사용될 수 있는 용매를 포함할 수 있다.
본 발명에 따르면, 활성제는 본 발명의 조성물의 전체 중량을 기준으로, 약 20 중량% 이하, 예를 들어 약 0.05 중량% 내지 약 20 중량%, 바람직하게는 약 0.5 중량% 내지 약 15 중량%, 보다 바람직하게는 약 1.5 중량% 내지 약 15 중량%, 약 1.5 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 본 발명의 조성물 중에 존재할 수 있다.
활성제가 수 난용성이기 때문에, 바람직하게는 담체 매질 중에 운반되며, 본 발명의 조성물의 한 가지 실시태양에서 상기 담체 매질은 친유성 성분 및 계면활성제를 포함한다. 다른 실시태양에서, 담체 매질은 친유성 성분, 친수성 성분 및 계면활성제를 포함한다.
본 발명의 조성물은 다양한 첨가제, 예를 들어 항미생물제, 항산화제, 효소 억제제, 향미제, 방부제, 안정화제, 감미제 및/또는 추가의 첨가제 성분, 예를 들어 문헌 [Fiedler, H. P., "Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete", Editio Cantor, D-7960 Aulendorf, 4th revised and expanded edition (1996)]에 설명된 것들을 포함할 수 있다. 이러한 첨가제들은 담체 매질 중에 간편하게 용해될 수 있다.
본 발명의 조성물은 친유성 성분을 포함할 수 있다. 활성제는 이러한 담체 매질 성분 중에 함유될 수 있다.
친유성 성분은 (존재하는 경우) 바람직하게는, 낮은 친수성-친유성 균형(HLB) 값(바람직하게는 평균 HLB 값)을 특징으로 하며, 이는 바람직하게는 10 미만, 예를 들어 8 이하이다.
친유성 성분은 하나 이상의 친유성 물질을 포함한다. 적합한 친유성 물질에는 하기의 것들이 포함된다:
1) 글리세릴 모노- C 6 - C 14 -지방산 에스테르
이들은 글리세롤을 식물성유로 에스테르화한 후, 분자 증류하여 얻어질 수 있다. 본 발명의 조성물 중에 사용되기에 적합한 모노글리세리드에는 대칭(β-모노글리세리드) 뿐 아니라, 비대칭 모노글리세리드(α-모노글리세리드) 모두가 포함된다. 이들은 또한, 균일 글리세리드(여기서, 지방산 구성성분은 주로 단일 지방산으로 구성됨) 뿐 아니라, 혼합 글리세리드(여기서, 지방산 구성성분은 다양한 지방산들로 구성됨) 모두를 포함한다. 지방산 구성성분은, 예를 들어 C8 내지 C14의 사슬 길이를 갖는 포화 지방산 및 불포화 지방산 모두를 포함할 수 있다. 예를 들어, 상표명 임위터(Imwitor)® 308 또는 임위터® 312(예를 들어, 사솔(Sasol)로부터 입수)로 상업적으로 입수 가능한 카프릴산 또는 라우르산 모노글리세리드가 특히 적합하다. 예를 들어, 임위터® 308은 80% 이상의 모노글리세리드를 포함하고, 하기의 추가적인 특성 데이터를 보인다: 최대 유리 글리세롤 6%, 최대 산가 3, 비누화 값 245-265, 최대 요오드 값 1, 최대 수 함량 1%. 전형적으로는, 1% 유리 글리세롤, 90% 모노글리세리드, 7% 디글리세리드, 1% 트리글리세리드를 포함한다(문헌 [H. Fiedler, 상기 인용 문헌, volume 1, page 798]). 추가적인 예로는 아비텍(Abitec Corporation)으로부터 제공되는 캅물(Capmul)® MCM C8이 있다.
2) C 6 - C 18 -지방산의 모노글리세리드 및 디글리세리드의 혼합물
이들은 대칭(β-모노글리세리드 및 α,α1-디글리세리드) 뿐 아니라, 비대칭 모노글리세리드 및 디글리세리드(α-모노글리세리드 및 α,β-디글리세리드) 모두 및 이들의 아세틸화된 유도체를 포함한다. 이들은 또한, 균일 글리세리드(여기서, 지방산 구성성분은 주로 단일 지방산으로 구성됨) 뿐 아니라, 혼합 글리세리드(여기서, 지방산 구성성분은 다양한 지방산들로 구성됨) 모두 및 이들의 락트산 또는 시트르산과의 임의의 유도체를 포함한다. 지방산 구성성분은, 예를 들어 C8 내지 C10의 사슬 길이를 갖는 포화 지방산 및 불포화 지방산 모두를 포함할 수 있다. 예를 들어, 상표명 임위터® 742 또는 임위터® 928(예를 들어, 사솔로부터 입수)으로 상업적으로 입수가능한 혼합된 카프릴산 및 카프르산 모노글리세리드 및 디글리세리드가 특히 적합하다. 예를 들어, 임위터® 742는 45% 이상의 모노글리세리드를 포함하고, 하기의 추가적인 특성 데이터를 보인다: 최대 유리 글리세롤 2%, 최대 산가 2, 비누화 값 250-280, 최대 요오드 값 1, 최대 수 함량 2% (문헌 [H. Fiedler, 상기 인용 문헌, volume 1, page 798]). 다른 적합한 혼합물은, 예를 들어 상표명 캅물® MCM(아비텍으로부터 입수)으로 상업적으로 입수가능한, 글리세롤 중 카프릴산/카프르산의 모노글리세리드/디글리세리드를 포함한다. 캅물® MCM은 하기의 특성 데이터를 보인다: 최대 산가 2.5, 최대 알파-모노 (올레에이트로서) 80%, 최대 유리 글리세롤 2.5%, 최대 요오드 값 1, 사슬 길이 분포: 카프로산 (C6) 최대 3%, 카프릴산 (C8) 최소 75%, 카프르산 (C10) 최소 10%, 라우르산 (C12) 최대 1.5%, 최대 습도 (칼 피셔(Karl Fisher)에 의함) 0.5%. 락트산 또는 시트르산으로 추가로 유도체화된 모노글리세리드/디글리세리드의 적합한 예들은 상표명 임위터® 375, 377 또는 380(사솔로부터 입수)으로 시판되는 것들이 있다. 나아가, 지방산 구성성분은, 예를 들어 C16 내지 C18의 사슬 길이를 갖는 포화 지방산 및 불포화 지방산 모두를 포함할 수 있다. 적합한 예는 하기의 특성 데이터를 보이는 테긴(Tegin)® O(글리세릴 올레에이트)이다: 모노글리세리드 함량 55-65%, 최대 퍼옥시드 값 10, 최대 수 함량 1%, 최대 산가 2, 요오드 값 70-76, 비누화 값 158-175, 최대 유리 글리세롤 2%.
3) 글리세릴 디- C 6 - C 18 -지방산 에스테르
이들은 대칭(α,α1-디글리세리드) 및 비대칭 디글리세리드(α,β-디글리세리드) 및 이들의 아세틸화된 유도체를 포함한다. 이들은 또한, 균일 글리세리드(여기서, 지방산 구성성분은 주로 단일 지방산으로 구성됨) 뿐 아니라, 혼합 글리세리드(여기서, 지방산 구성성분은 다양한 지방산들로 구성됨) 모두 및 이들의 임의의 아세틸화된 유도체를 포함한다. 지방산 구성성분은 C6 내지 C18, 예를 들어 C6 내지 C16, 예를 들어 C8 내지 C10, 예를 들어 C8의 사슬 길이를 갖는 포화 지방산 및 불포화 지방산 모두를 포함할 수 있다. 예를 들어, 상표명 선팻(Sunfat)® GDC-S(예를 들어, 다이요 가가꾸(Taiyo Kagaku Co., Ltd.)로부터 입수)로 상업적으로 입수가능한 카프릴산 디글리세리드가 특히 적합하다. 선팻® GDC-S는 약 0.3의 산 가, 약 78.8%의 디글리세리드 함량 및 약 8.9%의 모노에스테르 함량을 갖는다.
4) 중쇄 지방산 트리글리세리드
이들은 6 내지 12, 예를 들어 8 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 포화 지방산의 트리글리세리드를 포함한다. 적합한 중쇄 지방산 트리글리세리드에는 상표명 아코메드(Acomed)®, 미리톨(Myritol)®, 캅텍스(Captex)®, 네오비(Neobee)® M 5 F, 미글리올(Miglyol)® 810, 미글리올® 812, 미글리올® 818, 마졸(Mazol)®, 셉솔(Sefsol)® 860 또는 셉솔® 870으로 상업적으로 입수가능한 것들이 있으며, 미글리올® 812가 바람직하다. 미글리올® 812는 카프릴산-카프르산 트리글리세리드를 포함하고, 약 520 Da의 상대 분자량을 갖는 분획화된 코코넛 오일이다. 지방산 조성: C6 최대 약 3%, C8 약 50% 내지 65%, C10 약 30% 내지 45%, C12 최대 5%; 산가 약 0.1, 비누화 값 약 330 내지 345, 최대 요오드 값 1. 미글리올® 812는 콘데아(Condea)로부터 입수가능하다. 네오비® M 5 F는 코코넛 오일로부터 얻을 수 있는 분획화된 카프릴산-카프르산 트리글리세리드이다; 최대 산가 0.2, 비누화 값 약 335 내지 360, 최대 요오드 값 0.5, 최대 수 함량 0.15%, D20 0.930-0.960, nD 20 1.448-1.451. 네오비® M 5 F는 스테판 유럽(Stepan Europe)으로부터 입수가능하다. 추가적인 예로는 숙신산과의 에스테르를 추가로 함유하는 미글리올® 829이다.
5) 글리세릴 모노- C 16 - C 18 지방산 에스테르
이들은 글리세롤을 식물성유로 에스테르화한 후, 분자 증류하여 얻어질 수 있다. 본 발명의 조성물 중에 사용되기에 적합한 모노글리세리드에는 대칭(β-모노글리세리드) 뿐 아니라, 비대칭 모노글리세리드(α-모노글리세리드) 모두가 포함된다. 이들은 또한, 균일 글리세리드(여기서, 지방산 구성성분은 주로 단일 지방산으로 구성됨) 뿐 아니라, 혼합 글리세리드(여기서, 지방산 구성성분은 다양한 지방산들로 구성됨) 모두를 포함한다. 지방산 구성성분은, 예를 들어 C6 내지 C18의 사슬 길이를 갖는 포화 지방산 및 불포화 지방산 모두를 포함할 수 있다. 적합한 예로는 이스트만(Eastman)의 GMOrphic®, 다니스코 인그레디언츠(Danisco Ingredients)의 라일로(Rylo)® MG20 증류된 모노글리세리드 또는 헨켈(Henkel)의 모노물스(Monomuls)® 90-O18이 포함된다. 예를 들어, GMOrphic®-80(글리세릴 모노올레에이트)은 하기 특성 데이터를 보인다: 최소 모노글리세리드 함량 94%, 최소 C18:1 함량 75%, 최대 퍼옥시드 값 2.5, 최대 C18:2 + C18:3 15%, 최대 C16:0 + C18:0 + C20:0 10%, 최대 수 함량 2%, 최대 산가 3, 요오드 값 65-75, 비누화 값 155-165, 최대 유리 글리세린 1%, 히드록시 값 300-330.
6) 혼합된 모노-, 디- 및 트리글리세리드
이들은 상표명 마이신(Maisine)®(가테포세(Gattefosse)로부터 입수)으로 상업적으로 입수가능한, 혼합된 모노-, 디- 및 트리글리세리드를 포함한다. 이들은 옥수수 오일 및 글리세롤의 교차에스테르화 생성물이다. 그러한 생성물은 주로 리놀레산 및 올레산 모노-, 디- 및 트리글리세리드와 소량의 팔미트산 및 스테아르산 모노-, 디- 및 트리글리세리드를 포함한다(옥수수 오일 자체는 약 56 중량%의 리놀 레산, 약 30%의 올레산, 약 10%의 팔미트산 및 약 3%의 스테아르산 구성성분들을 포함함). 물리적 특성들은 다음과 같다: 최대 유리 글리세롤 10%, 모노글리세리드 약 40%, 디글리세리드 약 40%, 트리글리세리드 약 10%, 유리 올레산 함량 약 1%. 추가적인 물리적 특성들은 다음과 같다: 최대 산가 2, 요오드 값 85-105, 비누화 값 150-175, 무기산 함량 = 0. 마이신®에 대한 지방산 함량은 전형적으로는, 팔미트산 약 11%, 스테아르산 약 2.5%, 올레산 약 29%, 리놀레산 약 56%, 기타 약 1.5%이다(문헌 [H. Fiedler, 상기 인용 문헌, volume 2, page 958]).
혼합 모노-, 디- 및 트리글리세리드는 바람직하게는, C8 내지 C10 또는 C12 내지 C20 지방산 모노-, 디- 및 트리글리세리드, 특히 혼합 C16 내지 C18 지방산 모노-, 디- 및 트리글리세리드의 혼합물을 포함한다. 혼합 모노-, 디- 및 트리글리세리드의 지방산 성분은 포화 지방산 잔기 및 불포화 지방산 잔기 모두를 포함할 수 있다. 하지만, 바람직하게는, 이들은 주로 불포화 지방산 잔기; 특히 C18 불포화 지방산 잔기를 포함한다. 적합하게는, 혼합 모노-, 디- 및 트리글리세리드는 60 중량% 이상, 바람직하게는 75 중량% 이상, 보다 바람직하게는 85 중량% 이상의 C18 불포화 지방산(예를 들어, 리놀렌산, 리놀레산 및 올레산) 모노-, 디- 및 트리글리세리드를 포함한다. 적합하게는, 혼합 모노-, 디- 및 트리글리세리드는 20 중량% 미만, 예를 들어 약 15 중량% 이하, 또는 약 10 중량% 이하의 포화 지방산(예를 들어, 팔미트산 및 스테아르산) 모노-, 디- 및 트리글리세리드를 포함한다. 혼합 모노-, 디- 및 트리글리세리드는 바람직하게는, 주로 모노- 및 디글리세리드를 포함 하며; 예를 들어, 모노- 및 디글리세리드는 전체 친유성 성분을 기준으로, 50 중량% 이상, 보다 바람직하게는 70 중량% 이상으로 포함된다. 보다 바람직하게는, 모노- 및 디글리세리드는 75 중량% 이상, 예를 들어 약 80 중량% 이상 또는 약 85 중량% 이상의 친유성 성분을 포함한다. 바람직하게는, 모노글리세리드는 전체 친유성 성분을 기준으로, 약 25 중량% 내지 약 50 중량%로 포함된다. 보다 바람직하게는, 약 30 중량% 내지 약 40 중량%, 예를 들어 약 35 중량% 내지 약 40 중량%의 모노글리세리드가 존재한다. 바람직하게는, 디글리세리드가 전체 친유성 성분을 기준으로, 약 30 중량% 내지 약 60 중량%로 포함된다. 보다 바람직하게는 약 40 중량% 내지 약 55 중량%, 예를 들어 약 48 중량% 내지 약 50 중량%의 디글리세리드가 존재한다. 트리글리세리드는 적합하게는, 전체 친유성 성분을 기준으로, 약 5 중량% 이상 약 25 중량% 미만으로 포함된다. 보다 바람직하게는, 약 7.5 중량% 내지 약 15 중량%, 예를 들어 약 9 중량% 내지 약 12 중량%의 트리글리세리드가 존재한다. 혼합 모노-, 디- 및 트리글리세리드는 적절한 상대 비율로 개별적인 모노-, 디- 또는 트리글리세리드들을 혼합시켜 제조될 수 있다. 하지만, 간편하게는, 이들은 식물성유, 예를 들어 아몬드유, 그라운드넛유(ground nut oil), 올리브유, 복숭아유 또는 팜유, 바람직하게는 옥수수유, 해바라기유 또는 잇꽃유, 가장 바람직하게는 옥수수유와 글리세롤의 교차에스테르화 생성물을 포함한다. 그러한 교차에스테르화 생성물은 일반적으로, GB-2,257,359 또는 WO-1994/09211에 설명된 바와 같이 얻을 수 있다. 바람직하게는, 일부 글리세롤을 먼저 제거하여, 연질 겔라틴 캡슐이 제조될 때에 "실질적으로 글리세롤이 없는 배치"를 얻는다. 옥수수유와 글 리세롤의 정제된 교차에스테르화 생성물은 특히 적합한 혼합 모노-, 디- 및 트리글리세리드를 제공하며, 이는 본원에서 "정제유"로 지칭되고, GB-2,257,359 또는 WO-1994/09211에 설명된 절차에 따라 제조된다.
7) 아세틸화된 모노글리세리드 ( C 18 )
이들은 미바세트(Myvacet)® 9-45를 포함한다.
8) 프로필렌 글리콜 모노지방산 에스테르
본 지방산 구성성분은, 예를 들어 C8 내지 C12의 사슬 길이를 갖는 포화 지방산 및 불포화 지방산 모두를 포함할 수 있다. 예를 들어 상표명 셉솔® 218, 카프리올(Capryol)®90 또는 라우로글리콜(Lauroglycol)®(예를 들어, 닛꼬 케미칼스(Nikko Chemicals Co., Ltd.) 또는 가테포세로부터 입수) 또는 캅물® PG-8(아비텍으로부터 입수)로 상업적으로 입수가능한 카프릴산 및 라우르산의 프로필렌 글리콜 모노에스테르가 특히 적합하다. 예를 들어, 라우로글리콜®90은 하기의 추가의 특성 데이터를 갖는다: 최대 산가 8, 비누화 값 200-220, 최대 요오드 값 5, 최대 유리 프로필렌 글리콜 함량 5%, 최소 모노에스테르 함량 90%. 셉솔® 218은 하기와 같은 추가의 특성 데이터를 보인다: 최대 산가 5, 히드록시 값 220-280 (문헌 [H. Fiedler, 상기 인용 문헌, volume 2, page 906]).
9) 프로필렌 글리콜 모노- 및 디-지방산 에스테르
이들은 라우로글리콜® FCC 및 카프리올® PGMC를 포함한다.
10) 프로필렌 글리콜 디에스테르
프로필렌 글리콜 디-지방산 에스테르, 예를 들어 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트는 상표명 미글리올® 840(예를 들어, 사솔로부터 입수[문헌 H. Fiedler, 상기 인용 문헌, volume 2, page 1008]) 또는 캅텍스(Captex)® 200(아비텍으로부터 입수)으로 상업적으로 입수가능하다.
11) 프로필렌 글리콜 모노아세테이트 및 프로필렌 글리콜 디아세테이트
이들 또한 적합하다.
12) 교차에스테르화된 에톡시화 식물성유
이들은 다양한 천연 식물성유, 예를 들어 메이즈유(maize oil), 커넬유, 아몬드유, 그라운드넛유, 올리브유, 대두유, 해바라기유, 잇꽃유 또는 팜유, 또는 이들의 혼합물과 약 200 Da 내지 약 800 Da의 평균 상대 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜을 적절한 촉매의 존재 하에 반응시킴으로써 얻어질 수 있는, 교차에스테르화된 에톡시화 식물성유를 포함한다. 이들 과정은 US-3,288,824에 설명되어 있다. 교차에스테르화된 에톡시화 옥수수유가 바람직하다.
교차에스테르화된 에톡시 식물성유는 상표명 라브라필(Labrafil)®로 상업적으로 입수가능하다(문헌 [H. Fiedler, 상기 인용 문헌, volume 2, page 880]). 예로는 라브라필® M 2125 CS(옥수수유로부터 유래; 산가는 약 2 미만, 비누화 값은 155 내지 175, HLB 값은 3 내지 4, 요오드 값은 90 내지 110) 및 라브라필® M 1944 CS (커넬유로부터 유래; 산가는 약 2, 비누화 값은 145 내지 175, 요오드 값은 60 내지 90)가 있다. 라브라필® M 2130 CS(C12 내지 C18 글리세리드 및 폴리에 틸렌 글리콜의 교차에스테르화 생성물; 융점은 약 35℃ 내지 40℃, 산가는 약 2 미만, 비누화 값은 185 내지 200, 요오드 값은 약 3 미만) 또한 사용될 수 있다. 라브라필® M 2125 CS(예를 들어, 가테포세로부터 입수)가 바람직하다.
13) 소르비탄 지방산 에스테르
그러한 에스테르에는, 예를 들어 상표명 스판(Span)®(예를 들어 유니크마(Uniqema)로부터 입수)으로 상업적으로 입수가능한 소르비탄 모노-C12-C18-지방산 에스테르 또는 소르비탄 트리-C12-C18-지방산 에스테르가 포함된다. 예를 들어, 스판® 20(소르비탄 모노라우레이트) 또는 스판® 80(소르비탄 모노올레에이트)이 특히 바람직하다(문헌 [Fiedler, 상기 인용 문헌, volume 2, page 1430]; ["Handbook of Pharmaceutical Excipients", 2nd edition, editors A. Wade and P. J. Weller, 1994, joint publication of the American Pharmaceutical Association, Washington, USA, and The Pharmaceutical Press, London, England, page 473]).
14) 지방산과 일차 알코올의 에스테르화 화합물
이들에는 8 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 지방산과 2 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 일차 알코올의 에스테르화 화합물, 예를 들어 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 에틸 리놀레에이트, 에틸 올레에이트, 에틸 미리스테이트 등이 포함되며, 이소프로필 미리스테이트 및 이소프로필 팔미테이트, 특히 에틸 리놀레에이트가 바람직하다.
15) 글리세롤 트리아세테이트 또는 (1,2,3)- 트리아세틴
이는 글리세린을 아세트산 무수물로 에스테르화시킴으로써 얻어질 수 있다. 글리세롤 트리아세테이트는, 예를 들어 프리아세틴(Priacetin)®(유니케마 인터내셔널)(Unichema International) 또는 이스트만 트리아세틴(Eastman Triacetin)(이스트만 또는 코톨즈 케미칼스(Courtaulds Chemicals Ltd.)로부터 입수)로 상업적으로 입수가능하다. 글리세롤 트리아세테이트는 하기와 같은 특성 데이터를 보인다: 상대 분자량 218.03 Da, D20 .3 1.159-1.163, nD 20 1.430-1.434, 최대 수 함량 0.2%, 점도 (25°C) 17.4 mPas, 최대 산가 0.1, 비누화 값 약 766-774, 최소 트리아세틴 함량 97% (문헌 [H. Fiedler, 상기 인용 문헌, volume 2, page 1580]; [Handbook of Pharmaceutical Excipients, 상기 인용 문헌, page 534]).
16) 아세틸 트리에틸 시트레이트
이는 시트르산과 에탄올의 에스테르화 후, 아세트산 무수물에 의한 아세틸화에 의해 얻어질 수 있다. 아세틸 트리에틸 시트레이트는, 예를 들어 상표명 시트로플렉스(Citroflex)® A-2(예를 들어, 모플렉스(Morflex Inc.)로부터 입수)로 상업적으로 입수가능하다.
17) 트리부틸시트레이트 또는 아세틸 트리부틸 시트레이트
이들 또한 적합하다.
18) 폴리글리세롤 지방산 에스테르
이들은, 예를 들어 2 내지 10, 예를 들어 6개의 글리세롤 유닛을 갖는다. 본 지방산 구성성분은, 예를 들어 C8 내지 C18의 사슬 길이를 갖는 포화 지방산 및 불포화 지방산 모두를 포함할 수 있다. 예를 들어, 비누화 값이 133-155이고, 히드록시 값이 196-244인 플루롤(Plurol)® 올레이크(Oleique) CC497(가테포세로부터 입수)이 특히 적합하다. 더욱 적합한 폴리글리세롤 지방산 에스테르에는 디글리세릴 모노올레에이트(DGMO) 및 헥사글린-5-O(예를 들어, 닛꼬 케미칼스로부터 상업적으로 입수가능)가 포함된다.
19) PEG -지방 알코올 에테르
이들에는 폴리옥시에틸렌(4)라우릴 에테르인 브리지(Brij)® 30이 포함된다.
20) 지방 알코올 및 지방산
지방산/알코올은 다양한 동물성 또는 식물성 지방 또는 오일, 예를 들어 올리브유를 가수분해한 후, 액체 산/알코올을 분리시킴으로써 얻어질 수 있다. 지방산/알코올 구성성분은, 예를 들어 C6 내지 C20의 사슬 길이를 갖는 포화 지방산/알코올 및 모노- 또는 디-불포화 지방산/알코올 모두를 포함할 수 있다. 예를 들어, 올레산, 올레일 알코올, 리놀레산, 카프르산, 카프릴산, 카프로산, 테트라데칸올, 도데칸올 또는 데칸올이 특히 적합하다. 올레일 알코올은 상표명 HD-유탄올(Eutanol)® V(예를 들어, 헨켈(Henkel K GaA)로부터 입수)로 상업적으로 입수가능하다. 올레일 알코올은 하기와 같은 특성 데이터를 보인다: 최대 산가 0.1, 히드록시 값 약 210, 요오드 값 약 95, 최대 비누화 값 1, D20 약 0.849, nD 20 1.462, 상대 분자량 268 Da, 점도 (20°C) 약 35 mPas. 올레산은 하기와 같은 특성 데이터 를 보인다: 상대 분자량 282.47 Da, D20 0.895, nD 20 1.45823, 산가 195-202, 요오드 값 85-95, 점도 (25°C) 26 mPas (문헌 [H. Fiedler, 상기 인용 문헌, volume 2, page 1112]; [Handbook of Pharmaceutical Excipients, 상기 인용 문헌, page 325]).
21) 토코페롤 및 그의 유도체(예를 들어, 그의 아세테이트)
이들에는 코비옥스(Coviox)® T-70, 코페롤(Copherol)® 1250, 코페롤® F-1300, 코비톨(Covitol)® 1360 및 코비톨® 1100이 포함된다.
22) 제약학적으로 허용되는 오일
친유성 성분은 예를 들어, 바람직하게는 불포화 성분, 예를 들어 식물성유를 갖는 제약학적으로 허용되는 오일일 수 있다.
23) 알킬렌 폴리올 에테르 또는 에스테르
이들에는 C3 - 5알킬렌 트리올, 특히 글리세롤, 에테르 또는 에스테르가 포함된다. 적합한 C3 - 5알킬렌 트리올 에테르 또는 에스테르에는 혼합 에테르 또는 에스테르, 즉 다른 에테르 또는 에스테르 성분을 포함하는 성분, 예를 들어, C3 - 5알킬렌 트리올 에스테르와 다른 모노-, 디- 또는 폴리올의 교차에스테르화 생성물이 포함된다. 특히 적합한 알킬렌 폴리올 에테르 또는 에스테르는 혼합 C3 - 5알킬렌 트리올/폴리-(C2 - 4알킬렌) 글리콜 지방산 에스테르, 특히 혼합 글리세롤/폴리에틸렌- 또는 폴리프로필렌-글리콜 지방산 에스테르이다. 특히 적합한 알킬렌 폴리올 에테르 또 는 에스테르에는 글리세리드, 예를 들어 트리글리세리드와 폴리-(C2 - 4알킬렌) 글리콜, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 또는 임의적으로 글리세롤의 교차에스테르화에 의해 얻어질 수 있는 생성물이 포함된다. 그러한 교차에스테르화 생성물은 일반적으로, 폴리-(C2 - 4알킬렌) 글리콜, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 또는, 임의적으로 글리세롤(폴리알킬렌 글리콜 분해/글리세롤 분해를 통해 글리세리드로부터 폴리알킬렌 글리콜/글리세롤 성분으로의 교차에스테르화를 수행하기 위함)의 존재 하에, 글리세리드, 예를 들어 트리글리세리드의 알코올분해에 의해 얻어질 수 있다. 일반적으로, 그러한 반응은 연속적으로 교반하면서 불활성 대기 하에서 승온 하에 표시된 성분들(글리세리드, 폴리알킬렌 글리콜, 임의적으로 글리세롤)을 반응시킴으로써 수행된다.
바람직한 글리세리드는 지방산 트리글리세리드, 예를 들어 (C10 - 22지방산) 트리글리세리드, 예를 들어 천연의 수소화된 오일, 특히 식물성유이다. 적합한 식물성유에는, 예를 들어 올리브유, 아몬드유, 땅콩유, 코코넛유, 팜유, 대두유 및 밀 배아 오일, 특히 (C12-C18지방산) 에스테르 잔기가 풍부한 천연 또는 수소화된 오일이 포함된다. 바람직한 폴리알킬렌 글리콜 물질은 폴리에틸렌 글리콜, 특히 상대 분자량이 약 500 내지 약 4,000 Da, 예를 들어, 약 1,000 내지 약 2,000 Da인 폴리에틸렌 글리콜이다.
적합한 알킬렌 폴리올 에테르 또는 에스테르에는 다양한 상대량의 C3 - 5알킬렌 트리올 에스테르, 예를 들어 모노-, 디- 및 트리-에스테르, 및 폴리-(C2 - 4알킬렌) 글리콜 모노- 및 디-에스테르와 함께, 소량의 유리 C3 - 5알킬렌 트리올 및 유리 폴리-(C2 - 4알킬렌) 글리콜을 갖는 혼합물이 포함된다. 본원에서 설명된 바와 같이, 바람직한 알킬렌 트리올 잔기는 글리세릴이다. 바람직한 폴리알킬렌 글리콜 잔기에는 폴리에틸렌 글리콜, 특히 상대 분자량이 약 500 내지 약 4,000 Da인 폴리에틸렌 글리콜이 포함되고, 바람직한 지방산 잔기는, 특히 포화된 C10 - 22지방산 에스테르 잔기이다.
특히 적합한 알킬렌 폴리올 에테르 또는 에스테르에는 천연 또는 수소화된 식물성유 및 폴리에틸렌 글리콜, 또는 임의적으로 글리세롤의 교차에스테르화 생성물; 또는 글리세릴 모노-, 디- 및 트리-C10 -22지방산 에스테르 및 폴리에틸렌 글리콜 모노- 및 디-C10 - 22지방산 에스테르(임의적으로는, 예를 들어 소량의 유리 글리세롤 및 유리 폴리에틸렌 글리콜과 함께)을 포함하는 조성물이 포함된다.
상기 정의에 관하여, 바람직한 식물성유, 폴리에틸렌 글리콜 (또는 폴리에틸렌 글리콜 잔기) 및 지방산 잔기는 하기에 설명되어 있는 바와 같다.
본 발명에 사용하기에 특히 적합한 알킬렌 폴리올 에테르 또는 에스테르에는 상표명 겔루시어(Gelucire)®(예를 들어, 가테포세로부터 입수)로 상업적으로 입수가능한 것들, 특히 하기의 것들이 포함된다:
a) 겔루시어® 33/01 (융점은 약 33-37℃, 비누화 값은 약 230-255);
b) 겔루시어® 39/01 (융점은 약 37.5℃-41.5℃, 비누화 값은 약 225-245);
c) 겔루시어® 43/01 (융점은 약 42-46°C, 비누화 값은 약 220-240).
이들 겔루시어® 제품 a) 내지 c) 모두는 최대 산가가 3이다.
본 발명의 조성물은 그러한 알킬렌 폴리올 에테르 또는 에스테르의 혼합물을 포함할 수 있다.
24) 탄화수소
이들에는, 예를 들어 스콸렌(squalene)(예를 들어, 닛꼬 케미칼스로부터 입수)이 포함된다.
25) 에틸렌 글리콜 에스테르
이들에는 몬타일(Monthyle)®(에틸렌 글리콜 모노스테아레이트)(예를 들어, 가테포세로부터 입수)이 포함된다.
26) 펜타에리트리톨 지방산 에스테르 및 폴리알킬렌 글리콜 에테르
이들에는 예를 들어, 펜타에리트라이트-디올레에이트, -디스테아레이트, -모노라우레이트, -모노스테아레이트 및 -폴리글리콜 에테르가 포함된다(문헌 [Fiedler, 상기 인용 문헌, volume 2, pages 1158-1160], 본원에 의해 참고문헌으로 인용됨).
이들 친유성 성분들 중 일부, 예를 들어 상기 1) 내지 3), 5), 6), 8), 9), 12), 13) 및 19) 중 하나는 계면활성제 유사 거동을 보이며, 보조계면활성제로도 지칭될 수 있다.
친유성 성분은 (존재하는 경우) 바람직하게는, 본 발명의 조성물 중에서, 본 발명의 조성물의 총 중량을 기준으로, 약 5 중량% 내지 약 85 중량%, 예를 들어 약 10 중량% 내지 약 85 중량%, 바람직하게는 약 10 중량% 내지 약 60 중량%, 보다 바람직하게는 약 15 중량% 내지 약 60 중량%, 보다 바람직하게는 약 15 중량% 내지 약 40 중량%, 예를 들어 약 20 중량% 내지 약 40 중량%로 포함된다.
본 발명의 이러한 실시태양들에 있어서, 담체 매질이 친유성 성분 및 계면활성제에 더하여 친수성 성분을 포함하는 경우, 바람직하게는, 친유성 성분, 친수성 성분 및 계면활성제의 상대 비율은 표준 3원 플롯 그래프 상에서 "마이크로에멀젼 영역" 내에 든다.
본 발명의 조성물은 임의적으로, 친수성 성분을 함유할 수 있다. 친수성 성분은 하나 이상의 친수성 물질들을 포함한다. 적합한 친수성 물질에는 하기가 포함된다:
1) 폴리에틸렌 글리콜 글리세릴 C 6 - 10 지방산 에스테르
이들 지방산 에스테르에는 모노-, 디- 및 트리-지방산 에스테르가 포함된다. 지방산은, 예를 들어 C8 내지 C10의 사슬 길이를 갖는 포화 또는 불포화 지방산일 수 있다. 폴리에틸렌 글리콜은, 예를 들어 5 내지 10개, 예를 들어 7개의 CH2-CH2-O 유닛을 가질 수 있다. 특히 적합한 지방산 에스테르는, 예를 들어 상표명 세티올(Cetiol)® HE(예를 들어, 헨켈로부터 입수)로 상업적으로 입수가능한 폴리에틸렌 글리콜 (7) 글리세릴 모노코코에이트이다. 세티올® HE는 D20이 1.05이고, 산가가 5 미만이고, 비누화 값이 약 95이고, 히드록시 값이 약 180이며, 요오드 값이 5 미만이다(문헌 [H. Fiedler, 상기 인용 문헌, volume 1, page 337]). 리페스트롤(Lipestrol)® E810 또한 적합하다.
2) N- 알킬피롤리돈
예를 들어, 상표명 파마솔브(Pharmasolve)®(예를 들어, 인터내셔널 스페셜티 프로덕츠(International Specialty Products)로부터 입수)로 상업적으로 입수가능한, 예를 들어 N-메틸-2-피롤리돈이 특히 적합하다. N-메틸-2-피롤리돈은 하기와 같은 특성 데이터를 보인다: 상대 분자량 99.1 Da, D25 1.027-1.028, 최소 순도 99.85% (GC 면적%; 메틸 이성질체 포함) (문헌 [H. Fiedler, 상기 인용 문헌, volume 2, page 1004]).
3) 벤질 알코올
이는, 예를 들어 머크(Merck)로부터 상업적으로 입수가능하거나, 벤질 클로라이드를 탄산칼륨 또는 탄산나트륨으로 증류시킴으로써 얻어질 수 있다. 벤질 알코올은 하기와 같은 특성 데이터를 보인다: 상대 분자량 108.14 Da, D20 1.043-1.049, nD 20 1.538-1.541 (문헌 [H. Fiedler, 상기 인용 문헌, volume 1, page 238; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 상기 인용 문헌, page 35]).
4) 트리에틸 시트레이트
이는 시트르산과 에탄올을 에스테르화함으로써 얻어질 수 있고, 예를 들어 상표명 시트로플렉스® 2로 상업적으로 입수가능하다. 제약학적 등급으로는, 상표 명 TEC-PG/N(예를 들어, 모플렉스로부터 입수)으로 입수가능하다. 트리에틸 시트레이트가 특히 적합하며, 이는 하기와 같은 특성 데이터를 보인다: 상대 분자량 276.3, 비중 1.135-1.139, 굴절률 1.439-1.441, 점도 (25°C) 35.2 mPas, 분석 (무수물 기준) 99.0%-100.5%, 최대 수 함량 0.25% (문헌 [H. Fiedler, 상기 인용 문헌, volume 1, page 371]; [Handbook of Pharmaceutical Excipients, 상기 인용 문헌, page 540]).
5) 기타 친수성 물질
기타 적합한 친수성 물질에는 트란스큐톨(Transcutol)®(C2H5-[O-(CH2)2]2-OH), 글리코푸롤(테트라히드로푸르푸릴 알코올 폴리에틸렌 글리콜 에테르로도 알려짐), 1,2-프로필렌 글리콜, 디메틸이소소르바이드(아를라솔브(Arlasolve)®), 폴리에틸렌 글리콜, 트리에틸렌글리콜, 에틸 아세테이트 및 에틸 락테이트가 포함된다.
친수성 성분은 (존재하는 경우) 바람직하게는, 본 발명의 조성물 중에서, 본 발명의 조성물의 총 중량을 기준으로, 약 5 중량% 내지 약 70 중량%, 예를 들어 약 5 중량% 내지 약 60 중량%, 바람직하게는 약 10 중량% 내지 약 60 중량%, 보다 바람직하게는 약 10 중량% 내지 약 50 중량%, 보다 바람직하게는 약 10 중량% 내지 약 40 중량%, 약 10 중량% 내지 약 30 중량%의 양으로 포함된다.
본 발명의 조성물은 저급 알칸올, 예를 들어 에탄올을 친수성 보조성분으로서 포함할 수 있다. 에탄올의 사용이 필수적이지는 않지만, 에탄올은 조성물이 연질 겔라틴 캡슐화된 형태로 제조될 경우, 특별한 이점을 갖는 것으로 발견되었다: 그러한 조성물의 저장 특성이 개선되고; 특히, 캡슐화 절차 후에 나타나는 활성제 침전의 위험이 감소된다. 따라서, 에탄올 또는 일부 다른 그러한 보조성분을 본 발명의 조성물의 추가 성분으로서 사용함으로써, 저장 기간 안정성이 연장될 수 있다. 에탄올은 (존재하는 경우) 바람직하게는, 본 발명의 조성물 중에서, 본 발명의 조성물의 총 중량을 기준으로, 약 60 중량% 이하, 바람직하게는 약 5 중량% 내지 약 30 중량%, 보다 바람직하게는 약 5 중량% 내지 약 20 중량%의 양으로 포함된다.
본 발명의 조성물은 바람직하게는, 계면 장력을 감소시키고, 그에 따라 열역학적 안정성을 제공할 수 있는 계면활성제를 포함할 수 있다. 계면활성제는 하나 이상의 계면활성 물질들을 포함한다. 계면활성 물질은 계면활성 물질의 침전에 관련되는 부산물 또는 미반응 출발물질을 함유하는 복잡한 혼합물일 수 있으며, 예를 들어 폴리옥시에틸화에 의해 제조된 계면활성 물질은, 예를 들어 부산물, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜을 함유할 수 있다. 계면활성 물질 또는 계면활성 물질 각각은 (존재하는 경우) 바람직하게는, 약 8 내지 약 17, 특히 약 10 내지 약 17의 HLB 값(바람직하게는 평균 HLB 값)을 특징으로 한다. 적합한 계면활성 물질에는 하기가 포함된다:
1) 천연 또는 수소화 피마자유 및 에틸렌 옥시드의 반응 생성물
천연 또는 수소화 피마자유는 에틸렌 옥시드와 약 1:35 내지 약 1:60의 몰 비로 반응할 수 있으며, 반응 혼합물로부터 폴리에틸렌글리콜 성분이 임의적으로 제거된다. 그러한 다양한 계면활성 물질들은 상업적으로 입수가능하다. 특히 적 합한 계면활성 물질에는 상표명 크레모포어(Cremophor)®, 예를 들어 크레모포어® RH 40(비누화 값이 약 50 내지 60이고, 산가가 약 1 미만이고, 수 함량(피셔)이 약 2% 미만이고, nD 60 값이 약 1.453-1.457이며, HLB 값이 약 14 내지 16), 및 크레모포어® RH 60(비누화 값이 약 40 내지 50, 산가가 약 1 미만, 요오드 값이 약 1 미만, 수 함량(피셔)이 약 4.5% 내지 5.5%, nD 60 값이 약 1.453-1.457이며, HLB 값이 약 15 내지 17)으로 입수가능한 폴리에틸렌글리콜-수소화 피마자유가 포함된다. 크레모포어® RH40이 특히 바람직하다. 이러한 군의 다른 유용한 계면활성 물질은 상표명 닛꼬®, 예를 들어 닛꼬® HCO-40 또는 닛꼬® HCO-60, 마펙(Mapeg)®, 예를 들어 마펙® CO-40h, 인크로카스(Incrocas)®, 예를 들어 인크로카스® 40, 타가트(Tagat)®, 예를 들어 타가트® RH 40(폴리옥시에틸렌-글리세롤-지방산 에스테르) 또는 시물솔(Simulsol)® OL-50(PEG-40 피마자유, 비누화 값이 약 55 내지 65, 최대 산가가 2, 요오드 값이 25 내지 35, 최대 수 함량이 8%이고, HLB 값이 약 13; 셉픽(Seppic)으로부터 입수)으로 입수가능하다. 이 군의 다른 적합한 계면활성 물질에는 폴리에틸렌글리콜-피마자유, 예를 들어 크레모포어® EL이 포함되며, 이는 상대 분자량(증기 삼투법에 의함)이 약 1630 Da이고, 비누화 값이 약 65 내지 70이고, 산가가 약 2이고, 요오드 값이 약 28 내지 32이며, nD 25 값이 약 1.471이다. 이러한 계면활성 물질들은 상기 인용된 에이치. 피들러(H. Fiedler)의 문헌에 추가로 설명되어 있다.
2) 폴리옥시에틸렌 - 소르비탄 -지방산 에스테르
이들에는 상표명 트윈(Tween)®(문헌 [H. Fiedler, 상기 인용 문헌, volume 2, pages 1615 ff])(유니크마로부터 입수)으로 상업적으로 입수가능한 유형의 모노- 및 트리-라우릴, -팔미틸, -스테아릴 및 -올레일 에스테르가 포함되며, 예를 들어 다음과 같다:
트윈® 20 [폴리옥시에틸렌(20)소르비탄모노라우레이트],
트윈® 21 [폴리옥시에틸렌(4)소르비탄모노라우레이트],
트윈® 40 [폴리옥시에틸렌(20)소르비탄모노팔미테이트],
트윈® 60 [폴리옥시에틸렌(20)소르비탄모노스테아레이트],
트윈® 65 [폴리옥시에틸렌(20)소르비탄트리스테아레이트],
트윈® 80 [폴리옥시에틸렌(20)소르비탄모노올레에이트],
트윈® 81 [폴리옥시에틸렌(5)소르비탄모노올레에이트] 및
트윈® 85 [폴리옥시에틸렌(20)소르비탄트리올레에이트].
이 군에서 트윈® 20 및 트윈® 80이 바람직하다.
3) 폴리옥시에틸렌 -지방산 에스테르
이들에는 상표명 미리지®(유니크마로부터 입수)(문헌 [H. Fiedler, 상기 인용 문헌, volume 2, page 1042])로 상업적으로 입수가능한 유형의 폴리옥시에틸렌-스테아르산 에스테르, 특히 미리지® 52(D25는 약 1.1, 융점은 약 40℃ 내지 44℃, HLB 값은 약 16.9, 산가는 약 0 내지 1이고, 비누화 값은 약 25 내지 35)가 포함된 다.
4) 폴리옥시에틸렌 - 폴리옥시프로필렌 공중합체 및 블록 공중합체, 또는 폴록사머( poloxamer )
이들에는 상표명 플루로닉(Pluronic)® 및 엠칼릭스(Emkalyx)®로 상업적으로 입수가능한 유형이 포함된다(문헌 [H. Fiedler, 상기 인용 문헌, volume 2, page 1203]). 이 군에서, 플루로닉® F68(폴록사머 188)(BASF로부터 입수)(융점은 약 52℃이고 상대 분자량은 약 6,800 내지 8,975 Da)이 특히 바람직하다. 신페로닉(Synperonic)® PE L44(폴록사머 124)(유니크마로부터 입수) 또한 바람직하다.
5) 포화 C 10 내지 C 22 히드록시지방산의 폴리옥시에틸렌 -모노-에스테르
이들에는, 예를 들어 포화 C18 히드록시지방산의 에스테르, 예를 들어 12-히드록시스테아르산 PEG 에스테르가 포함되며, 여기서 PEG 성분은 상대 분자량이, 예를 들어 약 600 내지 약 900 Da, 예를 들어 약 660 Da, 예를 들어 약 70 중량%의 폴리에톡시화된 12-히드록시스테아레이트 및 약 30 중량%의 에스테르화되지 않은 폴리에틸렌 글리콜 성분을 포함(BASF 기술 리플렛 MEF 151E(1986))하는 솔루톨(Solutol)® HS 15(BASF로부터 입수)이 포함된다. 솔루톨® HS 15는 수소화 값이 90 내지 110이고, 비누화 값이 53 내지 63이고, 최대 산가가 1이며, 최대 수 함량이 0.5 중량%이다.
6) 폴리옥시에틸렌 - 및 폴리옥시프로필렌 - 알킬 에테르
이들에는 C12 내지 C18 알코올의 폴리에틸렌 글리콜 에테르, 예를 들어 폴리 옥실 2-, 10- 또는 20-세틸 에테르, 폴리옥실 23-라우릴 에테르, 폴리옥실 20-올레일 에테르 또는 폴리옥실 2-, 10-, 20- 또는 100-스테아릴 에테르(예를 들어 유니크마로부터의 상표명 브리지®로 상업적으로 입수가능)가 포함된다. 예를 들어, 브리지®(폴리옥실 23-라우릴 에테르) 및 브리지® 98(폴리옥실 20-올레일 에테르)이 특히 바람직하다(문헌 [H. Fiedler, 상기 인용 문헌, volume 1, page 259]; [Handbook of Pharmaceutical Excipients, 상기 인용 문헌, page 367]). 예를 들어, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 에테르, 예를 들어 C12 내지 C18 알코올의 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌-알킬 에테르, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 20-폴리옥시프로필렌 4-세틸 에테르(예를 들어, 닛꼬 케미칼스로부터의 상표명 닛꼬® PBC 34로 상업적으로 입수가능)가 유사하게 적합하다(문헌 [H. Fiedler, 상기 인용 문헌, volume 2, page 1239]). 폴리옥시프로필렌 지방 알코올 에테르, 예를 들어 아코논(Acconon)® E 또한 적합하다.
7) 나트륨 알킬 - 술페이트 , - 술포네이트 및 -아릴 술포네이트
이들에는, 예를 들어 상표명 텍사폰(Texapon)® K12(헨켈로부터 입수)로 상업적으로 입수가능한 나트륨 라우릴 술페이트(나트륨 도데실 술페이트)가 포함된다.
8) 수용성 토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 숙신산 에스테르( TPGS )
이들에는, 예를 들어 이스트만 파인 케미칼스(Eastman Fine Chemicals)로부터 입수가능한, 중합도(polymerization number)가 약 1,000인 것이 포함된다.
9) 폴리글리세롤 지방산 에스테르
이들에는, 예를 들어 약 10 내지 약 20, 예를 들어 약 10개의 글리세롤 유닛을 갖는 것들이 포함된다. 본 지방산 구성성분은, 예를 들어 C8 내지 C18의 사슬 길이를 갖는 포화 지방산 및 불포화 지방산 모두를 포함할 수 있다. 예를 들어, 데카글리세릴 모노-라우레이트(데카글린 1-L), -미리스테이트(데카글린 1-M) 또는 -올레에이트(데카글린 1-O)가 포함된다(예를 들어, 닛꼬 케미칼스로부터 상업적으로 입수가능)(문헌 [H. Fiedler, 상기 인용 문헌, volume 2, page 1228]).
10) 알킬렌 폴리올 에테르 또는 에스테르
이들에는 C3 - 5알킬렌 트리올, 특히 글리세롤, 에테르 또는 에스테르가 포함된다. 적합한 C3 - 5알킬렌 트리올 에테르 또는 에스테르에는 혼합 에테르 또는 에스테르, 즉 다른 에테르 또는 에스테르 성분들을 포함하는 성분, 예를 들어, C3 - 5알킬렌 트리올 에스테르와 다른 모노-, 디- 또는 폴리올의 교차에스테르화 생성물이 포함된다. 특히 적합한 알킬렌 폴리올 에테르 또는 에스테르는 혼합 C3 - 5알킬렌 트리올/폴리-(C2-4알킬렌) 글리콜 지방산 에스테르, 특히 혼합 글리세롤/폴리에틸렌- 또는 폴리프로필렌-글리콜 지방산 에스테르이다. 특히 적합한 알킬렌 폴리올 에테르 또는 에스테르에는 글리세리드, 예를 들어 트리글리세리드와 폴리-(C2 - 4알킬렌) 글리콜, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 또는 임의적으로 글리세롤의 교차 에스테르화에 의해 얻어질 수 있는 생성물들이 포함된다. 그러한 교차에스테르 생성물들은 일반 적으로, 폴리-(C2 - 4알킬렌) 글리콜, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 또는 임의적으로 글리세롤(폴리알킬렌 글리콜 분해/글리세롤 분해를 통해 글리세리드로부터 폴리알킬렌 글리콜/글리세롤 성분으로의 교차에스테르화를 수행하기 위함)의 존재 하에, 글리세리드, 예를 들어 트리글리세리드의 알코올 분해에 의해 얻어질 수 있다. 일반적으로, 그러한 반응은 연속적으로 교반하면서 불활성 대기 하에서 승온 하에 표시된 성분들(글리세리드, 폴리알킬렌 글리콜, 임의적으로 글리세롤)을 반응시킴으로써 수행된다.
바람직한 글리세리드는 지방산 트리글리세리드, 예를 들어 (C10 - 22지방산) 트리글리세리드, 예를 들어 천연 및 수소화된 오일, 특히 식물성유이다. 적합한 식물성유에는 예를 들어, 올리브유, 아몬드유, 땅콩유, 코코넛유, 팜유, 대두유 및 밀 배아 오일, 특히 (C12 - 18지방산) 에스테르 잔기가 풍부한 천연 또는 수소화된 오일이 포함된다. 바람직한 폴리알킬렌 글리콜 물질은 폴리에틸렌 글리콜, 특히 상대 분자량이 약 500 내지 약 4,000 Da, 예를 들어 약 1,000 내지 약 2,000 Da인 폴리에틸렌 글리콜이다.
적합한 알킬렌 폴리올 에테르 또는 에스테르에는 C3 - 5알킬렌 트리올 에스테르, 예를 들어 다양한 상대량의 모노-, 디- 및 트리-에스테르, 및 폴리-(C2-4알킬렌) 글리콜 모노- 및 디-에스테르와 함께, 소량의 유리 C3 - 5알킬렌 트리올 및 유리 폴리-(C2-4알킬렌 글리콜)의 혼합물이 포함된다. 상기에서 설명한 바와 같이, 바람 직한 알킬렌 트리올 잔기는 글리세릴이다. 바람직한 폴리알킬렌 글리콜 잔기는 폴리에틸렌 글리콜, 특히 상대 분자량이 약 500 내지 약 4,000 Da인 폴리에틸렌 글리콜을 포함하며, 바람직한 지방산 잔기는, 특히 포화된 C10 - 22지방산 에스테르 잔기이다.
특히 적합한 알킬렌 폴리올 에테르 또는 에스테르에는 천연 또는 수소화된 식물성유 및 폴리에틸렌 글리콜 또는, 임의적으로 글리세롤의 교차에스테르화 생성물; 또는 글리세릴 모노-, 디- 및 트리-C10 -22지방산 에스테르 및 폴리에틸렌 글리콜 모노- 및 디-C10 - 22지방산 에스테르(임의적으로, 예를 들어 소량의 유리 글리세롤 및 유리 폴리에틸렌 글리콜과 함께)를 포함하는 조성물이 포함된다.
상기 정의에 관해서, 바람직한 식물성유, 폴리에틸렌 글리콜 (또는 폴리에틸렌 글리콜 잔기) 및 지방산 잔기들은 하기에 설명되어 있는 바와 같다.
본 발명에 사용되기에 특히 적합한 알킬렌 폴리올 에테르 또는 에스테르에는 상표명 겔루시어®(예를 들어, 가테포세로부터 입수)로 상업적으로 입수가능한 것들이 포함된다. 겔루시어® 제품들은 양친매성 특성을 갖는 불활성, 반고형, 왁스성 물질이며, 예를 들어 융점 및 HLB 값으로 확인될 수 있다. 대부분, 겔루시어® 제품들은 천연 또는 수소화된 식물성유를 폴리에틸렌 글리콜로 폴리글리콜 분해함으로써 얻어질 수 있는 포화된 폴리글리콜화된 글리세리드 및 지방산 에스테르이다. 겔루시어® 제품은 폴리에틸렌 글리콜의 모노- 및 디-지방산 에스테르 및 모노-, 디- 및 트리글리세리드의 혼합물이다. 겔루시어® 50/13, 특히 겔루시어® 44/14가 바람직하다. 겔루시어® 50/13은 약 46-51℃의 융점, 약 67-81의 비누화 값 및 2의 최대 산가를 갖는다. 겔루시어® 44/14는 융점이 약 42.5-47.5℃이고, HLB 값이 14이며, 하기와 같은 추가의 특성 데이터를 보인다: 비누화 값 약 79-93, 최대 산가 2, 최대 요오드 값 2, 히드록시 값 36-56, 최대 퍼옥시드 값 6, 최대 알칼린 불순도 80, 최대 수 함량 0.5 중량%, 최대 유리 글리세롤 함량 3 중량%. 겔루시어® 44/14는 수소화된 팜 커넬유 및/또는 수소화된 팜유를 폴리에틸렌 글리콜 1500과 반응시킴으로써 얻어질 수 있다. 겔루시어® 44/14는 약 20 중량%의 모노-, 디- 및 트리글리세리드 및 약 72 중량%의 폴리에틸렌 글리콜 1500의 모노- 및 디-지방산 에스테르 뿐 아니라, 약 8 중량%의 유리 폴리에틸렌 글리콜 1500을 포함한다. 겔루시어® 44/14에서의 지방산 분포는 다음과 같다: 4-10 C8, 3-9 C10, 40-50 C12, 14-24 C14, 4-14 C16, 5-15 C18 (제조자 정보; 문헌 [H. Fiedler, 상기 인용 문헌, volume 1, page 676]).
최대 요오드 값이 2인 알킬렌 폴리올 에테르 또는 에스테르가 일반적으로 바람직하다.
본 발명의 조성물은 그러한 알킬렌 폴리올 에테르 또는 에스테르의 혼합물을 포함할 수 있다.
11) 폴리에틸렌 글리콜- 글리세릴 -지방산 에스테르
본 지방산 에스테르는 모노-, 디- 및/또는 트리-지방산 에스테르를 포함할 수 있다. 본 지방산 구성성분은, 예를 들어 C12 내지 C18의 사슬 길이를 갖는 포화 지방산 및 불포화 지방산 모두를 포함할 수 있다. 폴리에틸렌 글리콜은, 예를 들어 10 내지 40, 예를 들어 15 또는 30개의 CH2-CH2-O 유닛을 가질 수 있다. 예를 들어, 상표명 TGMS®15(닛꼬 케미칼스로부터 입수)로 상업적으로 입수가능한 폴리에틸렌 글리콜(15)글리세릴 모노스테아레이트가 특히 적합하다. 다른 적합한 에스테르에는, 예를 들어 상표명 타가트® O(문헌 [H. Fiedler, 상기 인용 문헌, volume 2, pages 1502-1503])로 상업적으로 입수가능한 폴리에틸렌 글리콜(30)글리세릴 모노올레에이트, 폴리에틸렌 글리콜(20)글리세릴 모노올레에이트(타가트® O2), 폴리에틸렌 글리콜(30)글리세릴 모노라우레이트(타가트® L) 및 폴리에틸렌 글리콜(20)글리세릴 모노라우레이트(타가트® L2)(상기 모두는 골드슈미트(Goldschmidt)로부터 입수)(문헌 [H. Fiedler, 상기 인용 문헌, volume 2, pages 1502-1503])가 포함된다. 타가트® TO 또한 적합하다.
12) 스테롤 및 그의 유도체
이들에는 콜레스테롤 및 그의 유도체, 특히 피토스테롤, 예를 들어 시토스테롤, 캄페스테롤 또는 스티그마스테롤, 및 그의 에틸렌 옥시드 부가체, 예를 들어 대두 스테롤 및 그의 유도체, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 스테롤, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 피토- 또는 대두-스테롤이 포함된다. 폴리에틸렌 글리콜은, 예를 들어 10 내지 40, 예를 들어 25 또는 30개의 CH2-CH2-O 유닛을 가질 수 있다. 예를 들어, 상표명 닛꼴(Nikkol)® BPS-30(닛꼬 케미칼스로부터 입수)로 상업적으로 입수가능한 폴리에틸렌 글리콜(30)피토스테롤이 특히 적합하다. 예를 들어, 상표 명 제네롤(Generol)® 122 E 25(헨켈로부터 입수)로 상업적으로 입수가능한 폴리에틸렌 글리콜(25)대두 스테롤 또한 적합하다(문헌 [H. Fiedler, 상기 인용 문헌, volume 1, page 680]).
13) 교차에스테르화된 폴리옥시에틸화 카프릴산 - 카프르산 글리세리드
이들에는, 예를 들어 상표명 라브라솔(Labrasol)®(가테포세로부터 입수)로 상업적으로 입수가능한 제품이 포함된다. 라브라솔®은 최대 산가가 1이고, 비누화 값이 90-110이며, 최대 요오드 값이 1이다(문헌 [H. Fiedler, 상기 인용 문헌, volume 2, page 880]).
14) 당 지방산 에스테르
이들에는 C12 -18-지방산의 에스테르, 예를 들어 수크로스 모노라우레이트, 예를 들어 료토(Ryoto)® L-1695(미쯔비시-가세이 푸드(Mitsubishi-Kasei Food Corp.)로부터 상업적으로 입수가능)가 포함된다.
15) PEG 스테롤 에테르
이들에는, 예를 들어 5 내지 35, 예를 들어 20 내지 30개의 CH2-CH2-O 유닛을 갖는 것들, 예를 들어 솔룰란(Solulan)® C24(아머콜(Amerchol)로부터 상업적으로 입수가능)이 포함된다.
16) 디옥틸 숙시네이트
이들에는, 예를 들어 상표명 에어로졸(Aerosol)® OT(아메리칸 시안아미드(American Cyanamid Co.)로부터 입수)로 상업적으로 입수가능한, 예를 들어 디옥틸 나트륨 술포숙시네이트(문헌 [H. Fiedler, 상기 인용 문헌, volume 1, page 118]), 및 디-(2-에틸헥실) 숙시네이트(문헌 [H. Fiedler, 상기 인용 문헌, volume 1, page 487])가 포함된다.
17) 인지질
이들에는 특히 레시틴이 포함된다(문헌 [H. Fiedler, 상기 인용 문헌, volume 2, pages 910, 1184]). 특히, 대두 레시틴이 적합하다.
18) 지방산, 지방산- 술페이트 및 지방산- 술포네이트의 염
이들에는, 예를 들어 플루카(Fluka)로부터 상업적으로 입수가능한, 예를 들어 C6-C18-지방산, -지방산 술페이트 및 -지방산 술포네이트의 염들이 포함된다.
19) 아실화된 아미노산의 염
이들에는, C6-C18-아실화된 아미노산의 염, 예를 들어 플루카로부터 상업적으로 입수가능한, 예를 들어 나트륨 라우로일 사르코시네이트가 포함된다.
20) 중쇄 또는 장쇄 알킬 암모늄 염
이들에는, 예를 들어 C6-C18-알킬 암모늄 염, 예를 들어 이. 머크(E. Merck AG)로부터 상업적으로 입수가능한, 예를 들어 세틸 트리메틸 암모늄 브로마이드가 포함된다.
계면활성제는 (존재한다면) 바람직하게는, 본 발명의 조성물 중에서, 본 발명의 조성물의 총 중량을 기준으로, 약 5 중량% 내지 약 90 중량%, 예를 들어 약 15 중량% 내지 약 85 중량%, 바람직하게는 약 20 중량% 내지 약 60 중량%, 보다 바 람직하게는 약 35 중량% 내지 약 55 중량%의 양으로 포함된다.
본 발명의 조성물은 임의적으로, 항산화제를 첨가제로서 포함할 수 있다. 항산화제는 하나 이상의 항산화 물질들을 포함한다. 적합한 항산화 물질에는 아스코르빌 팔미테이트, 부틸 히드록시 아니솔(BHA), 부틸 히드록시 톨루엔(BHT) 및 토코페롤이 포함된다. α-토코페롤(비타민 E)이 바람직하다.
본 발명의 조성물은 임의적으로, 하나 이상의 항미생물제, 효소 억제제, 향미제, 방부제, 안정화제, 감미제 및/또는 추가의 첨가제 성분을 추가의 첨가제로서 포함할 수 있다.
첨가제(항산화제 및/또는 추가의 첨가제)는 (존재한다면) 바람직하게는, 본 발명의 조성물 중에서, 본 발명의 조성물의 총 중량을 기준으로, 약 0.05 중량% 내지 약 10 중량%, 예를 들어 약 0.05 중량% 내지 약 5 중량%의 양으로 포함된다. 항미생물제, 항산화제, 효소 억제제, 방부제 또는 안정화제는 (존재한다면) 전형적으로는, 본 발명의 조성물 중에서, 본 발명의 조성물의 총 중량을 기준으로, 약 0.05 중량% 내지 약 1 중량%의 양으로 포함된다. 향미제 또는 감미제는 (존재한다면) 전형적으로는, 본 발명의 조성물 중에서, 본 발명의 조성물의 총 중량을 기준으로 약 5 중량% 이하, 예를 들어 약 2.5 중량% 이하의 양으로 포함된다.
본 발명의 조성물은 임의적으로, 액체 마이크로에멀젼 예비농축물을 고형화시키는 성분, 예를 들어 고체 폴리에틸렌 글리콜 또는 겔루시어® 제품, 바람직하게는 본원에 설명되어 있는 겔루시어® 44/14 또는 겔루시어® 50/13을 추가의 첨가제 성분으로서 포함할 수 있다.
제7 측면에서, 본 발명은 칸나비노이드 수용체 결합 나프탈렌 유도체를 활성제로 포함하고, 담체 매질을 포함하는 자발 분산성 제약 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이며, 여기서 상기 방법은 활성제, 존재하는 경우 항산화제 및/또는 추가의 첨가제, 및 친유성 성분, 계면활성제, 및 임의적으로 친수성 성분을 포함하는 담체 매질을 치밀 혼합물로 혼합시키는 것을 포함한다.
담체 매질은 활성제를 담체 매질과 함께 치밀 혼합물로 혼합시키기 전에 별도로 제조될 수 있다. 다르게는, 담체 매질의 둘 이상의 성분들이 활성제와 함께 혼합될 수 있다.
제8 측면에서, 본 발명은 칸나비노이드 수용체 결합 나프탈렌 유도체를 활성제로 포함하고, 담체 매질을 포함하는 마이크로에멀젼을 제조하는 방법에 관한 것이며, 여기서 상기 방법은
(i) 활성제, 존재하는 경우 항산화제 및/또는 추가의 첨가제, 및 친유성 성분, 계면활성제, 및 임의적으로 친수성 성분을 포함하는 담체 매질을 치밀 혼합물로 혼합시켜, 자발 분산성 제약 조성물을 형성하고;
(ii) 자발 분산성 제약 조성물을 수성 매질, 예를 들어 물에 희석시켜 마이크로에멀젼을 형성하는 것을 포함한다.
활성제, 친유성 성분, 계면활성제 및 친수성 성분(존재한다면)의 상대 비율은 바람직하게는, 표준 3원 플롯 그래프 상에서 "마이크로에멀젼 영역" 내에 든다. 본 발명의 조성물, 예를 들어 하기 실시예에 설명되는 (바람직한) 것들은 표준 안정성 시험에 의해 나타내지는 바와 같은 우수한 안정성 특성, 예를 들어 1년 이하, 2년 이하 또는 3년 이하, 또는 그보다 더 긴 저장 기간 안정성을 보일 수 있다. 그러므로, 본 발명의 조성물은 안정성이 우수하고, 수성 매질, 예를 들어 물에 첨가되었을 때, 예를 들어 평균 입자 크기가 200 nm 미만, 예를 들어 150 nm 미만, 예를 들어 100 nm 미만인 마이크로에멀젼을 제공할 수 있다.
본 발명의 조성물이 마이크로에멀젼 예비농축물인 경우, 이는 물 또는 수성 용매 매질과 합쳐져서 마이크로에멀젼으로 얻어질 수 있다. 마이크로에멀젼은 장내 투여, 예를 들어 경구 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물이 마이크로에멀젼 예비농축물인 경우, 마이크로에멀젼 예비농축물의 단위 투여량은 바람직하게는, 경구 투여될 수 있는 캡슐 쉘을 충전시키는데 사용된다. 캡슐 쉘은 연질 또는 경질 캡슐 쉘일 수 있으며, 예를 들어 겔라틴으로 만들어질 수 있다. 각 단위 투여량은 적합하게는, 약 0.1 내지 약 100 mg, 예를 들어 0.1 m, 1 mg, 2 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg 또는 100 mg, 바람직하게는 1 내지 100 mg, 예를 들어 10 내지 100 mg, 바람직하게는 2 내지 75 mg, 예를 들어 10 내지 75 mg; 예를 들어 15, 20, 25, 50 또는 75 mg, 보다 바람직하게는 5 내지 50 mg, 예를 들어 5 mg, 30 mg 또는 50 mg, 바람직하게는 5 mg 또는 30 mg의 활성제를 함유할 것이다. 그러한 단위 투여 형태는 치료법의 구체적인 목적, 치료법의 진행상태 등에 따라 하루에, 예를 들어 1 내지 5회 투여되는데 적합하다. 필요하다면, 본 발명의 조성물은 드링크 용액 형태일 수 있으며, 물 또는 기타 임의의 수성 시스템, 예를 들어 과일 주스, 우유 등을, 예를 들어 약 1:10 내지 약 1:100로 희석비로 포함하여 마시기에 적합한, 예를 들어 콜 로이드성 시스템을 제공할 수 있다.
본 발명의 조성물은 경구 투여되는 경우, 예를 들어 표준 생체이용률 시험에서 얻어지는 생체이용률의 일관성 및 고수준의 생체이용률의 측면에서, 특히 유리한 특성을 보인다.
예를 들어, 혈중 수준으로 측정된 약력학적 파라미터, 예를 들어 약물 흡수율 또한, 놀랍게도 보다 예측가능해질 수 있고, 흡수가 불규칙적인 투여상의 문제점은 제거되거나 감소될 수 있다. 추가적으로, 본 발명의 조성물은 위장관 중에 존재하는 생체계면활성제 또는 텐사이드(tenside) 물질, 예를 들어 담즙산염에 효과적이다. 즉, 본 발명의 조성물은 그러한 천연 텐사이드를 포함하는 수성 시스템 중에 완전히 분산될 수 있으며, 그에 따라 계내에서 안정한 에멀젼 또는 마이크로에멀젼 시스템 및/또는 미립자 시스템을 제공할 수 있다. 본 발명의 조성물의 경구 투여시 작용은 임의의 특정 시간대 또는 임의의 소정의 개체에서의 담즙산염의 상대적 존재 또는 부재에 실질적으로 의존적이지 않고/않거나 그에 의해 손상받지 않는다. 본 발명의 조성물은 또한, 대상체간 및 대상체내, 예를 들어 환자간 및 환자내 투여량 반응의 변이성을 감소시킬 수 있다.
본 발명의 조성물의 유용성은, 예를 들어 치료적으로 유효한 활성제 혈중 수준을 제공하는 투여량에서, 활성제의 공지된 징후에 대한 표준 임상 시험에서 관찰될 수 있다. 본 발명의 조성물의 임의의 증가된 생체이용률은 표준 동물 시험 및 임상 시험에서 관찰될 수 있다.
본 발명의 조성물 중 활성제의 투여량은 그 활성제를 함유하는 공지된 조성 물 중에서 사용된 것과 동일한 수준 또는 그의 절반 이하이다. 본 발명의 조성물은 만성 통증 질환 상태를 치료하거나 예방함에 있어서, 약 0.1 mg 내지 약 80 mg/일의 활성제, 바람직하게는 약 0.1 mg 내지 약 60 mg/일, 예를 들어 가장 바람직하게는 약 0.1 내지 약 40 mg/일의 활성제 농도에서 활성을 보인다.
본 발명의 조성물은 다양한 만성 통증 질환 상태의 치료 또는 예방에 유용하다. 이들 증후들에 있어서, 적당한 투여량은 물론, 예를 들어 사용되는 본 발명의 구체적 조성물, 숙주, 투여 방식, 및 처치될 상태의 성질 및 중증도에 따라 달라질 것이다.
활성제의 전형적인 투여량은 만성 신경병증 통증의 치료에 있어서, 0.1 내지 50 mg/일이다.
따라서, 제9 측면에서, 본 발명은 칸나비노이드 수용체 결합 나프탈렌 유도체로 치료될 수 있는 장애를 치료할 필요가 있는 대상체에게 치료적 유효량의 본 발명 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 장애를 겪고 있는 대상체, 예를 들어 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 하기 실시예들에 의해 예시되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 내지 18의 조성물(마이크로에멀젼 예비농축물)에서, 제약학적 활성제는 나프탈렌-1-일-(4-펜틸옥시나프탈렌-1-일)-메탄온, 즉 화합물 A이다. % 값은 조성물의 총 중량을 기준으로 한 % 값이다.
실시예 1
Figure 112007065138789-PCT00003
실시예 2
Figure 112007065138789-PCT00004
실시예 3
Figure 112007065138789-PCT00005
실시예 4
Figure 112007065138789-PCT00006
실시예 5
Figure 112007065138789-PCT00007
실시예 6
Figure 112007065138789-PCT00008
실시예 7
Figure 112007065138789-PCT00009
실시예 8
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실시예 9
Figure 112007065138789-PCT00011
실시예 10
Figure 112007065138789-PCT00012
실시예 11
Figure 112007065138789-PCT00013
실시예 12
Figure 112007065138789-PCT00014
실시예 13
Figure 112007065138789-PCT00015
실시예 14
Figure 112007065138789-PCT00016
실시예 15
Figure 112007065138789-PCT00017
실시예 16
Figure 112007065138789-PCT00018
실시예 17
Figure 112007065138789-PCT00019
실시예 18
Figure 112007065138789-PCT00020
실시예 1 및 18의 조성물(마이크로에멀젼 예비농축물)은 담체 성분들(고체 담체 성분들은 사용하기 전에 용융시킴)을 혼합하고, 교반하면서 담체 혼합물 중에 활성제를 용해시킴으로써 제조하였다.

Claims (17)

  1. 칸나비노이드 수용체 결합 나프탈렌 유도체를 포함하는 자발 분산성 제약 조성물.
  2. 칸나비노이드 수용체 결합 나프탈렌 유도체 및 친유성 성분, 계면활성제, 및 임의적으로 친수성 성분을 포함하는 담체 매질을 포함하는 자발 분산성 제약 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 칸나비노이드 수용체 결합 나프탈렌 유도체가 나프탈렌-1-일-(4-펜틸옥시나프탈렌-1-일)-메탄온인 제약 조성물.
  4. 나프탈렌-1-일-(4-펜틸옥시나프탈렌-1-일)-메탄온 활성제 및 친유성 성분, 계면활성제 및 임의적으로 친수성 성분을 포함하는 담체 매질을 포함하며, 경구 투여에 적합한 형태로 존재하는 제약 조성물.
  5. 제2항 또는 제4항에 있어서, 친유성 성분이 일차 알코올로 에스테르화된 지방산, 중쇄 지방산 트리글리세리드 또는 정제된 글리세롤-교차에스테르화된 옥수수유를 포함하는 것인 제약 조성물.
  6. 제2항, 제4항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 친수성 성분이 프로필렌 글리콜, 트란스큐톨(transcutol)(디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르) 또는 트리에틸 시트레이트를 포함하는 것인 제약 조성물.
  7. 제2항, 제4항, 제5항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 계면활성제가 폴리에틸렌글리콜-수소화된 피마자유 또는 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르를 포함하는 것인 제약 조성물.
  8. 전체 조성물의 총 중량을 기준으로, 약 0.05 내지 약 20 중량%의 나프탈렌-1-일-(4-펜틸옥시나프탈렌-1-일)-메탄온, 약 5 내지 약 85 중량%의 친유성 성분, 약 5 내지 약 90 중량%의 계면활성제, 및 임의적으로 약 5 내지 약 60 중량%의 친수성 성분을 포함하는 자발 분산성 제약 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 마이크로에멀젼 예비농축물 형태인 제약 조성물.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 마이크로에멀젼 형태인 제약 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 단위 투여 형태인 제약 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 연질 또는 경질 겔라틴 캡슐화된 형태인 제약 조성물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 항산화제 및/또는 추가의 첨가제를 포함하는 제약 조성물.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 항산화제를 포함하는 제약 조성물.
  15. 칸나비노이드 수용체 결합 나프탈렌 유도체로 치료가능한 장애를 치료할 필요가 있는 대상체에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 기재된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 칸나비노이드 수용체 결합 나프탈렌 유도체로 치료가능한 장애를 겪고 있는 대상체를 치료하는 방법.
  16. 칸나비노이드 수용체 결합 나프탈렌 유도체 활성제, 존재하는 경우 항산화제 및/또는 추가의 첨가제, 및 친유성 성분, 계면활성제, 및 임의적으로 친수성 성분을 포함하는 담체 매질을 치밀 혼합물로 혼합시키는 것을 포함하는, 칸나비노이드 수용체 결합 나프탈렌 유도체 활성제 및 담체 매질을 포함하는 자발 분산성 제약 조성물을 제조하는 방법.
  17. (i) 칸나비노이드 수용체 결합 나프탈렌 유도체 활성제, 존재하는 경우 항산화제 및/또는 추가의 첨가제, 및 친유성 성분, 계면활성제, 및 임의적으로 친수성 성분을 포함하는 담체 매질을 치밀 혼합물로 혼합시켜, 자발 분산성 제약 조성물을 형성하는 단계, 및
    (ii) 자발 분산성 제약 조성물을 수성 매질 중에 희석시켜, 마이크로에멀젼을 형성하는 단계를 포함하는, 칸나비노이드 수용체 결합 나프탈렌 유도체 활성제 및 담체 매질을 포함하는 마이크로에멀젼을 제조하는 방법.
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